アノーロエリプタ7吸入用
アノーロエリプタ30吸入用
製造販売承認申請書添付資料
第２部（モジュール２）CTDの概要（サマリー）
2.7.
臨床概要
グラクソ・スミスクライン株式会社
Apr 09 2014 17:10:46
臨床概要の目次
項目 - 頁
2.7. 臨床概要 ......................................................................................... 2.7.1 - p.1
2.7.1. 生物薬剤学試験および関連する分析法 .................................... 2.7.1 - p.1
2.7.1.1. 背景および概観 ................................................................. 2.7.1 - p.1
2.7.1.2. 個々の試験結果の要約....................................................... 2.7.1 - p.7
2.7.1.3. 全試験を通しての結果の比較と解析 ................................. 2.7.1 - p.24
2.7.1.4. 付録 ................................................................................... 2.7.1 - p.25
2.7.2. 臨床薬理試験 ........................................................................... 2.7.2 - p.1
2.7.2.1. 背景および概観 ................................................................. 2.7.2 - p.1
2.7.2.2. 個々の試験結果の要約 ...................................................... 2.7.2 - p.4
2.7.2.3. 全試験を通しての結果の比較と解析 ................................. 2.7.2 - p.103
2.7.2.4. 結論 ................................................................................... 2.7.2 - p.124
2.7.2.5. 付録 ................................................................................... 2.7.2 - p.128
2.7.3. 臨床的有効性 ........................................................................... 2.7.3 - p.1
2.7.3.1. 背景および概観 ................................................................. 2.7.3 - p.1
2.7.3.2. 個々の試験結果の要約 ...................................................... 2.7.3 - p.28
2.7.3.3. 全試験を通しての結果の比較と解析 ................................. 2.7.3 - p.46
2.7.3.4. 推奨用法・用量に関する臨床情報の解析 .......................... 2.7.3 - p.181
2.7.3.5. 効果の持続、耐薬性 .......................................................... 2.7.3 - p.232
2.7.3.6. UMEC/VI 配合剤の有効性に対する UMEC 単剤および
VI 単剤による上乗せ効果 .................................................... 2.7.3 - p.235
2.7.3.7. 付録 ................................................................................... 2.7.3 - p.237
2.7.4. 臨床的安全性 ........................................................................... 2.7.4 - p.1
2.7.4.1. 医薬品への曝露 ................................................................. 2.7.4 - p.1
2.7.4.2. 有害事象 ............................................................................ 2.7.4 - p.53
2.7.4.3. 臨床検査値の評価 .............................................................. 2.7.4 - p.220
2.7.4.4. バイタルサイン、身体的所見および安全性に関連する
他の観察項目 ....................................................................... 2.7.4 - p.235
2.7.4.5. 特別な患者集団および状況下における安全性 ................... 2.7.4 - p.282
2.7.4.6. 市販後データ ..................................................................... 2.7.4 - p.326
2.7.4.7. 付録 ................................................................................... 2.7.4 - p.326
2.7.5. 参考文献 ....................................................................................... 2.7.5 - p.1
Apr 10 2014 13:08:49
2.7.6. 個々の試験のまとめ ................................................................... 2.7.6 - p.1
AC4112014 試験 ................................................................................ 2.7.6 - p.17
AC4112008 試験 ................................................................................ 2.7.6 - p.25
AC4115487 試験 ................................................................................ 2.7.6 - p.32
RES113817 試験 ............................................................................... 2.7.6 - p.39
AC4113377 試験 ................................................................................ 2.7.6 - p.61
DB2113208 試験 ................................................................................ 2.7.6 - p.70
AC4105209 試験 ................................................................................ 2.7.6 - p.80
AC4106889 試験 ................................................................................ 2.7.6 - p.89
AC4105211 試験 ................................................................................ 2.7.6 - p.96
AC4108123 試験 ................................................................................ 2.7.6 - p.106
B2C110165 試験 ................................................................................ 2.7.6 - p.116
DB2114637 試験 ................................................................................ 2.7.6 - p.124
DB2114636 試験 ................................................................................ 2.7.6 - p.132
DB2113950 試験 ................................................................................ 2.7.6 - p.139
AC4110106 試験 ................................................................................ 2.7.6 - p.146
DB2114635 試験 ................................................................................ 2.7.6 - p.169
DB2113359 試験 ................................................................................ 2.7.6 - p.180
DB2113361 試験 ................................................................................ 2.7.6 - p.216
DB2113373 試験 ................................................................................ 2.7.6 - p.269
DB2114417 試験 ................................................................................ 2.7.6 - p.320
DB2114418 試験 ................................................................................ 2.7.6 - p.352
AC4115408 試験 ................................................................................ 2.7.6 - p.390
DB2113360 試験 ................................................................................ 2.7.6 - p.412
DB2113374 試験 ................................................................................ 2.7.6 - p.450
AC4113589 試験 ................................................................................ 2.7.6 - p.488
DB2113120 試験 ................................................................................ 2.7.6 - p.509
B2C111045 試験 ................................................................................ 2.7.6 - p.523
B2C109575 試験 ................................................................................ 2.7.6 - p.560
AC4113073 試験 ................................................................................ 2.7.6 - p.595
AC4115321 試験 ................................................................................ 2.7.6 - p.624
HZA113310 試験................................................................................ 2.7.6 - p.649
DB2115362 試験 ................................................................................ 2.7.6 - p.665
Apr 10 2014 13:08:50
HZC112206 試験 ............................................................................... 2.7.6 - p.692
HZC112207 試験 ............................................................................... 2.7.6 - p.749
HZC102871 試験 ............................................................................... 2.7.6 - p.818
HZC102970 試験 ............................................................................... 2.7.6 - p.928
HZC110946 試験 ............................................................................... 2.7.6 - p.1031
HZC111348 試験 ............................................................................... 2.7.6 - p.1050
HZA106827 試験................................................................................ 2.7.6 - p.1070
HZA106851 試験................................................................................ 2.7.6 - p.1098
B2C112060 試験 ................................................................................ 2.7.6 - p.1115
HZA106837 試験................................................................................ 2.7.6 - p.1140
HZA106839 試験................................................................................ 2.7.6 - p.1199
HZA106829 試験................................................................................ 2.7.6 - p.1237
HZA113989 試験................................................................................ 2.7.6 - p.1280
HZA113090 試験................................................................................ 2.7.6 - p.1318
HZA113126 試験................................................................................ 2.7.6 - p.1325
HZA114624 試験................................................................................ 2.7.6 - p.1334
B2C108562 試験 ................................................................................ 2.7.6 - p.1341
Apr 10 2014 13:08:50
2.7.1、2.7.2.の略号等一覧
略号（略称）
AGP
AMP
APSD
AUC
AUC0-∞
AUC0-X
AUC0-t
AUC0-t'
AUC0-τ
AUC50
AUCss
BA
BMI
BQL
CI
CLcr
CL/F
Cmax
Cmax ss
COA
COPD
Cτ
CV
CYP
DBP
DMF
DPI
EAR
ED50
Emax
FEV1
FF
FOIH
FP Mass
FVC
HPA-axis
HPLC-MS/MS
HR
IC50
ICS
Ka
LAR
LLQ
MAT
MedDRA
MgSt
mMRC
NDPI
NGI
NONMEM
Apr 11 2013 10:36:24
内容
酸性糖タンパク質
アデノシン 5'-一リン酸
空気力学的粒子径分布
血漿（血清）中濃度－時間曲線下面積
投与後 0 時間から無限時間までの血漿（血清）中濃度－時間曲線下面積
投与後 0 時間から X 時間までの血漿（血清）中濃度－時間曲線下面積
投与後 0 時間から最終測定時点までの血漿（血清）中濃度－時間曲線下面積
被験者ごとの共通の AUC0-t
投与後 0 時間から投与間隔までの血漿（血清）中濃度－時間曲線下面積
最大効果が 50%となる際の FF の血漿（血清）中濃度－時間曲線下面積
定常状態の AUC
バイオアベイラビリティ
Body Mass Index（体格指数）
定量下限未満
信頼区間
クレアチニンクリアランス
全身クリアランス
最高血漿（血清）中濃度
定常状態の Cmax
オクタ酢酸セロビオース
慢性閉塞性肺疾患
反復投与したときの投与前の濃度
変動係数
チトクローム P450
拡張期血圧
ジメチルホルムアミド
ドライパウダー吸入器
即時型喘息反応
Emax の 50%応答が得られる用量
最大反応
1 秒量
フルチカゾンフランカルボン酸エステル
処方／吸入
Fine Particle Mass
努力性肺活量
視床下部－下垂体－副腎皮質系
高速液体クロマトグラフ／タンデム質量分析
心拍数
50%阻害濃度
吸入ステロイド薬
吸収速度定数
遅発型喘息反応
定量下限
平均吸収時間
ICH 国際医薬用語集
ステアリン酸マグネシウム
英国医学研究協議会の呼吸困難評価指標
新規ドライパウダー吸入器
Next Generation Impactor
非線形混合効果モデル
略号（略称）
NQ
OCT
PC20
PD
P-gp
PIFR
PK
PK/PD
PPK/pop-PK
QD
QTc
QTc(B)
QTc(F)
RSE
SBP
SCM
SD
sGaw
t1/2
t1/2 absorp
T90
tlast / t
t'
tmax
TQT
UMEC
V2/F
VI
Vss
WM24
Apr 11 2013 10:36:24
内容
定量下限未満の濃度
有機カチオントランスポータ
1 秒量（FEV1）をベースラインから 20%低下させる誘発濃度
薬力学
P-糖蛋白質
最大吸気流速
薬物動態
薬物動態と薬力学の関連性
母集団薬物動態
1日1回
補正 QT 間隔
Bazett の補正式による QT 間隔
Fridericia の補正式よる QT 間隔
相対標準誤差
収縮期血圧
ステップワイズ共変量モデリング
標準偏差
特異的気道コンダクタンス
消失半減期
吸収半減期
全生物学的利用量の 90%が吸収される時間
最終測定時点
被験者ごとの共通の最終測定時点
最高血漿（血清）中濃度到達時間
Thorough QT/QTc 試験
ウメクリジニウム臭化物
中央コンパートメントの見かけの分布容積
ビランテロール／ビランテロールトリフェニル酢酸塩
定常状態での分布容積
24 時間の加重平均値
2.7.1.
2.7.
生物薬剤学試験および関連する分析法
臨床概要
2.7.1.
2.7.1.1.
生物薬剤学試験および関連する分析法
背景および概観
本剤は、乾燥剤を含むアルミニウム製容器に包装されたウメクリジニウム臭化物／ビラン
テロールトリフェニル酢酸塩の吸入用散剤（以下、UMEC/VI）であり、マルチドーズタイ
プの新規ドライパウダー吸入器（エリプタ®、以下、NDPI）を用いて 1 回投与分の薬剤を経
口吸入する。この吸入器には 2 つのブリスターストリップが装てんされており、一方のブリ
スターストリップにはウメクリジニウム臭化物（以下、ウメクリジニウムまたは UMEC と
記す）、ステアリン酸マグネシウム（MgSt）および乳糖水和物の混合物が充てんされ、他
方にはビランテロールトリフェニル酢酸塩（以下、ビランテロールまたは VI と記す）、
MgSt および乳糖水和物の混合物が充てんされている。製剤開発の経緯は 2.3.P.2.で詳述する
が、以下の 2.7.1.1.1.にその要約を記載する。UMEC/VI の生物薬剤学的特性は臨床試験およ
び in vitro 試験により検討され、これらには分析法の開発、分析法のバリデーション、製剤
の性能ならびに吸収、分布、代謝および排泄（ADME）に関する試験が含まれる。これらの
試験は、日米 EU 医薬品規制調和国際会議（ICH）ガイドラインに準拠して実施した。
「2.7.1. 生物薬剤学試験および関連する分析法」では、健康被験者および慢性閉塞性肺疾
患（COPD）患者を対象とした試験について概説するとともに、以下の in vitro 試験等に関し
て説明する。

人工肺液（肺液をシミュレーションした溶液）を用いた UMEC および VI の in vitro で
の溶出挙動

ヒト血漿および尿中の UMEC および VI の分析法の確立

UMEC（AC4112008 試験および AC4112014 試験）および VI（HZA102934 試験、
B2C106180 試験および B2C106181 試験）のバイオアベイラビリティ

構造の異なるドライパウダー吸入器（DPI）を用いて UMEC/VI を経口吸入したときの
放出特性を評価する臨床試験（RES113817 試験および AC4115487 試験）および in vitro
試験

UMEC/VI の食事の影響試験を不要と判断した理由
2.7.1.1.1.
製剤開発の経緯
UMEC 製剤および VI 製剤は別々に開発し、その後、単一の吸入器で併用投与する製剤を
開発した。処方は、製剤の品質および性能、添加剤の特性および添加剤と原薬との相互作用
に影響する可能性のある原薬の特性に留意して選択した。UMEC および VI の特性について
は 2.3.P.2.1.1 で考察し、UMEC および VI の各混合物に MgSt および乳糖水和物を選択した
理由は 2.3.P.2.1.2 に記載する。
今回の承認申請における最終製剤は、1 回に UMEC および VI のそれぞれ 62.5 μg および
25 μg を吸入投与する製剤（以下、62.5/25 μg 製剤）のみである。しかし本剤の開発過程では、
62.5/25 μg 製剤に加えて、UMEC および VI のそれぞれ 125 μg および 25 μg を吸入投与する
Apr 08 2014 17:37:59
2.7.1 - p. 1
2.7.1.
生物薬剤学試験および関連する分析法
製剤（以下、125/25 μg 製剤）も最終製剤とすることを想定して同時に製剤開発を進めた。
そのため、以下には両製剤を含めた製剤開発の経緯を記載する。
2.7.1.1.2.
in vitro 溶出試験データ
溶出試験の分析法および結果の詳細については 2.3.P.2.2.3 に示す。肺への移行能に関する
特性を評価するために、人工肺液における in vitro 溶出試験を実施した。UMEC/VI 中の
UMEC および VI の溶出挙動をそれぞれ図 2.7.1.1-1 および図 2.7.1.1-2 に示す。人工肺液中
では両成分ともに速やかに溶出し、62.5/25 μg 製剤および 125/25 μg 製剤ともに試験開始後約
分で溶出率は
%に達した。
In vitro 溶出試験のデータの要約は付録の表 2.7.1.4-2 に示す。
図 2.7.1.1-1
本剤中のウメクリジニウム臭化物の溶出挙動
Data Source:2.3.P.2.2.3.2.2.の図 2.3.P.2-41
Apr 08 2014 17:37:59
2.7.1 - p. 2
2.7.1.
図 2.7.1.1-2
生物薬剤学試験および関連する分析法
本剤中のビランテロールトリフェニル酢酸塩の溶出挙動
Data Source:2.3.P.2.2.3.2.2.の図 2.3.P.2-42
2.7.1.1.3.
分析法
血漿および尿中 UMEC 濃度ならびに VI 濃度測定法のバリデーションおよび実試料分析は、
Worldwide Bioanalysis (WWB), Drug Metabolism and Pharmacokinetics (DMPK), GlaxoSmithKline
(GSK), UK、
,
, UK、
,
, UK および
で実施した。
UMEC/VI の臨床開発において、血漿および尿中 UMEC 濃度ならびに VI 濃度は、除蛋白、
固相抽出（SPE）または希釈による前処理後、高速液体クロマトグラフィー／タンデムマス
スペクトロメトリー（HPLC-MS/MS）法で分析した。UMEC および VI は個々の分析法また
は UMEC と VI の同時分析法のいずれかで分析した。これらの方法はバリデーション試験が
実施されており、UMEC および VI の定量値の信頼性および再現性が確認されている（表
2.7.1.4-3）。
なお、本 CTD では、UMEC 濃度とはウメクリジニウムの遊離体の濃度を意味し、VI 濃度
とはビランテロールの遊離体の濃度を意味する。
2.7.1.1.3.1.
2.7.1.1.3.1.1.
UMEC
血漿中 UMEC
血漿中 UMEC 濃度の分析法では、血漿 50～250 μL から除蛋白または SPE により UMEC
を抽出し、逆相 HPLC で分離後に TurboIonSpray またはエレクトロスプレーインターフェー
スを用いて正イオンモードのマルチプルリアクションモニタリングにより MS で検出した。
血漿中 UMEC 濃度測定の、定量感度、選択性、精度および真度はあらかじめ規定した許容
範囲内であり、直線性は 10～2000 pg/mL、さらに 20～20000 pg/mL の範囲で確認した。内標
準物質には[13C12]-UMEC を使用した（表 2.7.1.4-3）。
Apr 08 2014 17:37:59
2.7.1 - p. 3
2.7.1.
2.7.1.1.3.1.2.
生物薬剤学試験および関連する分析法
尿中 UMEC
尿中 UMEC 濃度の分析法では尿 50～1000 μL を希釈または SPE により抽出後、HPLCMS/MS で検出した。尿中 UMEC 濃度測定の定量感度、選択性、精度および真度はあらかじ
め規定した許容範囲内であり、直線性は 10～5000 pg/mL、さらに 100～50000 pg/mL の範囲
で確認した。内標準物質として[13C12]-UMEC を使用した（表 2.7.1.4-3）。
2.7.1.1.3.2.
2.7.1.1.3.2.1.
VI
血漿中 VI
血漿中 VI 濃度の分析法では、血漿 100～500 μL から SPE またはアセトニトリルによる除
蛋白で VI を抽出し、逆相 HPLC で分離後に TurboIonSpray またはエレクトロスプレーイン
ターフェースを用いて正イオンイオンモードのマルチプルリアクションモニタリングにより
MS で検出した。血漿中 VI 濃度測定の定量感度、選択性、精度および真度はあらかじめ規
定した許容範囲内であり、直線性は 10～1000 pg/mL および 30～30000 pg/mL の範囲で確認
した。内標準物質として[2H12]-VI を使用した（表 2.7.1.4-3）。
2.7.1.1.3.2.2.
尿中 VI
尿中 VI 濃度の分析法では、ヒト血清アルブミン（HSA）を添加した尿 25 μL を 0.1%ギ酸
を含むアセトニトリルで希釈後、HPLC-MS/MS で検出した。HSA の添加は、尿中 VI の析出
を防ぐため、尿の凍結保管前に HSA を約 1 mg/mL の濃度になるように添加した。尿中 VI
濃度測定の定量感度、選択性、精度および真度はあらかじめ規定した許容範囲内であり、直
線性は 0.5～500 ng/mL の範囲で確認した。内標準物質として[2H12]-VI を使用した（表
2.7.1.4-3）。
VI の臨床開発初期に実施した健康被験者を対象とした B2C106180 試験において、各投与
経路の最高用量、55 μg を静脈内投与および 100 μg を吸入投与したときの尿中 VI 濃度の結
果から、以降の臨床試験における尿中 VI 濃度は分析しないこととした。この理由は、1）VI
の消失に腎排泄の寄与は少ないことが確認された（静脈内投与後は 6%未満、吸入投与後は
約 1.5%）、2）溶解度が低く、尿を凍結融解すると析出する傾向があり、VI 投与後の尿試料
取り扱いに特殊な処理が必要であることから、その処理が不適切な場合には分析誤差が発生
する、3）用量設定試験における UMEC/VI 配合剤の VI の用量（25 μg）は B2C106180 試験
の用量の 4 分の 1 であった、という 3 点であった。尿中 VI 濃度測定の定量下限（LLQ）は
0.5 ng/mL であり、低用量を吸入投与する VI の尿中濃度を高感度に測定できる方法ではなか
った。25 μg（4 分の 1 低用量）投与後の尿中 VI 濃度を LLQ 0.5 ng/mL の分析法で測定した
場合、定量下限未満となったと予想される。
2.7.1.1.3.3.
精度管理
実試料を測定する際には、1 回の分析（分析単位）ごとに精度管理（QC）用試料を各検体
と同時に抽出し、検量線用標準により UMEC および VI の濃度を定量することにより分析性
能の精度を管理した。QC 用試料のうち、名目濃度との差が 15%を超えるものが 1/3 以下、
Apr 08 2014 17:37:59
2.7.1 - p. 4
2.7.1.
生物薬剤学試験および関連する分析法
かつ、各濃度において名目濃度との差が 15%以内の測定値の割合が 50%以上であることを
分析単位の採用基準とした。
2.7.1.1.3.4.
2.7.1.1.3.4.1.
バリデーション
UMEC
UMEC 定量法のバリデーション試験結果の概略を表 2.7.1.4-3 に示した。検討項目は分析
対象物質測定の選択性、直線性、感度、精度および真度ならびに各種条件におけるヒト血漿
中または尿中での安定性とした。また、UMEC の標準原液の安定性および検量線上限を超え
た試料の希釈の妥当性も検討した。選択性では、ヒトブランク血漿またはブランク尿（各 6
種類のバッチ）を測定し、妨害物質の有無を確認した。また、ブランク試料ならびにヒトプ
ール血漿および尿に内標準物質のみ添加した検体も測定し、UMEC および内標準物質の保持
時間に妨害ピークがないことを確認した。バリデーション時の検量線用標準試料は、血漿で
は 10 または 20 pg/mL～2000、10000 または 20000 pg/mL の範囲、尿では 10 または
100 pg/mL～5000 または 50000 pg/mL の範囲で直線性が確認された。精度および真度につい
ては、既知濃度を添加した血漿または尿の繰り返し測定（分析単位ごとに各濃度 6 試料）を
3 回の分析単位で行うことで、分析内および分析間の精度および真度を評価した。UMEC を
ジメチルホルムアミドに溶解した標準原液を 4°C で保存した際に 93 日まで安定であった。
また、血漿中では室温保存で 24 時間安定であり、−20°C または−80°C で凍結後に室温で融
解するサイクルをそれぞれ 3 または 5 回繰り返したときも安定であることが確認された。
UMEC はヒト全血中でも 37°C で 4 時間まで安定であることが確認された。
尿中では室温保存で 24 時間、−20°C から室温での凍結融解は 5 回繰り返しまで安定であ
ることが確認された。
実試料分析を保証するために保管中安定性を評価したところ、血漿中 UMEC は−80°C で
保管したとき 434 日まで、尿中 UMEC は−20°C で保管したとき 203 日まで安定であった。
検量線最高濃度を超える濃度の UMEC を添加したヒト血漿または尿検体（各 6 検体）を、
ヒトブランク血漿または尿で 10 倍に希釈し測定した結果、定量値の真度および精度は 15%
以下の許容範囲内であったことから、ヒト血漿または尿での 10 倍希釈は妥当であることが
確認された。
2.7.1.1.3.4.2.
VI
VI 定量法のバリデーション試験結果の概略を表 2.7.1.4-3 に示した。検討項目は分析対象
物質測定の選択性、直線性、感度、精度および真度ならびに各種条件におけるヒト血漿中ま
たは尿中での安定性とした。また、VI の標準原液の安定性および検量線上限を超えた試料
の希釈の妥当性も検討した。選択性では、ヒトブランク血漿またはブランク尿（各 6 種類の
バッチ）を測定し、妨害物質の有無を確認した。また、ブランク試料ならびにヒトプール血
漿および尿に内標準物質のみ添加した検体も測定し、VI および内標準物質の保持時間に妨
害ピークがないことを確認した。バリデーション時の検量線用標準試料は、10 または
30 pg/mL～1000、10000、15000 または 30000 pg/mL までの範囲で直線性が確認された。精度
および真度については、既知濃度を添加した血漿または尿の繰り返し測定（分析単位ごとに
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2.7.1 - p. 5
2.7.1.
生物薬剤学試験および関連する分析法
各濃度 6 試料）を 3 回の分析単位で行うことで、分析内および分析間の精度および真度を評
価した。VI をジメチルホルムアミドに溶解した標準原液を 4°C で保存した際に 33 日まで安
定であった。また、VI は血漿中では室温保存で 72 時間安定であり、−80°C で凍結後に室温
で融解するサイクルを 5 回繰り返したときも安定であることが確認された。VI はヒト全血
中でも 37°C で 4 時間安定であることが確認された。
尿中では室温保存で 24 時間、HSA を添加したヒト尿の−20°C から室温での凍結融解は 3
回まで安定であることが確認された。
実試料分析を保証するために、−20°C および／または−80°C で保管したときの安定性を評
価したところ、血漿中（抗凝固剤：エチレンジアミン四酢酸）VI は−80°C で保管したとき
434 日まで、−20°C で保管したとき 203 日まで安定であった。
VI を検量線最高濃度の 10 倍濃度に添加したヒト血漿（6 検体）を、ヒトブランク血漿で
10 倍に希釈し、測定した結果、定量値の真度および精度は 15%以下の許容範囲内であった
ことから、ヒト血漿での 10 倍希釈は妥当であることが確認された。
2.7.1.1.3.5.
精度管理（QC）用試料の分析結果のまとめ
実試料の血漿および尿中濃度を測定する際には、精度管理（QC）用試料（各測定対象物
質を 3 段階または 4 段階の濃度で添加し実試料とともに保存）を分析単位ごとに測定し、別
途作成した検量線用標準試料を用いて定量した。QC 用試料の測定値のうち、名目濃度との
差が 15%を超えるものが 1/3 以下、かつ、各濃度において名目濃度との差が 15%以内の測定
値の割合が 50%以上であることを分析単位の採用基準とした。その結果、各試験の報告デー
タに用いられた分析単位は事前に規定した採用基準に適合した。
実試料測定において、一部の分析単位ではブランク血漿を追加測定し UMEC または VI に
対する特異性を確認したところ、分析中の特異性とともにコンタミネーションのないことが
確認された。
実試料を再測定して、UMEC および VI の分析法に関する実試料の定量値の再現性
（ISR）を評価した。その結果、再測定値とそれに対応する初回測定値の平均値との差が±
20%以内の割合が 3 分の 2 以上であり、本分析法の実試料の定量値の再現性が確認された。
2.7.1.1.3.6.
生体試料分析法に関する結論
ヒト血漿中および尿中 UMEC 濃度、血漿中 VI 濃度測定法は、実試料の UMEC および VI
の定量に必要な濃度範囲において、選択的であり、直線性、感度、精度および真度が良好で
あった。
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2.7.1 - p. 6
2.7.1.
2.7.1.2.
生物薬剤学試験および関連する分析法
個々の試験結果の要約
UMEC の生物薬剤学、PK および薬力学（PD）のパラメータは UMEC を単独投与した臨
床試験、または UMEC の単独投与群および UMEC と VI の併用群を含む臨床試験で算出し
た。同様に、VI の生物薬剤学、PK および PD のパラメータは VI を単独投与した臨床試験、
または UMEC と VI の併用群を含む臨床試験で算出した。しかしながら、VI の生物薬剤学、
PK および PD のパラメータの一部については、もっとも適切な推定値は VI をフルチカゾン
フランカルボン酸エステル（以下、FF と記す）と併用投与した試験でのみ得られた。これ
らの試験のデータを使用することの妥当性については、適宜記載する。
UMEC および VI の生物薬剤学試験で用いた製剤および原薬のロット番号を付録の表
2.7.1.4-1 に示す。これら生物薬剤学試験の治験デザイン、目的および投与法などを付録の表
2.7.1.4-4 に、PK パラメータの要約を付録の表 2.7.1.4-5 に示す。
2.7.1.2.1.
絶対的バイオアベイラビリティ
本剤の絶対的バイオアベイラビリティについては 5 試験で評価した。これらの試験を以下
の 1）～5）に示す。
1） UMEC を経口および吸入投与時の PK および絶対的バイオアベイラビリティに関す
る試験（AC4112008 試験）
2） UMEC を経口投与時の PK および絶対的バイオアベイラビリティに関する試験
（AC4112014 試験）
3） FF/VI 吸入用散剤を投与時の VI の PK および絶対的バイオアベイラビリティに関す
る試験（HZA102934 試験）
4） VI を経口および吸入投与時の PK および絶対的バイオアベイラビリティに関する試
験（B2C106180 試験）
5） VI を経口投与時の PK および絶対的バイオアベイラビリティに関する試験
（B2C106181 試験）
2.7.1.2.1.1.
2.7.1.2.1.1.1.
UMEC
AC4112008 試験：健康被験者を対象とした UMEC の ADME 試験
AC4112008 試験
AC4112008 試験は、健康男性被験者 10 例を対象にして、UMEC の 3 用量の漸増単回静脈
内投与（20、50、65 μg）、単回経口投与（1000 μg）および単回吸入投与（1000 μg）での安
全性、忍容性および PK を評価するための単施設、非盲検、逐次型クロスオーバー試験であ
った。本試験は UMEC 吸入用製剤のバイオアベイラビリティの主要試験である。
AC4112008 試験での投与法を以下に記す。

UMEC 20、50 および 65 μg の単回静脈内投与：注射用水に溶解した UMEC の
20 μg/mL 原液を 10 mL バイアルで供給し、必要量の原液を生理食塩液に加えて 30
分間点滴静脈内投与した。
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2.7.1 - p. 7
2.7.1.

生物薬剤学試験および関連する分析法
UMEC 1000 μg の単回経口投与：注射用水に溶解した UMEC の 20 μg/mL 原液を
10 mL バイアルで供給し、原液 50 mL を単回経口投与後に水 100 mL を飲ませた。

UMEC 1000 μg の吸入用散剤（吸入器内の 500 μg ブリスターストリップで 2 回）を
単回吸入投与した。
各被験者には次の順序で投与した：静脈内投与 1（20 μg）、経口投与（1000 μg）、静脈
内投与 2（50 μg）、吸入投与（1000 μg）、静脈内投与 3（65 μg）。
これらの投与量は健康被験者および COPD 患者に UMEC 1000 μg を最長 14 日間吸入投与
した過去の試験（AC4106889、AC4110106 および AC4113073 試験）に基づき選択した。
AC4112008 試験は UMEC をヒトに静脈内投与する最初の試験であったことから、過去の PK
解析に基づき Cmax を目標値である 1.458 ng/mL とするために名目用量として、UMEC 20、50
および 100 μg の静脈内投与を選択した。なお、この Cmax は UMEC 500 μg を 1 日 1 回 7 日間
吸入投与したときの定常状態における Cmax（幾何平均値）に相当すると推定された
（AC4110106 試験）。静脈内投与での名目用量は Cmax の目標値を超えないように試験中の
中間 PK データおよび毎回の投与後の安全性結果に基づき調整したため、実際の用量は 20、
50 および 65 μg であった。また、ラットでの非臨床試験（2.6.4.6.1.2.1）より、UMEC の経
口バイオアベイラビリティは 1%未満と考えられたことから、本試験での UMEC の経口投与
量は 1000 μg を選択した。本試験より、UMEC を吸入投与したときの絶対的バイオアベイラ
ビリティが算出できた。
UMEC の主要な PK パラメータを表 2.7.1.2-1 に要約する。
UMEC は単回吸入投与後に速やかに吸収され、血漿中濃度は投与後約 5～15 分で Cmax に
達し（tmax の中央値：0.08 h）、その後は急速に低下した。UMEC を単回経口投与後の血漿
中濃度はすべての採血時点で定量下限（LLQ：0.02 ng/mL）未満（NQ）であった。
Apr 08 2014 17:38:00
2.7.1 - p. 8
2.7.1.
表 2.7.1.2-1
生物薬剤学試験および関連する分析法
健康被験者における UMEC の単回投与後の主要な PK パラメータの要約
（AC4112008 試験）
N
n
95% CI
投与
幾何平均値
20
μg
IV
10
10
0.132
0.087,
0.201
AUC(0-) (h.ng/mL)
50 μg IV
9
8
0.525
0.416, 0.661
65 μg IV
9
9
0.543
0.277, 1.067
1000 μg IH
9
9
1.33
1.08, 1.65
AUC(0-1) (h.ng/mL)
65 μg IV
9
9
0.688
0.550, 0.860
1000 μg IH
9
9
0.615
0.525, 0.720
Cmax (ng/mL)
20 μg IV
10 10
0.377
0.305, 0.465
50 μg IV
9
8
1.14
0.99, 1.33
65 μg IV
9
9
1.55
1.22, 1.98
1000 μg IH
9
9
1.67
1.18, 2.35
tmax (h) a
20 μg IV
10 10
0.48
0.33 - 0.53
50 μg IV
9
8
0.48
0.48 - 0.53
65 μg IV
9
9
0.48
0.33 - 0.48
1000 μg IH
9
9
0.08
0.08 - 0.25
F (%)
1000 μg IH
9
8
12.82
9.04, 18.17
N=当該治験薬を投与された被験者数、n=欠側値（算出不能の場合を含む）のない被検者数
投与順序：20 μg の静脈内投与、50 μg の静脈内投与、1000 μg の吸入投与、65 μg の静脈内投与
a. tmax：中央値および範囲
Data Source: AC4112008 試験; Table 11.2 および Table 11.3
パラメータ
CV%
64.3
28.2
108
28.3
29.7
20.8
30.3
18.0
32.4
47.2
43.7
UMEC 1000 μg を吸入投与後の血漿中濃度から算出した絶対的バイオアベイラビリティ
（F）は、平均 12.8%（95% CI：9.0, 18.2）であった。尿中排泄データから算出した F は平均
13.1%（95% CI：10.5, 16.3）と同程度であった。また、UMEC を経口投与後の血漿中濃度は
いずれも NQ であったことから、絶対的バイオアベイラビリティは 1%未満と考えられた。
2.7.1.2.1.1.2.
AC4112014 試験：健康被験者に[14C]-UMEC を投与時のマスバランス
AC4112014 試験
14
AC4112014 試験は健康男性被験者 6 例を対象にして、[ C]-UMEC を経口投与用液および
点滴静注用液で単回投与したときのマスバランスおよび PK を評価するための単施設、非盲
検、2 期投与試験であった。本試験の絶対的バイオアベイラビリティのデータを示す。
AC4112014 試験での投与法を以下に示す。

[14C]-UMEC 65 μg（7.1 μCi、約 0.3 MBq）を含む 20 mL の注射用液を生理食塩液で
希釈して、30 分間単回点滴静脈内投与した。

[14C]-UMEC 1000 μg（50 μCi、約 2 MBq）を含む投与液 50 mL を単回経口投与した。
被験者の入院期間中に血液および尿糞の試料を投与後 168 時間（7 日間）以上にわたり採
取した。経口および静脈内投与後に血漿中放射能を測定するとともに血漿中 UMEC 濃度を
HPLC-MS/MS 法で測定した。
[14C]-UMEC を単回経口投与後の血漿中 UMEC 濃度はいずれも NQ であった。放射能に関
する主要な PK パラメータを表 2.7.1.2-2 に要約する。
Apr 08 2014 17:38:00
2.7.1 - p. 9
2.7.1.
表 2.7.1.2-2
生物薬剤学試験および関連する分析法
[14C]-UMEC を静脈内および経口投与後の放射能に関する主要な PK パラ
メータの要約（AC4112014 試験）
N
n
95% CI
投与
幾何平均値
65 μg IV
6
6
0.529
0.319, 0.876
1000 μg PO
6
6
0.014
0.009, 0.022
65 μg IV
6
6
1.04
0.46, 2.35
AUC(0-) (ng.eq.h/mL)
1000 μg PO
6
6
0.796
0.298, 2.124
AUC(0-t) (ng.eq.h/mL)
65 μg IV
6
6
1.34
1.00, 1.81
1000 μg PO
6
6
0.970
0.433, 2.176
Cmax (ng eq./mL)
65 μg IV
6
6
1.39
0.81, 2.38
1000 μg PO
6
6
0.071
0.025, 0.196
tmax (h) a
65 μg IV
6
6
0.53
0.53 - 0.53
1000 μg PO
6
6
4.0
3.0 - 4.0
F1 (%) b
1000 μg PO
6
4
5.35
1.81, 15.88
F2 (%) c
1000 μg PO
6
6
4.69
2.13, 10.31
N=当該治験薬を投与された被験者数、n=欠側値（算出不能の場合を含む）のない被検者数
a. tmax は中央値および範囲
b. AUC(0-)を基に算出
c. AUC(0-t)を基に算出
Data Source: AC4112014 試験; Table 10.4
パラメータ
AUC(0-1) (ng.eq.h/mL)
CV%
51.1
45.0
90.9
118
29.0
89.9
54.7
126
77.1
87.0
[14C]-UMEC を経口投与時の AUC(0-)から算出した血漿中放射能の経口バイオアベイラビ
リティ（F1）の幾何平均値は AUC(0-t)から算出した値（F2）と同程度であり、それぞれ約
5.4%（95% CI：1.8, 15.9）および約 4.7%（95% CI：2.1, 10.3）であった。また、未変化体の
経口バイオアベイラビリティは極めて低いことから、投与量の大部分は吸収されず、循環血
中の代謝物濃度も低いと考えられた。このことは、経口投与後の尿中放射能が投与量の 1%
未満であったことからも支持された。
以上のことから、UMEC を経口投与したときの吸収量は低く、絶対的バイオアベイラビリ
ティも小さいと考えられた。
2.7.1.2.1.2.
VI
VI を吸入投与したときの絶対的バイオアベイラビリティは FF/VI 配合剤の HZA102934 試
験で得られた。本試験は以下の理由から評価に適切な試験と判断した。

VI 単剤と FF/VI 配合剤を投与した時の間で VI の PK に差はみられなかった（FF と VI
の PK に関する相互作用はみられない；2.7.2.2.1.7.2.）。

FF/VI および UMEC/VI の両剤は作用部位である肺への薬物送達に同じドライパウダー
吸入器（NDPI）を用いる。

FF/VI および UMEC/VI の両剤は NDPI の 2 番目のブリスターストリップに同一処方の
VI を含有しており、どちらの配合剤の VI 用量も 25 μg である。
さらに、他の 2 試験（B2C106180 試験；VI を経口および吸入投与時の PK および絶対的
バイオアベイラビリティ試験、B2C106181 試験；VI を経口投与時の PK および絶対的バイ
オアベイラビリティ試験）についても以下（2.7.1.2.1.2.2.および 2.7.1.2.1.2.3.）で考察する。
Apr 08 2014 17:38:01
2.7.1 - p. 10
2.7.1.
2.7.1.2.1.2.1.
生物薬剤学試験および関連する分析法
HZA102934 試験：FF/VI 配合剤を吸入投与時の VI の絶対的バイオアベ
イラビリティ
HZA102934 試験
HZA102934 試験は、健康被験者男女 16 例を対象にして、FF/VI 配合剤 800/100 μg を単回
吸入投与したときの絶対的バイオアベイラビリティを評価するための単施設、非盲検、非無
作為化、3 期クロスオーバー試験であった。本試験では、吸入投与後の血漿中 VI 濃度が測
定可能となるように VI 25 μg を 4 回吸入して、100 μg（臨床最高用量の 4 倍）を投与する必
要があった。本試験は FF/VI 吸入用散剤でのバイオアベイラビリティの主要試験である。
HZA102934 試験における投与法を以下に示す。

FF/VI 吸入用散剤 200/25 μg を 4 回吸入させ、FF/VI 800/100 μg を単回吸入投与した。

FF 250 μg の単回静脈内投与：注射用プロピレングリコールに FF を溶解
（0.25 mg/mL 投与液）し、10 mL バイアルで提供した。投与液 1 mL をシリンジと
ポンプを用いて一定の速度で 20 分かけて注入した。

VI 55 μg の単回静脈内投与：VI（50 μg/mL の注射用原液；5% v/v エタノール含有
水溶液）の適量を分取し、0.9% w/v 塩化ナトリウム溶液で希釈後にシリンジとポ
ンプを用いて一定の速度で 60 分かけて注入した。
血漿中 VI の主要な PK パラメータを表 2.7.1.2-3 に要約する。
VI を静脈内投与時の Cmax は 1 時間の点滴静注終了の直前にみられた（tmax の中央値；0.75
時間）。一方、FF/VI を吸入投与時の血漿中 VI は投与後 5～15 分で Cmax に達した（tmax の中
央値；0.17 時間）。
表 2.7.1.2-3
健康被験者における FF/VI 800/100 μg を単回吸入投与後および VI 55 μg
を単回静脈内投与後の VI の主要な PK パラメータの要約（HZA102934 試験）
パラメータ
AUC(0-) (pg.h/mL)
投与
FF/VI 800/100 μg IH
VI 55 μg IV
N
n
16
16
8
15
AUC(0-t) (pg.h/mL)
幾何平均値
231
510
95% CI
CV%
184, 291
408, 638
27.9
42.2
FF/VI 800/100 μg IH
16
16
227
180, 287
VI 55 μg IV
16
16
457
371, 564
Cmax (pg/mL)
FF/VI 800/100 μg IH
16
16
298
241, 367
VI 55 μg IV
16
16
490
421, 570
tmax (h)a
FF/VI 800/100 μg IH
16
16
0.17
0.08 - 0.25
VI 55 μg IV
16
16
0.75
0.50 - 1.02
F (%)
FF/VI 800/100 μg IH
16
16
27.3
21.6, 34.6
N=当該治験薬を投与された被験者数、n=欠側値（算出不能の場合を含む）のない被検者数
a. tmax：中央値および範囲
Data Source: HZA102934 試験; Table 10.4
45.8
40.9
40.9
29.0
57.8
VI を吸入投与後の絶対的バイオアベイラビリティは平均 27.3%（95% CI：21.6, 34.6）で
あった。
Apr 08 2014 17:38:01
2.7.1 - p. 11
2.7.1.
2.7.1.2.1.2.2.
生物薬剤学試験および関連する分析法
B2C106180 試験：健康被験者を対象とした静脈内、経口および吸入投与
B2C106180 試験
B2C106180 試験は健康男性被験者 9 例を対象として、VI を単回静脈内および経口投与し
たときの安全性、忍容性、PD および PK を評価するための単施設、非盲検、逐次式用量漸
増試験であった。以下に絶対的バイオアベイラビリティを示す。
B2C106180 試験における投与法を以下に記す。

群 1（n＝3）には、5 期の投与期を設定した。この群では、VI 2.5、20 および 55 μg
（5%エタノールに溶解した VI の 50 μg/mL 液を生理食塩液で希釈）の単回静脈内
投与、次いで、VI 100 μg（乳糖水和物および MgSt と混合して NDPI に充てん）の
単回吸入投与、さらに、最終投与期に VI 200 μg（5%エタノールに溶解した VI の
50 μg/mL 液）を単回経口投与した。

群 2（n＝6）には、3 期の投与期を設定した。この群では、VI 55 μg（5%エタノー
ルに溶解した VI の 50 μg/mL 液を生理食塩液で希釈）の単回静脈内投与、次いで
VI 100 μg（乳糖水和物および MgSt と混合して NDPI に充てん）の単回吸入投与、
さらに、VI 500 μg（5%エタノールに溶解した VI の 50 μg/mL 液）を単回経口投与
した。
血漿中 VI 濃度が定量可能であった被験者が少なかったことから、経口および吸入バイオ
アベイラビリティは正確には推定できなかった。しかしながら、VI 100 μg 吸入投与および
55 μg 静脈内投与の同時間までの AUC 比から算出した吸入バイオアベイラビリティは約
30%であった。また、尿中排泄データから推定した吸入バイオアベイラビリティは約 26%と
AUC 比からの値と同程度であった。
VI 500 μg 経口投与後の血漿中 VI 濃度の tmax（中央値）は 0.5 時間であった。経口および
静脈内投与後の同時間までの AUC 比から算出した経口バイオアベイラビリティは 2%未満
であった。
2.7.1.2.1.2.3.
B2C106181 試験：健康被験者に[14C]-VI を投与時のマスバランス
B2C106181 試験
14
B2C106181 試験は、健康男性被験者 6 例を対象として、[ C]-VI を単回経口投与したとき
のマスバランスおよび代謝を評価するための単施設、非盲検、単一群試験であった。
B2C106181 試験における投与法を以下に示す。

[14C]-VI 200 μg（2 μCi；0.074 MBq）を含む溶液を 80%エタノールに溶解した
200 μg/mL 液）を単回経口投与した。溶液 1 mL を注射用水 19 mL 入りの経口ディ
スペンサーに添加した。
入院期間中の血液および尿糞試料を投与後 168 時間（7 日間）以上にわたり採取した
6 例中 5 例で血漿中 VI 濃度がいずれも NQ であり、他の 1 例でも定量可能なデータが少
なかったことから、血漿中に存在する VI は循環血中の薬物関連成分の 0.5%未満と考えられ
た。この結果に加えて、循環血中に代謝物が 1 種以上存在したことから、経口吸収後の VI
は広範に初回通過代謝を受けると考えられた。
Apr 08 2014 17:38:01
2.7.1 - p. 12
2.7.1.
2.7.1.2.1.3.
生物薬剤学試験および関連する分析法
絶対的バイオアベイラビリティに関する結論
健康被験者に UMEC および VI のドライパウダーを吸入投与したときの肺に送達した薬物
の絶対的バイオアベイラビリティはそれぞれ平均 12.8%（表 2.7.1.2-1）および 27.3%（表
2.7.1.2-3）であった。
2.7.1.2.2.
各種の DPI 使用時における UMEC/VI の生物薬剤学的特性の評価
UMEC/VI は 2-ブリスターストリップ型 DPI の NDPI を用いて投与する。この吸入器には、
規則的に並んだブリスターを有する 2 つのブリスターストリップが装てんされ、各ブリスタ
ーには白色の粉末が充てんされている（一方のブリスターストリップには、UMEC と添加物
が、他方には VI と添加物が充てんされている）。本剤は、GSK 社の FF/VI 吸入用散剤（本
邦で既承認の「レルベア®100 エリプタ®」および「レルベア®200 エリプタ®」）で使用され
ているものと同一（マウスピースカバーの色を除く）の吸入器、トレイおよび乾燥剤を用い
る。
2.3.P.2.2.3.に記載した各種の DPI の性能を評価する in vitro 製剤開発試験に加えて、
UMEC/VI の送達に各種の DPI を使用時の生物薬剤学的特性を評価する臨床試験を 2 試験実
施した。最初の試験である RES113817 試験では、健康被験者、喘息患者および COPD 患者
を対象に試験用 DPI を使用時の吸入プロファイルを評価した。第 2 の試験である
AC4115487 試験では、1-ブリスターストリップ型 DPI（シングルストリップ製剤）と 2-ブリ
スターストリップ型 DPI（デュアルストリップ製剤）の間で UMEC の PD および PK パラメ
ータを比較した。
2.7.1.2.2.1.
2.7.1.2.2.1.1.
COPD 患者が DPI を使用時の吸入プロファイルの特性
RES113817 試験：疾患・重症度別の最大吸気流速
RES113817 試験
RES113817 試験は被験者 105 例（健康被験者 15 例、喘息患者 45 例、COPD 患者 45 例）
を対象とした、治験薬を用いない、多施設共同、並行群間試験であった。喘息患者は軽症、
中等症および重症（各 15 例）に分類し、COPD 患者は軽症（15 例）、中等症（15 例）、重
症（10 例）および最重症（5 例）に分類した。
2 種類の構造（シングルストリップ製剤およびデュアルストリップ製剤）のプラセボ DPI
を、それぞれの盲検用ボックス内に固定して施設に供給した。各 DPI は使用時には盲検用ボ
ックス内の操作開始位置に固定してあり、薬剤は含まなかった。盲検用ボックス内の DPI の
気流抵抗プロファイルは、治験で用いた吸入器と同じである。被験者には治験薬を投与しな
かった。2 種類の DPI を用いて、全被験者の吸入プロファイルを記録した。
本試験の主要目的は、健康被験者、喘息患者（軽症、中等症および重症）および COPD
患者（軽症、中等症、重症および最重症）を対象として、シングルストリップ製剤およびデ
ュアルストリップ製剤のプラセボ DPI を用いて吸入したときの吸入プロファイルの特性を、
吸入プロファイル記録計（inhalation profile recorder）および咽頭計測装置（pharyngometer）
Apr 08 2014 17:38:01
2.7.1 - p. 13
2.7.1.
生物薬剤学試験および関連する分析法
を用いて評価することであった。なお、今回の承認申請における適応症の対象患者は COPD
患者のみであるため、本試験の喘息患者に関するデータは考察しない。
健康被験者および COPD 患者における各 DPI 使用時の吸入パラメータである最大圧力損
失（peak pressure drop）および最大吸気流速（peak inspiratoty flow rate）（PIFR）を、それぞ
れ表 2.7.1.2-4 および表 2.7.1.2-5 に示す。
表 2.7.1.2-4
DPI
最大圧力損失の測定結果 (kPa)（RES113817 試験）
被験者の重症度
N
n
平均値
15
15
7.52
シングルストリップ 健康
製剤
15
15
7.09
COPD – 軽症
15
15
6.44
COPD – 中等症
10
10
5.30
COPD – 重症
5
5
3.17
COPD – 最重症
15
15
8.09
デュアルストリップ 健康
15
15
7.67
製剤
COPD – 軽症
15
15
6.91
COPD – 中等症
10
10
5.83
COPD – 重症
5
5
3.76
COPD – 最重症
N=当該治験薬を投与された被験者数、n=欠側値（算出不能の場合を含む）のない被検者数
Data Source: RES113817 試験; Table 11.1
95% CI
6.17, 8.87
5.78, 8.40
5.39, 7.49
3.88, 6.71
1.49, 4.86
6.65, 9.52
6.28, 9.05
5.91, 7.92
4.14, 7.52
1.94, 5.57
健康被験者群および COPD 患者群とも、デュアルストリップ製剤を使用時の最大圧力損
失の平均値は、シングルストリップ製剤を使用時と比べてわずかに高かったが、95% CI に
はかなりの重複がみられた。
表 2.7.1.2-5
DPI
最大吸気流量速の測定結果 (L/min)（RES113817 試験）
被験者の重症度
N
n
15
15
15
10
5
15
15
15
10
5
15
15
15
10
5
15
15
15
10
5
平均値
105
102
97
88
67
98
96
91
83
67
シングルストリップ 健康
製剤
COPD – 軽症
COPD – 中等症
COPD – 重症
COPD – 最重症
デュアルストリップ 健康
製剤
COPD – 軽症
COPD – 中等症
COPD – 重症
COPD – 最重症
N=当該治験薬を投与された被験者数、n=欠側値（算出不能の場合を含む）のない被検者数
Data Source: RES113817 試験; Table 11.1
95% CI
96, 114
92, 111
88, 106
77, 99
47, 88
90, 107
87, 104
84, 98
71, 95
49, 84
いずれの群でも、デュアルストリップ製剤を使用したときの PIFR の平均値は、シングル
ストリップ製剤を使用したときに比べて低かった。これは、デュアルストリップ製剤の抵抗
値がシングルストリップ製剤よりもわずかに高かったためである。
Apr 08 2014 17:38:02
2.7.1 - p. 14
2.7.1.
生物薬剤学試験および関連する分析法
本試験では、予想されたとおり、デュアルストリップ製剤の使用時にはシングルストリッ
プ製剤の使用時と比べて最大圧力損失の平均値はわずかに高く、PIFR の平均値はわずかに
低かったことから、デュアルストリップ製剤の抵抗性はシングルストリップ製剤よりもわず
かに高いことが確認された。しかし、95% CI はどちらのパラメータでも重複した。本試験
では予想どおり、疾患および重症度に依存する最大流量の限界が認められたが、COPD の重
症度が一定の範囲であれば、これらの DPI を使用すると薬剤送達に必要な流量が得られるこ
とが確認された。
2.7.1.2.2.1.2.
in vitro での空気力学的性能
2.3.P.2.2.3.4.で述べるように、Electronic Lung（eLung）による in vitro 評価を行うに当たっ
て、COPD 患者の代表的な吸入プロファイルを選択した。当該プロファイルは、対象疾患の
患者集団から得られる吸入プロファイルの評価項目の範囲を示している。Next Generation
Impactor（NGI）に接続した eLung を用いて、放出した薬剤の空気力学的粒子径範囲
（APSD）を測定し、微粒子量（FP Mass）および放出量［Throat（解剖学上の咽喉に相当）、
eLung のチャンバーおよび NGI の各ステージでの沈着量の合計］を評価した。これらのデー
タから、UMEC/VI の送達量は、試験で観察した COPD 患者での重症度の範囲では FP Mass
および放出量の点で PIFR に無関係であることが確認された。
2.7.1.2.2.1.3.
吸入プロファイルに関する結論
これまでの in vitro 試験、人工肺液を用いた in vitro 試験および臨床試験のデータから、こ
れらの DPI を使用すると COPD の重症度が一定の範囲で UMEC/VI の送達に十分な吸気流量
が得られると考えられた。
2.7.1.2.2.2.
DPI 内のブリスターストリップ構成に関する生物薬剤学的検討
UMEC および VI の各単独療法用のブリスターストリップの構成は後期第Ⅱ相試験用の製
剤と第Ⅲ相試験用の製剤とで異なる。UMEC、VI および UMEC/VI の後期第Ⅱ相および第Ⅲ
相試験用の製剤のブリスターストリップの構成を表 2.7.1.2-6 に示す。第Ⅲ相試験用の製剤
は、市販予定製剤と同一である。
表 2.7.1.2-6
製剤
UMEC
VI
UMEC/VI
DPI のブリスターストリップの構成
後期第Ⅱ相試験
第Ⅲ相試験
実薬と非実薬のブリスターストリップが各 1
実薬と非実薬のブリスターストリップが各 1
-
実薬のブリスターストリップが 1
実薬のブリスターストリップが 1
実薬のブリスターストリップが 2
UMEC および VI の各単独療法の製剤（後期第Ⅱ相試験の製剤はデュアルストリップ製剤、
第Ⅲ相試験の製剤はシングルストリップ製剤）および UMEC/VI 配合の製剤（第Ⅲ相試験の
製剤はデュアルストリップ製剤）について、APSD を測定する試験を実施した。これらの試
験で使用する製剤は、装てんするブリスターストリップのロットが共通するように製造した。
例えば、UMEC 吸入用散剤と UMEC/VI 吸入用散剤には、同一ロットの UMEC ブリスター
Apr 08 2014 17:38:02
2.7.1 - p. 15
2.7.1.
生物薬剤学試験および関連する分析法
ストリップを用いた。後期第Ⅱ相試験で用いた中等度の力価範囲の UMEC（125、250 およ
び 500 μg）および第Ⅲ相試験の用量の VI（25 μg）を、NGI を用いて 60 L/min の空気流量で
評価した。本項では UMEC の 125 μg に関するデータのみを示す。
以下の製剤およびブリスターストリップ構成を評価した。

UMEC 吸入用散剤（シングルストリップおよびデュアルストリップ製剤；2 番目の
ブリスターストリップは非実薬）

VI 吸入用散剤（シングルストリップおよびデュアルストリップ製剤；2 番目のブ
リスターストリップは非実薬）

UMEC/VI 吸入用散剤（デュアルストリップ製剤；実薬の 2 ブリスターストリッ
プ）
UMEC の空気力学的粒子径範囲（APSD）
UMEC 単独の製剤（シングルストリップ製剤およびデュアルストリップ製剤）および
UMEC/VI 配合製剤から放出された UMEC（125 μg）に関する各ステージの APSD データを
表 2.7.1.2-7 に示し、APSD データの平均値を図 2.7.1.2-1 に図示する。
ブリスターストリップを 1 本またはブリスターストリップを 2 本（2 番目のブリスタース
トリップは VI の実薬または非実薬）を装てんした NDPI から放出された UMEC の APSD デ
ータを評価したところ、各 NGI ステージにおける UMEC 沈着量の平均値には、シングルス
トリップおよびデュアルストリップ製剤の間でわずかに差がみられた。デュアルストリップ
製剤の NDPI（2 番目のブリスターストリップは VI 25 μg の実薬または非実薬）から放出さ
れた UMEC の APSD の平均値のプロファイル（図 2.7.1.2-1）は、VI の有無に関わらずほぼ
一致するとともに、各ステージにおける APSD のデータ範囲はかなりの重複があった（表
2.7.1.2-7）。シングルストリップ製剤では、デュアルストリップ製剤に比べて、pre-separator
内の UMEC の沈着量（
が
μm 超の粒子）が減少し、それに応じてス
テージ 3 および 4 の UMEC の沈着量（
Apr 08 2014 17:38:02
が
2.7.1 - p. 16
～
μm の粒子）が増加した。
2.7.1.
表 2.7.1.2-7
図 2.7.1.2-1
生物薬剤学試験および関連する分析法
UMEC（125 μg）放出時の APSD
UMEC（125 μg）放出時の APSD の平均値
VI の空気力学的粒子径範囲（APSD）
（シングルストリップ製剤およびデュアルストリップ製剤）および
UMEC/VI 配合製剤から放出された VI の APSD データを表 2.7.1.2-8 に示し、APSD データ
の平均値を図 2.7.1.2-2 に図示する。
ブリスターストリップを 1 本またはブリスターストリップを 2 本（2 番目のブリスタース
トリップは UMEC の実薬または非実薬）を装てんした NDPI から放出された VI の APSD デ
ータを評価したところ、各製剤でほぼ一致した。また、表 2.7.1.2-8 の APSD のデータ範囲
にはかなりの重複があることから、シングルストリップ製剤とデュアルストリップ製剤（2
Apr 08 2014 17:38:02
2.7.1 - p. 17
2.7.1.
生物薬剤学試験および関連する分析法
番目のブリスターストリップは実薬または非実薬）の in vitro 性能は本質的に同じであるこ
とが示された。
表 2.7.1.2-8
図 2.7.1.2-2
VI（25 μg）放出時の APSD
VI（25 μg）放出時の APSD の平均値
前述のように、ブリスターストリップを 1 本またはブリスターストリップを 2 本（2 番目
のブリスターストリップは VI の実薬または非実薬）を装てんした NDPI から放出した
UMEC の APSD データでは、個別の NGI ステージにおける UMEC 沈着量の平均値にわずか
な差がみられた。そのため、次項に記載の AC4115487 試験では、これらの差の意義を臨床
的に検討した（PD および PK の評価項目の詳細については 2.7.1.2.2.2.1.参照）。
Apr 08 2014 17:38:03
2.7.1 - p. 18
2.7.1.
生物薬剤学試験および関連する分析法
なお、VI のブリスターストリップ構成の影響を検討する臨床試験は、上記の in vitro 試験
でシングルストリップ製剤とデュアルストリップ製剤の間でほとんど差がなかったため、実
施しなかった。
2.7.1.2.2.2.1.
AC4115487 試験：シングルストリップおよびデュアルストリップ製剤の
比較
AC4115487 試験
AC4115487 試験は、イプラトロピウムに応答性の健康被験者男女 15 例を対象として、
UMEC の 2 用量（62.5 および 125 μg）およびプラセボを 2 種類の DPI（シングルストリップ
製剤またはデュアルストリップ製剤）を用いて単回吸入投与したときの PD 効果を評価する
単施設、無作為化、二重盲検、5 期クロスオーバー試験であった。
AC4115487 試験における投与法を以下に示す。

プラセボの単回吸入投与（デュアルストリップ製剤；MgSt を混和した乳糖水和物
を充てん）

UMEC 62.5 μg の単回吸入投与（シングルストリップ製剤；MgSt を混和した乳糖水
和物と UMEC の 62.5 μg の混合物を充てん）

UMEC 62.5 μg の単回吸入投与（デュアルストリップ製剤：MgSt を混和した乳糖水
和物と UMEC 62.5 μg の混合物を充てんしたブリスターストリップ、および、MgSt
を混和した乳糖水和物を充てんしたブリスターストリップ）

UMEC 125 μg の単回吸入投与（シングルストリップ製剤；MgSt を混和した乳糖水
和物と UMEC 125 μg の混合物を充てん）

UMEC 125 μg の単回吸入投与（デュアルストリップ製剤：MgSt を混和した乳糖水
和物と UMEC の 125 μg の混合物を充てんしたブリスターストリップ、および、
MgSt を混和した乳糖水和物を充てんしたブリスターストリップ）
本試験で用いたバッチの UMEC に関する APSD データを付録の表 2.7.1.4-6 に示す。
本試験の主要目的は 2 種類の DPI を用いて UMEC を単回吸入投与したときの気管支拡張
作用の差を、連続プレチスモグラフィーで推定することであった。副次目的は 24 時間連続
スパイロメトリーで気管支拡張作用に関する差を推定すること、および、連続プレチスモグ
ラフィーと 24 時間連続スパイロメトリーの両方でプラセボとの差を推定することであった。
さらに、2 種類の DPI を用いて UMEC を単回吸入投与したときの PK、安全性および忍容性
を評価した。
PD の主要評価項目としては、特異的気道コンダクタンス（sGaw）を選択した。これは、
健康被験者を対象とした初期の試験（AC4105209 試験）で UMEC の一定範囲の用量で sGaw
に反応がみられたためであった。sGaw の加重平均値（0-24 h）およびベースラインに対する
比の最大値（0-24 h）に関する各被験者の値を投与量別および NDPI の種類別に算出した。
このパラメータの統計解析結果を表 2.7.1.2-9 に示す。
Apr 08 2014 17:38:03
2.7.1 - p. 19
2.7.1.
表 2.7.1.2-9
生物薬剤学試験および関連する分析法
UMEC の単回投与における sGaw (1/kPa*s)の加重平均値(0-24 h)および
ベースラインに対する比の最大値(0-24 h)の統計解析結果の要約
（AC4115487 試験）
パラメータ
投与量
sGaw
加重平均値
(0-24 h)
62.5 μg
比較
（試験：標準）
調整済み幾何平均値
（試験/標準）
1.79 / 1.75
1.79 / 1.59
1.75 / 1.59
1.79 / 1.80
1.79 / 1.59
1.80 / 1.59
1.35 / 1.34
1.35 / 1.18
1.34 / 1.18
1.35 / 1.38
1.35 / 1.18
1.38 / 1.18
1-strip：2-strip
1-strip：プラセボ
2-strip：プラセボ
1-strip：2-strip
125 μg 1-strip：プラセボ
2-strip：プラセボ
sGaw
1-strip：2-strip
ベースラインに対 62.5 μg 1-strip：プラセボ
する比の最大値
2-strip：プラセボ
(0-24 h)
1-strip：2-strip
125 μg 1-strip：プラセボ
2-strip：プラセボ
Data Source: AC4115487 試験; Table 10.4 および Table 10.6
調整済み幾何平
均値の比
1.02
1.12
1.10
0.99
1.12
1.13
1.01
1.14
1.13
0.98
1.14
1.16
比の 90% CI
0.97, 1.07
1.06, 1.18
1.04, 1.16
0.94, 1.05
1.06, 1.18
1.07, 1.19
0.97, 1.07
1.09, 1.20
1.08, 1.19
0.93, 1.03
1.08, 1.20
1.11, 1.22
sGaw の加重平均値（0-24 h）およびベースラインに対する比の最大値（0-24 h）を解析し
た結果、各用量レベルではシングルストリップ製剤とデュアルストリップ製剤で同程度であ
った。UMEC 投与時では、sGaw の加重平均値およびベースラインに対する比の最大値がプ
ラセボ投与時よりも高かった。しかしながら、用量依存的な反応の増加は明らかでなかった。
副次評価項目である 1 秒量（FEV1）の加重平均値（0-24 h）およびベースラインからの最
大変化量（0-24 h）関する各被験者の値を投与量別および製剤の種類別に算出した。このパ
ラメータの統計解析結果を表 2.7.1.2-10 に示す。
表 2.7.1.2-10
UMEC の単回投与における FEV1 (L)の加重平均値(0-24 h)および
ベースラインからの最大変化量(0-24 h)の統計解析結果の要約
（AC4115487 試験）
パラメータ
投与量
FEV1
加重平均値
(0-24 h)
62.5 μg
比較
（試験－標準）
調整済み平均値
（試験/標準）
3.973 / 4.003
3.973 / 3.907
4.003 / 3.907
3.975 / 3.983
3.975 / 3.907
3.983 / 3.907
0.241 / 0.269
0.241 / 0.215
0.269 / 0.215
0.303 / 0.277
0.303 / 0.215
0.277 / 0.215
1-strip－2-strip
1-strip－プラセボ
2-strip－プラセボ
1-strip－2-strip
125 μg
1-strip－プラセボ
2-strip－プラセボ
FEV1
1-strip－2-strip
ベースラインから 62.5 μg
1-strip－プラセボ
の最大変化量
2-strip－プラセボ
(0-24 h)
1-strip－2-strip
125 μg
1-strip－プラセボ
2-strip－プラセボ
Data Source: AC4115487 試験; Table 10.10 および Table 10.12
Apr 08 2014 17:38:03
2.7.1 - p. 20
調整済み平均値
の差
-0.030
0.066
0.095
-0.008
0.068
0.075
-0.028
0.026
0.055
0.026
0.089
0.062
差の 90% CI
-0.090, 0.030
0.006, 0.126
0.036, 0.155
-0.069, 0.053
0.007, 0.129
0.015, 0.136
-0.091, 0.035
-0.036, 0.089
-0.008, 0.117
-0.038, 0.090
0.024, 0.153
-0.0005, 0.125
2.7.1.
生物薬剤学試験および関連する分析法
FEV1 の加重平均値（0-24 h）およびベースラインからの最大変化量（0-24 h）を解析した
結果、UMEC の各用量において、シングルストリップ製剤とデュアルストリップ製剤で同程
度であった。UMEC 投与時の FEV1 の加重平均値（0-24 h）はプラセボ投与時よりも高かっ
たが、その差はわずかであった。ベースラインからの最大変化量については、UMEC 125 μg
をシングルストリップ製剤として投与した場合にのみ、プラセボ投与時よりも高かった。し
かしながら、用量依存的な反応の増加は明らかでなかった。
UMEC の主要な PK パラメータを表 2.7.1.2-11 に要約する。
表 2.7.1.2-11
血漿中 UMEC の PK パラメータの要約統計量（AC4115487 試験）
N
n
95% CI
投与
幾何平均値
62.5 μg 1-strip
15
15
32.1
22.9, 45.0
62.5 μg 2-strip
15
15
35.4
27.7, 45.1
AUC(0-2) (h.pg/mL)
125 μg 1-strip
14
14
111
89, 138
125 μg 2-strip
15
15
112
91, 137
AUC(0-t) (h.pg/mL)
62.5 μg 1-strip
15
15
28.0
17.2, 45.6
62.5 μg 2-strip
15
15
33.3
24.3, 45.6
125 μg 1-strip
14
14
119
91, 155
125 μg 2-strip
15
15
116
89, 151
Cmax (pg/mL)
62.5 μg 1-strip
15
15
97
61, 154
62.5 μg 2-strip
15
15
113
82, 156
125 μg 1-strip
14
14
248
173, 356
125 μg 2-strip
15
15
256
177, 372
tlast (h) a
62.5 μg 1-strip
15
15
1.00
0.25 - 1.02
62.5 μg 2-strip
15
15
1.00
0.50 - 2.00
125 μg 1-strip
14
14
2.01
2.00 - 4.13
125 μg 2-strip
15
15
2.00
1.00 - 4.02
tmax (h) a
62.5 μg 1-strip
15
15
0.08
0.08 - 0.10
62.5 μg 2-strip
15
15
0.08
0.08 - 0.10
125 μg 1-strip
14
14
0.08
0.08 - 0.13
125 μg 2-strip
15
15
0.08
0.08 - 0.50
N=当該治験薬を投与された被験者数、n=欠側値（算出不能の場合を含む）のない被検者数
a. 中央値および範囲.
Data Source: AC4115487 試験; Table 11.2
パラメータ
AUC(0-1) (h.pg/mL)
CV%
67.4
46.0
39.7
38.0
108.0
61.4
49.1
50.1
101.5
63.5
69.3
75.3
-
AUC(0-)が算出可能であった被験者は少なかったため、主要な統計学的比較は各投与量の
tlast の中央値に基づき、62.5 μg では全被験者の AUC(0-1)、125 μg では全被験者の AUC(0-2)を用
いて、シングルストリップ製剤とデュアルストリップ製剤を比較した。
UMEC の PK パラメータの Cmax、AUC(0-1)および AC(0-2)を統計学的に解析して、シングル
ストリップ製剤およびデュアルストリップ製剤を用量ごとに比較した。解析結果を表
2.7.1.2-12 に要約する。外れ値については感度分析を追加実施した。
Apr 08 2014 17:38:03
2.7.1 - p. 21
2.7.1.
表 2.7.1.2-12
パラメータ
Cmax (pg/mL)
AUC(0-1) (h.pg/mL)
AUC(0-2) (h.pg/mL)
生物薬剤学試験および関連する分析法
血漿中 UMEC の PK パラメータの主要な統計比較（AC4115487 試験）
投与量
62.5 μg
125 μg
62.5 μg
125 μg
比較
調整済み幾何平均値 調整済み幾何平均値
（試験：標準）
（試験/標準）
の比
97
/
113
0.856
1-strip：2-strip
226 / 257
0.880
1-strip：2-strip
32.1 / 35.4
0.907
1-strip：2-strip
105 / 112
0.934
1-strip：2-strip
比の 90% CI
0.684, 1.071
0.699, 1.106
0.737, 1.115
0.838, 1.041
Data Source: AC4115487 試験; Table 11.3
血漿中 UMEC の AUC(0-1)および AUC(0-2)を解析した結果、両用量でシングルストリップ製
剤を使用時の AUC はデュアルストリップ製剤に比べて平均値が低い傾向を示した。すなわ
ち、62.5 μg では約 9%低く（比の 90% CI：0.74, 1.12）、125 μg では約 7%低かった（比の
90% CI：0.84, 1.04）。同様に、Cmax もシングルストリップ製剤ではデュアルストリップ製剤
に比べて低い傾向を示し、62.5 μg では約 14%（比の 90% CI：0.68, 1.07）、125 μg では約
12%低かった（比の 90% CI：0.70, 1.11）。しかしながら、血漿中 UMEC の全身曝露量には
用量比例性がみられ、各用量での 2 種の製剤間の差はわずかであることから、これらの差に
臨床的意義はないと考えられた。さらに、尿中 UMEC の曝露量にも用量比例性がみられ、2
種の製剤間の差はわずかであることから、この差に臨床的意義はないと考えられた。
以上より、UMEC の単独療法用製剤を用いてシングルストリップ製剤とデュアルストリッ
プ製剤を比較した結果、同用量の UMEC を投与した場合には、気管支拡張作用および
UMEC の全身曝露量のいずれにも臨床的に意義のある差は認められなかった。しかしながら、
sGaw および FEV1 に関しては、UMEC の投与時にはプラセボ投与時よりも増加することが
確認された。本試験で PD に用量反応性が検出されなかった原因は sGaw にみられるように
イプラトロピウムに応答性の健康被験者では全般的に気管支拡張効果が低かったこと、ある
いは、選択した 2 用量が最大反応用量付近であったことによる可能性が考えられた。
2.7.1.2.2.3.
DPI 中の UMEC と VI のブリスターストリップの組合せに関する生物薬剤
学的検討
各 DPI 中の各薬剤ストリップの肺バイオアベイラビリティは許容できる値が得られた。さ
らに、NDPI を用いて UMEC と VI を配合剤として投与したときに生物薬剤学的相互作用に
よる臨床的意義のある PK への影響が生じる可能性についても検討した。ベラパミルとの薬
物相互作用に関する DB2113950 試験（試験の詳細は 2.7.2.2.1.7.1.2.を参照）において、第 1
期では NDPI を用いて UMEC（シングルストリップ製剤）および UMEC/VI（デュアルスト
リップ製剤）を投与したときの血漿中および尿中 PK を検討した。UMEC（シングルストリ
ップ製剤）投与時および UMEC/VI（デュアルストリップ製剤）投与時における定常状態で
の血漿中 UMEC の全身曝露量の平均値は同程度の値であり、95% CI は重複していた。この
ことは、UMEC と VI の間で PK に関する相互作用はないことを示唆したが、本試験ではこ
れを検討できる検出力は設定されていなかった。この試験の PK 解析で UMEC 投与時と
UMEC/VI 投与時における UMEC の全身曝露量は同程度であることが認められたが、同様の
Apr 08 2014 17:38:04
2.7.1 - p. 22
2.7.1.
生物薬剤学試験および関連する分析法
結果は、UMEC/VI の QT 評価試験である DB2114635 試験（試験の詳細は 2.7.2.2.1.7.1.1.を参
照）でも確認された。
さらに追加実施した in vitro 試験については、その詳細を 2.3.P.2.2.3.に記す。これらの試
験では、第Ⅲ相臨床試験で用いた製剤の APSD も解析した。その結果、第Ⅲ相試験用のロッ
トにについて得られた APSD データから、
%以
下であることが確認された。
2.7.1.2.3.
バイオアベイラビリティに対する食事の影響
UMEC/VI の第Ⅲ相臨床試験で使用した 2 用量（125/25 μg の 1 日 1 回投与および
62.5/25 μg の 1 日 1 回投与）については、以下に考察するように臨床的意義のある食事の影
響はないと考えられ、本剤の食事の影響試験は実施しなかった。
吸入投与後の本剤は最終的には大部分が嚥下されるために消化管に食物が存在する場合に
は薬物の吸収に影響を及ぼす可能性がある。また、本剤を食事とともに投与すると薬物の吸
収速度および吸収量に影響を及ぼす可能性がある。しかしながら、UMEC の経口バイオアベ
イラビリティは 1%未満と極めて低く、経口投与後の VI は広範に初回通過代謝を受けること
が示されている。したがって、本剤を食後または食事と同時に投与すると UMEC または VI
の吸収速度および吸収量に影響がある場合でも本剤（臨床用量）の全身曝露量は絶食下投与
時に比べて増加しないと考えられる。
Apr 08 2014 17:38:04
2.7.1 - p. 23
2.7.1.
2.7.1.3.
2.7.1.3.1.
生物薬剤学試験および関連する分析法
全試験を通しての結果の比較と解析
製剤の比較
UMEC/VI の製剤開発の経緯の詳細については、2.3.P.2.に記載する。
2.7.1.3.1.1.
UMEC／VI
第Ⅲ相臨床試験では、UMEC/VI 配合剤を用いた。また、これらの試験では UMEC および
VI の各単剤も使用した。第Ⅲ相試験用の薬剤は、いずれも乾燥剤を含むアルミニウム袋に
包装した。
これらに先行して実施した臨床試験では、UMEC または VI のブリスターストリップのい
ずれかを装てんした 2 つの吸入器を用いて、UMEC および VI を併用投与した。
2.7.1.3.1.2.
UMEC
初期の臨床試験は、UMEC およびオクタ酢酸セロビオース（COA）の混合物を充てんし
たディスカス製剤用吸入器を用いて開始した。その後、COA を MgSt に替えて、UMEC／乳
糖水和物／MgSt を混合した処方の製剤をすべての主要な臨床試験で使用した。
第Ⅲ相試験では、UMEC/VI および UMEC と VI の各単剤を使用し、NDPI を用いて投与し
た。
2.7.1.3.1.3.
ビランテロール
臨床試験は、ビランテロール α-フェニルケイ皮酸塩と乳糖水和物の混合物を充てんしたデ
ィスカス製剤用吸入器を用いて開始した。その後、ビランテロール-α フェニルケイ皮酸塩を
VI（ビランテロールトリフェニル酢酸塩）に替え、COA を加えた製剤をディスカス製剤用
吸入器に充てんして投与した。さらに、COA をステアリン酸マグネシウムに替えて、VI／
乳糖水和物／MgSt を混合した処方の製剤をすべての主要な臨床試験で使用した。
2.7.1.3.2.
分析法の比較
生体試料中 UMEC および VI 濃度定量法は臨床開発の過程で臨床試験の目的に適応するた
めに変更された。臨床開発の初期には UMEC と VI はそれぞれ単独投与であったため、生体
試料中の UMEC および VI の個々の定量法のバリデーション試験を実施した。製剤開発が進
み併用投与に対応するため、血漿中 UMEC と VI 濃度の同時定量法を開発しバリデーション
試験を行った。
開発の中期において UMEC、VI 双方の用量を下げたため、それに応じて高感度の生体試
料分析法を開発し、定量範囲を実試料の測定に必要な濃度に適応できるよう変更した。その
ため、開発初期の臨床試験の血漿中 UMEC 濃度は ng/mL 表示であるが、開発後期に低用量
で実施した試験では pg/mL 表示である。
ヒト血漿および尿中の UMEC 濃度あるいは VI 濃度定量法は、実試料の UMEC および VI
の定量に必要な濃度範囲において、選択的であり、直線性、感度、精度および真度が良好で
あった。
Apr 08 2014 17:38:04
2.7.1 - p. 24
2.7.1.4.
付録
表 2.7.1.4-1
使用した製剤および原薬のまとめ
製剤ロット番号
剤形
原薬ロット番号
AC4112008
KL
KD
UMEC 20 μg/mL 静脈内投与用液剤および
UMEC 経口吸入用散剤 1000 μg
R369758 (K076923)
AC4112014
N/A
091236595
R430731
(091225856)
R18361/114/3
091236595
R18361/114/3
R369758(K076923)
5.3.1.1
HZA102934
AT
091232425 (R440673)
[14C]UMEC（20 mL の静脈内投与用液剤
に、65 μg、7.1 μCi 含有）
[14C]UMEC（50 mL の経口液剤中に、
1000 μg、50 μCi 含有）
FF/VI 吸入散剤 200/25 μg（1 ブリスター
あたり）
081187994 (K214385)/
081166897A (K219413S)
B2C106180
DS
CQ
081158287
071143195
B2C106181
EZ
101246935
RES113817
N/A
N/A
レルベア 100
エリプタ他資
料概要 5.3.1.1
レルベア 100
エリプタ他資
料概要 5.3.3.1
レルベア 100
エリプタ他資
料概要 5.3.3.1
5.3.1.1
VI 50 μg/mL の静脈内投与および経口投与
用液剤(5%エタノール溶液)
VI 100 μg の DPI
14
[C ]-VI の 200 μg/2 μCi (0.074 MBq)
経口液剤
071131308
101248961
N/A
2 種類の構成の DPI（1 ストリップ型およ
び 2 ストリップ型）
N/A
R487199 (101258068)
AC4115487
BPP
プラセボ DPI (2 ストリップ型)
R477380
LM
R487894 (101258991)
UMEC 吸入散剤 62.5
(3719B3B001)
R487812 (101259004)
LL
(1 ストリップ型)
R477380
LN
R487897 (101258891)
UMEC 吸入散剤 62.5
(3719B3B001)
R510546(111279425)
LZ
(2 ストリップ型)
R477380
UMEC 吸入散剤 125 μg
(3719B3B001)
(1 ストリップ型)
R477380
UMEC 吸入散剤 125 μg
(3719B3B001)
(2 ストリップ型)
略号：DPI=ドライパウダー吸入器、FF=フルチカゾンカルボン酸エステル、UMEC=ウメクリジニウム臭化物、VI=ビランテロールトリフェニル酢酸塩
Apr 08 2014 17:38:04
報告書
添付場所
5.3.1.1
5.3.1.1
生物薬剤学試験および関連する分析法
コード
2.7.1.
2.7.1 - p. 25
試験番号
表 2.7.1.4-2
In vitro 溶出試験の要約
2.7.1.
2.7.1 - p. 26
生物薬剤学試験および関連する分析法
Apr 08 2014 17:38:05
表 2.7.1.4-3
バリデーション報告書番号
臨床試験番号
UMEC (GSK573719)
WD2006/00081/01
AC4105209
AC4105211a
AC4106889
AC4108123
AC4110106
AC4112008a
AC4113073a
AC4113589a
WD2006/03251/00
バリデーションの結果の要約
CV：変動係数、HPLC-MS/MS：高速液体クロマトグラフィー・タンデムマススペクトロメトリー、LLQ：定量下限
a：ISR（Incurred Sample Reproducibility）測定実施試験
Apr 08 2014 17:38:05
生物薬剤学試験および関連する分析法
ヒト血漿 100 μL をアセトニトリルで除蛋白後に GSK573719 を抽出する（内標準物質：[13C12]-GSK573719）。抽出
物を TurboIonSpray およびマルチプルリアクションモニタリングを用いた HPLC-MS/MS 法で測定する。
LLQ
0.02 ng/mL
定量範囲
0.02～10 ng/mL
 11.2%
日内精度 (%CV)
 5.5%
日間精度 (%CV)
-11.3%  bias  1.8%
真度 (%Bias)
ヒト血漿中での安定性
-20°C で 3 回凍結融解
室温(24 時間まで)
抽出物の安定性
室温(72 時間まで)
ヒト尿 1 mL に内標準物質（[13C12]-GSK573719）を添加し混合する。その混液の一部をアセトニトリル/水(1/1)で希
釈後、TurboIonSpray およびマルチプルリアクションモニタリングを用いた HPLC-MS/MS 法で測定する。
LLQ
0.1 ng/mL
定量範囲
0.1～50 ng/mL
 10.1%
日内精度 (%CV)
 10.1%
日間精度 (%CV)
-12.2%  bias  11.0%
真度 (%Bias)
ヒト尿中での安定性
-20°C で 3 回凍結融解
-20°C(38 日まで)
室温(24 時間まで)
抽出物の安定性
4°C(48 時間まで)
2.7.1.
2.7.1 - p. 27
AC4105209
AC4106889
AC4108123
生体試料中の薬物濃度測定法の要約
表 2.7.1.4-3
バリデーション報告書番号
臨床試験番号
WD2008/00425/01
AC4105211
AC4110106
AC4112008a
AC4113073a
DB2113950a
WD2010/00910/01
AC4112014
生体試料中の薬物濃度測定法の要約（続き）
バリデーションの結果の要約
Apr 08 2014 17:38:05
生物薬剤学試験および関連する分析法
CV：変動係数、HPLC-MS/MS：高速液体クロマトグラフィー・タンデムマススペクトロメトリー、LLQ：定量下限
a：ISR（Incurred Sample Reproducibility）測定実施試験
2.7.1.
2.7.1 - p. 28
ヒト尿 50 μL をアセトニトリルで希釈後、TurboIonSpray およびマルチプルリアクションモニタリングを用いた
HPLC-MS/MS 法で測定する（内標準物質：[13C12]-GSK573719）。
LLQ
0.1 ng/mL
定量範囲
0.1～50 ng/mL
 14.5%
日内精度 (%CV)
-8.2%  bias  10.1%
真度 (%Bias)
ヒト尿中での安定性
-20°C で 3 回凍結融解
室温(24 時間まで)
抽出物の安定性
室温(120 時間まで)
ヒト血漿 50 μL をアセトニトリルで除蛋白後に GSK573719 を抽出する（内標準物質：[13C12]-GSK573719）。抽出物
を TurboIonSpray およびマルチプルリアクションモニタリングを用いた HPLC-MS/MS 法で測定する。
LLQ
20 pg/mL
定量範囲
20～10,000 pg/mL
 11.5%
日内精度 (%CV)
 3.7%
日間精度 (%CV)
-6.3%  bias  5.0%
真度 (%Bias)
ジメチルホルムアミド中の安定性 4°C(93 日まで)
ヒト血液中での安定性
37°C(4 時間まで)
抽出物の安定性
室温(120 時間まで)
表 2.7.1.4-3
臨床試験番号
AC4115321a
AC4115408a
AC4115487a
DB2113361a
DB2113373a
DB2114635a
2011N129205_01
AC4115321a
AC4115487a
バリデーションの結果の要約
CV：変動係数、HPLC-MS/MS：高速液体クロマトグラフィー・タンデムマススペクトロメトリー、LLQ：定量下限
a：ISR（Incurred Sample Reproducibility）測定実施試験
Apr 08 2014 17:38:05
生物薬剤学試験および関連する分析法
ヒト血漿 200 μL より GSK573719 および GW642444 を固相抽出する（内標準物質：[13C12]-GSK573719 および[2H12]GW642444）。抽出物を TurboIonSpray およびマルチプルリアクションモニタリングを用いた HPLC-MS/MS 法で測
定する。
LLQ
GSK573719 : 10.0 pg/mL
GW642444 : 10.0 pg/mL
定量範囲
GSK573719 : 10.0～2000 pg/mL
GW642444 : 10.0～1000 pg/mL
GSK573719 :  5.6%
日内精度 (%CV)
GW642444 :  8.1% (LLQ では 15.7%)
GSK573719 :  4.7%
GW642444 :  14.4%
日間精度 (%CV)
GSK573719 : -11.0%  bias  5.2%
GW642444 : -9.0%  bias  8.0%
真度 (%Bias)
ヒト血漿中での安定性
-80°C で 3 回凍結融解
室温(24 時間まで)
-80°C(434 日まで)
抽出物の安定性
4°C(14 日まで)
ヒト尿 1 mL に内標準物質（[13C12]-GSK573719）を添加し混合する。その混液の一部をアセトニトリル/水(1/1)で希
釈後、TurboIonSpray およびマルチプルリアクションモニタリングを用いた HPLC-MS/MS 法で測定する。
LLQ
0.01 ng/mL
定量範囲
0.01～5 ng/mL
 12.5%
日内精度 (%CV)
 11.0%
日間精度 (%CV)
-14.6%  bias  6.0%
真度 (%Bias)
ヒト尿中での安定性
-20°C で 4 回凍結融解
室温(24 時間まで)
-20°C(203 日まで)
抽出物の安定性
4°C(8 日まで)
2.7.1.
2.7.1 - p. 29
バリデーション報告書番号
2011N129207_01
試験番号の接頭記号が AC の
試験は GSK573719 のみ測定
生体試料中の薬物濃度測定法の要約（続き）
表 2.7.1.4-3
バリデーション報告書番号
WD2009/00970/00
臨床試験番号
DB2113120a
DB2113208
DB2113950a
2012N143617_00
DB2114636a
DB2114637a
生体試料中の薬物濃度測定法の要約（続き）
バリデーションの結果の要約
Apr 08 2014 17:38:06
生物薬剤学試験および関連する分析法
CV：変動係数、HPLC-MS/MS：高速液体クロマトグラフィー・タンデムマススペクトロメトリー、LLQ：定量下限
a：ISR（Incurred Sample Reproducibility）測定実施試験
2.7.1.
2.7.1 - p. 30
ヒト血漿 100 μL をアセトニトリルで除蛋白後に GSK573719 および GW642444 を抽出する（内標準物質：[13C12]GSK573719 および[2H12]-GW642444）。抽出物を TurboIonSpray およびマルチプルリアクションモニタリングを用い
た HPLC-MS/MS 法で測定する。
LLQ
GSK573719 : 20.0 pg/mL
GW642444 : 30.0 pg/mL
定量範囲
GSK573719 : 20.0～20,000 pg/mL
GW642444 : 30.0～30,000 pg/mL
GSK573719 :  9.1%
GW642444 :  8.9%
日内精度 (%CV)
GSK573719 :  2.9%
GW642444 :  3.0%
日間精度 (%CV)
GSK573719 : -3.2%  bias  5.9%
GW642444 : -0.6%  bias  11.4%
真度 (%Bias)
ヒト血漿中での安定性
-80°C で 3 回凍結融解
室温(24 時間まで)
抽出物の安定性
室温(24 時間まで)
ヒト血漿 250 μL より GSK573719 および GW642444 を固相抽出する（内標準物質：[13C12]-GSK573719 および[2H12]GW642444）。抽出物をエレクトロスプレーおよびマルチプルリアクションモニタリングを用いた HPLC-MS/MS 法
で測定する。
LLQ
GSK573719 : 10.0 pg/mL
GW642444 : 10.0 pg/mL
定量範囲
GSK573719 : 10.0～2,000 pg/mL
GW642444 : 10.0～1,000 pg/mL
GSK573719 :  8.1%
GW642444 :  7.6%
日内精度 (%CV)
GSK573719 :  9.7%
GW642444 :  11.4%
日間精度 (%CV)
GSK573719 : -7.0%  bias  11.0%
GW642444 : -6.0%  bias  5.0% (LLQ では
真度 (%Bias)
19.0%)
ヒト血漿中での安定性
-80°C で 5 回凍結融解
室温(24 時間まで)
-20°C(34 日まで)
-80°C(3 カ月まで)
ヒト血液中での安定性
室温および氷上(4 時間まで)
抽出物の安定性
4°C(144 時間まで)
表 2.7.1.4-3
AC4113377
BRC097-039
AC4113377
CV：変動係数、HPLC-MS/MS：高速液体クロマトグラフィー・タンデムマススペクトロメトリー、LLQ：定量下限
a：ISR（Incurred Sample Reproducibility）測定実施試験
Apr 08 2014 17:38:06
生物薬剤学試験および関連する分析法
BRC097-038
バリデーションの結果の要約
20% Tween-20 で処理したヒト尿 50 μL より GSK573719 を固相抽出する（内標準物質：[13C12]-GSK573719）。抽出物
をエレクトロスプレーおよびマルチプルリアクションモニタリングを用いた HPLC-MS/MS 法で測定する。
LLQ
10.0 pg/mL
定量範囲
10.0～5000 pg/mL
日内精度 (%CV)
 10.6% (LLQ では 16.3%)
日間精度 (%CV)
 7.3% (LLQ では 16.5%)
-10.0%  bias  4.3%
真度 (%Bias)
ヒト尿中での安定性
-20°C で 5 回凍結融解
室温(24 時間まで)
-20°C(32 日まで)
抽出物の安定性
4°C(169 時間まで)
ヒト血漿 100 μL をアセトニトリルで除蛋白後に GSK573719 を抽出する（内標準物質：[13C12]-GSK573719）。抽出
物を TurboIonSpray およびマルチプルリアクションモニタリングを用いた HPLC-MS/MS 法で測定する。
LLQ
0.02 ng/mL
定量範囲
0.02～10 ng/mL
 6.7%
日内精度 (%CV)
 4.0%
日間精度 (%CV)
-8.8%  bias  6.0%
真度 (%Bias)
ヒト血漿中での安定性
-20°C(194 日まで)
抽出物の安定性
4°C(72 時間まで)
ヒト尿 50 μL をアセトニトリルで希釈後、TurboIonSpray およびマルチプルリアクションモニタリングを用いた
HPLC-MS/MS 法で測定する（内標準物質：[13C12]-GSK573719）。
LLQ
0.1 ng/mL
定量範囲
0.1～50 ng/mL
 6.8%
日内精度 (%CV)
 2.6%
日間精度 (%CV)
-2.3%  bias  9.5%
真度 (%Bias)
ヒト尿中での安定性
-20°C(190 日まで)
抽出物の安定性
4°C(72 時間まで)
2.7.1.
臨床試験番号
DB2114636a
DB2114637a
2.7.1 - p. 31
バリデーション報告書番号
2012N143619_00
生体試料中の薬物濃度測定法の要約（続き）
表 2.7.1.4-3
バリデーション報告書番号
臨床試験番号
VI (GW642444X)
WD2003/01624/00
B2C10001
B2C101762
B2C106093
バリデーションの結果の要約
CV：変動係数、HPLC-MS/MS：高速液体クロマトグラフィー・タンデムマススペクトロメトリー、LLQ：定量下限
a：ISR（Incurred Sample Reproducibility）測定実施試験
Apr 08 2014 17:38:06
生物薬剤学試験および関連する分析法
ヒト血漿 500 μL より GW642444X を固相抽出する（内標準物質：[2H12]-GW642444）。抽出物を TurboIonSpray およ
びマルチプルリアクションモニタリングを用いた HPLC-MS/MS 法で測定する。
LLQ
30 pg/mL
定量範囲
30～10,000 pg/mL
 13.4%
日内精度 (%CV)
 6.2%
日間精度 (%CV)
-5%  bias  12.7%
真度 (%Bias)
ヒト血漿中での安定性
-20°C で 3 回凍結融解
室温(24 時間まで)
-20°C(33 日まで)
抽出物の安定性
室温(5 日まで)
ヒト血漿 100 μL をアセトニトリルで除蛋白後に GW642444X を抽出する（内標準物質：[2H12]-GW642444）。抽出物
を TurboIonSpray およびマルチプルリアクションモニタリングを用いた HPLC-MS/MS 法で測定する。
LLQ
30.0 pg/mL
定量範囲
30.0～1000 pg/mL
 14.1%
日内精度 (%CV)
 1.0%
日間精度 (%CV)
-7.1%  bias  14.8%
真度 (%Bias)
ヒト血漿中での安定性
-20°C で 3 回凍結融解
室温(24 時間まで)
抽出物の安定性
室温(96 時間まで)
2.7.1.
2.7.1 - p. 32
WD2004/01473/00
生体試料中の薬物濃度測定法の要約（続き）
表 2.7.1.4-3
HZA106827a
HZA106829a
CV：変動係数、HPLC-MS/MS：高速液体クロマトグラフィー・タンデムマススペクトロメトリー、LLQ：定量下限
a：ISR（Incurred Sample Reproducibility）測定実施試験
Apr 08 2014 17:38:06
生物薬剤学試験および関連する分析法
2010N107977_00
バリデーションの結果の要約
ヒト血漿 150 μL を 0.1%ギ酸を含むアセトニトリル/メタノール混液（95/5, v/v) で除蛋白後、GW642444X、
GW630200 および GSK932009 を抽出する（内標準物質：[2H12]-GW642444、[2H12]-GW630200 および[2H12]GSK932009）。抽出物を TurboIonSpray およびマルチプルリアクションモニタリングを用いた HPLC-MS/MS 法で測
定する。
LLQ
GW642444 : 30.0 pg/mL
GW630200 : 90.0 pg/mL
GSK932009 : 180 pg/mL
定量範囲
GW642444 : 30.0～15,000 pg/mL
GW630200 : 90.0～45,000 pg/mL
GSK932009 : 180～90,000 pg/mL
GW642444 :  12.4%
GW630200 :  13.9%
日内精度 (%CV)
GSK932009 :  12.4%
GW642444 :  1%
GW630200 :  5.4%
日間精度 (%CV)
GSK932009 :  4.4%
GW642444 : -6.4%  bias  4.6%
GW630200 : -9.1%  bias  8.2%
真度 (%Bias)
GSK932009 : -8.0%  bias  8.3%
ヒト血漿中での安定性
-80°C で 3 回凍結融解
室温(24 時間まで)
-20°C および-80°C(16 日まで)
抽出物の安定性
室温(72 時間まで)
ヒト血漿 200 μL より GW642444X を固相抽出する（内標準物質：[2H12]-GW642444）。抽出物を TurboIonSpray およ
びマルチプルリアクションモニタリングを用いた HPLC-MS/MS 法で測定する。
LLQ
10.0 pg/mL
定量範囲
10.0～1000 pg/mL
 6.7%
日内精度 (%CV)
-8.6%  bias  3.8%
真度 (%Bias)
ヒト血液中での安定性
37°C(4 時間まで)
ヒト血漿中での安定性
-80°C で 4 回、-20°C で 3 回凍結融解
抽出物の安定性
4°C(5 日まで)
2.7.1.
臨床試験番号
HZA102940
HZA105871
B2C104604
B2C108562
B2C106996
B2C108784
B2C110165
B2C111045
B2C109575
2.7.1 - p. 33
バリデーション報告書番号
WD2006/02197/00
生体試料中の薬物濃度測定法の要約（続き）
表 2.7.1.4-3
バリデーション報告書番号
臨床試験番号
2011N118917_00
HZA111789a
HZA113970a
CV：変動係数、HPLC-MS/MS：高速液体クロマトグラフィー・タンデムマススペクトロメトリー、LLQ：定量下限
a：ISR（Incurred Sample Reproducibility）測定実施試験
Apr 08 2014 17:38:07
生物薬剤学試験および関連する分析法
HZA102932a
HZA102934a
HZA102936a
HZA105548a
HZA106851a
B2C106180
B2C106181
B2C111401
HZC111348
B2C112205
HZC110946a
HZA106839a
HZC112206a
HZC112207a
HZA112776a
バリデーションの結果の要約
ヒト血漿 200 μL より GW642444X を固相抽出する（内標準物質：[2H12]-GW642444）。抽出物を TurboIonSpray およ
びマルチプルリアクションモニタリングを用いた HPLC-MS/MS 法で測定する。
LLQ
10 pg/mL
定量範囲
10～1000 pg/mL
 9.4%
日内精度 (%CV)
 7.7%
日間精度 (%CV)
-2.3%  bias  10.0%
真度 (%Bias)
ジメチルホルムアミド中の安定性 4°C(33 日間)、室温(6 時間)
ヒト血液中での安定性
4°C および室温(4 時間まで)
ヒト血漿中での安定性
-80°C で 4 回凍結融解
室温(24 時間まで)
-80°C(379 日まで)
抽出物の安定性
4°C(7 日まで)
ヒト血漿 200 μL より GW642444X を固相抽出する（内標準物質：[2H12]-GW642444）。抽出物を TurboIonSpray およ
びマルチプルリアクションモニタリングを用いた HPLC-MS/MS 法で測定する。
LLQ
10.0 pg/mL
定量範囲
10.0～10,000 pg/mL
 14.4%
日内精度 (%CV)
 4.3%
日間精度 (%CV)
-13.8%  bias  -0.1%
真度 (%Bias)
ヒト血漿中での安定性
-80°C(375 日まで)
抽出物の安定性
4°C(24 時間まで)
2.7.1.
2.7.1 - p. 34
WD2008/01238/00
2011N113073_00
生体試料中の薬物濃度測定法の要約（続き）
表 2.7.1.4-3
DB1111509
DB1112146
PBC097-021
DB1112017
CV：変動係数、HPLC-MS/MS：高速液体クロマトグラフィー・タンデムマススペクトロメトリー、LLQ：定量下限
a：ISR（Incurred Sample Reproducibility）測定実施試験
Apr 08 2014 17:38:07
生物薬剤学試験および関連する分析法
WD2008/00423/00
バリデーションの結果の要約
ヒト血清アルブミン(HSA)を添加したヒト尿*25 μL を 0.1%ギ酸を含むアセトニトリルで希釈後、TurboIonSpray およ
びマルチプルリアクションモニタリングを用いた HPLC-MS/MS 法で測定する（内標準物質：[2H12]-GW642444）。
*尿中の GW642444 の不溶化を抑制するため HSA を尿に 1 mg/mL となるよう添加後に凍結保存する。
LLQ
0.5 ng/mL
定量範囲
0.5～500 ng/mL
 4.9%
日内精度 (%CV)
2.8%  bias  7.0%
真度 (%Bias)
ヒト尿中での安定性
-20°C で 3 回凍結融解(HSA 添加尿)
室温(24 時間まで、HSA 添加尿および HSA 未添加尿)
抽出物の安定性
4°C(72 時間まで)
ヒト血漿 100 μL をアセトニトリルで除蛋白後に GSK233705 および GW642444 を抽出する（内標準物質：[2H313C]GSK233705 および[2H12]-GW642444）。抽出物を TurboIonSpray およびマルチプルリアクションモニタリングを用い
た HPLC-MS/MS 法で測定する。
LLQ
GSK233705 : 10.0 pg/mL
GW642444 : 30.0 pg/mL
定量範囲
GSK233705 : 10.0～10000 pg/mL
GW642444 : 30.0～30000 pg/mL
GSK233705 :  7.3%
GW642444 :  5.8%
日内精度 (%CV)
GSK233705 :  4.5%
GW642444 :  1%
日間精度 (%CV)
GSK233705 : -9.7%  bias  2.8%
GW642444 : -3.4%  bias  4.4%
真度 (%Bias)
ヒト血漿中での安定性
-80°C で 3 回凍結融解
室温(72 時間まで)
抽出物の安定性
室温(72 時間まで)
ヒト血漿 200 μL より GW642444 を液-液抽出する（内標準物質：[2H12]-GW642444）。抽出物を TurboIonSpray およ
びマルチプルリアクションモニタリングを用いて HPLC-MS/MS 法で測定する。
LLQ
30.0 pg/mL
定量範囲
30.0～1000 pg/mL
 7.7%
日内精度 (%CV)
 3.9%
日間精度 (%CV)
-13.8%  bias  -3.7%
真度 (%Bias)
ヒト血漿中での安定性
-20°C(203 日まで)
抽出物の安定性
4°C(94 時間まで)
2.7.1.
臨床試験番号
B2C106180
2.7.1 - p. 35
バリデーション報告書番号
WD2008/00604/00
生体試料中の薬物濃度測定法の要約（続き）
表 2.7.1.4-3
バリデーション報告書番号
臨床試験番号
α-フェニルケイ皮酸(CCI2189)
WD2004/00314/00
B2C10001
B2C101762
B2C108562
バリデーションの結果の要約
ヒト血漿 50 μL を 0.2%ギ酸を含むアセトニトリルで除蛋白後に CCI2189 を抽出する（内標準物質：[2H5]CCI2189）。抽出物を APCI およびマルチプルリアクションモニタリングを用いた HPLC-MS/MS 法で測定する。
LLQ
1 ng/mL
定量範囲
1～1000 ng/mL
 12.8%
日内精度 (%CV)
 8.1%
日間精度 (%CV)
-13.1%  bias  4.2%
真度 (%Bias)
ヒト血漿中での安定性
-20°C で 3 回凍結融解
室温(24 時間まで)
-20°C(1 カ月まで)
抽出物の安定性
室温(4 日まで)
CV：変動係数、HPLC-MS/MS：高速液体クロマトグラフィー・タンデムマススペクトロメトリー、LLQ：定量下限
a：ISR（Incurred Sample Reproducibility）測定実施試験
Apr 08 2014 17:38:07
生物薬剤学試験および関連する分析法
ヒト血漿 100 μL を 0.1%ギ酸を含むアセトニトリルで除蛋白後に GI179710 を抽出する（内標準物質：[13C6]GI179710）。抽出物を APCI およびマルチプルリアクションモニタリングを用いた HPLC-MS/MS 法で測定する。
LLQ
1 ng/mL
定量範囲
1～1000 ng/mL
 10.4%
日内精度 (%CV)
 7.1%
日間精度 (%CV)
-8.8%  bias  10.0%
真度 (%Bias)
ヒト血漿中での安定性
-80°C で 4 回凍結融解
室温(24 時間まで)
抽出物の安定性
室温(72 時間まで)
2.7.1.
2.7.1 - p. 36
酢酸トリフェニル(GI179710)
WD2006/02527/00
B2C104604
B2C106996
B2C108784
B2C109575
B2C110165
B2C111045
B2C111401
HZC111348
生体試料中の薬物濃度測定法の要約（続き）
表 2.7.1.4-4
試験番号
試験の種類
目的
試験デザイ
ン
生物薬剤学的試験の一覧
対象被験者
症例数
性別 男性/女性
平均年齢 (範囲)
健康男性被験者 10
10/0
35 歳 (23～46)
AC4112014
安全性、忍容
性、マスバラ
ンス
[14C]UMEC を単回静 OL, 1 順序, 2 健康男性被験者 6
6/0
脈内投与および単回 期
41 歳 (35～48)
経口投与したときの
血漿中総放射能（薬
物関連物質）を血漿
中 UMEC 濃度と比較
する。
また、尿および糞中
の放射能の回収率お
よび相対排泄率を検
討する。
16
FF/VI 配合剤を吸入 NR, OL, XO 健康被験者
11/5
散剤として投与した
25 歳 (21～40)
ときの FF および VI
の絶対的バイオアベ
イラビリティの検討
HZA102934 絶対的バイオ
アベイラビリ
ティ
Apr 08 2014 17:38:07
OL, 漸増静
脈内投与、
経口および
吸入投与、
単回投与
UMEC 20, 50, 65 μg 静脈内投与/ 完了;
UMEC 1000 μg 経口、1000 μg 吸 完全な報告書
入（乳糖/MgSt (DPI)）
20 μg/mL 液剤の静脈内投与およ
び経口投与
5.3.1.1
単回投与
[14C]UMEC（65 μg、7.1 μCi 含 完了;
完全な報告書
有）注射液/静脈内
[14C]UMEC（1000 μg、50 μCi 含
有）/経口
5.3.1.1
単回投与
FF/VI 配合剤 800/100 μg（1 ブ 完了;
リスターあたり 200/25 μg）を 完全な報告書
DPI で単回吸入投与 (朝投与)
FF の 250 μg を 20 分かけて単回
静脈内投与(朝投与)
VI の 55 μg を 1 時間かけて単回
静脈内投与(朝投与)
単回投与
レルベア
100 エリ
プタ他資
料概要
5.3.1.1
生物薬剤学試験および関連する分析法
今後の放射標識体を
用いる試験のため
に、静脈内投与の用
量を確立する。
報告書添
付場所
2.7.1.
安全性、忍容
性、PK
2.7.1 - p. 37
AC4112008
投与法の詳細
試験の進行状
(投与薬剤/用量/剤形/投与経路/頻
況;
度/期間)
報告書の種類
表 2.7.1.4-4
試験番号
試験の種類
目的
試験デザイ
ン
生物薬剤学的試験の一覧（続き）
対象被験者
症例数
性別 男性/女性
平均年齢 (範囲)
健康男性被験者 9
9/0
33 歳 (19～47)
B2C106181
代謝、排泄
[14C]VI を単回経口投
与したときの血漿中
総放射能量（薬物関
連物質）を血漿中 VI
濃度と比較する。
また、尿および糞中
の放射能の回収率お
よび相対排泄率を検
討する。
DPI で吸入したときの
健康被験者、喘息患
者および COPD 患者
の吸入プロファイル
特性を明らかにす
る。
健康男性被験者 6
6/0
43 歳 (35～53)
RES113817
Apr 08 2014 17:38:08
吸入プロファ
イル特性
OL, 1 群
VI 2.5, 20 および 55 μg/ 50 μg/mL 完了;
の液剤 (5%エタノール溶液)/ 静 完全な報告書
注(1 時間)
VI（乳糖/MgSt 含有）/100 μg/散
剤/ 吸入(DPI)
VI 200 および 500 μg/ 50 μg/mL
の液剤 (5%エタノール溶液)/経
口
単回投与
[14C]VI/ 200 μg/ 経口液剤（2 μCi 完了;
完全な報告書
(0.074 MBq[14C])含有）、経口
放射性同位体の単回投与
治験薬を投
与しない並
行群間試験
健康被験者、喘 105
息患者、COPD 55/50
51 歳 (21～74)
患者
治験薬を投与しない
DPI の試験
完了;
簡易報告書
レルベ
ア 100
エリプ
タ他資
料概要
5.3.3.1
レルベ
ア 100
エリプ
タ他資
料概要
5.3.3.1
5.3.1.1
生物薬剤学試験および関連する分析法
VI 静脈内投与後の安 OL
全かつ忍容性の高い
全身曝露量の安全域
を定義する。
また、VI の安全かつ
忍容性の高い経口投
与量を検討する。
2.7.1.
安全性、忍容
性、PK、PD
2.7.1 - p. 38
B2C106180
投与法の詳細
試験の進行状況; 報告書
(投与薬剤/用量/剤形/投与経路/頻 報告書の種類
添付
度/期間)
場所
表 2.7.1.4-4
試験番号
AC4115487
試験の種類
目的
試験デザイ
ン
PD (肺機能)/PK 2 種類の構成の DPI で R, DB, PC,
UMEC を単回吸入投 XO, 単回投
与したときの気管支 与
拡張作用の差を推定
する。
生物薬剤学的試験の一覧（続き）
対象被験者
健康被験者
症例数
性別 男性/女性
平均年齢 (範囲)
15
12/3
44 歳 (23～60)
投与法の詳細
試験の進行状況; 報告書
(投与薬剤/用量/剤形/投与経路/頻 報告書の種類
添付
度/期間)
場所
5.3.1.1
1 ストリップ型および 2 ストリ 完了;
ップ型での UMEC 62.5 および 完全な報告書
125 μg（乳糖/MgSt 含有）、お
よびプラセボの比較
吸入（DPI）/単回投与
COPD：慢性閉塞性肺疾患、DB：二重盲検、DPI：ドライパウダー吸入器、FF：フルチカゾンカルボン酸エステル、MgSt：ステアリン酸マグネシウム、NR：非ラン
ダム化、OL：非盲検、PC：プラセボ対照、PD：薬力学、PK：薬物動態、R：ランダム化、UMEC：ウメクリジニウム臭化物、VI：ビランテロールトリフェニル酢酸
塩、XO：クロスオーバー
2.7.1.
2.7.1 - p. 39
生物薬剤学試験および関連する分析法
Apr 08 2014 17:38:08
表 2.7.1.4-5
生物薬剤学的試験の薬物動態パラメータの要約
投与法の詳細
試験番号
試験デザインおよび
症例数
報告書添付場所
目的
性別 男性/女性 (投与薬剤/用量/剤
試験の進行状況
平均年齢 (範囲) 形/投与経路/頻度/
期間)
被験者の種類
AC4112008
5.3.1.1
完了
OL, 漸増静脈内投 10 例
与、経口および吸入 10/0
35 歳
投与, 単回投与
(23～46)
今後の放射標識体を
用いる試験のため 健康男性被験者
に、静脈内投与の用
量を確立する。
＜UMEC 静注＞
UMEC 20 μg を 30
分かけて単回静脈
内投与
＜UMEC 静注＞
UMEC 50 μg を 30
分かけて単回静脈
内投与
Apr 08 2014 17:38:08
Cmax
(pg/mL)
tmaxa
(h)
AUC(0-t)
(pg·h/mL)
t1/2
(h)
F (%)
10, 10
392
115
377
305, 465
9, 8
1159
205
1143
985, 1327
9, 9
1618
437
1555
1219, 1983
9, 9
1822
840
1665
1180, 2350
10, 10
0.46
0.069
0.48
0.33, 0.53
9, 8
0.49
0.018
0.48
0.48, 0.53
9, 9
0.43
0.075
0.48
0.33, 0.48
9, 9
0.12
0.073
0.08
0.08, 0.25
10, 10
171
59
163
129, 206
9, 8
520
123
508
419, 614
9, 9
815
312
763
565, 1031
9, 9
1261
334
1225
1005, 1492
10, 7
0.064
0.0096
0.064
0.056, 0.073
9, 8
0.80
2.0
0.14
0.04, 0.51
9, 8
0.33
0.28
0.24
0.11, 0.48
9, 9
3.2
2.6
2.5
1.5, 4.3
NA
NA
NA
9, 8
13.9
6.34
12.8
9.04, 18.17
生物薬剤学試験および関連する分析法
＜UMEC 吸入＞
1000 μg (2x500 μg
ストリップ(DPI))
を単回投与
N, n
Mean
SD
GeoMean
95% CI
N, n
Mean
SD
GeoMean
95% CI
N, n
Mean
SD
GeoMean
95% CI
N, n
Mean
SD
GeoMean
95% CI
血漿中薬物動態パラメータ
2.7.1.
2.7.1 - p. 40
＜UMEC 静注＞
UMEC 65 μg を 30
分かけて単回静脈
内投与
統計量
表 2.7.1.4-5
生物薬剤学的試験の薬物動態パラメータの要約
投与法の詳細
試験番号
試験デザインおよび
症例数
報告書添付場所
目的
性別 男性/女性 (投与薬剤/用量/剤
試験の進行状況
平均年齢 (範囲) 形/投与経路/頻度/
期間)
被験者の種類
AC4112014
5.3.1.1
完了
完了
Apr 08 2014 17:38:08
Cmax
(pg/mL)
tmaxa
(h)
AUC(0-t)
(pg·h/mL)
t1/2
(h)
F (%)
N, n
Mean
SD
GeoMean
95% CI
6, 6
1554
824
1390
813, 2379
6, 6
0.53
0.00
0.53
0.53, 0.53
6, 6
1391
394
1345
998, 1812
ND
NA
N, n
Mean
SD
GeoMean
95% CI
6, 6
110.5
133
70.5
25.3, 196.3
6, 6
3.8
0.41
4.0
3.0, 4.0
6, 6
1256
1067
970
433, 2176
ND
6, 4
6.42
4.61
5.35
1.81, 15.88
16, 16
320
123
298
241, 367
16, 16
509
147
490
421, 570
16, 16
0.16
0.069
0.17
0.08, 0.25
16, 16
0.74
0.22
0.75
0.50, 1.02
16, 16
247
97
227
180, 287
16, 16
493
205
457
371, 564
16, 15
3.2
2.4
2.5
1.6, 3.7
16, 15
2.9
1.6
2.4
1.7, 3.5
16, 16
31.0
16.8
27.3
21.6, 34.6
NA
N, n
Mean
SD
GeoMean
95% CI
N, n
＜VI 静注＞
VI 55 μg を 1 時間 Mean
かけて単回静脈内 SD
GeoMean
投与(朝投与)
95% CI
＜FF/VI 吸入＞
FF/VI 800/100 μg
を DPI で単回吸入
投与(朝投与)
生物薬剤学試験および関連する分析法
5.3.1.1
＜UMEC 静注＞
[14C]UMEC
（65 μg、7.1 μCi
含有）を 30 分か
けて単回静脈内投
与
＜UMEC 経口＞
[14C]UMEC
（1000 μg、50 μCi
含有）を単回投与
血漿中薬物動態パラメータ
2.7.1.
2.7.1 - p. 41
HZA102934
6例
6/0
[14C]UMEC を単回静 41 歳
脈内投与および単回 (35～48)
経口投与したときの
血漿中総放射能（薬 健康男性被験者
物関連物質）を血漿
中 UMEC 濃度と比
較する。
また、尿および糞中
の放射能の回収率お
よび相対排泄率を検
討する。
NR, OL, XO
16 例
11/5
FF/VI 配合剤を吸入 25 歳
散剤として投与した (21～40)
ときの FF および
VI の絶対的バイオ 健康男性被験者
アベイラビリティの
検討
OL, 1 順序, 2 期
統計量
表 2.7.1.4-5
生物薬剤学的試験の薬物動態パラメータの要約
投与法の詳細
試験番号
試験デザインおよび
症例数
報告書添付場所
目的
性別 男性/女性 (投与薬剤/用量/
試験の進行状況
平均年齢 (範囲) 剤形/投与経路/頻
度/期間)
被験者の種類
B2C106180
レルベア 100 エ
リプタ他資料概
要 5.3.3.1
完了
9例
9/0
VI 静脈内投与後の 33 歳
安全かつ忍容性の高 (19～47)
い全身曝露量の安全
域を定義する。
健康男性被験者
また、VI の安全か
つ忍容性の高い経口
投与量を検討する。
Cmax
(pg/mL)
tmaxa
(h)
AUC(0-t)
(pg·h/mL)
t1/2
(h)
F (%)
3, 3
45.6
2.38
45.6
40.0, 52.0
3, 3
322
25.5
321
264, 391
9, 9
1060
191
1045
908, 1203
9, 9
904
208
885
749, 1045
3, 3
0.67
0.29
0.50
0.50, 1.00
3, 3
0.83
0.29
1.00
0.50, 1.00
9, 9
0.77
0.25
0.98
0.50, 0.98
9, 9
0.16
0.15
0.10
0.08, 0.55
ND
ND
NA
3, 3
310
32
309
237, 403
9, 9
1274
269
1247
1052, 1479
9, 9
1074
489
1005
762, 1325
ND
NA
ND
NA
ND
ND
生物薬剤学試験および関連する分析法
N, n
＜VI 静注＞
VI 2.5 μg/ 単回静 Mean
SD
脈内投与
GeoMean
95% CI
N, n
＜VI 静注＞
VI 20 μg/ 単回静 Mean
SD
脈内投与
GeoMean
95% CI
N, n
＜VI 静注＞
VI 55 μg/ 単回静 Mean
SD
脈内投与
GeoMean
95% CI
N, n
＜VI 吸入＞
VI 100 μg/ 単回 Mean
SD
吸入投与(DPI)
GeoMean
95% CI
血漿中薬物動態パラメータ
2.7.1.
2.7.1 - p. 42
Apr 08 2014 17:38:09
R, OL
統計量
表 2.7.1.4-5
生物薬剤学的試験の薬物動態パラメータの要約
投与法の詳細
試験番号
試験デザインおよび
症例数
報告書添付場所
目的
性別 男性/女性 (投与薬剤/用量/
試験の進行状況
平均年齢 (範囲) 剤形/投与経路/頻
度/期間)
被験者の種類
B2C106180
レルベア 100 エ
リプタ他資料概
要 5.3.3.1
（続き）
Apr 08 2014 17:38:09
Cmax
(pg/mL)
tmaxa
(h)
AUC(0-t)
(pg·h/mL)
t1/2
(h)
F (%)
3, 3
18.8
4.5
18.5
10.4, 32.8
6, 6
46.3
13.4
44.5
32.2, 61.6
6, 6
2118
580
2058
1572, 2695
3, 3
0.42
0.14
0.50
0.25, 0.50
6, 6
0.50
0.27
0.50
0.25, 1.00
6, 6
3.1
0.49
3.0
2.5, 4.0
3, 3
21
28
22
NA
6, 6
88
87
63
25, 156
6, 6
67478
15656
66015
51968, 83858
ND
ND
ND
ND
ND
ND
生物薬剤学試験および関連する分析法
完了
6例
6/0
[14C]VI を単回経口 43 歳
投与したときの血漿 (35～53)
中総放射能量（薬物
関連物質）を血漿中 健康男性被験者
VI 濃度と比較す
る。
また、尿および糞中
の放射能の回収率お
よび相対排泄率を検
討する。
OL, 1 群
血漿中薬物動態パラメータ
2.7.1.
2.7.1 - p. 43
B2C106181
レルベア 100 エ
リプタ他資料概
要 5.3.3.1
N, n
Mean
SD
GeoMean
95% CI
N, n
＜VI 経口＞
VI 500 μg/ 単回 Mean
SD
経口投与
GeoMean
95% CI
N, n
＜VI 経口＞
[14C]VI（トリフ Mean
ェニル酢酸塩） SD
GeoMean
（200 μg、2 μCi
95% CI
（0.074 MBq）含
有）を単回投与
＜VI 経口＞
VI 200 μg/ 単回
経口投与
完了
統計量
表 2.7.1.4-5
生物薬剤学的試験の薬物動態パラメータの要約（続き）
投与法の詳細
試験番号
試験デザインおよび
症例数
報告書添付場所
目的
性別 男性/女性 (投与薬剤/用量/剤
試験の進行状況
平均年齢 (範囲) 形/投与経路/頻度/
期間)
被験者の種類
RES113817
5.3.1.1
完了
5.3.1.1
完了
tmaxa
(h)
AUC(0-t)
(pg·h/mL)
t1/2
(h)
F (%)
NA
NA
NA
NA
NA
N, n
Mean
SD
GeoMean
95% CI
15, 15
121
60
97
61, 154
15, 15
0.08
0.0052
0.08
0.08, 0.10
15, 15
36
17
28
17, 46
15, 11
0.37
0.07
0.36
0.32, 0.41
ND
N, n
Mean
SD
GeoMean
95% CI
15, 15
131
71
113
82, 156
15, 15
0.09
0.0092
0.08
0.08, 0.10
15, 15
38
21
33
24, 46
15, 13
0.33
0.16
0.30
0.24, 0.39
ND
生物薬剤学試験および関連する分析法
Apr 08 2014 17:38:09
Cmax
(pg/mL)
治験薬を投与しな N, n
Mean
い
SD
DPI の試験
GeoMean
95% CI
＜UMEC 吸入＞
1 ストリップ型で
の UMEC 62.5 μg/
吸入(DPI)/ 単回投
与
＜UMEC 吸入＞
2 ストリップ型で
の UMEC 62.5 μg/
吸入(DPI)/ 単回投
与
血漿中薬物動態パラメータ
2.7.1.
2.7.1 - p. 44
AC4115487
治験薬を投与しない 105 例
55/50
並行群間試験
51 歳
DPI で吸入したとき (21～74)
の健康被験者、喘息
健康被験者、喘
患者および COPD
患者の吸入プロファ 息患者、COPD
イル特性を明らかに 患者
する。
R, DB, PC, XO 単回 15 例
12/3
投与
44 歳
2 種類の構成の DPI (23～60)
で UMEC を単回吸
入投与したときの気 健康被験者
管支拡張作用の差を
推定する。
統計量
表 2.7.1.4-5
生物薬剤学的試験の薬物動態パラメータの要約
投与法の詳細
試験番号
試験デザインおよび
症例数
報告書添付場所
目的
性別 男性/女性 (投与薬剤/用量/剤
試験の進行状況
平均年齢 (範囲) 形/投与経路/頻度/
期間)
被験者の種類
AC4115487
5.3.1.1
完了
＜UMEC 吸入＞
1 ストリップ型で
の UMEC 125 μg/
吸入(DPI)/ 単回投
与
統計量
N, n
Mean
SD
GeoMean
95% CI
血漿中薬物動態パラメータ
Cmax
(pg/mL)
tmaxa
(h)
AUC(0-t)
(pg·h/mL)
t1/2
(h)
F (%)
14, 14
290
149
248
173, 356
14, 14
0.09
0.017
0.08
0.08, 0.13
14, 14
131
61
119
91, 155
14, 13
1.13
0.43
1.06
0.85, 1.32
ND
15, 15
15, 15
15, 15
15, 13
ND
＜UMEC 吸入＞ N, n
301
0.11
127
1.10
2 ストリップ型で Mean
142
0.11
47
0.39
の UMEC 125 μg/ SD
GeoMean
256
0.08
116
1.04
吸入(DPI)/ 単回投
95% CI
177, 372
0.08, 0.50
89, 151
0.86, 1.26
与
CI：信頼区間、COPD：慢性閉塞性肺疾患、DB：二重盲検、DPI：ドライパウダー吸入器、FF：フルチカゾンカルボン酸エステル、GeoMean：幾何平均値、Mean：平
均値、N：何らかの投与を受けた被験者数、n：欠測値（算出不能の場合を含む）のない被験者数、NA：該当なし、ND：算出せず、OL：非盲検、PC：プラセボ対照、
PO：経口投与、R：ランダム化、SD：標準偏差、UMEC：ウメクリジニウム臭化物、VI：ビランテロールトリフェニル酢酸塩、XO：クロスオーバー
a. tmax は幾何平均値および 95% CI の代わりに中央値および範囲を表示
（続き）
2.7.1.
2.7.1 - p. 45
生物薬剤学試験および関連する分析法
Apr 08 2014 17:38:09
2.7.1.
表 2.7.1.4-6
生物薬剤学試験および関連する分析法
AC4115487 試験で用いたロットのウメクリジニウム吸入用散剤（62.5 お
よび 125 μg）の放出時の APSD
Apr 08 2014 17:38:10
2.7.1 - p. 46
2.7.2.
2.7.2.
2.7.2.1.
2.7.2.1.1.
臨床薬理試験
臨床薬理試験
背景および概観
ウメクリジニウム／ビランテロール吸入用散剤
本剤は、乾燥剤を含むアルミニウム製容器に包装されたウメクリジニウム臭化物／ビラン
テロールトリフェニル酢酸塩の吸入用散剤（以下、UMEC/VI）であり、マルチドーズタイ
プの新規ドライパウダー吸入器（以下、NDPI）を用いて 1 回投与分の薬剤を経口吸入する。
吸入器には 2 つのブリスターストリップが装てんされており、一方のストリップにはウメク
リジニウム臭化物（以下、ウメクリジニウムまたは UMEC；初期の試験では GSK573719 と
記す場合がある）、ステアリン酸マグネシウム（MgSt）および乳糖水和物の混合物が充て
んされ、他方にはビランテロールトリフェニル酢酸塩（以下、ビランテロールまたは VI；
初期の試験では GW642444）、乳糖水和物および MgSt の混合物が充てんされている。製剤
開発の経緯は 2.3.P.2 に示す。
なお、本剤の臨床開発期間中には、多くの種類の処方、用量およびドライパウダー吸入器
を用いた試験を実施した。また、臨床開発期間中に生体試料中の濃度測定法の感度を改良し
た。これらの理由により、本剤の市販予定製剤の PK パラメータとしては、臨床開発後期に
実施した試験のデータが適切と考えられる。2.7.2.項では、市販予定製剤の PK パラメータを
示す試験を「主要試験」、その他に PK を測定した試験については「補助的試験」と記載し
た。
2.7.2.1.2.
試験の範囲
2.7.2.項では、UMEC/VI の臨床薬理試験データの概要として、UMEC/VI 配合剤を新規ド
ライパウダー吸入器（NDPI）を用いて投与した試験結果、および、それぞれの単剤を種々
の経路で投与したときの試験結果を示す（計 40 試験、表 2.7.2.1-1）。UMEC および VI の
単剤の投与経路は吸入（IH）、静脈内（IV）および経口（PO）であった。UMEC、VI また
は UMEC/VI の臨床薬理試験はおもに健康被験者（日本人を含む）を対象に実施し、慢性閉
塞性肺疾患（COPD）患者、肝機能低下者および腎機能低下者でも実施した。VI の薬物動態
（PK）および薬力学（PD）は VI とフルチカゾンフランカルボン酸エステル（以下、FF）
を併用投与した試験でも評価した。なお、VI 単独投与時と FF/VI 併用投与時の VI の PK に
差がみられないことから（2.7.2.2.1.7.2.参照）、FF/VI 併用試験の PK および PD データを
2.7.2.項で使用した。
UMEC および VI の PK データは COPD 患者に各配合成分を投与した後期第Ⅱ相臨床試験
および UMEC/VI の第Ⅲ相臨床試験（試験の一部には UMEC および VI の単剤の成績も含ま
れる）でも評価した。これらの試験での濃度‐時間データは可能な限り、人口統計学的特性
などの共変量が各成分の PK に及ぼす影響を検討する母集団薬物動態（PPK）のモデル構築
のために使用した。上記の後期第Ⅱ相臨床試験および第Ⅲ相臨床試験でのメタ解析の PK デ
ータを用いて、有害事象（AE）と UMEC および VI の全身曝露量との関連性を評価した。
なお、UMEC/VI の吸入製剤では、血漿中濃度と有効性との間の関連性の評価は複雑であり、
Apr 08 2014 17:44:06
2.7.2 - p. 1
2.7.2.
臨床薬理試験
吸入投与では血漿中濃度およびトラフ FEV1 のばらつきも大きいことから、吸入投与での局
所作用薬について血漿中濃度－効果の評価は困難であると考えられる。
β2 アドレナリン受容体を介した心拍数および QTc(F)に及ぼす影響の血漿中濃度‐効果の
関係を評価するために PK/PD 解析を実施した。また、後期第Ⅱ相試験では、UMEC の有効
性に関する用量反応関係を解析した。
COPD の治療に関連する UMEC および VI の主要な薬理作用を検討した試験については、
2.4.2.1 および 2.6.2.1 に示した。
2.7.2.1.3.
UMEC/VI の臨床薬理試験プログラムの要約
表 2.7.2.1-1
2.7.2 中に PK または PK/PD 成績を記載した臨床試験（投与薬剤別）
試験の種類
試験数
試験番号
臨床薬理試験 (40 試験)（PPK または PK/PD を検討した第Ⅱ相および第Ⅲ相臨床試験を含む）
UMEC/VI a
8
DB2113208, DB2113950, DB2114635, DB2114636, DB2114637,
DB2113120, DB2113361, DB2113373
UMEC
13
AC4105209, AC4105211, AC4110106, AC4106889, AC4108123,
AC4112008, AC4113377, AC4115487, AC4112014, AC4113589,
AC4115321, AC4113073, AC4115408
VI
19
B2C10001, B2C106180, B2C106181, B2C108784, B2C110165,
B2C112205, DB1112146, DB1111509, DB1112017, HZA102934,
(GW642444H を含
HZA102936, HZA102940, HZA105548, HZA105871, HZA111789,
む) b
HZA113970, HZC111348, HZC110946, B2C104604
a. UMEC/VI の試験には、UMEC または VI の単剤投与群を含む場合がある。
b. GW642444H：ビランテロール α-フェニルケイ皮酸塩（VI はビランテロールトリフェニル酢酸塩）
2.7.2.1.3.1.
臨床試験の詳細および投与量
UMEC および VI の臨床薬物動態に関連する臨床試験の一覧を付録の表 2.7.2.5-1 に示す。
なお、本表には、試験の種類、目的、デザイン、対象集団の主な選択基準、被験者数、人口
統計学的特性、投与の詳細および試験報告書の添付場所の要約を示した。
なお、今回の承認申請における UMEC/VI 配合剤の最終的な臨床用量は、UMEC および
VI のそれぞれ 62.5 μg および 25 μg の 1 日 1 回吸入投与であるが、UMEC および UMEC/VI
の臨床薬理試験では、おもに 100～125 μg 以上の UMEC を用いて検討した。
2.7.2.1.3.2.
UMEC および VI の臨床薬理の要約
UMEC および VI を吸入併用投与したときのそれぞれの PK パラメータは各薬剤を個別に
投与したときと同様であった。また、UMEC および VI を吸入投与したときの吸収に食事の
影響は認められなかった。本項で確認された UMEC および VI のおもな薬物動態特性の要約
を表 2.7.2.1-2 に示す。
Apr 08 2014 17:44:06
2.7.2 - p. 2
2.7.2.
表 2.7.2.1-2
パラメータ
吸収
tmax
絶対的バイオアベイラ
ビリティ（吸入投与）
定常状態到達期間
経口吸収率
臨床薬理試験
UMEC および VI の薬物動態特性の要約
UMEC
VI
5-15 分 a
12.8% b
5-15 分 a
27.3% d
7-10 日 c
約 5.4%（14C 標識体の投与によ
る。経口投与では未変化体の回収
なし。）
86 Le
分布
平均分布容積
88.9% f
血漿蛋白結合率
代謝および 主要代謝経路
酸化（水酸化、O-脱アルキル化）
排泄
の後に抱合化（グルクロン酸およ
びその他の抱合）
消失経路
静脈内投与後に未変化体および代
謝物が胆汁中に排泄される。
14
C 標識体を静脈内投与後に回収
された放射能は、糞中から 72%、
尿中から 28%であった。
吸入投与後の尿中排泄 単回投与：約 1-2%
(%)
反復投与：約 2-4%
151 L/h e
血漿クリアランス
t1/2（吸入投与）
約 19 h e, g
腎クリアランス
約 6-20 L/h e（糸球体ろ過+尿細管
分泌）
薬物相互作
・UMEC は CYP2D6 および P-gp
用
の基質である。
・CYP2D6 活性の欠損者で有意な
曝露量の増加なし。
・UMEC の定常状態において、健
康被験者に中等度の P-gp 阻害薬で
あるベラパミルを併用投与すると
AUC が 1.4 倍に増加したが、Cmax
には影響なし。
14 日 c
投与放射能の約 50%（未変化体の回
収は 0.5%未満）。初回通過効果によ
る代謝が大きい。
165 L
93.9%
O-脱アルキル化
14
C 標識体を経口投与後に回収され
た放射能は、尿中から 70%、糞中か
ら 30%であった。
単回投与：約 1-2%
反復投与：NA
108 L/h e
約 11 h e, g
NA
・VI は CYP3A4 および P-gp の基質
である。
・ケトコナゾール（強力な CYP3A4
阻害薬）400 mg の経口投与を FF/VI
200/25 μg の吸入投与と反復併用した
ときの血漿中 VI 濃度はケトコナゾ
ール併用時の方がプラセボ併用時よ
りも高かった（VI の AUC(0-t)および
Cmax はそれぞれ平均 65 および 22%
増加した）。
・VI の定常状態において、健康被験
者（UMEC/VI を投与）に中等度の
CYP3A4 阻害薬および P-gp 阻害薬で
あるベラパミルを併用しても AUC
および Cmax には影響なし。
内因性要因 腎機能低下者
重度の腎機能低下者で用量調節は必要なし。
肝機能低下者
・軽度～中等度の肝機能低下者で ・軽度～中等度の肝機能低下者で用
量調節は必要なし。
用量調節は必要なし。
・重度の肝機能低下者に UMEC を
投与する試験は実施していない。
母集団 PK 解析（年齢, ・COPD 患者を対象とする臨床試験 2 試験で UMEC/VI を吸入投与した
性別, 体重, CLcr）
被験者のデータ（UMEC n=1635; VI n=1637）から解析した。
・年齢（40-93 歳）、性別（男性 69%）、体重（34-161 kg）またはクレ
アチニンクリアランス（CLcr）の影響に基づく用量調節は必要なし。
UMEC または VI の全身曝露量に人種の影響はみられなかった。
a. 単回および反復投与後、b. 単回投与、c. 反復投与、d. FF/VI 200/25 μg を 4 回吸入投与
e. 幾何平均値、f. in vitro でのヒト血漿蛋白結合率、g. UMEC/VI 125/25 μg を反復投与（DB2114635 試験)
NA: 算出せず
Apr 08 2014 17:44:06
2.7.2 - p. 3
2.7.2.
2.7.2.2.
2.7.2.2.1.
2.7.2.2.1.1.
臨床薬理試験
個々の試験結果の要約
薬物動態
関連する非臨床試験データ
UMEC
動物での UMEC の PK、分布、代謝および排泄は単独投与で評価した。また、毒性試験で
も PK について評価した。その結果、UMEC の薬物動態特性は動物およびヒトで同様である
と考えられた。動物に UMEC を吸入投与後の全身曝露は肺を介した吸収によるものにほぼ
限定されており、いずれの動物種でも経口バイオアベイラビリティ（BA）が低いため、嚥
下成分による全身曝露は無視できる程度であった。UMEC は、経口吸収率が低く、初回通過
効果が大きいことから、BA が小さくなったと考えられた。UMEC を静脈内投与したときの
クリアランスおよび分布容積は大きく、ヒト血漿蛋白結合率は平均 88.9%である。体内に吸
収された UMEC は未変化体および代謝物が尿糞中に排泄され、体内から消失する。また、
主代謝経路は酸化であり、その後、多くは抱合化を受け、O-脱アルキル化も受ける。ヒトで
の主代謝経路は毒性試験で使用した動物種で確認された経路であった（2.7.2.2.1.2.1.3 参照）。
また、毒性試験で使用した動物での全身曝露量は UMEC の臨床用量の 2 倍（125 μg/日）を
ヒトに吸入投与したときよりも高かった。これにより、毒性試験で使用した動物種は UMEC
の臨床使用時の安全性評価に使用できると考えられる。また、UMEC の代謝酵素およびトラ
ンスポーターに対する誘導能および阻害能を検討した結果、低吸入量では無視できる程度で
あった。UMEC は in vitro でチトクローム P450（CYP）2D6、P-糖蛋白質（P-gp）トランス
ポーターおよび organic cation transporter（OCT1 および OCT2）の基質である。
VI
動物での VI の PK は動物種の間で差異が確認され、吸入投与後の全身曝露量はおもに肺
吸収によるものの、嚥下成分による曝露量全体への寄与はラットおよびヒトに比べてイヌで
大きかった。VI の吸収はラット、イヌおよびヒトで良好であった。経口 BA はラットおよ
びヒトでは 2%未満と低かったが、イヌでは 30%と高かった。いずれの動物種でも VI はお
もに初回通過代謝を受け、BA は小さいことから、経口投与で薬理活性はほとんど無視でき
る程度である。In vitro 試験において、消化管粘膜での代謝が初回通過代謝に関連する可能
性が示唆された。静脈血中での VI のクリアランスはラットでは中等度であったが、イヌで
は低かった。また、VI の分布容積はラットでは高かったが、イヌでは低かった。さらに、
VI の血漿蛋白結合率は 92～99%であった。PK の種差にかかわらず、おもな毒性試験で使用
した動物種で VI の未変化体、2 種の代謝物（GW630200（M29）および GSK932009
（M33））およびトリフェニル酢酸対イオンである GI179710 の曝露量はヒトに臨床用量
（25 μg）を吸入投与したときよりも高かった。ヒトでの主代謝経路は O-脱アルキル化であ
り、多種の代謝物が生成される。ヒトでみられた代謝物は毒性試験で用いた動物種でも確認
された。したがって、毒性試験で使用した動物種で VI の臨床使用時の安全性評価が可能で
あることが示された。VI の代謝酵素およびトランスポーターに対する誘導能および阻害能
は低吸入量では無視できるものであった。VI は in vitro で CYP3A4 および P-gp の基質であ
る。
Apr 08 2014 17:44:07
2.7.2 - p. 4
2.7.2.
臨床薬理試験
動物およびヒトに UMEC および VI を併用投与した場合にそれぞれの曝露量が単独投与時
と比べて顕著に異なることを示す傾向はみられなかった（2.4.5.参照）。
2.7.2.2.1.2.
2.7.2.2.1.2.1.
臨床薬物動態および代謝
吸収、分布、代謝および排泄
UMEC および VI の吸収、分布、代謝および排泄（ADME）は薬剤ごとに 14C 標識体を経
口および静脈内（UMEC のみ）に投与して評価した（AC4112014 試験および B2C106181 試
験）。さらに、UMEC を吸入および静脈内投与したときの ADME データを AC4112008 試験
で、VI の ADME データを B2C106180 試験および HZA102934 試験で評価した。
AC4112014 試験：本試験は非盲検の 2 期投与試験であり、14C 標識体 7.1 μCi（約 0.3 MBq）
を含む UMEC 65 μg を 30 分単回静脈内投与、または、14C 標識体 50 μCi（約 2 MBq）を含む
UMEC 1000 μg を単回経口投与したときの放射能の排泄および PK の検討を目的とした。本
試験では、被験者を入院後に少なくとも投与後 168 時間（7 日間）まで血液および尿糞を採
取し、投与後 5 日以降に放射能の排泄が持続する場合は投与後 240 時間（10 日間）まで検
体を採取した。AC4112014 試験で得られた検体を用いて、尿糞、血漿および胆汁中の代謝物
を分析した（2.6.4.5.1.4）。
B2C106181 試験：本試験は非盲検の単一群試験であり、14C 標識体 2 μCi（0.0.74 MBq）を含
む VI（トリフェニル酢酸塩） 200 μg 溶液を単回経口投与したときの放射能の吸収、代謝、
排泄および PK の検討を目的とした。VI の経口投与は吸入投与で一部嚥下される部分を模す
が、経口投与時の代謝能は初回通過効果によって他の投与経路（吸入も含む）よりも大きい
と考えられる。加速器質量分析装置で使用する VI の 14C 標識体は不安定であることから、
放射化学的純度が保証できる 14C 標識体は合成できなかった。各投与期に血液および尿糞は
投与後 168 時間まで採取した。B2C106181 試験で得られた検体を用いて、血漿および尿糞中
の代謝物を分析した（2.6.4.5.1.4）。
2.7.2.2.1.2.1.1.
吸収
UMEC
UMEC 1000 μg を経口投与したときの血漿中 UMEC 濃度は全被験者で定量できなかった。
UMEC の定量下限（LLQ）は 20 pg/mL であることから、BA は 1%未満と算出された。
UMEC の 14C 標識体（溶液）を経口（1000 μg）および静脈内（65 μg）投与したときの放射
能の AUC0-t（AC4112014 試験）から推定した放射能の BA は 4.7～5.4%と低かった。これら
のデータから、未変化体の BA は無視できるため、投与量の大部分が未吸収分であることが
示された。また、循環血中での代謝物の濃度は低く、経口吸収された UMEC は初回通過代
謝を受けると考えられた。
経口投与後の血漿中放射能は投与後 4 時間（中央値）に最大となった（AC4112014 試験）。
UMEC の BA は 1%未満と推定されたことから、健康被験者に吸入投与したときの PK プロ
ファイルに及ぼす経口吸収の影響は極めて小さいと考えられる。UMEC の BA が低いことか
ら、吸入投与後の全身曝露はおもに肺に達した薬物が速やかに吸収されたこと（tmax＝5～15
Apr 08 2014 17:44:07
2.7.2 - p. 5
2.7.2.
臨床薬理試験
分）によるものと考えられた。UMEC の吸入投与時の絶対的バイオアベイラビリティを
1000 μg 吸入時の血漿中データを用いて算出した結果、平均 12.8%（95% CI：9.0, 18.2%）で
あった。尿中データから算出した結果は平均 13.1%（95% CI：10.5, 16.3%）と同程度であっ
た（AC4112008 試験）。UMEC は反復吸入投与 7～10 日以内に定常状態に達し、蓄積率は
平均 1.5～2 倍であった。また、UMEC の 125 μg を投与したときの全身曝露量は 65 μg を投
与したときの約 2 倍高かった（2.7.2.3.1.1 参照）。
VI
放射能の尿中回収率から、VI 溶液の経口投与では 50.4%以上が消化管吸収されると考えら
れ、薬物関連物質による全身曝露が確認された（B2C106181 試験）。糞中未変化体の回収量
（回収された放射能の 5%）から、経口吸収率はこの推定値より高いと考えられる。血漿中
の薬物関連物質の曝露量に対する未変化体の曝露量の割合は 0.5%未満であった。このこと
から、経口吸収された VI は初回通過効果により広範に代謝され、1 種以上の代謝物が経口
投与後に体循環すると考えられた。
血漿中 VI 濃度は経口投与後 30 分（中央値）に最大となった（B2C106180 試験；2.7.1 参
照）。VI の経口 BA が 2%未満であることは、初回通過代謝が大きいことと一致する。した
がって、VI を吸入投与後の全身曝露量はおもに肺に達した薬物が吸収されたことによるも
のである。NDPI を用いた FF/VI 吸入時の VI の絶対的バイオアベイラビリティは平均 27.3%
（90%CI：21.6, 34.6%）であった(HZA102934 試験；2.7.1 参照）。VI を反復吸入投与したと
きの血漿中 VI 濃度は投与 14 日目までにほぼ定常状態に達し、蓄積率は投与 1 日目と比べて
約 1.3～1.7 倍であった（2.7.2.3.1.2.参照）。
2.7.2.2.1.2.1.2.
分布
UMEC
UMEC は静脈内投与後に速やか、かつ広範に分布し、tlast は平均 1 時間であった
（AC4112014 試験）。定常状態での分布容積は平均 86.2 L であり、男性（70 kg）の体内総
水分量（42 L）[Davies, 1993]よりも大きいと考えられた。
UMEC のヒト血球移行性は低かった（血液／血漿比：0.67（投与後 45 分）～0.82（投与後
24 時間、AC4112014 試験）。UMEC の in vitro ヒト血漿蛋白結合率は平均 88.9%であり、性
差は確認されなかった（2.6.4.4.1.2）。また、UMEC の血漿蛋白結合率および血球結合率に
濃度依存性はみられなかった（2.6.4.4.1.2 および 2.6.4.4.1.4）。
VI
VI は静脈内投与後に広範に分布した（HZA102934 試験）。定常状態における分布容積は
平均 165 L であり、男性（70 kg）の体内総水分量（42 L）[Davies, 1993]より大きいと考えら
れた。
VI のヒト血球結合性は低かった（血液／血漿比：0.8、レルベア 100 エリプタ他資料概要
2.6.4.4.2.5.1 参照）。VI の in vitro ヒト血漿蛋白結合率は平均 93.9%であった（レルベア 100
エリプタ他資料概要 2.6.4.4.2.3 参照）。また、VI の血漿蛋白結合率および血球結合率に濃度
Apr 08 2014 17:44:07
2.7.2 - p. 6
2.7.2.
臨床薬理試験
依存性はみられなかった（レルベア 100 エリプタ他資料概要 2.6.4.4.2.3 および 2.6.4.4.2.5 参
照）。
2.7.2.2.1.2.1.3.
代謝
UMEC
ヒトでの UMEC の代謝は 14C 標識体を静脈内（65 μg）および経口（1000 μg）投与したと
きの尿糞、血漿および胆汁を用いて検討した（AC4112014 試験）。代謝物の分析は別試験
（2.6.4.5.1.4）で実施した。さらに、ヒト血漿中代謝物を明らかにするために予備試験も実
施した（2.6.4.5.1.2.1.3）。動物およびヒトでの UMEC の主代謝経路を図 2.7.2.2-1 に示す。
UMEC を静脈内投与したときの未変化体および代謝物は胆汁中排泄および腎排泄を受けた。
主代謝経路は水酸化（M33）および O-脱アルキル化（M14）であり、代謝物は尿糞中に排泄
された。血漿中に存在する薬物関連物質の量は低く、その多くは未変化体であった。他に代
謝物が 3 種存在し、これらは GSK339067（M14；O-脱アルキル化体）、GSK1761002
（M33：水酸化体）および他の代謝物（保持時間から二水酸化体と推定）であった。血漿中
代謝物の合計は放射能の 20%未満であり、in vitro 試験の結果（2.6.2.2.1.5.1）に基づくと
GSK339067 および GSK1761002 の薬理活性はそれぞれ無視できる程度および UMEC と同程
度であった。
静脈内投与後の尿糞中に UMEC、GSK339067（M14）、GSK1761002（M33）および二水
酸化体（推定代謝物）が排泄された。胆汁（Entero-Test™を用いて、投与後 2.5 時間まで採
取）中の主な薬物関連物質は、現在までのところ、未変化体および GSK1761002（M33）が
確認されている。低い経口吸収と一致して、血漿および尿中の薬物関連物質の量も少く、糞
中の薬物関連物質の大部分は未変化体（未吸収と推定）であった。未変化体、GSK339067
（M14）および GSK1761002（M33）は血漿および尿中にも検出された。
ヒト胆汁（Entero-Test™を用いて、投与後 2.5 時間まで採取）中のおもな薬物関連物質は
未変化体（試料中放射能の約 37%）であった。未変化体は静脈内投与後のヒト糞中のおもな
成分でもある。したがって、未変化体の消化管分泌は静脈内投与後の主排泄経路の一つであ
る。また、ヒト胆汁中には、GSK1761002（M33）も検出され、ヒト糞中には GSK339067
（M14）および GSK1761002（M33）も検出された。
UMEC の吸入投与での臨床用量（62.5 μg）から、循環血中および排泄物中の薬物関連物
質の量は低いと考えられ、代謝物が予期しない毒性を引き起こす可能性も低いと考えられる。
ヒトでの代謝パターンは非臨床試験で使用した動物種で観察されたものと同様である。代謝
物の 1 日最大曝露量は予定治療用量での UMEC の曝露量を超えることはなく、安全性の閾
値である 10 mg/日[Smith, 2005]と比べて無視できると考えられる。
Apr 08 2014 17:44:07
2.7.2 - p. 7
2.7.2.
図 2.7.2.2-1
臨床薬理試験
動物およびヒトにおける UMEC の主要代謝物および推定代謝経路
GSK573719 = UMEC
VI
VI の代謝は健康男性被験者に 14C 標識体を経口投与後に採取したときの尿糞、血漿および
胆汁を用いて検討した（B2C106181 試験（2.7.1 参照））。代謝物の分析結果は別試験に記
載した。さらに、ヒト血漿中の代謝物の特性を明らかにするために予備的試験も実施した。
動物およびヒトでの VI の主代謝経路を図 2.7.2.2-2 に示す。
経口吸収後の VI はおもに代謝により消失し、代謝物は尿糞中に排泄された。主代謝経路
は O-脱アルキル化であり、GW630200（M29）および GSK932009（M33）を含む、β1 および
β2 受容体刺激作用が極めて低い多くの代謝物に変換された。排泄物から回収された放射能の
大半は O-脱アルキル化体に関連する可能性があった。N-脱アルキル化（M20）および C-脱
アルキル化（M26）は、ヒトでの副次的代謝経路であり、これらの経路はラットおよびイヌ
でも認められた。ヒト糞中から回収された放射能の 5%未満は未変化体であり、未吸収分ま
たは吸収後の消化管分泌分と考えられた。血漿中代謝物はおもに O-または C-脱アルキル化
体であり、GW630200（M29）がもっとも多く、その他には GSK932009（M33）も検出され
た。GW630200 および GSK932009 は動物でも定量されており、非臨床試験で使用した動物
での循環血中濃度はヒトよりも高かった（レルベア 100 エリプタ他資料概要 2.6.4.5.1 参照）。
非臨床試験の動物種およびヒトで推定された VI の代謝経路はいずれも反応性代謝物を生
成する経路ではなかった。VI の予定治療用量（25 μg）の吸入による代謝物は安全性の閾値
Apr 08 2014 17:44:08
2.7.2 - p. 8
2.7.2.
臨床薬理試験
である 10 mg/日[Smith, 2005]と比べると無視できると考えられる。また、VI の代謝物の β1
および β2 受容体刺激作用は無視できる程度である（レルベア 100 エリプタ他資料概要
2.6.2）ことから、VI の代謝物はヒトでの薬理活性にほとんど寄与しないと考えられる。
図 2.7.2.2-2
動物およびヒトにおける VI の主要代謝物および推定代謝経路
GW642444 = VI
2.7.2.2.1.2.1.4.
排泄
UMEC
静脈内投与後の血漿クリアランスは平均 151 L/h（95% CI：58.5, 390.9 L/h；AC4112014 試
験）であった。AC4112014 試験において、14C 標識体を 30 分間静脈内投与したときの tmax の
中央値は 30 分であり、未変化体は循環血中から速やか（tlast の中央値=1 時間）に消失し、
t1/2 は算出できなかった。また、健康男性被験者に 14C 標識体を経口投与したときの放射能は
おもに糞中に排泄され、放射能は投与後 168 時間までの糞中に 92%（総回収率の 99%）が
排泄された。一方、経口投与後の尿中に回収された放射能は投与量の 1%未満（総回収率の
1%）であったことから、経口投与後の吸収は無視できる程度であると考えられた。静脈内
投与後 192 時間までの糞中には投与量の約 58%（総回収率の 72%）が排泄され、投与後 168
時間までの放射能の尿中排泄率は約 22%（総回収率の 28%）であった。静脈内投与後に薬
物関連物質は糞中排泄されたことから、胆汁中排泄の存在が示唆された。このことは、静脈
内投与後の胆汁中に放射能が検出されたことからも支持された（胆汁試料中の放射能の 37%
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2.7.2 - p. 9
2.7.2.
臨床薬理試験
が未変化体）。投与した放射能と回収された放射能の差は検体調製時のロス（検体中の薬物
関連物質の量が低かったことに起因）、および試料採取は投与 8 日後に終了したものの、そ
の後も一部は緩やかに排出されたことが重なったと考えられる。なお、10 日間吸入投与後
の血漿中未変化体の t1/2 は平均 19 時間であった（DB2114635 試験）。
UMEC を単回および反復吸入投与した際に尿中にそれぞれ約 1～2 および 2～4%が未変化
体として排泄された。腎クリアランスは 6～20 L/h であり、糸球体ろ過とともに腎尿細管分
泌を介して消失する可能性が示唆された。なお、UMEC の尿中排泄の半減期は平均約 9～35
時間であり、血漿中未変化体の t1/2 と一致した。
VI
VI は高い血漿クリアランス（幾何平均値：108 L/h、95% CI：86.2, 135 L/h）を示し、静脈
内投与後の t1/2 は平均 2.4 時間（95% CI：1.7, 3.5 h）であった（HZA102934 試験）。
B2C106181 試験において、健康男性被験者に 14C 標識体を経口投与したときの放射能はおも
に尿中に排泄された（投与放射能の 50.4%または総回収率の 70%）。放射能は投与後 168 時
間までの糞中に投与量の 21.2%が排出された（総回収率の 30%）。尿中放射能の大部分（投
与放射能の 48.4%）は投与後 24 時間以内に排泄され、糞中放射能の大部分（投与放射能の
20.6%）は投与後 96 時間までに排泄された。投与後 7 日間の尿糞中から回収された放射能は
投与量の 72%であったが、薬物関連物質の排出は投与後 120 時間までに完了し、投与後 120
～144 および 144～168 時間の尿糞中から回収された放射能は経口投与した量の 0.2%未満で
あった。投与した放射能と回収した放射能の差の原因は投与された放射能が低かったことに
起因する可能性が高いと考えられる。なお、単回吸入投与後の血漿中未変化体の t1/2 は平均
2.5 時間であった（HZA102934 試験）。
COPD 患者における PK および PD の民族差
日本人の COPD 患者での UMEC および VI の定常状態における Cmax および AUC は全被験
者集団と同程度（DB2113361 試験および DB2113373 試験の併合データ）であり、最大心拍
数と血漿中の UMEC および VI の Cmax のモデル予測値との間に相関は確認されなかった。
このことから、UMEC および VI を投与後の PK および PD は日本人および全被験者集団で
おおむね類似しており、人種による影響はないと考えられた。
2.7.2.2.1.3.
2.7.2.2.1.3.1.
健康被験者における薬物動態
さまざまな人種の健康被験者における試験
健康被験者における UMEC の PK プロファイルは、以下の 9 試験の第Ⅰ相試験において
検討された：AC4105209 試験、AC4106889 試験、AC4113377 試験、DB2113208 試験、
DB2114636 試験、DB2114637 試験、DB2114635 試験、AC4110106 試験および DB2113950 試
験。これらの試験の要約を表 2.7.2.2-1 に示す。各試験の報告書の添付場所は表 2.7.2.5-1 に
示した。
Apr 08 2014 17:44:08
2.7.2 - p. 10
2.7.2.
表 2.7.2.2-1
UMEC を健康被験者に投与した試験の要約
試験番号
デザイン
DB2114635
第 I 相, ランダム化, 健康被験者
二重盲検 a, プラセ 19-63 歳
ボ対照, 4 期 XO, 反 N=103
復, TQT 試験
DB2113208
DB2113950
DB2114636b
DB2114637c
AC4105209
AC4106889d
AC4110106
Apr 08 2014 17:44:09
投与被験者
投与群
UMEC 500 μg QD (N=76)
UMEC/VI 125/25 μg QD (N=78)
UMEC/VI 500/100 μg QD (N=76)
MOX 400 mg QD (N=74)
プラセボ (N=77)
第 I 相, ランダム化, 日本人健康被験者 UMEC 500 μg QD (N=15)
VI 50 μg QD (N=16)
二重盲検, プラセボ 21-58 歳
UMEC/VI 500/50 μg QD (N=15)
対照, 4 期 XO, 単回 N=16
プラセボ (N=14)
UMEC 500 μg QD (N=16)
第 I 相, ランダム化, 健康被験者
UMEC 500 μg QD+ベラパミル 240 mg
並行群, 非盲検, 反 20-65 歳
QD (N=15)
N=32
復
UMEC/VI 500/25 μg QD (N=16)
UMEC/VI 500/25 μg+ベラパミル
240 mg QD (N=15)
第 I 相,単盲検, 非ラ 健康被験者および UMEC 125 μg QD (N=9)
UMEC/VI 125/25 μg QD (N=9)
ンダム化, 単回, 2
腎機能低下者
期
36-63 歳
健康被験者 N=9
第 I 相, 非盲検, 非 健康被験者および UMEC 125 μg QD（単回および反復）
(N=9)
ランダム化, 単回, 肝機能低下者
UMEC/VI 125/25 μg（単回のみ）(N=9)
反復, 2 期
31-70 歳
健康被験者 N=9
UMEC 10 μg QD (N=10)
第 I 相,ランダム化, 健康被験者
UMEC 20 μg QD (N=10)
二重盲検, プラセボ 21-50 歳
UMEC 60 μg QD (N=10)
対照, 5 期 XO, 単回, N=20
UMEC 100 μg QD (N=9)
用量漸増
UMEC 250 μg QD (N=10)
UMEC 350 μg QD (N=9)
チオトロピウム 18 μg (N=19)
プラセボ (N=19)
UMEC 250 μg QD (N=9)
第 I 相,ランダム化, 健康被験者
UMEC 750 μg QD (N=9)
二重盲検, プラセボ 20-53 歳
UMEC 1000 μg QD (N=9)
対照, 並行群, 単回, N=36
プラセボ QD (N=9)
反復, 用量漸増
第 I 相, ランダム化,
二重盲検, プラセボ
対照, 単回, 反復, 2
期, 用量漸増
臨床薬理試験
健康被験者
（CYP2D6 の PM
の健康人集団を含
む）
18-64 歳
N=20 (Part 1)
N=16 (Part 2)
・Part 1 の単回投与
UMEC 100 μg QD (N=16)
UMEC 500 μg QD (N=16)
UMEC 1000 μg QD (N=16)
プラセボ QD (N=4)
・Part 1 の反復投与
UMEC 500 μg QD (N=8)
UMEC 1000 μg QD (N=8)
プラセボ QD (N=4)
・Part 2 の単回投与
UMEC 100 μg (N=6)
UMEC 500 μg (N=12)
UMEC 1000 μg (N=6)
プラセボ (N=4)
・Part 2 の反復投与
UMEC 500 μg QD (N=6)
UMEC 1000 μg QD (N=11)
プラセボ QD (N=4)
2.7.2 - p. 11
添加物および吸
入器
乳糖/MgSt
NDPI を使用
乳糖/MgSt
NDPI を使用
乳糖/MgSt
NDPI を使用
乳糖/MgSt
NDPI を使用
乳糖/MgSt
NDPI を使用
乳糖/COA 粉末
DISKUS を使用
乳糖/COA 粉末
DISKUS を使用
乳糖/MgSt
NDPI を使用
2.7.2.
表 2.7.2.2-1
試験番号
デザイン
臨床薬理試験
UMEC を健康被験者に投与した試験の要約（続き）
投与被験者
投与群
添加物およ
び吸入器
AC4113377
UMEC 250 μg QD (N=12)
第 I 相,ランダム
日本人健康被験
乳糖/MgSt
UMEC 500 μg QD (N=12)
化, 二重盲検, プ
者
NDPI を使用
UMEC 1000 μg QD (N=12)
ラセボ対照, 単回, 21-38 歳
プラセボ QD (N=12)
N=48
反復, 用量漸増
COA=オクタ酢酸セロビオース、MOX=モキシフロキサシン、TQT=thorough QT、XO=クロスオーバー
a. モキシフロキサシン(400 mg)およびモキシフロキサシンのプラセボ錠は投与期の 10 日目に単盲検で単回
投与したが、その他の投与は全て二重盲検で実施
b. 腎機能低下者のデータは 2.7.2.2.1.5.1 を参照
c. 肝機能低下者のデータは 2.7.2.2.1.5.2 を参照
d. Cohort 1 の被験者（UMEC 250 μg またはプラセボが 3：1 の比率）には 1 日 1 回 14 日間投与。Cohort 2 の
被験者（UMEC 750 μg またはプラセボが 3：1 の比率）および Cohort 3 の被験者（UMEC 1000 μg またはプ
ラセボが 3：1 の比率）には、単回投与後に 1 日 1 回 14 日間投与
健康被験者に市販予定製剤の処方および用量を反復投与したときの UMEC の PK プロフ
ァイルは DB2114635 試験で評価した。データの要約を以下に示す。
2.7.2.2.1.3.1.1.
UMEC
DB2114635 試験
UMEC 500 μg、UMEC/VI 125/25 μg および 500/100 μg の投与 10 日目における UMEC の血
漿中濃度推移（中央値）を図 2.7.2.2-3 に示す。UMEC 500 μg の投与 10 日目における
UMEC の主要な PK パラメータを表 2.7.2.2-2 に要約する（UMEC/VI のデータは
2.7.2.2.1.3.1.3 参照）。
Apr 08 2014 17:44:09
2.7.2 - p. 12
2.7.2.
図 2.7.2.2-3
臨床薬理試験
健康被験者に UMEC 500 μg、UMEC/VI 125/25 μg および 500/100 μg を
反復吸入投与した投与 10 日目における血漿中 UMEC 濃度推移（中央値）
（DB2114635 試験）
Data Source: DB2114635 試験、Figure 11.2
表 2.7.2.2-2
健康被験者に UMEC 500 μg を反復吸入投与した投与 10 日目の
血漿中 UMEC の PK パラメータの要約統計量（DB2114635 試験）
95% CI
幾何平均値
75
73
2444
2278, 2623
AUC(0–) (h.pg/mL)
Cmax (pg/mL)
75
73
1541
1412, 1682
tmax (h)a
75
73
0.10
0.08, 0.23
t1/2 (h)
75
47
25.9
23.7, 28.3
CL/F (L/h)
75
73
205
191, 220
V/F (L)
75
47
7749
6890, 8716
N=当該治験薬を投与された被験者数、n=欠側値（算出不能の場合を含む）のない被験者数
a. tmax は中央値および範囲
Data Source: DB2114635 試験、Table 11.2
パラメータ
N
n
%CVb
31.0
38.8
NA
31.3
31.0
41.7
UMEC 500 μg を反復投与後に UMEC は急速に吸収され、tmax の中央値は 6 分であった。
最終消失相の t1/2 は、すべての被験者を対象に、視覚的に適切と判断された 3 時点以上（範
囲：3～8 時点）のデータを用いて算出した結果、平均約 26 時間と推定された。
UMEC 500 μg 投与時の UMEC の全身曝露量は、AUC(0-τ)および Cmax で評価すると
UMEC/VI 500/100 μg 投与時と同程度であった（表 2.7.2.2-8 参照）。
補助的試験
その他の試験（DB2114635、AC4105209、AC4106889、AC4113377、DB2113208、
DB2114636、DB2114637、AC4110106 および DB2113950 試験）では、健康被験者における
UMEC の PK パラメータに関する補助的なデータが得られた（表 2.7.2.1-1）。
Apr 08 2014 17:44:09
2.7.2 - p. 13
2.7.2.
臨床薬理試験
健康被験者に UMEC を投与した試験を通したおもな PK パラメータの要約は 2.7.2.3.1.1 に
記載した。
2.7.2.2.1.3.1.2.
VI
健康被験者における VI の PK プロファイルは、以下の 11 試験の第Ⅰ相試験において検討
した：HZA102934 試験（5.3.3.1.）、B2C108784 試験（5.3.3.1）、DB1111509 試験
（5.3.3.1）；試験 DB1112146 試験（5.3.3.1）、DB2113208 試験（5.3.3.1）、DB1112017 試験
（5.3.3.3）、HZA111789 試験（5.3.3.3）、HZA113970 試験（5.3.3.3）、B2C112205 試験
（5.3.3.4）、HZA105548 試験（5.3.3.4）および HZA102936 試験（5.3.4.1）
これらの試験の要約を表 2.7.2.2-3 に示す。
表 2.7.2.2-3
試験番号
HZA102936
HZA102934
HZA105548
HZA111789 b
HZA113970 c
B2C108784
Apr 08 2014 17:44:09
デザイン
第 I 相, ラン
ダム化, 二重
盲検 a, プラ
セボ対照, 4
期 XO, 反復
投与, TQT 試
験
第 I 相, 非ラ
ンダム化, 非
盲検, 3 期
XO, 単回投
与
第 I 相, ラン
ダム化, 二重
盲検, プラセ
ボ対照, 2 期
XO, 反復投
与
第 I 相, 非ラ
ンダム化, 非
盲検, 並行群
間, 反復投与
第 I 相, 非ラ
ンダム化, 非
盲検, 並行群
間, 反復投与
第 I 相, ラン
ダム化, 二重
盲検, プラセ
ボ対照, 並行
群, 反復投与
VI を健康被験者に投与した試験の要約
投与被験者
健康被験者
18-65 歳
N=85
投与群
FF/VI 200/25 μg QD(N=81)
FF/VI 800/100 μg QD (N=80)
モキシフロキサシン 400 mg QD
(N=79)
プラセボ QD (N=84)
健康被験者
21-40 歳
N=16
FF/VI 800/100 μg IH (N=16)
FF 250 μg IV (N=16)
VI 55 μg IV (N=16)
乳糖/MgSt
NDPI を使用
健康被験者
22-39 歳
N=18
FF/VI 200/25 μg+ケトコナゾール
400 mg QD (N=18)
FF/VI 200/25 μg+プラセボ QD
(N=18)
ケトコナゾール 400 mg QD (N=18)
プラセボ QD (N=18)
乳糖/MgSt
NDPI を使用
健康被験者および
肝機能低下者
33-61 歳
健康被験者 N=9
健康被験者および
腎機能低下者
36-66 歳
健康被験者 N=9
健康被験者
19-53 歳
N=36
FF/VI 200/25 μg QD (N=9)
乳糖/MgSt
NDPI を使用
FF/VI 200/25 μg QD (N=9)
乳糖/MgSt
NDPI を使用
VI 25 μg QD (N=9)
VI 50 μg QD (N=9)
VI 100 μg QD (N=9)
プラセボ QD (N=9)
乳糖/MgSt
DISKUS を使用
2.7.2 - p. 14
添加物および吸入器
乳糖/MgSt
NDPI を使用
2.7.2.
表 2.7.2.2-3
臨床薬理試験
VI を健康被験者に投与した試験の要約（続き）
試験番号
B2C112205
デザイン
投与被験者
投与群
添加物および吸入器
MgSt
VI 25 μg+ケトコナゾール 400 mg
第 I 相, ラン 健康被験者
NDPI を使用
(N=19)
ダム化, 二重 18-52 歳
VI 25 μg+プラセボ (N=18)
盲検, プラセ N=20
ケトコナゾール 400 mg (N=20)
ボ対照, 2 期
プラセボ (N=19)
XO, 単回投
与d
DB1111509 e 第 I 相, ラン 健康被験者
GSK233705 200 μg (N=16)
乳糖/MgSt
VI 50 μg (N=16)
NDPI を使用
ダム化, 二重 23-65 歳
GSK233705/VI 200/50 μg (N=16)
盲検, プラセ N=16
プラセボ (N=16)
ボ対照, 4 期
XO, 単回投
与
DB1112017 第 I 相, ラン 日本人健康被験者 VI 12.5 μg QD(N=12)
乳糖/MgSt
VI 25 μg QD(N=12)
ダム化, 二重 20-28 歳
NDPI を使用
プラセボ QD(N=8)
盲検, プラセ N=32
ボ対照, 並行
群, 反復投与
DB1112146 e 第 I 相, ラン 日本人健康被験者 GSK233705 200 μg (N=16)
乳糖/MgSt
VI 50 μg (N=16)
ダム化, 二重 22-48 歳
NDPI を使用
GSK233705/VI 200/50 μg (N=16)
盲検, プラセ N=16
プラセボ (N=16)
ボ対照, 4 期
XO, 単回投
与
DB2113208 第 I 相, ラン 日本人健康被験者 UMEC 500 μg (N=15)
乳糖/MgSt
VI 50 μg (N=16)
ダム化, 二重 21-58 歳
NDPI を使用
UMEC/VI 500/50 μg (N=15)
盲検, プラセ N=16
プラセボ (N=14)
ボ対照, 4 期
XO, 単回投
与
FF=フルチカゾンフランカルボン酸エステル、TQT=thorough QT、XO=クロスオーバー
a. モキシフロキサシン(400 mg)およびモキシフロキサシンのプラセボ錠は投与期の 7 日目に単盲検で単回投
与したが、その他の投与は全て二重盲検で実施
b. 肝機能低下者のデータは 2.7.2.2.1.5.2.を参照
c. 腎機能低下者のデータは 2.7.2.2.1.5.1.を参照
d. VI 25 μg は 5 日目の朝に単回投与、ケトコナゾールとそのプラセボ錠は 1 日 1 回 6 日間投与
e. GSK233705（GSK 社で開発した長時間作用性のムスカリン拮抗薬（LAMA）であり、GSK233705/VI 群の
データについては、2.7.2.項では記載していない。
健康被験者における VI の PK プロファイルは HZA102936 試験で評価した。データの要約
を以下に示す。
HZA102936 試験
血漿中 VI 濃度推移（中央値）を図 2.7.2.2-4 に示す。FF/VI 200/25 μg 投与群および FF/VI
800/100 μg 投与群における投与 7 日目の VI の主要な PK パラメータを表 2.7.2.2-4 に要約す
る。前述したように、FF 併用投与試験での VI の PK データを使用することは、VI の PK に
単独投与と FF 併用投与との間で差がみられなかったこと（HZA102940 試験）から妥当と判
断した。
Apr 08 2014 17:44:10
2.7.2 - p. 15
2.7.2.
図 2.7.2.2-4
臨床薬理試験
健康被験者に FF/VI 200/25 μg および 800/100 μg を反復吸入投与後の
血漿中 VI 濃度推移（中央値）（HZA102936 試験）
Data Source: HZA102936 試験、Figure 11.5
表 2.7.2.2-4
健康被験者に FF/VI を反復吸入投与後の投与 7 日目の血漿中 VI の PK パラ
メータの要約統計量（HZA102936 試験）
N
n
n*
95% CI
%CVb
投与
幾何平均値
FF/VI 200/25
81
57
2
85.0
71.0, 102.0
76.6
FF/VI 800/100
80
74
0
775
714, 842
36.6
AUC(0–t) (h.pg/mL)
FF/VI 200/25
81
74
2
59.8
51.0, 70.2
77.7
FF/VI 800/100
80
74
0
755
691, 826
40.1
Cmax (pg/mL)
FF/VI 200/25
81
74
1
115
102, 130
56.9
FF/VI 800/100
80
74
0
527
485, 573
37.2
tmax (h)a
FF/VI 200/25
81
73
1
0.08
0.08, 0.55
NA
FF/VI 800/100
80
74
0
0.10
0.08, 0.27
NA
N=当該治験薬を投与された被験者数、n=欠側値（算出不能の場合を含む）のない被験者数、n*=NQ の濃度
のためパラメータが算出不能であった被験者数
a. tmax は中央値および範囲
Data Source: HZA102936 試験、Table 11.5 および Table 11.6
パラメータ
AUC(0–24) (h.pg/mL)
FF/VI 200/25 および 800/100 μg を 7 日間投与後の血漿中 VI の tmax はそれぞれ 5 および 6
分であった。なお、VI および FF の最終消失相の t1/2 は算出できなかった。
健康被験者における VI のデータを統合したメタ解析
健康被験者での VI のデータを統合したメタ解析では臨床薬理試験 4 試験のデータ
（HZA102936；TQT 試験、HZA111789；肝機能低下者での PK 試験、HZA113970；腎機能低
下者での PK 試験、HZA105548 試験；ケトコナゾールとの相互作用試験）を用いて PPK 解
析した。VI の PPK 解析のデータセットは、健康被験者 112 例から得た 2069 検体のデータで
あったが、そのうちの 30%は定量下限（LLQ；10 pg/mL）未満であった。モデルの構築には、
Apr 08 2014 17:44:10
2.7.2 - p. 16
2.7.2.
臨床薬理試験
対数変換した VI 濃度を用いた。健康被験者に FF/VI（200/25 または 800/100 μg）を投与後の
血漿中 VI 濃度推移は 0 次吸収および 1 次消失を有する 3-コンパートメントモデルで良好に
記述された。CL/F（吸入投与後のみかけのクリアランス）および Q3/F（コンパートメント
間クリアランス）に対する有意な共変量は HZA111789 試験および HZA113970 試験であった。
最終モデルの PPK パラメータを表 2.7.2.2-5 に示す。
表 2.7.2.2-5
最終モデルでの VI の PK パラメータ (Run 411, dmp7635-1.16): 対数変換
した推定値およびその逆対数変換した推定値 (2011N130718_00)
Ln Estimate (95% CI)
Estimate (95% CI)
パラメータ
CL/F (L/h)
4.90 (4.83, 4.97)
134.3 (125.2, 144.0)
Study 2/3 on CL/F (L/h)
-0.860 (-1.02, -0.696)
0.423 (0.361, 0.499)
V1/F (L)
4.99 (4.86, 5.12)
146.9 (129.0, 167.3)
Q2/F (L/h)
4.98 (4.81, 5.15)
145.5 (122.7, 172.4)
V2/F (L)
4.71 (4.48, 4.94)
111.1 (88.2, 139.8)
Q3/F (L/h)
5.62 (5.51, 5.73)
275.9 (247.2, 308.0)
Study2/3 on Q3/F (L/h)
-0.995 (-1.25, -0.736)
0.370 (0.287, 0.479)
V3/F (L/h)
7.62 (7.50, 7.74)
2038.6 (1808.0, 2298.5)
D1 (h)
-2.39 (-2.50, -2.28)
0.092 (0.082, 0.102)
CL/F=吸入投与後のみかけのクリアランス、V1/F=中央コンパートメントの分布容積、Q2/F および Q3/F=コ
ンパートメント間クリアランス、V2/F および V3/F=末梢コンパートメントの分布容積、D1=入力時間、CI=
信頼区間、Study 2=HZA111789 試験、Study 3=HZA113970 試験
Data Source: 2011N130718_00、Table 11
HZA111789 試験および HZA113970 試験は CL/F に対して有意な共変量であった。
HZA102936 試験および HZA105548 試験における健康被験者での CL/F の推定値は 134.3 L/h
であった。HZA111789 試験および HZA113970 試験（健康被験者 18 例；VI の PK population
の 16%）における CL/F は、これより 57%低い 102.1 L/h と推定された。
HZA111789 試験および HZA113970 試験は Q3/F に対しても有意な共変量でもあった。
HZA102936 試験および HZA105548 試験における健康被験者での Q3/F の推定値は 275.9 L/h
であった。
これらの試験での健康被験者の人口統計学的特性は他の第Ⅰ相試験と同程度であったが、
HZA111789 試験および HZA113970 試験での健康被験者は HZA102936 試験および
HZA105548 試験での健康被験者よりも年齢が平均 21 歳高く、体重が 7～13 kg 重かった。し
かしながら、年齢および体重はいずれも最終モデルでの有意な共変量ではなかったことから、
これらの試験間の PK の差の原因は不明である。クリアランスが低いことの結果として、こ
れらの試験における VI の全身曝露量は高い傾向を示した（VI の Cmax および AUC(0-24)は、そ
れぞれ平均 57 および 135%高い）。
被験者ごとの CL/F から算出した AUC(0-24)の推定値および最終モデルを用いて予測した血
漿中 VI 濃度推移から求めた VI の Cmax 推定値を表 2.7.2.2-6 に示す。
Apr 08 2014 17:44:10
2.7.2 - p. 17
2.7.2.
表 2.7.2.2-6
臨床薬理試験
健康被験者に FF/VI 200/25 μg または 800/100 μg を投与後の
血漿中 VI の Cmax および AUC(0-24)の推定値（試験および投与を要因）
（2011N130718_00）
N
投与
Cmax (pg/mL)
FF/VI 200/25
HZA105548 (STUD1=1)
HZA111789 (STUD1=2)
HZA113970 (STUD1=3)
HZA102936 (STUD1=4)
全試験 a
18
9
9
74
110
幾何平均値 (95% CI)
AUC(0-24) (h.pg/mL)
116.4 (88.9, 152.5)
228.6 (188.0, 277.8)
158.9 (71.3, 354.2)
122.3 (112.4, 133.1)
130.5 (118.6, 143.5)
FF/VI 800/100
HZA102936 (STUD1=4)
74
507.7 (469.5, 549.0)
a. 全試験（HZA105548、HZA111789、HZA113970 および HZA102936 試験）
Data Source: 2011N130718_00、Table 11.8
190.1 (158.4, 228.0)
519.8 (448.5, 602.4)
368.9 (271.5, 501.3)
184.9 (173.7, 196.7)
213.9 (197.0, 232.2)
744.9 (700.8, 791.8)
補助的試験
その他の試験（HZA102934、B2C108784、DB1111509、DB1112146、DB2113208、
DB1112017、HZA111789、HZA113870、B2C112205 および HZA105548 試験）では、健康被
験者での VI の補助的な PK データを評価した（表 2.7.2.2-3）。健康被験者に VI を投与した
試験全体におけるおもな PK パラメータの要約は 2.7.2.3.1.2.に記載する。
2.7.2.2.1.3.1.3.
UMEC/VI
健康被験者における UMEC/VI の PK プロファイルは、第Ⅰ相試験 5 試験（DB2113208、
DB2113950、DB2114635、DB2114636 および DB2114637 試験）で検討した。これらの試験
の要約を表 2.7.2.2-7 に示す。
Apr 08 2014 17:44:10
2.7.2 - p. 18
2.7.2.
表 2.7.2.2-7
試験番号
DB2114635
DB2113208
DB2113950
デザイン
第 I 相, ラン
ダム化, 二重
盲検 a, プラ
セボ対照, 4
期 XO, 反復
投与, TQT 試
験
第 I 相, ラン
ダム化, 二重
盲検, プラセ
ボ対照, 4 期
XO, 単回投
与
第 I 相, ラン
ダム化, 非盲
検, 反復投与
臨床薬理試験
健康被験者に UMEC/VI を投与した試験の要約
投与被験者
健康被験者
19-63 歳
N=103
投与群
UMEC 500 μg QD (N=76)
UMEC/VI 125/25 μg QD (N=78)
UMEC/VI 500/100 μg QD (N=76)
モキシフロキサシン 400 mg QD (N=74)
プラセボ (N=77)
日本人健康被験者 UMEC 500 μg QD (N=15)
VI 50 μg QD (N=16)
21-58 歳
UMEC/VI 500/50 μg QD (N=15)
N=16
プラセボ (N=14)
添加物および
吸入器
乳糖/MgSt
NDPI を使用
乳糖/MgSt
NDPI を使用
UMEC 500 μg QD (N=16)
乳糖/MgSt
UMEC 500 μg QD+ベラパミル 240 mg QD
NDPI を使用
(N=15)
UMEC/VI 500/25 μg QD (N=16)
UMEC/VI 500/25 μg+ ベラパミル 240 mg QD
(N=15)
DB2114636 b 第 I 相, 単盲 健康被験者および UMEC 125 μg (N=9)
乳糖/MgSt
UMEC/VI 125/25 μg (N=9)
NDPI を使用
検, 非ランダ 腎機能低下者
ム化, 単回投 36-63 歳
健康被験者 N=9
与, 2 期
DB2114637 c 第 I 相, 非盲 健康被験者および UMEC 125 μg QD（単回および反復） (N=9) 乳糖/MgSt
UMEC/VI 125/25 μg（単回のみ） (N=9)
NDPI を使用
検, 非ランダ 肝機能低下者
ム化, 単回お 31-70 歳
よび反復投与 健康被験者 N=9
,2期
TQT=thorough QT、XO=クロスオーバー
a. モキシフロキサシン(400 mg)およびモキシフロキサシンのプラセボ錠は投与期の 10 日目に単盲検で単回
投与したが、その他の投与は全て二重盲検で実施
b. 腎機能低下者のデータは 2.7.2.2.1.5.1.を参照
c. 肝機能低下者のデータは 2.7.2.2.1.5.2.を参照
健康被験者
20-65 歳
N=32
健康被験者における UMEC/VI の PK プロファイルは DB2114635 試験で評価した。本試験
のデータの要約を以下に示す。
DB2114635 試験
1．UMEC の血漿中 PK パラメータ
UMEC 500 μg、UMEC/VI 125/25 μg および 500/100 μg を吸入投与したときの投与 10 日目
の血漿中 UMEC 濃度推移（中央値）を図 2.7.2.2-5 に示した（UMEC 単剤のデータに関する
考察は 2.7.2.2.1.3.1.1 を参照）。UMEC/VI 125/25 μg 投与群および 500/100 μg 投与群の投与
10 日目の UMEC の主要な PK パラメータを表 2.7.2.2-8 に要約する。
Apr 08 2014 17:44:11
2.7.2 - p. 19
2.7.2.
表 2.7.2.2-8
臨床薬理試験
投与 10 日目の UMEC の PK パラメータの要約統計量（DB2114635 試験）
N
n
95% CI
投与
幾何平均値
UMEC/VI
125/25
μg
75
74
495
431,
569
AUC(0–)
(h.pg/mL)
UMEC/VI 500/100 μg
73
70
2145
1977, 2328
UMEC/VI 125/25 μg
75
74
334
294, 379
Cmax
(pg/mL)
UMEC/VI 500/100 μg
73
70
1400
1285, 1525
UMEC/VI 125/25 μg
75
74
0.10
0.08, 0.15
tmax
(h)a
UMEC/VI 500/100 μg
73
70
0.10
0.08, 0.12
UMEC/VI 125/25 μg
75
74
24.08
0.10, 24.25
tlast
(h) a
UMEC/VI 500/100 μg
73
70
24.08
24.08, 24.25
UMEC/VI 125/25 μg
75
37
19.1
12.6, 29.0
t1/2
(h)
UMEC/VI 500/100 μg
73
36
25.2
22.4, 28.4
CL/F
UMEC/VI 125/25 μg
75
73
244
216, 276
(L/h)
UMEC/VI 500/100 μg
73
70
233
215, 253
V/F
UMEC/VI 125/25 μg
75
37
7858
6225, 9918
(L)
UMEC/VI 500/100 μg
73
36
8418
7375, 9608
UMEC/VI 125/25 μg
75
37
0.036
0.024, 0.055
z
(hr-1)
UMEC/VI 500/100 μg
73
36
0.028
0.024, 0.031
N=当該治験薬を投与された被験者数、n=欠側値（算出不能の場合を含む）のない被験者数
a. 中央値および範囲
Data Source: DB2114635 試験、Table 11.2
パラメータ
%CVb
65.6
35.2
59.1
37.1
NA
NA
NA
NA
195.9
36.5
56.9
35.2
79.3
40.6
195.9
36.5
UMEC を VI と反復併用投与したとき、UMEC は急速に吸収され、tmax の中央値は 6 分で
あった。最終消失相の t1/2 は、すべての被験者を対象に視覚的に適切と判断された 3 時点以
上（範囲：3～8 時点）のデータを用いて算出した結果、平均約 19～25 時間と推定された。
UMEC/VI 500/100 μg 投与時の UMEC の全身曝露量は、AUC(0-τ)および Cmax で評価すると、
UMEC/VI 125/25 μg 投与時と比べて、ほぼ用量比例的に増加（約 4 倍）した。
2．VI の血漿中 PK パラメータ
UMEC/VI 125/25 μg および 500/100 μg を吸入投与したときの投与 10 日目の血漿中 VI 濃度
推移（中央値）を図 2.7.2.2-5 に示す。また、UMEC/VI 125/25 μg 投与群および 500/100 μg
投与群の投与 10 日目の VI の主要な PK パラメータを表 2.7.2.2-9 に要約する。
Apr 08 2014 17:44:11
2.7.2 - p. 20
2.7.2.
図 2.7.2.2-5
臨床薬理試験
健康被験者における UMEC/VI 125/25 μg および 500/100 μg の反復吸入投
与 10 日目の血漿中 VI 濃度（中央値）の推移（DB2114635 試験）
Data Source: DB2114635 試験、Figure 11.5
表 2.7.2.2-9
パラメータ
投与 10 日目の VI の PK パラメータの要約統計量（DB2114635 試験）
投与
N
n
幾何平均値
95% CI
UMEC/VI 125/25 μg
75
74
429
379, 486
AUC(0–)
(h.pg/mL)
UMEC/VI 500/100 μg
73
70
1824
1729, 1925
Cmax
UMEC/VI 125/25 μg
75
74
340
307, 376
(pg/mL)
UMEC/VI 500/100 μg
73
70
1518
1416, 1627
tmax
UMEC/VI 125/25 μg
75
74
0.10
0.08, 0.15
(h)a
UMEC/VI 500/100 μg
73
70
0.10
0.08, 0.22
tlast
UMEC/VI 125/25 μg
75
74
16.02
0.52, 24.25
(h)a
UMEC/VI 500/100 μg
73
70
24.08
24.08, 24.25
t1/2
UMEC/VI 125/25 μg
75
55
10.52
8.43, 13.12
(h)
UMEC/VI 500/100 μg
73
62
19.22
17.68, 20.90
CL/F
UMEC/VI 125/25 μg
75
74
58.2
51.4, 65.9
(L/h)
UMEC/VI 500/100 μg
73
70
54.8
52.0, 57.9
V/F
UMEC/VI 125/25 μg
75
55
890
783, 1010
(L)
UMEC/VI 500/100 μg
73
62
1526
1383, 1684
UMEC/VI 125/25 μg
75
55
0.066
0.053, 0.082
z
UMEC/VI 500/100 μg
73
62
0.036
0.033, 0.039
(hr-1)
N=当該治験薬を投与された被験者数、n=欠側値（算出不能の場合を含む）のない被験者数
a. 中央値および範囲
Data Source: DB2114635 試験、Table 11.4
%CVb
57.6
22.9
45.9
29.8
NA
NA
NA
NA
97.8
33.9
57.6
22.9
49.8
40.2
97.8
33.9
VI を UMEC と反復併用投与したとき、VI は急速に吸収され、tmax の中央値は 6 分であっ
た。最終消失相の t1/2 は、すべての被験者を対象に視覚的に適切と判断された 3 時点以上
（範囲：3～7 時点）のデータを用いて算出した結果、平均約 11～19 時間と推定された。
UMEC/VI 500/100 μg 投与時の VI の全身曝露量は、AUC(0-τ)および Cmax で評価すると、
UMEC/VI 125/25 μg 投与時と比べて、ほぼ用量比例的に増加（約 4 倍）した。
Apr 08 2014 17:44:11
2.7.2 - p. 21
2.7.2.
臨床薬理試験
補助的試験
その他の試験では、健康被験者における UMEC および VI の補助的な PK パラメータの推
定値が得られた（表 2.7.2.2-7）。健康被験者に UMEC/VI を投与した試験全体におけるおも
な PK パラメータの要約は 2.7.2.3.1.3.に記載する。
2.7.2.2.1.3.1.4.
結論
UMEC
DB2114635 試験において、UMEC 500 μg の反復吸入投与後、UMEC は急速に吸収され、
tmax の中央値は 6 分であった。最終消失相の t1/2 は平均で約 26 時間と推定された。UMEC
500 μg 投与時の UMEC の全身曝露量は、AUC(0-τ)および Cmax で評価すると、UMEC/VI
500/100 μg 投与時と同程度であった
VI
HZA102936 試験において、FF/VI 200/25 μg および 800/100 μg を 7 日間投与後の VI の tmax
の中央値はそれぞれ 5 および 6 分であった。なお、本試験では VI の最終消失相の t1/2 は算出
できなかった。
UMEC/VI
DB2114635 試験において、UMEC と VI を反復併用投与したとき、UMEC および VI はい
ずれも急速に吸収され、それぞれの tmax の中央値は 6 分であった。最終消失相の t1/2 は平均
で、UMEC が約 19～25 時間、VI が約 11～19 時間と推定された。UMEC/VI 500/100 μg を投
与時の UMEC および VI の全身曝露量は UMEC/VI 125/25 μg 投与時と比べてほぼ用量比例的
（約 4 倍；Cmax および AUC(0-τ)）に増加した。
2.7.2.2.1.3.2.
日本人健康被験者を対象とした試験
日本人健康被験者を対象とした UMEC および VI の PK 試験について以下に示す。なお、
これらの試験は日本人被験者の成績を他の人種と比較するために特別にデザインした試験で
はなく、日本人患者での反復投与試験を可能にするための試験として実施した。
2.7.2.2.1.3.2.1.
UMEC
日本人被験者における UMEC の PK プロファイルを、AC4113377 試験および DB2113208
試験 2 試験で評価した。AC4113377 試験は日本人被験者における単回および反復投与した主
要試験である。DB2113208 試験は日本人被験者における単回投与試験であり、UMEC の補
助的な PK データが得られた。
AC4113377 試験：日本人健康被験者における反復投与
AC4113377 試験
日本人健康成人男性被験者を対象とした、ランダム化、二重盲検、プラセボ対照、用量漸
増の単回および反復投与試験であり、UMEC を吸入投与したときの安全性、忍容性および
Apr 08 2014 17:44:12
2.7.2 - p. 22
2.7.2.
臨床薬理試験
PK を検討とした。本試験では被験者 48 例に UMEC の 250、500 および 1000 μg またはプラ
セボを、NDPI を用いて単回および 1 日 1 回 7 日間吸入投与した。
UMEC の 250、500 および 1000 μg を 7 日間反復吸入投与した後の血漿中 PK パラメータ
を表 2.7.2.2-10 に要約する。
表 2.7.2.2-10
7 日間投与後の UMEC の血漿中 PK パラメータの要約統計量
（AC4113377 試験）
N
n
95% CI
投与
幾何平均値
UMEC 250 μg
12 10
1.081
0.937, 1.247
UMEC 500 μg
12 12
2.196
1.860, 2.594
UMEC 1000 μg
12 12
4.894
4.139, 5.788
Cmax (ng/mL)
UMEC 250 μg
12 11
0.695
0.560, 0.863
UMEC 500 μg
12 12
1.318
1.007, 1.724
UMEC 1000 μg
12 12
3.672
3.166, 4.259
tmax (h) a
UMEC 250 μg
12 11
0.08
0.08, 0.08
UMEC 500 μg
12 12
0.08
0.08, 0.08
UMEC 1000 μg
12 12
0.08
0.08, 0.08
tlast (h) a
UMEC 250 μg
12 11
48.00
8.00, 48.00
UMEC 500 μg
12 12
48.00
48.00, 48.00
UMEC 1000 μg
12 12
48.00
48.00, 48.00
N=当該治験薬を投与された被験者数、n=欠側値（算出不能の場合を含む）のない被験者数
a. 中央値および範囲
Data Source: AC4113377 試験、Table 12.2
パラメータ
AUC(0-)
(h.ng/mL)
%CVb
20.2
26.6
26.9
33.1
44.3
23.6
NA
NA
NA
NA
NA
NA
単回および反復投与後、いずれも UMEC は急速に吸収されて、tmax の中央値は全投与量で
5 分であり、その後、血漿中濃度は急速に減少した。UMEC の 250 および 500 μg を投与後
の採血期間の後半では血漿中濃度が LLQ 未満の採血時点が多く、急速な分布および消失が
示された。また、血漿中 UMEC 濃度は LLQ 未満のデータが多く、最終消失相の血漿中濃度
推移が平坦であったため、t1/2 および AUC(0-∞)の算出はできなかった。
Cmax および AUC の用量比例性はおもにパワーモデル（表 2.7.2.2-11）を用いて解析した。
表 2.7.2.2-11
UMEC の用量比例性：パワーモデルを用いた解析（AC4113377 試験）
パラメータ
傾き
投与日 a
AUC (h.ng/mL)
b
1 日目
7 日目
Cmax (ng/mL)
1 日目
7 日目
a. 反復投与 7 日目（試験 10 日目に該当）
b. 1 日目（単回投与）は AUC(0-1.5)、反復 7 日目は AUC(0-τ)
Data Source: AC4113377 試験、Table 12.3
推定値
1.365
1.110
1.371
1.247
90% CI
1.245, 1.485
0.986, 1.235
1.194, 1.548
1.068, 1.427
Cmax に関する解析では、投与 1 および 7 日目ともに用量比例性を超える Cmax の増加が示
された。パワーモデルを用いた 1 日目（単回投与）の AUC(0-1.5)の解析では、UMEC の 250～
1000 μg の用量範囲で、用量比例性を超える AUC の増加が示された。しかしながら、投与
7 日目の AUC(0-)は用量比例性を示した。
Apr 08 2014 17:44:12
2.7.2 - p. 23
2.7.2.
表 2.7.2.2-12
臨床薬理試験
UMEC 250、500 および 1000 μg を投与後の蓄積性の評価
（AC4113377 試験）
パラメータ
比較
AUC
(h.ng/mL) b
250 μg 7 日目 vs. 1 日目
500 μg 7 日目 vs. 1 日目
1000 μg 7 日目 vs. 1 日目
Cmax (ng/mL)
250 μg 7 日目 vs. 1 日目
500 μg 7 日目 vs. 1 日目
1000 μg 7 日目 vs. 1 日目
調整済みの幾何平均値 調整済みの幾何平均値
の比
0.252 / 0.135
1.862
0.635 / 0.316
2.012
2.889 / 1.493
1.934
0.656 / 0.370
1.318 / 0.927
3.672 / 2.477
1.772
1.422
1.483
比の 90% CI
1.687, 2.054
1.830, 2.212
1.759, 2.127
1.482, 2.119
1.196, 1.690
1.247, 1.762
a. 反復投与 7 日目（試験 10 日目に該当）
b. 蓄積率の算出には、250 μg 群は AUC(0-1.5)、500 μg 群は AUC(0-2)、1000 μg 群は AUC(0-8)を使用
Data Source: AC4113377 試験、Table 12.5
また、本試験では蓄積性についても検討した（表 2.7.2.2-12）。Cmax および AUC につい
て、全投与量で調整済みの幾何平均値の比は約 1.4～2.0 であった。したがって、反復投与 7
日目は 1 日目（単回投与）と比較して Cmax および AUC に蓄積が認められた。
本試験では、UMEC の尿中 PK の評価も行った。全体的に UMEC が未変化体として尿中
に排泄される量はわずかであった（反復投与時で総吸入量の約 5.0%）。
2.7.2.2.1.3.2.2.
VI
日本人被験者における VI の PK プロファイルは、以下の 4 試験で評価した：DB2113208、
HZA102940 および DB1112146 試験ならびに DB1112017 試験。DB2113208 試験は日本人健
康被験者を対象とする単回投与の主要試験である。HZA102940、DB1112146 および
DB1112017 試験からは、VI の補助的な PK データが得られた。
DB2113208 試験：日本人健康被験者における単回投与
DB2113208 試験
日本人健康被験者を対象に、単施設、ランダム化、二重盲検、プラセボ対照、4 期クロス
オーバー試験で賦形剤として乳糖およびステアリン酸マグネシウム（MgSt）を含む個別の
NDPI を用いて、UMEC 500 μg および VI 50 μg の単回吸入投与を単剤および併用で行ったと
きの安全性、忍容性、PD および PK を検討した。1 日あたりの乳糖および MgSt の総吸入量
は第Ⅲ相試験で使用した製剤の量を上回った。合計 16 例の被験者がランダム化されて投与
を受け、16 例全例が PK 集団に含まれた。
本試験では、各被験者が以下の投与を各 1 回受けた。

プラセボおよびプラセボ

UMEC 500 μg およびプラセボ

VI 50 μg およびプラセボ

UMEC/VI 500/50 μg
VI 50 μg を単回吸入投与時の血漿中 PK パラメータを表 2.7.2.2-13 に要約する。
Apr 08 2014 17:44:12
2.7.2 - p. 24
2.7.2.
表 2.7.2.2-13
臨床薬理試験
VI 50 μg の単回投与時の血漿中 PK パラメータの要約統計量
（DB2113208 試験）
N
n
n*
95% CI
%CVb
パラメータ
幾何平均値
AUC(0-1) (h.pg/mL)
16
16
0
208
172, 252
37.4
Cmax (pg/mL)
16
16
0
496
397, 620
43.8
t1/2 (h)
16
15
1
0.42
0.36, 0.49
28.9
tmax (h) a
16
16
0
0.08
0.08, 0.10
NA
tlast (h) a
16
16
0
1.50
1.00, 4.00
NA
N=当該治験薬を投与された被験者数、n=欠側値（算出不能の場合を含む）のない被験者数、n*=NQ の濃度
のためパラメータが算出不能であった被験者数
a. 中央値および範囲
Data Source: DB2113208 試験、Table 12.3 および Table 12.4
単回投与後、VI は急速に吸収され、tmax の中央値は 5 分であった。その後、血漿中濃度は
急速に減少した。投与後の採血期間の後半では、血漿中濃度が LLQ 未満の採血時点が多く、
急速な分布および循環血から急速な消失が示された。t1/2 は、すべての被験者を対象に視覚
的に適切と判断された 3 時点以上（範囲：3～6 時点）のデータを用いて算出した結果、平
均 0.42（95%CI：0.36, 0.49）時間であった。
2.7.2.2.1.3.2.3.
UMEC/VI
DB2113208 試験では、日本人被験者に UMEC および VI を併用投与したときの PK プロフ
ァイルも検討した。
DB2113208 試験：日本人健康被験者における単回投与
試験デザインの詳細は 2.7.2.2.1.3.2.2.を参照。
1．血漿中 UMEC の PK パラメータ
UMEC/VI 500/50 μg を単回吸入投与時の血漿中 UMEC の PK パラメータを表 2.7.2.2-14 に
要約する。
表 2.7.2.2-14
UMEC/VI 500/50 μg を単回投与時の血漿中 UMEC の PK パラメータの要
約統計量（DB2113208 試験）
パラメータ
N
n
幾何平均値
95% CI
15
15
617
434, 877
AUC(0-) (h.pg/mL)
Cmax (pg/mL)
15
15
1289
992, 1676
t1/2 (h)
15
15
1.78
1.17, 2.70
tmax (h) a
15
15
0.08
0.08, 0.08
tlast (h) a
15
15
5.00
1.00, 16.00
N=当該治験薬を投与された被験者数、n=欠側値（算出不能の場合を含む）のない被験者数
a. 中央値および範囲
Data Source: DB2113208 試験、Table 12.2 および Table 12.4
%CVb
70.4
50.2
88.2
NA
NA
UMEC/VI は単回投与後に急速に吸収されて tmax の中央値は 5 分であり、その後、血漿中
濃度は急速に減少した。t1/2 は全被験者を対象に視覚的に適切と判断された 3 時点以上（範
囲：3～8 時点）のデータを用いて算出した結果、1.78 時間（95% CI: 1.17, 2.70）であった。
Apr 08 2014 17:44:12
2.7.2 - p. 25
2.7.2.
臨床薬理試験
2．血漿中 VI の PK パラメータ
UMEC/VI 500/50 μg を単回吸入投与時の血漿中 VI の PK パラメータを表 2.7.2.2-15 に要約
する。
表 2.7.2.2-15
UMEC/VI 500/50 μg を単回投与時の血漿中 VI の PK パラメータの要約統
計量（DB2113208 試験）
N
n
n*
95% CI
%CVb
パラメータ
投与
幾何平均値
AUC(0-1) (h.pg/mL)
UMEC/VI 500/50 μg
15
15
1
225
177, 287
45.6
Cmax (pg/mL)
UMEC/VI 500/50 μg
15
15
0
499
331, 754
85.9
t1/2 (h)
UMEC/VI 500/50 μg
15
14
1
0.71
0.52, 0.97
59.3
tmax (h) a
UMEC/VI 500/50 μg
15
15
0
0.08
0.08, 0.08
NA
tlast (h) a
UMEC/VI 500/50 μg
15
15
0
2.00
0.08, 5.00
NA
N=当該治験薬を投与された被験者数、n=欠側値（算出不能の場合を含む）のない被験者数、n*=NQ の濃度
のためパラメータが算出不能であった被験者数
a. 中央値および範囲
Data Source: DB2113208 試験、Table 12.3 および Table 12.4
UMEC/VI を単回投与後の VI は急速に吸収されて tmax の中央値は 5 分であり、その後、血
漿中濃度は急速に減少した。投与後の採血期間の後半では、血漿中濃度が LLQ 未満の採血
時点が多く、急速な分布および循環血中からの急速な消失が示された。t1/2 は、全被験者を
対象に視覚的に適切と判断された 3 時点以上（範囲：3～6 時点）のデータを用いて算出し
た結果、0.71 時間（95% CI: 0.52, 0.97）であった。
2.7.2.2.1.4.
2.7.2.2.1.4.1.
COPD 患者（対象患者集団）における薬物動態
UMEC
COPD 患者における UMEC の PK プロファイルは第Ⅰ相試験 1 試験（AC4108123 試験）、
前期第Ⅱ相の 1 試験（AC4105211 試験）、後期第Ⅱ相の 3 試験（AC4115321、AC4113073
および AC4113589 試験）、前期第Ⅲ相の 3 試験（AC4115408、DB2113361 および
DB2113373 試験）で評価した（表 2.7.2.2-16）。
Apr 08 2014 17:44:13
2.7.2 - p. 26
2.7.2.
表 2.7.2.2-16
試験番号
AC4105211
DB2113361
DB2113373
AC4108123
AC4113589
AC4115321
AC4113073
AC4115408
COPD 患者における UMEC の PK を評価した試験の要約
デザイン
前期第 II 相, ラ
ンダム化, 二重
盲検, プラセボ
対照, 並行群, 7
日間, 用量漸増,
反復投与
前期第 III 相 ,
ランダム化, 二
重盲検, 並行群,
プラセボ対照, 24
週間, 反復投与
前期第 III 相 ,
ランダム化, 二
重盲検, 並行群,
プラセボ対照, 24
週間; 反復投与
第 I 相, ランダム
化, 二重盲検, プ
ラセボ対照, 4 期
XO, 用量漸増;
単回投与
後期第 II 相, ラ
ンダム化, 二重
盲検, プラセボ
対照, 並行群, 28
日間, 用量漸増,
反復投与
後期第 II 相, ラ
ンダム化, 二重
盲検, プラセボ
対照, 3 期 XO, 7
日間, 用量漸増,
反復投与
被験者の種類／
投与被験者数
投与群
添加物および
吸入器
COPD 患者
48-75 歳
N=38
UMEC 250 μg QD (Cohort 1; N=10)
UMEC 250 μg QD (Cohort 2; N=10)
UMEC 1000 μg QD (Cohort 3; N=9)
プラセボ QD (N=9)
乳糖/MgSt
NDPI を使用
COPD 患者
40-86 歳
N=1489
UMEC 125 μg QD (N=407)
VI 25 μg QD (N=404)
UMEC/VI 125/25 μg QD (N=403)
プラセボ QD (N=275)
乳糖/MgSt
NDPI を使用
COPD 患者
40-93 歳
N=1532
UMEC 62.5 μg QD (N=418)
VI 25 μg QD (N=421)
UMEC/VI 62.5/25 μg QD (N=413)
プラセボ QD (N=280)
乳糖/MgSt
NDPI を使用
COPD 患者
48-67 歳
N=24
UMEC 250 μg (N=22)
UMEC 500 μg (N=21)
UMEC 1000 μg (N=13)
チオトロピウム 18 μg (N=8)
プラセボ QD (N=21)
乳糖/COA 粉末
DISKUS/ACCUHALER
を使用
COPD 患者
40-79 歳
N=285
UMEC 125 μg QD (N=71)
UMEC 250 μg QD (N=72)
UMEC 500 μg QD (N=71)
プラセボ QD(N=71)
乳糖/MgSt
NDPI を使用
COPD 患者
41-80 歳
N=163
UMEC 15.6 μg QD (N=60)
UMEC 31.25 μg QD (N=57)
UMEC 62.5 μg QD (N=59)
UMEC 125 μg QD (N=60)
UMEC 15.6 μg BID (N=56)
UMEC 31.25 μg BID (N=58)
チオトロピウム 18 μg QD (N=56)
プラセボ QD (N=60)
UMEC 62.5 μg QD (N=35)
UMEC 125 μg QD (N=34)
UMEC 250 μg QD (N=36)
UMEC 500 μg QD (N=38)
UMEC 1000 μg QD (N=32)
UMEC 62.5 μg BID (N=34)
UMEC 125 μg BID (N=37)
UMEC 250 μg BID (N=33)
チオトロピウム 18 μg QD (N=35)
プラセボ QD (N=158)
UMEC 62.5 μg QD (N=69)
UMEC 125 μg QD (N=69)
プラセボ QD (N=68)
乳糖/MgSt
NDPI を使用
後期第 II 相, ラ COPD 患者
ンダム化, 二重 42-79 歳
盲検, プラセボ N=176
対照, 3 期 XO, 14
日間, 用量漸増,
反復投与
前期第 III 相, ラ COPD 患者
ンダム化, 二重 41-86 歳
盲検, 並行群, プ N=206
ラセボ対照, 12
週間; 反復投与
COA=オクタ酢酸セロビオース XO=クロスオーバー
Apr 08 2014 17:44:13
臨床薬理試験
2.7.2 - p. 27
乳糖/MgSt
NDPI を使用
乳糖/MgSt
NDPI を使用
2.7.2.
2.7.2.2.1.4.1.1.
臨床薬理試験
DB2116975 統合解析（DB2113361 および DB2113373 試験の併合デ
ータの PPK 解析）
COPD 患者での UMEC、VI および UMEC/VI の主要な PK パラメータは前期第Ⅲ相試験 2
試験（DB2113361 試験および DB2113373 試験）の PPK メタ解析（DB2116975 統合解析）で
評価した。これらの試験で COPD 患者には、UMEC（62.5 または 125 μg）、VI（25 μg）ま
たは UMEC/VI（62.5/25 または 125/25 μg）を投与した。PPK 解析での UMEC の PK プロフ
ァイルは本項に、VI の PK プロファイルは 2.7.2.2.1.4.2.1 に記載した。
PPK データセットにおける UMEC および VI の被験者数および採血計画の要約を表
2.7.2.2-17 示す。
表 2.7.2.2-17
PPK 解析対象の試験における被験者数および採血計画の要約
DB2113361 試験
NA
NA
406
402
404
402
1212
投与群
DB2113373 試験
417
410
NA
NA
421
410
1248
UMEC 62.5 μg（単剤）
UMEC 62.5 μg（併用）
UMEC 125 μg（単剤）
UMEC 125 μg（併用）
VI 25 μg（単剤）
VI 25 μg（併用）
データ解析に用いた総被験者数
NA：該当せず
採血スケジュール：
1. 投与開始前および投与 1、56 および 168 日目の投与 15 分後
2.
PK データセット
UMEC 1635 例
(406+402+417+410)
VI 1637 例
(404+402+421+410)
24 時間推移を評価する Subset の被験者（各投与群において 13～14%の被験者）では投与開始前および
以下の採血枠に各１回：投与 1、84 および 168 日目の各前日の朝の投与後 1～15 分、20 分～4 時間、
4.5～15 時間および 23～24 時間
Data Source: DB2116975 統合解析、Table 2
各試験の全投与群について UMEC に関して視覚的な解析を実施した（図 2.7.2.2-6）。
図 2.7.2.2-6
血漿中 UMEC 濃度-時間データ
Data Source: DB2116975 統合解析、Figure 3
Apr 08 2014 17:44:13
2.7.2 - p. 28
2.7.2.
臨床薬理試験
PK データセットにおいて、UMEC での被験者数は合計 1635 であり、単剤または VI との
併用で PPK 解析用には、合計 8498 検体が得られた。UMEC のデータセットの人口統計学的
特性を表 2.7.2.2-18 に示す。
表 2.7.2.2-18
UMEC のデータセットの人口統計学的特性
パラメータ
年齢：中央値 (min, max)（歳）
>65 歳の例数 (%)
年齢の内訳：例数 (%)
<65 歳
≥65 および≤74 歳
≥75 および≤84 歳
≥85 歳
身長：中央値 (min, max) (cm)
性別：データセット中の例数 (%)
女性
男性
体重：中央値 (min, max) (kg) a
BMI：中央値 (min, max) (kg/m2) b
人種：データセット中の例数 (%)
アフリカ系アメリカ／アフリカ人
アメリカインディアン／アラスカ人
アジア－中央／南アジア人
アジア－東アジア人
アジア－日本人
アジア－東南アジア人
ハワイ／太平洋諸島人
白人－アラブ／北アフリカ人
白人－白人／白色人種／ヨーロッパ人
混血
喫煙状況：データセット中の例数 (%)
禁煙中
喫煙者
スクリーニング時の可逆性：データセット中の例数 (%) c
Yes
No
Albuterol/Salbutamol および Ipratropium test での可逆性：データセット中の例数 (%)d
Yes
No
予測 FEV1%：中央値 (min, max) e
ベースライン FEV1：中央値 (min, max) (L) f
CLcr：中央値 (min, max) (mL/min) g
CLcr に基づく腎機能分類：データセット中の例数 (%)
1 – 正常 (>90 mL/min)
2 – 軽度低下 (60-89 mL/min)
3 – 中等度低下 (35-59 mL/min)
4 – 重度低下 (15-29 mLmin)
5 – 末期腎障害 (<15 mL/min)
注: CLcr は Cockcroft-Gault の式を用いて算出した。
共変量について欠側した UMEC のデータセット中の例数:
a. 体重=1, b. BMI=1, c. スクリーニング時の可逆性=7, d. Ipratropium への反応性=21
e. 予測 FEV1（%）=5, f. ベースライン FEV1=3, g. CLcr=6
Data Source: DB2116975 統合解析, Table 9
Apr 08 2014 17:44:14
2.7.2 - p. 29
値
64 (40, 93)
684 (41.8)
878 (53.7)
598 (36.6)
154 (9.4)
5 (0.3)
169 (138, 200)
501 (31)
1134 (69)
75.0 (33.8, 160.9)
26.1 (13.9, 56.7)
37 (2)
4 (<1)
1 (<1)
3 (<1)
78 (5)
67 (4)
1 (<1)
2 (<1)
1416 (87)
26 (2)
810 (50)
825 (50)
514 (31)
1114 (68)
889 (54)
725 (44)
48.4 (13.1, 76.0)
1.18 (0.33, 3.39)
88.5 (19.6, 256.3)
781 (48)
640 (39)
204 (13)
4 (<1)
0 (0)
2.7.2.
臨床薬理試験
血漿中 UMEC 濃度－時間データは、NONMEM プログラム（Version 7.1.2）を用いて非線
形混合効果モデルで PPK 解析した。定量下限未満（BQL）のデータは打ち切りデータとし
て扱い、最尤法で解析した。UMEC のデータは 1 次吸収を有する 2 コンパートメントモデル
でもっともよく記述された。モデル構築の基準および手順の詳細は PPK 解析報告書
（DB2116975 統合解析）に記載した。最終 PK モデルの妥当性は診断プロットおよび視覚判
定で評価した。体重、年齢および CLcr（Cockcroft-Gault 式により算出）は UMEC を吸入投
与時の見かけのクリアランスに対して統計学的に有意な共変量であった。また、体重も見か
けの分布容積に対する共変量であった。
PK モデルから予測した UMEC の見かけのクリアランス（CL/F）は大きく（肝血流量より
も大きい）、全身循環血中からの UMEC の急速な消失には複数の組織（肝臓、胆管および
腎臓など）の経路が関与すると考えられた。UMEC は中央コンパートメント（V2/F）の見
かけの分布容積が大きかったことから、広範な分布が示唆された。吸収速度定数（Ka）の
予測値も大きく、急速な吸収が示唆されたが、Ka の個体間変動は大きかった。これは、吸
収相でのデータの散らばりが不十分であったためと推測される。
モデル予測値（幾何平均値、95% CI）を以下に示す（DB2116975 統合解析）：

CL/F = 218 L/h（90% CI; 208, 228）

V2/F = 1160 L（90% CI; 1100, 1220）

Ka = 39 h-1（90% CI; 6, 73）
最終モデルのパラメータを用いて、年齢、体重および CLcr の被験者における典型的な PK
パラメータを推定した。これらのシミュレーションでは体重が 10%増加するごとに CL/F は
約 2%、V2/F は約 6%増加した。年齢が 10%上昇すると CL/F は約 7%減少した。また、CLcr
が 110 mL/分から 10%減少するごとに CL/F は約 3%減少した。これらのことから、成人 60
歳で体重が平均の 2 倍（140 kg）の場合は 70 kg の成人 60 歳に比べて CL/F が約 10～12%高
いと考えられた。これらの共変量が UMEC の PK に及ぼす影響はわずかであるため、これ
らに基づく用量調節は不要と考えられた。さらに、PPK 解析で UMEC の単剤投与時と VI と
の併用投与時を比較すると PK パラメータに差はないことから、UMEC と VI との間で PK
に関する相互作用はないことが確認された。
CL/F に関する個体別の post hoc 推定値および最終モデルからの変動を用いて、血漿中
UMEC 濃度時間推移を個体別にシミュレーションして、2 用量での定常状態における AUCss
および Cmax-ss を評価した。AUCss および Cmax-ss の幾何平均値と 95%信頼区間を表 2.7.2.2-19
に要約する。
Apr 08 2014 17:44:14
2.7.2 - p. 30
2.7.2.
表 2.7.2.2-19
臨床薬理試験
UMEC の曝露量の予測値
幾何平均値 (95%CI)
AUCss (h.pg/mL)
Cmax ss (pg/mL)
DB2113373
62.5
μg
312.4
69.3
単剤および併用
(302.3, 322.9)
(67.0, 71.6)
DB2113361
125 μg
624.9
139.0
単剤および併用
(604.2, 646.2)
(134.1, 144.0)
DB2113373
UMEC/VI
62.5 μg
307.6
68.5
(62.5/25)
(293.2, 322.7)
(65.2, 71.9)
UMEC (62.5)
62.5 μg
317.6
70.3
(303.1, 333.5)
(67.0, 73.8)
DB2113361
UMEC/VI
125 μg
627.5
138.0
(125/25)
(597.8, 658.9)
(131.6, 144.9)
UMEC (125)
125 μg
622.9
138.8
(593.4, 653.0)
(132.2, 146.0)
注：AUCss および Cmax ss は被験者ごとの CL/F の推定値および UMEC の最終 PK モデルのパラメータを用い
て 100 回シミュレーション（各回の被験者数は 1635）した濃度-時間プロファイルから算出した。
Data Source: DB2116975 統合解析、Table 12.5 および Table 12.6
試験番号
投与
UMEC の用量
その結果、COPD 患者に臨床用量（62.5 μg）およびその 2 倍量（125 μg）を吸入投与した
ときの UMEC の全身曝露量は用量比例的であり、VI は UMEC の PK に影響を及ぼさないこ
とが示され、UMEC と VI との間で薬物薬物相互作用はないことが確認された。
以上により、COPD 患者では UMEC の急速な吸収の後に広範な分布および急速な消失が
起こることが示された。また、体重、年齢および CLcr は CL/F の有意な共変量であり、体重
は V/F の有意な共変量であったが、これらによる UMEC の PK に及ぼす影響はわずかであ
ったことから、これらの共変量に基づく用量の調整は不要と考えられた。
2.7.2.2.1.4.1.2.
AC4105211 試験
上述の PPK 解析に加えて、AC4105211 試験（UMEC 単独投与の前期第Ⅱ相試験）におい
て、COPD 患者での UMEC の PK プロファイルのデータを収集した。AC4105211 試験は 2
コホート試験であり、コホート 1 には UMEC 250 μg を、コホート 2 には UMEC 1000 μg を
投与する予定であったが、コホート 2 の全員に誤って UMEC 250 μg が投与された。そのた
め治験実施計画書を修正し、UMEC 1000 μg 投与のコホート 3 を追加した。
これらの 3 コホートにおける投与 1 および 7 日目の血漿中 UMEC 濃度推移（中央値）を
図 2.7.2.2-7 に示す。血漿中 UMEC 濃度推移から、低用量の投与では 2-コンパートメントモ
デルが適合することが示された。
Apr 08 2014 17:44:14
2.7.2 - p. 31
2.7.2.
臨床薬理試験
719 = GSK573719（UMEC）
図 2.7.2.2-7
COPD 患者の被験者に NDPI を用いて UMEC を単回および反復投与した後
の血漿中 UMEC 濃度の中央値の推移（AC4105211 試験）
Data Source: AC4105211 試験、Figure 11.1
UMEC を単回および反復吸入投与した時の吸収は急速であり、tmax の中央値は全投与量と
も 5～15 分であった。検体の 23～31%が定量不能（NQ）であり、tlast の中央値が小さいこと
から、急速な分布および全身循環血中からの急速な消失が示された。
血漿中薬物動態
PK 解析により、血漿中 UMEC の Cmax および AUC（コホート 1 および 2 では AUC(0-2)、
コホート 3 では AUC(0-8)）から蓄積を推定した結果、UMEC を 7 日間投与後の全身曝露量は
投与 1 日目の約 1.5～1.9 倍であった（表 2.7.2.2-20）。
Apr 08 2014 17:44:14
2.7.2 - p. 32
2.7.2.
表 2.7.2.2-20
血漿中 UMEC の蓄積の統計解析結果の要約（AC4105211 試験）
パラメータ
AUC(0-2) (h.ng/mL)
臨床薬理試験
投与
投与日
コホート 1：250 μg
1 日目
7 日目
1 日目
7 日目
1 日目
7 日目
1 日目
7 日目
1 日目
7 日目
1 日目
7 日目
コホート 2:：250 μg
AUC(0-8) (h.ng/mL)
コホート 3：1000 μg
Cmax (ng/mL)
コホート 1：250 μg
コホート 2:：250 μg
コホート 3：1000 μg
調整済み
幾何平均値
0.20
0.32
0.11
0.16
2.39
3.64
0.22
0.33
0.10
0.17
1.53
2.86
比
（7 日目 vs. 1 日目）
1.62
比の
90% CI
1.20, 2.20
1.49
1.03, 2.17
1.52
1.27, 1.81
1.54
1.20, 1.98
1.77
1.40, 2.23
1.87
1.45, 2.41
Data Source: AC4105211 試験、Table 11.3
t1/2 は 1000 μg 投与群の投与 7 日目の 4 例のみ算出可能であった。これは、消失相での推移
が平坦であったことに加えて、大部分のデータが NQ であったことに起因した。これらの
t1/2 は 8～17 時間の範囲であり、t1/2 の範囲は 1 日 1 回投与後の蓄積の推定値が約 1.5～1.9 倍
であることと一致した。
尿中薬物動態
尿中データを解析した結果、UMEC の腎排泄はわずかであることが示された。単回投与で
は総投与量の約 1～2%、反復投与後では総投与量の約 2～3%が投与後 24 時間の尿中に未変
化体として排泄された。
UMEC を反復投与後の尿中蓄積率は前述の血漿中の蓄積率と同程度であり、7 日間投与後
には尿中未変化体は約 2 倍に蓄積した（表 2.7.2.2-21）。
表 2.7.2.2-21
尿中 UMEC の蓄積の統計解析結果の要約（AC4105211 試験）
パラメータ
投与
投与日
Ae(0-24) (ng)
コホート 1：250 μg
1 日目
7 日目
1 日目
7 日目
1 日目
7 日目
コホート 2:：250 μg
コホート 3：1000 μg
調整済み
幾何平均値
2503
5371
1323
3225
19553
35525
比
（7 日目 vs. 1 日目）
2.15
比の
90% CI
1.50, 3.06
2.44
1.77, 3.35
1.82
1.32, 2.51
Data Source: AC4105211 試験、Table 11.6
2.7.2.2.1.4.1.3.
補助的試験
その他の試験（AC4115321、AC4113073、AC4113589、AC4115408 および AC4108123 試
験）では、COPD 患者における補助的な UMEC の PK パラメータが推定された（表
2.7.2.2-16）。UMEC を投与した試験を通した主な PK パラメータの要約は 2.7.2.3.1.2.に記載
した。
Apr 08 2014 17:44:15
2.7.2 - p. 33
2.7.2.
2.7.2.2.1.4.2.
臨床薬理試験
VI
COPD 患者における VI の PK プロファイルは第Ⅰ相試験 1 試験（B2C110165 試験）、前
期第Ⅱ相試験 1 試験（HZC111348 試験）、第Ⅲ相試験 1 試験（HZC110946 試験）および前
期第Ⅲ相試験 2 試験（DB2113361 試験および DB2113373 試験）で評価した。これらの試験
の要約を表 2.7.2.2-22 に示す。
表 2.7.2.2-22
試験番号
デザイン
COPD 患者における VI の PK を評価した試験の要約
被験者の種類／
投与被験者数
投与群
UMEC 125 μg QD (N=407)
前期第 III 相, COPD 患者
VI 25 μg QD (N=404)
40-86 歳
ランダム化,
UMEC/VI 125/25 μg QD (N=403)
二重盲検, 並 N=1489
プラセボ QD(N=275)
行群, プラセ
ボ対照, 24 週
間, 反復投与
UMEC 62.5 μg QD (N=418)
DB2113373
前期第 III 相, COPD 患者
VI 25 μg QD (N=421)
40-93 歳
ランダム化,
UMEC/VI 62.5/25 μg QD (N=413)
二重盲検, 並 N=1532
プラセボ QD(N=280)
行群, プラセ
ボ対照, 24 週
間, 反復投与
FF/VI 400/25 μg QD (N=40)
HZC111348 前期第 II 相, COPD 患者
プラセボ QD(N=20)
42-77 歳
ランダム化,
N=60
二重盲検, プ
ラセボ対照,
並行群, 28 日
間, 反復投与
VI 25 μg QD (N=20)
B2C110165
第 I 相, ラン COPD 患者
VI 50 μg QD (N=19)
ダム化, 二重 48-75 歳
VI 100 μg QD (N=8)
盲検, プラセ N=20
GW642444H 100 μg QD (N=12)
ボ対照, 4 期
プラセボ QD(N=19)
XO, 用量漸増,
単回投与
FF/VI 50/25 μg QD (N=34)
HZC110946 第 III 相, ラン COPD 患者
FF/VI 100/25 μg QD (N=33)
ダム化, 二重 44-82 歳
FF/VI 200/25 μg QD (N=31)
盲検, プラセ N=54
プラセボ QD(N=51)
ボ対照, 3 期
XO, 28 日間,
反復投与
XO=クロスオーバー、GW642444H=ビランテロール α-フェニルケイ皮酸塩
DB2113361
Apr 08 2014 17:44:15
2.7.2 - p. 34
添加物および
吸入器
乳糖/MgSt
NDPI を使用
乳糖/MgSt
NDPI を使用
乳糖/MgSt
NDPI を使用
乳糖/MgSt
DISKUS/ACCUHALER
を使用
乳糖/MgSt
NDPI を使用
2.7.2.
2.7.2.2.1.4.2.1.
臨床薬理試験
DB2116975 統合解析（DB2113361 および DB2113373 試験の併合デ
ータの PPK 解析）
PPK データセットの被験者数および採血計画は 2.7.2.2.1.4.1.1 項の表 2.7.2.2-17 に示した。
各試験の全投与群で VI に関する視覚による解析を実施した（図 2.7.2.2-8）。
図 2.7.2.2-8
VI の血漿中濃度－時間データ
Data Source: DB2116975 統合解析、Figure 4
PK データセットでの VI の被験者数は合計 1637 例であり、単剤または UMEC との併用で
は PPK 解析用に合計 8405 検体が得られた。VI のデータセットでの人口統計学的特性を表
2.7.2.2-23 に示す。
Apr 08 2014 17:44:15
2.7.2 - p. 35
2.7.2.
表 2.7.2.2-23
VI のデータセットの人口統計学的特性
パラメータ
値
63 (40, 88)
657 (40.1)
年齢：中央値 (min, max)（歳）
>65 歳の例数 (%)
年齢の内訳：例数 (%)
<65 歳
≥65 および≤74 歳
≥75 および≤84 歳
≥85 歳
909 (55.6)
588 (36.0)
136 (8.3)
4 (0.2)
身長：中央値 (min, max) (cm)
性別：データセット中の例数 (%)
女
男
体重：中央値 (min, max) (kg) a
BMI：中央値 (min, max) (kg/m2) b
人種：データセット中の例数 (%)
アフリカ系アメリカ／アフリカ人
アメリカインディアン／アラスカ人
アジア－中央／南アジア人
アジア－東アジア人
アジア－日本人
アジア－東南アジア人
ハワイ／太平洋諸島人
白人－アラブ／北アフリカ人
白人－白人／白色人種／ヨーロッパ人
混血
喫煙状況：データセット中の例数 (%)
禁煙中
喫煙者
スクリーニング時の可逆性：データセット中の例数 (%) c
Yes
No
Albuterol/Salbutamol 及び Ipratropium test での可逆性：データセット中の例数 (%) d
Yes
No
予測 FEV1%：中央値 (min, max) e
ベースライン FEV1：中央値 (min, max) (L) f
CLcr：中央値 (min, max) (mL/min) g
CLcr に基づく腎機能分類：データセット中の例数 (%)
1 – 正常 (>90 mL/min)
2 – 軽度低下 (60-89 ml/min)
3 – 中等度低下 (35-59 mL/min)
4 – 重度低下 (15-29 mlLmin)
5 – 末期腎障害 (<15 mL/min)
注: CLcr は Cockcroft-Gault の式を用いて算出した。
共変量について欠側した VI のデータセット中の例数：
a. 体重=2
b. BMI=2
c. 可逆性=8
d. Ipratropium への反応性=24
e. 予測 FEV1（%）=6
f. ベースライン FEV1=2
g. CLcr=12
Data Source: DB2116975 統合解析、Table 15
Apr 08 2014 17:44:16
臨床薬理試験
2.7.2 - p. 36
169 (138, 200)
520 (32)
1117 (68)
75.4 (34.3, 160.9)
26.2 (13.3, 48.5)
35 (2)
7 (<1)
3 (<1)
3 (<1)
78 (5)
66 (4)
1 (<1)
1 (<1)
1419 (87)
24 (1)
825 (50)
812 (50)
535 (33)
1094 (67)
872 (53)
741 (45)
48.8 (13.4, 75.8)
1.19 (0.33, 3.39)
89.3 (19.6, 256.1)
794 (49)
647 (40)
182 (11)
2 (<1)
0 (0)
2.7.2.
臨床薬理試験
血漿中 VI 濃度－時間データは NONMEM プログラム（Version 7.1.2）を用いて、非線形混
合効果モデルで PPK 解析した。定量下限（LOQ）未満のデータは打ち切りデータとして扱
い、最尤法で解析した。VI のデータは 1 次吸収を有する 2-コンパートメントモデルでもっ
ともよく記述された。最終 PK モデルの妥当性は診断プロットおよび視覚判定で評価した。
その結果、VI を吸入投与したときの見かけのクリアランス（CL/F）に対して体重および年
齢は統計学的に有意な共変量であった。
PK モデルから予測した VI の CL/F は 41 L/h（肝血流量と同程度）であり、VI は肝代謝が
おもな消失経路の 1 つであることが示された。中央コンパートメント（V2/F）の見かけの分
布容積は 268 L と大きかったことから、広範な分布が示された。Ka の予測値も大きく、急
速な吸収が示されたが、Ka の個体間変動は大きかった。これは吸収相でのデータの散らば
りが不十分であったためと推測される。
モデル予測値の幾何平均値（95% CI）を以下に示す。

CL/F = 41 L/h（95% CI; 40, 42）

V2/F＝268 L（95% CI; 258, 278）

Ka＝19 h-1（95% CI; 14, 24）
最終モデルのパラメータを用いて、特定の年齢および体重の被験者での PK パラメータを
推定した。これらのシミュレーションによって、体重が 10%増加するごとに CL/F は約 2%
増加することが示された。年齢が 10%上昇すると CL/F は約 4%減少した。これらのことか
ら、成人 60 歳で体重が平均の 2 倍（140 kg）の場合は体重が 70 kg の成人 60 歳に比べて
CL/F が約 14%高いことが示された。したがって、これらの共変量による VI の PK への影響
はわずかであるため、これらに基づく用量の調整は不要と考えられた。さらに、PPK 解析で
VI の単剤投与時と UMEC の併用投与時を比較すると PK パラメータに差はないことから、
UMEC と VI との間で薬物動態学的相互作用はないことが確認された。
CL/F の post-hoc 推定値および最終モデルからの変動を用いて、血漿中 VI 濃度推移を個体
別にシミュレーションして、2 用量での AUCss および Cmax ss を算出した。AUCss および Cmaxss の幾何平均値および
95% CI を表 2.7.2.2-24 に要約する。
表 2.7.2.2-24
VI の曝露量の予測値
試験番号
投与
VI の用量
DB2113361
DB2113373
DB2113361
全群で併用投与
25 μg
幾何平均値 (95%CI)
AUCss (h.pg/mL)
Cmax-ss (pg/mL)
614.7 (602.8, 627.0)
127.9 (124.9, 131.0)
UMEC/VI (125/25 μg)
25 μg
616.7 (592.1, 642.1)
128.4 (122.3, 135.0)
VI 25 μg
25 μg
610.5 (586.7, 635.1)
128.2 (122.0, 134.9)
DB2113373
UMEC/VI (62.5/25 μg)
25 μg
612.3 (588.6, 636.7)
128.2 (122.1, 134.6)
VI 25 μg
25 μg
612.8 (589.3, 637.3)
128.2 (122.0, 134.6)
注：AUCss および Cmax ss は被験者ごとの CL/F の推定値および VI の最終 PK モデルのパラメータを用いて 100
回シミュレーション（各回の被験者数は 1637）した濃度-時間プロファイルより算出した
Data Source: DB2116975 統合解析、Table 12.11 および Table 12.12
Apr 08 2014 17:44:16
2.7.2 - p. 37
2.7.2.
臨床薬理試験
その結果、UMEC は VI の全身曝露量に影響を及ぼさず、UMEC と VI との間で薬物動態
学的相互作用はないことが確認された（表 2.7.2.2-24）。
以上により、COPD 患者では VI の急速な吸収の後に、広範な分布および急速な消失が起
こることが示された。また、体重および年齢は VI の CL/F の有意な共変量であったが、こ
れらによる VI の PK に及ぼす影響はわずかであるため、これらの共変量に基づく用量の調
整は不要と考えられた。
2.7.2.2.1.4.2.2.
HZC111348 試験
上述の PPK 解析に加えて、COPD 患者での HZC111348 試験（FF/VI の前期第Ⅱ相試験）
で VI の PK プロファイルのデータを収集した。なお、VI と FF の併用試験の PK データを本
申請で使用することは VI の単独投与時と VI および FF の併用投与時との間で VI の PK に差
がみられないことから妥当と判断した。
投与 1、14 および 28 日目の投与後 4 時間までの血漿中 VI 濃度推移（中央値）を図
2.7.2.2-9 に示す。このデータから、定常状態における VI の PK は 2-コンパートメントモデ
ルで記述されると考えられた。
図 2.7.2.2-9
COPD 患者に FF/VI 400/25 μg を NDPI を用いて単回および反復吸入投与
したときの血漿中 VI 濃度推移（中央値）（HZC111348 試験）
Data Source: HZC111348 試験、Figure 9.07
単回および反復投与後のいずれも VI は急速に吸収され、tmax の中央値は 7～10 分であり、
その後、血漿中濃度は急速に減少した。
VI を反復投与後の蓄積率を Cmax および AUC(0-t)から評価した結果、投与 14 日目は投与 1
日目と比べて約 1.3～1.7 倍、投与 28 日目は約 1.7～2.0 倍であった（表 2.7.2.2-25）。投与
Apr 08 2014 17:44:16
2.7.2 - p. 38
2.7.2.
臨床薬理試験
14 および 28 日目の間の蓄積率の違いは小さかったことから、VI は吸入投与により、投与
14 日目までに定常状態に達すると考えられた。
表 2.7.2.2-25
パラメータ
血漿中 VI の蓄積の統計解析結果の要約（HZC111348 試験）
投与日
AUC(0-t') (h.pg/mL)
1 日目
14 日目
28 日目
調整済み幾何平均値
67.59
116.29
134.82
Cmax (pg/mL)
1 日目
14 日目
28 日目
79.26
105.11
135.94
比較
--14 日目 vs. 1 日目
28 日目 vs. 1 日目
28 日目 vs. 14 日目
--14 日目 vs. 1 日目
28 日目 vs. 1 日目
28 日目 vs. 14 日目
比
--1.72
1.99
1.16
--1.33
1.72
1.29
比の 90% CI
--1.36, 2.17
1.64, 2.43
0.99, 1.36
--1.08, 1.63
1.50, 1.96
1.07, 1.57
AUC(0-t') : 被験者ごとの共通の AUC0-t
Data Source: HZC111348 試験、Table 9.10
2.7.2.2.1.4.2.3.
COPD 患者における VI の併合データのメタ解析
COPD 患者に FF/VI（併用）および各単剤（FF および VI）を 1 日 1 回朝投与したときの
VI の PPK をメタ解析で評価した（2011N122282_00）。VI のメタ解析には、COPD 患者を対
象とする多施設、ランダム化、二重盲検、プラセボ対照試験である前期第Ⅲ相試験 3 試験
（HZC110946、HZC112206 および HZC112207 試験）および第Ⅱ相試験 1 試験（HZC111348
試験）を含めた。さらに、第Ⅰ相試験の健康人を対象としたランダム化、プラセボ対照試験
で、PK 採血を頻回に実施した 1 試験（HZA102936 試験；FF/VI の QT 評価試験）も PPK モ
デルの構築およびパラメータ推定値を安定化するために使用した。この第Ⅰ相試験は、
FF/VI の臨床用量を超える投与量（800/100 μg）を含むものの、FF および VI の PK プロファ
イルの頑健性を高める観点から選択した。すべての試験で FF/VI 800/100、200/25、100/25 お
よび 50/25 μg、FF 100 および 200 μg または VI 25 μg は NPDI を用いて 1 日 1 回朝投与
（QD）した。
VI の PPK 解析データセットは、COPD 患者または健康人の 1167 例で構成され、全検体数
は 10807 検体であったが、その 30%の測定値は NQ（LLQ；10～20 pg/mL）であった。また、
データの 94%は COPD 患者のデータであった。FF および VI ともに定量不能のデータが多
かったことから、全データについて最尤法を用いる必要があり、LLQ 未満のデータは打ち
切りデータとして扱った。なお、データ解析には M3 法を使用したが、本法では NONMEM
ver 7[Ahn, 2008]で使用可能は F_FLAG オプションおよび PHI 関数が必要であった。
COPD 患者における VI の PK は 0 次吸収を有する 3-コンパートメントモデルで良好に記
述された。その結果、COPD 患者の年齢が 41 歳から 84 歳に上昇すると CL/F が 27%減少し
た。また、COPD 患者の体重範囲（35～160 kg）で体重の低下に伴い CL/F は 47%減少した。
中央コンパートメントの分布容積（V1/F）は年齢の上昇（41～84 歳）に伴い 30%減少し、
女性で男性よりも 12%低く、喫煙者で増加傾向を示した。さらに、第Ⅱ相試験の
HZC111348 試験は CL/F および V1/F の有意な共変量であった。HZC111348 試験では CL/F お
よび V1/F は比較的低値であり、この第Ⅱ相試験に組み入れた COPD 患者 39 例での VI の曝
露量の予測値は、より大規模な前期第Ⅲ相試験（COPD 患者 1052 例）と比べて高値
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2.7.2 - p. 39
2.7.2.
臨床薬理試験
（AUC(0-24)は約 1.5 倍、Cmax は約 2.7 倍）を示した。なお、この試験間の差の原因は不明で
ある。HZC111348 試験での VI の全身曝露量は高かったが、本試験で FF/VI を投与したとき
の忍容性は良好であり、心拍数の増加は認められなかった（プラセボ群と比較した 0～4 時
間の加重平均値の差；0.6 bpm [95% CI: -3.9, 5.1]）。
VI の全身曝露量のモデル予測値（最終モデル）を比較した結果、各単剤投与と配合剤投
与の間に差は認められなかった。COPD 患者での VI の全身曝露量のモデル予測値をメタ解
析に含めた試験を表 2.7.2.2-26 に要約した。
表 2.7.2.2-26
COPD 患者に VI 25 μg（FF/VI または VI として）を投与後の VI の全身曝
露量（Cmax および AUC(0-24)）のモデル推定値の要約（2011N122282_00）
試験番号
N
幾何平均値 (95% CI)
Cmax (pg/mL)
AUC(0-24) (h.pg/mL)
43.2 (41.4, 45.1)
273.7 (264.5, 283.3)
39.3 (37.5, 41.3)
251.1 (243.2, 259.4)
49.7 (43.4, 57.1)
249.2 (219.6, 282.8)
120.5 (103.8, 139.8)
408.2 (365.3, 456.1)
43.2 (41.8, 44.6)
(259.5, 271.9)
HZC112206
496
HZC112207
506
HZC110946
50
HZC111348
39
1091
全試験 a
a. 全試験（HZC112206、HZC112207、HZC110946 および HZC111348 試験）
Data Source: 2011N122282_00、Table 11.9
2.7.2.2.1.4.2.4.
補助的試験
HZC110946 試験および B2C110165 試験では、COPD 患者での VI の PK パラメータの推定
値を支持するデータが示された（表 2.7.2.2-22）。また、VI を投与した試験を通した主要な
PK パラメータの要約は 2.7.2.3.1.2.に示す。
2.7.2.2.1.4.3.
UMEC/VI
COPD 患者における UMEC/VI の PK は PPK 解析で評価され、詳細は 2.7.2.2.1.4.1.
（UMEC）および 2.7.2.2.1.4.2（VI）に記載した。さらに、COPD 患者に UMEC および VI を
併用投与したときの PK プロファイルは DB2113120 試験でも明らかにされた。DB2113120
試験は多施設、ランダム化、二重盲検、プラセボ対照、並行群間比較試験であり、COPD 患
者に UMEC 500 μg および VI 25 μg を NDPI を用いて 1 日 1 回 4 週間併用吸入投与した。被
験者は UMEC/VI 500/25 μg 投与群およびプラセボ投与群に無作為に割り付けた。合計 52 例
の被験者がランダム化され、51 例が投与を受けた。PK 解析対象集団は 42 例であった。
2.7.2.2.1.4.3.1.
DB2113120 試験
UMEC を VI と単回および反復併用投与したとき、UMEC はいずれも急速に吸収され、
tmax の中央値は約 5 分であった。その後、血漿中 UMEC 濃度は急速に減少した。
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2.7.2 - p. 40
2.7.2.
臨床薬理試験
血漿中 UMEC の薬物動態
UMEC/VI 500/25 μg を 14 日間投与したときの UMEC の全身曝露量は投与 1 日目と比較し
て Cmax は 1.4 倍高く、28 日間投与後では Cmax、AUC(0-2)および AUC(0-3)が 1.1～1.3 倍高かっ
た（表 2.7.2.2-27）。
表 2.7.2.2-27
パラメータ
血漿中 UMEC の蓄積の統計解析結果の要約（DB2113120 試験）
投与日
調整済み幾何平均値
103.03
1 日目
AUC(0-0.25) (h.pg/mL)
85.26
14 日目
100.71
28 日目
AUC(0–2) (h.pg/mL)
433.44
1 日目
516.86
28 日目
AUC(0–3) (h.pg/mL)
505.16
1 日目
646.91
28 日目
589.88
1 日目
Cmax (pg/mL)
816.34
14 日目
652.07
28 日目
Data Source: DB2113120 試験、Table 9.08
比較
--14 日目 vs. 1 日目
28 日目 vs. 1 日目
--28 日目 vs. 1 日目
--28 日目 vs. 1 日目
--14 日目 vs. 1 日目
28 日目 vs. 1 日目
比
--0.83
0.98
--1.19
--1.28
--1.38
1.11
比の 90% CI
--0.56, 1.23
0.65, 1.47
--0.84, 1.69
--0.92, 1.79
--1.06, 1.80
0.84, 1.45
血漿中 VI の薬物動態
VI 25 μg を UMEC と単回および反復併用投与したとき、VI はいずれも急速に吸収され、
tmax の中央値は 5～15 分であった（DB2113120 試験）。
投与 14 日目の Cmax は投与 1 日目と比較して約 1.3 倍であったことを除いて、血漿中 VI の
PK パラメータ（Cmax、AUC(0-0.25)および AUC(0-0.5)）の蓄積率に関して、蓄積性を示す一定の
傾向はみられなかった（表 2.7.2.2-28）。
表 2.7.2.2-28
パラメータ
血漿中 VI の蓄積の統計解析結果の要約（DB2113120 試験）
投与日
調整済み幾何平均値
17.93
17.61
15.68
34.05
39.96
107.61
141.00
111.41
1 日目
AUC(0–0.25) (h.pg/mL)
14 日目
28 日目
AUC(0–0.5) (h.pg/mL)
1 日目
28 日目
1 日目
Cmax (pg/mL)
14 日目
28 日目
Data Source: DB2113120 試験、Table 9.09
2.7.2.2.1.4.4.
2.7.2.2.1.4.4.1.
比較
--14 日目 vs. 1 日目
28 日目 vs. 1 日目
--28 日目 vs. 1 日目
--14 日目 vs. 1 日目
28 日目 vs. 1 日目
比
--0.98
0.87
--1.09
--1.31
1.04
比の 90% CI
--0.71, 1.36
0.63, 1.22
--0.82, 1.44
--1.05, 1.63
0.83, 1.30
結論
UMEC
DB2116975 統合解析および AC4105211 試験の結果から、COPD 患者で UMEC は急速に吸
収され、tmax の中央値は 5～15 分であった。その後、循環血中からの UMEC の分布は急速で
あった。これにより、UMEC のクリアランスは高くなり、組織に広く分布すると考えられた。
血漿中 UMEC の t1/2 は 8～17 時間であり、単回投与では全投与量の約 1～2%、反復投与では
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2.7.2 - p. 41
2.7.2.
臨床薬理試験
全投与量の約 2～3%が尿中に未変化体として排泄された。血漿および尿中データのいずれに
おいても投与 7 日間投与後の UMEC の全身曝露量および尿中排泄に蓄積が認められた（血
漿中データ；約 1.5～1.9 倍、尿中データ；約 2.0 倍）。UMEC の臨床用量の 1～2 倍量（62.5
および 125 μg）の投与では、COPD 患者での UMEC の全身曝露量は用量比例的であり、
UMEC の PK に VI は影響を及ぼさなかったことから、UMEC と VI との間には薬物相互作
用はないと考えられた。被験者の人口統計学的特性またはベースライン値（年齢、体重、性
別、人種、吸入ステロイド薬の使用、ベースラインの FEV1、CLcr および喫煙状況）は
UMEC の曝露量に臨床的意義のある影響を及ぼさなかった。
2.7.2.2.1.4.4.2.
VI
DB2116975 統合解析および HZC11348 試験の結果から、COPD 患者で VI は急速に吸収さ
れて、tmax の中央値は 7～10 分であった。その後、循環血中からの VI の分布は急速であっ
た。これにより、VI のクリアランスは中等度～高値であり、COPD 患者では組織に広く分
布すると考えられた。14 日間投与後の VI の全身曝露量は投与 1 日目と比較して 1.3～1.7 倍、
28 日間投与後では 1.7～2.0 倍の蓄積が示された。VI の PK に UMEC は影響を及ぼさず、
UMEC と VI との間には薬物相互作用はないと考えられた。被験者の人口統計学的特性また
はベースライン値（年齢、体重、性別、人種、吸入ステロイド薬の使用、ベースラインの
FEV1、CLcr および喫煙状況）は VI の全身曝露量に臨床的意義のある影響を及ぼさなかった。
2.7.2.2.1.4.4.3.
UMEC および VI
各試験を通した比較および DB2113120 試験の結果から、UMEC および VI の PK は両薬の
併用投与時と単剤投与時で同程度であったことから、UMEC と VI との間には薬物相互作用
はないと考えられた。UMEC の全身曝露量（Cmax および AUC）は反復投与により軽度に蓄
積した（投与 1 日目と比較して投与 14 日目では 1.4 倍、投与 28 日目では 1.1～1.3 倍）。VI
の全身曝露量については、明らかな蓄積は確認されなかった。COPD 患者に UMEC/VI の臨
床用量（62.5/25 μg）および 125/25 μg を吸入投与したときの UMEC の全身曝露量は用量比
例的に増加した。被験者の人口統計学的特性またはベースライン値（年齢、体重、性別、人
種、吸入ステロイド薬の使用、ベースラインの FEV1、CLcr および喫煙状況）は UMEC また
は VI の全身曝露量に臨床的意義のある影響を及ぼさなかった。
2.7.2.2.1.5.
特別な集団における薬物動態
UMEC および VI の PK に及ぼす腎機能低下および肝機能低下の影響を評価する臨床試験
を実施した（2.7.2.2.1.5.1 および 2.7.2.2.1.5.2）。なお、COPD は成人の疾患であることから、
小児での試験は実施していない。
2.7.2.2.1.5.1.
腎機能低下の影響
UMEC および VI はいずれもおもに肝臓を介して排泄され、UMEC はおもに胆汁排泄およ
び代謝により、VI はおもに CYP3A4 代謝により、体内から消失する（2.7.2.2.1.2.1.参照）。
しかしながら、肝臓を介して排泄される薬物でも腎機能低下者での全身曝露量が変化する可
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2.7.2 - p. 42
2.7.2.
臨床薬理試験
能性がある。腎機能低下は肝臓および消化管での代謝経路の一部に影響を及ぼす可能性があ
り、その他の吸収、血漿蛋白結合、トランスポーターおよび組織内分布にも影響を及ぼすこ
とが知られている[Draft Guidance for Industry, 2010]。これらの変化は、重度の腎機能低下者
で顕著となる可能性があり、腎臓が主排泄経路ではない薬物でも認められている。腎機能低
下者での UMEC および VI の全身曝露量の変化については、DB2114636 試験（UMEC およ
び UMEC/VI）および HZA113970 試験（VI）で検討した。
2.7.2.2.1.5.1.1.
腎機能低下者における UMEC の試験（DB2114636 試験）
DB2114636 試験
DB2114636 試験は、単盲検、非ランダム化、単回投与試験であり、重度の腎機能低下者に
UMEC 125 μg および UMEC/VI 125/25 μg を投与後の PK および安全性を健康被験者と比較す
ることを目的とした。UMEC 単剤 125 μg 投与の結果を以下に示す。また、UMEC/VI
125/25 μg 投与の結果は 2.7.2.2.1.5.1.3 に示す。重度の腎機能低下者 9 例および健康被験者 9
例（性別・民族・年齢・BMI で調整）を試験に組み入れた。全被験者に対して、UMEC
125 μg を単回投与後に 7 日間以上の休薬期間を設けて UMEC/VI 125/25 μg を単回投与した。
血漿中 UMEC の薬物動態
健康被験者および腎機能低下者での UMEC の曝露量を比較した統計解析結果の要約を表
2.7.2.2-29 に示す。
表 2.7.2.2-29
UMEC の血漿中 PK パラメータの統計解析結果の要約
（DB2114636 試験；UMEC 125 μg 投与）
パラメータ
AUC(0–2) (h.pg/mL)
群の比較
重度の腎機能低下者/
健康被験者
Cmax (pg/mL)
重度の腎機能低下者/
健康被験者
Data Source: DB2114636 試験、Table 10.3
比の 90% CI
59 / 66
調整済み幾何平均値
の比
0.90
113 / 128
0.89
0.58, 1.35
調整済み幾何平均値
0.64, 1.26
重度の腎機能低下者に UMEC 125 μg を投与後の血漿中 UMEC の曝露量を健康被験者と比
較した結果、臨床的意義のある増加は認められなかった。また、UMEC の in vitro 血漿蛋白
結合率は健康被験者と重度の腎機能低下者との間で差はみられなかった。
尿中 UMEC の薬物動態
UMEC の尿中 PK に及ぼす腎機能低下の影響を評価した統計解析結果の要約を表
2.7.2.2-30 に示す。
Apr 08 2014 17:44:18
2.7.2 - p. 43
2.7.2.
表 2.7.2.2-30
臨床薬理試験
UMEC の尿中 PK パラメータの統計解析結果の要約
（DB2114636 試験；UMEC 125 μg 投与）
パラメータ
群の比較
調整済み幾何平均値
Ae(0-24) (ng)
178 / 1553
重度の腎機能低下者/
健康被験者
Data Source: DB2114636 試験、Table 10.9
調整済み幾何平均値
の比
0.12
比の 90% CI
0.07, 0.19
重度の腎機能低下者に UMEC 125 μg を投与後の未変化体の 24 時間尿中排泄量（Ae(0-24)）
は健康被験者と比較して平均 88%（90% CI: 81, 93）低かった。また、尿中排泄量の t1/2（健
康被験者：9.66 時間（90% CI: 4.44, 20.99）；重度の腎機能低下者：8.03 時間（90% CI: 6.49,
9.44））に影響は認められなかった。
2.7.2.2.1.5.1.2.
腎機能低下者における VI の試験（HZA113970 試験）
HZA113970 試験
HZA113970 試験は非盲検、非ランダム化試験であり、重度の腎機能低下者 9 例（CLcr；
30 mL/分未満）および対照の健康被験者 9 例に FF/VI 200/25 μg を 1 日 1 回反復投与（7 日
間）したときの PK および安全性を検討した。
血漿中 VI の薬物動態
健康被験者と腎機能低下者で VI の曝露量を比較した統計解析結果の要約を表 2.7.2.2-31
に示す。
表 2.7.2.2-31
単回および反復投与後の VI の PK パラメータの統計解析結果の要約
（HZA113970 試験）
パラメータ
AUC(0–8) (h.pg/mL)
群の比較
重度の腎機能低下者/
健康被験者
AUC(0–24) (h.pg/mL)
重度の腎機能低下者/
健康被験者
重度の腎機能低下者/
Cmax (pg/mL)
健康被験者
重度の腎機能低下者/
健康被験者
Data Source: HZA113970 試験、Table 10.7
投与日
1 日目
調整済み幾何平均値 調整済み幾何平均 比の 90% CI
値の比
181 / 103
1.75
1.00, 3.07
7 日目
604 / 386
1.56
1.27, 1.92
1 日目
127 / 108
1.18
0.54, 2.56
7 日目
165 / 153
1.08
0.49, 2.35
FF/VI 200/25 μg の 7 日間投与後の AUC(0–24)の調整済み幾何平均値の比の 90% CI の上限は
2 未満であったことから、非劣性が示された（表 2.7.2.2-31）。Cmax の調整済み幾何平均値
の比は 1.08 であったが、比の 90% CI の上限が 2 以上であり、投与 7 日目の非劣性は示され
なかった。定量可能な VI 濃度が得られなかった被験者（outlier）を除外した後には、
AUC(0–24)の推定値は変化しなかったが、Cmax の推定値は変化した。除外後の Cmax の調整済み
幾何平均値の比の 90% CI の上限は 2 未満であったことから、Cmax の非劣性が示された。
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2.7.2 - p. 44
2.7.2.
臨床薬理試験
投与 1 日目の AUC(0–8)および Cmax より、重度の腎機能低下者での曝露量は健康被験者と比
較して増加すると考えられた。なお、ここでも outlier を除外すると投与 1 日目の AUC(0–8)の
推定値は変化しなかったが、Cmax の推定値は変化した。
反復投与後の血漿中 VI の蓄積性を評価するために投与 1 および 7 日目の VI の AUC およ
び Cmax を比較した統計解析結果の要約を表 2.7.2.2-32 に示す。
表 2.7.2.2-32
血漿中 VI の蓄積の統計解析結果の要約（HZA113970 試験）
パラメータ
群
AUC(0–8) (h.pg/mL)
健康被験者
重度の腎機能低下者
Cmax (pg/mL)
健康被験者
重度の腎機能低下者
Data Source: HZA113970 試験、Table 10.8
調整済み幾何平均値 調整済み幾何平均値
（7 日目 / 1 日目）
の比
190 / 103
1.84
317 / 181
1.75
153 / 108
1.42
165 / 127
1.30
比の 90% CI
1.36, 2.49
1.29, 2.37
1.05, 1.92
0.96, 1.76
重度の腎機能低下者および健康被験者の両方で 7 日間投与後の Cmax は約 1.3～1.4 倍、
AUC(0-8)は約 1.8 倍の蓄積が確認された。また、VI の in vitro 血漿蛋白結合率は健康被験者と
重度の腎機能低下者との間で差はみられなかった。
2.7.2.2.1.5.1.3.
腎機能低下者における UMEC/VI の試験（DB2114636 試験）
DB2114636 試験
試験デザインの詳細は 2.7.2.2.1.5.1.1 を参照のこと。
血漿中 UMEC の薬物動態
腎機能低下者および健康被験者に UMEC/VI 125/25 μg を単回投与したときの UMEC の曝
露量を比較した統計解析結果の要約を表 2.7.2.2-33 に示す。
表 2.7.2.2-33
UMEC の血漿中 PK パラメータの統計解析結果の要約
（DB2114636 試験；UMEC/VI 125/25 μg 投与）
パラメータ
AUC(0–2) (h.pg/mL)
群の比較
重度の腎機能低下者/
健康被験者
Cmax (pg/mL)
重度の腎機能低下者/
健康被験者
Data Source: DB2114636 試験、Table 10.3
比の 90% CI
66.3 / 60.4
調整済み幾何平均値
の比
1.10
149.2 / 152.4
0.98
0.64, 1.49
調整済み幾何平均値
0.79, 1.52
重度の腎機能低下者に UMEC/VI 125/25 μg を投与後の血漿中 UMEC の曝露量（Cmax およ
び AUC(0–2)）には健康被験者と比較して臨床的に意義のある増加は認められなかった。
Apr 08 2014 17:44:18
2.7.2 - p. 45
2.7.2.
臨床薬理試験
尿中 UMEC の薬物動態
UMEC/VI を投与時の UMEC の尿中 PK に及ぼす腎機能低下の影響を評価した統計解析結
果の要約を表 2.7.2.2-34 に示す。
表 2.7.2.2-34
UMEC の尿中 PK パラメータの統計解析結果の要約
（DB2114636 試験；UMEC/VI 125/25 μg 投与）
パラメータ
群の比較
Ae(0-24) (ng)
重度の腎機能低下者/
健康被験者
Data Source: DB2114636 試験、Table 10.9
調整済み幾何平均値
184 / 1627
調整済み幾何平均値
の比
0.11
比の 90% CI
0.07, 0.19
重度の腎機能低下者に UMEC/VI 125/25 μg 投与後の Ae(0-24)は健康被験者と比較して平均
89%（90% CI: 81, 93）低かった。尿中排泄量の t1/2（健康被験者：11.34 時間 (90% CI: 7.58,
16.97)；重度の腎機能低下者：9.22 時間 (90% CI: 6.54, 12.99)）には影響はみられなかった。
血漿中 VI の薬物動態
UMEC/VI を投与時の VI の血漿中 PK に及ぼす腎機能低下の影響を評価した統計解析結果
の要約を表 2.7.2.2-35 に示す。
表 2.7.2.2-35
VI の血漿中 PK パラメータの統計解析結果の要約
（DB2114636 試験；UMEC/VI 125/25 μg 投与）
パラメータ
群の比較
AUC(0–1) (h.pg/mL)
重度の腎機能低下者/
健康被験者
Cmax (pg/mL)
重度の腎機能低下者/
健康被験者
Data Source: DB2114636 試験、Table 10.6
比の 90% CI
34.8 / 28.7
調整済み幾何平均値
の比
1.21
77.1 / 74.8
1.03
0.73, 1.46
調整済み幾何平均値
0.87, 1.70
重度の腎機能低下者に UMEC/VI 125/25 μg 投与後の血漿中 VI の曝露量には健康被験者と
比較して臨床的に意義のある増加は認められなかった。
2.7.2.2.1.5.1.4.
結論
重度の腎機能低下者における UMEC/VI、UMEC および VI の血漿中 PK は健康被験者での
PK と同程度であった。したがって、重度の腎機能低下者に対して本剤の用量の調整は不要
と考えられた。
2.7.2.2.1.5.2.
肝機能低下の影響
UMEC の主排泄経路は肝臓を介することが明らかにされている。[14C]-UMEC を静脈内投
与後に放射能の 58%が糞中から回収されたことから、放射能の胆汁中排泄が示された。また、
in vitro 試験の結果から、UMEC は CYP2D6 の基質であり、このアイソザイムがクリアラン
Apr 08 2014 17:44:18
2.7.2 - p. 46
2.7.2.
臨床薬理試験
スに関与することが示唆された（2.7.2.2.1.1、2.7.2.2.1.2.1.）。さらに、VI は CYP3A4 により、
初回通過効果で急速に消失することが確認された（2.7.2.2.1.1、2.7.2.2.1.2.1.）。したがって、
肝機能の低下した患者が本剤を使用した場合に吸入した UMEC および VI の PK は初回通過
代謝またはクリアランスの低下により変化する可能性があると考えられた。
肝機能低下者を被験者とする試験として、DB2114637 試験（UMEC および UMEC/VI）お
よび HZA111789 試験（VI）の 2 試験を実施した。これらの試験について、2.7.2.2.1.5.2.1.、
2.7.2.2.1.5.2.2 および 2.7.2.2.1.5.2.3 に考察を記述する。
2.7.2.2.1.5.2.1.
肝機能低下者における UMEC の試験（DB2114637 試験）
DB2114637 試験
DB2114637 試験は、非盲検、非ランダム化試験であり、中等度の肝機能低下者に UMEC
単剤 125 μg の単回および反復投与、ならびに UMEC/VI 125/25 μg の単回投与を実施したと
きの PK および安全性を、健康被験者と比較検討した。肝機能低下者は Child-Pugh 分類で中
等度：Child-Pugh B（7～9 ポイント）の者を選択した。UMEC 125 μg の結果を以下に記載し、
UMEC/VI 125/25 μg の結果は 2.7.2.2.1.5.2.3.に記載する。中等度の肝機能低下者 9 例および健
康被験者 9 例（性別・民族・年齢・BMI で調整）を試験に組み入れた。全被験者に対して、
UMEC/VI 125/25 μg の単回投与を実施し、その後 7～14 日間の休薬期間を設けて、UMEC
125 μg を 1 日 1 回 7 日間投与した。
血漿中 UMEC の薬物動態
中等度の肝機能低下者と健康被験者で UMEC の曝露量を比較した統計解析結果の要約を
表 2.7.2.2-36 に示す。
表 2.7.2.2-36
UMEC の血漿中 PK パラメータの統計解析結果の要約
（DB2114637 試験；UMEC 125 μg 投与）
パラメータ
AUC(0–2) (h.pg/mL)
AUC(0–24) (h.pg/mL)
Cmax (pg/mL)
群の比較
中等度の肝機能低下者/
健康被験者
中等度の肝機能低下者/
健康被験者
中等度の肝機能低下者/
健康被験者
投与日 調整済み幾何平均値 調整済み幾何平均 比の 90% CI
値の比
74 / 87
0.85
0.63, 1.15
1 日目
105 / 122
0.86
0.64, 1.17
7 日目
438 / 482
0.91
0.72, 1.15
7 日目
1 日目
7 日目
165 / 220
214 / 283
0.75
0.76
0.49, 1.14
0.50, 1.15
Data Source: DB2114637 試験、Table 10.3
中等度の肝機能低下者に UMEC 125 μg を単回および反復投与したときの血漿中 UMEC の
平均曝露量は健康被験者よりも低かった。
UMEC の反復投与後の蓄積性を評価するために投与 7 日目と投与 1 日目の間で AUC およ
び Cmax を比較した統計解析結果の要約を表 2.7.2.2-37 に示す。
Apr 08 2014 17:44:19
2.7.2 - p. 47
2.7.2.
表 2.7.2.2-37
臨床薬理試験
血漿中 UMEC の蓄積を評価した PK パラメータの統計解析結果の要約
（DB2114637 試験；UMEC 125 μg 投与）
パラメータ
群
調整済み幾何平均値 調整済み幾何平均値
（7 日目 / 1 日目）
の比
122 / 87
1.40
105 / 74
1.42
283 / 220
1.28
214 / 165
1.29
AUC(0–2) (h.pg/mL)
健康被験者
中等度の肝機能低下者
Cmax (pg/mL)
健康被験者
中等度の肝機能低下者
Data Source: DB2114637 試験、Table 10.4
比の 90% CI
1.17, 1.67
1.19, 1.69
0.98, 1.69
0.98, 1.70
健康被験者および中等度の肝機能低下者のいずれにおいても 7 日間投与後の UMEC の全
身曝露量は約 1.3～1.4 倍蓄積した。
尿中 UMEC の薬物動態
中等度の肝機能低下が UMEC の尿中 PK に及ぼす影響を評価した統計解析結果の要約を
表 2.7.2.2-38 に示す。
表 2.7.2.2-38
UMEC の尿中 PK パラメータの統計解析結果の要約
（DB2114637 試験；UMEC 125 μg 投与）
パラメータ
群の比較
投与日
調整済み幾何平均値
Ae(0–24) (ng)
1833 / 2113
中等度の肝機能低下者/ 1 日目
健康被験者
中等度の肝機能低下者/ 7 日目
健康被験者
Data Source: DB2114637 試験、Table 10.10
4503 / 4903
調整済み幾何平均値の 比の 90% CI
比
0.87
0.69, 1.09
0.92
0.73, 1.15
中等度の肝機能低下者に UMEC 125 μg を単回および反復投与したときの UMEC の尿中排
泄量の平均値は健康被験者よりも低かった。
UMEC の反復投与後の蓄積性を評価するために、投与 7 日目と投与 1 日目の間で Ae(0–24)
を比較した統計解析結果の要約を表 2.7.2.2-39 に示す。
表 2.7.2.2-39
尿中 UMEC の蓄積を評価した PK パラメータの統計解析結果の要約
（DB2114637 試験；UMEC 125 μg 投与）
パラメータ
群
Ae(0–24) (ng)
健康被験者
中等度の肝機能低下者
Data Source: DB2114637 試験、Table 10.11
調整済み幾何平均値
（7 日目 / 1 日目）
4903 / 2113
4503 / 1833
調整済み幾何平均値
の比
2.32
2.46
比の 90% CI
2.03, 2.66
2.15, 2.81
健康被験者および中等度の肝機能低下者のいずれにおいても 7 日間投与後の UMEC の尿
中排泄は約 2.3～2.5 倍となった。
Apr 08 2014 17:44:19
2.7.2 - p. 48
2.7.2.
2.7.2.2.1.5.2.2.
臨床薬理試験
肝機能低下者における VI の試験（HZA111789 試験）
HZA111789 試験
HZA111789 試験は、非盲検、非ランダム化試験であり、軽度、中等度または重度の肝機
能低下者および健康被験者に FF/VI を 1 日 1 回 7 日間投与したときの PK および安全性を検
討した。肝機能低下者は Child-Pugh 分類で、軽度：Child-Pugh A（5～6 ポイント）、中等
度：Child-Pugh B（7～9 ポイント）および重度：Child-Pugh C（10～15 ポイント）の者を選
択した。合計 35 例の被験者が 1 回以上の投与を受け、35 例全員が試験を完了した（健康被
験者：9 例、軽度肝機能低下者：9 例、中等度肝機能低下者：9 例、重度肝機能低下者：8
例）。健康被験者、軽度肝機能低下者および中等度肝機能低下者の各群には FF/VI 200/25 μg
を投与した。なお、重度の肝機能低下者群では FF/VI の用量を 100/12.5 μg に減量した。
血漿中 VI の薬物動態
肝機能低下者と健康被験者で VI の曝露量を比較した統計解析結果の要約を表 2.7.2.2-40
に示す。
表 2.7.2.2-40
肝機能低下者における VI の PK パラメータ（投与量で標準化）に関する
健康被験者と比較した統計解析結果の要約（HZA111789 試験）
パラメータ 投与日
AUC(0–8)
(h.pg/mL)
群の比較
調整済み幾何平均値
1 日目 肝機能低下 軽度 / 健康
肝機能低下 中等度 / 健康
肝機能低下 重度 / 健康
AUC(0–24)
7 日目 肝機能低下 軽度 / 健康
(h.pg/mL)
肝機能低下 中等度 / 健康
肝機能低下 重度 / 健康
Cmax
1 日目 肝機能低下 軽度 / 健康
(pg/mL)
肝機能低下 中等度 / 健康
肝機能低下 重度 / 健康
7 日目 肝機能低下 軽度 / 健康
肝機能低下 中等度 / 健康
肝機能低下 重度 / 健康
Data Source: HZA111789 試験、Table 10.7
81.76 / 204.61
189.74 / 204.61
118.17 / 204.61
335.74 / 511.10
678.27 / 511.10
367.69 / 511.10
107.08 / 225.69
167.93 / 225.69
167.02 / 225.69
154.51 / 246.82
193.31 / 246.82
206.04 / 246.82
調整済み幾何
平均値の比
0.40
0.93
0.58
0.66
1.33
0.72
0.47
0.74
0.74
0.63
0.78
0.83
比の 90% CI
0.26, 0.62
0.58, 1.48
0.37, 0.91
0.40, 1.08
0.78, 2.26
0.43, 1.20
0.33, 0.69
0.50, 1.11
0.50, 1.09
0.43, 0.91
0.52, 1.17
0.57, 1.23
肝機能低下者群に FF/VI を反復投与後の VI の曝露量（AUC(0-8)および Cmax）を健康被験者
群と比較した結果、調整済みの幾何平均値の比の 90% CI の上限がいずれも 2 未満であった
ことから、健康被験者群に対して非劣性が確認された。なお、VI の AUC(0-24)（投与量で補
正）は軽度および重度の肝機能低下者群では健康被験者群に対して非劣性が示されたが、中
等度の肝機能低下者群では非劣性は証明されなかった（90% CI の上限：2.26）。Outlier を
除外して分析した結果、中等度の肝機能低下者群における変動は小さくなり、非劣性が示さ
れた（幾何平均の比：1.33［90% CI: 0.92, 1.91］）。
VI の反復投与後の蓄積性を評価するために投与 7 日目と投与 1 日目の間で AUC および
Cmax を比較した統計解析結果の要約を表 2.7.2.2-41 に示す。
Apr 08 2014 17:44:19
2.7.2 - p. 49
2.7.2.
表 2.7.2.2-41
臨床薬理試験
肝機能低下者および健康被験者における蓄積を評価するための投与量で
標準化した VI の PK パラメータの統計解析結果の要約（HZA111789 試験）
パラメータ
群
AUC(0–8)
(h.pg/mL)
健康被験者
軽度肝機能低下者
中等度肝機能低下者
重度肝機能低下者
Cmax
健康被験者
(pg/mL)
軽度肝機能低下者
中等度肝機能低下者
重度肝機能低下者
Data Source: HZA111789 試験、Table 10.8
調整済み幾何平均値
（7 日目 / 1 日目）
306.17 / 204.61
210.09 / 81.76
342.79 / 189.74
257.12 / 118.17
246.82 / 225.69
154.51 / 107.08
193.31 / 167.93
206.04 / 167.02
調整済み幾何平均値
の比
1.50
2.57
1.81
2.18
1.09
1.44
1.15
1.23
比の 90% CI
1.21, 1.85
2.07, 3.18
1.42, 2.30
1.73, 2.73
0.89, 1.35
1.17, 1.78
0.91, 1.46
0.99, 1.54
健康被験者に FF/VI 200/25 μg を投与したときの VI の AUC(0–8)および Cmax の蓄積はそれぞ
れ 1.50 および 1.09 であった。全肝機低下者群では、より高い蓄積性がみられ、反復投与後
を単回投与時と比較すると AUC(0-8)および Cmax の蓄積はそれぞれ 1.81～2.57 および 1.15～
1.44 であった。
2.7.2.2.1.5.2.3.
肝機能低下者における UMEC/VI の試験（DB2114637 試験）
DB2114637 試験
試験デザインの詳細は 2.7.2.2.1.5.2.1 を参照のこと。
血漿中 UMEC の薬物動態
中等度の肝機能低下者と健康被験者で UMEC の曝露量を比較した統計解析結果の要約を
表 2.7.2.2-42 に示す。
表 2.7.2.2-42
UMEC の血漿中 PK パラメータの統計解析結果の要約
（DB2114637 試験；UMEC/VI 125/25 μg 投与）
パラメータ
群の比較
AUC(0–2) (h.pg/mL)
中等度の肝機能低下者/
健康被験者
Cmax (pg/mL)
中等度の肝機能低下者/
健康被験者
投与日 調整済み幾何平均値 調整済み幾何平均 比の 90% CI
値の比
66 / 72
0.92
0.68, 1.24
1 日目
1 日目
160 / 190
0.85
0.56, 1.28
Data Source: DB2114637 試験、Table 10.3
中等度の肝機能低下者に UMEC/VI 125/25 μg を単回投与したときの血漿中 UMEC の曝露
量の平均値は健康被験者よりも低かった。
尿中 UMEC の薬物動態
UMEC の尿中 PK に及ぼす中等度肝機能低下の影響を評価した統計解析結果の要約を表
2.7.2.2-43 に示す。
Apr 08 2014 17:44:19
2.7.2 - p. 50
2.7.2.
表 2.7.2.2-43
臨床薬理試験
UMEC の尿中 PK パラメータの統計解析結果の要約
（DB2114637 試験；UMEC/VI 125/25 μg 投与）
パラメータ
Ae(0–24) (ng)
群の比較
投与日
調整済み幾何平均値
中等度の肝機能低下者/
健康被験者
1 日目
1390 / 1715
調整済み幾何平均値の 比の 90% CI
比
0.81
0.65, 1.02
Data Source: DB2114637 試験、Table 10.10
中等度の肝機能低下者に UMEC/VI 125/25 μg を単回投与したときの UMEC の尿中排泄量
は健康被験者よりも低かった。
血漿中 VI の薬物動態
中等度の肝機能低下者と健康被験者で VI の曝露量を比較した統計解析結果の要約を表
2.7.2.2-44 に示す。
表 2.7.2.2-44
VI の血漿中 PK パラメータの統計解析結果の要約
（DB2114637 試験；UMEC/VI 125/25 μg 投与）
パラメータ
群の比較
AUC(0–1) (h.pg/mL)
中等度の肝機能低下者/
健康被験者
Cmax (pg/mL)
中等度の肝機能低下者/
健康被験者
投与日 調整済み幾何平均値 調整済み幾何平均 比の 90% CI
値の比
36
/
46
0.77
0.55, 1.08
1 日目
1 日目
96 / 124
0.78
0.54, 1.11
Data Source: DB2114637 試験、Table 10.7
中等度の肝機能低下者に UMEC/VI 125/25 μg を単回投与したときの VI の全身曝露量は健
康被験者よりも低かった。
2.7.2.2.1.5.2.4.
結論
中等度の肝機能低下者における UMEC/VI、UMEC および VI の PK は健康被験者における
PK と大きく異ならなかった。なお、重度の肝機能低下者での UMEC/VI の PK は検討してい
ない。
2.7.2.2.1.6.
人種の影響
PK および PD に及ぼす人種の影響の評価を主目的とした試験は実施していない。いくつ
かの試験は日本人健康被験者のみを対象として実施した（2.7.2.2.1.3.2.参照）が、これらの
試験には、他の人種グループとの直接比較は含まれなかった。
PPK 解析（DB2116975 統合解析）のデータセット（UMEC：n=1635、VI：n=1637）で、
UMEC および VI の PK に及ぼす人種の影響を評価した。両データセットにおける人種別の
内訳を表 2.7.2.2-45 に示す。
Apr 08 2014 17:44:20
2.7.2 - p. 51
2.7.2.
表 2.7.2.2-45
臨床薬理試験
人種別の被験者の内訳（DB2116975 統合解析）
人種、データセット中の被験者数(%)
アフリカ系アメリカ／アフリカ人
アメリカインディアン／アラスカ人
アジア－中央／南アジア人
アジア－東アジア人
アジア－日本人
アジア－東南アジア人
ハワイ／太平洋諸島人
白人－アラブ／北アフリカ人
白人－白人／白色人種／ヨーロッパ人
混血
Data Source: DB2116975 統合解析、Table 9 および Table 15
UMEC
N=1635
37 (2)
4 (<1)
1 (<1)
3 (<1)
78 (5)
67 (4)
1 (<1)
2 (<1)
1416 (87)
26 (2)
VI
N=1637
35 (2)
7 (<1)
3 (<1)
3 (<1)
78 (5)
66 (4)
1 (<1)
1 (<1)
1419 (87)
24 (1)
両データセットともおもに白人被験者（UMEC および VI の被験者の 87%）で構成された
が、各データセットに日本人被験者 78 例および東南アジア人被験者 66～67 例が含まれた。
UMEC および VI の見かけのクリアランス（CL/F）または見かけの分布容積（V2/F）に人種
差はみられなかった（図 2.7.2.2-10 および図 2.7.2.2-11）。
Apr 08 2014 17:44:20
2.7.2 - p. 52
2.7.2.
臨床薬理試験
AA/AH=アフリカ系アメリカ／アフリカ人、AI/AN=アメリカインディアン／アラスカ人、Asian (C/S)=アジ
ア－中央／南アジア人、Asian (E)=アジア－東アジア人、Asian (J)=アジア－日本人、Asian (SE)=アジア－東
南アジア人、NH/PI=ハワイ／太平洋諸島人、White (A/NA)=白人－アラブ／北アフリカ人、White (W/C/E)=
白人－白人／白色人種／ヨーロッパ人、Mixed=混血、IIV および ETA=被験者間のばらつき
図 2.7.2.2-10
UMEC の Basic モデルにおける被験者間変動（ETA）の共変量（人種）
別のプロット（DB2116975 統合解析）
Data Source: DB2116975 統合解析、Figure 12.2
Apr 08 2014 17:44:20
2.7.2 - p. 53
2.7.2.
臨床薬理試験
AA/AH=アフリカ系アメリカ／アフリカ人、AI/AN=アメリカインディアン／アラスカ人、Asian (C/S)=アジ
ア－中央／南アジア人、Asian (E)=アジア－東アジア人、Asian (J)=アジア－日本人、Asian (SE)=アジア－東
南アジア人、NH/PI=ハワイ／太平洋諸島人、White (A/NA)=白人－アラブ／北アフリカ人、White (W/C/E)=
白人－白人／白色人種／ヨーロッパ人、Mixed=混血、IIV および ETA=被験者間のばらつき
図 2.7.2.2-11
VI の Basic モデルにおける被験者間変動（ETA）の共変量（人種）別の
プロット（DB2116975 統合解析）
Data Source: DB2116975 統合解析、Figure 12.6
Apr 08 2014 17:44:21
2.7.2 - p. 54
2.7.2.
臨床薬理試験
以上のことから、検討した別々の被験者集団において、UMEC および VI の PK に及ぼす
人種の影響は確認されなかった。
薬物動態の民族差を検討した健康被験者における薬物動態
日本人および外国人の健康成人、ならびに COPD 患者に NDPI を用いて UMEC/VI 配合剤
およびそれぞれの単剤を吸入投与したときの薬物動態について検討した。UMEC および VI
の開発当時の予想臨床用量（UMEC；62.5 および 125 μg、VI；25 μg）を吸入投与したとき
の血漿中濃度はいずれも低かったことから、高用量を吸入投与したときの薬物動態パラメー
タを算出した。
日本人の健康成人に UMEC/VI 配合剤 500/50 μg およびそれぞれの単剤（UMEC；500 μg、
VI；50 μg）を NDPI を用いて吸入投与したときの薬物動態には、臨床的に明らかな差異は
認められなかった。同様に、外国人（おもに白人）の健康成人に UMEC/VI 配合剤 500/25 μg
および UMEC 単剤 500 μg を吸入投与したときの UMEC の薬物動態は日本人の健康成人と類
似した。
COPD 患者に UMEC 単剤 62.5 および 125 μg、VI 単剤 25 μg および UMEC/VI 配合剤
62.5/25 μg または 125/25 μg を NDPI を用いて吸入投与したときの UMEC および VI の薬物動
態を PPK 解析した結果、それぞれの単剤と配合剤の間で明らかな差異は認められなかった。
また、UMEC を吸入投与後の薬物動態に明らかな民族差は確認されていない。ノンコンパ
ートメント解析で UMEC を単回および反復吸入投与したときの UMEC の全身曝露量は日本
人と白人の健康成人でおおむね類似した。また、日本人および白人の健康成人に単回吸入投
与したときの UMEC の薬物動態はおおむね線形性を示した。
COPD 患者において、PPK の最終モデルによる UMEC の年齢、体重および CLcr が CL/F
の有意な共変量で、体重が V2/F の有意な共変量であった。人種（日本人）は吸入投与後の
UMEC の CL/F および V2/F の有意な共変量ではなかった。このことと一致して、日本人およ
び全集団の COPD 患者での UMEC の Cmax ss および AUCss は同程度であった。
COPD 患者に VI を吸入投与したときの薬物動態に民族差はみられていない。ノンコンパ
ートメント解析で VI の全身曝露量は日本人と白人の健康成人でおおむね類似した。また、
日本人および白人の健康成人に単回吸入投与したときの VI の薬物動態は 25 μg まで線形性
を示した。
COPD 患者において、PPK の最終モデルによる VI の CL/F には年齢および体重が有意な
共変量であった。また、体重は V2/F の有意な共変量ではなかった。COPD 患者での VI の
PPK 解析において、人種は VI の有意なパラメータではなかった（VI を吸入投与後の CL/F
および V2/F）。このことと一致して、日本人の COPD 患者に VI の 25 μg を投与したときの
VI の Cmax ss および AUCss は全集団の COPD 患者と同程度であった。
以上より、日本人の COPD 患者に NDPI を用いて吸入投与したときの UMEC および VI の
Cmax-ss および AUCss は全集団（おもに白人）の COPD 患者と同程度であり、UMEC および
VI の薬物動態に民族差はないと考えられた。
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2.7.2 - p. 55
2.7.2.
臨床薬理試験
UMEC 単剤投与
日本人および外国人（おもに白人）の健康成人に UMEC を NDPI で単回および反復吸入
投与する第Ⅰ相試験を実施した。日本人の健康成人に UMEC の 250、500 および 1000 μg を
1 日 1 回 7 日間吸入投与したときの血漿中 UMEC 濃度推移を図 2.7.2.2-12 に示す。
UMEC を単回吸入投与後の血漿中 UMEC 濃度は大部分の採血時点で LLQ 未満であり、全
身曝露量は低かった。また、外国人の健康成人に UMEC を単回吸入投与した際には、日本
人の健康成人と同様の傾向が確認された（表 2.7.2.2-46）。
単回および反復吸入投与後の UMEC の薬物動態の個人間のばらつきは、試験間（同量の
UMEC を投与）のばらつきと同様に大きかった。UMEC の 250 および 1000 μg を単回吸入投
与後の Cmax および AUC(0-t)のそれぞれの幾何平均値は、日本人の方が白人よりも高かった。
一方、日本人に UMEC の 500 μg を単回吸入投与したときの Cmax および AUC(0-t)のそれぞれ
の幾何平均値は、白人の値と同程度であった。tmax は日本人と白人で同程度であり、いずれ
も最初の採血時点（投与後 0.08 時間）であった。
日本人の健康成人に UMEC の 500 μg を 1 日 1 回反復吸入投与したときの Cmax および
AUC(0-t)はいずれも外国人の健康成人と同程度であった（表 2.7.2.2-47）。UMEC の 1000 μg
を 1 日 1 回反復吸入投与したときの AUC(0-24)は同程度であったが、日本人での Cmax の幾何
平均値は白人よりも高かった。
図 2.7.2.2-12
日本人の健康成人に UMEC の 250、500 および 1000 μg を 1 日 1 回 7 日
間吸入投与したときの血漿中 UMEC 濃度推移（平均値±SD）（AC4113377）
Data source: AC4113377 試験 Figure 2
投与後 1.5 時間までの血漿中 UMEC 濃度推移を図中に示す。
Apr 08 2014 17:44:21
2.7.2 - p. 56
2.7.2.
表 2.7.2.2-46
臨床薬理試験
日本人および外国人（おもに白人）の健康成人に NDPI で UMEC を単回
吸入投与したときの UMEC の PK パラメータ（幾何平均値 (95%CI)）
試験番号
投与量
(μg)
Cmax
(pg/mL)
例数
(N)
tmax1
(h)
AUC(0-t)
(pg･hr/mL)
日本人
AC4113377
250
12
370 (275, 497)
0.08 (0.08, 0.25)
1702 (131, 220)
AC4113377
500
12
927 (772, 1112)
0.08 (0.08, 0.08)
4102 (324, 520)
DB2113208
500
15
578 (224 ,1492)
0.08 (0.08 0.13)
374 (213, 656)
AC4113377
1000
12
2477 (2051, 2991)
0.08 (0.08, 0.08)
19872,3 (1651, 2393)
白人
AC41101063
100
6
111 (69, 179)
0.08 (0.08, 0.08)
22 (9, 53)
AC41101064
100
16
75 (51, 110)
0.08 (0.08, 0.25)
16 (11, 23)
DB2114637
125
9
220 (151, 320)
0.08 (0.08, 0.12)
99 (71, 139)
DB2114636
125
9
128 (85, 192)
0.08 (0.08, 0.12)
56 (29,109)
AC41101063
500
12
793 (687, 915)
0.08 (0.08, 0.12)
491 (378, 639)
AC41101064
500
16
655 (534, 803)
0.08 (0.08, 0.25)
420 (330, 535)
DB21139505
500
16
643 (457, 905)
0.08 (0.08, 0.17)
400 (265, 602)
AC41101064
1000
16
1565 (1310, 1870)
0.08 (0.08, 0.25)
2045 (1628, 2570)
AC41101063
1000
6
1588 (1036, 2435)
0.08 (0.08, 0.12)
2426 (1607, 3663)
Data Source: 2012N155790_00, Table30
1. 中央値 (範囲)、2. AUC(0-last): 投与後 0 時間から最終測定時点までの AUC
3. CYP2D6 の代謝酵素欠損者（PM）、4. CYP2D6 の代謝酵素正常者（EM および UM）
5. 西アフリカ系アメリカ人/アフリカ系 n=1; 白人 n=15
表 2.7.2.2-47
日本人および外国人（おもに白人）の健康成人に NDPI で UMEC を反復
吸入投与したときの UMEC の PK パラメータ（幾何平均値 (95%CI)）
試験番号
投与日
(日)
投与量
(μg)
例数
(N)
Cmax
(pg/mL)
tmax1
(h)
AUC(0-τ)
(pg･hr/mL)
日本人
AC4113377*
7
250
12
6952 (560, 863)
0.082 (0.08, 0.08) 10813 (937, 1247)
AC4113377*
7
500
12
1318 (1007, 1724) 0.08 (0.08, 0.08) 2196 (1860, 2594)
AC4113377*
7
1000
12
3672 (3166, 4259) 0.08 (0.08, 0.08) 4894 (4139, 5788)
白人
AC41101064
7
100
6
168 (106, 266)
0.08 (0.08, 0.17)
85 (53, 136)
DB2114637
7
125
9
283 (220, 363)
0.08 (0.08, 0.12)
482 (383, 607)
DB21139505
8
500
16
11836 (926, 1511) 0.086 (0.08, 0.13) 18476 (1518, 2247)
4
AC4110106
7
500
11
1145 (935, 1402)
0.08 (0.08, 0.08) 2441 (2103, 2833)
AC41101067
7
500
8
1458 (1095, 1942) 0.08 (0.08, 0.08) 2415 (1930, 3022)
DB21146358
10
500
75 15419 (1412, 1682) 0.109 (0.08, 0.23) 24449 (2278, 2623)
4
AC4110106
7
1000
6
1865 (1215, 2862) 0.08 (0.08, 0.08) 4763 (3623, 6261)
AC41101067
7
1000
8
1756 (1073, 2873) 0.08 (0.08, 0.08) 3575 (2795, 4574)
Data Source: 2012N155790_00 Table31
* 反復投与 7 日目（試験 10 日目に該当）
τ=24 時間
1. 中央値 (範囲)、2. n=11、3. n=10、4. CYP2D6 の代謝酵素欠損者 (PM)
5. 西アフリカ系アメリカ人/アフリカ系 n=1; 白人 n=15、6. n=15、7. CYP2D6 の代謝酵素正常者（EM およ
び UM）、8. 西アフリカ系アメリカ人/アフリカ系 n=21; 中央/東南アジア人 n=10; 東アジア人 n=1; 東南
アジア人 n=1; 白人 n=68; 混血 n=2 (集団合計 N=103)、9. n=73
VI 単剤投与
日本人および外国人（おもに白人）の健康成人に NDPI を用いて VI を単回および反復吸
入投与したときの薬物動態パラメータを表 2.7.2.2-48 に示す。日本人および外国人の健康成
人に VI を吸入投与したときの全身曝露は低く、血漿中濃度は大部分の時点で定量できなか
Apr 08 2014 17:44:21
2.7.2 - p. 57
2.7.2.
臨床薬理試験
った。VI を単回および反復吸入投与したときの薬物動態パラメータの個人間および試験間
（同量を投与）のばらつきは大きかった。日本人に VI の 50 μg を単回吸入投与したときの
Cmax および AUC(0-t)は外国人に同じ用量を投与したときと同程度であった。また、反復吸入
投与でも同じ傾向が確認された。したがって、NDPI で投与したときの VI の薬物動態に明ら
かな民族差はないと考えられた。
表 2.7.2.2-48
日本人および外国人（おもに白人）の健康成人に NDPI で VI を単回およ
び反復吸入投与したときの VI の PK パラメータ（幾何平均値 (95%CI)）
試験番号
日本人
投与量
(μg)
例数
(N)
Cmax
(pg/mL)
tmax1
(h)
AUC(0-t)
(pg･hr/mL)
単回吸入投与
VI 12.5
12
150 (130, 172)
0.08 (0.08, 0.17)
41.3 (33.1, 51.3)
VI 25
12
254 (219, 294)
0.08 (0.08, 0.17)
91.5 (81.0, 103)
HZA102940
VI 50
16
382 (322, 454)
0.08 (0.08, 0.25)
187 (142, 247)
DB1112146
VI 50
16
541 (460, 636)
0.08 (0.08, 0.08)
264 (220, 316)
VI 50
16
496 (397, 620)
0.08 (0.08, 0.10)
234 (184, 299)
DB2113208
UMEC/VI 500/50
15
499 (330, 754)
0.08 (0.08, 0.08)
271 (205, 360)
外国人 単回吸入投与
DB1111509
VI 50
16
453 (411, 499)
0.08 (0.08, 0.25)
220 (192, 252)
HZA105871
VI 100
16
501 (421, 595)
0.08 (0.08, 0.25)
471 (368, 604)
B2C106180
VI 100
9
885 (749, 1045)
0.10 (0.08, 0.55)
1005 (762, 1325)
DB2114636
UMEC/VI 125/25
9
75 (53, 105)
0.08 (0.08, 0.12)
28 (18, 45)
DB2114637
UMEC/VI 125/25
9
124 (87, 176)
0.08 (0.08, 0.25)
51 (31, 85)
日本人 反復吸入投与
DB1112017
VI 12.5
12
156 (141, 172)
0.08 (0.08, 0.17)
46 (39, 54)
(7 日目)
VI 25
12
310 (276, 349)
0.13 (0.08, 0.17)
154 (120, 198)
外国人 反復吸入投与
DB21146352
UMEC/VI 125/25
75
3403 (307, 376)
0.103 (0.08, 0.15)
3673 (316, 426)
4
4
(10 日目)
UMEC/VI 500/100
73
1518 (1416, 1627)
0.10 (0.08, 0.22)
18284 (1732, 1929)
DB21139505
UMEC/VI 500/25
16
2306 (175, 302)
0.086 (0.08, 0.10)
646 (40, 102)
(8 日目)
Data Source:2012N155790_00, Table37
1. 中央値 (範囲)、2. 西アフリカ系アメリカ人/アフリカ系 n=21; 中央/東南アジア人 n=10; 東アジア n=1;
東南アジア人 n=1; 白人 n=68; 混血 n=2 (集団合計 N=103)、3. n=74、4. n=70
5. 西アフリカ系アメリカ人/アフリカ系 n=1; 白人 n=15、6. n=15
DB1112017
COPD 患者での UMEC の PPK
COPD 患者での UMEC の PPK について、1635 例の 8498 検体で解析した。そのうちの
36%が LLQ（10 pg/mL 未満）であった。UMEC の PPK の解析集団の大部分は白人（n=1416、
87%）であった（DB2116975 試験）。データセットには、日本人が 5%（n=78）、東アジア
人が 1%未満（n=3）、南東アジア人が 4%（n=67）含まれていた（表 2.7.2.2-49）。
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2.7.2 - p. 58
2.7.2.
表 2.7.2.2-49
臨床薬理試験
日本人および全被験者集団の COPD 患者に UMEC（UMEC/VI または
UMEC）または VI（UMEC/VI または VI）を吸入投与したときの被験者背景
UMEC PPK 解析集団
日本人
全被験者
N = 78
N = 1635
68.5 (41, 86)
64 (40, 93)
被験者背景
年齢（歳）
性別、n (%)
5 (6)
501 (31)
女性
73
(94)
1134
(69)
男性
164 (145, 183)
169 (138, 200)
身長 (cm)
58.4 (34.3, 82.3)
75.01 (33.8, 160.9)
体重 (kg)
BMI (kg/m2)
21.8 (14.5, 29.2)
26.11 (13.9, 56.7)
2
88.53 (19.6, 256.3)
67.2 (27.9, 142)
クレアチニンクリアラン
ス(mL/min)
Data source: 2012N155790_00, Table43
クレアチニンクリアランスは Cockcroft-Gault 式を用いて算出した。
1. n = 1634、2. n = 1635、3. n = 1629、4. n = 1625
VI PPK 解析集団
日本人
全被験者
N = 78
N = 1637
68 (41, 83)
63 (40, 88)
5 (6)
73 (94)
164 (145, 181)
58.5 (34.3, 98.4)
21.4 (14.8, 31.9)
73.42 (27.9, 179.0)
520 (32)
1117 (68)
169 (138, 200)
75.42 (34.3, 160.9)
26.22 (13.3, 48.5)
89.34 (19.6, 256.1)
PPK モデルを用いて、日本人の Cmax ss および AUCss を推定した（表 2.7.2.2-50）。その結
果、日本人の COPD 患者と全被験者集団（おもに白人患者）で同程度であった。また、
UMEC 62.5 μg、UMEC/VI 62.5/25 μg を吸入投与したときの Cmax ss および AUCss は日本人と
全被験者集団で同程度であった。一方、UMEC 125 μg および UMEC/VI 125/25 μg を吸入投
与したときの Cmax
ss および
AUCss の幾何平均値は日本人の方が全被験者集団よりも高かった。
なお、UMEC の CL/F には年齢、体重およびクレアチニンクリアランスが、V2/F には体重が
有意な共変量であることから、日本人患者では外国人患者よりも体重が軽く、クレアチニン
クリアランスが低く、高齢であることが UMEC の高い曝露の要因であると考えられた。
以上のことから、UMEC の薬物動態に明らかな民族差はないと考えられた。
表 2.7.2.2-50
日本人および全被験者集団の COPD 患者に UMEC の 62.5 および 125 μg
を 1 日 1 回吸入投与したときの定常状態における血漿中 UMEC の曝露量の予測値
Cmax ss (pg/mL)
投与
例数 (N)
AUCss (pg･hr/mL)
日本人 COPD 患者
UMEC/VI 62.5/25
20
365.3 (299.2, 450.4)
79.4 (64.8, 99.7)
UMEC 62.5
18
372.1 (300.1, 464.0)
80.4 (63.8, 99.9)
UMEC/VI 125/25
19
737.2 (588.9, 928.5)
161.6 (130.0, 204.1)
UMEC 125
21
756.1 (624.1, 929.7)
165.2 (133.3, 199.5)
全集団 COPD 患者
UMEC/VI 62.5/25
410
307.6 (293.2, 322.7)
68.5 (65.2, 71.9)
UMEC 62.5
417
317.6 (303.1, 333.5)
70.3 (67.0, 73.8)
UMEC/VI 125/25
402
627.5 (597.8, 658.9)
138.0 (131.6, 144.9)
UMEC 125
406
622.9 (593.4, 653.0)
138.8 (132.2, 146.0)
Data Source: 2012N155790_00, Table45
定常状態における AUC(0-24)および Cmax は UMEC の最終の PK モデルから推定した PK パラメータであり、
100 回のシミュレーション（1 回 1635 例）後の濃度-時間プロファイルと個々の CL/F 推定値より算出した。
幾何平均値(95% CI)、AUCss=定常状態での AUC(0-24)
Apr 08 2014 17:44:22
2.7.2 - p. 59
2.7.2.
臨床薬理試験
COPD 患者での VI の PPK
COPD 患者での VI の PPK を 1637 例の 8405 検体で解析した。そのうちの 30%が LLQ
（10 pg/mL 未満）であった。VI の PPK 解析集団の大部分は白人（n=1419、87%）であった
（DB2116975 試験）。また、データセットには、日本人が 5%（n=78）、東アジア人が 1%
未満（n=3）、南東アジア人が 4%（n=66）含まれていた。
日本人および外国人の COPD 患者に VI の 25 μg を 1 日 1 回吸入投与したときの定常状態
における Cmax ss および AUCss を表 2.7.2.2-51 に示す。日本人の COPD 患者での VI の Cmax ss
および AUCss は外国人の COPD 患者といずれも同程度であった。
以上のことから、VI の薬物動態に明らかな民族差はないと考えられた。
表 2.7.2.2-51
日本人および全集団の COPD 患者に VI の 25 μg を 1 日 1 回吸入投与し
たときの定常状態における血漿中 VI の PK パラメータの予測値
投与
例数 (N)
AUCss (pg･hr/mL)
日本人 COPD 患者
UMEC/VI 62.5/25
20
677.3 (568.7, 806.2)
VI 25
18
651.6 (547.7, 784.2)
UMEC/VI 125/25
19
663.9 (555.6, 797.7)
VI 25
21
660.5 (556.8, 785.3)
全集団 COPD 患者
UMEC/VI 62.5/25
410
612.3 (588.6, 636.7)
VI 25
421
612.8 (589.3, 637.3)
UMEC/VI 125/25
402
616.7 (592.1, 642.1)
VI 25
404
610.5 (586.7, 635.1)
Data source: 2012N155790_00, Table47
幾何平均値(95% CI)、AUCss=定常状態における AUC(0-24)
Cmax ss (pg/mL)
126.8 (103.1, 160.6)
128.9 (103.1, 162.5)
132.6 (106.9, 167.3)
129.9 (105.1, 160.2)
128.2 (122.1, 134.6)
128.2 (122.0, 134.6)
128.4 (122.3, 135.0)
128.2 (122.0, 134.9)
COPD 患者における UMEC および VI の Cmax と最大心拍数の関係
日本人および外国人の COPD 患者に 24 週間投与した試験（DB2113361 試験および
DB2113373 試験）で定常状態における血漿中の UMEC および VI の Cmax と最大心拍数の関
係について、それぞれ検討した（図 2.7.2.2-13）。その結果、日本人および外国人ともに最
大心拍数と血漿中の UMEC および VI の Cmax のモデル予測値との間で相関は確認されなか
った。
以上より、日本人および外国人の COPD 患者での UMEC および VI の Cmax と最大心拍数
との関係に臨床的に問題となる民族差は確認されなかった。
Apr 08 2014 17:44:22
2.7.2 - p. 60
2.7.2.
臨床薬理試験
（血漿中 UMEC 濃度）
（血漿中 VI 濃度）
図 2.7.2.2-13
日本人および外国人の COPD 患者での最大心拍数と血漿中の UMEC およ
び VI の Cmax のモデル予測値との関係
Data source: DB2116975 統合解析 Figure 19 および Figure 20
2.7.2.2.1.7.
2.7.2.2.1.7.1.
薬物動態学的相互作用
UMEC と VI の薬物動態的相互作用
UMEC と VI の間での PK に関する相互作用の評価が可能な試験を 3 試験実施した
（DB2114635、DB2113208、および DB2113950 試験）。これらの試験の結果を以下に示す。
なお、第Ⅲ相臨床試験の用量での PPK 解析でも類似した結果が得られており、その結果に
ついては、2.7.2.2.1.4.1.1 に示した。
Apr 08 2014 17:44:23
2.7.2 - p. 61
2.7.2.
臨床薬理試験
ラットおよびイヌの 4 週間併用吸入投与試験では、併用投与時の曝露量は単独投与時と同
程度であった（2.6.4.3.2）。また、VI は CYP3A4 で代謝され、体内から消失する。一方、
UMEC の主代謝酵素は CYP2D6 であり、UMEC は未変化体または代謝物として尿糞中に排
泄される。UMEC および VI は、ともに P-gp の基質ではあるものの、阻害作用はなく、経口
吸入量は低いこと、ベラパミルとの併用投与で全身曝露量に臨床的に意義のある影響がみら
れなかったことから、臨床使用時に P-gp を介した薬物相互作用は発現しないと考えられる
（2.7.2.2.1.8.2.1）。
2.7.2.2.1.7.1.1.
DB2114635 試験（QT 評価試験）
DB2114635 試験
DB2114635 試験は健康被験者を対象として UMEC/VI および UMEC 単剤を吸入投与時の
心電図に及ぼす影響を評価することを主目的に計画された（表 2.7.2.2-1）。しかしながら、
UMEC/VI の 500/100 μg および UMEC 単剤の 500 μg を 10 日間投与した被験者の PK パラメ
ータを測定したことから、UMEC と VI を併用時の PK の相互作用に関する評価も可能であ
った。UMEC の 500 μg および UMEC/VI の 500/100 μg を投与後の UMEC の血漿中 PK パラ
メータの要約統計量を表 2.7.2.2-52 に示す。
表 2.7.2.2-52
10 日目の UMEC の PK パラメータの要約統計量（DB2114635 試験）
N
n
幾何平均値
幾何平均値の 95% CI
投与
75
73
2444
2278, 2623
UMEC
500
μg
AUC(0–) (h.pg/mL)
73
70
2145
1977, 2328
UMEC/VI 500/100 μg
75
73
1541
1412, 1682
Cmax (pg/mL)
UMEC 500 μg
73
70
1400
1285, 1525
UMEC/VI 500/100 μg
N=当該治験薬を投与された被験者数、n=欠側値（算出不能の場合を含む）のない被験者数
Data Source: DB2114635 試験、Table 11.2
パラメータ
%CVb
31.0
35.2
38.8
37.1
UMEC 500 μg 投与後の UMEC の全身曝露量（Cmax および AUC で評価）は UMEC/VI
500/100 μg 投与後の UMEC の全身曝露量と同程度またはわずかに高かった。
2.7.2.2.1.7.1.2.
DB2113950 試験：健康被験者にベラパミルと併用投与したときの薬物
動態
DB2113950 試験
DB2113950 試験は、単施設、ランダム化、非盲検試験であり、健康被験者を対象に、
UMEC/VI 500/25 μg および UMEC 単剤 500 μg の反復投与にベラパミル（240 mg）を併用し
た時の PK を評価した。合計 32 例の被験者がランダム化されて投与を受け、32 例全例が PK
解析集団に含まれた。
本試験は、以下の 2 種の投与順で実施した。
Apr 08 2014 17:44:23
2.7.2 - p. 62
2.7.2.
第 1 期（1～8 日目）
臨床薬理試験
第 2 期（9～13 日目）
コホート 1 UMEC (500 μg) 1 日 1 回、8 日間
UMEC (500 μg) 1 日 1 回およびベラパミル(240 mg) 1 日
1 回、5 日間
コホート 2 UMEC/VI (500/25 μg) 1 日 1 回、8 日間 UMEC/VI (500/25 μg) 1 日 1 回およびベラパミル(240 mg)
1 日 1 回、5 日間
本試験の主目的は健康被験者を対象に、UMEC および UMEC/VI の吸入投与時の定常状態
における PK に及ぼすベラパミル（240 mg の 1 日 1 回投与）の影響を評価することであった。
しかし、本試験の第 1 期には被験者はベラパミルの投与を受けないことから、第 1 期のデー
タを用いて UMEC と VI の間の PK の相互作用の有無を探索的に評価した。UMEC 単剤およ
び UMEC/VI の投与 8 日目における血漿中 UMEC の PK パラメータの要約統計量を表
2.7.2.2-53 に示す。
表 2.7.2.2-53
8 日目の UMEC の PK パラメータの要約統計量（DB2113950 試験）
N
n
幾何平均値
幾何平均値の 95% CI
投与
UMEC
500
μg
16
15
1847
1518, 2247
AUC(0–) (h.pg/mL)
UMEC/VI 500/25 μg
16
15
1755
1348, 2284
Cmax (pg/mL)
UMEC 500 μg
16
15
1183
926, 1511
UMEC/VI 500/25 μg
16
15
1233
818, 1859
N=当該治験薬を投与された被験者数、n=欠側値（算出不能の場合を含む）のない被験者数
Data Source: DB2113950 試験、Table 12.3
パラメータ
%CVb
36.6
50.4
46.5
85.7
定常状態における血漿中 UMEC の全身曝露量は UMEC 単剤投与時と UMEC/VI 投与時で
同程度であった。このことから、UMEC と VI の間に PK に関する相互作用はないことが示
唆された。ただし、本試験は UMEC と VI の PK の相互作用を検討するためにデザインされ
た試験ではなかった。
2.7.2.2.1.7.1.3.
DB2113208 試験：日本人健康被験者における薬物動態
DB2113208 試験
試験デザインの詳細は 2.7.2.2.1.3.2.2 を参照。DB2113208 試験は UMEC 500 μg および VI
50 μg の各単剤および UMEC/VI 500/50 μg を単回吸入投与した試験であり、薬物相互作用の
評価が可能であった。
血漿中 UMEC の薬物動態
VI を併用時および非併用時の UMEC の曝露量を比較した統計解析結果の要約を表
2.7.2.2-54 に示す。
Apr 08 2014 17:44:23
2.7.2 - p. 63
2.7.2.
表 2.7.2.2-54
臨床薬理試験
血漿中 UMEC の PK パラメータの統計解析結果の要約
（DB2113208 試験）
パラメータ
投与の比較
UMEC/VI 500/50 μg
／ UMEC 500 μg
Cmax (pg/mL)
UMEC/VI 500/50 μg
／ UMEC 500 μg
Data Source: DB2113208 試験、Table 12.5
AUC(0-) (h.pg/mL)
調整済み幾何平均値 調整済み幾何平均値の
比
624 / 576
1.08
1299 / 996
比の 90% CI
0.74, 1.59
1.30
1.04, 1.64
UMEC/VI 500/50 μg 投与期と UMEC 単剤投与期との間で UMEC の AUC 比に差は確認さ
れなかった。一方、Cmax 比は UMEC/VI 投与期の方が UMEC 単剤投与期と比較して曝露量が
（30%［比の 90% CI：1.04, 1.64］）増加した。
血漿中 VI の薬物動態
UMEC を併用時と非併用時における VI の曝露量を比較した統計解析結果の要約を表
2.7.2.2-55 に示す。
表 2.7.2.2-55
パラメータ
AUC(0-1) (h.pg/mL)
血漿中 VI の PK パラメータの統計解析結果の要約（DB2113208 試験）
投与の比較
UMEC/VI 500/50 μg
／ VI 50 μg
Cmax (pg/mL)
UMEC/VI 500/50 μg
／ VI 50 μg
Data Source: DB2113208 試験、Table 12.5
調整済み幾何平均値 調整済み幾何平均値の
比
252 / 208
1.21
500 / 496
比の 90% CI
1.01
1.02, 1.44
0.70, 1.45
UMEC/VI 投与期における VI の AUC 比は VI 投与期よりも 21%（比の 90% CI：1.02,
1.44）高かった。一方、Cmax 比は UMEC/VI 投与と VI 投与との間で同程度であった。
2.7.2.2.1.7.2.
VI と FF の間の薬物動態学的相互作用
VI と FF の併用投与試験では、VI の PK および PD データが得られる場合があった。これ
らの試験で得られた VI の PK および PD データを本申請で使用することを妥当と判断した理
由は VI を単独投与または FF と併用投与したときの PK に差が認められないことによる。す
なわち、VI と FF を NDPI を用いて併用投与したときの VI の PK に FF が影響を及ぼす可能
性を下記の単回投与の 2 試験（HZA105871 および HZA102940 試験）で評価した。
HZA105871 および HZA102940 試験は外国人および日本人の健康被験者を対象とした単施
設、ランダム化、二重盲検、プラセボ対照、4 期クロスオーバー試験であり、VI と FF を各
単独および併用投与した場合の PK および PD を比較すること目的とした。各試験では、16
例の被験者をランダム化して投与を行い、16 例全例が PK 解析集団に含まれた。
両試験ともに各被験者が以下の投与を各 1 回受けるよう計画した。

Apr 08 2014 17:44:23
プラセボ
2.7.2 - p. 64
2.7.2.
臨床薬理試験

FF 単剤（800 μg）

VI 単剤（100 μg［HZA105871 試験］または 50 μg［HZA102940 試験］）

FF/VI 併用（800/100 μg［HZA105871 試験］または 800/50 μg［HZA102940 試験］
）
FF との併用時および非併用時における VI の曝露量を比較した統計解析結果の要約を表
2.7.2.2-56 に示す。
表 2.7.2.2-56
血漿中 VI の PK パラメータの統計解析結果の要約（HZA105871 および
HZA102940 試験）
試験
パラメータ
投与の比較
調整済みの幾
何平均値
419 / 433
調整済みの幾何
平均値の比
0.97
比の 90% CI
0.89
0.72, 1.10
1.12
1.00, 1.26
1.11
0.97, 1.26
FF/VI 800/100 μg
／ VI 100 μg/プラセボ
FF/VI 800/100 μg
445 / 501
／ VI 100 μg/プラセボ
HZA102940 AUC(0-t')
FF/VI 800/50 μg
195 / 174
（日本人） (h.pg/mL)
／ VI 50 μg/プラセボ
Cmax (pg/mL)
FF/VI 800/50 μg
424 / 382
／ VI 50 μg/プラセボ
AUC(0-t') : 被験者ごとの共通の AUC0-t
Data Source: HZA105871 試験、Table 12.9 および HZA102940 試験、Table 11.9
HZA105871
（外国人）
AUC(0-t')
(h.pg/mL)
Cmax (pg/mL)
0.82, 1.14
FF/VI 併用時の AUC(0-t)および Cmax を VI 投与時と比較した結果、調整済みの幾何平均値の
比および対応する 90%CI から、VI の全身曝露量に臨床的に意義がある明らかな差は認めら
れなかった。
2.7.2.2.1.8.
薬物－薬物間相互作用
薬物－薬物間相互作用は、影響を受ける薬物に関する薬物動態学的相互作用と、影響を及
ぼす薬物に関する薬物動態学的相互作用に分類される。
影響を受ける薬物に関する薬物動態学的相互作用
影響を受ける薬物に関する薬物動態学的相互作用とは、併用投与した薬物が本薬（UMEC
および VI）の PK を変化させる場合を指す。
ヒトの遺伝子組み換え CYP 酵素を用いた in vitro 試験で、UMEC はおもに CYP2D6 で代
謝された。しかし、CYP2D6 の代謝能欠損者および代謝能非欠損者の健康被験者を対象に実
施した臨床試験では、治療用量（62.5 μg）を 8 倍上回る量の UMEC を 7 日間吸入投与後の
全身曝露量に臨床的に有意な差は確認されなかった（2.7.2.2.1.8.1.を参照）。したがって、
CYP2D6 の代謝能を考慮して UMEC/VI の用量を調節する必要はないと考えられた。
ヒトで VI はおもに CYP3A4 で代謝される。CYP3A4 の強力な阻害薬と併用した場合は VI
の曝露量を増加させる可能性があるため、臨床試験では CYP3A4 の強力な阻害薬は併用禁
忌としていた。中等度（ベラパミル）および強力（ケトコナゾール）な CYP3A4 阻害薬を
用いて臨床薬理試験を実施した結果、強力な阻害薬は VI の全身曝露量を増加させたが、中
Apr 08 2014 17:44:24
2.7.2 - p. 65
2.7.2.
臨床薬理試験
等度の阻害薬は全身曝露量に影響を及ぼさなかった（2.7.2.2.1.8.2 参照）。したがって、本
剤を強力な CYP3A4 阻害薬と併用する場合には注意して投与する必要があると考えられる。
一方、中等度の CYP3A4 阻害薬と併用する場合には本剤の用量を調節する必要はないと考
えられる。
影響を及ぼす薬物に関する薬物動態学的相互作用
UMEC は in vitro において CYP3A4 および CYP2D6 に対して阻害作用を示す（IC50：0.1～
1 μM）（2.6.4.5.1.5）。臨床用量では、ヒトでの Cmax は 0.2 ng/mL（0.5 nM）未満と予想され、
検討した全 CYP 酵素およびトランスポーターに対する最悪の場合を想定しても最も低い
IC50（0.1 μM）の 200 分の 1 以下である。ラットの 4 週間吸入投与試験で 2000 μg/kg/日
（60 kg のヒトで約 120 mg に相当）の UMEC を吸入投与した際、UMEC に明らかな CYP 誘
導作用は認められなかった（2.6.4.5.1.6）。
VI は in vitro において CYP3A4 および CYP2D6 の阻害作用を示す（IC50：3.5～12 M）
（レルベア 100 エリプタ他資料概要 4.2.2.4 参照）。臨床用量では、ヒトでの Cmax は
0.2 ng/mL（0.4 nM）未満と予想され、検討した全 CYP 酵素およびトランスポーターに対す
る最悪の場合を想定しても最も低い IC50（3.5 μM）の 1000 分の 1 以下である。ラットの 4
週間吸入投与試験で 32900 μg/kg/日（60 kg のヒトで約 1974 mg に相当）の VI を吸入投与し
た際、VI に CYP 誘導作用は認められなかった（レルベア 100 エリプタ他資料概要
2.6.4.5.1.7）。
以上のことから、UMEC あるいは VI の CYP 酵素の阻害能および誘導能は、これらの吸入
投与による臨床用量は低いことも踏まえて、無視できる程度と考えられた。
2.7.2.2.1.8.1.
2.7.2.2.1.8.1.1.
CYP2D6 に関連する相互作用の可能性
AC4110106 試験：CYP2D6 代謝能欠損者における薬物動態
AC4110106 試験
AC4110106 試験は、単施設、ランダム化、二重盲検、プラセボ対照試験であり、試験の
Part 1 では CYP2D6 活性を有する健康被験者（本項では「健康被験者」と略す）、Part 2 で
は CYP2D6 の代謝能欠損者（以下、CYP2D6 PM）を対象として、UMEC（100、500 および
1000 μg）またはプラセボの単回漸増および反復吸入投与時の安全性、忍容性および PK を評
価した。Part 1 では 20 例の健康被験者、Part 2 では 16 例の CYP2D6 PM を組み入れて試験を
実施し、PK 解析集団には 16 例の健康被験者および 12 例の CYP2D6 PM が含まれた。
健康被験者と CYP2D6 PM の間における曝露量の比較（血漿中データ）
投与 7 日目における健康被験者群および CYP2D6 PM 群の AUC(0-)および Cmax の幾何平均
値および 95% CI を図 2.7.2.2-14 に示す。
Apr 08 2014 17:44:24
2.7.2 - p. 66
2.7.2.
図 2.7.2.2-14
臨床薬理試験
健康被験者および CYP2D6 PM の投与 7 日目における AUC(0-)および
Cmax の幾何平均値および 95% CI（AC4110106 試験）
Data Source: AC4110106 試験、Figure 11.38 および Figure 11.37
HVT=健康被験者、PM=CYP2D6 代謝能欠損者
健康被験者と CYP2D6 PM の間での曝露量の差を評価するために、同じ投与量間で血漿中
PK パラメータを比較する統計解析を実施した（表 2.7.2.2-57）。
Apr 08 2014 17:44:24
2.7.2 - p. 67
2.7.2.
表 2.7.2.2-57
臨床薬理試験
血漿中 PK パラメータを用いて健康被験者および CYP2D6 PM における
UMEC の反復投与後の曝露量を比較した統計解析結果の要約（AC4110106 試験）
パラメータ
投与量
UMEC 500 μg
UMEC 1000 μg
UMEC 500 μg
UMEC 1000 μg
AUC(0-)
(h.ng/mL)
Cmax
(ng/mL)
投与日 調整済みの幾何平均 調整済みの幾何平均値
値（PM / 健康被験
の比
者）
2.44 / 2.42
1.03
7 日目
4.76 / 3.58
1.33
7 日目
1.15 / 1.46
0.80
7 日目
1.87 / 1.76
1.07
7 日目
比の 90% CI
0.79, 1.34
0.98, 1.81
0.59, 1.08
0.76, 1.51
Data Source:AC4110106 試験、Table 11.2, Table 11.12 および Table 11.21
PM=CYP2D6 代謝能欠損者
調整済みの幾何平均値の比およびその 90% CI からは、治療用量（62.5 μg）を 8 倍上回る
投与量において健康被験者と CYP2D6 PM との間で曝露量に差は認められなかった。すなわ
ち、第Ⅲ相臨床試験の投与量である 125 μg の 4 倍および 62.5 μg の 8 倍である 500 μg の投与
量で CYP2D6 PM と健康被験者の間の AUC(0-)比は 1.03、Cmax 比は 0.80 であった。
健康被験者と CYP2D6 PM の間における曝露量の比較（尿中データ）
健康被験者と CYP2D6 PM の間における曝露量の差を Ae(0-24)を用いて評価した（表
2.7.2.2-58）。
表 2.7.2.2-58
尿中 PK パラメータを用いて健康被験者および CYP2D6 PM における
UMEC の反復投与後の曝露量を比較した統計解析結果の要約（AC4110106 試験）
パラメータ
Ae(0-24) (ng)
投与
UMEC 500 μg
UMEC 1000 μg
投与日
調整済み幾何平均値
（PM /健康被験者）
16615 / 16130
40846 / 30316
調整済み幾何平均値
の比
1.01
1.47
7 日目
7 日目
Data Source: AC4110106 試験、Table 11.7, Table 11.17 および Table 11.22
PM=CYP2D6 代謝能欠損者
比の 90% CI
0.82, 1.26
1.15, 1.88
尿中データを統計解析した結果、500 μg の投与量（125 μg の 4 倍および 62.5 μg の 8 倍）
では CYP2D6 PM と健康被験者の間の Ae(0-24)比は 1.01 であり、血漿中データから得られた
結果と類似し、健康被験者と CYP2D6 PM との間の曝露量に差は認められなかった。
1000 μg の反復投与後では、AUC(0-)および Ae(0-24)は CYP2D6 PM の方が健康被験者よりも
高かった。しかし、この投与量（1000 μg）は第Ⅲ相試験で使用した投与量である 125 およ
び 62.5 μg よりもそれぞれ 8 および 16 倍高いことから、CYP2D6 PM での高値には臨床的な
意義はないと考えられた。
500 μg の結果から、臨床用量では曝露量は低いため、CYP2D6 の遺伝多型は UMEC の代
謝に重要な影響を及ぼさないと考えられた。臨床用量（UMEC の投与量が 62.5 μg）の場合
には CYP2D6 代謝能欠損者で用量調節は必要ないと考えられる。また、このことから、
CYP2D6 活性が阻害された場合（代謝能が CYP2D6 PM 様に変換される）においても UMEC
の代謝に重要な影響を及ぼさないと考えられた。
Apr 08 2014 17:44:25
2.7.2 - p. 68
2.7.2.
2.7.2.2.1.8.2.
臨床薬理試験
CYP3A4 阻害薬および P-gp トランスポーター阻害薬との併用におけ
る相互作用の可能性
2.7.2.2.1.8.2.1.
DB2113950 試験：UMEC/VI および UMEC 単剤とベラパミルの併用
DB2113950 試験
ベラパミルは、中等度の CYP3A4 および P-gp に対する阻害作用を有するが、COPD 患者
では血圧および他の心血管系疾患の合併症のために頻用される薬剤の 1 つである。
DB2113950 試験は UMEC（UMEC/VI 500/25 μg および UMEC 単剤 500 μg として投与）およ
び VI（UMEC/VI として投与）の PK に及ぼすベラパミル 240 mg の影響を検討するために実
施した。試験デザインの詳細は、2.7.2.2.1.7.1.2.を参照のこと。
血漿中 UMEC の薬物動態
UMEC/VI および UMEC 単剤をベラパミルと非併用（1～8 日目）または併用（9～13 日
目）での反復投与時における血漿中 UMEC 濃度の中央値の推移を図 2.7.2.2-15 に示す。
UMEC 単剤（ベラパミル併用または非併用）
Apr 08 2014 17:44:25
2.7.2 - p. 69
2.7.2.
臨床薬理試験
UMEC/VI（ベラパミル併用または非併用）
図 2.7.2.2-15
ベラパミル非併用時（Day 8）または併用時（Day 13）における血漿中
UMEC 濃度の中央値の推移（DB2113950 試験）
Data Source: DB2113950 試験、Figure 12.4 および Figure 12.5
HRS=時間、V=ベラパミル
ベラパミルの併用時および非併用時の UMEC の曝露量を比較した統計解析結果の要約を
表 2.7.2.2-59 に示す。
表 2.7.2.2-59
血漿中 PK パラメータを用いてベラパミル併用時と非併用時の UMEC の
曝露量を比較した統計解析結果の要約（DB2113950 試験）
パラメータ
AUC(0–)
(h.pg/mL)
投与の比較
UMEC/VI + V／UMEC/VI
UMEC + V／UMEC
Cmax
UMEC/VI + V／UMEC/VI
(pg/mL)
UMEC + V／UMEC
Data Source: DB2113950 試験、Table 12.4
V=ベラパミル
調整済み幾何平均値
2408 / 1755
2563 / 1847
1094 / 1233
1241 / 1183
調整済み幾何平均値
の比
1.37
1.39
0.89
1.05
比の 90% CI
1.29, 1.46
1.18, 1.64
0.73, 1.07
0.90, 1.22
UMEC の AUC(0-)はベラパミル併用時の方が非併用時よりも約 40%高かったが、臨床的意
義はないと考えられた。また、UMEC の Cmax は UMEC/VI および UMEC 単剤のいずれの投
与時でもベラパミルの反復併用投与の影響は認められなかった。
定常状態における UMEC の Ae(0-24)から得られた結果は、血漿中の AUC(0-)と同様であり、
ベラパミルを反復併用投与した方が UMEC の尿中排泄量は約 18～25%高かった。
Apr 08 2014 17:44:25
2.7.2 - p. 70
2.7.2.
臨床薬理試験
血漿中 VI の薬物動態
VI の血漿中濃度を定量する分析法は感度が不十分であり（LLQ＝30 pg/mL）、UMEC/VI
の投与後の血漿中 VI 濃度推移および PK パラメータを得るためのデータは限られていた。
血漿検体の約 71%（422 検体中 299 検体）で血漿中 VI 濃度が定量下限未満であった。
血漿中の PK パラメータを用いて VI の曝露量を比較した統計解析結果の要約を表
2.7.2.2-60 に示す。
表 2.7.2.2-60
血漿中 PK パラメータを用いてベラパミル併用時と非併用時の VI の
曝露量を比較した統計解析結果の要約（DB2113950 試験）
パラメータ
比の 90% CI
116 / 102
調整済み幾何平均値
の比
1.14
242 / 230
1.05
0.90, 1.22
投与の比較
調整済み幾何平均値
AUC(0–2) (h.pg/mL)
UMEC/VI + V／UMEC/VI
Cmax (pg/mL)
UMEC/VI + V／UMEC/VI
0.94, 1.37
Data Source: DB2113950 試験、Table 12.4
V=ベラパミル
以上より、ベラパミル併用による血漿中 VI の PK に及ぼす影響は認められなかった。
2.7.2.2.1.8.2.2.
HZA105548 試験：健康被験者における FF/VI およびケトコナゾールの
併用投与
HZA105548 試験
HZA105548 試験において、強力な CYP3A4 阻害作用および中等度の P-gp 阻害作用を有す
るケトコナゾールが VI の PK に及ぼす影響を評価した。本試験は、二重盲検、ランダム化、
プラセボ対照、反復投与、2 期クロスオーバーの薬物相互作用試験であり、FF/VI 200/25 μg
吸入用散剤をケトコナゾールと併用投与時の PK および PD への影響を検討することを主要
目的とした。被験者には、ケトコナゾール（400 mg 1 日 1 回、午前投与）またはプラセボを
11 日間反復経口投与すると共に、その 5～11 日目に FF/VI 吸入用散剤（200/25 μg、午前投
与）を併用投与した。VI の単回（初回）および反復投与時の PK 用血漿サンプルは、それぞ
れ、試験 5 日目の投与前から投与 24 時間後まで、および、11 日目の投与前から投与 48 時
間後まで採取した。合計 18 例の被験者がランダム化されて投与を受け、18 例全員が PK 解
析集団に含まれた。
FF/VI 200/25 μg 吸入投与後の VI の血漿中濃度（単回および反復投与）は、プラセボ＋
FF/VI 併用期よりもケトコナゾール＋FF/VI 併用期の方が高かった（図 2.7.2.2-16）
Apr 08 2014 17:44:25
2.7.2 - p. 71
2.7.2.
図 2.7.2.2-16
臨床薬理試験
FF/VI の単回（初回）投与時（Day 5）および反復投与時（Day 11）にお
ける血漿中 VI 濃度（中央値）の推移（HZA105548 試験）
Data Source: HZA105548 試験、Figure 11.5
ケトコナゾール＋FF/VI 200/25 μg の反復投与とプラセボ＋FF/VI 200/25 μg の反復投与（い
ずれも 11 日目）における血漿中 VI の AUC および Cmax を比較した統計解析結果の要約を表
2.7.2.2-61 に示す。
表 2.7.2.2-61
血漿中 PK パラメータを用いてケトコナゾール併用時と非併用時の VI の
曝露量を比較した統計解析結果の要約（HZA105548 試験）
パラメータ
投与の比較
AUC(0-t')
(h.pg/mL)
調整済み幾何 調整済み幾何平均値
平均値
の比
125 / 76
1.65
ケトコナゾール + FF/VI 200/25 μg
／プラセボ + FF/VI 200/25 μg
Cmax
147 / 120
1.22
ケトコナゾール + FF/VI 200/25 μg
(pg/mL)
／プラセボ + FF/VI 200/25 μg
Data Source: HZA105548 試験、Table 11.7
AUC(0-t) : 被験者ごとの共通の AUC0-t
注：投与および期間を固定効果、被験者をランダム効果とした混合モデルで解析した
比の 90% CI
1.38, 1.97
1.08, 1.38
VI の AUC(0-t’)および Cmax は、ケトコナゾールの併用により、それぞれ平均 65 および 22%
増加した。
2.7.2.2.1.8.2.3.
B2C112205 試験：健康被験者における VI の単回投与およびケトコナ
ゾール反復投与
B2C112205 試験
B2C112205 試験は、二重盲検、プラセボ対照、ランダム化、2 期クロスオーバーの薬物相
互作用試験であり、VI 25 μg の単回投与をケトコナゾールの反復投与後（400 mg を 1 日 1 回
Apr 08 2014 17:44:26
2.7.2 - p. 72
2.7.2.
臨床薬理試験
7 日間）に併用したときの PK および PD への影響の検討を目的とした。本試験は、前述の
FF/VI の HZA105548 試験の前に、VI の単回投与による試験として実施された。合計 20 例の
被験者がランダム化されて投与を受け、19 例が PK 解析集団に含まれた。
ケトコナゾール（反復投与）との併用時と非併用時における VI（単回投与）の AUC およ
び Cmax を比較した統計解析結果の要約を表 2.7.2.2-62 に示す。
表 2.7.2.2-62
血漿中 PK パラメータを用いてケトコナゾール併用時と非併用時の VI の
曝露量を比較した統計解析結果の要約（B2C112205 試験）
パラメータ
投与の比較
AUC(0-t)
(h.pg/mL)
ケトコナゾール + VI 25 μg
／プラセボ + VI 25 μg
Cmax (pg/mL)
ケトコナゾール + VI 25 μg
／プラセボ + VI 25 μg
Data Source: B2C112205 試験、Table 11.4
調整済み幾何平均値 調整済み幾何平均値
の比
304 / 160
1.90
224 / 252
0.89
比の 90% CI
1.37, 2.64
0.67, 1.18
VI 25 μg 単回投与後 VI の全身曝露量は、ケトコナゾール（400 mg）の 1 日 1 回反復投与
と併用すると AUC(0–t)は平均 90%増加、Cmax は平均 11%減少した。
2.7.2.2.1.8.3.
結論
AC4110106 試験（2.7.2.2.1.8.1.1.）の結果は、第Ⅲ相臨床試験で使用した UMEC の 2 用量
では、CYP2D6 活性の欠損した COPD 患者で臨床的意義のある UMEC の全身曝露量の変化
が発現する可能性は低いことを支持するものであった。また、これらの結果により、
CYP2D6 活性が正常な患者に CYP2D6 阻害薬を併用投与しても臨床的に重要な薬物相互作用
は発現しないと考えられた。
DB2113950 試験（2.7.2.2.1.8.2.1）の結果は、ベラパミルの反復投与が定常状態における血
漿中 VI の AUC および Cmax、ならびに UMEC の Cmax に影響を及ぼさなかった。このことか
ら、UMEC/VI および UMEC 単剤は P-gp 阻害薬と併用しても臨床的に重要な薬物相互作用
を発現する可能性は低いことを支持するものであった。なお、本試験において、血漿中
UMEC の AUC は増加したが、その程度は中等度（約 40%）であり、増加がみられた用量は
第Ⅲ相臨床試験で使用した UMEC の 2 用量のそれぞれ 4 および 8 倍であったことから、こ
の変化に臨床的意義はないと考えられる。
HZA105548 試験（2.7.2.2.1.8.2.2.）および B2C112205 試験（2.7.2.2.1.8.2.3.）の結果は、VI
を強力な CYP3A4 阻害薬と併用する際は注意が必要であることを支持するものであった。
これらの試験の結果は、VI を強力な CYP3A4 阻害薬を併用した際は全身曝露量が増加する
という、他の LABA（ホルモテロール、インダカテロールおよびサルメテロールなど）の結
果と一致する。これは、LABA の class effect と考えられ、欧米では LABA を強力な CYP3A4
阻害薬と併用する場合には全身性の副作用が発現する可能性があることから、注意が必要と
されている。
Apr 08 2014 17:44:26
2.7.2 - p. 73
2.7.2.
2.7.2.2.2.
臨床薬理試験
臨床薬力学
2.7.2.2.2.1.
治療効果と関連した特性
臨床薬理試験において、治療効果と関連する薬力学（PD）的なデータはわずかしか収集
していない。その理由は、有効性評価項目としては、臨床的な有効性および安全性の試験で
評価する方が適当と考えたためである。気管支拡張薬の肺機能に及ぼす影響については、肺
機能が低下した被験者（例：COPD および喘息の患者）で検討することがもっとも適当であ
ると考えられる。UMEC、VI および UMEC/VI の治療効果と関連する PD データの要約を以
下に示す。有効性に関する詳細な考察は 2.7.3 項（臨床的有効性）に記載している。なお、
健康被験者を対象に実施した最初の用量設定試験では、PD については気管支拡張に対して
高い感受性を有する特異的気道コンダクタンス（sGaw）を選択した。これは、FEV1 で評価
する治療効果を sGaw の変化から予測できると期待したためである。
UMEC、VI および UMEC/VI の各試験における治療効果と関連する PD 評価項目の種類を
表 2.7.2.2-63 に示す。
表 2.7.2.2-63
試験番号
UMEC
AC4105209（健康被験者）
AC4115487（健康被験者）
DB2113208（日本人健康被験者）
AC4108123（COPD 患者）
AC4105211（COPD 患者）
VI
B2C10001（健康被験者）
DB2113208（健康被験者）
B2C110165（COPD 患者）
UMEC/VI
DB2113208（健康被験者）
2.7.2.2.2.1.1.
2.7.2.2.2.1.1.1.
各試験における PD 評価項目
sGaw
FEV1
X
X
X
X
X
X
X
X
FVC
X
X
X
X
X
UMEC－健康被験者における肺機能検査
AC4105209 試験
AC4105209 試験
AC4105209 試験は、単一施設、ランダム化、二重盲検、プラセボ対照、5 期クロスオーバ
ー試験であった。本試験は健康男性被験者に UMEC をヒトに最初に投与した試験であり、
単回投与後の安全性、忍容性、PD および PK の検討を目的とした、試験の投与期には健康
男性被験者各 10 例から成る 2 つのコホート（コホートⅠおよびⅡ）を設定した。本試験で
は、市販予定製剤の吸入器とは異なる DISKUS を用いて投与した。しかしながら、ヒトに最
初に投与した本試験の結果は UMEC の開発に重要な役割を果たしたと考えられたことから、
本項にその内容を示す。
Apr 08 2014 17:44:26
2.7.2 - p. 74
2.7.2.
臨床薬理試験
sGaw
健康男性被験者に UMEC を DISKUS を用いて投与した際に気管支拡張作用が確認された
（図 2.7.2.2-17）。
図 2.7.2.2-17
sGaw（1/kPa*s）に関するプラセボ投与との比および 95% CI
（AC4105209 試験）
Data Source: AC4105209 試験、Figure 11.2
719＝UMEC (GSK573719)、Tio=チオトロピウム
UMEC 350 μg およびチオトロピウムの投与では、全測定時点でプラセボよりも高い sGaw
が測定された。投与 12 時間後には、プラセボ投与に比べて平均 34%の増加が認められ、24
時間後には UMEC 350 μg の投与で 13%、チオトロピウムの投与で 17%の増加が認められた。
UMEC 100 および 250 μg の投与では、24 時間後を除く全時点でプラセボと比べて高い
sGaw が測定された（UMEC 250 μg の 24 時間後は有意性の境界）。UMEC 100 および 250 μg
の投与では、投与 12 時間後にそれぞれプラセボを 34 および 24%を上回って増加した。
UMEC の 3 つの高用量は投与 2 時間後にチオトロピウムよりも平均 8%高い sGaw（中央
値）を示した。チオトロピウムの sGaw は投与 6 時間後に大きく増加し、その後の推移は
UMEC 100 μg および 350 μg の投与と変わらず、投与 6 時間後にはこれらの用量の UMEC よ
りも平均約 7～8%高く、22 時間後には約 12%高かった。
FEV1
健康男性被験者に UMEC を DISKUS で投与した際の FEV1 の経時的変化を図 2.7.2.2-18 に
示す。
Apr 08 2014 17:44:27
2.7.2 - p. 75
2.7.2.
図 2.7.2.2-18
臨床薬理試験
FEV1（L）に関するプラセボ投与との差および 95% CI
（AC4105209 試験）
Data Source: AC4105209 試験、Figure 11.4
719＝UMEC (GSK573719)、TIO=チオトロピウム
一般に健康成人では気管支拡張薬による FEV1 の変化は sGaw の変化と比べて小さいこと
が知られている。しかしながら、UMEC 350 μg の投与では、投与 15 分後（統計学的有意の
境界上［信頼区間の下限：-0.012 L］）を除いた全時点でプラセボと比べて統計学的に有意
に高い FEV1 が測定された。UMEC 100 μg の投与では投与 15 分後および 1 時間後を除いた
全時点で統計学的に有意に高い FEV1 が測定された。チオトロピウムの投与では投与 15 分後、
1 および 12 時間後を除いた全時点で統計学的に有意に高い FEV1 が測定された。
投与 12 時間後には、UMEC 100 および 350 μg、ならびにチオトロピウムの投与で FEV1 は
プラセボと比べてそれぞれ 0.235、0.209 および 0.100 L 高かった。投与 24 時間後には、これ
らの 3 用量の FEV1 はプラセボ投与と比べてそれぞれ 0.202、0.149 および 0.155 L 高かった。
チオトロピウムと比較すると、UMEC 100 および 350 μg 投与の FEV1 はほとんどの時点で
チオトロピウム投与よりも高かった。しかしながら、これらの増加は（UMEC 350 μg の 1
時間後を除き）統計学的な有意差は認められなかった。なお、チオトロピウム投与では、ほ
とんどの時点で UMEC の低用量（10 および 20 μg）よりも高い FEV1 を示した。
2.7.2.2.2.1.1.2.
補助的試験
健康被験者を対象とした他の 2 試験（AC4115487 試験および DB2113208 試験［UMEC/VI
をヒトに投与した最初の試験］）でも UMEC の治療効果に関する PD 作用を検討しており、
両試験で上述の AC4105209 試験の結果を支持する所見が得られている。
Apr 08 2014 17:44:27
2.7.2 - p. 76
2.7.2.
2.7.2.2.2.1.2.
2.7.2.2.2.1.2.1.
臨床薬理試験
UMEC－COPD 患者における肺機能検査
AC4108123 試験
AC4108123 試験
AC4108123 試験は、イプラトロピウムに反応を示す COPD 患者を対象とした、多施設共
同、ランダム化、二重盲検、プラセボ対照、ダブルダミー、用量漸増、4 期クロスオーバー、
不完全ブロック試験であった。被験者は 5 種の薬剤（UMEC；250、500 および 1000 μg、チ
オトロピウム；18 μg またはプラセボ）のうちの 4 種が単回投与されるようにランダム化し
た。UMEC の安全性の評価とともに定量可能な血漿中 UMEC 濃度を確保するために高用量
（第Ⅲ相臨床試験の用量の 62.5 および 125 μg よりも高い）の UMEC を選択した。合計 24
例の被験者をランダム化し、UMEC 250 μg（22 例）、UMEC 500 μg（21 例）、UMEC
1000 μg（13 例）、チオトロピウム（8 例）およびプラセボ（21 例）を投与した。UMEC は
DISKUS/ACCUHALER 吸入器を用いて、チオトロピウムは HandiHaler 吸入器を用いて、そ
れぞれ投与した。
sGaw
COPD 患者に UMEC およびチオトロピウムを吸入投与したときの sGaw のプラセボに対す
る投与間の比およびその 95% CI を図 2.7.2.2-19 に示す。
図 2.7.2.2-19
プラセボで調整した sGaw（1/kPa*s）の幾何平均値の比
および 95% CI（AC4108123 試験）
Data Source: AC4108123 試験、Figure 11.2
719＝UMEC (GSK573719)、Tio=チオトロピウム
AC4108123 試験では、sGaw はすべての実薬投与でプラセボ投与よりも高かった。UMEC
500 および 1000 μg の投与では、投与 2、6 および 12 時間後に一貫してプラセボ投与との比
Apr 08 2014 17:44:27
2.7.2 - p. 77
2.7.2.
臨床薬理試験
較で差がもっとも大きかった。投与 24 時間後には、全実薬群の調整済み幾何平均値が低下
したが、プラセボ投与と比べると臨床的に有意に高く、UMEC の全用量でプラセボとの比は
約 1.35 であった。投与 24 時間後のチオトロピウム投与のプラセボ投与に対する比は UMEC
の投与に比べて小さかった。
UMEC の全 3 用量で sGaw はチオトロピウムの投与よりも高かった。投与 12 時間後の
sGaw は UMEC 250、500 および 1000 μg の投与でチオトロピウムの投与と比べてそれぞれ
16、34 および 33%高かった。これらの差は投与 24 時間後には小さくなり、チオトロピウム
の投与と比べてそれぞれ平均 17、14 および 17%高かった。
FEV1
COPD 患者に UMEC およびチオトロピウムを吸入投与したときの FEV1 のプラセボに対す
る投与間の差およびその 95% CI を図 2.7.2.2-20 に示す。
図 2.7.2.2-20
プラセボで調整した FEV1（L）の平均値の差および 95% CI
（AC4108123 試験）
Data Source: AC4108123 試験、Figure 11.4
719＝UMEC (GSK573719)、Tio=チオトロピウム
FEV1 は全実薬投与でプラセボ投与よりも高く、臨床的に重要な肺機能の改善が認められ
た。sGaw の結果と同様に、UMEC 500 および 1000 μg 投与のプラセボに対する調整済み平
均値はもっとも大きな差が認められた。この 2 用量における測定値の推移は類似し、FEV1
に対する効果は投与 6 時間後に最大となり、調整済み平均値は UMEC の 500 μg 投与で
0.414 L、1000 μg 投与で 0.401 L であった。
Apr 08 2014 17:44:27
2.7.2 - p. 78
2.7.2.
臨床薬理試験
FEV1 に対する作用に関する UMEC およびチオトロピウムの探索的な比較
FEV1 を探索的に解析した結果、FEV1 は UMEC 投与の方がチオトロピウム投与よりも大
きかった。平均 FEV1 は投与 12 時間後では、チオトロピウム投与と比べて UMEC 250 μg 投
与で 0.105 L、500 μg 投与で 0.184 L、1000 μg 投与で 0.175 L 高かった。投与 24 時間後では
チオトロピウム投与と比べて UMEC 250 μg 投与で 0.163 L、500 μg 投与で 0.172 L、1000 μg
投与で 0.201 L 高かった。
努力肺活量の結果
努力肺活量はデータを要約したが、統計解析は実施しなかった。実薬の投与（UMEC の全
用量およびチオトロピウム）はプラセボ投与と比べてベースラインからの増加がおおむね大
きかった。
2.7.2.2.2.1.2.2.
補助的試験
COPD 患者を対象とした他の 1 試験（AC4105211 試験）でも UMEC の治療効果に関する
PD を評価しており、AC41058123 試験の結果を支持する所見が得られている。
2.7.2.2.2.1.3.
VI－健康被験者における肺機能検査
健康被験者を対象に実施した治療効果に関連する初期の PD 試験では、GW642444H 塩
（ビランテロール α-フェニルケイ皮酸塩）を使用した（B2C10001 試験および B2C110165 試
験を含む）。その後、この塩の製剤は VI と比べて効果が劣ることが明らかになった
（B2C110165 試験）。GW642444H 塩を用いた初期の試験の結果を以下に示す。
2.7.2.2.2.1.3.1.
B2C10001 試験
B2C10001 試験
B2C10001 試験は、単施設、ランダム化、二重盲検、用量漸増、プラセボ対照試験であり、
健康被験者各 10 例で構成した 2 コホートを対象に GW642444H を単回漸増投与したときの
安全性、忍容性、PD および PK を評価した。被験者はサルブタモールに対して 15%以上の
可逆性を示すことを条件とした。コホート 1 には、プラセボおよび GW642444H の 4 用量
（12.5、50、100 および 200 μg）を 5 期の投与期に単回投与した。コホート 2 にはプラセボ
および GW642444H の 3 用量（200、400 および 600 μg）を 4 期にわたり単回投与した。
GW642444H は DISKUS/ACCUHALER 吸入器を用いて投与した。合計 20 例をランダム化し
て投与を行った。なお、コホート 1 では 3 例、コホート 2 では 4 例が早期に試験から脱落し
た。
GW642444H を用量漸増投与したときの sGaw をプラセボ投与と比較した統計解析結果を
表 2.7.2.2-64 に要約する。
Apr 08 2014 17:44:28
2.7.2 - p. 79
2.7.2.
表 2.7.2.2-64
臨床薬理試験
投与後 24 時間の sGaw（1/Kpa*S）に関する統計解析結果の要約
（B2C10001 試験）
投与の比較
（投与後 24 時間）
GW642444H 12.5 μg－プラセボ
GW642444H 50 μg－プラセボ
GW642444H 100 μg－プラセボ
GW642444H 200 μg－プラセボ
GW642444H 400 μg－プラセボ
GW642444H 600 μg－プラセボ
Data Source: B2C10001 試験、Table 18.12
sGaw (1/Kpa*S)
比
95% CI
1.01
1.21
1.31
1.16
1.10
1.14
0.87, 1.16
1.06, 1.38
1.15, 1.50
1.04, 1.30
0.97, 1.26
0.97, 1.32
投与 24 時間後の sGaw は GW642444H の 50 μg 以上の投与で統計学的に有意な増加が認め
られた。プラセボに対する増加の程度は 12.5 μg 投与を除いて平均 10%（400 μg）～31%
（100 μg）であった。なお、200 μg の投与では、全測定時点（投与 2、6、12 および 24 時間
後）の sGaw の幾何平均値がプラセボ投与と比べて増加した。
2.7.2.2.2.1.3.2.
補助的試験
健康被験者を対象とした他の 1 試験（DB2113208 試験）でも VI の治療効果に関する PD
を検討しており、B2C10001 試験の結果を支持する所見が得られている。
2.7.2.2.2.1.4.
2.7.2.2.2.1.4.1.
VI－COPD 患者における肺機能検査
B2C110165 試験
B2C110165 試験
B2C110165 試験は、多施設共同、単回投与、二重盲検、用量漸増、4 期、不完全ブロック
のクロスオーバー試験であり、ビランテロールの 2 種の異なる塩の製剤（VI；トリフェニル
酢酸塩［乳糖および MgSt を含む］、GW642444H；-フェニルケイ皮酸塩［乳糖を含む］）
を単回吸入投与したときの安全性、忍容性、PD および PK をプラセボと比較して評価した。
用量は VI では 25、50 および 100 μg、GW642444H では 100 μg であり、各被験者に 5 種の薬
剤（VI の 25、50 および 100 μg、GW642444H の 100 μg またはプラセボ）のうちの 4 種を投
与した。各薬剤は DISKUS/ACCUHALER 吸入器を用いて投与した。合計 20 例の被験者をラ
ンダム化し、投与した。
経時的に測定した FEV1 の解析結果
FEV1 の解析で得られた投与間の差および 95% CI を図 2.7.2.2-21 に示す。
Apr 08 2014 17:44:28
2.7.2 - p. 80
2.7.2.
図 2.7.2.2-21
臨床薬理試験
FEV1（L）の調整済み平均値に関するプラセボ投与との差および 95% CI
（B2C110165 試験）
Data Source: B2C110165 試験、Figure 13.3
VI-M＝VI、VI-H=GW642444H
すべての用量の VI および GW642444H の投与の全時点でプラセボ投与と比較して正の差
がみられ、本試験での最小有効用量は VI 25 μg および GW642444H 100 μg の投与であった。
VI 25 μg 投与では、FEV1 のプラセボ投与との差の最大値は投与 6 時間後の 237 mL であった。
VI 50 μg 投与では、調整済み平均値のプラセボ投与との差は投与後 10 分～24 時間で 175～
292 mL であり、差の最大値は投与 6 時間後の 292 mL であった。VI 100 μg 投与では、プラ
セボ投与との調整済み平均値の差は投与後 10 分～24 時間の 166～230 mL であり、差の最大
値は投与 2 時間後の 230 mL であった。VI 100 μg 投与では、おおむね最初の 2 時間にプラセ
ボ投与を上回る最大反応が認められた。
VI および GW642444H のそれぞれ 100 μg 投与を比較した結果、調整済み平均値は VI の方
が高かった。これは最初の 2 時間でもっとも顕著であり、平均値の差は 66～158 mL であっ
た。一方、投与 2 時間後以降は調整済み平均値の差は小さくなり、15～85 mL であった。
投与 23 および 24 時間後の FEV1 の平均値
投与 23 および 24 時間後の FEV1 を解析した結果、プラセボ投与での調整済み平均値は
1.43 L であり、VI 25、50 および 100 μg 投与のプラセボ投与との平均値の差および 95% CI
は、それぞれ 190 mL（88, 292）、206 mL（100, 312）および 210 mL（67, 354）であった。
GW642444H 100 μg 投与での調整済み平均値は 1.57 L であり、プラセボ投与よりも 138 mL
（16, 259）高かった。
VI 100 μg 投与の調整済み平均値は GW642444H 100 μg よりも 73 mL（-91, 236）高かった。
Apr 08 2014 17:44:28
2.7.2 - p. 81
2.7.2.
2.7.2.2.2.1.5.
臨床薬理試験
UMEC/VI－健康被験者における肺機能検査
2.7.2.2.2.1.5.1.
DB2113208 試験
DB2113208 試験
試験デザインの詳細については 2.7.2.2.1.3.2.2 を参照のこと。
DB2113208 試験では、UMEC/VI 投与後の FEV1 を評価項目に加えて探索的に検討した。
2.7.2.2.2.1.6.
結論
2.7.2.2.2.1.6.1.
UMEC
AC4105209 試験において、健康被験者に UMEC を投与後、気管支拡張作用が確認された。
UMEC 350 μg およびチオトロピウムの投与では、全測定時点でプラセボ投与と比べて高い
sGaw が測定された。平均 sGaw は投与 12 時間後にはプラセボ投与と比べて 34%、投与 24
時間後には UMEC 350 μg 投与で 13%、チオトロピウム投与で 17%の増加が認められた。
UMEC 100 および 250 μg の投与では投与 24 時間後を除いた全時点でプラセボ投与と比べて
高い sGaw が測定された。投与 12 時間後では UMEC 100 および 250 μg の投与はプラセボ投
与よりもそれぞれ 34 および 24%上回る増加を示した。FEV1 は UMEC 350 μg では投与 15 分
後を除いた全時点で、UMEC 100 μg では 15 分後および 1 時間後を除いた全時点で、プラセ
ボ投与と比べて高かった。
COPD 患者（AC4108123 試験）では、すべての実薬（UMEC 250、500、1000 μg およびチ
オトロピウム 18 μg）投与後の sGaw は観察期間（24 時間）を通してプラセボ投与よりも高
く、UMEC 500 および 1000 μg の投与では、一貫してプラセボ投与との比較でもっとも大き
い差がみられた。UMEC の 3 用量で sGaw はチオトロピウム投与よりも高かった。FEV1 で
の傾向は sGaw の結果と同様であった。すなわち、全実薬でプラセボの投与と比べて高値が
認められ、調整済みの平均値に関するプラセボ投与との差は UMEC の 500 および 1000 μg
でもっとも大きかった。
2.7.2.2.2.1.6.2.
VI
健康被験者（B2C10001 試験）では VI 50 μg 以上の投与で sGaw が増加した。プラセボ投
与と比較した投与 24 時間後の変化は、広い用量範囲を通して 10～31%であった。
COPD 患者（B2C110165 試験）では、VI の全用量で FEV1 に関するプラセボ投与との比較
で増加が認められた。投与 23 および 24 時間後の FEV1 に関するプラセボ投与との差（調整
済み平均値の差）は VI の全用量で 190 mL 以上であった。
2.7.2.2.2.2.
その他の薬理学的特性
本項では、その他の PD パラメータ（血中カリウム、血中グルコース、QT 間隔、心拍数
および血圧）に対する UMEC、VI および UMEC/VI の影響について考察した。これらのパ
ラメータは一部の試験では試験計画書に予め規定した PD 評価項目であるが、他の試験では
探索的に評価した。
UMEC、VI および UMEC/VI の各試験での PD 評価項目を表 2.7.2.2-65 に示す。
Apr 08 2014 17:44:29
2.7.2 - p. 82
2.7.2.
表 2.7.2.2-65
試験番号
UMEC
DB2113208
DB2113950
DB2114635
AC4105211
AC4110106
AC4106889
AC4105209
AC4108123
VI
B2C10001
B2C108784
B2C110165
HZA105871
HZA102940
HZA105548
B2C112205
HZA113970
HZA111789
DB1111509
DB2113208
DB1112146
DB1112017
HZA102936
B2C104604
UMEC/VI
DB2113208
DB2113950
DB2114635
2.7.2.2.2.2.1.
2.7.2.2.2.2.1.1.
血中カリウム
臨床薬理試験
各試験におけるその他の PD 評価項目の要約
血中グルコース
QT 間隔
心拍数
血圧
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
血中カリウム
UMEC
血中カリウムに対する UMEC の影響は 2 試験（DB2113208 試験および DB2113950 試験）
で PD 評価項目とした。しかしながら、UMEC の投与後の血中カリウム濃度に低下はみられ
なかった。
2.7.2.2.2.2.1.2.
VI
B2C108784 試験－健康被験者
B2C108784 試験
B2C108784 試験は、健康被験者を対象にした、単施設、ランダム化、二重盲検、プラセボ
対照、並行群間比較の 14 日間反復投与試験であった。VI は 3 つのコホートに投与したが、
各コホートでは被験者を VI およびプラセボの投与（比率 3：1）に無作為に割り付けた。コ
ホート 1 では VI 50 μg またはプラセボ、コホート 2 では VI 100 μg またはプラセボ、コホー
ト 3 では VI 25 μg またはプラセボを投与した。合計 36 例をランダム化して投与を行い、全
例で試験を完了した。
血中カリウムの最小値（0～4 時間）の統計解析結果を表 2.7.2.2-66 に要約する。
Apr 08 2014 17:44:29
2.7.2 - p. 83
2.7.2.
表 2.7.2.2-66
臨床薬理試験
投与 14 日目における血中カリウムの最小値（0～4 時間）の統計解析結果
の要約（B2C108784 試験）
パラメータ
投与の比較
VI 25 μg－プラセボ
VI 50 μg－プラセボ
VI 100 μg－プラセボ
Data Source: B2C108784 試験、Table 11.15
血中カリウムの最小値
（0～4 時間）
(mmol/L)
調整済み平均値の差 (SE)
-0.02 (0.062)
-0.01 (0.063)
-0.00 (0.065)
差の 95% CI
-0.15, 0.11
-0.13, 0.12
-0.13, 0.13
VI のいずれの用量でも投与 14 日目の血中カリウムの最小値（0～4 時間）にプラセボ投与
との間に明らかな差は認められなかった。すべての被験者での血中カリウムは全時点で
3.4 mmol/L 以上であった。
血中カリウムの最小値（0～4 時間）および加重平均値と Cmax の関係を検討した結果、薬
物濃度‐カリウムの関係はいずれの試験日（投与 1、7 および 14 日目）でも認められず、ベ
ースラインで補正したパラメータも同様であった。
B2C110165 試験－COPD 患者
B2C110165 試験
B2C110165 試験のデザインの詳細は 2.7.2.2.2.1.4.1 を参照のこと。
血中カリウムの最小値（0～4 時間）の統計解析結果を表 2.7.2.2-67 に要約する。
表 2.7.2.2-67
血中カリウムの最小値（0～4 時間）の統計解析結果の要約
（B2C110165 試験）
パラメータ
投与の比較
VI 25 μg－プラセボ
VI 50 μg－プラセボ
VI 100 μg－プラセボ
Data Source: B2C110165 試験、Table 12.13
血中カリウムの最小値
(0～4 時間) (mmol/L)
調整済み平均値の差 (SE)
0.01 (0.057)
-0.05 (0.053)
0.05 (0.082)
差の 95% CI
-0.11, 0.13
-0.16, 0.06
-0.11, 0.22
健康成人の結果（B2C108784 試験）と同様に、COPD 患者（B2C11065 試験）においても、
VI のいずれの用量でも血中カリウムの最小値（0～4 時間）にプラセボ投与との間に明らか
な差は認められなかった。血中カリウム（0～4 時間）の最小値に関するプラセボ投与との
最大の差（-0.05 mmol/L）は VI 50 μg の投与でみられた。全被験者で血中カリウムはいずれ
の時点でも 3.5 mmol/L 以上であった。
なお、本試験では血中カリウムの最小値（0～4 時間）の算出において、測定時点を一部
除外しているため、成績は慎重に扱う必要があると考えられる（例えば、被験者番号 406 の
第 4 期のデータは投与 4 時間後の測定値のみであり、他にデータがないために本被験者の投
与 4 時間後の値は最小値となった）。
補助的試験
健康被験者（B2C108784 試験）および COPD 患者（B2C110165 試験）の試験の他に複数
の補助的試験でも血中カリウムに及ぼす VI の影響について検討した。
Apr 08 2014 17:44:29
2.7.2 - p. 84
2.7.2.
2.7.2.2.2.2.1.3.
臨床薬理試験
UMEC/VI
血中カリウムに対する UMEC/VI の影響は 2 試験（DB2113208 試験および DB2113950 試
験）で正式に PD を評価としたが、UMEC 投与で血中カリウム濃度に影響はないと考えられ
た。これらの 2 試験で UMEC/VI 配合剤を投与した結果は前述の VI 単剤と同様であった。
2.7.2.2.2.2.1.4.
結論
健康被験者では血中カリウムの最小値に VI の影響を及ぼさず、いずれの被験者でもカリ
ウム濃度は全測定時点で 3.4 mmol/L 以上であった（B2C108784 試験）。同様に、COPD 患
者（B2C110165 試験）でも血中カリウムの最小値に対する VI の影響はみられず、すべての
VI の用量におけるカリウム濃度はいずれの被験者でも全測定時点で 3.5 mmol/L 以上であっ
た。
2.7.2.2.2.2.2.
2.7.2.2.2.2.2.1.
血中グルコース
UMEC
血中グルコース濃度に及ぼす UMEC の影響を PD 評価項目とした試験はないが、UMEC
の投与後に血中グルコース濃度（血糖値）に上昇はみられていない。
2.7.2.2.2.2.2.2.
VI
B2C108784 試験－健康被験者
B2C108784 試験の詳細は 2.7.2.2.2.2.1.2.を参照。
血中グルコースの加重平均値（0～4 時間）の統計解析結果を表 2.7.2.2-68 に要約する。
表 2.7.2.2-68
投与 14 日目における血中グルコースの加重平均値（0～4 時間）の
統計解析結果の要約（B2C108784 試験）
パラメータ
投与の比較
VI 25 μg－プラセボ
VI 50 μg－プラセボ
VI 100 μg－プラセボ
Data Source: B2C108784 試験、Table 11.12
血中グルコースの加重
平均値（0～4 時間）
(mmol/L)
調整済み平均値の差 (SE)
-0.07 (0.092)
-0.10 (0.094)
0.06 (0.092)
差の 95% CI
-0.25, 0.11
-0.29, 0.09
-0.12, 0.25
健康被験者に VI を投与したときの血中グルコースの加重平均値（0～4 時間）には、プラ
セボ投与と比べて明らかな差は認められなかった。プラセボ投与と比べてグルコースが増加
したのは、VI 100μg 投与のみ（0.06 mmol/L）であった。すべての被験者において、血中グ
ルコース濃度は全測定時点で 7.4 mmol/L 以下であった。
血中グルコースの加重平均値および最大値と Cmax の図から薬物濃度‐グルコースの関係
はいずれの試験日（投与 1、7 および 14 日目）でも確認されなかった（B2C108784 試験）。
B2C110165 試験－COPD 患者
B2C110165 試験
B2C110165 試験のデザインの詳細は 2.7.2.2.2.1.4.1 を参照のこと。
Apr 08 2014 17:44:29
2.7.2 - p. 85
2.7.2.
臨床薬理試験
血中グルコースの加重平均値（0～4 時間）の統計解析結果を表 2.7.2.2-69 に要約する。
表 2.7.2.2-69
血中グルコースの加重平均値（0～4 時間）の統計解析結果の要約
（B2C110165 試験）
パラメータ
投与の比較
VI 25 μg－プラセボ
VI 50 μg－プラセボ
VI 100 μg－プラセボ
GW642444H 100 μg－プラセボ
Data Source: B2C110165 試験、Table 12.13
血中グルコースの加重
平均値（0～4 時間）
(mmol/L)
調整済み平均値の差 (SE)
-0.08 (0.255)
0.01 (0.233)
0.32 (0.371)
-0.22 (0.275)
差の 95% CI
-0.60, 0.43
-0.46, 0.48
-0.43, 1.06
-0.78, 0.33
COPD 患者に VI を投与したときの血中グルコースの加重平均値には、プラセボ投与と比
較して明らかな差は認められなかった（B2C110165 試験）。なお、血中グルコースの加重平
均値（0～4 時間）に最大の差（0.32 mmol/L）がみられたのは VI 100 μg 投与であった。実薬
を投与した被験者で血中グルコース濃度が最大であったのは GW642444H 100 μg 投与（最大
値：12.5 mmol/L）であったが、プラセボ投与での最大値は 12.7 mmol/L であった。また、血
中グルコースの tmax は平均 77.6 分（VI 100 μg 投与時）～102.3 分（プラセボを投与時）であ
った。
補助的試験
健康被験者（B2C108784 試験）および COPD 患者（B2C110165 試験）に加えて、4 試験の
補助的試験（B2C10001、B2C104604、DB1112017 および HZA105548 試験）を実施し、血中
グルコース濃度に及ぼす VI の影響を検討した。
2.7.2.2.2.2.2.3.
UMEC/VI
血中グルコース濃度に及ぼす UMEC/VI の影響を PD 評価項目として正式に評価した試験
はないが、UMEC の投与で血中グルコースは増加しないと判断されることから、UMEC/VI
配合剤が血中グルコースに及ぼす影響は VI 単剤投与と同程度と考えられる。
2.7.2.2.2.2.2.4.
結論
健康被験者に VI を投与後の血中グルコースはプラセボ投与と比べて増加しなかった
（B2C108784 試験）。プラセボ投与と比べて VI 100μg 投与のみで増加が確認されたが、全
被験者で血中グルコース濃度は全測定時点で 7.4 mmol/L 以下であった。
COPD 患者に VI を投与後の血中グルコースの加重平均値はプラセボ投与と比較して明ら
かな差を示さなかったが、VI 100 μg 投与で最大の差を示した（B2C110165 試験）。
Apr 08 2014 17:44:30
2.7.2 - p. 86
2.7.2.
2.7.2.2.2.2.3.
臨床薬理試験
TQT 試験（DB2114635 試験）
DB2114635 試験
2.7.2.2.2.2.3.1.
試験デザイン
ICH E14 ガイドラインに基づき健康被験者を対象とする QT/QTc 評価試験（TQT 試験）を
実施し、UMEC 単剤および UMEC/VI 配合剤を COPD 患者での臨床使用時における催不整脈
作用の可能性に対する臨床的評価を実施した。
本試験では、UMEC 単剤および UMEC/VI 配合剤を吸入投与後の QT 間隔に及ぼす影響を
検討した。本試験は、健康被験者を対象としたランダム化、プラセボ対照、10 日間反復投
与の 4 期不完全ブロック試験であった。被験者をランダム化して、以下の 5 種の用法うちの
4 種の投与を、無作為な順序で実施した（DB2114635 試験）。
ICH E14 ガイドラインでは、QT/QTc 評価試験の成績に民族的要因は影響しないと考えら
れていること、また、COPD 患者における血漿中の UMEC および VI の薬物動態に明らかな
民族差はみられていないこと（2.7.2.2.1.6）から、本試験の成績は日本人の COPD 患者での
QT 延長のリスク評価に利用することが可能であると判断された。

プラセボ：1～10 日目に NDPI を用いたプラセボの吸入投与、10 日目にモキシフロキサ
シンのプラセボ錠を単回経口投与した。

モキシフロキサシン（陽性対照）：1～10 日目に NDPI を用いてプラセボの吸入投与、
10 日目にモキシフロキサシン 400 mg 錠の単回経口投与した。

治療用量を超える用量の UMEC：1～10 日目に NDPI を用いて UMEC 500 μg の吸入投
与、10 日目にモキシフロキサシンのプラセボ錠の単回経口投与した。

治療用量（62.5/25 μg）に近い用量の UMEC/VI：1～10 日目に NDPI を用いた UMEC/VI
125/25 μg の吸入投与、10 日目にモキシフロキサシンのプラセボ錠の単回経口投与した。

治療用量を超える用量の UMEC/VI：1～10 日目に NDPI を用いて UMEC/VI 500/100 μg
の吸入投与、10 日目にモキシフロキサシンプラセボ錠の単回経口投与した。
合計 103 例がランダム化され、86 例が無作為に割り付けた 4 種の投与を完了した。
2.7.2.2.2.2.3.2.
QT 延長の主要解析
QTc(F)のベースラインからの変化量（調整済み平均値）のプラセボ投与との差の点推定値
および 90% CI の要約を表 2.7.2.2-70 に示す。
Apr 08 2014 17:44:30
2.7.2 - p. 87
2.7.2.
表 2.7.2.2-70
臨床薬理試験
10 日目における QTc(F)のベースラインからの平均変化量に関する
統計解析結果（心電図は用手計測）（DB2114635 試験；全被験者集団）
調整済み平均値 (msec)
Moxi UMEC UMEC/VI UMEC/VI
測定時点 プラセ
ボ 400 mg 500 μg 125/25 μg 500/100 μg
(B)
(C)
(D)
(E)
(A)
0.6
-1.6
-0.9
-1.9
-1.6
投与前
5分
-1.9
-3.3
-4.0
-0.3
2.2
10 分
1.7
0.1
-1.2
6.0
8.2
30 分
-1.6
3.2
-2.4
2.6
6.6
1 時間
0.0
8.1
-1.0
-0.8
0.5
2 時間
0.5
8.2
-1.6
-1.1
-0.4
4 時間
0.5
10.1
-1.3
-0.4
-0.1
8 時間
-7.7
1.3
-8.7
-8.2
-8.0
12 時間
-4.5
1.2
-5.3
-5.5
-4.3
16 時間
2.2
6.7
0.3
0.9
1.1
24 時間
-2.9
1.8
-4.0
-4.1
-4.5
投与間の差 (90% CI) (msec)
B–A
C–A
D–A
E–A
-2.3
(-4.1, -0.4)
-1.4
(-3.8, 1.0)
-1.6
(-3.7, 0.5)
4.8
(2.8, 6.7)
8.1
(6.2, 9.9)
7.7
(6.0, 9.4)
9.7
(8.0, 11.3)
9.0
(7.4, 10.5)
5.7
(4.1, 7.3)
4.6
(2.9, 6.3)
4.7
(3.1, 6.3)
-1.5
(-3.3, 0.3)
-2.1
(-4.4, 0.3)
-2.9
(-5.0, -0.9)
-0.8
(-2.8, 1.1)
-1.0
(-2.9, 0.8)
-2.1
(-3.8, -0.4)
-1.8
(-3.5, -0.1)
-1.0
(-2.5, 0.6)
-0.8
(-2.5, 0.8)
-1.8
(-3.6, -0.1)
-1.1
(-2.7, 0.5)
-2.5
(-4.3, -0.7)
1.6
(-0.8, 3.9)
4.3
(2.2, 6.4)
4.2
(2.3, 6.1)
-0.8
(-2.6, 1.0)
-1.5
(-3.2, 0.1)
-0.9
(-2.6, 0.8)
-0.5
(-2.0, 1.1)
-1.0
(-2.6, 0.6)
-1.2
(-3.0, 0.5)
-1.2
(-2.8, 0.4)
-2.2
(-4.1, -0.4)
4.2
(1.8, 6.5)
6.4
(4.3, 8.5)
8.2
(6.2, 10.2)
0.5
(-1.4, 2.3)
-0.8
(-2.5, 0.9)
-0.6
(-2.3, 1.1)
-0.4
(-1.9, 1.2)
0.3
(-1.4, 1.9)
-1.1
(-2.8, 0.6)
-1.6
(-3.2, 0.0)
Data Source: DB2114635 試験、Table 10.3
Moxi=モキシフロキサシン
モキシフロキサシン 400 mg（陽性対照）の単回経口投与後の測定時点の一致する QTc(F)
をプラセボ投与と比較した結果、投与 1、2、4、8 および 12 時間後に平均 5 msec 超の延長
がみられ、本試験は適切な感度であることが確認された。また、投与間の差の 90% CI の上
限は投与 4 および 8 時間後で 10 msec 超であった。
UMEC/VI 125/25 μg の 10 日間投与をプラセボ投与と比較した結果、投与 24 時間後までの
全測定時点で調整済み平均値の差は 5 msec を超えず、投与間の差の 90% CI の上限は
10 msec を超えなかったことから、本剤は QTc(F)に影響を及ぼさないと考えられた。
UMEC 500 μg およびプラセボの各投与 10 日目の QTc(F)の差の推定値は、いずれの測定時
点でも極めて小さく、投与間の差の 90% CI の上限は 10 msec 未満であったことから、
UMEC 500 μg 投与では、QTc(F)に影響を及ぼさないと考えられた。
UMEC/VI の臨床用量（62.5/25 μg）の 8/4 倍（500/100 μg）の 10 日間投与では、投与後 1
時間までに QTc(F)に影響がみられた。測定時点の一致する QTc(F)のプラセボ投与との比較
では、平均値の差の最大値は投与後 30 分の 8.2 msec（90% CI：6.2, 10.2）であった。投与後
30 分は 90% CI の上限が 10 msec を超えた唯一の時点であり、その後、QTc(F)のプラセボと
の差は速やかに減少した。
Apr 08 2014 17:44:30
2.7.2 - p. 88
2.7.2.
2.7.2.2.2.2.3.3.
臨床薬理試験
QTc(F)のカテゴリカル解析
プラセボ、UMEC 500 μg または UMEC/VI 500/100 μg を 10 日間投与したときに 450 msec
超の QTc(F)は測定されなかった。一方、モキシフロキサシン 400 mg を単回投与した 3 例お
よび UMEC/VI 125/25 μg を反復投与した 1 例で 450～480 msec の QTc(F)が測定された。
QTc(F)のベースラインからの変化量のカテゴリカル解析の要約を表 2.7.2.2-71 に示す。
表 2.7.2.2-71
10 日目における QTc(F)のベースラインからの最大変化量の要約
（心電図は用手計測）（DB2114635 試験；全被験者集団）
投与
 30
n (%)
74 (99)
69 (97)
71 (100)
71 (99)
68 (99)
プラセボ
モキシフロキサシン 400 mg
UMEC 500 μg
UMEC/VI 125/25 μg
UMEC/VI 500/100 μg
Data Source: DB2114635 試験、Table 10.5
最大変化量の算出には 10 日目の投与前のデータを含む
QTc(F)の変化量 (msec)
> 30–60
n (%)
1 (1)
2 (3)
0
1 (1)
1 (1)
> 60
n (%)
0
0
0
0
0
QTc(F)のベースラインからの変化量が 30 msec 超の被験者はモキシフロキサシン投与では
2 例であったが、プラセボ、UMEC/VI 125/25 μg および 500/100 μg の投与では各 1 例であっ
た。全投与を通して、QTc(F)の変化量が 60 msec 超の被験者はいなかった。UMEC 500 μg の
投与では QTc(F)のカテゴリカル解析に影響はみられなかった。
2.7.2.2.2.2.3.4.
心拍数
UMEC/VI とプラセボの間で測定時点を一致させた心拍数を比較した結果、UMEC/VI の投
与で変化がみられた。UMEC/VI 125/25 μg および 500/100 μg の 10 日間投与後には測定時点
を一致させた心拍数の増加（ベースラインからの平均変化量）のプラセボ投与との差の最大
値はそれぞれ 8.4 bpm（90% CI：7.0, 9.8）および 20.3 bpm（90% CI：18.9, 21.7）であった。
これらの心拍数の最大増加はいずれも投与 10 分後であり、その後は速やかに減少した。
UMEC 500 μg 投与では、測定時点を一致させた心拍数の変化量のプラセボとの最大の差は
投与 8 時間後の 2.1 bpm（90% CI：0.7, 3.5）であった。
2.7.2.2.2.2.3.5.
薬物濃度－QT 間隔の関係の解析
DB2114635 試験で薬物濃度と QT 間隔を解析する際には E14 ガイドラインに準じて全身曝
露量－反応モデルを確立するために時間を一致させた血漿中 UMEC および VI 濃度を用いた。
最初の探索的解析で Fridericia 式による補正が他の補正より適切であったことから、その
後のモデル構築には QTc(F)間隔を用いた。時間を一致させた血漿中濃度を用いて、薬物濃
度の変化と QTc(F)間隔の変化の関連性を評価した。予備的なモデルにより、薬物濃度と
QTc の関係は直接効果モデルで記述できた。ベースラインのデータの有意な共変量効果の特
定には、探索的に非線形混合効果モデルを用いた。ベースラインの QTc(F)には、性別、年
齢および人種がもっとも強い影響を及ぼした。ベースラインの QTc(F)は男性よりも女性の
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2.7.2 - p. 89
2.7.2.
臨床薬理試験
方が平均 12.5 msec（95% CI：7.21, 17.8）長く、黒人以外よりも黒人の方が平均 12.9 msec 短
縮した（95% CI：-19.7, -6.16）。また、年齢が 10 歳上昇するごとにベースラインの QTc(F)
は平均 4.4 msec（95% CI：1.93, 6.92）ずつ延長した。ベースラインの QTc(F)の共変量効果を
特定した後に残差から平均 QTc(F)を中心とする日内変動を評価した（図 2.7.2.2-22a）。さ
らに、時間に伴う変化がなくなるまでベースラインのモデルにコサイン項を追加した（図
2.7.2.2-22b）。
a
b
図 2.7.2.2-22
被験者レベルの平均値で補正したベースラインの QTc(F)間隔 (a);
モデルに 12 時間および 8 時間の項を追加 (b)（DB2114635 試験）
Data Source: DB2114635 試験、Attachment 2, Figure 32 および Figure 34
次のモデル構築の段階では、ベースラインデータに追加した 24 時間のコサイン項ととも
にプラセボ投与期のデータを加えて、投与後 5 分、30 分および 24 時間のプラセボ効果を固
定した結果、モデルの適合性が著しく改善された。次に薬物投与期のデータをデータセット
に加えた。ベースライン、プラセボ、UMEC および VI の薬物作用をモデル項とした最終的
な非線形混合効果モデルにより、QTc(F)、UMEC および VI の関係をよく記述できた。VI の
全身曝露量による QTc 間隔の延長効果は飽和関係でよく記述された。UMEC の全身曝露量
の QTc 間隔短縮効果は線形モデルでよく記述された。TQT モデルの特性および評価は
DB2114635 試験の GSKP-CS-003 で考察した。
本モデルに基づき、本試験では、治療用量に近い用量の UMEC/VI 配合剤ならびに治療用
量を上回る UMEC 単剤および UMEC/VI 配合剤を投与したときのシミュレーションによって、
母集団の定常状態における平均 Cmax における QTc(F)に及ぼす効果を予測した。このシミュ
レーションでは、薬物効果モデルパラメータの推定値およびその標準誤差を用いた（表
2.7.2.2-72）。
Apr 08 2014 17:44:31
2.7.2 - p. 90
2.7.2.
表 2.7.2.2-72
臨床薬理試験
QTc(F)のモデルシミュレーション結果（DB2114635 試験）
濃度の幾何平均値
QTc(F) 延長の予測値 (msec)a
(pg/mL)
投与
UMEC
VI
UMEC
VI
Total
UMEC 500 μg
1531
NA
-2.38 (-3.82, -0.85)
NA
-2.38 (-3.82, -0.85)
UMEC/VI 125/25 μg
321
335
-0.50 (-0.80, -0.18)
5.89 (4.89, 6.91)
5.39 (4.40, 6.47)
UMEC/VI 500/100 μg
1290
1394
-2.01 (-3.22, -0.72)
7.23 (5.88, 8.55)
5.22 (3.72, 6.80)
Data Source: DB2114635 試験、Attachment 2, Table 6
a. シミュレーション結果は予測値の平均値および 90% CI で示す
NA: 該当せず
UMEC 500μg（治療用量を超える用量）を投与したとき、血漿中濃度に応じて QTc(F)の短
縮効果がみられたが、臨床的意義は低かった。薬物濃度－QTc(F)関係のモデル構築では、
UMEC の全投与（単剤投与および VI との併用投与）をモデルに組み入れたことにより、単
剤投与および異なる用量で VI と併用投与したときの UMEC の寄与を推定できた。VI 単剤
投与のデータはないことから、本試験では、他の投与データを解析することで VI による付
加的な薬物効果を推定した。モデルには交互作用項がないことにより、併用投与では観察さ
れた最大効果とシミュレーションによる最大効果は一致しなかった可能性があると考えられ
た。UMEC は単剤投与でも VI との併用投与でも QTc(F)の延長は示されなかった（表
2.7.2.2-72）が、低用量での併用（UMEC/VI 125/25 μg）と高用量での併用（UMEC/VI
500/100 μg）を比較した結果、VI による用量依存的な QTc(F)の延長が推定された。薬物濃度
－QTc(F)モデルを用いた解析から、UMEC 単剤投与または VI との併用投与の全用量で
QTc(F)延長の予測値の 90% CI の上限は 10 msec 以内であることが示された。
また、UMEC 単剤投与時の QTc(F)は短縮したことから、UMEC/VI の投与でみられた
QTc(F)の延長は配合剤中の VI の影響である可能性が考えられた。
2.7.2.2.2.2.3.6.
補助的試験
DB2114635 試験に加えて、複数の補助的試験（DB2113950、DB2113208、AC4106889、
AC4105209 および AC4108123 試験）でも UMEC の QT 間隔に及ぼす影響を検討した。
VI の QT 間隔に及ぼす影響は補助的試験である B2C108784、B2C110165、HZA105548、
B2C112205、DB2113208、B2C104604、DB1112146、DB1112017、B2C10001、DB1111509 お
よび HZA102936 試験でも検討している。
UMEC/VI 配合剤の QT 間隔に及ぼす影響を検討した補助的試験は DB2113208 および
DB2113950 試験である。
2.7.2.2.2.2.3.7.
結論
UMEC/VI 125/25 μg を 10 日間吸入投与した結果、投与後 0～24 時間のいずれの時点でも
プラセボと比べて QTc(F)の差の調整済み平均値は 5 msec を超えず、差の 90% CI の上限は
10 msec を超えなかった（DB2114635 試験）。プラセボと比べて UMEC/VI 125/25 μg の
QTc(F)に対する影響は認められなかった。UMEC 500 μg を 10 日間吸入投与したときには、
投与 10 日後のいずれの時点でもプラセボとの差の平均値は極めて小さく、差の 90% CI の上
限は 10 msec を超えなかったことから、UMEC 500 μg はプラセボと比べて QTc(F)に対して
Apr 08 2014 17:44:31
2.7.2 - p. 91
2.7.2.
臨床薬理試験
影響を及ぼさないと考えられた。UMEC/VI の治療用量を超える 500/100 μg（臨床用量の 8/4
倍）を 10 日間投与したときには、投与後 1 時間までに QTc(F)間隔が延長し、最大延長は投
与 30 分後の平均 8.2 msec（90% CI：6.2, 10.2）であった。その後は、QTc(F)のプラセボとの
差は急激に縮小した。なお、陽性対照であるモキシフロキサシンでは、QTc(F)の延長が確認
されたことから、本試験の感度および信頼性が裏付けられた。
2.7.2.2.2.2.4.
心拍数
DB2114635 試験（TQT 試験）は、UMEC および UMEC/VI を吸入投与したときの心拍数
に及ぼす影響を評価した重要な試験でもある。本試験の結果は 2.7.2.2.2.2.3.4 に示す。
結論：UMEC/VI の 125/25 μg および 500/100 μg を 10 日間吸入投与したとき、プラセボと比
べていずれも心拍数が増加し、最大増加は投与 10 分後であった。また、これ以降は心拍数
のプラセボとの差は急激に縮小した。
2.7.2.2.2.2.4.1.
補助的試験
DB2114635 試験に加えて、複数の補助的試験（DB2113950、DB2113208、AC4105211、
AC4110106、AC4106889、AC4105209 および AC4108123 試験）でも UMEC の心拍数に及ぼ
す影響を検討した。
VI の心拍数に及ぼす影響を検討した補助的試験は B2C108784、B2C110165、B2C104604、
DB1111509、DB1112017、B2C112205、DB1112146、DB2113208、HZA105548、HZA105871、
HZA102940、HZA102936、HZA113970 および HZA111789 試験である。
UMEC/VI 配合剤の心拍数に及ぼす影響を検討した補助的試験は DB2113208 および
DB2113950 試験である。
2.7.2.2.2.2.5.
血圧
2.7.2.2.2.2.5.1.
UMEC
AC4108123 試験－COPD 患者
AC4108123 試験
AC4108123 試験のみが血圧を連続的に評価した試験であり、デザインの詳細は
2.7.2.2.2.1.2.1 を参照のこと。収縮期血圧（SBP）の最大値（0～4 時間）および拡張期血圧
（DBP）の最大値（0～4 時間）の統計解析結果の要約を表 2.7.2.2-73 に示す。
表 2.7.2.2-73
血圧の最大値（0～4 時間）の統計解析結果の要約（AC4108123 試験）
パラメータ
収縮期血圧の最大値 (0
～4 時間) (mmHg)
比較
UMEC 250 μg－プラセボ
UMEC 500 μg－プラセボ
UMEC 1000 μg－プラセボ
拡張期血圧の最大値 (0
UMEC 250 μg－プラセボ
～4 時間) (mmHg)
UMEC 500 μg－プラセボ
UMEC 1000 μg－プラセボ
Data Source: AC4108123 試験、Table 10.15
Apr 08 2014 17:44:31
調整済み平均値の差 (SE)
-0.8 (2.11)
-3.5 (2.03)
3.3 (2.74)
-2.5 (1.31)
-2.1 (1.25)
3.3 (1.67)
2.7.2 - p. 92
差の 95% CI
-5.0, 3.4
-7.6, 0.6
-2.2, 8.7
-5.1, 0.2
-4.6, 0.4
-0.0, 6.6
2.7.2.
臨床薬理試験
UMEC を投与後の SBP の最大値（0～4 時間）および DBP の最大値（0～4 時間）には、
プラセボと比較して明らかな差は認められなかった。UMEC の単剤投与では、プラセボと比
べて SBP の最大値（0～4 時間）および DBP の最大値（0～4 時間）が増加したのは UMEC
1000 μg の投与のみであった。しかしながら、UMEC 1000 μg の投与は臨床用量（62.5 μg）
の 16 倍高用量であった。
補助的試験
AC4108123 試験に加えて、複数の補助的試験（AC4106889、AC4105209 および
AC4108123 試験）でも UMEC の血圧に及ぼす影響を検討した。
2.7.2.2.2.2.5.2.
VI
B2C110165 試験－COPD 患者
B2C110165 試験
B2C110165 試験のデザインの詳細は 2.7.2.2.2.1.4.1 を参照のこと。
SBP の最大値（0～4 時間）および DBP の最小値（0～4 時間）の統計解析結果の要約を表
2.7.2.2-74 に示す。
表 2.7.2.2-74
SBP の最大値（0～4 時間）および DBP の最小値（0～4 時間）の統計解
析結果の要約（B2C110165 試験）
パラメータ
比較
収縮期血圧の最大値 (0
～4 時間) (mmHg)
VI 25 μg －プラセボ
VI 50 μg －プラセボ
VI 100 μg－プラセボ
拡張期血圧の最小値 (0
VI 25 μg －プラセボ
～4 時間) (mmHg)
VI 50 μg －プラセボ
VI 100 μg－プラセボ
Data Source: B2C110165 試験、Table 12.8
調整済み平均値の差 (SE)
-0.18 (2.069)
0.68 (1.989)
2.01 (2.900)
-1.06 (1.512)
0.17 (1.456)
3.79 (2.119)
差の 95% CI
-4.33, 3.98
-3.32, 4.68
-3.80, 7.82
-4.09, 1.98
-2.75, 3.10
-0.45, 8.04
VI を投与後の SBP の最大値（0～4 時間）には、プラセボとの間に明らかな差は認められ
なかった。VI 100μg 投与では、プラセボ投与と比較して DBP の最小値（0～4 時間）の上昇
を示唆する所見があったが、臨床的意義のある上昇ではなかった。
補助的試験
B2C108784 および B2C110165 試験に加えて、複数の補助的試験（B2C104604、DB1112017
および HZA105548 試験）でも VI の血圧に及ぼす影響を検討した。
2.7.2.2.2.2.5.3.
UMEC/VI
UMEC/VI 配合剤の血圧に及ぼす影響は PD パラメータとしては評価しなかった。
Apr 08 2014 17:44:32
2.7.2 - p. 93
2.7.2.
2.7.2.2.2.2.5.4.
臨床薬理試験
結論
UMEC
AC4108123 試験では、UMEC を投与後の SBP の最大値（0～4 時間）および DBP の最大
値（0～4 時間）には、プラセボとの間に明らかな差は認められなかった。UMEC の単剤投
与でプラセボと比べて SBP の最大値（0～4 時間）および DBP の最大値（0～4 時間）が増
加したのは UMEC 1000 μg の投与のみであった。しかしながら、UMEC 1000 μg の投与は臨
床用量（62.5 μg）の 16 倍高用量であった。
VI
B2C110165 試験では、VI 25、50 および 100 μg の投与で SBP の最大値（0～4 時間）はプ
ラセボとの間に明らかな差は認められなかった。VI 100μg の投与では、プラセボとの間で
DBP の最小値（0～4 時間）の上昇を示唆する所見があったが、臨床的意義のある上昇では
なかった。
2.7.2.2.3.
用量-効果関係または濃度-効果関係
UMEC/VI の吸入製剤では、血漿中濃度と作用部位（肺）における効果との関連性が乏し
いと考えられたことから、用量反応関係は各用量でのトラフ FEV1 を基に解析した。
2.7.2.2.3.1.
2.7.2.2.3.1.1.
COPD 患者における用量-効果関係
COPD 患者における UMEC の用量-トラフ FEV1 の反応関係
（AC4113073 および AC4115321 試験、AC4116689 統合解析）
COPD 患者を対象にした UMEC の後期第Ⅱ相用量設定試験は 2 試験（AC4113073 および
AC4115321 試験）実施した。AC4113073 試験では、不完全ブロックのクロスオーバーデザ
インを用いて、62.5、125、250、500 および 1000 μg の 1 日 1 回 14 日間投与と 62.5、125 お
よび 250 μg の 1 日 2 回 14 日間投与を評価した。AC4115321 試験は、AC4113073 試験と同様
のデザインで、15.6、31.25、62.5 および 125 μg の 1 日 1 回 7 日間投与と 15.6 および
31.25 μg の 1 日 2 回 7 日間投与を評価した。個々の試験では、母集団モデルに基づく用量反
応関係を解析した。さらに、用量範囲が 15.6～1000 μg（1 日 1 回）と広いこと、両試験の被
験者集団は同様であり、ともにクロスオーバーデザインであることから、両試験のデータを
併合した解析（AC4116689 統合解析）も実施した。主要評価項目は投与期の最終時のトラフ
FEV1 とした。モデルに基づく用量反応関係の評価は AC4115321 試験の解析および
AC4116689 統合解析（AC4113073 試験と AC4115321 試験を併合）における主要解析であっ
た。
個別の試験の解析および統合解析では、1 日 1 回投与と 1 日 2 回投与のトラフ FEV1 に対
する関係は母集団 Emax 用量反応モデルに適合した。個別の試験の解析および統合解析で推
定した用量反応モデルのパラメータはおおむね類似した。したがって、以下の項では COPD
患者における UMEC の第Ⅲ相試験の用量設定の妥当性を示すために統合モデルに基づく用
量反応解析結果の要約を示す。また、年齢、体重、身長、性別、人種、各期のベースライン
FEV1、全期のベースライン FEV1 の平均値などの患者特性が用量反応モデルに及ぼす影響を
評価するために共変量モデルの選択も行った。
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2.7.2 - p. 94
2.7.2.
臨床薬理試験
さらに、線形混合効果解析法を用いて、UMEC 投与時のトラフ FEV1 をプラセボ投与と比
較した。
用量反応モデルの母集団パラメータの推定値およびモデルのパラメータの変動を表
2.7.2.2-75 に示す。
表 2.7.2.2-75
COPD 患者における投与終了時のトラフ FEV1 のベースラインからの変化
量に関する最終用量反応モデルのパラメータ（AC4116689 統合解析）
パラメータ
推定値 (%CV)
95%CI
下限 (LL)
上限 (UL)
0.17
0.21
25.46
41.14
1.19
1.23
0.65
0.72
-0.04
-0.01
%RSE
Emax (L)
0.187
6
ED50 (μg)
33.3
12
E0 (L) Placebo
1.21
1
Baseline Effect on E0
0.685 (p<1e-10)
2
Age Effect of Emax
-0.0258 (p<0.00018)
27
0.0859 (29)
30
Emax
0.111 (33)
59
ED50
0.114 (34)
7
E0
0.113 (34)
3
Residual () - Proportional
OBJ Funct - 2LL
-344.14
Data Source: AC4116689 統合解析、Table 6.04
%RSE=標準誤差/推定値×100%
-2LL=対数尤度のマイナス 2 倍値、E0=ベースラインでの FEV1 (L)、ED50=Emax の 50%となる用量
Emax=最大効果、=個体間変動、ηE0=ベースラインでの FEV1 の個体間変動
用量反応モデルの最終パラメータは高い精度（RSE はおおむね 30%未満）で適切に推定
され、UMEC は強力な気管支拡張薬（ED50=33 μg (95% CI: 25, 41)）であり、トラフ FEV1 の
最大効果の予測値（Emax）は 187 mL（95% CI: 170, 210）であった。すなわち、UMEC の
33 μg ではトラフ FEV1 に対する最大効果の 50%が得られ、UMEC が 15.6 μg では 30%、
31.25 μg では 46%、62.5 μg では 63%、125 μg では 77%の効果が得られると考えられた。
年齢およびベースラインの FEV1 は、それぞれ Emax およびプラセボ反応の変動の要因とな
る有意な共変量であった。Emax は年齢とともに低下し、ベースライン FEV1 が高くなるとプ
ラセボ反応が大きくなった（表 2.7.2.2-75）。
最大効果（Emax）は年齢が 10 歳上昇するごとに 2.5%ずつ下がる（80 歳では 40 歳に比べ
て Emax が 10%低下）と解釈されることから、年齢の影響は臨床的意義があるとは考えられ
ない。このような影響を示した被験者要因を除き、その他の人口統計学的要因および生理学
的要因はいずれもモデルのパラメータに影響を及ぼす共変量ではなかった。さらに、試験、
来院日および投与レジメン（1 日 1 回および 1 日 2 回投与）もモデルのパラメータに影響を
及ぼす共変量ではなかった。このことから、1 日 1 回投与および 1 日 2 回投与の間に顕著な
差はないことが裏付けられ、統合モデル解析では試験間の均質性が示された。
母集団での最終の用量反応モデルのシミュレーションにより、UMEC の 15.6～1000 μg の
用量範囲で、トラフ FEV1（ベースラインおよびプラセボの値で補正）の中央値（95 パーセ
ンタイル）を推定した。これらのシミュレーションで得られたトラフ FEV1 は主要解析で得
られた FEV1 の実測値の最小二乗平均値（95% CI）と一致した（図 2.7.2.2-23）。なお、
UMEC 250 μg 投与のトラフ FEV1 の最小二乗平均値は他の用量と比べて低値であった。その
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2.7.2 - p. 95
2.7.2.
臨床薬理試験
後の後期第Ⅱ相の AC4113589 試験で COPD 患者に UMEC 125、250 および 500 μg を 1 日 1
回投与した結果、モデルに基づく統合解析の結果に類似したトラフ FEV1 が得られ、特に
250 μg でモデルに基づく統合解析の値と極めて近かった。そのため、副次解析でトラフ
FEV1 の最小二乗平均値が著しく変動したのは偶発的結果の可能性があると考えられた。
図 2.7.2.2-23
UMEC の 1 日 1 回投与後のトラフ FEV1 (L) のベースラインからの変化量
のプラセボとの差 (95% CI) に関する用量-反応関係；モデル推定値と実測値の最
小二乗平均値を併記（AC4116689 統合解析）
Data Source: AC4116689 統合解析、Figure 6.09
OD=1 日 1 回、pctls=パーセンタイル
さらに、特定の用量で一定の目標応答を達成できる確率および特定の用量で予測される効
果の 5～95 パーセンタイルをシミュレーションした（表 2.7.2.2-76 および表 2.7.2.2-77）。
シミュレーションの結果では、1 日総投与量が 125 μg 以上（1 日 1 回または 2 回に分割）
のときにトラフ FEV1 のベースラインからの変化量が 100 mL の目標反応を超える確率が最
大となった（表 2.7.2.2-76）。例えば、62.5 および 125 μg の 1 日 1 回投与のとき、トラフ
FEV1 の目標応答 100 mL を超える確率は、それぞれ 96 および 100%であったが、15.6 および
31.25 μg の 1 日 1 回投与では、それぞれ 44 および 50%であった。このことから、62.5 μg の
1 日 1 回を下回る用量では反応が最適レベルに達しないと考えられた。
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2.7.2 - p. 96
2.7.2.
表 2.7.2.2-76
臨床薬理試験
UMEC の特定の用量がトラフ FEV1 の目標反応を超える確率(%)（用法
別）（AC4116689 統合解析）
UMEC の投与量
80 mL
72
76
100
100
99
99
99
85
84
98
99
99
15.6 μg 1 日 1 回
31.25 μg 1 日 1 回
62.5 μg 1 日 1 回
125 μg 1 日 1 回
250 μg 1 日 1 回
500 μg 1 日 1 回
1000 μg 1 日 1 回
15.6 μg 1 日 2 回
31.25 μg 1 日 2 回
62.5 μg 1 日 2 回
125 μg 1 日 2 回
250 μg 1 日 2 回
Data Source: AC4116689 統合解析、Table 6.05
トラフ FEV1 のベースラインからの変化量
100 mL
130 mL
44
11
50
16
96
63
100
91
96
77
96
79
96
85
65
27
64
23
92
70
94
76
97
87
150 mL
3
5
27
66
56
57
66
10
7
46
51
75
シミュレーションの結果では、1 日 125 μg（1 日 1 回または 1 日 2 回に分割）を投与した
ときのトラフ FEV1 の予測反応および反応の 90%確率は 1 日 1 回投与でも 1 日 2 回の分割投
与でも同程度であったことから、UMEC の 1 日 2 回投与には 1 日 1 回投与を上回る利点はな
いことが示された（表 2.7.2.2-77）。
表 2.7.2.2-77
UMEC の特定の用量での予測応答：プラセボの値で調整（用法別）
（AC4116689 統合解析）
トラフ FEV1 のベースラインからの変化量 (mL)
（投与期間データセット終了時）
UMEC の投与量
反応の 90%確率
(51 – 144)
(55 – 149)
(60 – 160)
(103 – 172)
(61 – 154)
(124 – 198)
(92 – 204)
(103 – 204)
(95 – 204)
(104 – 204)
(111 – 239)
(105 – 223)
予測反応
96
15.6 μg 1 日 1 回
100
31.25 μg 1 日 1 回
112
15.6 μg 1 日 2 回
138
62.5 μg 1 日 1 回
111
31.25 μg 1 日 2 回
159
125 μg 1 日 1 回
146
62.5 μg 1 日 2 回
155
250 μg 1 日 1 回
151
125 μg 1 日 2 回
156
500 μg 1 日 1 回
175
250 μg 1 日 2 回
164
1000 μg 1 日 1 回
Data Source: AC4116689 統合解析、Table 6.05
2.7.2.2.3.1.2.
COPD 患者における VI の用量と FEV1 反応との関係（B2C111045 試
験）
COPD 患者において、VI 3、6.25、12.5、25 および 50 μg の 1 日 1 回投与とトラフ FEV1 の
ベースラインからの平均変化量の間の用量反応関係を評価した（B2C111045 試験）。
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2.7.2 - p. 97
2.7.2.
臨床薬理試験
被験者間変動を組み込んだ Emax モデルを非線形混合効果モデルを用いて、定常状態（投
与 28 日目）におけるトラフ FEV1 のベースラインからの平均変化量に適合させた。
最終モデルの母集団パラメータの推定値を表 2.7.2.2-78 に示す。年齢、ベースライン
FEV1 および性別はプラセボ反応の変動に影響する有意な共変量であった。ベースライン
FEV1 は加齢に伴い減少し、女性のベースライン FEV1 値は男性に比べて高く、ベースライン
FEV1 値が高い場合はプラセボ反応も大きかった（表 2.7.2.2-78）。
表 2.7.2.2-78
COPD 患者における投与 28 日目のトラフ FEV1 のベースラインからの変
化量に関する最終用量反応モデルのパラメータ（B2C111045 試験）
%RSE
パラメータ
推定値
Emax (L)
0.167
19
ED50 (μg)
12.8
22
E0 (L) Placebo
0.442
21
Effect of Age on E0 (L/yr)
-0.423
12
Effect of Baseline on E0
2.01
21
Effect of Gender on E0
0.236
24
Effect of Baseline on ED50
-0.469
4
Between-subject Variability
Proportional
CV 5%
Residual Error
Proportional
CV=14%
Data Source: B2C111045 試験、Table 9.08
%RSE: 標準誤差/推定値×100%、Emax=プラセボと実薬の最大効果の差
ED50=Emax の 50%となる用量 (μg)、E0=ベースラインでの FEV1 (L)
95% CI
0.106, 0.228
7.41, 18.2
0.262, 0.622
-0.592, -0.254
1.00, 3.02
0.119, 0.353
-0.502, -0.436
-
生理学的な母集団 Emax モデルにより、VI は強力な気管支拡張薬であることが示された
［ED50=12.8 μg（95% CI: 7.4, 18.2）、トラフ FEV1 の Emax の予測値=167 mL（95% CI: 106,
228）］。VI 12.5 μg の投与ではトラフ FEV1 の最大予測効果（Emax）の 49%が得られ、25 μg
の投与では 66%、50 μg の投与では 80%が得られることになる。さらに、本解析では、
COPD に対する用量はトラフ FEV1 の Emax の平均 49%の 12.5 μg よりも、25 μg を選択すべき
であると考えられた。
最終モデルおよびパラメータを用いて、VI 3～50 μg の用量範囲で FEV1（ベースライン値
およびプラセボの値で補正）の最小二乗平均値を推定した。モデルに基づく推定値は主要解
析（図 2.7.2.2-24）で得られた FEV1 の実測値の最小二乗平均値（95% CI）とよく一致した。
Apr 08 2014 17:44:33
2.7.2 - p. 98
2.7.2.
図 2.7.2.2-24
臨床薬理試験
VI の投与 28 日目のトラフ FEV1 (L) のベースラインからの変化量のプラ
セボとの差 (95% CI) に関する用量-反応関係；モデル推定値と実測値の最小二乗
平均値を併記（B2C111045 試験）
Data Source: B2C111045 試験、Figure 9.05
OD=1 日 1 回
2.7.2.2.3.2.
薬物濃度-効果関係
UMEC（ムスカリン受容体拮抗薬）と VI（β2 受容体刺激薬）は、それらの作用機序から、
心血管系に対して類似の効果を示すと考えられる。作用部位（肺）における効果は全身循環
血中の薬物濃度を作用部位の濃度の代替指標としてモデル化することはできないが、心血管
系に及ぼす作用は全身循環血中の薬物濃度と直接的な相関関係があると考えられる。したが
って、UMEC および VI の開発では、心拍数（HR）を全身的な PD 反応に関するもっとも高
感度のマーカーの一つとした。また、QT 評価試験の項（2.7.2.2.2.2.3）でも DB2114635 試験
における薬物濃度と心拍数の関係を評価した。
UMEC および VI の開発では PK の評価を含む大部分の臨床試験で UMEC または VI の
Cmax と心拍数との関係を検討した。これらの試験の一部では、Cmax と心拍数の最大値（ベー
スラインからの変化量）との関連性を検討するために相関係数（r2）を算出した。
2.7.2.2.3.2.1.
UMEC
COPD 患者に UMEC を 14 日間投与した AC4113073 試験での Cmax と心拍数との関係を図
2.7.2.2-25 に示す。図の視覚的評価および r2 からは、投与 14 日目における定常状態での各被
験者の UMEC の Cmax と心拍数のベースラインからの変化量との間に明らかな傾向は認めら
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2.7.2 - p. 99
2.7.2.
臨床薬理試験
れなかった。さらに、実薬投与後の心拍数のベースラインからの変化量はプラセボ投与後の
変化量と同程度であった。
図 2.7.2.2-25
UMEC を 1 日 1 回 14 日間投与後の各被験者の Cmax (pg/mL)と心拍数
(bpm) のベースラインからの変化量（AC4113073 試験）
Data Source: [Donohue, 2012]
GSK573719 = UMEC
2.7.2.2.3.2.2.
VI
QT 評価試験（DB2114635 試験）において、健康被験者のデータでは、UMEC/VI
125/25 μg を投与したときの VI の Cmax と心拍数との間に明らかな関連性は認められなかった
（図 2.7.2.2-26）。なお、治療用量を超える投与量（UMEC/VI 500/100 μg）では、VI の Cmax
と心拍数との間に正の関係が確認された。
Apr 08 2014 17:44:34
2.7.2 - p. 100
2.7.2.
図 2.7.2.2-26
臨床薬理試験
最大心拍数と VI の Cmax の散布図（DB2114635 試験）
Data Source: DB2114635 試験、Figure 12.6
Moxi=モキシフロキサシン（陽性対照）
2.7.2.2.3.2.3.
UMEC/VI
DB2113120 試験において、COPD 患者に UMEC/VI 500/25 μg を 28 日間投与したときの
Cmax と心拍数との関連性について評価した。UMEC および VI の Cmax のいずれも心拍数との
間に正の関係は認められなかった（図 2.7.2.2-27）。さらに、実薬投与後の心拍数のベース
ラインからの変化量はプラセボ投与後の変化量と同程度であった[Feldman, 2012]。
Apr 08 2014 17:44:34
2.7.2 - p. 101
2.7.2.
図 2.7.2.2-27
投与 28 日目における各被験者の Cmax とベースラインからの心拍数の変
化量の散布図（PK 解析集団）（DB2113120 試験）
Data Source: [Feldman, 2012]
UMEC の Cmax vs. ベースラインからの心拍数の変化量の回帰；r2=0.0034
VI の Cmax vs.ベースラインからの心拍数の変化量の回帰； r2=0.00115
Apr 08 2014 17:44:34
臨床薬理試験
2.7.2 - p. 102
2.7.2.
2.7.2.3.
臨床薬理試験
全試験を通しての結果の比較と解析
2.7.2 中に PK または PK/PD 成績を記載した臨床試験には 40 試験が含まれた。UMEC およ
び VI の各成分と UMEC/VI 配合剤の PK は各種の処方および吸入器を用いて評価した。各試
験における PK パラメータを付録の表 2.7.2.5-2 に示す。また、健康被験者および COPD 患者
における血漿または尿中の主要な PK パラメータの比較は付録の表 2.7.2.5-8～表 2.7.2.5-54
に示す。
2.7.2.3.1.
2.7.2.3.1.1.
健康被験者および COPD 患者における薬物動態パラメータの要約
UMEC
血漿中 UMEC の全身曝露量および尿中排泄
健康被験者および COPD 患者の両方ともに NPDI を用いた UMEC の単回および反復（1 日
1 回または 2 回）投与の多くの試験を通して、UMEC は急速に吸収され、各投与日および各
投与量で投与後約 5～15 分で Cmax に達した。その後、血漿中 UMEC 濃度は急速に低下し、
t1/2 は測定可能例（UMEC/VI 125/25 μg の反復吸入投与）で約 19 時間であった（DB2114635
試験）。[14C]-UMEC の静脈内投与試験では、UMEC は高いクリアランス（151 L/h）および
大きい分布容積（86 L）を示し、投与量の 58%はおもに胆汁を介して糞中に排泄された。
健康被験者および COPD 患者での定常状態における UMEC の全身曝露量を表 2.7.2.3-1 に
示す。COPD 患者では UMEC 500 μg 以下の用量で健康被験者に比べて UMEC の全身曝露量
が低かった。UMEC 1000 μg の用量では、これらの 2 集団間での UMEC の全身曝露量の差は
明確でなかった。しかしながら、この比較は健康被験者における低用量での定常状態の全身
曝露量データがないことから偏りがあると考えられる。健康被験者では高用量を投与した被
験者数が多かったが、COPD 患者では多くの試験で低用量を投与した。
尿中 PK パラメータである Fe(0-24)は用量で標準化したパラメータであり、血漿中データと
比べて、定量不能にならないことが確認された。Fe(0-24)の結果（表 2.7.2.3-1）から、反復投
与後の UMEC は約 2～4%が未変化体として排泄されたが、健康被験者と COPD 患者との間
で差は認められなかった。
Apr 08 2014 17:44:35
2.7.2 - p. 103
表 2.7.2.3-1
試験番号
投与期間（日）
DB2114635
(10)
健康被験者および COPD 患者に UMEC を反復投与したときの UMEC の全身曝露量の比較
DB2113950 DB2114637
(8)
(7)
健康被験者
AC4110106
(7)
AC4115321
(7)
AC4105211
(7)
AC4113073 AC4113589
(14)
(28)
COPD 患者
AC4115408
(84)
DB2116975
(168)
2.7.2 - p. 104
臨床薬理試験
Apr 08 2014 17:44:35
2.7.2.
Cmax (pg/mL); 幾何平均値 (%CVb)
11 (114)
15.6 μg 1 日 1 回
20 (74)
31.25 μg 1 日 1 回
57 (64)
40 (54)
48 (131)
70 (NA)
62.5 μg 1 日 1 回
283 (33)
111 (113)
100 (61)
114 (93)
123 (80)
139 (NA)
125 μg 1 日 1 回
332 (58)
320 (60)
264 (102)
250 μg 1 日 1 回
1541 (39)
1183 (46)
1458 (35)
720 (41)
805 (93)
500 μg 1 日 1 回
1756 (64)
2759 (61)
1600 (87)
1000 μg 1 日 1 回
AUC(0-15 min)（AC4115321 および AC4105211 試験では AUC(0-t)）(pg.h/mL); 幾何平均値 (%CVb)
NA
15.6 μg 1 日 1 回
3.33 (87)
31.25 μg 1 日 1 回
10 (86)
10 (139)
7 (192)
62.5 μg 1 日 1 回
44 (30)
21 (108)
20 (128)
14 (150)
18 (174)
125 μg 1 日 1 回
50 (59)
33 (179)
250 μg 1 日 1 回
239 (36)
189 (39)
130 (46)
105 (210)
500 μg 1 日 1 回
240 (91)
1000 μg 1 日 1 回
Fe(0-24) (%); 算術平均値
2.3
15.6 μg 1 日 1 回
2.5
31.25 μg 1 日 1 回
2.4
2.4
62.5 μg 1 日 1 回
4.0
2.2
3.1
125 μg 1 日 1 回
2.3
2.6
250 μg 1 日 1 回
3.9
3.3
2.9
500 μg 1 日 1 回
3.3
3.4
2.0
1000 μg 1 日 1 回
Data Source:
Cmax および AUC：DB2114635 試験、Table 11.2; DB2113950 試験、Table 12.3; DB2114637 試験、Table 10.2; AC4110106 試験、Table 11.2; AC4115321 試験、Table 9.03;
AC4105211 試験、Table 11.2; AC4113073 試験、Table 8.03; AC4113589 試験、Table 8.03; AC4115408 試験、Table 9.03 および DB2116975 統合解析、Table 14
Fe(0-24)：DB2113950 試験、Table 12.8; DB2114637 試験、Table 10.9; AC4110106 試験、Table 11.7; AC4115321 試験、Table 9.09; AC4105211 試験、Table 11.5 および
AC4113073 試験、Table 8.09
NA: 定量不能
2.7.2.
臨床薬理試験
健康被験者と COPD 患者での UMEC の PK の主要な比較は DB2114635 試験（健康被験
者）と DB2116975 統合解析（COPD 患者の Pop PK）で行った（表 2.7.2.3-2）。
DB2114635 試験（2.7.2.2.1.3.1.1）は健康被験者 103 例を対象の QT 評価試験であり、76～
78 例に実薬を投与した。DB2116975 統合解析（2.7.2.2.1.4.1.1）は PPK 解析であり、
DB2113361 試験と DB2113373 試験のデータを併合した。UMEC の PPK モデルは 1635 例の
COPD 患者のデータから構築した。DB2114637 試験は UMEC および VI の PK に及ぼす肝機
能低下の影響を検討する試験であった。本試験では、肝機能低下者群と年齢、体重および性
別を調和させた健康被験者 9 例の対照群を設定した。
DB2114635 試験は 24 時間間隔で投与した定常状態における血中 UMEC 濃度が多くの健康
被験者で測定可能であり、PK パラメータが正確に推定値できることから選択した。
DB2114635 試験には UMEC 単剤投与が含まれないが、多くの試験（DB2113950、
DB2114636、DB2114637 および DB2116975 試験）で UMEC と VI との間に相互作用はない
ことが確認されている。そのため、DB2114635 試験で UMEC/VI を投与したときの UMEC
の PK は UMEC 単剤投与後の PK に代わり使用した。UMEC と VI との間に相互作用がない
ことは、表 2.7.2.3-2 のデータでも確認された。すなわち、DB2114635 試験で UMEC/VI
125/25 μg を反復投与後の UMEC の AUC および Cmax は DB2114637 試験で UMEC 125 μg を
反復投与後の値と同程度であった。
DB2116975 統合解析では、UMEC 単剤投与時の全身曝露量（AUC および Cmax）を各被験
者のみかけのクリアランスの post-hoc 推定値から算出した。PPK 解析で推定した COPD 患
者の PK パラメータはノンコンパートメント解析で算出した健康被験者のデータと類似した。
なお、2 種の解析間の Cmax の差は QT 評価試験（DB2114635 試験）では、正確に投与後 5 分
に採血したのに対して、スパースサンプリング法の PPK では投与後 0～15 分に採血したこ
とに起因する可能性が大きいと考えられる。
UMEC/VI 125/25 μg および UMEC 125 μg を投与したときの AUC は、COPD 患者の方が健
康被験者よりもやや高かった（表 2.7.2.3-2）。これは PPK とノンコンパートメント解析法
の差に基づく可能性があるが、2 つのノンコンパートメント解析での 95% CI は PPK での
95% CI に近かった。DB2116975 統合解析における PPK のデータセットの 36%は NQ であり、
この BQL の値は対数尤度法により、定量下限以上のデータとして扱った。
一方、ノンコンパートメント解析では BQL のデータは使用しなかった。DB2114635 試験
において、UMEC/VI 125/25 μg を投与したときのデータの 7%は BQL であり、DB2114637 試
験では UMEC 125 μg の投与 7 日目のデータの 12%が BQL であった。したがって、健康被験
者における UMEC の全身曝露量がやや低かった理由としては、データ処理法の違いに起因
する可能性が考えられた。COPD 患者での UMEC の全身曝露量は同用量を投与した健康被
験者と同程度または低かった（表 2.7.2.3-1）。
Apr 08 2014 17:44:35
2.7.2 - p. 105
2.7.2.
表 2.7.2.3-2
臨床薬理試験
UMEC の反復投与時の PK パラメータに関する COPD 患者（PPK）と健康
被験者（NCA）の間の比較
解析/試験番号
投与
幾何平均値 (95%CI)
/ PK 解析対象被験者数
Cmax (pg/mL)
AUC(0–) (pg.h/mL)
PPK/
UMEC/VI 125/25 μg
628
138
DB2116975/ 406
(598, 659)
(132, 145)
PPK/
UMEC 125 μg
623
139
DB2116975/ 402
(593, 653)
(132, 146)
NCA PK (TQT)/
UMEC/VI 125/25 μg
495
334
DB2114635/ 74
(431, 569)
(294, 379)
NCA PK 肝機能
482
283
UMEC 125 μg
(健康被験者群のデータ)/
(383, 607)
(220, 363)
DB2114637/ 9
NCA PK (TQT)/
UMEC 500 μg
2444
1541
DB2114635/ 73
(2278, 2623)
(1412, 1682)
NCA PK (TQT)/
UMEC/VI 500/100 μg
2145
1400
DB2114635/ 70
(1977, 2328)
(1285, 1525)
Data Source: DB2116975 統合解析、Table 14; DB2114635 試験、Table 11.2; DB2114637 試験、Table 10.2
NCA: ノンコンパートメント解析
用量比例性および用法
健康被験者および COPD 患者を対象にした用量設定試験の投与量の範囲で UMEC の全身
曝露量には用量比例性がみられた。健康被験者での DB2114635 試験（TQT 試験）では、
UMEC/VI 125/25 μg、UMEC 500 μg および UMEC/VI 500/100 μg を投与した結果、臨床用量
（UMEC/VI 62.5/25 μg）の 8 倍の UMEC の投与（UMEC 500 μg、UMEC/VI 500/100 μg）で、
UMEC の全身曝露量はいずれも臨床用量の 2 倍に当たる 125μg 投与時の約 4 倍であった
（表 2.7.2.3-2）。COPD 患者では、NDPI を用いた試験（AC4115321 試験：臨床用量および
それ以下の投与、AC4113073 試験：臨床用量およびそれ以上の投与）で臨床用量の 1～2 倍
の範囲（UMEC 62.5 および 125 μg）での用量比例性を評価した結果、定常状態における
Cmax および AUC の両方がほぼ用量比例的に増加した（表 2.7.2.3-1）。また、複数の試験で
125 μg 投与時の全身曝露量は 62.5μg 投与時の約 2 倍であったが、臨床用量の 4～16 倍の高
用量では用量比例性を上回って曝露量が増加した（表 2.7.2.3-1）。尿中排泄量の平均値は健
康被験者および COPD 患者で同程度であった。
COPD 患者での 2 試験（AC4113073 および AC4115321 試験）で 1 日 1 回投与と 1 日 2 回
投与の用法を比較した結果、UMEC の全身曝露量は 1 日 1 回投与よりも 1 日 2 回投与の方が
低かった。
蓄積、定常状態、消失半減期、みかけのクリアランス
健康被験者および COPD 患者ともに反復投与後の UMEC の全身曝露量は約 1.2～2.9 倍に
増加した（付録の表 2.7.2.5-12 および表 2.7.2.5-42）。投与期間の異なる試験を通した異なる
投与日の結果の比較であるものの、蓄積は投与 7 日目までにほぼ終了し、その後の投与期間
における蓄積はわずかであった。例えば、UMEC 62.5 μg の 7 日間投与後の蓄積率（R0）は
1.7（90% CI: 1.4, 1.9；AC4115321 試験）、14 日間投与後の R0 は 1.8（90% CI: 1.5, 2.1；
AC4113073 試験）、28 および 84 日間投与後の R0 はそれぞれ 1.6（90% CI: 1.4, 1.9）および
1.7（90% CI: 1.4, 2.0）であった。これらの成績は、AC4106889 試験における 14 日間の Ctau
Apr 08 2014 17:44:35
2.7.2 - p. 106
2.7.2.
臨床薬理試験
の視覚的評価および統計解析結果と整合し、7～10 日間反復投与で定常状態に達することが
示された。
多くの健康被験者および COPD 患者では、検体数が限られており、その多くの血漿中
UMEC 濃度は NQ であり、また消失相の濃度推移が平坦であるため、UMEC の最終消失相
の t1/2 は算出できなかった。DB2114635 試験では、健康被験者に吸入投与したときの UMEC
の t1/2 の幾何平均値は UMEC 500 μg 投与で 26 時間（95% CI: 24, 28, n = 47）、UMEC/VI
125/25 μg 投与で 19 時間（95% CI: 13, 29; n = 37）であった（DB2114635 試験）。これらは、
AC4106889 試験で臨床用量を超える 750 および 1000 μg 投与の t1/2 が 26～28 時間であった結
果（AC4106889 試験）と一致する。COPD 患者を対象としたほとんどの試験では、血漿中濃
度の t1/2 は NQ データの割合が多かったために算出できなかったが、これらの試験の尿中デ
ータからの t1/2 は 6～12 時間であった（付録の表 2.7.2.5-47）。尿中排泄量の平均値に基づく
蓄積率は健康被験者および COPD 患者ともに血漿中データと一致した（付録の表 2.7.2.5-21
および表 2.7.2.5-48）。その他の試験の尿中データに基づく t1/2 は血漿中データと一致し、
DB2114637 試験での健康被験者での UMEC 125 μg の 7 日間投与後で 26 時間、AC4110106
試験における健康被験者での 500 および 1000 μg の 7 日間投与後でそれぞれ 31 および 26 時
間であった。吸入投与後の UMEC の t1/2 が長い原因としては、おもに肺からの全身循環血へ
の吸収が遅いためであり、循環血中からの消失は急速であった（静脈内投与試験の
AC4112008 試験）。
全身曝露量に加えて、QT 評価試験（DB2114635 試験）および PPK 解析（DB2116975 統
合解析）で、UMEC のみかけのクリアランス（CL/F）を推定した。その結果、健康被験者
と COPD 患者の間の CL/F に差は認められなかった。COPD 患者での PPK 解析におけるモデ
ルに基づく CL/F（幾何平均値）は 218 L/h（95% CI: 208, 228；DB2116975 統合解析）であり、
QT 評価試験で健康被験者に UMEC/VI 125/25 μg を 10 日間投与後のノンコンパートメント解
析による CL/F（幾何平均値）は 244 L/h（95% CI: 216, 276；DB2114635 試験）であった。こ
のように、健康被験者および COPD 患者ともにみかけの全身クリアランスが高いことは、
単回投与時（AC4115487 試験；2.7.1 参照）の tlast（中央値）が 62.5 μg の投与で 1 時間、
125 μg の投与で 2 時間と循環血中からの UMEC の消失が速かったことと一致する。UMEC
の腎クリアランス（CLr）は、健康被験者および COPD 患者で評価した。健康被験者では、
定常状態における CLr が約 7～12 L/h（付録の表 2.7.2.5-18）であったことから、腎排泄はお
もに糸球体ろ過が関与するものの、尿細管分泌の関与も考えられた。このことは、UMEC は
OCT-2 の基質である（2.6.4.9.1）こと、OCT-2 はおもに腎臓に分布することが知られている
ことと一致する。COPD 患者での CLr は、AC4105211 試験（2.7.2.2.1.4.1.2）で約 7 L/h であ
った。したがって、健康被験者と COPD 患者の間で腎クリアランスに差はないと考えられ
た。UMEC の CLr が比較的低かったことは、未変化体の尿中排泄率が投与量の 2～4%であ
り、腎臓が主排泄経路ではないことと一致する。
Apr 08 2014 17:44:36
2.7.2 - p. 107
2.7.2.
2.7.2.3.1.2.
臨床薬理試験
VI
各試験における血漿中 VI の全身曝露量
健康被験者および COPD 患者のいずれも VI を単剤または吸入ステロイド（FF）との併用
で 1 日 1 回（12.5～100 μg）反復吸入投与した多くの試験を通して、VI は急速に吸収され、
各投与日および各投与量での Cmax のほとんどは投与後約 5～15 分であった。いずれの場合
も、その後、血漿中 VI 濃度は急速に低下した。静脈内投与の場合は HZA102934 試験で VI
の高いクリアランス（幾何平均 108 L/h）と大きい分布容積（165 L）が確認され、t1/2 は幾何
平均 2.4 時間と短かった。
健康被験者および COPD 患者における VI の全身曝露量（定常状態の Cmax および AUC）
を示す（表 2.7.2.3-3）。COPD 患者における血漿中 VI の全身曝露量は、健康被験者とおお
むね同程度、または、やや低かった。
Apr 08 2014 17:44:36
2.7.2 - p. 108
表 2.7.2.3-3
試験番号
投与期間（日）
HZA102936
(7)
健康被験者および COPD 患者に VI を反復投与したときの VI の全身曝露量の比較
HZA105548
(5)
HZA105548
HZA113970
(11)
(7)
健康被験者
HZA111789
(7)
DB1112017
(7)
HZC111348 HZC111348 HZC110946
(14)
(28)
(28)
COPD 患者
2.7.2 - p. 109
Cmax (pg/mL); 幾何平均値 (%CVb)
156 (16)
12.5 μg 1 日 1 回
310 (19)
25 μg 1 日 1 回
56 (59)
FF 50 μg /VI 25 μg 1 日 1 回
62 (48)
FF 100 μg /VI 25 μg 1 日 1 回
115 (57)
102 (57)
120 (60)
153 (209)
247 (31)
54 (46)
FF 200 μg /VI 25 μg 1 日 1 回
106 (82)
137 (45)
FF 400 μg /VI 25 μg 1 日 1 回
527 (37)
FF 800 μg /VI 100 μg 1 日 1 回
AUC(0-t) (pg.h/mL); 幾何平均値 (%CVb)
46 (25)
12.5 μg 1 日 1 回
154 (41)
25 μg 1 日 1 回
68 (243)
FF 50 μg /VI 25 μg 1 日 1 回
72 (246)
FF 100 μg /VI 25 μg 1 日 1 回
60 (78)
44 (100)
76 (125)
295 (152)
556 (42)
54 (227)
FF 200 μg /VI 25 μg 1 日 1 回
136
(58)
163
(37)
FF 400 μg /VI 25 μg 1 日 1 回
755 (40)
FF 800 μg /VI 100 μg 1 日 1 回
Data Source: HZA102936 試験、Table 11.6; HZA105548 試験、Table 11.6; HZA113970 試験、Table 10.6; HZA111789 試験、Table 10.6; DB1112017 試験、Table 8.3;
HZC111348 試験、Table 9.04 および HZC110946 試験、Table 8.08
FF=フルチカゾンフランカルボン酸エステル
2.7.2.
臨床薬理試験
Apr 08 2014 17:44:36
2.7.2.
臨床薬理試験
用量比例性
VI 25 μg 投与では、血漿中 VI 濃度は多くが検出できなかったことから、AUC による用量
比例性の評価は困難であった。一方、Cmax は試験内でおおむね用量比例性が確認された（表
2.7.2.3-3）。
蓄積性、定常状態、消失半減期、みかけのクリアランス
健康被験者では、反復投与後の VI の全身曝露量は投与 7 日目までに約 1.1～1.8 倍に蓄積
した（付録の表 2.7.2.5-26）。COPD 患者の HZC111348 試験で血漿中 VI の蓄積性を評価し
た結果、投与 14 日目の全身曝露量は投与 1 日目と比べて約 1.3～1.7 倍、投与 28 日目には約
1.7～2.0 倍に増加した（2.7.2.2.1.4.2.2）。投与 14 日目から投与 28 日目までの間の蓄積は小
さかったことから、血漿中 VI は投与 14 日目までにほぼ定常状態に達すると考えられる。
多くの健康被験者および COPD 患者において、血漿中 VI の消失相の検体数は限られてお
り、その多くは NQ であったこと、また、消失相の濃度推移が平坦であったことから、t1/2
は算出できなかった。健康被験者に UMEC/VI を 10 日間吸入投与したときの血漿中 VI の
t1/2 の幾何平均値は UMEC/VI 500/100 μg の投与で 19 時間（95% CI: 18, 21; n = 62）、
125/25 μg の投与で 11 時間（95% CI: 8,13; n=55）であった。
全身曝露量に加えて、QT 評価試験（DB2114635 試験）および PPK 解析（DB2116975 統
合解析）で VI のみかけのクリアランス（CL/F）を推定した。その結果、健康被験者と
COPD 患者の間の CL/F に差は認められなかった。COPD 患者での PPK 解析におけるモデル
に基づく CL/F（幾何平均値）は約 41 L/h（95% CI: 40, 42）であり、QT 評価試験で健康被験
者に UMEC/VI 125/25 μg を 10 日間投与後のノンコンパートメント解析による CL/F（幾何平
均値）は約 58 L/h（95% CI: 51, 66）であった。
併合データのメタ解析による血漿中 VI の全身曝露量
PPK 解析した血漿中 VI の Cmax および AUC(0-24)の推定値を表 2.7.2.3-4 に要約する。COPD
患者では健康被験者と比べて Cmax は約 67%低く、AUC(0-24)は約 24%高かった。COPD 患者と
健康被験者の間の Cmax の違いは、健康被験者では正確に投与後 5 分に採血したのに対して、
COPD 患者では PPK 用のスパースサンプリング法で投与後 0～15 分に採血したことに起因
する可能性があると考えられた。
表 2.7.2.3-4
健康被験者および COPD 患者における（FF/VI または VI として）VI 25 μg
投与後の VI の全身曝露量（Cmax および AUC(0-24)）のモデルに基づく推定
対象
N
幾何平均値 (95% CI)
Cmax (pg/mL)
AUC(0-24) (pg.h/mL)
130.5 (118.6, 143.5)
213.9 (197.0, 232.2)
43.2 (41.8, 44.6)
265.7 (259.5, 271.9)
110
健康被験者
1091
COPD 患者
Data Source: 2011N130718_00、Table 11.7 および 2011N122282_00, Table 11.9
Apr 08 2014 17:44:37
2.7.2 - p. 110
2.7.2.
2.7.2.3.1.3.
臨床薬理試験
UMEC/VI
UMEC/VI 投与後の血漿中 UMEC のデータ
UMEC/VI を 1 日 1 回反復投与したとき、UMEC は急速に吸収され、各投与日および各投
与量での Cmax のほとんどは投与後約 5～15 分であった。その後、血漿中 UMEC 濃度は、い
ずれの場合も急速に低下した。このことは、UMEC 単剤を吸入投与後の血漿中 PK プロファ
イルと一致した。
健康被験者および COPD 患者での UMEC の全身曝露量（定常状態における Cmax および
AUC(0-0.25 h)）を比較した結果を表 2.7.2.3-5 に示す。COPD 患者では健康被験者よりも
UMEC の全身曝露量はやや低かった。また、UMEC の Cmax および AUC は用量比例的におお
むね増加した。
表 2.7.2.3-5
UMEC/VI の反復投与後における UMEC の全身曝露量に関する
健康被験者と COPD 患者の比較
DB2114635 試験 DB2113950 試験
10 日目
8 日目
健康被験者
投与量
（UMEC/VI）
Cmax (pg/mL); 幾何平均値 (%CVb)
334 (59)
125/25 μg 1 日 1 回
500/25 μg 1 日 1 回
1400 (37)
500/100 μg 1 日 1 回
AUC(0-0.25 h) (pg.h/mL); 幾何平均値 (%CVb)
50 (45)
125/25 μg 1 日 1 回
500/25 μg 1 日 1 回
209 (32)
500/100 μg 1 日 1 回
DB2113120 試験
DB2113120 試験
14 日目
28 日目
COPD 患者
1233 (86)
-
818 (95)
-
646 (145)
-
178 (85)
-
85 (266)
-
101 (164)
-
Data Source: DB2114635 試験、Table 11.2; DB2113950 試験、Table 12.3; DB2113120 試験、Table 9.04
健康被験者に UMEC 単剤および UMEC/VI を投与後の定常状態における UMEC の全身曝
露量を正式に評価した試験はないものの、これらを投与後の UMEC の全身曝露量には差異
は確認されなかった（表 2.7.2.3-6）。
表 2.7.2.3-6
UMEC 単剤（500 μg）または UMEC/VI（500/25 μg または 500/100 μg）
を投与後の定常状態における UMEC の全身曝露量
投与量 / 試験番号 / 日
UMEC/VI
UMEC
Cmax (pg/mL)
幾何平均値
1233
1183
500/25 μg 1 日 1 回 / DB2113950 / 8 日目
1400
1541
500/100 μg 1 日 1 回 / DB2114635 / 10 日目
Data Source: DB2114635 試験、Table 11.2; DB2113950 試験、Table 12.3
UMEC/VI
UMEC
AUC(0–) (pg.h/mL)
幾何平均値
1755
1847
2145
2444
UMEC/VI 投与後の尿中 UMEC のデータ
UMEC/VI 500/25 μg を反復投与後の尿中 UMEC の PK を評価した結果、UMEC 単剤
500 μg 投与時と同程度であり、投与 8 日目の尿中には投与量の約 4～5%が未変化体として排
泄され、CLr および t1/2（尿中データから算出）はそれぞれ 13 L/h および 16 時間であった
（DB2113950 試験）。
Apr 08 2014 17:44:37
2.7.2 - p. 111
2.7.2.
臨床薬理試験
UMEC/VI 投与後の血漿中 VI のデータ
健康被験者に UMEC/VI を投与後の血漿中 VI のデータを表 2.7.2.3-7 に示す。
VI 単剤投与時でも FF/VI 配合剤の投与時と同様に、VI は急速に吸収されて、各投与日で
の Cmax はほとんどが投与後約 5～8 分であり、その後、血漿中 VI 濃度は急速に低下した。
VI の全身曝露量（AUC および Cmax）は DB2114635 試験および DB2113950 試験で同程度で
あった。
UMEC/VI のいずれの試験においても VI の用量比例性は正式な評価項目ではなかったが、
UMEC/VI の治療用量を超える 500/100 μg 投与は UMEC/VI 125/25 μg 投与と比べて、VI の全
身曝露量は約 4 倍高かった。VI の t1/2 を算出した結果、臨床用量（25 μg）での血漿中 VI の
t1/2 の 95% CI は 8～13 時間であった（DB2114635 試験）。また、定常状態における血漿中
VI の曝露量は投与 1 日目と比べて 1.3～1.4 倍高かった。これは、HZC111348 試験での
COPD 患者における血漿中 VI の蓄積が投与 14 日目で 1.3～1.7 倍、投与 28 日目で 1.7～2.0
倍の結果と一致した。
表 2.7.2.3-7
定常状態における VI の Cmax および AUC(0-0.25h)の要約統計量
（DB2114635 および DB2113950 試験）
投与量
(UMEC/VI)
DB2114635 試験
10 日目
幾何平均値
DB2113950 試験
8 日目
幾何平均値
Cmax (pg/mL)
125/25 μg 1 日 1 回
500/25 μg 1 日 1 回
500/100 μg 1 日 1 回
340
1518
230
-
DB2114635 試験
10 日目
幾何平均値
DB2113950 試験
8 日目
幾何平均値
AUC(0-0.25h) (pg.h/mL)
57
39
251
-
Data Source: DB2114635 試験、Table 11.4; DB2113950 試験、Table 12.3
UMEC/VI 配合剤の開発では、DB2113208 試験が健康被験者での VI 単剤投与群を含む唯
一の試験であった。本試験では、UMEC/VI の臨床用量の 2 倍の VI（50 μg）を投与した。
UMEC/VI 500/50 μg の投与と VI 50 μg の投与での血漿中 VI の AUC(0-1)および Cmax を表
2.7.2.3-8 に示す。
表 2.7.2.3-8
血漿中 VI の比較の統計解析結果の要約（DB2113208 試験）
調整済み幾何平均値の比
比較
比
AUC(0-1) (pg.h/mL)
UMEC/VI 500/50 μg vs. VI 50 μg
1.21
Cmax (pg/mL)
UMEC/VI 500/50 μg vs. VI 50 μg
1.01
Data Source: DB2113208 試験、Table 12.5
パラメータ
比の 90% CI
1.02, 1.44
0.70, 1.45
本解析の結果、VI の Cmax は UMEC/VI 500/50 μg 投与と VI 50 μg 投与の間で差は認められ
なかった。一方、VI の AUC は UMEC/VI 500/50 μg 投与の方が VI 50 μg 投与よりも平均 21%
高かった（比の 90% CI：1.02, 1.44）。
Apr 08 2014 17:44:37
2.7.2 - p. 112
2.7.2.
2.7.2.3.2.
臨床薬理試験
特別な患者集団における薬物動態
2.7.2.3.2.1.
腎機能低下の影響
UMEC および VI の PK に及ぼす腎機能低下の影響は、重度の腎機能低下者群および性
別・年齢などを調整した健康被験者の対照群を含む 2 試験（DB2114636 および HZA113970
試験）で評価した。DB2114636 試験（UMEC および UMEC/VI）および HZA113970 試験
（VI）の結果は、2.7.2.2.1.5.1 に要約した。両試験での腎機能低下者群には UMEC または VI
の全身曝露量に臨床的意義のある明らかな増加はみられなかったことから、腎機能低下者で
用量を調節する必要はないと考えられた。また、重度の腎機能低下者と健康被験者との間で
血漿蛋白結合に差は認められなかった。
有効性および安全性を評価する第Ⅲ相の 2 試験（DB2113361 および DB2113373 試験）を
併合した PPK 解析（DB2116975 統合解析）では、各患者のベースラインにおけるクレアチ
ニン・クリアランス（CLcr）の範囲は広かった（15～90 mL/min 超）ことから、この統合解
析で共変量の解析対象とした。ベースラインの CLcr は UMEC のみかけの吸入クリアランス
の有意な共変量であった。しかしながら、ベースラインの CLcr が UMEC の PK に及ぼす影
響の程度はわずかであり、この共変量に基づいて用量を調節する必要はないと考えられた
（DB2116975 統合解析）。
2.7.2.3.2.2.
肝機能低下の影響
UMEC および VI の PK に及ぼす肝機能低下の影響は、肝機能低下者群および健康被験者
群を含む 2 試験（DB2114637 および HZA111789 試験）で評価した。DB2114637 試験
（UMEC および UMEC/VI）および HZA111789 試験（VI）の結果は、2.7.2.2.1.5.2 に要約し
た。軽度または中等度の肝機能低下者では、UMEC または VI の全身曝露量に増加は認めら
れなかった。また、軽度または中等度の肝機能低下者と健康被験者との間の血漿蛋白結合に
差は認められなかった。両試験の肝機能低下者群では、UMEC または VI の全身曝露量に臨
床的意義のある明らかな増加はみられなかったことから、これらの肝機能低下者で用量を調
節する必要はないと考えられた。なお、重度の肝機能低下者における UMEC/VI の PK は検
討していない。
有効性および安全性を評価する第Ⅲ相臨床試験の被験者の組み入れでは、臨床的に重要な
肝機能検査値の異常は除外基準であるために肝機能に関する Child-Pugh 基準で被験者を分類
していなかったことから、PPK 解析では肝機能低下は共変量の解析対象としなかった。
2.7.2.3.2.3.
年齢、体重、性別および人種の影響
年齢、体重、性別および人種の影響は第Ⅲ相臨床試験 2 試験のデータを併合した PPK 解
析で評価した。体重および年齢は UMEC の CL/F に対する有意な共変量であり、体重は
UMEC の V2/F に対する有意な共変量であった。また、体重および年齢は VI の CL/F に対す
る有意な共変量であった。しかしながら、これらの共変量が UMEC および VI の PK に及ぼ
す影響は小さく、臨床的意義はないと考えられたことから、これらの共変量に基づき用量を
調節する必要はないと判断した。性別、サルブタモール投与後の可逆性、サルブタモールお
よびイプラトロピウム投与後の可逆性、スクリーニング時の吸入コルチコイドの使用、喫煙
Apr 08 2014 17:44:37
2.7.2 - p. 113
2.7.2.
臨床薬理試験
習慣、人種およびベースラインの予測 FEV1 は UMEC および VI の PK パラメータに有意な
影響を及ぼさなかった。
2.7.2.3.3.
薬物間相互作用
第Ⅲ相臨床試験の PPK 解析では、併用薬に関するデータを有する被験者数が不十分であ
ったことから、薬物相互作用の結論は得られなかった。そのため、薬物間相互作用について
はおもに臨床薬理試験の成績から考察した。なお、臨床薬理試験に関連する代謝経路および
代謝物を検討した in vitro 試験および前臨床試験については、2.7.2.2.1.1 に示した。
2.7.2.3.3.1.
CYP450 阻害薬
VI は CYP3A4 の基質である。健康被験者を対象に強力な CYP3A4 阻害薬であるケトコナ
ゾール 400 mg の経口投与を FF/VI 200/25 μg の吸入投与と併用したときの PK および PD に
及ぼす影響を検討する薬物相互作用試験を実施した。VI を単回および反復投与後の血漿中
VI 濃度はケトコナゾール併用時の方がプラセボ併用時よりも高かった（VI の AUC(0-t)およ
び Cmax はそれぞれ平均 65 および 22%増加）。VI の曝露量の増加は β2 受容体刺激作用によ
る心拍数、血圧および QTc(F)間隔などの全身作用の増加とは関連しなかったが、強力な
CYP3A4 阻害薬を UMEC/VI と併用する場合には注意が必要であると考えられた。
2.7.2.3.3.2.
UMEC/VI と P-gp
UMEC および VI は P-gp の基質である。P-gp 阻害薬であるベラパミル（240 mg の 1 日 1
回）による定常状態における UMEC および VI の PK に及ぼす影響について、健康被験者を
対象に検討した（DB2113950 試験）。その結果、UMEC および VI の PK に対してベラパミ
ルは明らかな影響を及ぼさなかった。ベラパミル併用時には UMEC の AUC は約 1.4 倍高か
ったが VI の AUC に影響はみられず、臨床的に重要な変化ではないと考えられた。したが
って、UMEC/VI を P-gp 阻害薬を併用する場合には用量の調節は不要と考えられた。
2.7.2.3.3.3.
UMEC/VI と CYP2D6
In vitro において、UMEC はおもに CYP2D6 で代謝される。しかしながら、UMEC 500 μg
を反復吸入投与したとき、CYP2D6 活性が欠損（PM）した被験者と CYP2D6 活性を有する
被験者の間で、UMEC の全身曝露量に臨床的に有意な差は認められなかった（AC4110106
試験）。したがって、CYP2D6 阻害薬の併用する際および CYP2D6 活性の欠損者に投与する
際に用量の調節は不要と考えられた。
2.7.2.3.4.
UMEC と VI の薬物動態学的相互作用
UMEC/VI 配合剤を吸入投与したときの各成分の PK パラメータは各成分を単剤投与した
ときの PK パラメータと類似した（2.7.2.2.1.7.1）。
Apr 08 2014 17:44:38
2.7.2 - p. 114
2.7.2.
2.7.2.3.5.
2.7.2.3.5.1.
臨床薬理試験
臨床薬力学
治療効果に関連する薬力学特性
初期の健康被験者および COPD 患者における試験で UMEC および VI の両薬に明らかな気
管支拡張作用が確認された。気管支拡張作用は sGaw および FEV の変化で評価した。これ
らの試験において、UMEC/VI の治療効果が確認された。
AC4105209 試験において、健康被験者で UMEC の気管支拡張作用が確認された。UMEC
350 μg およびチオトロピウムの投与では、全測定時点でプラセボよりも高い sGaw が測定さ
れた。投与 12 時間後ではプラセボに比べて平均 34%の増加がみられ、投与 24 時間後には、
UMEC 350 μg の投与で 13%、チオトロピウムの投与で 17%の増加が認められた。
UMEC 100 および 250 μg の投与では、投与 24 時間後を除く全時点でプラセボと比べて高
い sGaw が測定された（UMEC 250 μg の投与 24 時間後は有意性の境界であった）。UMEC
100 および 250 μg の投与では、投与 12 時間後にそれぞれプラセボを 34 および 24%上回る増
加が確認された。AC4108123 試験においては、COPD 患者での全実薬投与群（UMEC 250、
500、1000 μg およびチオトロピウム 18 μg の投与）で投与 24 時間後まで平均 sGaw がプラセ
ボよりも高く、UMEC 500 および 1000 μg の投与では、一貫してプラセボとの差が最大であ
った。UMEC の 3 投与群では、平均 sGaw がチオトロピウム 18 μg の投与よりも高かった。
FEV に関しては、AC4105209 試験において、健康被験者への UMEC 350 μg の投与では投
与後 15 分を除く全時点で、UMEC 1000 μg の投与では投与後 15 分および 1 時間を除く全時
点で、プラセボと比べて高い FEV1 が測定された。AC4108123 試験において、COPD 患者で
の FEV1 の傾向は、sGaw の傾向と同様であり、全実薬投与群でプラセボと比べて高く、
UMEC 500 および 1000 μg の投与では調整済み平均値のプラセボとの差は最大であった。
VI の PD は健康被験者での 1 試験（B2C10001 試験）および COPD 患者での 1 試験
（B2C110165 試験）で評価した。健康被験者への VI 50 μg 以上の投与で sGaw の増加がみら
れ、投与後 24 時間のプラセボとの差は広い用量範囲で 10～31%であった（B2C10001 試
験）。COPD 患者では、VI の全用量でプラセボと比べて効果がみられ、投与後 23 および 24
時間の FEV1 の差（調整済み平均値の差）は VI の全用量でプラセボと比べて 190 mL 以上で
あった（B2C110165 試験）。
さらに、UMEC および VI の気管支拡張効果については、後期第Ⅱ相および第Ⅲ相の臨床
試験で UMEC/VI 投与後に肺機能の有意な改善が認められた。
2.7.2.3.5.2.
その他の薬力学特性
血中のカリウムおよびグルコースの変化は β2 刺激作用の有害な薬理作用に関連すること
が知られている。血中のカリウムおよびグルコースに及ぼす VI の影響は初期の臨床薬理試
験で評価するとともに後期の有効性・安全性の評価試験でモニターした。一方、抗コリン作
用による血中のカリウムおよびグルコースの影響は認められていない。しかしながら、
UMEC および VI による予期しない相互作用が発現する可能性を除去するために、UMEC/VI
の初期の臨床試験でも血中のカリウムおよびグルコースの変化について評価した。なお、血
中のカリウムおよびグルコースに本剤が影響を及ぼさないことが臨床検査データから確認さ
れた（2.7.4.3.1）。
Apr 08 2014 17:44:38
2.7.2 - p. 115
2.7.2.
2.7.2.3.5.2.1.
臨床薬理試験
血中カリウム
血中カリウムに対する UMEC の影響は健康被験者を対象とした 2 試験（DB2113208 試験
および DB2113950 試験）で PD 作用として検討した。また、これらの試験には、VI 単剤投
与または UMEC/VI 併用投与の検討が含まれた。これらの試験において、血中カリウムに及
ぼす影響は認められなかった。
血中カリウムに対する VI の影響は健康被験者での 1 試験（B2C108784 試験）および
COPD 患者の 1 試験（B2C110165 試験）で PD を評価し、多くの補助的試験でも検討した。
B2C108784 および B2C110165 試験の結果は 2.7.2.2.2.2.1.2 に要約した。健康被験者での血中
カリウムの最小値は全被験者および全時点で 3.4 mmol/L 以上であり、VI の影響は認められ
なかった（B2C108784 試験）。同様に、COPD 患者での血中カリウムの最小値は VI の全用
量を通して、全被験者で 3.5 mmol/L 以上と VI の影響はみられなかった（B2C110165 試験）。
2.7.2.3.5.2.2.
血中グルコース
血中グルコースに対する VI の影響は、健康被験者を対象の 1 試験（B2C108784 試験）お
よび COPD 患者を対象の 1 試験（B2C110165 試験）で PD を評価し、多くの補助的試験でも
検討した。B2C1087684 試験および B2C110165 試験の結果は 2.7.2.2.2.2.2.2 に要約した。
健康被験者に VI 投与後の投与 14 日目の血中グルコースの加重平均値（0～4 時間）はプ
ラセボ投与との間に差は認められなかった（B2C108784 試験）。プラセボ投与と比べた正の
差（0.06 mmol/L）は VI 100 μg の投与後でのみ認められた。血中グルコースは全被験者の全
時点を通して 7.4 mmol/L 以下であった。COPD 患者に VI 投与後の血中グルコースの加重平
均値にプラセボとの明らかな差はみられなかったが、VI 100 μg の投与ではプラセボとの差
が最大となった（B2C110165 試験）。
2.7.2.3.5.2.3.
心臓電気生理学
UMEC/VI 125/25 μg の 10 日間吸入投与および UMEC 500 μg の 10 日間吸入投与では、プ
ラセボと比較して QTc(F)に対する影響は認められなかった（DB2114635 試験；
2.7.2.2.2.2.3）。UMEC/VI の臨床用量（62.5/25 μg）の 8/4 倍量（500/100 μg）を投与した際に
は投与後 30 分に QTc(F)は最大延長（8.2 msec；90% CI: 6.2, 10.2）を示し、その後、プラセ
ボとの差は急速に小さくなった。
DB2114635 試験と類似した結果は、健康被験者での HZA102936 試験でも確認された。
FF/VI の臨床用量の投与（200/25 μg、7 日間）で QTc(F)に影響は認めらなかった。臨床用量
の 4 倍量（FF/VI 800/100 μg）の投与では、投与後 1 時間の QTc(F)に影響がみられ、測定時
期を一致させたプラセボとの差の最大値は投与後 30 分の 9.6 msec（90% CI: 7.2, 12.0）であ
った。
DB2114635 試験の実施に先立ち、健康被験者および COPD 患者に UMEC および
UMEC/VI を多種の投与量で投与したときの QTc 間隔に及ぼす影響を評価するために統合解
析を行うとともに、血漿中 UMEC の Cmax と QTc 間隔の関連性について検討した
（2011N114061.）。その結果、UMEC および UMEC/VI の QTc 間隔に及ぼす影響については、
Apr 08 2014 17:44:38
2.7.2 - p. 116
2.7.2.
臨床薬理試験
健康被験者と COPD 患者との間に差はみられなかった。また、QTc(F)の最大値（0～4 時
間）が 500 msec 超の症例はなかった。QTc(F)の最大値（0～4 時間）が 480～500 msec の症
例は 3 例存在し、これらは COPD 患者であった。QTc 延長で脱落した被験者はいなかった。
QTc に関連する有害事象は 6 件であり、うち 3 例は治験薬との関連ありと判断された。いず
れの投与量でもプラセボと比較して UMEC の QTc に及ぼす影響は認められなかった。健康
被験者に UMEC/VI 500/50 μg の投与では、QTc にわずかな影響がみられた。
VI 単剤の第Ⅰ相および第Ⅱ相試験、あるいは FF と VI を併用した試験（HZA102936 試
験）で同様の解析を行った。
QTc の併合解析の結果、VI（最高 100 μg）および GW642444H（最高 600 μg）の単回また
は反復投与で QTc(F)には臨床的に重要な影響がほとんど認められなかった。ベースライン
からの増加量が 60 msec 超の症例はなく、30～60 msec の延長は少数例であった。QTc(F)の
絶対値が 500 msec 超の症例はなく、480～500 msec は 1 例のみであった。評価した 10 試験
において、QTc 延長で脱落した被験者はいなかった。QTc に関連する有害事象は 3 件が報告
されたが、いずれの被験者でも QTc 間隔の延長はみられなかった。治療用量を超える高用
量（VI 100 μg および GW642444H 400～600 μg）では、QTc(F)の最大値（0～4 時間）にわず
かな影響（プラセボとの差は 10 msec 未満）がみられた。後期第Ⅱ相試験での用量範囲に相
当する低用量（50 μg 以下）の VI では、QTc(F)の変化量（プラセボとの差）の最大値（0～4
時間）に対する影響はさらに小さかった。VI の反復投与では、QTc に及ぼす影響に増加は
みられず、また、喘息患者または COPD 患者での影響は健康被験者に対する影響よりも大
きいものではなかった。健康被験者および喘息患者での影響には用量比例性がみられたが、
COPD 患者では用量比例性は確認されなかった。VI および GW642444H の QTc 間隔に及ぼ
す影響は VI および GW642444H の曝露量の約 4 倍の差を調整した後では両薬物間の差はほ
とんど認められなかった。
2.7.2.3.5.2.4.
心拍数
VI の臨床開発期間中に β2 刺激作用に対する PD 反応について、広い用量範囲でシミュレ
ーション予測を行った結果、心拍数は全身的な PD 反応に関するもっとも高感度のマーカー
の一つであることが確認された。モデルに基づく母集団シミュレーションの結果、VI の治
療用量（25 μg）における心拍数の最大値および加重平均値（0～4 時間）のベースラインか
らの変化量はプラセボ投与時と同程度と予測された。VI の Cmax と心拍数との間のモデルか
らは、治療用量（VI 25 μg）よりも高用量における VI の全身曝露量は心拍数の最大値および
加重平均値（0～4 時間）に顕著な変化を起こすことが予測された。VI の Cmax が 600 pg/mL
（VI 25 μg 投与時の Cmax の約 6 倍）のとき、心拍数の最大値（0～4 時間）はプラセボより
も 9 bpm 高く、心拍数の加重平均値（0～4 時間）はプラセボ投与よりも 6 bpm 高かった。
UMEC/VI の QT 評価試験である DB2114635 試験（2.7.2.2.2.2.3.4）では、UMEC/VI の
125/25 μg および 500/100 μg の 10 日間投与後の心拍数はプラセボ投与時と比べて増加するが、
最大増加は投与後 10 分であり、これは VI の tmax に相当した。その後の測定時点では、心拍
数の増加量は速やかに減少した。FF/VI の QT 評価試験（HZA102936 試験）でも DB2114635
試験と同様の結果が得られている。
Apr 08 2014 17:44:39
2.7.2 - p. 117
2.7.2.
2.7.2.3.5.2.5.
臨床薬理試験
薬物濃度－QT 間隔の解析
血漿中薬物濃度と QTc(F)関係の混合効果を解析（DB2114635 試験）する際に健康被験者
での血漿中 UMEC および UMEC/VI 濃度が QTc(F)に及ぼす影響について非線形混合効果を
用いて全身曝露量－反応モデルを作成した。非線形混合効果モデルで、UMEC および VI と
QTc(F)の関係を UMEC と VI の併用効果とともに説明できた。VI の全身曝露量と QTc 延長
効果は飽和モデルでよく説明できた。UMEC の全身曝露量の QTc 短縮効果は線形モデルで
説明できた。代表的なモデルパラメータのシミュレーションは各投与で測定された Cmax の
幾何平均値について行った。UMEC 単剤の治療用量を上回る投与量（500 μg）では、Cmax の
幾何平均値において、UMEC の効果の推定値は-2.38 msec（推定値の 90% CI: -3.82, -0.85）で
あった。UMEC と VI を併用時の効果の推定値は UMEC/VI の臨床用量（62.5/25 μg）に近い
125/25 μg の投与量で 5.39 msec（推定値の 90% CI: 4.40, 6.47）、臨床用量を上回る投与量
（500/100 μg）で 5.22 msec（推定値の 90% CI: 3.72, 6.80）であった。UMEC と VI の併用で
QTc(F)が延長したが、UMEC 単剤では QTc(F)は短縮したことから、UMEC/VI 投与後の
QTc(F)の延長は配合剤中の VI に起因する可能性があると考えられた。
さらに、COPD 患者の心調律に及ぼす UMEC/VI の影響を 24 時間ホルター心電図を用いて
評価した。その結果、UMEC/VI の投与は心調律に対して臨床的に有意な影響を及ぼさなか
った（2.7.4.4.2.3）。
2.7.2.3.5.2.6.
血圧
心拍数に加えて、COPD 患者を対象とした 2 試験で、UMEC および VI を投与後の血圧の
一過性の変化を探索的に検討した。その結果、UMEC および VI の両薬で投与後の SBP およ
び DBP の軽度な一過性の変化が示唆された。
COPD 患者の血圧に対する UMEC の影響は AC4108123 試験（2.7.2.2.2.2.5.1）で評価する
とともに、複数の補助的試験でも検討した。AC4108123 試験では、UMEC 投与後の SBP の
最大値（0～4 時間）および DBP の最大値（0～4 時間）はプラセボと比較して明らかな差は
認められなかった。プラセボと比べて SBP の最大値（0～4 時間）および DBP の最大値（0
～4 時間）が増加したのは、UMEC 1000 μg 投与時のみであった。しかしながら、UMEC
1000 μg は予定臨床用量（62.5 μg）の 16 倍の用量である。
COPD 患者での血圧に対する VI の影響は B2C110165 試験（2.7.2.2.2.2.5.2）で評価すると
ともに、複数の補助的試験でも検討した。B2C110165 試験では、VI 25、50 および 100 μg を
投与後の SBP の最大値（0～4 時間）にプラセボとの明らかな差は認められなかった。VI
100 μg 投与では、プラセボと比較して DBP の最小値（0～4 時間）が上昇したが、臨床的に
意義のある上昇ではないと考えられた。
Apr 08 2014 17:44:39
2.7.2 - p. 118
2.7.2.
2.7.2.3.6.
2.7.2.3.6.1.
臨床薬理試験
用量-反応関係
UMEC の肺機能に関する用量-反応関係
AC4113073 試験および AC4115321 試験を試験別、あるいは併合解析（AC4116689 統合解
析）した際の生理学的な Emax モデルは用量とトラフ FEV1（主要評価項目）との関係をよく
説明できた（2.7.2.2.3.1）。ここで重要な点は UMEC のモデルパラメータの推定値が試験別
の解析結果と統合解析で類似したことである（表 2.7.2.3-9）。このことは、両試験のデザイ
ンが類似しており、被験者の組み入れ・除外基準が同様であることから予想されたとおりで
ある。したがって、用量反応関係に関する統合解析結果を第Ⅲ相試験の用量・用法の選択に
使用することは適切であると考えられた。用量反応関係のモデルパラメータの確率論的なシ
ミュレーションでは、被験者間または被験者内変動を伴う推定を行うことで用量・用法に応
じたトラフ FEV1 データの分布が得られる。モデルシミュレーションに基づく 1 日 1 回投与
後のトラフ FEV1 反応の予測値と用量の関係は実測値の最小二乗平均値に基づく解析結果と
おおむね一致した。最終モデルを用いたシミュレーションで FEV1 が目標応答に達する確率
を投与量および投与頻度別に算出した結果、UMEC 62.5 または 125 μg の 1 日 1 回投与が至
適用量と考えられた。UMEC の 1 日 1 回投与の低用量（31.25 および 15.6 μg）はプラセボよ
りも優れたが、62.5 μg の 1 日 1 回投与と比較するとトラフ FEV1 の実測値およびモデルでの
予測値ともに低い応答を示した。さらに、モデル予測値は UMEC 16.5 および 31.25 μg 投与
では有意な応答が得られる尤度は低かった。
表 2.7.2.3-9
試験番号
UMEC の用量反応解析におけるモデルパラメータ予測値の比較
トラフ FEV1 のデータ
幾何平均値 (95% CI)
ED50 (μg)
33 (25, 41)
E0 (L)
1.21 (1.19, 1.23)
15 日目 (AC4113073)
+ 8 日目 (AC4115321)
AC4115321
0.185 (0.15, 0.22)
37 (18, 57)
1.24 (1.21, 1.27)
8 日目
AC4113073
0.258 (0.11, 0.38)
41 (7, 233)
0.906 (0.68, 1.20)
15 日目
Source Data: AC4116689 統合解析、Table 6.04; AC4115321 試験、Table 6.01; AC4113073 試験、Attachment 1,
Table 3
E0=ベースラインの FEV1 (L)、Emax=FEV1 の最大予測値、ED50 (C50)=Emax の 50%反応の用量
AC4116689
Emax (L)
0.187 (0.17, 0.21)
全身循環系に対する UMEC の用量に応じた影響は最大 1000 μg の 1 日 1 回投与の定常状
態でも検討した（この用量は臨床用量である 62.5 μg の 1 日 1 回投与よりも 16 倍高い）。
125 μg の 1 日 1 回投与では心拍数の増加は 1 拍/分未満であり、1000 μg の 1 日 1 回投与でも
1.4 拍/分のわずかな増加しかみられず、1000 μg の 1 日 1 回投与まで明らかな用量反応関係
はみられなかった。このことから、UMEC は良好なリスク・ベネフィット関係を有し、治療
域の広い薬物であると考えられた（図 2.7.2.3-1）。
Apr 08 2014 17:44:39
2.7.2 - p. 119
2.7.2.
図 2.7.2.3-1
臨床薬理試験
COPD 患者における UMEC の治療域：効果と安全性（心拍数の最大値）
の関係（AC4113073 試験）
○：心拍数、■及び実線：トラフ FEV1
Data Source: AC4113073 試験、Attachment 1, Figure 8
2.7.2.3.6.2.
VI の肺機能に関する用量反応関係
VI の用量反応関係は COPD 患者での B2C111045 試験のデータを用いてモデルで検討した
（2.7.2.2.3.1.2）。その結果、UMEC/VI 配合剤の VI の用量としては 25 μg が妥当であると考
えられた。
2.7.2.3.6.3.
UMEC/VI 配合剤の肺機能に関する用量反応関係
COPD 患者での UMEC および VI の単剤での用量反応特性は確認されていることから、
UMEC/VI 配合剤の用量設定試験は実施しなかった。肺機能に関する用量反応関係を検討す
る UMEC/VI 配合剤の UMEC（62.5 および 125 μg）は、UMEC の単剤および VI 25 μg と併用
での第Ⅲ相臨床試験における用量であったことから選択した。第Ⅲ相試験の主要試験
（DB2113361 試験および DB2113373 試験）では、UMEC/VI 配合剤（62.5/25 および
125/25 μg）の投与は各成分の単独投与よりもトラフ FEV1 の臨床的に有意な変化が大きかっ
た。これらの第Ⅲ相試験 2 試験では、トラフ FEV1 を 6 ヵ月間観察することで UMEC と VI
を併用時の薬力学的相互作用の有無を定性的に評価した結果、各配合剤（UMEC/VI 62.5/25
および 125/25 μg）による FEV1 反答は各成分の個別の応答の和よりも低かった。
2.7.2.3.7.
薬物濃度－効果関係
血漿中 UMEC 濃度と心拍数との間には、COPD 患者において 1000 μg 投与まで関連性はみ
られなかった。VI 25 μg（予定臨床用量）は心拍数に対して臨床的に有意な影響を及ぼさな
かった。また、UMEC 62.5 または 125 μg と VI 25 μg の配合剤の投与は心拍数に臨床的に有
意な変化を及ぼさないと考えられた。血漿中の UMEC および VI の濃度と QTc(F)の変化と
の関係をモデル化した結果、QTc(F)の平均変化量の予測値は全時点で 5 msec 未満であり、
その 95% CI の上限が 10 msec 超の被験者はいなかった（2.7.2.2.2.2.3.5）。
Apr 08 2014 17:44:39
2.7.2 - p. 120
2.7.2.
2.7.2.3.8.
臨床薬理試験
内因性および外因性の要因
Forest plot は、曝露量に影響を及ぼす可能性のある内因性および外因性の要因ならびに用
量調整の有無を評価する方法として提案されている[Menon-Andersen, 2011]。
UMEC および VI の曝露量の相対的変化（Fold Change）に関する Forest plot を図 2.7.2.3-2
および図 2.7.2.3-3 に示す。内因性の要因は年齢、性別、腎機能低下および肝機能低下であ
った。外因性の要因は UMEC では、CYP2D6 および P-gp 阻害薬との薬物相互作用、VI では
CYP3A4 および P-gp 阻害薬との薬物相互作用の可能性であった。Forest plot に用いた臨床試
験および解析項目のまとめを表 2.7.2.3-10 に示す。
表 2.7.2.3-10
Forest plot に用いた臨床試験および解析項目のまとめ
相対的変化の Source Data
要因
UMEC
年齢 >65 歳
性別（男性）
重度の腎機能低下
中等度の肝機能低下
P-gp の中等度の阻害薬
CYP2D6 の阻害薬（Poor Metabolizer）
VI
年齢 >65 歳
性別（男性）
重度の腎機能低下
中等度の肝機能低下
CYP3A4/P-gp の中等度の阻害薬
CYP3A4 の強力な阻害薬
Apr 08 2014 17:44:40
DB2116975 統合解析
DB2116975 統合解析
DB2114636 試験
DB2114637 試験
DB2113950 試験
AC4110106 試験
DB2116975 統合解析
DB2116975 統合解析
DB2114636 試験
DB2114637 試験
DB2113950 試験
B2C112205 試験
2.7.2 - p. 121
2.7.2.
図 2.7.2.3-2
臨床薬理試験
UMEC の内因性および外因性の要因に関する Forest plot
a. 性別および年齢のデータは COPD 患者の PPK メタ解析による UMEC/VI 125/25 μg 投与の最終モデルでの
UMEC の AUC(0-τ)および Cmax を女性および 65 歳以下と比較した。
b. 腎機能低下者 (UMEC/VI 125/25 μg)、肝機能低下者 (UMEC/VI 125/25 μg)および CYP2D6 PM (UMEC
500 μg)を健康成人の対照群と比較した。
c. UMEC/VI 500/25 μg + ベラパミルの徐放剤(80 mg/日 5 日間)を UMEC/VI 500/25 μg と比較した。
Apr 08 2014 17:44:40
2.7.2 - p. 122
2.7.2.
図 2.7.2.3-3
臨床薬理試験
VI の内因性および外因性の要因に関する Forest plot
a. 性別および年齢のデータは、COPD 患者の PPK メタ解析による UMEC/VI 125/25 μg 投与の最終モデルで
の UMEC の AUC(0-τ)および Cmax を女性または 65 歳以下と比較した。
b. 腎機能低下者 (UMEC/VI 125/25 μg)、肝機能低下者 (UMEC/VI 125/25 μg)および CYP2D6 PM (UMEC
500 μg)を健康成人の対照群と比較した。
c. UMEC/VI (500/25 μg) + ベラパミル徐放剤(80 mg/日 5 日間)を UMEC/VI 500/25 μg と比較した。
d. VI 25 μg + ケトコナゾール 400 μg を VI 25 μg + プラセボと比較した。
Apr 08 2014 17:44:40
2.7.2 - p. 123
2.7.2.
2.7.2.4.
2.7.2.4.1.
臨床薬理試験
結論
吸収、分布、代謝および排泄
健康被験者に UMEC を吸入投与したときの tmax は 5～15 分であった。UMEC を吸入投与
したときの絶対的バイオアベイラビリティは投与量の平均 12.8%であり、経口吸収の寄与は
無視できると考えられた。UMEC は反復吸入投与 7～10 日以内に定常状態に達し、蓄積率は
平均 1.5～2 倍であった。UMEC 125 μg 投与後の全身曝露量は 62.5 μg 投与後の約 2 倍高かっ
た。
健康被験者に VI を吸入投与したときの tmax は 5～15 分であった。VI を吸入投与したとき
の絶対的バイオアベイラビリティは投与量の平均 27.3%であり、経口吸収の寄与は無視しう
る程度であった。VI は反復吸入投与 6～14 日目までにほぼ定常状態に達し、蓄積率は投与 1
日目と比べて約 1.3～1.7 倍であった。
健康被験者に UMEC を静脈内投与後の分布容積は平均 86.2 L であり、in vitro での UMEC
のヒト血漿蛋白結合率は平均 88.9%であった。健康被験者に VI を静脈内投与後の分布容積
は平均 165 L であり、in vitro での VI のヒト血漿蛋白結合率は平均 93.9%であった。
ヒト肝細胞で UMEC は CYP2D6 により代謝され、また、P-gp の基質であることが示され
た。UMEC の主代謝経路は酸化（その他は水酸化、O-脱アルキル化）であり、さらに抱合
（例：グルクロン酸抱合）を受けて、種々の代謝物が生成した。UMEC の代謝物の全身曝露
量は低かった。VI は経口投与後におもに CYP3A4 で O-脱アルキル化され、β1 および β2 受容
体刺激作用が極めて低い代謝物が生成する。ヒトの 14C 標識体投与試験において、VI は経口
投与後には広範な初回通過効果を受けることが確認された。
UMEC を静脈内投与後の血漿クリアランスは平均 151 L/h であった。UMEC の 14C 標識体
を静脈内投与後のマスバランスを検討した結果、投与放射能の約 58%（回収した放射能の
72%）が糞中に、約 22%（回収した放射能の 28%）が尿中に排泄された。静脈内投与後の薬
物関連物質の糞中排泄は胆汁中排泄を示唆しており、これは胆汁試料中に放射能が検出され
たことで確認された。14C 標識した UMEC を経口投与したときに投与放射能は 92%（回収し
た放射能の 99%）が糞中に排泄され、尿中への排泄が投与量の 1%未満（回収した放射能の
1%）であったことから、UMEC の経口吸収は無視できる程度であると考えられた。
UMEC/VI 125/25 μg の 10 日間反復吸入投与後には、血漿中 UMEC の t1/2 は平均 19 時間であ
り、定常状態において投与量の 2～3%が尿中に未変化体として排泄された。VI を静脈内投
与後の血漿クリアランスは 108 L/h であった。14C 標識した VI の経口投与後のマスバランス
を検討した結果、放射能は尿中に 70%、糞中に 30%排泄された。VI はおもに代謝により消
失し、代謝物は尿糞中に排泄された。また、UMEC/VI 125/25 μg の反復吸入投与後の血漿中
VI の t1/2 は平均 11 時間であった。
2.7.2.4.2.
2.7.2.4.2.1.
血漿中薬物動態
健康被験者
UMEC：UMEC 500 μg の反復吸入投与後に UMEC は急速に吸収され、tmax の中央値は 6 分
であった。DB2114635 試験（QT 評価試験）で UMEC 500 μg 投与後の最終消失相の t1/2 は平
Apr 08 2014 17:44:40
2.7.2 - p. 124
2.7.2.
臨床薬理試験
均約 25.9 時間であった。UMEC 500 μg 投与後の UMEC の全身曝露量（AUC(0-τ)および
Cmax）は UMEC/VI 500/100 μg 投与後と同程度であった。これらと同様の結果は健康被験者
で UMEC の PK を検討した他の試験でもおおむねみられた。
VI：FF/VI の 200/25 μg および 800/100 μg を 7 日間投与後の VI の tmax の中央値は、それぞれ
5 および 6 分であった。健康被験者での VI の PK の主要試験（HZA102936 試験）では、VI
の最終消失相の t1/2 は算出できなかった。これらと同様の結果は健康被験者で VI の PK を検
討した他の試験でもおおむねみられた。
UMEC/VI：UMEC/VI 配合剤の反復投与後では、UMEC および VI はいずれも急速に吸収さ
れ、tmax の中央値はいずれも 6 分であった。最終消失相の t1/2 は UMEC で平均約 19～25 時間、
VI で平均約 11～19 時間であった。UMEC/VI 500/100 μg 投与後の UMEC および VI の全身曝
露量（AUC(0-τ)および Cmax で評価）は UMEC/VI 125/125 μg 投与後の全身曝露量と比較して用
量比例的な増加（約 4 倍）がみられた。これらと同様の結果は健康被験者で UMEC/VI 配合
剤の PK を検討した他の試験でもおおむねみられた。
2.7.2.4.2.2.
COPD 患者
UMEC：COPD 患者で UMEC は急速に吸収され、tmax の中央値は 5～15 分であった。その後、
UMEC は循環血中から急速に分布するため、クリアランスは高く、COPD 患者での組織に広
く分布すると考えられた。t1/2 は 8～17 時間であり、単回投与時の投与量の約 1～2%および
反復投与時の投与量の約 2～3%が尿中に未変化体として排泄された。血漿および尿中データ
の両方で 7 日間投与後の UMEC の全身曝露量の蓄積率（約 1.5～1.9 倍）および尿中排泄量
（約 2.0 倍）の増加が示された。COPD 患者に UMEC の臨床用量の 1～2 倍量（62.5 および
125 μg）を投与したときの UMEC の全身曝露量は用量に比例して増加した。被験者の人口
統計学的特性およびベースライン特性（年齢、体重、性別、人種、吸入ステロイドの使用、
ベースラインの FEV1、CLcr および喫煙状況）は UMEC の全身曝露量に臨床的に有意な影響
を及ぼさなかったことから、これらの特性を考慮した用量の調整は不要と考えられた。
VI：COPD 患者で VI は急速に吸収され、tmax は 7～10 分であった。その後、VI は循環血中
から急速に分布するため、クリアランスは中等度～高度であり、組織に広く分布すると考え
られた。また、VI の全身曝露量は投与 1 日目と比べて、14 日間投与後は 1.3～1.7 倍、28 日
間投与後は 1.7～2.0 倍であった。被験者の人口統計学的特性およびベースライン特性（年齢、
体重、性別、人種、吸入ステロイドの使用、ベースラインの FEV1、CLcr および喫煙状況）
は VI の全身曝露量に臨床的に有意な影響を及ぼさなかったことから、これらの特性を考慮
した用量の調整は不要と考えられた。
UMEC/VI：UMEC および VI の PK は配合剤投与時と各単剤投与時とで同程度であったこと
から、UMEC と VI との間で薬物相互作用が発現する可能性は低いと考えられた。UMEC/VI
の反復投与では、UMEC の Cmax および AUC がわずかに蓄積性を示した（投与 1 日目と比べ
て、14 日間投与後では 1.4 倍、28 日間投与後では 1.1～1.3 倍）。一方、VI の Cmax および
AUC には明らかな蓄積性はみられなかった。COPD 患者に UMEC/VI の 62.5/25 および
125/25 μg を投与したときの UMEC の全身曝露量は用量に比例して増加した。被験者の人口
統計学的特性およびベースラインの特性（年齢、体重、性別、人種、吸入ステロイドの使用、
Apr 08 2014 17:44:41
2.7.2 - p. 125
2.7.2.
臨床薬理試験
ベースラインの FEV1、CLcr および喫煙状況）は、UMEC または VI の全身曝露量に臨床的に
有意な影響を及ぼさなかったことから、これらの特性を考慮した用量の調整は不要と考えら
れた。
2.7.2.4.2.3.
特別な集団
腎機能低下者：重度の腎機能低下者に UMEC 単剤 125 μg、UMEC/VI 125/25 μg または
FF/VI 200/25 μg を投与後の UMEC および VI の曝露量は健康被験者と比べて臨床的意義のあ
る増加は確認されなかった。重度の腎機能低下は UMEC および VI の PK に臨床的意味のあ
る影響を及ぼさないことから、腎機能低下者での用量の調整は不要であると考えられた。
肝機能低下者：中等度の肝機能低下者に UMEC 単剤 125 μg または UMEC/VI 125/25 μg を投
与したときの UMEC および VI の曝露量は健康被験者と比べて低かった。
軽度～中等度の肝機能低下者に FF/VI 200/25 μg を反復投与および重度の肝機能低下者に
FF/VI 100/12.5 μg を反復投与したときの VI の全身曝露量に肝機能低下は影響を及ぼさなか
った。ただし、全肝機能低下者群での反復投与後の蓄積率（単回投与時との比較）は健康被
験者と比べて高かった。これらのことから、全身曝露量に対して、本剤は臨床的影響を及ぼ
さないと考えられた。したがって、軽度～中等度の肝機能低下者での UMEC および VI の用
量の調整は不要であると考えられた。
2.7.2.4.2.4.
薬物動態学的相互作用
吸入投与での低投与量では、UMEC と VI の薬物動態学的相互作用により全身曝露量が増
加することを示す結果は得られていない。UMEC および VI の PK に関する相互作用の可能
性を評価できる 3 試験（DB2114635、DB2113208 および DB2113950 試験）および PPK 解析
で評価した結果、UMEC および VI の単剤投与と併用投与との間の PK に明らかな差はみら
れず、UMEC と VI の間で PK に関する相互作用はないと考えられた。
2.7.2.4.2.5.
薬物－薬物間相互作用
ヒト組換え CYP 酵素を用いた in vitro 試験では、UMEC はおもに CYP2D6 で代謝される
ことが示された。CYP2D6 活性を有する健康被験者と CYP2D6 活性の欠損者（CYP2D6 の
PM）を対象とした臨床試験において、UMEC（最高 1000 μg）の 7 日間吸入投与後の全身曝
露量には臨床的意義のある差は確認されなかった。したがって、CYP2D6 阻害薬の併用ある
いは CYP2D6 の遺伝多型に基づく UMEC/VI の用量の調整は不要と考えられた。
In vitro 試験において、ヒトでの VI の代謝にはおもに CYP3A4 が関与すること、VI を強
力な CYP3A4 阻害薬と併用する場合には注意が必要であること（HZA105548 および
B2C112205 試験）が示された。
UMEC および VI はいずれも P-gp の基質である。健康被験者を対象に UMEC および VI の
吸入投与をベラパミル（強力な P-gp 阻害作用および中等度の CYP3A4 阻害作用を有する薬
物）と併用した試験では、UMEC の Cmax、VI の AUC および Cmax にベラパミルは影響を及
ぼさなかったが、UMEC の AUC は 1.4 倍に増加した。この AUC を増加させた UMEC の用
Apr 08 2014 17:44:41
2.7.2 - p. 126
2.7.2.
臨床薬理試験
量は第Ⅲ相臨床試験での UMEC の 2 用量（125 μg および 62.5 μg）の 4 および 8 倍高かった。
したがって、P-gp 阻害薬の併用に基づく UMEC/VI の用量の調整は不要であると考えられた。
2.7.2.4.3.
臨床薬力学
2.7.2.4.3.1.
治療効果に関連する薬力学的特性
初期の健康被験者における試験および COPD 患者における試験で、UMEC および VI の気
管支拡張作用が確認された。
2.7.2.4.3.2.
その他の薬力学的特性
DB2114635 試験（2.7.2.2.2.2.3.）の結果、UMEC/VI 125/25 μg または UMEC 500 μg の 10 日
間吸入投与はプラセボと比べて QTc(F)に対して影響を及ぼさなかった。UMEC/VI の臨床用
量（62.5/25 μg）の 8/4 倍量（500/100 μg）の投与では、投与 30 分後のみに QTc(F)の
8.2 msec（90% CI: 6.2, 10.2）の延長がみられたが、これは最大の延長であった。
健康被験者および COPD 患者での臨床薬理試験では、UMEC および VI の投与後の SBP お
よび DBP の変化は小さく、一過性であった。また、健康被験者および COPD 患者での臨床
薬理試験では、UMEC および VI を投与後の血中のカリウムおよびグルコースに臨床的意義
のある変化はみられなかった。
2.7.2.4.4.
用量反応関係
生理学的な Emax モデルは、COPD 患者での UMEC 15.6～1000 μg を 1 日 1 回投与の用量－
トラフ FEV1 反応によく適合し、ED50 は 33 μg（95% CI：25, 41）と推定された。UMEC の 1
日 1 回投与の臨床用量の 1～2 倍量（62.5 および 125 μg）では、用量に関連してトラフ FEV1
が増加した。また、UMEC の 1 日 1 回投与と 1 日 2 回投与の間には明確な差異はみられなか
った。
VI 25 μg 投与でもトラフ FEV1 に臨床的意義のある変化がみられた。UMEC/VI 配合剤
62.5/25 μg および 125/25 μg を投与したときのトラフ FEV1 反応は各成分の個別の応答の和よ
りも低かった。
また、UMEC の心血管系（心拍数）に及ぼす影響は 15.6～1000 μg の範囲で用量依存的ま
たは濃度依存的な変化を示さなかった。
Apr 08 2014 17:44:41
2.7.2 - p. 127
2.7.2.5.
付録
表 2.7.2.5-1
試験番号
AC4112014
2.7.2 - p. 128
B2C106181
AC4112008
試験の種類
目的
安全性、忍容 [14C]UMEC を単回静脈内投与お
性、マスバラ よび単回経口投与したときの血
ンス
漿中総放射能（薬物関連物質）
を血漿中 UMEC 濃度と比較す
る。
また、尿および糞中の放射能の
回収率および相対排泄率を検討
する。
代謝、排泄
[14C]VI を単回経口投与したと
きの血漿中総放射能量（薬物関
連物質）を血漿中 VI 濃度と比
較する。
また、尿および糞中の放射能の
回収率および相対排泄率を検討
する。
安全性、忍容 今後の放射標識体を用いる試験
性、PK
のために、静脈内投与の用量を
確立する。
試験デザイ
ン
臨床薬理試験の一覧
被験者の主な
選択基準
症例数
性別 男性/女性
平均年齢 (範囲)
投与法の詳細
試験の進行 報告書添付
(投与薬剤/用量/剤形/投 状況;報告書
場所
与経路/頻度/期間)
の種類
5.3.1.1
[14C]UMEC（65 μg、
完了;
7.1 μCi 含有）注射液/静 完全な報告
書
脈内
[14C]UMEC（1000 μg、
50 μCi 含有）/経口
単回投与
OL, 1 順序, 2 健康男性被験
期
者
6
6/0
41 歳 (35～48)
OL, 1 群
健康男性被験
者
6
6/0
43 歳 (35～53)
[14C]VI / 200 μg/経口液 完了;
完全な報告
剤（2 μCi
(0.074 MBq[14C])含有）/ 書
経口
放射性同位体の単回投
与
OL, 漸増静 健康男性被験
者
脈内投与,
経口および
吸入投与,
単回投与
10
10/0
35 歳 (23～46)
5.3.1.1
UMEC 20, 50, 65 μg 静 完了;
完全な報告
脈内
書
UMEC 1000 μg 経口
1000 μg 吸入（乳糖
/MgSt (NDPI)）
20 μg/mL 液剤の静脈内
および経口
単回投与
レルベア
100 エリプ
タ他資料概
要 5.3.3.1
2.7.2.
臨床薬理試験
Apr 08 2014 17:44:42
表 2.7.2.5-1
試験番号
試験の種類
目的
試験デザイ
ン
臨床薬理試験の一覧
被験者の主な
選択基準
症例数
性別 男性/女性
平均年齢 (範囲)
9
9/0
33 歳 (19～47)
2.7.2 - p. 129
B2C106180
安全性、忍容 VI 静脈内投与後の安全かつ忍 R, OL
性、PK、PD 容性の高い全身曝露量の安全域
を定義する。
また、VI の安全かつ忍容性の
高い経口投与量を検討する。
HZA102934
絶対的バイオ FF/VI 配合剤を吸入散剤として NR, OL, XO 健康被験者
アベイラビリ 投与したときの FF および VI の
ティ
絶対的バイオアベイラビリティ
の検討
16
11/5
25 歳 (21～40)
DB2113950
PK, PD, 薬物
相互作用
UMEC および UMEC/VI の薬物 R, OL, 2 期, 健康被験者
動態が定常状態の時に、ベラパ 並行群間コ
ミルを併用投与したときの薬物 ホート
動態、安全性への影響の検討
32
30/2
34 歳 (20～65)
完了;
レルベア
完全な報告 100 エリプ
書
タ他資料概
要 5.3.3.1
完了;
レルベア
完全な報告 100 エリプ
書
タ他資料概
要 5.3.1.1
5.3.3.4
完了;
完全な報告
書
臨床薬理試験
VI 2.5, 20 および 55 μg/
50 μg/mL の液剤(5%エタノ
ール溶液) /静注(1 時間)
VI（乳糖/MgSt 含有）
100 μg/散剤/吸入(NDPI)
VI 200 および 500 μg/
50 μg/mL の液剤(5%エタノ
ール溶液)/経口
単回投与
FF/VI 800/100 μg を NDPI
で単回吸入投与(朝投与)
FF 250 μg を 20 分かけて単
回静脈内投与(朝投与)
VI 55 μg を 1 時間かけて単
回静脈内投与(朝投与)
コホート 1：
UMEC 500 μg /吸入投与
/QD/ 8 日間→UMEC
500 μg/吸入+ベラパミル
240 mg/経口/QD/5 日間
コホート 2：
UMEC/VI 500/25 μg /併用
吸入投与/QD/ 8 日間→
UMEC/VI 500/25 μg の併用
吸入+ベラパミル 240 mg/
経口/QD/ 5 日間
2.7.2.
Apr 08 2014 17:44:42
健康男性被験
者
投与法の詳細
試験の進行 報告書添付
(投与薬剤/用量/剤形/投与 状況;報告書
場所
経路/頻度/期間)
の種類
表 2.7.2.5-1
試験番号
AC4110106
試験の種類
CY2D6 poor
metabolizer に
おける安全
性、忍容性、
PK
目的
2.7.2 - p. 130
パート 1:
健康成人（CYP2D6 の extensive
metabolizer［EM］、intermediate
metabolizer［IM］または ultrarapid metabolizer［UM］）に
100、500 および 1000 μg を単回
吸入投与したとき、ならびに
500 および 1000 μg を 7 日間反
復吸入投与したときの UMEC
の安全性および忍容性を評価す
る。
パート 2:
CYP2D6 の poor metabolizer
（PM）である健康成人に 100、
500 および 1000 μg を単回吸入
投与したとき、ならびに 100、
500 および 1000 μg を 7 日間反
復吸入投与したときの UMEC
の安全性および忍容性を評価す
る。
試験デザイ
ン
R, DB, PC
用量漸増,
単回および
7 日間反復
投与
臨床薬理試験の一覧
被験者の主な
選択基準
健康被験者お
よび CYP2D6
の PM の健康
被験者
症例数
性別 男性/女性
平均年齢 (範囲)
パート 1:
20
18/2
47 歳 (18～64)
パート 2:
16
10/6
44 歳 (22～55)
投与法の詳細
試験の進行 報告書添付
(投与薬剤/用量/剤形/投 状況;報告書
場所
与経路/頻度/期間)
の種類
5.3.3.4
完了;
パート 1: CYP2D6 の
完全な報告
EM, IM, UM 対象:
UMEC 100, 500 および 書
1000 μg またはプラセ
ボ/単回→UMEC 500,
1000 μg またはプラセ
ボ/QD/ 7 日間
Apr 08 2014 17:44:42
臨床薬理試験
吸入投与
2.7.2.
パート 2: CYP2D6 の
PM 対象:
・コホート 1：UMEC
100 μg またはプラセボ/
単回→100 μg またはプ
ラセボ/QD/ 7 日間→
500 μg またはプラセボ/
単回→500 μg またはプ
ラセボ/QD/ 7 日間
・コホート 2：500 μg
またはプラセボ/単回→
500 μg またはプラセボ
/QD/ 7 日間→1000 μg
またはプラセボ/単回→
1000 μg またはプラセ
ボ/ QD/ 7 日間
表 2.7.2.5-1
試験番号
DB2114635
2.7.2 - p. 131
DB2114637
DB2114636
試験の種類
TQT
目的
QTc(F)に及ぼす UMEC/VI
125/25 μg の影響を 10 日間投与
後にプラセボと比較して評価す
る。
QTc(F)間隔に及ぼす UMEC
500 μg（第Ⅲ相試験で評価予定
の配合剤として最大用量の 4
倍）の影響を 10 日間投与後に
プラセボと比較して評価する。
肝機能低下者 UMEC/VI 125/25 μg を単回吸入
における安全 投与したとき、ならびに UMEC
性、PK
125 μg を単回および 7 日間反復
吸入投与したときの UMEC お
よび VI の血漿中薬物動態に対
する中等度の肝機能低下の影響
を検討する。
臨床薬理試験の一覧
試験デザイ 被験者の主
ン
な選択基準
症例数
性別 男性/女性
平均年齢 (範囲)
R, PC, 不完 健康被験者 103
55/48
全ブロック,
33 歳(19～63)
4 期, XO, 10
日間反復投
与
モキシフロキサシン
400 mg
経口/単回投与
5.3.3.3
UMEC/VI 125/25 μg/単 完了;
完全な報告
回
UMEC 125 μg /QD/ 7 日 書
間
吸入投与
UMEC/VI 125/25 μg
UMEC 125 μg
吸入/単回投与
5.3.3.3
完了;
完全な報告
書
2.7.2.
OL, NR, 単 中等度肝機 肝機能低下者:
9
回および反 能低下者お
6/3
復投与
よび年齢と
53 歳 (31～65)
性別を一致
基準を一致させた対照者:
させた対照
9
（健康）被
6/3
験者
54 歳 (31～70)
腎機能低下者 UMEC 125 μg および UMEC/VI SB, NR, 単 重度腎機能 腎機能低下者:
9
低下者およ
における安全 125/25 μg を単回吸入投与後の 回投与
6/3
UMEC および VI の血漿中薬物
び年齢と性
性、PK
50 歳 (37～67)
動態に対する重度の腎機能低下
別を一致さ
基準を一致させた対照者:
の影響を検討する。
せた対照
9
（健康）被
6/3
験者
49 歳 (36～63)
投与法の詳細
試験の進行 報告書添付
(投与薬剤/用量/剤形/投 状況;報告書
場所
与経路/頻度/期間)
の種類
5.3.4.1
UMEC/VI 500/100 およ 完了;
完全な報告
び 125/25 μg、UMEC
500 μg
書
プラセボ
吸入/QD/10 日間
臨床薬理試験
Apr 08 2014 17:44:42
表 2.7.2.5-1
試験番号
試験の種類
目的
試験デザイ
ン
臨床薬理試験の一覧
被験者の主な
選択基準
安全性、忍容 日本人健康成人に UMEC およ R, DB, PC, 日本人健康成
性、PK、PD び VI を単独および併用投与し XO, 単回投 人
たときの安全性・忍容性、薬物 与
動態および肺機能パラメータを
評価する。
AC4113377
安全性、忍容 日本人健康成人において、
性、PK
UMEC 250, 500, 1000 μg 単回お
よび 7 日間反復吸入投与後の安
全性と忍容性を検討する。
2.7.2 - p. 132
DB2113208
R, DB, PC, 日本人健康成
PG, 7 日間反 人男性
復投与, 漸
増
症例数
性別 男性/女性
平均年齢 (範囲)
16/0
29 歳 (21～58)
プラセボ:
12
12/0
29 歳 (21～38)
UMEC 250 μg:
12
12/0
27 歳 (22～37)
UMEC 500 μg:
12
12/0
24 歳 (21～32)
UMEC 1000 μg:
12
12/0
25 歳 (21～34)
投与法の詳細
(投与薬剤/用量/剤形/投
与経路/頻度/期間)
UMEC/VI 500/50 μg
UMEC 500 μg
VI 50 μg
プラセボ
UMEC と VI を別の
NDPI を用いて単回投
与
UMEC 250, 500 および
1000 μg
プラセボ
吸入/QD/ 7 日間
試験の進行 報告書添付
状況;報告書
場所
の種類
5.3.3.1
完了;
完全な報告
書
5.3.3.1
完了;
完全な報告
書
2.7.2.
臨床薬理試験
Apr 08 2014 17:44:43
表 2.7.2.5-1
試験番号
試験の種類
目的
試験デザイ
ン
臨床薬理試験の一覧
被験者の主な
選択基準
R, DB, PC, 健康被験者
PG, 14 日間
反復投与,
漸増
症例数
性別 男性/女性
平均年齢 (範囲)
AC4105209
ヒトの最初の 健康成人男性において UMEC R, DB, PC, 健康男性被験
単回吸入投与後の安全性と忍容 XO, 単回投 者
検討、安全
与, 漸増
性、忍容性、 性を検討する。
PK、PD
20
20/0
32 歳 (21～50)
HZA102936
TQT
85
49/36
34 歳 (18～65)
健康被験者
UMEC 10, 20, 60, 100, 250
および 350 μg
TIO 18 μg
プラセボ
吸入(DISKUS)/単回投与
FF/VI 200/25 および
800/100 μg
プラセボ
吸入(NDPI)/ QD/ 7 日間
モキシフロキサシン
400 mg/経口/単回（7 日
目）
5.3.3.1
完了;
完全な報告
書
レルベア
完了;
完全な報告 100 エリプ
タ他資料概
書
要 5.3.4.1
臨床薬理試験
Apr 08 2014 17:44:43
FF/VI 200/25 μg（第Ⅲ相試験で R, DB, PC,
評価する最大併用用量）を 7 日 XO
間投与後に QTc(F)間隔に及ぼす
影響をプラセボと比較して検討
する。
プラセボ:
9
8/1
37 歳 (21～53)
UMEC 250 μg:
9
7/2
39 歳 (24～50)
UMEC 750 μg:
9
7/2
32 歳 (20～47)
UMEC 1000 μg:
9
7/2
39 歳 (22～53)
2.7.2.
安全性、忍容 健康成人に UMEC 750 および
性、PK、PD 1000 μg 単回吸入投与後の安全
性と忍容性を検討する。
1 日 1 回 14 日間反復吸入投与後
の UMEC の安全性と忍容性を
検討する。
2.7.2 - p. 133
AC4106889
投与法の詳細
試験の進行 報告書添付
(投与薬剤/用量/剤形/投与 状況;報告書
場所
経路/頻度/期間)
の種類
5.3.3.1
UMEC 250, 750 および
完了;
1000 μg
完全な報告
プラセボ
書
吸入(DISKUS)/QD/ 14 日
間
表 2.7.2.5-1
試験番号
試験の種類
目的
試験デザイ
ン
臨床薬理試験の一覧
被験者の主な
選択基準
安全性、忍容 健康成人に VI（乳糖/MgSt を含 R, DB, PC,
性、PK、PD む）を 1 日 1 回、14 日間投与し PG
たときの安全性・忍容性と肺以
外における薬力学的作用と薬物
動態の評価
健康被験者
B2C112205
PK、PD、薬物 VI 単回吸入投与とケトコナゾ R, DB, PC,
相互作用
ール反復投与の併用が VI の薬 XO
力学（臥位の心拍数、血中カリ
ウム濃度）および薬物動態に及
ぼす影響を検討、および安全
性・忍容性を評価する。
健康被験者
2.7.2 - p. 134
B2C108784
症例数
性別 男性/女性
平均年齢 (範囲)
プラセボ:
9
9/0
28 歳 (20～46)
VI 25 μg:
9
8/1
27 歳 (19～45)
VI 50 μg:
9
9/0
27 歳 (23～32)
VI 100 μg:
9
9/0
29 歳 (21～53)
20
9/11
30 歳 (18～52)
投与法の詳細
試験の進行 報告書添付
(投与薬剤/用量/剤形/投与 状況;報告書
場所
経路/頻度/期間)
の種類
レルベア
100 エリプ
タ他資料概
要 5.3.3.1
・ケトコナゾール 400 完了;
完全な報告
mg /経口/QD/6 日間
+ VI 25 μg/ 吸入(NDPI)/ 書
単回
・プラセボ /経口/QD/ 6
日間+ VI 25 μg /吸入
(NDPI)/単回
レルベア
100 エリプ
タ他資料概
要 5.3.3.4
2.7.2.
VI 25, 50 および 100 μg 完了;
完全な報告
プラセボ
吸入(DISKUS)/ QD/ 14 日 書
間
臨床薬理試験
Apr 08 2014 17:44:43
表 2.7.2.5-1
試験番号
試験の種類
目的
試験デザイ
ン
臨床薬理試験の一覧
被験者の主な
選択基準
PK、PD、薬物 ケトコナゾールと FF/VI の併用 R, DB, PC,
相互作用
反復投与が心拍数、血中カリウ XO
ム濃度および血清中コルチゾー
ル、薬物動態に及ぼす影響を評
価する。
HZA113970
腎機能低下者 重度の腎機能低下者に FF/VI 反 NR, OL, PG 健康被験者お
よび重度腎機
における安全 復投与後の FF および VI の薬物
能低下者
性、PK、
動態に及ぼす影響を検討、およ
び安全性・忍容性を評価する。
2.7.2 - p. 135
HZA105548
健康被験者
症例数
性別 男性/女性
平均年齢 (範囲)
18
11/7
29 歳 (22～39)
健康被験者:
9
8/1
55 歳 (36～66)
重度腎機能低下者:
9
8/1
56 歳 (36～67)
投与法の詳細
試験の進行 報告書添付
(投与薬剤/用量/剤形/投与 状況;報告書
場所
経路/頻度/期間)
の種類
・FF/VI 200/25 μg/吸入
(NDPI) 7 日間（5～11 日
目）+ケトコナゾール
400 mg /経口/QD/11 日間
・FF/VI 200/25 μg/吸入
(NDPI) 7 日間（5～11 日
目）+プラセボ/経口
/QD/11 日間
FF/VI 200/25 μg
吸入(NDPI)/ QD/ 7 日間
完了;
レルベア
完全な報告 100 エリプ
書
タ他資料概
要 5.3.3.4
完了;
レルベア
完全な報告 100 エリプ
書
タ他資料概
要 5.3.3.3
2.7.2.
臨床薬理試験
Apr 08 2014 17:44:44
表 2.7.2.5-1
試験番号
試験の種類
目的
試験デザイ
ン
臨床薬理試験の一覧
被験者の主な
選択基準
肝機能低下者
および年齢と
性別を一致さ
せた対照（健
康）被験者
DB1111509
安全性、忍容 健康被験者に GSK233705 およ R, DB, PC,
性、PK、PD び VI を単独および併用投与し XO
たときの安全性・忍容性、薬物
動態および薬力学を評価する。
健康被験者
健康被験者
FF/VI 200/25 μg:
9
5/4
50 歳 (33～61)
肝機能低下者
- 軽度
FF/VI 200/25 μg:
9
5/4
52 歳 (31～65)
- 中程度
FF/VI 200/25 μg:
9
5/4
52 歳 (37～63)
- 重度
FF/VI 100/12.5 μg:
8
5/3
58 歳 (45～64)
16
15/1
33 歳 (23～65)
投与法の詳細
試験の進行 報告書添付
(投与薬剤/用量/剤形/投与 状況;報告書
場所
経路/頻度/期間)
の種類
健康被験者、軽度および 完了;
中等度肝機能低下者：
完全な報告
FF/VI 200/25 μg
書
重度肝機能低下者：
FF/VI 100/12.5 μg
吸入(NDPI)/QD (朝投与)/
7 日間
レルベア
100 エリプ
タ他資料概
要 5.3.3.3
VI 50 μg
完了;
GSK233705 200 μg
完全な報告
GSK233705/VI 200/50 μg 書
プラセボ
吸入(NDPI)/単回投与
レルベア
100 エリプ
タ他資料概
要 5.3.3.1
2.7.2.
肝機能低下者 様々な重症度の肝機能低下者に NR, OL, PG
における安全 FF/VI 反復投与後の FF および
性、PK
VI の薬物動態、安全性・忍容
性に及ぼす影響を検討する。
2.7.2 - p. 136
HZA111789
症例数
性別 男性/女性
平均年齢 (範囲)
臨床薬理試験
Apr 08 2014 17:44:44
表 2.7.2.5-1
試験番号
DB1112146
DB1112017
試験の種類
目的
安全性、忍容 日本人健康成人に GSK233705
性、PK、PD および VI を単独および併用吸
入投与したときの安全性・忍容
性、薬物動態および薬力学を評
価する。
安全性、忍容 日本人健康成人男性に VI を反
性、PK、PD 復吸入投与したときの安全性・
忍容性、薬物動態および薬力学
を評価する。
試験デザイ
ン
臨床薬理試験の一覧
被験者の主な
選択基準
R, DB, PC,
XO
日本人健康成
人
16
16/0
30 歳 (22～48)
R, DB, PC,
PG
日本人健康成
人男性
VI 12.5 μg:
12
12/0
23 歳 (20～28)
VI 25 μg:
12
12/0
23 歳 (21～27)
プラセボ:
8
8/0
23 歳 (21～25)
20
20/0
36 歳 (24～45)
2.7.2 - p. 137
B2C10001
症例数
性別 男性/女性
平均年齢 (範囲)
安全性、忍容 健康被験者に VI の α-フェニル R, DB, PC, 健康男性被験
性、PK、PD ケイ皮酸塩（GW642444H）を XO, 漸増投 者
単回吸入投与したときの安全性 与
および忍容性を検討する。
投与法の詳細
(投与薬剤/用量/剤形/投与
経路/頻度/期間)
VI 50 μg
GSK233705 200 μg
GSK233705/VI 200/50 μg
プラセボ
吸入(NDPI)/単回投与
VI/ 12.5 および 25 μg
プラセボ
吸入(NDPI) / QD/ 7 日間
試験の進行 報告書添付
状況;報告書
場所
の種類
完了;
レルベア
完全な報告 100 エリプ
書
タ他資料概
要 5.3.3.1
完了;
レルベア
完全な報告 100 エリプ
書
タ他資料概
要 5.3.3.1
GW642444H/12.5, 50, 100, 完了;
200, 400, 600 μg
完全な報告
プラセボ
書
吸入(DISKUS)/単回投与
レルベア
100 エリプ
タ他資料概
要 5.3.3.1
2.7.2.
臨床薬理試験
Apr 08 2014 17:44:44
表 2.7.2.5-1
試験番号
試験の種類
目的
試験デザイ
ン
臨床薬理試験の一覧
被験者の主な
選択基準
安全性、忍容 COPD 患者に UMEC を単回吸 R, DB, PC
COPD 患者
性、PK、PD 入投与したときの安全性・忍容 XO, 単回漸
増投与
性を検討する。
AC4105211
安全性、忍容 COPD 患者に UMEC（乳糖
性、PK
/MgSt 含有）を 1 日 1 回、7 日
間反復吸入投与したときの安全
性・忍容性を評価する。
2.7.2 - p. 138
AC4108123
R, DB, PC, COPD 患者
PG, 7 日間,
反復漸増投
与
症例数
性別 男性/女性
平均年齢 (範囲)
24
19/5
56 歳 (48～67)
2.7.2.
プラセボ:
9
5/4
66 歳 (60～74)
コホート 1
(UMEC 250 μg):
10
6/4
63 歳 (48～74)
コホート 2
(UMEC 250 μg):
10
8/2
65 歳 (53～75)
コホート 3
(UMEC 1000 μg):
9
5/4
64 歳 (49～74)
投与法の詳細
試験の進行 報告書添付
(投与薬剤/用量/剤形/投与 状況;報告書
場所
経路/頻度/期間)
の種類
5.3.3.2
完了;
UMEC (乳糖含
完全な報告
有)/DISKUS 250, 500,
1000 μg
書
TIO/HANDIHALER 18 μg
プラセボ（乳糖散剤）
吸入/単回投与
5.3.3.2
UMEC 250 および
完了;
1000 μg
完全な報告
プラセボ
書
吸入/QD/ 7 日間
臨床薬理試験
Apr 08 2014 17:44:44
表 2.7.2.5-1
試験番号
試験の種類
目的
試験デザイ
ン
用量設定
以降の臨床開発プログラムにお R, DB, PC,
いて有効性と安全性の最適用量 PG
を選択するために、COPD 患者
を対象に、UMEC の 3 用量
（125、250 および 500 μg、1 日
1 回）の有効性および安全性を
プラセボと比較して評価する。
AC4115321
用量設定
COPD 患者に 7 日間の治療を行 R, DB, PC,
XO
ったときの 4 用量（15.6、
31.25、62.5 および 125 μg）の
用量反応性を評価する。
2.7.2 - p. 139
AC4113589
臨床薬理試験の一覧
被験者の主な
選択基準
症例数
性別 男性/女性
平均年齢 (範囲)
気管支拡張剤 プラセボ:
71
吸入後の FEV1
47/24
が予測値の 35
62 歳 (46～79)
～70%、
FEV1/FVC 0.7 UMEC 125 μg:
71
の COPD 患者
36/35
60 歳 (40～78)
UMEC 250 μg:
72
42/30
60 歳 (41～79)
UMEC 500 μg:
71
37/34
63 歳 (40～79)
気管支拡張剤 163
吸入後の FEV1 78/85
が予測値の 35 60 歳 (41～80)
～70%、
FEV1/FVC 0.7
の COPD 患者
投与法の詳細
(投与薬剤/用量/剤形/投与
経路/頻度/期間)
UMEC 125, 250, 500 μg
プラセボ
吸入/QD/ 28 日間
試験の進行 報告書添付
状況;報告書
場所
の種類
5.3.5.1
完了;
完全な報告
書
2.7.2.
5.3.5.1
UMEC 15.6, 31.25, 62.5 お 完了;
完全な報告
よび 125 μg QD
書
UMEC 15.6 および
31.25 μg BID
TIO 18 μg QD
(HandiHaler)
プラセボ QD
吸入/7 日間
臨床薬理試験
Apr 08 2014 17:44:45
表 2.7.2.5-1
試験番号
試験の種類
2.7.2 - p. 140
AC4113073
用量設定
AC4115408
用量設定
目的
COPD 患者に UMEC（62.5、
125、250、500 および 1000 μg
の 5 用量、QD）を投与したと
きの用量反応性、安全性および
有効性、ならびに、UMEC の 3
用量（62.5、125 および
250 μg、BID）および TIO
（18 μg、QD）を投与したとき
の有効性および安全性をプラセ
ボと比較評価する。
COPD 患者に UMEC（62.5 μg
または 125 μg の 1 日 1 回）と
プラセボを 12 週間投与したと
きの有効性を比較および安全性
を評価する。
試験デザイ
ン
R, DB, PC,
XO
R, DB, PG,
PC
臨床薬理試験の一覧
被験者の主な
選択基準
症例数
性別 男性/女性
平均年齢 (範囲)
気管支拡張剤 176
吸入後の FEV1 101/75
が予測値の 35 60 歳 (42～79)
～70%、
FEV1/FVC 0.7
の COPD 患者
投与法の詳細
(投与薬剤/用量/剤形/投与
経路/頻度/期間)
UMEC 62.5, 125, 250, 500
および 1000 μg QD
UMEC 62.5、125 および
250 μg BID
TIO 18 μg QD
(HandiHaler)
プラセボ QD
吸入/14 日間
試験の進行 報告書添付
状況;報告書
場所
の種類
5.3.5.1
完了;
完全な報告
書
気管支拡張剤 プラセボ:
68
吸入後の FEV1
42/26
が予測値の
63 歳 (42～82)
70%以下、
UMEC
62.5 μg:
FEV1/FVC
69
<0.7、mMRC
44/25
2 の COPD 患
62 歳 (41～79)
者
UMEC 125 μg:
69
42/27
65 歳 (42～86)
5.3.5.1
UMEC 62.5 および 125 μg 完了;
プラセボ
完全な報告
吸入(NDPI)/QD/12 週
書
2.7.2.
臨床薬理試験
Apr 08 2014 17:44:45
表 2.7.2.5-1
試験番号
DB2113361
試験の種類
目的
試験デザイ
ン
R, DB, PG,
有効性、安全 COPD 患者に UMEC/VI、
性
UMEC および VI を 1 日 1 回 24 PC
週投与したときのの有効性およ
び安全性を評価する。
臨床薬理試験の一覧
被験者の主な
選択基準
症例数
性別 男性/女性
平均年齢 (範囲)
2.7.2 - p. 141
気管支拡張剤 プラセボ:
275
吸入後の FEV1
175/100
が予測値の
62 歳 (42～86)
70%以下、
UMEC 125 μg:
FEV1/FVC
407
<0.7、
270/137
mMRC2 の
63 歳 (40～86)
COPD 患者
VI 25 μg:
404
265/139
63 歳 (40～84)
UMEC/VI 125/25 μg:
403
264/139
63 歳 (40～83)
投与法の詳細
(投与薬剤/用量/剤形/投与
経路/頻度/期間)
UMEC/VI 125/25 μg
UMEC 125 μg
VI 25 μg
プラセボ
吸入(NDPI)/QD/24 週
試験の進行 報告書添付
状況;報告書
場所
の種類
5.3.5.1
完了;
完全な報告
書
2.7.2.
臨床薬理試験
Apr 08 2014 17:44:45
表 2.7.2.5-1
試験番号
DB2113373
試験の種類
目的
試験デザイ
ン
R, DB, PG,
有効性、安全 COPD 患者に UMEC/VI、
性
UMEC および VI を 1 日 1 回 24 PC
週投与したときの有効性および
安全性を評価する。
臨床薬理試験の一覧
被験者の主な
選択基準
症例数
性別 男性/女性
平均年齢 (範囲)
2.7.2 - p. 142
気管支拡張剤 プラセボ:
280
吸入後の FEV1
195/85
が予測値の
62 歳 (40～83)
70%以下、
UMEC 62.5 μg:
FEV1/FVC
418
<0.7、mMRC
298/120
2 の COPD 患
64 歳 (40～93)
者
VI 25 μg:
421
285/136
63 歳 (40～88)
UMEC/VI 62.5/25 μg:
413
305/108
63 歳 (40～86)
投与法の詳細
(投与薬剤/用量/剤形/投与
経路/頻度/期間)
UMEC/VI 62.5/25 μg
UMEC 62.5 μg
VI 25 μg
プラセボ
吸入(NDPI)/QD/24 週
試験の進行 報告書添付
状況;報告書
場所
の種類
5.3.5.1
完了;
完全な報告
書
2.7.2.
臨床薬理試験
Apr 08 2014 17:44:45
表 2.7.2.5-1
試験番号
試験の種類
目的
試験デザイ
ン
臨床薬理試験の一覧
被験者の主な
選択基準
症例数
性別 男性/女性
平均年齢 (範囲)
2.7.2 - p. 143
B2C110165
R, DB, PC,
安全性、忍容 COPD 患者に、MgSt 含有 VI
性、有効性、 (25、50 および 100 μg)を単回投 XO
PK、PD
与したときの安全性および忍容
性を評価する。
FEV1 40～80% 20
の COPD 患者 17/3
62 歳 (48～75)
HZC111348
安全性、PK、 COPD 患者に、FF/VI を 1 日 1 R, DB, PG,
PD、有効性
回 4 週間投与したときの安全性 PC
および忍容性を検討する。
HZC110946
R, DB, PC,
有効性、安全 COPD 患者に FF/VI 50/25、
性、PK
100/25 および 200/25 μg 投与後 XO
の 28 日間の治験薬投与終了時
における 24 時間の肺機能［1 秒
量（FEV1）］に与える効果をプ
ラセボと比較して評価する。
気管支拡張剤 プラセボ:
20
吸入後の FEV1
15/5
が予測値の 40
64 歳 (53～76)
～80%、
FEV1/FVC 0.7 FF/VI 400/25 μg QD:
40
の COPD 患者
25/15
64 歳 (42～77)
気管支拡張剤 54
吸入後の FEV1 25/29
58 歳 (44～82)
が予測値の
DB2113120
FF/VI 50/25, 100/25 およ
び 200/25 μg
プラセボ
吸入/QD (朝投与)/4 週
5.3.5.1
完了;
完全な報告
書
臨床薬理試験
70％以下、
FEV1/FVC
0.7、mMRC2
の COPD 患者
UMEC/VI 500/25 μg
気管支拡張剤 プラセボ:
プラセボ
9
吸入後の FEV1
7/2
吸入/QD/4 週
が予測値の
59 歳 (42～69)
80%以下、
FEV1/FVC 0.7 UMEC /VI 500/25 μg
の COPD 患者 QD:
42
24/18
59 歳 (40～83)
5.3.5.4
完了;
完全な報告
書
2.7.2.
Apr 08 2014 17:44:46
R, DB, PC,
安全性、忍容 COPD 患者に UMEC/VI
性、PK、PD 500/25 μg を 1 日 1 回 4 週投与 PG
したときの安全性および忍容性
を評価する。
投与法の詳細
試験の進行 報告書添付
(投与薬剤/用量/剤形/投与 状況;報告書
場所
経路/頻度/期間)
の種類
5.3.3.2
VI/DISKUS 25, 50 および 完了;
100 μg
完全な報告
GW642444H/DISKUS
書
100 μg
プラセボ
吸入/単回投与
5.3.5.4
FF/VI 400/25 μg
完了;
プラセボ
完全な報告
吸入/QD/4 週
書
表 2.7.2.5-1
試験番号
試験の種類
目的
試験デザイ
ン
臨床薬理試験の一覧
被験者の主な
選択基準
2.7.2 - p. 144
HZA102940
安全性、忍容 日本人健康成人に、FF および R, DB, PC 4 日本人健康成
性、PK、PD VI を単独および併用で単回投 期, XO
人男性
与したときの安全性・忍容性、
薬力学的全身作用および薬物動
態を検討する。
HZA105871
安全性、忍容 健康被験者に FF および VI を単
性、PK、PD 独および併用投与したときの安
全性および忍容性の比較
FF および VI を単独および併用
投与したときの薬力学的全身作
用（心拍数、血清コルチゾー
ル）および薬物動態の検討
PD (肺機
2 種類の構成の NDPI で UMEC
能)/PK
を単回吸入投与したときの気管
支拡張作用の差をプレスチモグ
ラフィーによる 24 時間連続測
定を用いて推定する。
AC4115487
B2C104604
R, DB, PC,
XO
症例数
性別 男性/女性
平均年齢 (範囲)
16
16/0
28 歳 (20～39)
投与法の詳細
(投与薬剤/用量/剤形/投与
経路/頻度/期間)
FF 800 μg
VI 50 μg
FF/VI 800/50 μg
プラセボ
吸入(NDPI)/単回投与
試験の進行 報告書添付
状況;報告書
場所
の種類
完了;
レルベア
完全な報告 100 エリプ
書
タ他資料概
要 5.3.4.1
16
12/4
33 歳 (21～57)
FF/ 800 μg
VI/ 100 μg
FF/VI 800/100 μg
プラセボ
吸入(NDPI)/単回投与
完了;
レルベア
完全な報告 100 エリプ
書
タ他資料概
要 5.3.4.1
R, DB, PC, 健康被験者
XO, 単回投
与
15
12/3
44 歳 (23～60)
1 ストリップ型および 2
ストリップ型での UMEC
62.5 および 125 μg（乳糖
/MgSt）、ならびにプラ
セボ
吸入（NDPI）/単回投与
VI/DISKUS 25, 100 およ
び 400 μg
GW642444H/DISKUS
100 μg
プラセボ
吸入/単回投与
5.3.1.1
完了;
完全な報告
書
安全性、忍容 持続型喘息患者に VI（25、100 R, DB, PC,
性、有効性、 および 400 μg）を単回吸入投与 XO
PK、PD
したときの安全性と忍容性を評
価する。
FEV1 60～90% 14
と予測された 13/1
35 歳 (22～52)
喘息患者
完了;
レルベア
完全な報告 100 エリプ
書
タ他資料概
要 5.3.3.2
2.7.2.
健康被験者
臨床薬理試験
Apr 08 2014 17:44:46
表 2.7.2.5-1
試験番号
DB2116975
試験の種類
第 IIIa 相試験
の Pop-PK
(DB2113361 お
よび
DB2113373)
目的
試験デザイ
ン
2.7.2 - p. 145
母集団薬物動態解析の手法を用 メタ解析
いて、UMEC/VI を併用および
単独投与したときの薬物動態特
性を示し、PK/PD の関係を評価
するため、共変量の影響を検討
する。
COPD 患者に UMEC/VI を併用
および単独投与したときの
UMEC/VI の全身曝露量と薬力
学的全身作用の評価項目につい
て PK/PD の関係を評価する
（PK/PD に関連がある場合）。
COPD 患者に FF/VI と VI を 1 メタ解析
日 1 回（朝）投与したときの
VI の母集団薬物動態の特性を
示し、影響を及ぼす共変量を明
確にする。
臨床薬理試験の一覧
被験者の主な
選択基準
症例数
性別 男性/女性
平均年齢 (範囲)
UMEC Pop PK
1635
1134/501
中央値: 64 歳 (40
～93)
気管支拡張剤
吸入後の FEV1
が予測値の
70%以下、
FEV1/FVC
0.7、mMRC
VI Pop PK
2 の COPD 患
1637
者
1117/520
中央値: 63 歳 (40
～88)
投与法の詳細
試験の進行 報告書添付
(投与薬剤/用量/剤形/投与 状況;報告書
場所
経路/頻度/期間)
の種類
5.3.3.5
UMEC/VI 125/25 および 完了;
62.5/25 μg
完全な報告
UMEC 125 および 62.5 μg 書
VI 25 μg
プラセボ
吸入/QD/24 週
臨床薬理試験
Apr 08 2014 17:44:46
2.7.2.
5.3.3.5
1167
VI 25 μg
完了;
COPD 患者
第 III 相試験の
795/372
FF/VI 50/25, 100/25,
Pop-PK
完全な報告
中央値: 61 歳 (18～ 200/25 および 400/25 μg 書
(HZC112206、
84)
プラセボ
HZC112207、
吸入(NDPI)/QD/24 週
HZC110946、
および
HZC111348)
112
2011N130718 健康被験者の 健康成人に FF/VI を 1 日 1 回投 メタ解析
健康被験者
FF/VI 200/25 および
完了;
レルベア
67/45
（報告書番
800/100 μg QD
Pop-PK
与したときの VI の母集団薬物
完全な報告 100 エリプ
中央値: 31 歳 (18～ 吸入(NDPI)/7 日間
号）
(HZA102936、 動態の特性を示し、影響を及ぼ
書
タ他資料概
33)
HZA111789、 す共変量を明確にする。
要 5.3.3.5
HZA113970 お
よび
HZA105548)
BID：1 日 2 回、COPD=慢性閉塞性肺疾患、DB：二重盲検、FEV1：1 秒量、FF：フルチカゾンカルボン酸エステル、FVC：努力性肺活量、MgSt：ステアリン酸マグ
ネシウム、mMRC：英国医学研究協議会の呼吸困難評価指標、NDPI：新規ドライパウダー吸入器、NR：非ランダム化、OL：非盲検、PC：プラセボ対照、PD：薬力
学、PG：並行群間比較、PK：薬物動態、Pop：母集団、QD：1 日 1 回、QTc(F)：Fridericia 法で心拍数補正された QT 間隔、R：ランダム化、SB：単盲検、TIO：チオ
トロピウム、TQT：Thorough QT/QTc 試験 、UMEC：ウメクリジニウム臭化物、VI：ビランテロールトリフェニル酢酸塩、XO：クロスオーバー
2011N122282
（報告書番
号）
表 2.7.2.5-2
試験番号
報告書添付場所
試験の進行状況
AC4112014
2011N115659
試験デザインおよび目的
症例数
性別 男性/女性
平均年齢 (範囲)
被験者の種類
2.7.2 - p. 146
6例
6/0
[14C]UMEC を単回静脈内投与 41 歳 (35～48)
5.3.1.1
および単回経口投与したとき
の血漿中総放射能（薬物関連 健康男性被験者
完了
物質）を血漿中 UMEC 濃度と
比較する。
また、尿および糞中の放射能
の回収率および相対排泄率を
検討する。
B2C106181
6例
OL, 1 群
YM2010/00088
6/0
[14C]VI を単回経口投与したと 43 歳 (35～53)
レルベア 100 エ きの血漿中総放射能量（薬物
リプタ他資料概 関連物質）を血漿中 VI 濃度 健康男性被験者
要 5.3.3.1
と比較する。
また、尿および糞中の放射能
完了
の回収率および相対排泄率を
検討する。
OL, 1 順序, 2 期
臨床薬物動態試験の薬物動態パラメータの要約
投与法の詳細
(投与薬剤/用量/剤形/投
与経路/頻度/期間)
統計量
Cmax
(pg/mL)
血漿中薬物動態パラメータ
tmaxa
AUC(0-t)b
(h)
(pg·h/mL)
t1/2
(h)
N, n
Mean
SD
GeoMean
95% CI
N, n
＜UMEC 経口＞
[14C]UMEC（1000 μg、 Mean
50 μCi 含有）を単回経口 SD
GeoMean
投与
95% CI
6, 6
1554
824
1390
813, 2379
6, 6
111
133
71
25, 196
6, 6
0.53
0.00
0.53
0.53, 0.53
6, 6
3.84
0.410
4.00
3.00, 4.02
6, 6
1391
394
1345
998, 1812
6, 6
1256
1067
970
433, 2176
ND
N, n
Mean
SD
GeoMean
95% CI
6, 6
2118
580
2058
1572, 2695
6, 6
3.08
0.492
3.00
2.50, 4.00
6, 6
67478
15656
66015
51968, 83858
ND
＜UMEC 静注＞
[14C]UMEC（65 μg、
7.1 μCi 含有）を 30 分か
けて単回静脈内投与
＜VI 経口＞
[14C]VI（200 μg、2 μCi
（0.074 MBq）含有）経
口液剤を単回経口投与
ND
2.7.2.
臨床薬理試験
Apr 08 2014 17:44:47
表 2.7.2.5-2
試験番号
報告書添付場所
試験の進行状況
AC4112008
2010N105452
5.3.1.1
完了
試験デザインおよび目的
臨床薬物動態試験の薬物動態パラメータの要約
症例数
性別 男性/女性
平均年齢 (範囲)
被験者の種類
OL, 漸増静脈内投与、経口お 10 例
10/0
よび吸入投与、単回投与
35 歳 (23～46)
今後の放射標識体を用いる試
験のために、静脈内投与の用 健康男性被験者
量を確立する。
投与法の詳細
(投与薬剤/用量/剤形/投
与経路/頻度/期間)
統計量
2.7.2 - p. 147
N, n, n*
Mean
SD
GeoMean
95% CI
N, n, n*
＜UMEC 静注＞
UMEC 50 μg を 30 分か Mean
SD
けて単回静脈内投与
GeoMean
95% CI
N, n, n*
＜UMEC 静注＞
UMEC 65 μg を 30 分か Mean
SD
けて単回静脈内投与
GeoMean
95% CI
N, n, n*
＜UMEC 吸入＞
UMEC 1000 μg (2x500 μg Mean
ストリップ型(NDPI))を SD
GeoMean
単回投与
95% CI
＜UMEC 静注＞
UMEC 20 μg を 30 分か
けて単回静脈内投与
Cmax
(pg/mL)
10, 10, 0
392
115
377
305, 465
9, 8, 0
1159
205
1143
985, 1327
9, 9, 0
1618
437
1555
1219, 1983
9, 9, 0
1822
840
1665
1180, 2350
血漿中薬物動態パラメータ
tmaxa
AUC(0-t)b
(h)
(pg·h/mL)
10, 10, 0
0.46
0.069
0.48
0.33, 0.53
9, 8, 0
0.49
0.018
0.48
0.48, 0.53
9, 9, 0
0.43
0.075
0.48
0.33, 0.48
9, 9, 0
0.12
0.073
0.08
0.08, 0.25
10, 10, 0
171
59
163
129, 206
9, 8, 0
520
123
508
419, 614
9, 9, 0
815
312
763
565, 1031
9, 9, 0
1261
334
1225
1005, 1492
t1/2
(h)
10, 7, 3
0.06
0.01
0.06
0.06, 0.07
9, 8, 0
0.80
2.02
0.14
0.04, 0.51
9, 8, 1
0.33
0.28
0.24
0.11, 0.48
9, 9, 0
3.20
2.64
2.51
1.46, 4.29
2.7.2.
臨床薬理試験
Apr 08 2014 17:44:47
表 2.7.2.5-2
試験番号
報告書添付場所
試験の進行状況
B2C106180
GM2009/00020
試験デザインおよび目的
R, OL
症例数
性別 男性/女性
平均年齢 (範囲)
被験者の種類
9例
9/0
VI 静脈内投与後の安全かつ忍 33 歳 (19～47)
レルベア 100 エ 容性の高い全身曝露量の安全
リプタ他資料概 域を定義する。
健康男性被験者
要 5.3.3.1
また、VI の安全かつ忍容性の
高い経口投与量を検討する。
完了
2.7.2 - p. 148
投与法の詳細
(投与薬剤/用量/剤形/投
与経路/頻度/期間)
統計量
3, 3, 0
46
2
46
40, 52
3, 3, 0
322
25
321
264, 391
9, 9, 0
1060
191
1045
908, 1203
9, 9, 0
904
208
885
749, 1045
3, 3, 0
19
5
18
10, 33
6, 6, 0
46
13
45
32, 62
血漿中薬物動態パラメータ
tmaxa
AUC(0-t)b
(h)
(pg·h/mL)
3, 3, 0
0.67
0.289
0.50
0.50, 1.00
3, 3, 0
0.83
0.289
1.00
0.50, 1.00
9, 9, 0
0.77
0.250
0.98
0.50, 0.98
9, 9, 0
0.16
0.151
0.10
0.08, 0.55
3, 3, 0
0.42
0.144
0.50
0.25, 0.50
6, 6, 0
0.50
0.274
0.50
0.25, 1.00
t1/2
(h)
NC
ND
3, 3, 0
310
32
309
237, 403
9, 9, 0
1274
269
1247
1052, 1479
9, 9, 0
1074
489
1005
762, 1325
3, 3, 1
21
28
22
NA
6, 6, 0
88
87
63
25, 156
ND
ND
ND
ND
ND
臨床薬理試験
N, n, n*
＜VI 静注＞
VI 2.5 μg/ 単回静脈内投 Mean
SD
与
GeoMean
95% CI
N, n, n*
＜VI 静注＞
VI 20 μg/ 単回静脈内投 Mean
SD
与
GeoMean
95% CI
N, n, n*
＜VI 静注＞
VI 55 μg/ 単回静脈内投 Mean
SD
与
GeoMean
95% CI
N, n, n*
＜VI 吸入＞
Mean
VI 100 μg/ 単回投与
SD
GeoMean
95% CI
N, n, n*
＜VI 経口＞
VI 200 μg/ 単回経口投与 Mean
SD
GeoMean
95% CI
N, n, n*
＜VI 経口＞
VI 500 μg/ 単回経口投与 Mean
SD
GeoMean
95% CI
Cmax
(pg/mL)
2.7.2.
Apr 08 2014 17:44:47
臨床薬物動態試験の薬物動態パラメータの要約
表 2.7.2.5-2
試験番号
報告書添付場所
試験の進行状況
HZA102934
YM2010/00090
試験デザインおよび目的
症例数
性別 男性/女性
平均年齢 (範囲)
被験者の種類
NR, OL, XO
16 例
11/5
FF/VI 配合剤を吸入散剤とし 25 歳 (21～40)
レルベア 100 エ て投与したときの FF および
リプタ他資料概 VI の絶対的バイオアベイラ 健康被験者
要 5.3.1.1
ビリティの検討
完了
2.7.2 - p. 149
DB2113950;
Period 1
YM2010/00177
5.3.3.4
完了
臨床薬物動態試験の薬物動態パラメータの要約
R, OL, 2 期, 並行群間コホート 32 例
30/2
UMEC および UMEC/VI の薬 34 歳 (20～65)
物動態が定常状態の時に、ベ
ラパミルを併用投与したとき 健康被験者
の薬物動態、安全性への影響
の検討
投与法の詳細
(投与薬剤/用量/剤形/投
与経路/頻度/期間)
統計量
16, 16
320
123
298
241, 367
16, 16
509
147
490
421, 570
16, 16, 0
761
409
643
457, 905
16, 16, 0
794
493
645
444, 936
16, 15, 0
1295
567
1183
926, 1511
血漿中薬物動態パラメータ
tmaxa
AUC(0-t)b
(h)
(pg·h/mL)
16, 16
0.16
0.069
0.17
0.08, 0.25
16, 16
0.74
0.215
0.75
0.50, 1.02
16, 16, 0
0.09
0.023
0.08
0.08, 0.17
16, 16, 0
0.10
0.038
0.08
0.08, 0.22
16, 15, 0
0.09
0.013
0.08
0.08, 0.13
16, 16
247
97
227
180, 287
16, 16
493
205
457
371, 564
16, 16, 2
132
86
97
59, 160
16, 16, 0
148
93
120
83, 174
16, 15, 0
1953
666
1847
1518, 2247
t1/2
(h)
16, 15
3.17
2.36
2.47
1.65, 3.70
16, 15
2.87
1.61
2.40
1.65, 3.48
ND
ND
16, 15, 0
12.69
7.37
10.62
7.26, 15.53
2.7.2.
N, n
＜VI 吸入＞
FF/VI 800/100 μg/ 単回投 Mean
SD
与
GeoMean
95% CI
N, n
＜VI 静注＞
VI 55 μg/ 単回静脈内投 Mean
SD
与
GeoMean
95% CI
N, n, n*
＜UMEC 吸入＞
UMEC 500 μg/ 単回投与 Mean
SD
(Day 1)
GeoMean
95% CI
N, n, n*
＜UMEC 吸入＞
UMEC/VI 500/25 μg/ 単 Mean
SD
回投与 (Day 1)
GeoMean
95% CI
N, n, n*
＜UMEC 吸入＞
UMEC 500 μg/ 反復投与 Mean
SD
(Day 8)
GeoMean
95% CI
Cmax
(pg/mL)
臨床薬理試験
Apr 08 2014 17:44:47
表 2.7.2.5-2
試験番号
報告書添付場所
試験の進行状況
DB2113950;
Period 1
YM2010/00177
5.3.3.4
完了
(続き)
2.7.2 - p. 150
症例数
性別 男性/女性
平均年齢 (範囲)
被験者の種類
投与法の詳細
(投与薬剤/用量/剤形/投
与経路/頻度/期間)
統計量
16, 15, 0
1519
853
1233
818, 1859
15, 14, 0
1336
599
1219
942, 1577
15, 15, 0
1236
605
1094
816, 1468
16, 16, 0
174
107
142
98, 206
16, 15, 0
256
119
230
175, 302
15, 15, 0
258
93
242
196, 298
血漿中薬物動態パラメータ
tmaxa
AUC(0-t)b
(h)
(pg·h/mL)
16, 15, 0
0.08
0.004
0.08
0.08, 0.10
15, 14, 0
0.10
0.044
0.08
0.08, 0.25
15, 15, 0
0.10
0.029
0.08
0.08, 0.17
16, 16, 0
0.10
0.038
0.08
0.08, 0.22
16, 15, 0
0.08
0.004
0.08
0.08, 0.10
15, 15, 0
0.10
0.029
0.08
0.08, 0.17
t1/2
(h)
16, 15, 0
1946
891
1755
1348, 2284
15, 14, 0
2630
672
2548
2188, 2967
15, 15, 0
2682
1239
2408
1836, 3158
ND
16, 15, 0
15.70
7.31
14.57
11.86, 17.91
15, 14, 0
26.52
11.03
24.46
19.11, 31.29
15, 15, 0
28.10
7.32
27.22
23.53, 31.49
ND
16, 15, 0
43
20
39
29, 51
15, 15, 1
44
19
39
28, 53
ND
ND
臨床薬理試験
N, n, n*
Mean
SD
GeoMean
95% CI
N, n, n*
＜UMEC 吸入＞
Mean
UMEC +ベラパミル
500 μg/240 mg/ 反復投与 SD
GeoMean
(Day 13)
95% CI
N, n, n*
＜UMEC 吸入＞
UMEC/VI +ベラパミル Mean
500 μg/25 μg/240 mg/ 反 SD
GeoMean
復投与 (Day 13)
95% CI
N, n, n*
＜VI 吸入＞
UMEC/VI 500/25 μg/ 反 Mean
SD
復投与 (Day 1)
GeoMean
95% CI
N, n, n*
＜VI 吸入＞
UMEC/VI 500/25 μg/ 反 Mean
SD
復投与 (Day 8)
GeoMean
95% CI
N, n, n*
＜VI 吸入＞
UMEC/VI +ベラパミル Mean
500 μg/25 μg/240 mg/ 反 SD
GeoMean
復投与 (Day 13)
95% CI
＜UMEC 吸入＞
UMEC/VI 500/25 μg/ 反
復投与 (Day 8)
Cmax
(pg/mL)
2.7.2.
Apr 08 2014 17:44:48
試験デザインおよび目的
臨床薬物動態試験の薬物動態パラメータの要約
表 2.7.2.5-2
試験番号
報告書添付場所
試験の進行状況
AC4110106
GM2008/00374
5.3.3.4
完了
試験デザインおよび目的
臨床薬物動態試験の薬物動態パラメータの要約
2.7.2 - p. 151
症例数
性別 男性/女性
平均年齢 (範囲)
被験者の種類
R, DB, PC 用量漸増, 単回およ Part 1:
20 例
び 7 日間反復投与
18/2
47 歳 (18～64)
Part 1:
健康成人（CYP2D6 の
extensive metabolizer［EM］、 Part 2:
16 例
intermediate metabolizer［IM］
10/6
または ultra-rapid metabolizer
44 歳 (22～55)
［UM］）に 100、500 および
1000 μg を単回吸入投与したと
健康被験者（EM～
き、ならびに 500 および
UM）および
1000 μg を 7 日間反復吸入投与
CYP2D6（PM）の健
したときの UMEC の安全性お
康被験者
よび忍容性を評価する。
統計量
N, n, n*
Mean
SD
GeoMean
95% CI
N, n, n*
＜UMEC 吸入＞
UMEC 500 μg/ 単回投与 Mean
(Part 1 - Day 1 - PM でな SD
GeoMean
い健康被験者)
95% CI
N, n, n*
＜UMEC 吸入＞
UMEC 1000 μg/ 単回投 Mean
SD
与
GeoMean
(Part 1 - Day 1 - PM でな
95% CI
い健康被験者)
N, n, n*
＜UMEC 吸入＞
UMEC 500 μg (1 日量)/ Mean
SD
反復投与
GeoMean
(Part 1 - Day 7 - PM でな
95% CI
い健康被験者
N, n, n*
＜UMEC 吸入＞
UMEC 1000 μg (1 日量)/ Mean
SD
反復投与
GeoMean
(Part 1 - Day 7 - PM でな
95% CI
い健康被験者)
＜UMEC 吸入＞
UMEC 100 μg/ 単回投与
(Part 1 - Day 1 - PM でな
い健康被験者)
Cmax
(pg/mL)
血漿中薬物動態パラメータ
tmaxa
AUC(0-t)b
(h)
(pg·h/mL)
t1/2
(h)
16, 16, 1
90
51
75
51, 110
16, 16, 0
701
279
655
534, 803
16, 16, 0
1645
526
1565
1310, 1870
16, 15, 1
0.09
0.044
0.08
0.08, 0.25
16, 16, 0
0.09
0.043
0.08
0.08, 0.25
16, 16, 0
0.09
0.042
0.08
0.08, 0.25
16, 16, 1
19
11
16
11, 23
16, 16, 0
471
292
420
330, 535
16, 16, 0
2245
1114
2045
1628, 2570
ND
8, 8, 0
1539
579
1458
1095, 1942
8, 8, 0
0.08
0.000
0.08
0.08, 0.08
8, 8, 0
2491
657
2415
1930, 3022
ND
8, 8, 0
2038
1183
1756
1073, 2873
8, 8, 0
0.08
0.000
0.08
0.08, 0.08
8, 8, 0
3716
1131
3575
2795, 4574
ND
ND
ND
2.7.2.
Part 2:
CYP2D6 の poor metabolizer
（PM）である健康成人に
100、500 および 1000 μg を単
回吸入投与したとき、ならび
に 100、500 および 1000 μg を
7 日間反復吸入投与したとき
の UMEC の安全性および忍容
性を評価する。
投与法の詳細
(投与薬剤/用量/剤形/投
与経路/頻度/期間)
臨床薬理試験
Apr 08 2014 17:44:48
表 2.7.2.5-2
試験番号
報告書添付場所
試験の進行状況
試験デザインおよび目的
症例数
性別 男性/女性
平均年齢 (範囲)
被験者の種類
DB2114635
2011N128710
R, PC, 不完全ブロック, 4 期,
XO, 10 日間反復投与
5.3.4.1
QTc(F)に及ぼす UMEC/VI
125/25 μg の影響を 10 日間投 健康被験者
与後にプラセボと比較して評
価する。
QTc(F)間隔に及ぼす UMEC
500 μg（第Ⅲ相試験で評価予
定の配合剤として最大用量の
4 倍）の影響を 10 日間投与後
にプラセボと比較して評価す
る。
完了
臨床薬物動態試験の薬物動態パラメータの要約
103 例
55/48
33 歳 (19～63)
投与法の詳細
(投与薬剤/用量/剤形/投
与経路/頻度/期間)
統計量
2.7.2 - p. 152
75, 73
1638
534
1541
1412, 1682
75, 74
367
124
334
294, 379
73, 70
1487
518
1400
1285, 1525
75, 74
361
103
340
307, 376
73, 70
1577
419
1518
1416, 1627
血漿中薬物動態パラメータ
tmaxa
AUC(0-t)b
(h)
(pg·h/mL)
75, 73
0.10
0.017
0.10
0.08, 0.23
75, 74
0.10
0.010
0.10
0.08, 0.15
73, 70
0.10
0.008
0.10
0.08, 0.12
75, 74
0.10
0.010
0.10
0.08, 0.15
73, 70
0.10
0.016
0.10
0.08, 0.22
75, 73
2552
685
2449
2282, 2629
75, 74
555
231
475
403, 558
73, 70
2270
718
2151
1982, 2334
75, 74
415
160
367
316, 426
73, 70
1874
435
1828
1732, 1929
t1/2
(h)
75, 47
27.17
8.98
25.92
23.69, 28.35
75, 37
30.42
22.89
19.08
12.55, 29.00
73, 36
26.89
10.59
25.21
22.37, 28.41
75, 55
12.96
6.83
10.52
8.43, 13.12
73, 62
20.32
7.27
19.22
17.68, 20.90
2.7.2.
N, n
＜UMEC 吸入＞
UMEC 500 μg/ 反復投与 Mean
SD
(Day 10)
GeoMean
95% CI
N, n
＜UMEC 吸入＞
UMEC/VI 125/25 μg/ 反 Mean
SD
復投与 (Day 10)
GeoMean
95% CI
N, n
＜UMEC 吸入＞
UMEC/VI 500/100 μg/ 反 Mean
SD
復投与 (Day 10)
GeoMean
95% CI
N, n
＜VI 吸入＞
UMEC/VI 125/25 μg/ 反 Mean
SD
復投与 (Day 10)
GeoMean
95% CI
N, n
＜VI 吸入＞
UMEC/VI 500/100 μg/ 反 Mean
SD
復投与 (Day 10)
GeoMean
95% CI
Cmax
(pg/mL)
臨床薬理試験
Apr 08 2014 17:44:48
表 2.7.2.5-2
試験番号
報告書添付場所
試験の進行状況
DB2114637
2012N140743
5.3.3.3
完了
試験デザインおよび目的
臨床薬物動態試験の薬物動態パラメータの要約
症例数
性別 男性/女性
平均年齢 (範囲)
被験者の種類
OL, NR, 単回および反復投与 9 例
6/3
UMEC/VI 125/25 g を単回吸 53 歳 (31～65)
中程度肝機能低下者
入投与したとき、ならびに
UMEC 125 g を単回および 7
日間反復吸入投与したときの 9 例
UMEC および VI の血漿中薬 6/3
物動態に対する中等度の肝機 54 歳 (31～70)
年齢と性別を一致さ
能低下の影響を検討する。
せた健康な対照者
投与法の詳細
(投与薬剤/用量/剤形/投
与経路/頻度/期間)
統計量
2.7.2 - p. 153
N, n
Mean
SD
GeoMean
95% CI
N, n
＜UMEC 吸入＞
UMEC 125 μg/ 単回投与/ Mean
SD
中程度肝機能低下者
GeoMean
95% CI
N, n
＜UMEC 吸入＞
UMEC/VI 125/25 μg/ 単 Mean
SD
回投与/
GeoMean
健康被験者
95% CI
(Day 1)
N, n
＜UMEC 吸入＞
UMEC/VI 125/25 μg/ 単 Mean
SD
回投与/
GeoMean
中程度肝機能低下者
95% CI
(Day 1)
＜UMEC 吸入＞
UMEC 125 μg/ 単回投与/
健康被験者
(Day 1)
Cmax
(pg/mL)
血漿中薬物動態パラメータ
tmaxa
AUC(0-t)b
(h)
(pg·h/mL)
9, 9
246
131
220
151, 320
9, 9
189
106
165
108, 253
9, 9
226
139
190
117, 309
9, 9
0.09
0.014
0.08
0.08, 0.12
9, 9
0.09
0.014
0.08
0.08, 0.12
9, 9
0.08
0.007
0.08
0.08, 0.10
9, 9
108
51
99
71, 139
9, 9
86
47
76
52, 113
9, 9
86
57
70
41, 119
ND
9, 9
168
57
160
124, 207
9, 9
0.08
0.013
0.08
0.08, 0.12
9, 9
71
34
66
48, 89
ND
t1/2
(h)
ND
ND
2.7.2.
臨床薬理試験
Apr 08 2014 17:44:49
表 2.7.2.5-2
試験番号
報告書添付場所
試験の進行状況
DB2114637
2012N140743
5.3.3.3
完了
(続き)
試験デザインおよび目的
臨床薬物動態試験の薬物動態パラメータの要約
症例数
性別 男性/女性
平均年齢 (範囲)
被験者の種類
投与法の詳細
(投与薬剤/用量/剤形/投
与経路/頻度/期間)
統計量
2.7.2 - p. 154
N, n
Mean
SD
GeoMean
95% CI
N, n
＜UMEC 吸入＞
UMEC 125 μg/ 反復投与/ Mean
SD
中程度肝機能低下者
GeoMean
(Day 7)
95% CI
N, n
＜VI 吸入＞
UMEC/VI 125/25 μg/ 反 Mean
SD
復投与/
GeoMean
健康被験者
95% CI
(Day 1)
N, n
＜VI 吸入＞
UMEC/VI 125/25 μg/ 反 Mean
SD
復投与/
GeoMean
中程度肝機能低下者
95% CI
(Day 1)
＜UMEC 吸入＞
UMEC 125 μg/ 反復投与/
健康被験者
(Day 7)
Cmax
(pg/mL)
血漿中薬物動態パラメータ
tmaxa
AUC(0-t)b
(h)
(pg·h/mL)
9, 9
296
103
283
220, 363
9, 9
259
162
214
126, 362
9, 9
135
57
124
87, 176
9, 9
0.08
0.013
0.08
0.08, 0.12
9, 9
0.08
0.013
0.08
0.08, 0.12
9, 9
0.10
0.057
0.08
0.08, 0.25
9, 9
543
278
478
314, 728
9, 9
546
204
505
357, 713
9, 9
61
36
51
31, 85
ND
9, 9
103
40
96
70, 132
9, 9
0.08
0.013
0.08
0.08, 0.12
9, 9
42
18
38
26, 55
ND
t1/2
(h)
ND
ND
2.7.2.
臨床薬理試験
Apr 08 2014 17:44:49
表 2.7.2.5-2
試験番号
報告書添付場所
試験の進行状況
DB2114636
2012N140627
5.3.3.3
完了
試験デザインおよび目的
SB, NR, 単回投与
臨床薬物動態試験の薬物動態パラメータの要約
症例数
性別 男性/女性
平均年齢 (範囲)
被験者の種類
9例
6/3
50 歳 (37～67)
重度腎機能低下者
UMEC 125 g および
UMEC/VI 125/25 g を単回吸
入投与後の UMEC および VI
の血漿中薬物動態に対する重 9 例
度の腎機能低下の影響を検討 6/3
49 歳 (36～63)
する。
年齢と性別を一致さ
せた健康な対照者
投与法の詳細
(投与薬剤/用量/剤形/投
与経路/頻度/期間)
＜UMEC 吸入＞
UMEC 125 μg/
単回投与/
健康被験者
＜UMEC 吸入＞
UMEC/VI 125/25 μg/
単回投与/
健康被験者
2.7.2 - p. 155
＜UMEC 吸入＞
UMEC 125 μg/
単回投与/
重度腎機能低下者
＜UMEC/VI 吸入＞
UMEC/VI 125/25 μg/
単回投与/
重度腎機能低下者
＜VI 吸入＞
UMEC/VI 125/25 μg/
単回投与/
健康被験者
血漿中薬物動態パラメータ
tmaxa
AUC(0-t)b
(h)
(pg·h/mL)
9, 9
142
61
128
85, 192
9, 9
168
63
152
101, 230
9, 9
127
65
113
75, 170
9, 9
165
79
149
104, 214
9, 9
81
34
75
53, 105
9, 9
83
31
77
57, 105
9, 9
0.10
0.021
0.08
0.08, 0.12
9, 9
0.10
0.021
0.08
0.08, 0.12
9, 9
0.10
0.019
0.08
0.08, 0.12
9, 9
0.10
0.021
0.08
0.08, 0.12
9, 9
0.10
0.021
0.08
0.08, 0.12
9, 9
0.12
0.054
0.12
0.08, 0.25
9, 9
70
38
56
29, 109
9, 9
65
31
58
40, 85
9, 9
74
47
63
39, 101
9, 9
80
37
71
46, 109
9, 9
33
19
28
18, 45
9, 9
47
29
40
26, 63
t1/2
(h)
ND
ND
ND
ND
ND
ND
臨床薬理試験
Apr 08 2014 17:44:49
N, n
Mean
SD
GeoMean
95% CI
N, n
Mean
SD
GeoMean
95% CI
N, n
Mean
SD
GeoMean
95% CI
N, n
Mean
SD
GeoMean
95% CI
N, n
Mean
SD
GeoMean
95% CI
N, n
Mean
SD
GeoMean
95% CI
Cmax
(pg/mL)
2.7.2.
＜VI 吸入＞
UMEC/VI 125/25 μg/
単回投与/
重度腎機能低下者
統計量
表 2.7.2.5-2
試験番号
報告書添付場所
試験の進行状況
DB2113208
GM2009/00212
5.3.3.1
完了
試験デザインおよび目的
臨床薬物動態試験の薬物動態パラメータの要約
症例数
性別 男性/女性
平均年齢 (範囲)
被験者の種類
16 例
16/0
日本人健康成人に UMEC およ 29 歳 (21～58)
び VI を単独および併用投与
したときの安全性・忍容性、 日本人健康成人男性
薬物動態および肺機能パラメ
ータを評価する。
R, DB, PC, XO, 単回投与
投与法の詳細
(投与薬剤/用量/剤形/投
与経路/頻度/期間)
＜UMEC 吸入＞
UMEC 500 μg
＜UMEC 吸入＞
UMEC/VI 500/50 μg
2.7.2 - p. 156
＜VI 吸入＞
VI 50 μg
＜VI 吸入＞
UMEC/VI 500/50 μg
統計量
Cmax
(pg/mL)
N, n, n*
Mean
SD
GeoMean
95% CI
N, n, n*
Mean
SD
GeoMean
95% CI
N, n, n*
Mean
SD
GeoMean
95% CI
N, n, n*
Mean
SD
GeoMean
95% CI
15, 15, 2
1057
733
578
224, 1492
15, 15, 0
1418
604
1289
992, 1676
16, 16, 0
536
212
496
397, 620
15, 15, 0
582
235
499
331, 754
血漿中薬物動態パラメータ
tmaxa
AUC(0-t)b
(h)
(pg·h/mL)
15, 13, 2
0.08
0.014
0.08
0.08, 0.13
15, 15, 0
0.08
0.000
0.08
0.08, 0.08
16, 16, 0
0.08
0.005
0.08
0.08, 0.10
15, 15, 0
0.08
0.000
0.08
0.08, 0.08
15, 15, 2
511
293
374
213, 656
15, 15, 0
615
268
538
380, 760
16, 16, 0
259
120
234
184, 299
15, 15, 1
297
107
271
205, 360
t1/2
(h)
15, 12, 3
1.62
0.39
1.56
1.29, 1.90
15, 15, 0
2.64
3.96
1.78
1.17, 2.70
16, 15, 1
0.44
0.13
0.42
0.36, 0.49
15, 14, 1
0.83
0.55
0.71
0.52, 0.97
2.7.2.
臨床薬理試験
Apr 08 2014 17:44:49
表 2.7.2.5-2
試験番号
報告書添付場所
試験の進行状況
AC4113377
JM2010/00003
5.3.3.1
完了
2.7.2 - p. 157
R, DB, PC, PG, 7 日間反復投
与, 漸増
症例数
性別 男性/女性
平均年齢 (範囲)
被験者の種類
投与法の詳細
(投与薬剤/用量/剤形/投
与経路/頻度/期間)
統計量
12, 12, 0
401
140
370
275, 497
12, 12, 0
964
294
927
772, 1112
12, 12, 0
2574
721
2477
2051, 2991
12, 11, 0
728
230
695
560, 863
12, 12, 0
1420
536
1318
1007, 1724
12, 12, 0
3769
946
3672
3166, 4259
血漿中薬物動態パラメータ
tmaxa
AUC(0-t)b
(h)
(pg·h/mL)
12, 12, 0
0.10
0.048
0.08
0.08, 0.25
12, 12, 0
0.08
0.000
0.08
0.08, 0.08
12, 12, 0
0.08
0.000
0.08
0.08, 0.08
12, 11, 0
0.08
0.000
0.08
0.08, 0.08
12, 12, 0
0.08
0.000
0.08
0.08, 0.08
12, 12, 0
0.08
0.000
0.08
0.08, 0.08
12, 12, 0
183
71
170
131, 220
12, 12, 0
439
178
410
324, 520
12, 12, 0
2064
578
1987
1651, 2393
12, 10, 0
1100
212
1081
937, 1247
12, 12, 0
2264
569
2196
1860, 2594
12, 12, 0
5058
1403
4894
4139, 5788
t1/2
(h)
ND
ND
ND
ND
ND
ND
臨床薬理試験
N, n, n*
＜UMEC 吸入＞
UMEC 250 μg/ 単回投与 Mean
SD
(Day 1)
GeoMean
95% CI
N, n, n*
＜UMEC 吸入＞
UMEC 500 μg/ 単回投与 Mean
SD
(Day 1)
GeoMean
95% CI
N, n, n*
＜UMEC 吸入＞
UMEC 1000 μg/ 単回投 Mean
SD
与
GeoMean
(Day 1)
95% CI
N, n, n*
＜UMEC 吸入＞
UMEC 250 μg/ 反復投与 Mean
SD
(Day 10)
GeoMean
日本人健康成人男性
95% CI
N, n, n*
＜UMEC 吸入＞
UMEC 500 μg/ 反復投与 Mean
SD
(Day 10)
GeoMean
95% CI
N, n, n*
＜UMEC 吸入＞
UMEC 1000 μg/ 反復投 Mean
SD
与
GeoMean
(Day 10)
95% CI
プラセボ:
12 例
12/0
日本人健康成人において、
29 歳 (21～38)
UMEC 250、500、1000 μg 単 UMEC 250 μg:
12 例
回および 7 日間反復吸入投与
12/0
後の安全性と忍容性を検討す
27 歳 (22～37)
る。
UMEC 500 μg:
12 例
12/0
24 歳 (21～32)
UMEC 1000 μg:
12 例
12/0
25 歳 (21～34)
Cmax
(pg/mL)
2.7.2.
Apr 08 2014 17:44:50
試験デザインおよび目的
臨床薬物動態試験の薬物動態パラメータの要約
表 2.7.2.5-2
試験番号
報告書添付場所
試験の進行状況
試験デザインおよび目的
AC4106889
GM2008/00043
R, DB, PC, PG, 14 日間反復投
与, 漸増
5.3.3.1
健康被験者に UMEC 750 およ
び 1000 μg 単回吸入投与後の
安全性と忍容性を検討する。
1 日 1 回 14 日間反復吸入投与
後の UMEC の安全性と忍容性
を検討する。
完了
症例数
性別 男性/女性
平均年齢 (範囲)
被験者の種類
2.7.2 - p. 158
プラセボ:
9例
8/1
37 歳 (21～53)
UMEC 250 μg:
9例
7/2
39 歳 (24～50)
UMEC 750 μg:
9例
7/2
32 歳 (20～47)
UMEC 1000 μg:
9例
7/2
39 歳 (22～53)
健康被験者
投与法の詳細
(投与薬剤/用量/剤形/投
与経路/頻度/期間)
統計量
9, 9, 0
130
95
104
60, 180
9, 9, 0
371
137
344
245, 483
9, 9, 0
770
308
706
495, 1007
9, 9, 0
211
64
203
163, 255
9, 9, 0
979
352
935
740, 1183
9, 9, 0
1184
616
1077
770, 1506
血漿中薬物動態パラメータ
tmaxa
AUC(0-t)b
(h)
(pg·h/mL)
9, 9, 0
0.21
0.186
0.10
0.08, 0.65
9, 9, 0
0.22
0.300
0.08
0.08, 1.00
9, 9, 0
0.22
0.143
0.25
0.08, 0.50
9, 9, 0
0.12
0.075
0.08
0.08, 0.25
9, 9, 0
0.10
0.057
0.08
0.07, 0.25
9, 9, 0
0.15
0.078
0.12
0.08, 0.25
9, 9, 2
95
74
70
35, 137
9, 9, 1
524
269
383
158, 931
9, 9, 0
1182
316
1147
941, 1399
9, 9, 1
918
276
874
668, 1145
9, 9, 0
3244
476
3214
2873, 3595
9, 9, 0
3271
567
3230
2845, 3668
t1/2
(h)
ND
ND
ND
ND
9, 9, 0
26.52
4.20
26.25
23.41, 29.43
9, 9, 0
30.27
14.79
27.65
19.78, 38.65
臨床薬理試験
N, n, n*
＜UMEC 吸入＞
UMEC 250 μg/ 単回投与 Mean
SD
(Day 1)
GeoMean
95% CI
N, n, n*
＜UMEC 吸入＞
UMEC 750 μg/ 単回投与 Mean
SD
(Day 1)
GeoMean
95% CI
N, n, n*
＜UMEC 吸入＞
UMEC 1000 μg/ 単回投 Mean
SD
与
GeoMean
(Day 1)
95% CI
N, n, n*
＜UMEC 吸入＞
UMEC 250 μg/ 反復投与 Mean
SD
(Day 14)
GeoMean
95% CI
N, n, n*
＜UMEC 吸入＞
UMEC 750 μg/ 反復投与 Mean
SD
(Day 14)
GeoMean
95% CI
N, n, n*
＜UMEC 吸入＞
UMEC 1000 μg/ 反復投 Mean
SD
与
GeoMean
(Day 14)
95% CI
Cmax
(pg/mL)
2.7.2.
Apr 08 2014 17:44:50
臨床薬物動態試験の薬物動態パラメータの要約
表 2.7.2.5-2
試験番号
報告書添付場所
試験の進行状況
AC4105209
GM2007/00230
5.3.3.1
完了
試験デザインおよび目的
臨床薬物動態試験の薬物動態パラメータの要約
症例数
性別 男性/女性
平均年齢 (範囲)
被験者の種類
R, DB, PC, XO 単回投与, 漸増 20 例
20/0
健康成人男性において UMEC 32 歳 (21～50)
単回吸入投与後の安全性と忍
健康男性被験者
容性を検討する。
投与法の詳細
(投与薬剤/用量/剤形/投
与経路/頻度/期間)
＜UMEC 吸入＞
UMEC/DISKUS 10 μg/
単回投与
＜UMEC 吸入＞
UMEC/DISKUS 20 μg/
単回投与
2.7.2 - p. 159
＜UMEC 吸入＞
UMEC/DISKUS 60 μg/
単回投与
＜UMEC 吸入＞
UMEC/DISKUS 100 μg/
単回投与
＜UMEC 吸入＞
UMEC/DISKUS 250 μg/
単回投与
N, n
Mean
SD
GeoMean
95% CI
N, n
Mean
SD
GeoMean
95% CI
N, n
Mean
SD
GeoMean
95% CI
N, n
Mean
SD
GeoMean
95% CI
N, n
Mean
SD
GeoMean
95% CI
N, n
Mean
SD
GeoMean
95% CI
10, 10
20
0
20
20, 20
10, 10
20
0
20
20, 20
10, 10
35
18
32
23, 44
9, 9
51
25
45
30, 68
10, 10
288
133
266
200, 354
9, 9
286
104
269
202, 359
血漿中薬物動態パラメータ
tmaxa
AUC(0-t)b
(h)
(pg·h/mL)
t1/2
(h)
NC
NC
ND
NC
NC
ND
10, 7
0.09
0.010
0.08
0.08, 0.10
9, 8
0.10
0.060
0.08
0.07, 0.25
10, 10
0.09
0.014
0.08
0.08, 0.12
9, 9
0.09
0.010
0.08
0.08, 0.10
10, 7
2
1
2
1, 2
9, 8
5
5
4
2, 8
10, 10
97
72
81
52, 124
9, 9
137
36
132
105, 166
ND
ND
ND
ND
臨床薬理試験
Apr 08 2014 17:44:50
Cmax
(pg/mL)
2.7.2.
＜UMEC 吸入＞
UMEC/DISKUS 350 μg/
単回投与
統計量
表 2.7.2.5-2
試験番号
報告書添付場所
試験の進行状況
HZA102936
YM2009/00240
試験デザインおよび目的
R, DB, PC, XO
症例数
性別 男性/女性
平均年齢 (範囲)
被験者の種類
85 例
49/36
28 歳 (18～65)
FF/VI 200/25 μg（第Ⅲ相試験
レルベア 100 エ で評価する最大併用用量）を
リプタ他資料概 7 日間投与後に QTc(F)間隔に 健康被験者
要 5.3.4.1
及ぼす影響をプラセボと比較
して検討する。
完了
2.7.2 - p. 160
B2C108784
GM2007/00437
R, DB, PC, PG
統計量
N, n, n*
＜VI 吸入＞
FF/VI 200/25 μg/ 反復投 Mean
SD
与
GeoMean
(Day 7)
95% CI
N, n, n*
＜VI 吸入＞
FF/VI 800/100 μg/ 反復投 Mean
SD
与
GeoMean
(Day 7)
95% CI
N, n
＜VI 吸入＞
VI/DISKUS 25 μg/ 単回 Mean
SD
投与
GeoMean
(Day 1)
95% CI
N, n
＜VI 吸入＞
VI/DISKUS 50 μg/ 単回 Mean
SD
投与
GeoMean
(Day 1)
95% CI
N, n
＜VI 吸入＞
VI/DISKUS 100 μg/ 単回 Mean
SD
投与
GeoMean
(Day 1)
95% CI
N, n
＜VI 吸入＞
VI/DISKUS 25 μg/ 反復 Mean
SD
投与
GeoMean
(Day 7)
95% CI
Cmax
(pg/mL)
81, 74, 1
126
46
115
102, 130
80, 74, 0
560
188
527
485, 573
9, 9
199
55
193
158, 236
9, 9
473
155
452
354, 578
9, 9
965
264
929
739, 1168
9, 9
253
48
248
212, 291
血漿中薬物動態パラメータ
tmaxa
AUC(0-t)b
(h)
(pg·h/mL)
81, 73, 1
0.10
0.065
0.08
0.08, 0.55
80, 74, 0
0.10
0.039
0.10
0.08, 0.27
9, 9
0.12
0.055
0.08
0.08, 0.22
9, 9
0.12
0.064
0.08
0.08, 0.25
9, 9
0.16
0.047
0.17
0.08, 0.22
9, 9
0.13
0.043
0.17
0.08, 0.17
81, 74, 2
75
58
60
51, 70
80, 74, 0
803
254
755
691, 826
9, 9
54
15
52
41, 66
9, 9
167
48
160
129, 200
9, 9
777
279
734
556, 967
9, 9
108
29
105
86, 128
t1/2
(h)
ND
ND
ND
ND
ND
ND
臨床薬理試験
健康被験者
投与法の詳細
(投与薬剤/用量/剤形/投
与経路/頻度/期間)
2.7.2.
プラセボ:
9例
健康被験者に VI（乳糖/MgSt
9/0
レルベア 100 エ を含む）を 1 日 1 回、14 日間
28 歳 (20～46)
リプタ他資料概 投与したときの安全性・忍容 VI 25 μg:
要 5.3.3.1
性と肺以外における薬力学的
9例
8/1
作用と薬物動態の評価
完了
27 歳 (19～45)
VI 50 μg:
9例
9/0
27 歳 (23～32)
VI 100 μg:
9例
9/0
29 歳 (21～53)
Apr 08 2014 17:44:51
臨床薬物動態試験の薬物動態パラメータの要約
表 2.7.2.5-2
試験番号
報告書添付場所
試験の進行状況
B2C108784
GM2007/00437
レルベア 100 エ
リプタ他資料概
要 5.3.3.1
完了
(続き)
試験デザインおよび目的
臨床薬物動態試験の薬物動態パラメータの要約
症例数
性別 男性/女性
平均年齢 (範囲)
被験者の種類
投与法の詳細
(投与薬剤/用量/剤形/投
与経路/頻度/期間)
統計量
2.7.2 - p. 161
9, 9
584
155
567
467, 689
9, 9
961
229
932
753, 1154
9, 9
248
34
246
218, 276
9, 9
549
221
509
369, 703
9, 9
944
158
932
813, 1068
血漿中薬物動態パラメータ
tmaxa
AUC(0-t)b
(h)
(pg·h/mL)
9, 9
0.09
0.030
0.08
0.08, 0.17
9, 9
0.11
0.045
0.08
0.08, 0.17
9, 9
0.10
0.040
0.08
0.07, 0.17
9, 9
0.12
0.047
0.10
0.08, 0.18
9, 9
0.11
0.047
0.08
0.08, 0.18
9, 9
403
132
385
302, 492
9, 9
1130
485
1037
735, 1462
9, 9
84
30
80
63, 103
9, 9
306
142
274
184, 410
9, 9
941
261
913
751, 1109
t1/2
(h)
ND
ND
ND
ND
ND
2.7.2.
N, n
Mean
SD
GeoMean
95% CI
N, n
＜VI 吸入＞
VI/DISKUS 100 μg/ 反復 Mean
SD
投与
GeoMean
(Day 7)
95% CI
N, n
＜VI 吸入＞
VI/DISKUS 25 μg/ 反復 Mean
SD
投与
GeoMean
(Day 14)
95% CI
N, n
＜VI 吸入＞
VI/DISKUS 50 μg/ 反復 Mean
SD
投与
GeoMean
(Day 14)
95% CI
N, n
＜VI 吸入＞
VI/DISKUS 100 μg/ 反復 Mean
SD
投与
GeoMean
(Day 14)
95% CI
＜VI 吸入＞
VI/DISKUS 50 μg/ 反復
投与
(Day 7)
Cmax
(pg/mL)
臨床薬理試験
Apr 08 2014 17:44:51
表 2.7.2.5-2
試験番号
報告書添付場所
試験の進行状況
B2C112205
XM2009/00024
レルベア 100 エ
リプタ他資料概
要 5.3.3.4
完了
2.7.2 - p. 162
HZA105548
YM2010/00096
レルベア 100 エ
リプタ他資料概
要 5.3.3.4
完了
R, DB, PC, XO
症例数
性別 男性/女性
平均年齢 (範囲)
被験者の種類
20 例
9/11
VI 単回吸入投与とケトコナゾ 30 歳 (18～52)
ール反復投与の併用が VI の
薬力学（臥位の心拍数、血中 健康被験者
カリウム濃度）および薬物動
態に及ぼす影響を検討、およ
び安全性・忍容性を評価す
る。
R, DB, PC, XO
18 例
11/7
ケトコナゾールと FF/VI の併 29 歳 (22～39)
用反復投与が心拍数、血中カ
リウム濃度および血清中コル 健康被験者
チゾール、薬物動態に及ぼす
影響を評価する。
投与法の詳細
(投与薬剤/用量/剤形/投
与経路/頻度/期間)
統計量
血漿中薬物動態パラメータ
tmaxa
AUC(0-t)b
(h)
(pg·h/mL)
18, 18, 0
258
45
254
236, 274
19, 19, 0
267
123
223
164, 304
18, 18
113
42
102
78, 133
18, 18
128
48
115
88, 150
18, 18
135
55
120
92, 158
18, 18
159
61
147
118, 183
18, 18, 0
0.13
0.045
0.15
0.08, 0.17
19, 19, 0
0.14
0.045
0.17
0.08, 0.20
18, 18
0.11
0.065
0.08
0.08, 0.25
18, 18
0.15
0.164
0.08
0.08, 0.75
18, 18
0.14
0.082
0.08
0.08, 0.25
18, 18
0.12
0.072
0.08
0.08, 0.25
18, 18, 0
168
53
160
140, 182
19, 19, 1
423
352
305
215, 433
18, 18
54
24
44
29, 66
18, 18
280
216
204
132, 318
18, 18
106
75
76
47, 124
18, 18
379
349
274
168, 448
t1/2
(h)
ND
ND
ND
ND
18, 6
1.48
1.28
1.11
0.45, 2.70
18, 9
9.41
8.58
7.51
4.56, 12.35
臨床薬理試験
N, n, n*
＜VI 吸入＞
VI 25 μg/プラセボ/ 単回 Mean
SD
投与
GeoMean
95% CI
N, n, n*
＜VI 吸入＞
VI 25 μg +ケトコナゾー Mean
SD
ル 400 μg/ 単回投与
GeoMean
95% CI
N, n
＜VI 吸入＞
Mean
プラセボ+ FF/VI
SD
200/25 μg/ 反復投与
GeoMean
(Day 5)
95% CI
N, n
＜VI 吸入＞
ケトコナゾール+FF/VI Mean
SD
200/25 μg/ 反復投与
GeoMean
(Day 5)
95% CI
N, n
＜VI 吸入＞
Mean
プラセボ+FF/VI
SD
200/25 μg/ 反復投与
GeoMean
(Day 11)
95% CI
N, n
＜VI 吸入＞
ケトコナゾール+FF/VI Mean
SD
200/25 μg/ 反復投与
GeoMean
(Day 11)
95% CI
Cmax
(pg/mL)
2.7.2.
Apr 08 2014 17:44:51
試験デザインおよび目的
臨床薬物動態試験の薬物動態パラメータの要約
表 2.7.2.5-2
臨床薬物動態試験の薬物動態パラメータの要約
症例数
性別 男性/女性
平均年齢 (範囲)
被験者の種類
投与法の詳細
(投与薬剤/用量/剤形/投
与経路/頻度/期間)
統計量
健康被験者:
9例
重度の腎機能低下者に FF/VI
8/1
レルベア 100 エ 反復投与後の FF および VI の
55 歳 (36～66)
リプタ他資料概 薬物動態に及ぼす影響を検
重度腎機能低下者:
要 5.3.3.3
討、および安全性・忍容性を
9例
評価する。
8/1
完了
56 歳 (36～67)
＜VI 吸入＞
FF/VI 200/25 μg/ 単回投
与
(健康被験者)
(Day 1)
＜VI 吸入＞
FF/VI 200/25 μg
(重度腎機能低下者)
(Day 1)
試験番号
報告書添付場所
試験の進行状況
HZA113970
2011N112054
試験デザインおよび目的
NR, OL, PG
2.7.2 - p. 163
Cmax
(pg/mL)
血漿中薬物動態パラメータ
tmaxa
AUC(0-t)b
(h)
(pg·h/mL)
N, n, n*
Mean
SD
GeoMean
95% CI
9, 9, 1
150
79
108
43, 273
9, 8, 0
0.10
0.060
0.08
0.08, 0.25
9, 9, 1
108
70
86
46, 159
ND
N, n, n*
Mean
SD
GeoMean
95% CI
健康被験者および重
N, n, n*
＜VI
吸入＞
度腎機能低下者
FF/VI 200/25 μg/ 反復投 Mean
SD
与
GeoMean
(健康被験者)
95% CI
(Day 7)
N, n, n*
＜VI 吸入＞
FF/VI 200/25 μg/ 反復投 Mean
SD
与
GeoMean
(重度腎機能低下者)
95% CI
(Day 7)
9, 9, 0
143
66
127
82, 196
9, 9, 1
213
91
153
56, 415
9, 9, 0
0.12
0.075
0.08
0.08, 0.25
9, 8, 0
0.08
0.000
0.08
0.08, 0.08
9, 9, 0
191
94
163
98, 272
9, 9, 1
390
191
295
127, 685
ND
9, 9, 0
179
79
165
118, 230
9, 9, 0
0.10
0.057
0.08
0.08, 0.25
9, 9, 0
792
299
744
557, 994
ND
t1/2
(h)
ND
2.7.2.
臨床薬理試験
Apr 08 2014 17:44:51
表 2.7.2.5-2
試験番号
報告書添付場所
試験の進行状況
HZA111789
2011N112461
試験デザインおよび目的
臨床薬物動態試験の薬物動態パラメータの要約
症例数
性別 男性/女性
平均年齢 (範囲)
被験者の種類
NR, OL, PG
2.7.2 - p. 164
健康被験者
FF/VI 200/25 μg:
様々な重症度の肝機能低下者
9例
レルベア 100 エ に FF/VI 反復投与後の FF お
5/4
リプタ他資料概 よび VI の薬物動態、安全
50 歳 (33～61)
要 5.3.3.3
性・忍容性に及ぼす影響を検 肝機能低下者
討する。
- 軽度,
完了
FF/VI 200/25 μg:
9例
5/4
52 歳 (31～65)
- 中程度,
FF/VI 200/25 μg:
9例
5/4
52 歳 (37～63)
- 重度,
FF/VI 100/12.5 μg:
8例
5/3
58 歳 (45～64)
統計量
Cmax
(pg/mL)
血漿中薬物動態パラメータ
tmaxa
AUC(0-t)b
(h)
(pg·h/mL)
＜VI 吸入＞
FF/VI 200/25 μg/ 単回投
与
(健康被験者)
(Day 1)
＜VI 吸入＞
FF/VI 200/25 μg/ 単回投
与
(軽度肝機能低下者)
(Day 1)
＜VI 吸入＞
FF/VI 200/25 μg/ 単回投
与
(中程度肝機能低下者)
(Day 1)
＜VI 吸入＞
FF/VI 100/12.5 μg/ 単回
投与
(重度肝機能低下者)
(Day 1)
N, n, n*
Mean
SD
GeoMean
95% CI
9, 9, 0
244
98
226
162, 315
9, 9, 0
0.10
0.057
0.08
0.08, 0.25
9, 9, 0
206
64
196
150, 255
ND
N, n, n*
Mean
SD
GeoMean
95% CI
9, 9, 0
129
87
107
65, 176
9, 9, 0
0.14
0.085
0.08
0.08, 0.25
9, 9, 0
86
44
75
47, 118
ND
N, n, n*
Mean
SD
GeoMean
95% CI
9, 7, 0
196
110
168
95, 297
9, 7, 0
0.15
0.091
0.08
0.08, 0.25
9, 7, 0
199
78
182
117, 284
ND
N, n, n*
Mean
SD
GeoMean
95% CI
8, 8, 0
90
31
84
57, 122
8, 8, 0
0.10
0.060
0.08
0.08, 0.25
8, 8, 0
66
40
54
28, 103
ND
t1/2
(h)
2.7.2.
健康被験者および肝
機能低下者
投与法の詳細
(投与薬剤/用量/剤形/投
与経路/頻度/期間)
臨床薬理試験
Apr 08 2014 17:44:52
表 2.7.2.5-2
試験番号
報告書添付場所
試験の進行状況
HZA111789
2011N112461
レルベア 100 エ
リプタ他資料概
要 5.3.3.3
完了
(続き)
試験デザインおよび目的
臨床薬物動態試験の薬物動態パラメータの要約
症例数
性別 男性/女性
平均年齢 (範囲)
被験者の種類
2.7.2 - p. 165
投与法の詳細
(投与薬剤/用量/剤形/投
与経路/頻度/期間)
統計量
Cmax
(pg/mL)
血漿中薬物動態パラメータ
tmaxa
AUC(0-t)b
(h)
(pg·h/mL)
＜VI 吸入＞
FF/VI 200/25 μg/ 反復投
与
(健康被験者)
(Day 7)
＜VI 吸入＞
FF/VI 200/25 μg/ 反復投
与
(軽度肝機能低下者)
(Day 7)
＜VI 吸入＞
FF/VI 200/25 μg/ 反復投
与
(中程度肝機能低下者)
(Day 7)
＜VI 吸入＞
FF/VI 100/12.5 μg/ 反復
投与
(重度肝機能低下者)
(Day 7)
N, n, n*
Mean
SD
GeoMean
95% CI
9, 9, 0
257
76
247
195, 312
9, 9, 0
0.08
0.000
0.08
0.08, 0.08
9, 9, 0
601
270
556
407, 760
9, 4, 0
12.17
5.57
11.13
5.04, 24.62
N, n, n*
Mean
SD
GeoMean
95% CI
9, 9, 0
170
80
155
108, 220
9, 9, 0
0.10
0.057
0.08
0.08, 0.25
9, 9, 0
363
177
333
241, 462
9, 3, 0
33.71
21.49
28.67
4.68, 175.72
N, n, n*
Mean
SD
GeoMean
95% CI
9, 7, 0
202
74
193
146, 256
9, 7, 0
0.10
0.064
0.08
0.08, 0.25
9, 7, 0
995
318
942
667, 1330
9, 3, 0
46.40
12.74
45.07
21.13, 96.15
N, n, n*
Mean
SD
GeoMean
95% CI
8, 8, 0
110
37
103
71, 149
8, 8, 0
0.08
0.000
0.08
0.08, 0.08
8, 8, 0
364
293
209
66, 660
8, 5, 0
21.34
38.92
4.76
0.39, 57.48
t1/2
(h)
2.7.2.
臨床薬理試験
Apr 08 2014 17:44:52
表 2.7.2.5-2
試験番号
報告書添付場所
試験の進行状況
試験デザインおよび目的
臨床薬物動態試験の薬物動態パラメータの要約
症例数
性別 男性/女性
平均年齢 (範囲)
被験者の種類
投与法の詳細
(投与薬剤/用量/剤形/投
与経路/頻度/期間)
統計量
N, n
Mean
SD
GeoMean
95% CI
N, n
＜VI 吸入＞
VI/GSK233705 50/200 μg/ Mean
SD
単回投与
GeoMean
95% CI
N, n, n*
DB1112146
R, DB, PC, XO
＜VI 吸入＞
16 例
Mean
GM2009/00029
16/0
VI 50 μg/ 単回投与
SD
日本人健康成人に GSK233705 30 歳 (22～48)
GeoMean
レルベア 100 エ および VI を単独および併用
95% CI
リプタ他資料概 吸入投与したときの安全性・ 日本人健康成人男性
N, n, n*
＜VI
吸入＞
要 5.3.3.1
忍容性、薬物動態および薬力
Mean
VI/GSK233705
50/200
μg/
学を評価する。
SD
単回投与
完了
GeoMean
95% CI
DB1111509
GM2008/00295
R, DB, PC, XO
16 例
15/1
健康被験者に GSK233705 およ 33 歳 (23～65)
レルベア 100 エ び VI を単独および併用投与
リプタ他資料概 したときの安全性・忍容性、 健康被験者
要 5.3.3.1
薬物動態および薬力学を評価
する。
完了
＜VI 吸入＞
VI 50 μg/ 単回投与
2.7.2 - p. 166
Cmax
(pg/mL)
血漿中薬物動態パラメータ
tmaxa
AUC(0-t)b
(h)
(pg·h/mL)
16, 16
460
80
453
411, 499
16, 16
467
189
437
361, 531
16, 16, 0
565
171
541
460, 636
16, 16, 0
480
146
462
397, 537
16, 16
0.10
0.058
0.08
0.08, 0.25
16, 16
0.11
0.066
0.08
0.08, 0.30
16, 16, 0
0.08
0.000
0.08
0.08, 0.08
16, 16, 0
0.10
0.058
0.08
0.08, 0.25
16, 16
227
59
220
192, 252
16, 16
256
90
243
206, 288
16, 16, 0
278
96
264
220, 316
16, 16, 0
281
103
264
216, 323
t1/2
(h)
ND
ND
ND
ND
2.7.2.
臨床薬理試験
Apr 08 2014 17:44:52
表 2.7.2.5-2
試験番号
報告書添付場所
試験の進行状況
臨床薬物動態試験の薬物動態パラメータの要約
試験デザインおよび目的
2.7.2 - p. 167
症例数
性別 男性/女性
平均年齢 (範囲)
被験者の種類
DB1112017
R, DB, PC, PG
VI 12.5 μg:
JM2009/00007
12 例
日本人健康成人男性に VI を
12/0
レルベア 100 エ 反復吸入投与したときの安全
23 歳 (20～28)
リプタ他資料概 性・忍容性、薬物動態および VI 25 μg:
要 5.3.3.1
12 例
薬力学を評価する。
12/0
完了
23 歳 (21～27)
プラセボ:
8例
8/0
23 歳 (21～25)
投与法の詳細
(投与薬剤/用量/剤形/投
与経路/頻度/期間)
＜VI 吸入＞
VI 12.5 μg/ 単回投与
(Day 1)
＜VI 吸入＞
VI 25 μg/ 単回投与
(Day 1)
＜VI 吸入＞
VI 12.5 μg/ 反復投与
(Day 7)
日本人健康成人男性
＜VI 吸入＞
VI 25 μg/ 反復投与
(Day 7)
統計量
N, n
Mean
SD
GeoMean
95% CI
N, n
Mean
SD
GeoMean
95% CI
N, n
Mean
SD
GeoMean
95% CI
N, n
Mean
SD
GeoMean
95% CI
Cmax
(pg/mL)
血漿中薬物動態パラメータ
tmaxa
AUC(0-t)b
(h)
(pg·h/mL)
12, 12
153
31
150
130, 172
12, 12
260
64
254
219, 294
12, 12
158
25
156
141, 172
12, 12
315
60
310
276, 349
12, 12
0.09
0.024
0.08
0.08, 0.17
12, 12
0.11
0.041
0.08
0.08, 0.17
12, 12
0.09
0.024
0.08
0.08, 0.17
12, 12
0.13
0.044
0.13
0.08, 0.17
12, 12
43
12
41
33, 51
12, 12
93
19
92
81, 103
12, 12
48
12
46
39, 54
12, 12
166
76
154
120, 198
t1/2
(h)
ND
ND
ND
ND
2.7.2.
臨床薬理試験
Apr 08 2014 17:44:53
表 2.7.2.5-2
試験番号
報告書添付場所
試験の進行状況
B2C10001
GM2004/00405
試験デザインおよび目的
R, DB, PC, XO, 用量漸増
臨床薬物動態試験の薬物動態パラメータの要約
症例数
性別 男性/女性
平均年齢 (範囲)
被験者の種類
20 例
20/0
36 歳 (24～45)
健康被験者に VI の α-フェニ
レルベア 100 エ ルケイ皮酸塩（GW642444H）
リプタ他資料概 を単回吸入投与したときの安 健康男性被験者
要 5.3.3.1
全性および忍容性を検討す
る。
完了
投与法の詳細
(投与薬剤/用量/剤形/投
与経路/頻度/期間)
＜VI 吸入＞
GW642444H/DISKUS
12.5 μg/ 単回投与
＜VI 吸入＞
GW642444H/DISKUS
50 μg/ 単回投与
2.7.2 - p. 168
＜VI 吸入＞
GW642444H/DISKUS
100 μg/ 単回投与
＜VI 吸入＞
GW642444H/DISKUS
200 μg/ 単回投与
＜VI 吸入＞
GW642444H/DISKUS
400 μg/ 単回投与
N, n
Mean
SD
GeoMean
95% CI
N, n
Mean
SD
GeoMean
95% CI
N, n
Mean
SD
GeoMean
95% CI
N, n
Mean
SD
GeoMean
95% CI
N, n
Mean
SD
GeoMean
95% CI
N, n
Mean
SD
GeoMean
95% CI
10, 1
38
38
10, 10
64
23
60
47, 78
9, 9
127
49
118
86, 163
18, 18
286
127
260
206, 328
10, 10
581
359
499
328, 759
6, 6
914
549
800
449, 1425
血漿中薬物動態パラメータ
tmaxa
AUC(0-t)b
(h)
(pg·h/mL)
10, 1
0.08
0.08
0.08, 0.08
10, 10
0.11
0.079
0.08
0.08, 0.33
9, 9
0.16
0.153
0.08
0.08, 0.50
18, 18
0.12
0.079
0.08
0.08, 0.33
10, 10
0.11
0.079
0.08
0.08, 0.33
6, 6
0.15
0.103
0.10
0.08, 0.33
t1/2
(h)
ND
ND
10, 5
16
4
15
11, 21
9, 9
66
33
59
40, 87
18, 18
205
92
185
147, 234
10, 10
574
247
521
369, 735
6, 6
869
326
822
562, 1202
ND
ND
ND
10, 3
2.05
0.19
2.05
1.64, 2.56
ND
臨床薬理試験
Apr 08 2014 17:44:53
Cmax
(pg/mL)
2.7.2.
＜VI 吸入＞
GW642444H/DISKUS
600 μg/ 単回投与
統計量
表 2.7.2.5-2
試験番号
報告書添付場所
試験の進行状況
AC4108123
GM2008/00079
5.3.3.2
完了
試験デザインおよび目的
臨床薬物動態試験の薬物動態パラメータの要約
症例数
性別 男性/女性
平均年齢 (範囲)
被験者の種類
R, DB, PC, XO, 単回漸増投与 24 例
19/5
COPD 患者に UMEC を単回吸 56 歳 (48～67)
入投与したときの安全性・忍
COPD 患者
容性を検討する。
投与法の詳細
(投与薬剤/用量/剤形/投
与経路/頻度/期間)
統計量
2.7.2 - p. 169
N, n, n*
Mean
SD
GeoMean
95% CI
N, n, n*
＜UMEC 吸入＞
UMEC/DISKUS 500 μg/ Mean
SD
単回投与
GeoMean
95% CI
N, n, n*
＜UMEC 吸入＞
UMEC/DISKUS 1000 μg/ Mean
SD
単回投与
GeoMean
95% CI
＜UMEC 吸入＞
UMEC/DISKUS 250 μg/
単回投与
Cmax
(pg/mL)
血漿中薬物動態パラメータ
tmaxa
AUC(0-t)b
(h)
(pg·h/mL)
22, 22, 0
136
55
126
105, 152
21, 21, 0
326
132
304
254, 363
13, 13, 0
852
187
832
726, 954
22, 22, 0
0.18
0.118
0.09
0.08, 0.50
21, 21, 0
0.17
0.089
0.10
0.07, 0.27
13, 13, 0
0.19
0.091
0.25
0.08, 0.28
22, 22, 0
120
66
103
78, 136
21, 21, 0
418
270
355
271, 465
13, 13, 0
994
270
961
815, 1133
t1/2
(h)
ND
21, 19, 0
1.44
0.72
1.31
1.07, 1.61
13, 13, 0
2.96
5.22
1.75
1.06, 2.87
2.7.2.
臨床薬理試験
Apr 08 2014 17:44:53
表 2.7.2.5-2
試験番号
報告書添付場所
試験の進行状況
AC4105211
GM2009/00207
5.3.3.2
完了
試験デザインおよび目的
症例数
性別 男性/女性
平均年齢 (範囲)
被験者の種類
2.7.2 - p. 170
R, DB, PC, PG, 7 日間, 反復漸 プラセボ:
9例
増投与
5/4
COPD 患者に UMEC（乳糖
66 歳 (60～74)
/MgSt 含有）を 1 日 1 回、7 日 Cohort 1/
間反復吸入投与したときの安 UMEC 250 μg:
10 例
全性・忍容性を評価する。
6/4
63 歳 (48～74)
Cohort 2/
UMEC 250 μg:
10 例
8/2
65 歳 (53～75)
Cohort 3/
UMEC 1000 μg:
9例
5/4
64 歳 (49～74)
COPD 患者
投与法の詳細
(投与薬剤/用量/剤形/投
与経路/頻度/期間)
統計量
Cmax
(pg/mL)
血漿中薬物動態パラメータ
tmaxa
AUC(0-t)b
(h)
(pg·h/mL)
t1/2
(h)
N, n, n*
Mean
SD
GeoMean
95% CI
N, n, n*
＜UMEC 吸入＞
UMEC 250 μg/ 反復投与 Mean
SD
(Cohort 2)
GeoMean
(Day 1)
95% CI
N, n, n*
＜UMEC 吸入＞
UMEC 1000 μg/ 反復投 Mean
SD
与
GeoMean
(Cohort 3)
95% CI
(Day 1)
8, 8, 0
226
72
217
167, 281
9, 9, 1
116
82
79
35, 181
9, 9, 0
1711
910
1528
1039, 2249
8, 8, 0
0.18
0.154
0.08
0.08, 0.50
9, 8, 1
0.19
0.092
0.25
0.08, 0.28
9, 9, 0
0.20
0.076
0.25
0.08, 0.28
8, 8, 0
279
120
261
190, 357
9, 9, 1
120
125
36
6, 226
9, 9, 1
2282
1266
933
104, 8349
ND
N, n, n*
Mean
SD
GeoMean
95% CI
N, n, n*
＜UMEC 吸入＞
UMEC 250 μg/ 反復投与 Mean
SD
(Cohort 2)
GeoMean
(Day 7)
95% CI
N, n, n*
＜UMEC 吸入＞
UMEC 1000 μg/ 反復投 Mean
SD
与
GeoMean
(Cohort 3)
95% CI
(Day 7)
8, 6, 0
375
202
332
188, 586
9, 8, 0
198
125
164
95, 286
9, 6, 0
3174
2022
2759
1535, 4958
8, 6, 0
0.10
0.078
0.08
0.02, 0.25
9, 8, 0
0.17
0.103
0.17
0.08, 0.32
9, 6, 0
0.19
0.088
0.24
0.07, 0.25
8, 6, 0
782
766
555
214, 1440
9, 8, 0
476
467
305
131, 713
9, 6, 0
5192
1945
4862
3162, 7476
ND
＜UMEC 吸入＞
UMEC 250 μg/ 反復投与
(Cohort 1)
(Day 1)
＜UMEC 吸入＞
UMEC 250 μg/ 反復投与
(Cohort 1)
(Day 7)
ND
ND
ND
臨床薬理試験
9, 4, 2
11.81
3.91
-
2.7.2.
Apr 08 2014 17:44:53
臨床薬物動態試験の薬物動態パラメータの要約
表 2.7.2.5-2
試験番号
報告書添付場所
試験の進行状況
AC4113589
RM2010/00314
5.3.5.1
完了
2.7.2 - p. 171
R, DB, PC, PG
以降の臨床開発プログラムに
おいて有効性と安全性の最適
用量を選択するために、
COPD 患者を対象に、UMEC
の 3 用量（125、250 および
500 μg、1 日 1 回）の有効性お
よび安全性をプラセボと比較
して評価する。
症例数
性別 男性/女性
平均年齢 (範囲)
被験者の種類
投与法の詳細
(投与薬剤/用量/剤形/投
与経路/頻度/期間)
統計量
血漿中薬物動態パラメータ
tmaxa
AUC(0-t)b
(h)
(pg·h/mL)
71, 67,2
91
51
76
65, 90
73, 71, 1
229
119
198
171, 228
69, 67, 0
582
295
500
432, 579
71, 61, 4
142
84
114
93, 140
73, 68, 3
324
154
264
215, 324
69, 63, 1
970
483
805
660, 983
71, 67, 2
0.19
0.089
0.25
0.05, 0.30
73, 71, 1
0.19
0.085
0.25
0.05, 0.37
69, 67, 0
0.20
0.83
0.25
0.07, 0.37
71, 61, 4
0.16
0.089
0.08
0.07, 0.35
73, 68, 3
0.18
0.164
0.17
0.00, 1.28
69, 63, 1
0.16
0.086
0.08
0.00, 0.27
71, 67, 12
15
10
12
10, 14
73, 71, 7
36
23
27
22, 34
69, 67, 5
98
65
69
53, 90
71, 61, 8
26
16
20
16, 25
73, 68, 4
60
32
48
39, 59
69, 63, 2
175
88
143
115, 177
t1/2
(h)
ND
ND
ND
ND
ND
ND
臨床薬理試験
N, n, n*
＜UMEC 吸入＞
UMEC 125 μg/ 単回投与 Mean
SD
(Day 1)
GeoMean
95% CI
N, n, n*
＜UMEC 吸入＞
UMEC 250 μg/ 単回投与 Mean
SD
(Day 1)
GeoMean
95% CI
N, n, n*
＜UMEC 吸入＞
UMEC 500 μg/ 単回投与 Mean
SD
(Day 1)
GeoMean
95% CI
N, n, n*
＜UMEC 吸入＞
UMEC 125 μg/ 単回投与 Mean
SD
(Day 28)
GeoMean
気管支拡張剤吸入後
95% CI
の FEV1 が予測値の
N, n, n*
＜UMEC
吸入＞
35～70%、
Mean
UMEC
250
μg/
単回投与
FEV1/FVC 0.7 の
SD
(Day
28)
COPD 患者(40～80
GeoMean
歳)
95% CI
N, n, n*
＜UMEC 吸入＞
UMEC 500 μg/ 単回投与 Mean
SD
(Day 28)
GeoMean
95% CI
プラセボ:
71 例
47/24
62 歳 (46～79)
UMEC 125 μg:
71 例
36/35
60 歳 (40～78)
UMEC 250 μg:
72 例
42/30
60 歳 (41～79)
UMEC 500 μg:
71 例
37/34
63 歳 (40～79)
Cmax
(pg/mL)
2.7.2.
Apr 08 2014 17:44:54
試験デザインおよび目的
臨床薬物動態試験の薬物動態パラメータの要約
表 2.7.2.5-2
試験番号
報告書添付場所
試験の進行状況
AC4115321
2011N124430
5.3.5.1
完了
2.7.2 - p. 172
R, DB, PC, XO
症例数
性別 男性/女性
平均年齢 (範囲)
被験者の種類
163 例
78/85
COPD 患者に 7 日間の治療を 60 歳 (41～80)
行ったときの 4 用量（15.6、
31.25、62.5 および 125 μg）の 気管支拡張剤吸入後
の FEV1 が予測値の
用量反応性を評価する。
35～70%、
FEV1/FVC 0.7 の
COPD 患者(40～80
歳)
投与法の詳細
(投与薬剤/用量/剤形/投
与経路/頻度/期間)
統計量
60, 60, 49
NA
NA
NA
NA
57, 56, 16
17
12
14
11, 17
59, 58, 4
43
24
35
29, 42
60, 55, 0
114
66
95
80, 114
56, 56, 38
NA
NA
NA
NA
58, 56. 16
16
11
12
10, 15
血漿中薬物動態パラメータ
tmaxa
AUC(0-t)b
(h)
(pg·h/mL)
60, 60, 49
NA
NA
0.08
0.08, 0.25
57, 56, 16
0.15
0.083
0.08
0.07, 0.28
59, 58, 4
0.13
0.077
0.08
0.07, 0.27
60, 55, 0
0.16
0.085
0.10
0.05, 0.28
56, 56, 38
NA
NA
0.08
0.07, 0.27
58, 56, 16
0.14
0.080
0.08
0.07, 0.27
60, 60, 55
NA
NA
NA
NA
57, 56, 22
3
2
2
2, 3
59, 58, 7
8
5
6
5, 7
60, 55, 2
21
12
17
14, 21
56, 56, 54
NA
NA
NA
NA
58, 56, 28
3
2
2
2, 2
t1/2
(h)
ND
ND
ND
ND
ND
ND
臨床薬理試験
N, n, n*
＜UMEC 吸入＞
UMEC 15.6 μg/ QD/ 単回 Mean
SD
投与
GeoMean
(Day 1)
95% CI
N, n, n*
＜UMEC 吸入＞
UMEC 31.25 μg/ QD/ 単 Mean
SD
回投与
GeoMean
(Day 1)
95% CI
N, n, n*
＜UMEC 吸入＞
UMEC 62.5 μg/ QD/ 単回 Mean
SD
投与
GeoMean
(Day 1)
95% CI
N, n, n*
＜UMEC 吸入＞
UMEC 125 μg/ QD/ 単回 Mean
SD
投与
GeoMean
(Day 1)
95% CI
N, n, n*
＜UMEC 吸入＞
UMEC 15.6 μg/ BID/ 反 Mean
SD
復投与
GeoMean
(Day 1)
95% CI
N, n, n*
＜UMEC 吸入＞
UMEC 31.25 μg/ BID/ 反 Mean
SD
復投与
GeoMean
(Day 1)
95% CI
Cmax
(pg/mL)
2.7.2.
Apr 08 2014 17:44:54
試験デザインおよび目的
臨床薬物動態試験の薬物動態パラメータの要約
表 2.7.2.5-2
試験番号
報告書添付場所
試験の進行状況
AC4115321
2011N124430
5.3.5.1
完了
(続き)
2.7.2 - p. 173
症例数
性別 男性/女性
平均年齢 (範囲)
被験者の種類
投与法の詳細
(投与薬剤/用量/剤形/投
与経路/頻度/期間)
統計量
60, 59, 28
20
47
11
8, 14
57, 55, 6
24
14
20
17, 24
59, 58, 1
66
38
57
49, 67
60, 55, 2
152
120
111
87, 142
56,55, 23
12
9
10
8, 12
58, 56, 4
26
12
23
20, 27
血漿中薬物動態パラメータ
tmaxa
AUC(0-t)b
(h)
(pg·h/mL)
60, 59, 28
0.13
0.078
0.08
0.07, 0.27
57, 55, 6
0.13
0.079
0.08
0.00, 0.33
59, 58, 1
0.13
0.079
0.08
0.00, 0.27
60, 55, 2
0.14
0.082
0.08
0.00, 0.27
56, 55, 23
0.11
0.062
0.08
0.05, 0.27
58, 56, 4
0.12
0.076
0.08
0.00, 0.28
60, 59, 47
NA
NA
NA
NA
57, 55, 15
4
3
3
3, 4
59, 58, 4
12
7
10
8, 12
60, 55, 2
28
22
21
16, 26
56, 55, 37
NA
NA
NA
NA
58, 56, 10
5
3
4
3, 5
t1/2
(h)
ND
ND
ND
ND
ND
ND
臨床薬理試験
N, n, n*
＜UMEC 吸入＞
UMEC 15.6 μg/ QD/ 反復 Mean
SD
投与
GeoMean
(Day 7)
95% CI
N, n, n*
＜UMEC 吸入＞
UMEC 31.25 μg/ QD/ 反 Mean
SD
復投与
GeoMean
(Day 7)
95% CI
N, n, n*
＜UMEC 吸入＞
UMEC 62.5 μg/ QD/ 反復 Mean
SD
投与
GeoMean
(Day 7)
95% CI
N, n, n*
＜UMEC 吸入＞
UMEC 125 μg/ QD/ 反復 Mean
SD
投与
GeoMean
(Day 7)
95% CI
N, n, n*
＜UMEC 吸入＞
UMEC 15.6 μg/ BID/ 反 Mean
SD
復投与
GeoMean
(Day 7)
95% CI
N, n, n*
＜UMEC 吸入＞
UMEC 31.25 μg/ BID/ 反 Mean
SD
復投与
GeoMean
(Day 7)
95% CI
Cmax
(pg/mL)
2.7.2.
Apr 08 2014 17:44:54
試験デザインおよび目的
臨床薬物動態試験の薬物動態パラメータの要約
表 2.7.2.5-2
試験番号
報告書添付場所
試験の進行状況
AC4113073
RM2009/00680
5.3.5.1
完了
2.7.2 - p. 174
症例数
性別 男性/女性
平均年齢 (範囲)
被験者の種類
投与法の詳細
(投与薬剤/用量/剤形/投
与経路/頻度/期間)
統計量
176 例
101/75
60 歳 (42～79)
35, 34, 11
30
21
20
20, 30
34, 34, 1
80
37
70
60, 90
36, 36, 0
220
100
190
160, 230
38, 36, 0
540
285
490
420, 570
32, 31, 0
1420
753
1270
1070, 1510
34, 34, 7
30
37
30
20, 30
血漿中薬物動態パラメータ
tmaxa
AUC(0-t)b
(h)
(pg·h/mL)
35, 34, 11
0.23
0.403
0.08
0.05, 2.03
34, 34, 1
0.15
0.089
0.08
0.05, 0.28
36, 36, 0
0.25
0.311
0.25
0.08, 2.00
38, 36, 0
0.19
0.090
0.25
0.05, 0.30
32, 31, 0
0.20
0.086
0.25
0.07, 0.33
34, 34, 7
0.14
0.082
0.08
0.05, 0.25
35, 34, 16
10
24
0
0, 10
34, 34, 5
50
48
20
10, 40
36, 36, 2
220
127
150
100, 230
38, 36, 0
510
257
450
370, 550
32, 31, 0
1390
761
1220
1000, 1480
34, 34, 14
10
39
10
0, 10
t1/2
(h)
ND
ND
ND
ND
ND
ND
臨床薬理試験
N, n, n*
＜UMEC 吸入＞
UMEC 62.5 μg/ QD/ 単回 Mean
SD
COPD 患者に UMEC（62.5、
投与
GeoMean
125、250、500 および 1000 μg
(Day 1)
95% CI
の 5 用量、QD）を投与したと 気管支拡張剤吸入後
N, n, n*
＜UMEC
吸入＞
きの用量反応性、安全性およ の FEV1 が予測値の
Mean
UMEC
125
μg/
QD/
単回
び有効性、ならびに、UMEC 35～70%、
SD
投与
の 3 用量（62.5、125 および FEV1/FVC 0.7 の
GeoMean
COPD 患者(40～80 (Day 1)
250 μg、BID）および TIO
95% CI
（18 μg、QD）を投与したと 歳)
N, n, n*
＜UMEC 吸入＞
きの有効性および安全性をプ
UMEC 250 μg/ QD/ 単回 Mean
SD
ラセボと比較評価する。
投与
GeoMean
(Day 1)
95% CI
N, n, n*
＜UMEC 吸入＞
UMEC 500 μg/ QD/ 単回 Mean
SD
投与
GeoMean
(Day 1)
95% CI
N, n, n*
＜UMEC 吸入＞
UMEC 1000 μg/ QD/ 単 Mean
SD
回投与
GeoMean
(Day 1)
95% CI
N, n, n*
＜UMEC 吸入＞
UMEC 62.5 μg/ BID/ 反 Mean
SD
復投与
GeoMean
(Day 1)
95% CI
R, DB, PC, XO
Cmax
(pg/mL)
2.7.2.
Apr 08 2014 17:44:55
試験デザインおよび目的
臨床薬物動態試験の薬物動態パラメータの要約
表 2.7.2.5-2
試験番号
報告書添付場所
試験の進行状況
AC4113073
RM2009/00680
5.3.5.1
完了
(続き)
2.7.2 - p. 175
症例数
性別 男性/女性
平均年齢 (範囲)
被験者の種類
投与法の詳細
(投与薬剤/用量/剤形/投
与経路/頻度/期間)
統計量
血漿中薬物動態パラメータ
tmaxa
AUC(0-t)b
(h)
(pg·h/mL)
37, 35, 0
90
41
80
70, 100
33, 32, 1
220
140
170
120, 230
35, 33, 3
50
29
40
30, 50
34, 33, 2
110
58
90
70, 120
36, 34, 0
300
119
270
230, 320
38, 35, 0
780
373
710
620, 820
37, 35, 0
0.17
0.085
0.22
0.05, 0.27
33, 32, 1
0.24
0.336
0.23
0.07, 1.98
35, 33, 3
0.11
0.067
0.08
0.00, 0.25
34, 33, 2
0.13
0.082
0.08
0.00, 0.25
36, 34, 0
0.16
0.084
0.14
0.08, 0.25
38, 35, 0
0.16
0.085
0.08
0.03, 0.25
37, 35, 4
80
67
40
20, 60
33, 32, 2
230
162
140
80, 230
35, 33, 6
10
5
10
10, 10
34, 33, 6
20
12
10
10, 20
36, 34, 0
50
22
50
40, 60
38, 35, 0
140
69
120
110, 140
t1/2
(h)
ND
ND
ND
ND
ND
ND
臨床薬理試験
N, n, n*
＜UMEC 吸入＞
UMEC 125 μg/ BID/ 反復 Mean
SD
投与
GeoMean
(Day 1)
95% CI
N, n, n*
＜UMEC 吸入＞
UMEC 250 μg/ BID/ 反復 Mean
SD
投与
GeoMean
(Day 1)
95% CI
N, n, n*
＜UMEC 吸入＞
UMEC 62.5 μg/ QD/ 反復 Mean
SD
投与
GeoMean
(Day 7)
95% CI
N, n, n*
＜UMEC 吸入＞
UMEC 125 μg/ QD/ 反復 Mean
SD
投与
GeoMean
(Day 7)
95% CI
N, n, n*
＜UMEC 吸入＞
UMEC 250 μg/ QD/ 反復 Mean
SD
投与
GeoMean
(Day 7)
95% CI
N, n, n*
＜UMEC 吸入＞
UMEC 500 μg/ QD/ 反復 Mean
SD
投与
GeoMean
(Day 7)
95% CI
Cmax
(pg/mL)
2.7.2.
Apr 08 2014 17:44:55
試験デザインおよび目的
臨床薬物動態試験の薬物動態パラメータの要約
表 2.7.2.5-2
試験番号
報告書添付場所
試験の進行状況
AC4113073
RM2009/00680
5.3.5.1
完了
(続き)
試験デザインおよび目的
臨床薬物動態試験の薬物動態パラメータの要約
症例数
性別 男性/女性
平均年齢 (範囲)
被験者の種類
投与法の詳細
(投与薬剤/用量/剤形/投
与経路/頻度/期間)
＜UMEC 吸入＞
UMEC 1000 μg/ QD/ 反
復投与
(Day 7)
＜UMEC 吸入＞
UMEC 62.5 μg/ BID/ 反
復投与
(Day 7)
2.7.2 - p. 176
＜UMEC 吸入＞
UMEC 125 μg/ BID/ 反復
投与
(Day 7)
＜UMEC 吸入＞
UMEC 250 μg/ BID/ 反復
投与
(Day 7)
＜UMEC 吸入＞
UMEC 62.5 μg/ QD/ 反復
投与
(Day 14)
N, n, n*
Mean
SD
GeoMean
95% CI
N, n, n*
Mean
SD
GeoMean
95% CI
N, n, n*
Mean
SD
GeoMean
95% CI
N, n, n*
Mean
SD
GeoMean
95% CI
N, n, n*
Mean
SD
GeoMean
95% CI
N, n, n*
Mean
SD
GeoMean
95% CI
32, 29, 1
1920
1259
1400
910, 2150
34, 33, 1
60
26
50
40, 60
37, 33, 1
160
74
130
110, 170
33, 32, 1
360
169
300
230, 400
35, 33, 1
50
24
40
40, 50
34, 33, 1
120
46
100
80, 130
血漿中薬物動態パラメータ
tmaxa
AUC(0-t)b
(h)
(pg·h/mL)
32, 29, 1
0.13
0.077
0.08
0.05, 0.27
34, 33, 1
0.13
0.079
0.08
0.00, 0.25
37, 33, 1
0.14
0.082
0.08
0.08, 0.28
33, 32, 1
0.13
0.085
0.10
0.00, 0.27
35, 33, 1
0.10
0.074
0.08
0.00, 0.25
34, 33, 1
0.14
0.087
0.08
0.05, 0.28
32, 29, 1
350
235
260
170, 390
34, 33, 3
10
6
10
10, 10
37, 33, 2
30
14
20
20, 30
33, 32, 3
60
33
50
30, 70
35, 33, 5
30
59
10
10, 20
34, 33, 1
170
250
70
40, 120
t1/2
(h)
ND
ND
ND
ND
ND
ND
臨床薬理試験
Apr 08 2014 17:44:55
Cmax
(pg/mL)
2.7.2.
＜UMEC 吸入＞
UMEC 125 μg/ QD/ 反復
投与
(Day 14)
統計量
表 2.7.2.5-2
試験番号
報告書添付場所
試験の進行状況
AC4113073
RM2009/00680
5.3.5.1
完了
(続き)
2.7.2 - p. 177
症例数
性別 男性/女性
平均年齢 (範囲)
被験者の種類
投与法の詳細
(投与薬剤/用量/剤形/投
与経路/頻度/期間)
統計量
36, 34, 0
390
409
320
260, 390
38, 35, 0
780
323
720
630, 830
32, 29, 0
1940
1074
1600
1200, 2130
34, 32, 1
60
41
50
40, 60
34, 31, 0
70
82
50
40, 60
37, 32, 1
160
102
130
100, 170
血漿中薬物動態パラメータ
tmaxa
AUC(0-t)b
(h)
(pg·h/mL)
36, 34, 0
0.92
2.851
0.23
0.08, 12.08
38, 35, 0
0.53
2.045
0.25
0.08, 12.27
32, 29, 0
0.26
0.339
0.25
0.05, 1.97
34, 32, 1
0.13
0.088
0.08
0.00, 0.27
34, 31, 0
0.14
0.088
0.08
0.00, 0.27
37, 32, 1
0.15
0.092
0.08
0.03, 0.28
36, 34, 0
1140
1424
760
550, 1040
38, 35, 0
2430
1060
2180
1830, 2590
32, 29, 0
4670
2749
3780
2750, 5200
34, 32, 2
100
152
30
20, 60
34, 31, 3
70
155
10
10, 20
37, 32, 1
540
433
310
190, 520
t1/2
(h)
ND
ND
ND
ND
ND
ND
臨床薬理試験
N, n, n*
＜UMEC 吸入＞
UMEC 250 μg/ QD/ 反復 Mean
SD
投与
GeoMean
(Day 14)
95% CI
N, n, n*
＜UMEC 吸入＞
UMEC 500 μg/ QD/ 反復 Mean
SD
投与
GeoMean
(Day 14)
95% CI
N, n, n*
＜UMEC 吸入＞
UMEC 1000 μg/ QD/ 反 Mean
SD
復投与
GeoMean
(Day 14)
95% CI
N, n, n*
＜UMEC 吸入＞
UMEC 62.5 μg/ BID/ 反 Mean
SD
復投与
GeoMean
(Day 14 AM)
95% CI
N, n, n*
＜UMEC 吸入＞
UMEC 62.5 μg/ BID/ 反 Mean
SD
復投与
GeoMean
(Day 14 PM)
95% CI
N, n, n*
＜UMEC 吸入＞
UMEC 125 μg/ BID/ 反復 Mean
SD
投与
GeoMean
(Day 14 AM)
95% CI
Cmax
(pg/mL)
2.7.2.
Apr 08 2014 17:44:55
試験デザインおよび目的
臨床薬物動態試験の薬物動態パラメータの要約
表 2.7.2.5-2
試験番号
報告書添付場所
試験の進行状況
AC4113073
RM2009/00680
5.3.5.1
完了
(続き)
試験デザインおよび目的
臨床薬物動態試験の薬物動態パラメータの要約
症例数
性別 男性/女性
平均年齢 (範囲)
被験者の種類
投与法の詳細
(投与薬剤/用量/剤形/投
与経路/頻度/期間)
統計量
2.7.2 - p. 178
N, n, n*
＜UMEC 吸入＞
UMEC 125 μg/ BID/ 反復 Mean
SD
投与
GeoMean
(Day 14 PM)
95% CI
N, n, n*
＜UMEC 吸入＞
UMEC 250 μg/ BID/ 反復 Mean
SD
投与
GeoMean
(Day 14 AM)
95% CI
N, n, n*
＜UMEC 吸入＞
UMEC 250 μg/ BID/ 反復 Mean
SD
投与
GeoMean
(Day 14 PM)
95% CI
Cmax
(pg/mL)
血漿中薬物動態パラメータ
tmaxa
AUC(0-t)b
(h)
(pg·h/mL)
37, 32, 1
160
92
130
100, 170
33, 31, 1
400
244
330
250, 440
33, 31, 0
390
187
340
280, 430
37, 32, 1
0.12
0.089
0.08
0.00, 0.27
33, 31, 1
0.23
0.358
0.23
0.05, 2.07
33, 31, 0
0.55
2.128
0.23
0.00, 12.00
37, 32, 1
760
569
330
170, 660
33, 31, 1
1230
1184
760
460, 1270
33, 31, 1
1750
969
1090
600, 1990
t1/2
(h)
ND
ND
ND
2.7.2.
臨床薬理試験
Apr 08 2014 17:44:56
表 2.7.2.5-2
試験番号
報告書添付場所
試験の進行状況
AC4115408
2011N130819
5.3.5.1
完了
2.7.2 - p. 179
R, DB, PG, PC
COPD 患者に UMEC（62.5 μg
または 125 μg の 1 日 1 回）と
プラセボを 12 週間投与したと
きの有効性を比較、および安
全性を評価する。
症例数
性別 男性/女性
平均年齢 (範囲)
被験者の種類
投与法の詳細
(投与薬剤/用量/剤形/投
与経路/頻度/期間)
統計量
血漿中薬物動態パラメータ
tmaxa
AUC(0-t)b
(h)
(pg·h/mL)
57, 56, 8
39
24
30
24, 38
53, 52, 5
109
80
75
55, 102
57, 53, 3
62
36
49
39, 61
53, 46, 1
142
112
109
85, 139
57, 50, 5
69
48
48
36, 64
53, 43, 1
144
68
123
99, 152
57, 56, 8
0.15
0.085
0.08
0.07, 0.37
53, 52, 5
0.16
0.086
0.10
0.07, 0.30
57, 53, 3
0.15
0.096
0.11
0.00, 0.33
53, 46, 1
0.15
0.090
0.08
0.00, 0.32
57, 50, 5
0.16
0.095
0.10
0.00, 0.32
53, 43, 1
0.17
0.096
0.25
0.00, 0.32
57, 56, 14
6
5
4
3, 6
53, 52, 8
19
14
11
8, 16
57, 53, 8
11
7
7
5, 10
53, 46, 4
25
20
16
11, 23
57, 50, 9
12
9
7
5, 10
53, 43, 4
26
15
18
13, 26
t1/2
(h)
ND
ND
ND
ND
ND
ND
臨床薬理試験
N, n, n*
＜UMEC 吸入＞
UMEC 62.5 μg/ QD/ 単回 Mean
SD
投与
GeoMean
(Day 1)
95% CI
N, n, n*
＜UMEC 吸入＞
UMEC 125 μg/ QD/ 単回 Mean
SD
投与
GeoMean
(Day 1)
95% CI
N, n, n*
＜UMEC 吸入＞
UMEC 62.5 μg/ QD/ 反復 Mean
SD
投与
GeoMean
(Day 28)
気管支拡張剤吸入後
95% CI
の FEV1 が予測値の ＜UMEC 吸入＞
N, n, n*
70%以下、
UMEC 125 μg/ QD/ 反復 Mean
SD
FEV1/FVC <0.7、
投与
GeoMean
mMRC 2 の COPD (Day 28)
95% CI
患者(40 歳以上)
N, n, n*
＜UMEC 吸入＞
UMEC 62.5 μg/ QD/ 反復 Mean
SD
投与
GeoMean
(Day 84)
95% CI
N, n, n*
＜UMEC 吸入＞
UMEC 125 μg/ QD/ 反復 Mean
SD
投与
GeoMean
(Day 84)
95% CI
プラセボ:
68 例
42/26
63 歳 (42～82)
UMEC 62.5 μg:
69 例
44/25
62 歳 (41～79)
UMEC 125 μg:
69 例
42/27
65 歳 (42～86)
Cmax
(pg/mL)
2.7.2.
Apr 08 2014 17:44:56
試験デザインおよび目的
臨床薬物動態試験の薬物動態パラメータの要約
表 2.7.2.5-2
試験番号
報告書添付場所
試験の進行状況
B2C110165
SM2008/00091
5.3.3.2
完了
試験デザインおよび目的
R, DB, PC, XO
臨床薬物動態試験の薬物動態パラメータの要約
症例数
性別 男性/女性
平均年齢 (範囲)
被験者の種類
20 例
17/3
62 歳 (48～75)
COPD 患者に、MgSt 含有 VI
（25、50 および 100 μg）を単
回投与したときの安全性およ FEV1 40～80%の
COPD 患者
び忍容性を評価する。
投与法の詳細
(投与薬剤/用量/剤形/投
与経路/頻度/期間)
統計量
2.7.2 - p. 180
N, n, n*
Mean
SD
GeoMean
95% CI
N, n, n*
＜VI 吸入＞
VI/DISKUS 50 μg/ 単回 Mean
SD
投与
GeoMean
95% CI
N, n, n*
＜VI 吸入＞
VI/DISKUS 100 μg/ 単回 Mean
SD
投与
GeoMean
95% CI
N, n, n*
＜VI 吸入＞
Mean
GW642444H/DISKUS
SD
100g/ 単回投与
GeoMean
95% CI
＜VI 吸入＞
VI/DISKUS 25 μg/ 単回
投与
Cmax
(pg/mL)
血漿中薬物動態パラメータ
tmaxa
AUC(0-t)b
(h)
(pg·h/mL)
20, 20, 0
85
36
78
64, 95
19, 19, 0
171
94
151
118, 192
8, 8, 0
265
53
260
216, 312
12, 12, 0
78
25
74
59, 92
20, 20, 0
0.32
0.423
0.18
0.03, 2.00
19, 19, 0
0.28
0.221
0.20
0.08, 1.00
8, 8, 0
0.44
0.278
0.43
0.15, 1.03
12, 12, 0
0.73
0.647
0.50
0.20, 2.07
20, 17, 0
71
44
56
39, 83
19, 19, 0
285
181
222
150, 329
8, 8, 0
620
260
573
399, 822
12, 10, 0
127
93
98
56, 172
t1/2
(h)
ND
ND
ND
ND
2.7.2.
臨床薬理試験
Apr 08 2014 17:44:56
表 2.7.2.5-2
試験番号
報告書添付場所
試験の進行状況
HZC111348
YM2008/00192
5.3.5.4
完了
試験デザインおよび目的
臨床薬物動態試験の薬物動態パラメータの要約
症例数
性別 男性/女性
平均年齢 (範囲)
被験者の種類
R, DB, PG, PC
プラセボ:
20 例
COPD 患者に、FF/VI を 1 日 1 15/5
回 4 週間投与したときの安全
64 歳 (53～76)
性および忍容性を検討する。 FF/VI 400/25 μg QD
AM:
40 例
25/15
64 歳 (42～77)
2.7.2 - p. 181
FEV1 が予測値の 40
～80%、FEV1/FVC
0.7 の COPD 患者
HZC110946
YM2010/00164
5.3.5.4
完了
COPD 患者に FF/VI 50/25、
100/25、および 200/25 μg 投与
後の 28 日間の治験薬投与終了
時における 24 時間の肺機能
［1 秒量（FEV1）］に与える
効果をプラセボと比較して評
価する。
54 例
25/29
58 歳 (44～82)
気管支拡張剤吸入後
の FEV1 が予測値の
70%以下、
FEV1/FVC 0.7、
mMRC 2 の COPD
患者
統計量
血漿中薬物動態パラメータ
tmaxa
AUC(0-t)b
(h)
(pg·h/mL)
40, 34, 0
92
48
79
64, 98
40, 33, 1
124
54
106
82, 136
40, 36, 0
149
67
137
118, 158
32, 32, 1
64
33
56
46, 68
31, 31, 0
68
30
62
52, 73
31, 31, 0
60
30
54
46, 64
40, 34, 0
0.16
0.065
0.17
0.08, 0.33
40, 33, 1
0.15
0.122
0.12
0.08, 0.75
40, 36, 0
0.16
0.054
0.17
0.08, 0.27
32, 32, 1
0.24
0.100
0.23
0.07, 0.48
31, 31, 0
0.28
0.207
0.23
0.05, 1.00
31, 31, 0
0.29
0.516
0.20
0.03, 3.00
40, 34, 4
83
45
67
52, 87
40, 33, 1
150
55
136
112, 164
40, 36, 0
174
66
163
144, 184
32, 32, 1
154
244
68
41, 112
31, 31, 0
157
220
72
43, 121
31, 31, 0
115
163
54
33, 88
t1/2
(h)
ND
ND
ND
ND
ND
ND
臨床薬理試験
N, n, n*
＜VI 吸入＞
FF/VI 400/25 μg/ 単回投 Mean
SD
与
GeoMean
(Day 1)
95% CI
N, n, n*
＜VI 吸入＞
FF/VI 400/25 μg/ 反復投 Mean
SD
与
GeoMean
(Day 14)
95% CI
N, n, n*
＜VI 吸入＞
FF/VI 400/25 μg/ 反復投 Mean
SD
与
GeoMean
(Day 28)
95% CI
N, n, n*
＜VI 吸入＞
FF/VI 50/25 μg/ 反復投与 Mean
SD
(Day 28)
GeoMean
95% CI
N, n, n*
＜VI 吸入＞
FF/VI 100/25 μg/ 反復投 Mean
SD
与
GeoMean
(Day 28)
95% CI
N, n, n*
＜VI 吸入＞
FF/VI 200/25 μg/ 反復投 Mean
SD
与
GeoMean
(Day 28)
95% CI
Cmax
(pg/mL)
2.7.2.
Apr 08 2014 17:44:56
R, DB, PC, XO
投与法の詳細
(投与薬剤/用量/剤形/投
与経路/頻度/期間)
表 2.7.2.5-2
試験番号
報告書添付場所
試験の進行状況
DB2113120
YM2010/00171
5.3.5.1.
完了
試験デザインおよび目的
臨床薬物動態試験の薬物動態パラメータの要約
症例数
性別 男性/女性
平均年齢 (範囲)
被験者の種類
R, DB, PC, PG
プラセボ:
9例
COPD 患者に UMEC/VI
7/2
500/25 μg を 1 日 1 回 4 週投与
59 歳 (42～69)
したときの安全性および忍容 UMEC/VI 500/25 μg
QD:
性を評価する。
42 例
24/18
59 歳 (40～83)
2.7.2 - p. 182
気管支拡張剤吸入後
の FEV1 が予測値の
80%以下、
FEV1/FVC 0.7 の
COPD 患者
HZA102940
16 例
R, DB, PC 4 期 XO
GH2008/00013
16/0
日本人健康成人に、FF および 28 歳 (20～39)
レルベア 100 エ VI を単独および併用で単回投
リプタ他資料概 与したときの安全性・忍容
日本人健康成人男性
要 5.3.4.1
性、薬力学的全身作用および
薬物動態を検討する。
完了
統計量
＜UMEC 吸入＞
UMEC/VI 500/25 μg/ 単
回投与
(Day 1)
N, n, n*
Mean
SD
GeoMean
95% CI
N, n, n*
Mean
SD
GeoMean
95% CI
N, n, n*
Mean
SD
GeoMean
95% CI
42, 40, 0
642
256
590
513, 678
42, 38, 0
1020
620
818
628, 1065
42, 34, 1
882
522
646
445, 936
42, 40, 0
0.17
0.089
0.10
0.08, 0.30
42, 38, 0
0.15
0.078
0.10
0.08, 0.28
42, 34, 1
0.23
0.518
0.10
0.00, 3.08
42, 40, 0
612
323
525
434, 636
42, 38, 0
177
93
146
114, 187
42, 34, 1
2611
1834
1701
1055, 2742
N, n
Mean
SD
GeoMean
95% CI
N, n
＜VI 吸入＞
FF/VI 800/50 μg/ 単回投 Mean
SD
与
GeoMean
95% CI
16, 16
400
112
382
322, 454
16, 16
445
124
424
351, 512
16, 16
0.10
0.058
0.08
0.08, 0.25
16, 16
0.08
0.000
0.08
0.08, 0.08
16, 16
208
90
187
142, 247
16, 16
242
99
223
177, 280
＜UMEC 吸入＞
UMEC/VI 500/25 μg/ 反
復投与
(Day 14)
＜UMEC 吸入＞
UMEC/VI 500/25 μg/ 反
復投与
(Day 28)
＜VI 吸入＞
VI 50 μg/ 単回投与
Cmax
(pg/mL)
血漿中薬物動態パラメータ
tmaxa
AUC(0-t)b
(h)
(pg·h/mL)
t1/2
(h)
ND
ND
ND
ND
ND
2.7.2.
投与法の詳細
(投与薬剤/用量/剤形/投
与経路/頻度/期間)
臨床薬理試験
Apr 08 2014 17:44:57
表 2.7.2.5-2
試験番号
報告書添付場所
試験の進行状況
HZA105871
GH2008/00001
試験デザインおよび目的
R, DB, PC, XO
症例数
性別 男性/女性
平均年齢 (範囲)
被験者の種類
2.7.2 - p. 183
16 例
12/4
健康被験者に FF および VI を 33 歳 (21～57)
レルベア 100 エ 単独および併用投与したとき
リプタ他資料概 の安全性および忍容性の比較 健康被験者
要 5.3.4.1
FF および VI を単独および併
用投与したときの薬力学的全
完了
身作用（心拍数、血清コルチ
ゾール）および薬物動態の検
討
AC4115487
15 例
R, DB, PC, XO 単回投与
2011N120469
12/3
44 歳 (23～60)
2 種類の構成の NDPI で
5.3.1.1
UMEC を単回吸入投与したと
きの気管支拡張作用の差をプ 健康被験者
完了
レスチモグラフィーによる 24
時間連続測定を用いて推定す
る。
投与法の詳細
(投与薬剤/用量/剤形/投
与経路/頻度/期間)
統計量
Cmax
(pg/mL)
血漿中薬物動態パラメータ
tmaxa
AUC(0-t)b
(h)
(pg·h/mL)
N, n
Mean
SD
GeoMean
95% CI
N, n
＜FF/VI 吸入＞
FF/VI 800/100 μg/ 単回投 Mean
SD
与
GeoMean
95% CI
16, 16
527
177
501
421, 595
14, 14
478
177
447
357, 560
16, 16
0.12
0.076
0.08
0.08, 0.25
14, 14
0.17
0.122
0.10
0.08, 0.50
16, 16
519
234
471
368, 604
14, 14
502
161
478
398, 575
ND
N, n
＜UMEC 吸入＞
UMEC 62.5 μg/1 ストリ Mean
ップ型(NDPI)/ 単回投与 SD
GeoMean
95% CI
N, n
＜UMEC 吸入＞
UMEC 62.5 μg/2 ストリ Mean
ップ型(NDPI)/ 単回投与 SD
GeoMean
95% CI
N, n
＜UMEC 吸入＞
UMEC 125 μg/1 ストリッ Mean
SD
プ型(NDPI)/ 単回投与
GeoMean
95% CI
N, n
＜UMEC 吸入＞
UMEC 125 μg/2 ストリッ Mean
SD
プ型(NDPI)/ 単回投与
GeoMean
95% CI
15, 15
121
60
97
61, 154
15, 15
131
71
113
82, 156
14, 14
290
149
248
173, 356
15, 15
301
142
256
177, 372
15, 15
0.08
0.005
0.08
0.08, 0.10
15, 15
0.09
0.009
0.08
0.08, 0.10
14, 14
0.09
0.017
0.08
0.08, 0.13
15, 15
0.11
0.108
0.08
0.08, 0.50
15, 15
36
17
28
17, 46
15, 15
38
21
33
24, 46
14, 14
131
61
119
91, 155
15, 15
127
47
116
89, 151
15, 11
0.37
0.07
0.36
0.32, 0.41
15, 13
0.33
0.16
0.30
0.24, 0.39
14, 13
1.12
0.43
1.06
0.85, 1.32
15, 13
1.10
0.39
1.04
0.86, 1.26
＜VI 吸入＞
VI 100 μg/ 単回投与
t1/2
(h)
ND
2.7.2.
臨床薬理試験
Apr 08 2014 17:44:57
臨床薬物動態試験の薬物動態パラメータの要約
表 2.7.2.5-2
試験番号
報告書添付場所
試験の進行状況
試験デザインおよび目的
臨床薬物動態試験の薬物動態パラメータの要約
症例数
性別 男性/女性
平均年齢 (範囲)
被験者の種類
投与法の詳細
(投与薬剤/用量/剤形/投
与経路/頻度/期間)
統計量
Cmax
(pg/mL)
血漿中薬物動態パラメータ
tmaxa
AUC(0-t)b
(h)
(pg·h/mL)
t1/2
(h)
N, n
14, 14
14, 14
14, 12
ND
Mean
75
0.36
57
SD
35
0.502
33
GeoMean
69
0.20
48
95% CI
54, 87
0.10, 2.05
32, 72
N, n
14, 14
14, 14
14, 14
ND
＜VI 吸入＞
370
0.21
466
VI/DISKUS 100 μg/ 単回 Mean
SD
177
0.124
132
投与
完了
GeoMean
337
0.15
451
95% CI
263, 432
0.08, 0.47
389, 523
N, n
14, 14
14, 14
14, 14
ND
＜VI 吸入＞
703
0.19
1262
VI/DISKUS 200 μg/ 単回 Mean
SD
281
0.139
582
投与
GeoMean
650
0.15
1137
95% CI
512, 826
0.07, 0.52
860, 1504
N,
n
14,
12
14,
12
14, 12
ND
＜VI 吸入＞
Mean
79
0.37
99
GW642444H/DISKUS
SD
33
0.244
104
100 μg/ 単回投与
GeoMean
73
0.32
62
95% CI
56, 94
0.10, 1.03
33, 117
BID：1 日 2 回、CI：信頼区間、COPD：慢性閉塞性肺疾患、DB：二重盲検、FEV1：1 秒量、FF：フルチカゾンカルボン酸エステル、FVC：努力性肺活量、
GeoMean：幾何平均値、Mean：平均値、N：何らかの投与を受けた被験者数、n：欠測値(算出不能の場合を含む）のない被験者数、n*：データが得られなかった例数、
MgSt：ステアリン酸マグネシウム、mMRC：英国医学研究協議会の呼吸困難評価指標、NA：該当なし、NC：定量不可能な濃度のため算出できず、ND：算出せず、
NDPI：新規ドライパウダー吸入器、NR：非ランダム化、OL：非盲検、PC：プラセボ対照、PG：並行群間比較、QD：1 日 1 回、QTc(F)：Fridericia 法で心拍数補正さ
れた QT 間隔、R：ランダム化、SB：単盲検、SD：標準偏差、UMEC：ウメクリジニウム臭化物、VI：ビランテロールトリフェニル酢酸塩、XO：クロスオーバー
a. tmax は幾何平均値および 95% CI の代わりに中央値および範囲を表示
b. AUC(0-t)を算出できなかった試験など、一部、下記の代替 AUC を表示
DB2113950: UMEC: 単回投与 AUC0-15min、反復投与 AUC(0-tau)、 VI: 反復投与 AUC0-15min
AC4110106: 反復投与 AUC(0-tau)、AC4113377: 単回投与 AUClast、 反復投与 AUC(0-tau) 、AC4106889: 反復投与 AUC(0-tau)
B2C10001: 単回投与 AUClast、AC4115408: AUC(0-0.25)、B2C104604: 単回投与 AUClast
B2C104604
GM2007/00216
R, DB, PC, XO
14 例
13/1
持続型喘息患者に VI (25、100 35 歳 (22～52)
レルベア 100 エ および 400 μg)を単回吸入投与
リプタ他資料概 したときの安全性と忍容性を FEV1 が予測値の 60
要 5.3.3.2
～90%の喘息患者
評価する。
2.7.2 - p. 184
2.7.2.
臨床薬理試験
Apr 08 2014 17:44:57
＜VI 吸入＞
VI/DISKUS 25 μg/ 単回
投与
表 2.7.2.5-3
試験番号
DB2113208
試験デザインおよび目的
R, DB, PC, XO, 単回投与
症例数
性別 男性/女性
平均年齢 (範囲)
被験者の種類
16 例
M/F 16/0
29 歳 (21～58)
日本人健康成人に UMEC
および VI を単独および併
用投与したときの安全性・ 日本人健康成人
忍容性、薬物動態および肺
機能パラメータを評価す
る。
薬力学試験の結果のまとめ
投与の詳細
結果
（投与薬剤/用量/剤形/投与経路/
頻度/期間）
UMEC/VI 500/50 μg
UMEC 500 μg
VI 50 μg
プラセボ
UMEC と VI を別の NDPI を用い
て単回投与
血中カリウムの最小値 (0～4 時間) (調整済平均値 (SE); mmol/L)
UMEC 500 μg: 4.13 (0.042)
VI 50 μg: 4.00 (0.041)
UMEC/VI 500/50 μg: 3.96 (0.043)
プラセボ: 4.03 (0.044)
2.7.2 - p. 185
QTc(B)の最大値 (0～4 時間) (調整済平均値 (SE); msec)
UMEC 500 μg: 405.5 (3.12)
VI 50 μg: 416.7 (3.05)
UMEC/VI 500/50 μg: 421.5 (3.14)
プラセボ: 401.3 (3.25)
QTc(F)の最大値 (0～4 時間) (調整済平均値 (SE); msec)
UMEC 500 μg: 405.3 (2.41)
VI 50 μg: 412.3 (2.34)
UMEC/VI 500/50 μg: 415.4 (2.41)
プラセボ: 404.1 (2.53)
心拍数の最大値 (0～4 時間) (調整済平均値 (SE); bpm)
UMEC 500 μg: 62.2 (1.45)
VI 50 μg: 64.7 (1.41)
UMEC/VI 500/50 μg: 65.0 (1.47)
プラセボ: 60.1 (1.55)
臨床薬理試験
Apr 08 2014 17:44:58
2.7.2.
FEV1 (2 時間) (調整済平均値 (SE); L)
UMEC 500 μg: 4.494 (0.0633)
VI 50 μg: 4.461 (0.0615)
UMEC/VI 500/50 μg: 4.558 (0.0632)
プラセボ: 4.333 (0.0655)
表 2.7.2.5-3
試験番号
試験デザインおよび目的
症例数
性別 男性/女性
平均年齢 (範囲)
被験者の種類
DB2113208
(続き)
薬力学試験の結果のまとめ
投与の詳細
結果
（投与薬剤/用量/剤形/投与経路/
頻度/期間）
FEV1 (6 時間) (調整済平均値 (SE); L)
UMEC 500 μg: 4.612 (0.0985)
VI 50 μg 4.578 (0.0956)
UMEC/VI 500/50 μg: 4.649 (0.0983)
プラセボ: 4.362 (0.1022)
2.7.2 - p. 186
FEV1 (12 時間) (調整済平均値 (SE); L)
UMEC 500 μg: 4.656 (0.1031)
VI 50 μg: 4.572 (0.1001)
UMEC/VI 500/50 μg: 4.652 (0.1029)
プラセボ: 4.473 (0.1070)
DB2113950
2.7.2.
臨床薬理試験
Apr 08 2014 17:44:58
32 例
M/F 30/2
34 歳 (20～65)
UMEC および UMEC/VI の 健康被験者
薬物動態が定常状態の時
に、ベラパミルを併用投与
したときの薬物動態、安全
性への影響の検討
R, OL, 2 期, 並行群間コホ
ート
FEV1 (24 時間) (調整済平均値 (SE); L)
UMEC 500 μg: 4.204 (0.0592)
VI 50 μg: 4.194 (0.0576)
UMEC/VI 500/50 μg: 4.281 (0.0591)
プラセボ: 4.065 (0.0612)
血中カリウムの最小値 (0～4 時間) (調整済平均値 (SE); mmol/L)
コホート 1：
UMEC 500 μg /吸入投与/QD/ 8 日 UMEC 500 μg: 4.03 (0.040)
間→UMEC 500 μg/吸入+ベラパ UMEC/VI 500/25 μg: 4.05 (0.037)
UMEC 500 μg + ベラパミル 240 μg: 3.93 (0.041)
ミル 240 mg/経口/QD/5 日間
UMEC/VI 500/25 μg + ベラパミル 240 mg: 3.92 (0.037)
コホート 2：
UMEC/VI 500/25 μg /併用吸入投 心拍数の最大値 (0～4 時間) (調整済平均値 (SE); bpm)
UMEC 500 μg: 63.33 (3.660)
与/QD/ 8 日間→UMEC/VI
UMEC/VI 500/25 μg: 70.47 (2.114)
500/25 μg の併用吸入+ベラパミ
UMEC 500 μg + ベラパミル 240 μg: 69.07 (3.788)
ル 240 mg/経口/QD/ 5 日間
UMEC/VI 500/25 μg + ベラパミル 240 mg: 70.87 (2.114)
表 2.7.2.5-3
試験番号
試験デザインおよび目的
症例数
性別 男性/女性
平均年齢 (範囲)
被験者の種類
薬力学試験の結果のまとめ
投与の詳細
結果
（投与薬剤/用量/剤形/投与経路/
頻度/期間）
DB2113950
(続き)
2.7.2 - p. 187
DB2114635
103 例
M/F 55/48
33 歳 (19～63)
QTc(F)に及ぼす UMEC/VI
125/25 μg の影響を 10 日間 健康被験者
投与後にプラセボと比較し
て評価する。
QTc(F)間隔に及ぼす UMEC
500 μg（第Ⅲ相試験で評価
予定の配合剤として最大用
量の 4 倍）の影響を 10 日
間投与後にプラセボと比較
して評価する。
R, DB, PC, PG,7 日間, 反復 プラセボ
漸増投与
9例
M/F 5/4
66 歳 (60～74)
UMEC/VI 500/100 および
125/25 μg、UMEC 500 μg
プラセボ
吸入/QD/10 日間
モキシフロキサシン 400 mg
経口/単回投与
UMEC 250 および 1000 μg
プラセボ
吸入/QD/ 7 日間
Day 1 の心拍数の最大値 (0～4 時間) (調整済平均値 (SE); bpm)
UMEC 250 μg コホート 1: 70.56 (1.910)
UMEC 250 μg コホート 2: 71.57 (1.924)
UMEC 1000 μg: 75.79 (2.066)
プラセボ: 68.30 (2.009)
臨床薬理試験
Apr 08 2014 17:44:58
R, PC, 不完全ブロック, 4
期, XO, 10 日間反復投与
QTc(F)の最大値 (0～4 時間) (調整済平均値 (SE); msec)
UMEC 500 μg: 402.0 (2.443)
UMEC/VI 500/25 μg: 399.3 (2.459)
UMEC 500 μg + ベラパミル 240 μg: 410.9 (2.507)
UMEC/VI 500/25 μg) + ベラパミル 240 mg: 407.0 (2.459)
Day 10 の心拍数の最大値(0～4 時間) (調整済平均値 (SE); bpm)
UMEC 500 μg: 4.6 (0.67)
UMEC/VI 125/25 μg: 9.8 (0.67)
UMEC/VI 500/100 μg: 21.2 (0.69)
MOX 400 mg: 5.8 (0.68)
プラセボ: 3.8 (0.66)
2.7.2.
AC4105211
QTc(B)の最大値 (0～4 時間) (調整済平均値 (SE); msec)
UMEC 500 μg: 403.5 (3.098)
UMEC/VI 500/25 μg: 407.9 (3.475)
UMEC 500 μg + ベラパミル 240 μg: 410.2 (3.189)
UMEC/VI 500/25 μg + ベラパミル 240 mg: 416.0 (3.475)
表 2.7.2.5-3
試験番号
AC4105211
(続き)
2.7.2 - p. 188
AC4110106
COPD 患者に UMEC (乳糖
/MgSt 含有)を 1 日 1 回、7
日間反復吸入投与したとき
の安全性・忍容性を評価す
る。
症例数
性別 男性/女性
平均年齢 (範囲)
被験者の種類
投与の詳細
結果
（投与薬剤/用量/剤形/投与経路/
頻度/期間）
コホート 1/
UMEC 250 μg:
10 例
M/F 6/4
63 歳 (48～74)
コホート 2/
UMEC 250 μg:
10 例
M/F 8/2
65 歳 (53～75)
コホート 3/
UMEC 1000 μg):
9例
M/F 5/4
64 歳 (49～74)
Day 7 の FEV1 (4 時間) (平均値 (SD); L)
UMEC 250 μg コホート 1: 1.18 (0.39)
UMEC 250 μg コホート 2: 1.56 (0.55)
UMEC 1000 μg: 1.52 (0.27)
プラセボ: 1.25 (0.51)
パート 1: CYP2D6 の EM, IM,
UM 対象:
UMEC 100, 500 および 1000 μg
またはプラセボ/単回→UMEC
500, 1000 μg またはプラセボ/QD/
7 日間
パート 2: CYP2D6 の PM 対象:
・コホート 1：UMEC 100 μg ま
たはプラセボ/単回→100μg また
はプラセボ/QD/ 7 日間→500 μg
またはプラセボ/単回→500 μg ま
たはプラセボ/QD/ 7 日間
心拍数の最大値 (0～4 時間) (ベースラインからの平均変化量
(SD); bpm), 単回投与
UMEC 100 μg: 2.50 (5.109)
UMEC 500 μg: 1.48 (4.174)
UMEC 1000 μg: 5.58 (8.874)
プラセボ 100 μg: 2.67 (8.832)
プラセボ 500 μg: 3.75 (3.655)
プラセボ 1000 μg: 1.67 (1.785)
Day 1 の心拍数の最大値 (0～4 時間) (ベースラインからの平均変
化量 (SD); bpm), 反復投与
UMEC 500 μg: 2.71 (5.619)
UMEC 1000 μg: 6.17 (7.394)
プラセボ: 2.08 (4.220)
臨床薬理試験
COPD 患者
R, DB, PC 用量漸増, 単回 パート 1:
および 7 日間反復投与
20 例
M/F 18/2
Part 1:
47 歳 (18～64)
健康成人（CYP2D6 の
extensive metabolizer
パート 2:
［EM］、intermediate
16 例
metabolizer［IM］または
M/F 10/6
ultra-rapid metabolizer
44 歳 (22～55)
［UM］）に 100、500 およ
び 1000 μg を単回吸入投与 CYP2D6 の PM の健康
したとき、ならびに 500
被験者および CYP2D6
および 1000 μg を 7 日間反 の PM でない（EM～
UM）健康被験者
Day 1 の FEV1 (4 時間) (平均値 (SD); L)
UMEC 250 μg コホート 1: 1.25 (0.39)
UMEC 250 μg コホート 2: 1.57 (0.59)
UMEC 1000 μg: 1.53 (0.34)
プラセボ: 1.31 (0.43)
2.7.2.
Apr 08 2014 17:44:58
試験デザインおよび目的
薬力学試験の結果のまとめ
表 2.7.2.5-3
試験番号
AC4110106
(続き)
2.7.2 - p. 189
AC4106889
症例数
性別 男性/女性
平均年齢 (範囲)
被験者の種類
復吸入投与したときの
UMEC の安全性および忍容
性を評価する。
Part 2:
CYP2D6 の poor metabolizer
（PM）である健康成人に
100、500 および 1000 μg を
単回吸入投与したとき、な
らびに 100、500 および
1000 μg を 7 日間反復吸入
投与したときの UMEC の
安全性および忍容性を評価
する。
R, DB, PC, PG, 14 日間反復 プラセボ:
9例
投与, 漸増
M/F 8/1
健康被験者に UMEC 750 お 37 歳 (21～53)
よび 1000 μg 単回吸入投与 UMEC 250 μg:
後の安全性と忍容性を検討 9 例
M/F 7/2
する。
1 日 1 回 14 日間反復吸入 39 歳 (24～50)
投与後の UMEC の安全性 UMEC 750 μg:
9例
と忍容性を検討する。
M/F 7/2
32 歳 (20～47)
投与の詳細
結果
（投与薬剤/用量/剤形/投与経路/
頻度/期間）
・コホート 2：500 μg またはプ
ラセボ/単回→500 μg またはプラ
セボ/QD/ 7 日間→1000 μg また
はプラセボ/単回→1000 μg また
はプラセボ/ QD/ 7 日間
Day 7 の心拍数の最大値 (0～4 時間) (ベースラインからの平均変
化量 (SD); bpm), 反復投与
UMEC 500 μg: 8.21 (9.759)
UMEC 1000 μg: 8.17 (8.491)
プラセボ: 4.58 (2.500)
吸入投与
UMEC 250, 750 および 1000 μg
プラセボ
吸入(DISKUS)/QD/ 14 日間
Day 1 の心拍数の最大値 (0～4 時間) (ベースラインからの平均変
化量 (SE); bpm)
UMEC 250 μg: 2.1 (1.01)
UMEC 750 μg: 2.6 (0.96)
UMEC 1000 μg: 1.4 (0.97)
プラセボ: 4.1 (0.99)
臨床薬理試験
Day 14 の心拍数の最大値 (0～4 時間) (ベースラインからの平均
変化量 (SE); bpm)
UMEC 250 μg: 1.9 (1.34)
UMEC 750 μg: 3.9 (1.47)
UMEC 1000 μg: 6.2 (1.37)
プラセボ: 2.6 (1.36)
2.7.2.
Apr 08 2014 17:44:59
試験デザインおよび目的
薬力学試験の結果のまとめ
表 2.7.2.5-3
試験番号
AC4106889
(続き)
試験デザインおよび目的
症例数
性別 男性/女性
平均年齢 (範囲)
被験者の種類
UMEC 1000 μg:
9例
M/F 7/2
39 歳 (22～53)
健康被験者
薬力学試験の結果のまとめ
投与の詳細
結果
（投与薬剤/用量/剤形/投与経路/
頻度/期間）
Day 1 の収縮期血圧の最大値 (0～4 時間) (調整済平均値 (SE);
mmHg)
UMEC 250 μg: 125.1 (1.79)
UMEC 750 μg: 124.6 (1.75)
UMEC 1000 μg: 125.9 (1.74)
プラセボ: 122.6 (1.74)
2.7.2 - p. 190
Day 14 の収縮期血圧の最大値 (0～4 時間) (調整済平均値 (SE);
mmHg)
UMEC 250 μg: 123.3 (2.08)
UMEC 750 μg: 124.0 (2.10)
UMEC 1000 μg: 126.3 (2.07)
プラセボ: 121.3 (2.18)
Day 1 の拡張期血圧の最大値 (0～4 時間) (調整済平均値 (SE);
mmHg)
UMEC 250 μg: 78.2 (0.97)
UMEC 750 μg: 74.5 (0.90)
UMEC 1000 μg: 75.5 (0.89)
プラセボ: 75.5 (0.89)
2.7.2.
Day 14 の拡張期血圧の最大値 (0～4 時間) (調整済平均値 (SE);
mmHg)
UMEC 250 μg: 75.9 (1.21)
UMEC 750 μg: 76.9 (1.21)
UMEC 1000 μg: 78.5 (1.21)
プラセボ: 75.4 (1.24)
臨床薬理試験
Apr 08 2014 17:44:59
表 2.7.2.5-3
試験番号
AC4106889
(続き)
試験デザインおよび目的
症例数
性別 男性/女性
平均年齢 (範囲)
被験者の種類
薬力学試験の結果のまとめ
投与の詳細
結果
（投与薬剤/用量/剤形/投与経路/
頻度/期間）
Day 1 の QTc(B)の最大値 (0～4 時間) (ベースラインからの平均
変化量 (SE); msec)
UMEC 250 μg: 7.2 (2.94)
UMEC 750 μg: 8.4 (2.93)
UMEC 1000 μg: 6.0 (3.02)
プラセボ: 9.4 (2.97)
2.7.2 - p. 191
Day 14 の QTc(B)の最大値 (0～4 時間) (ベースラインからの平均
変化量 (SE); msec)
UMEC 250 μg: 11.5 (3.25)
UMEC 750 μg: 5.2 (3.31)
UMEC 1000 μg: 14.7 (3.30)
プラセボ: 9.0 (3.27)
Day 1 の QTc(F)の最大値 (0～4 時間) (ベースラインからの平均
変化量 (SE); msec)
UMEC 250 μg: 8.72 (2.47)
UMEC 750 μg: 8.75 (2.47)
UMEC 1000 μg: 5.18 (2.60)
プラセボ: 8.63 (2.49)
2.7.2.
Day 14 の QTc(F)の最大値 (0～4 時間) (ベースラインからの平均
変化量 (SE); msec)
UMEC 250 μg: 12.35 (2.79)
UMEC 750 μg: 2.74 (2.96)
UMEC 1000 μg: 10.43 (2.85)
プラセボ: 6.07 (2.79)
臨床薬理試験
Apr 08 2014 17:44:59
表 2.7.2.5-3
試験番号
AC4105209
試験デザインおよび目的
R, DB, PC, XO 単回投与,
漸増
症例数
性別 男性/女性
平均年齢 (範囲)
被験者の種類
20 例
M/F 20/0
32 歳 (21～50)
健康成人男性において
UMEC 単回吸入投与後の安 健康男性被験者
全性と忍容性を検討する。
薬力学試験の結果のまとめ
投与の詳細
結果
（投与薬剤/用量/剤形/投与経路/
頻度/期間）
UMEC 10, 20, 60, 100, 250 および
350 μg
TIO 18 μg
プラセボ
吸入(DISKUS)/単回投与
心拍数の最大値 (0～4 時間) (調整済平均値 (SE); bpm)
UMEC 10 μg: 57.2 (1.53)
UMEC 20 μg: 58.8 (1.51)
UMEC 60 μg: 56.4 (1.47)
UMEC 100 μg: 58.1 (1.50)
UMEC 250 μg: 57.1 (1.51)
UMEC 350 μg: 55.1 (1.57)
プラセボ: 58.0 (1.11)
2.7.2 - p. 192
収縮期血圧の最大値 (0～4 時間) (調整済平均値 (SE); mmHg)
UMEC 10 μg: 125.0 (1.86)
UMEC 20 μg: 122.0 (1.83)
UMEC 60 μg: 118.7 (1.79)
UMEC 100 μg: 121.0 (1.81)
UMEC 250 μg: 122.6 (1.83)
UMEC 350 μg: 121.4 (1.91)
プラセボ: 122.8 (1.22)
2.7.2.
拡張期血圧の最大値(0～4 時間) (調整済平均値 (SE); mmHg)
UMEC 10 μg: 72.3 (1.29)
UMEC 20 μg: 72.2 (1.28)
UMEC 60 μg: 71.8 (1.25)
UMEC 100 μg: 73.3 (1.28)
UMEC 250 μg: 73.8 (1.28)
UMEC 350 μg: 73.3 (1.34)
プラセボ: 73.5 (0.86)
臨床薬理試験
Apr 08 2014 17:45:00
表 2.7.2.5-3
試験番号
AC4105209
(続き)
試験デザインおよび目的
症例数
性別 男性/女性
平均年齢 (範囲)
被験者の種類
薬力学試験の結果のまとめ
投与の詳細
結果
（投与薬剤/用量/剤形/投与経路/
頻度/期間）
QTc(B)の最大値 (0～4 時間) (調整済平均値 (SE); msec)
UMEC 10 μg: 403.8 (3.35)
UMEC 20 μg: 405.2 (3.32)
UMEC 60 μg: 403.3 (3.21)
UMEC 100 μg: 408.1 (3.29)
UMEC 250 μg: 404.7 (3.32)
UMEC 350 μg: 404.5 (3.47)
プラセボ: 406.8 (2.27)
2.7.2 - p. 193
2 時間の sGaw (調整済幾何平均値 (Log SE); 1/kPa.s)
UMEC 10 μg: 2.112 (0.0408)
UMEC 20 μg: 2.187 (0.0413)
UMEC 60 μg: 2.231 (0.0393)
UMEC 100 μg: 2.401 (0.0408)
UMEC 250 μg: 2.410 (0.0407)
UMEC 350 μg: 2.406 (0.0424)
プラセボ: 2.075 (0.0273)
2.7.2.
6 時間の sGaw (調整済幾何平均値 (Log SE); 1/kPa.s)
UMEC 10 μg: 2.016 (0.0399)
UMEC 20 μg: 2.223 (0.0405)
UMEC 60 μg: 2.259 (0.0385)
UMEC 100 μg: 2.328 (0.0398)
UMEC 250 μg: 2.376 (0.0399)
UMEC 350 μg: 2.358 (0.0415)
プラセボ: 2.029 (0.0266)
臨床薬理試験
Apr 08 2014 17:45:00
表 2.7.2.5-3
試験番号
AC4105209
(続き)
試験デザインおよび目的
症例数
性別 男性/女性
平均年齢 (範囲)
被験者の種類
薬力学試験の結果のまとめ
投与の詳細
結果
（投与薬剤/用量/剤形/投与経路/
頻度/期間）
12 時間の sGaw (調整済幾何平均値 (Log SE); 1/kPa.s)
UMEC 10 μg: 1.955 (0.0489)
UMEC 20 μg: 2.157 (0.0493)
UMEC 60 μg: 2.002 (0.0478)
UMEC 100 μg: 2.488 (0.0498)
UMEC 250 μg: 2.295 (0.0489)
UMEC 350 μg: 2.483 (0.0511)
プラセボ: 1.855 (0.0336)
2.7.2 - p. 194
24 時間の sGaw (調整済幾何平均値 (Log SE); 1/kPa.s)
UMEC 10 μg: 2.108 (0.0467)
UMEC 20 μg: 2.023 (0.0471)
UMEC 60 μg: 2.013 (0.0455)
UMEC 100 μg: 2.082 (0.0473)
UMEC 250 μg: 2.176 (0.0467)
UMEC 350 μg: 2.233 (0.0488)
プラセボ: 1.976 (0.0319)
2.7.2.
2 時間の FEV1 (調整済平均値 (SE); L)
UMEC 10 μg: 4.602 (0.0571)
UMEC 20 μg: 4.776 (0.0562)
UMEC 60 μg: 4.818 (0.563)
UMEC 100 μg: 4.877 (0.0568)
UMEC 250 μg: 4.750 (0.0564)
UMEC 350 μg: 4.959 (0.0583)
プラセボ: 4.732 (0.0453)
臨床薬理試験
Apr 08 2014 17:45:00
表 2.7.2.5-3
試験番号
試験デザインおよび目的
症例数
性別 男性/女性
平均年齢 (範囲)
被験者の種類
薬力学試験の結果のまとめ
投与の詳細
結果
（投与薬剤/用量/剤形/投与経路/
頻度/期間）
AC4105209
(続き)
6 時間の FEV1 (調整済平均値 (SE); L)
UMEC 10 μg: 4.625 (0.0624)
UMEC 20 μg: 4.736 (0.0616)
UMEC 60 μg: 4.882 (0.0617)
UMEC 100 μg: 4.895 (0.0627)
UMEC 250 μg: 4.809 (0.0618)
UMEC 350 μg: 4.930 (0.0641)
プラセボ: 4.726 (0.0489)
2.7.2 - p. 195
12 時間の FEV1 (調整済平均値 (SE); L)
UMEC 10 μg: 4.579 (0.0678)
UMEC 20 μg: 4.739 (0.0671)
UMEC 60 μg: 4.747 (0.0672)
UMEC 100 μg: 4.946 (0.0686)
UMEC 250 μg: 4.730 (0.0672)
UMEC 350 μg: 4.920 (0.0699)
プラセボ: 4.711 (0.0525)
UMEC (乳糖含有)/DISKUS 250,
500, 1000 μg
TIO/HANDIHALER 18 μg
プラセボ（乳糖散剤）
吸入/単回投与
臨床薬理試験
Apr 08 2014 17:45:00
R, DB, PC, XO, 単回漸増投 24 例
M/F 19/5
与
56 歳 (48～67)
COPD 患者に UMEC を単
回吸入投与したときの安全 COPD 患者
性・忍容性を検討する。
2.7.2.
AC4108123
24 時間の FEV1 (調整済平均値 (SE); L)
UMEC 10 μg: 4.783 (0.0610)
UMEC 20 μg: 4.635 (0.0601)
UMEC 60 μg: 4.810 (0.0602)
UMEC 100 μg: 4.852 (0.0611)
UMEC 250 μg: 4.764 (0.0603)
UMEC 350 μg: 4.798 (0.0625)
プラセボ: 4.649 (0.0479)
心拍数の最大値 (0～4 時間) (調整済平均値 (SE); bpm)
UMEC 250 μg: 68.7 (1.14)
UMEC 500 μg: 69.5 (1.04)
UMEC 1000 μg: 71.2 (1.54)
プラセボ: 69.1 (1.01)
表 2.7.2.5-3
試験番号
AC4108123
(続き)
試験デザインおよび目的
症例数
性別 男性/女性
平均年齢 (範囲)
被験者の種類
薬力学試験の結果のまとめ
投与の詳細
結果
（投与薬剤/用量/剤形/投与経路/
頻度/期間）
収縮期血圧の最大値 (0～4 時間) (調整済平均値 (SE); mmHg)
UMEC 250 μg: 129.0 (1.84)
UMEC 500 μg: 126.2 (1.65)
UMEC 1000 μg: 133.0 (2.41)
プラセボ: 129.7 (1.59)
2.7.2 - p. 196
拡張期血圧の最大値 (0～4 時間) (調整済平均値 (SE); mmHg)
UMEC 250 μg: 80.2 (1.14)
UMEC 500 μg: 80.6 (1.01)
UMEC 1000 μg: 86.0 (1.46)
プラセボ: 82.7 (0.96)
QTc(B)の最大値 (0～4 時間) (調整済平均値 (SE); msec)
UMEC 250 μg: 399.48 (2.621)
UMEC 500 μg: 404.48 (2.396)
UMEC 1000 μg: 401.25 (3.579)
プラセボ: 402.79 (2.263)
QTc(F)の最大値 (0～4 時間) (調整済平均値 (SE); msec)
UMEC 250 μg: 394.34 (1.977)
UMEC 500 μg: 395.60 (1.802)
UMEC 1000 μg: 393.10 (2.604)
プラセボ: 394.25 (1.699)
臨床薬理試験
Apr 08 2014 17:45:01
2.7.2.
2 時間の sGaw (調整済平均値 (Log SE); 1/kPa.s)
UMEC 250 μg: 0.652 (0.0631)
UMEC 500 μg: 0.699 (0.0602)
UMEC 1000 μg: 0.714 (0.0753)
プラセボ: 0.400 (0.0598)
表 2.7.2.5-3
試験番号
AC4108123
(続き)
試験デザインおよび目的
症例数
性別 男性/女性
平均年齢 (範囲)
被験者の種類
薬力学試験の結果のまとめ
投与の詳細
結果
（投与薬剤/用量/剤形/投与経路/
頻度/期間）
6 時間の sGaw (調整済平均値 (Log SE); 1/kPa.s)
UMEC 250 μg: 0.734 (0.0603)
UMEC 500 μg: 0.806 (0.0578)
UMEC 1000 μg: 0.778 (0.0720)
プラセボ: 0.426 (0.0574)
2.7.2 - p. 197
12 時間の sGaw (調整済平均値 (Log SE); 1/kPa.s)
UMEC 250 μg: 0.637 (0.0692)
UMEC 500 μg: 0.735 (0.0665)
UMEC 1000 μg: 0.730 (0.0836)
プラセボ: 0.403 (0.0661)
24 時間の sGaw (調整済平均値 (Log SE); 1/kPa.s)
UMEC 250 μg: 0.514 (0.0662)
UMEC 500 μg: 0.501 (0.0630)
UMEC 1000 μg: 0.514 (0.0790)
プラセボ: 0.379 (0.0627)
1 時間の FEV1 (調整済平均値 (SE); L)
UMEC 250 μg: 1.861 (0.0437)
UMEC 500 μg: 1.915 (0.0408)
UMEC 1000 μg: 1.834 (0.0542)
プラセボ: 1.638 (0.0410)
臨床薬理試験
Apr 08 2014 17:45:01
2.7.2.
2 時間の FEV1 (調整済平均値 (SE); L)
UMEC 250 μg: 1.951 (0.0456)
UMEC 500 μg: 2.027 (0.0431)
UMEC 1000 μg: 1.992 (0.0570)
プラセボ: 1.654 (0.0433)
表 2.7.2.5-3
試験番号
AC4108123
(続き)
試験デザインおよび目的
症例数
性別 男性/女性
平均年齢 (範囲)
被験者の種類
薬力学試験の結果のまとめ
投与の詳細
結果
（投与薬剤/用量/剤形/投与経路/
頻度/期間）
6 時間の FEV1 (調整済平均値 (SE); L)
UMEC 250 μg: 1.991 (0.0510)
UMEC 500 μg: 2.083 (0.0492)
UMEC 1000 μg: 2.070 (0.0648)
プラセボ: 1.669 (0.0497)
2.7.2 - p. 198
12 時間の FEV1 (調整済平均値 (SE); L)
UMEC 250 μg: 1.917 (0.0514)
UMEC 500 μg: 1.996 (0.0497)
UMEC 1000 μg: 1.988 (0.0654)
プラセボ: 1.662 (0.0501)
24 時間の FEV1 (調整済平均値 (SE); L)
UMEC 250 μg: 1.818 (0.0431)
UMEC 500 μg: 1.827 (0.0410)
UMEC 1000 μg: 1.856 (0.0544)
プラセボ: 1.583 (0.0411)
1 時間の FVC (幾何平均値 (Log SD); L)
UMEC 250 μg: 3.662 (0.2225)
UMEC 500 μg: 3.772 (0.1979)
UMEC 1000 μg: 3.915 (0.2182)
プラセボ: 3.394 (0.2419)
臨床薬理試験
Apr 08 2014 17:45:01
2.7.2.
2 時間の FVC (幾何平均値 (Log SD); L)
UMEC 250 μg: 3.778 (0.2290)
UMEC 500 μg: 3.899 (0.1983)
UMEC 1000 μg: 4.109 (0.2185)
プラセボ: 3.445 (0.2444)
表 2.7.2.5-3
試験番号
試験デザインおよび目的
症例数
性別 男性/女性
平均年齢 (範囲)
被験者の種類
AC4108123
(続き)
薬力学試験の結果のまとめ
投与の詳細
結果
（投与薬剤/用量/剤形/投与経路/
頻度/期間）
6 時間の FVC (幾何平均値 (Log SD); L)
UMEC 250 μg: 3.832 (0.2419)
UMEC 500 μg: 3.978 (0.2117)
UMEC 1000 μg: 4.158 (0.2174)
プラセボ: 3.476 (0.2417)
2.7.2 - p. 199
12 時間の FVC (幾何平均値 (Log SD); L)
UMEC 250 μg: 3.750 (0.2209)
UMEC 500 μg: 3.834 (0.2170)
UMEC 1000 μg: 4.028 (0.2239)
プラセボ: 3.510 (0.2245)
AC4115487
臨床薬理試験
6 時間の sGaw (調整済幾何平均値 (Log SE); 1/kPa.s)
UMEC 62.5 μg 1 ストリップ: 1.805 (0.0342)
UMEC 62.5 μg 2 ストリップ: 1.815 (0.0341)
UMEC 125 μg 1 ストリップ: 1.911 (0.0357)
UMEC 125 μg 2 ストリップ: 1.880 (0.0342)
プラセボ: 1.608 (0.0346)
2.7.2.
Apr 08 2014 17:45:01
15 例
M/F 12/3
44 歳 (23～60)
2 種類の構成の NDPI で
UMEC を単回吸入投与した 健康被験者
ときの気管支拡張作用の差
をプレスチモグラフィーに
よる 24 時間連続測定を用
いて推定する。
R, DB, PC, XO 単回投与
24 時間の FVC (幾何平均値 (Log SD); L)
UMEC 250 μg: 3.604 (0.2437)
UMEC 500 μg: 3.619 (0.2191)
UMEC 1000 μg: 3.893 (0.2310)
プラセボ: 3.315 (0.2161)
1 ストリップ型および 2 ストリ 2 時間の sGaw (調整済幾何平均値 (Log SE); 1/kPa.s)
UMEC 62.5 μg 1 ストリップ: 1.926 (0.0283)
ップ型での UMEC 62.5 および
125 μg（乳糖/MgSt）、ならびに UMEC 62.5 μg 2 ストリップ: 1.925 (0.0282)
UMEC 125 μg 1 ストリップ: 1.926 (0.0295)
プラセボ
UMEC 125 μg 2 ストリップ: 1.968 (0.0283)
吸入（NDPI）/単回投与
プラセボ: 1.702 (0.0282)
表 2.7.2.5-3
試験番号
AC4115487
(続き)
試験デザインおよび目的
症例数
性別 男性/女性
平均年齢 (範囲)
被験者の種類
薬力学試験の結果のまとめ
投与の詳細
結果
（投与薬剤/用量/剤形/投与経路/
頻度/期間）
12 時間 sGaw (調整済幾何平均値 (Log SE); 1/kPa.s)
UMEC 62.5 μg 1 ストリップ: 1.814 (0.0337)
UMEC 62.5 μg 2 ストリップ: 1.766 (0.0336)
UMEC 125 μg 1 ストリップ: 1.804 (0.0352)
UMEC 125 μg 2 ストリップ: 1.861 (0.0338)
プラセボ: 1.646 (0.0336)
2.7.2 - p. 200
24 時間の sGaw (調整済幾何平均値 (Log SE); 1/kPa.s)
UMEC 62.5 μg 1 ストリップ: 1.780 (0.0301)
UMEC 62.5 μg 2 ストリップ: 1.645 (0.0300)
UMEC 125 μg 1 ストリップ: 1.643 (0.0314)
UMEC 125 μg 2 ストリップ: 1.735 (0.0301)
プラセボ: 1.547 (0.0300)
1 時間の FEV1 (調整済平均値 (SE); L)
UMEC 62.5 μg 1 ストリップ: 4.036 (0.0351)
UMEC 62.5 μg 2 ストリップ: 4.040 (0.0349)
UMEC 125 μg 1 ストリップ: 3.986 (0.0360)
UMEC 125 μg 2 ストリップ: 4.033 (0.0351)
プラセボ: 3.955 (0.0349)
臨床薬理試験
Apr 08 2014 17:45:02
2.7.2.
2 時間の FEV1 (調整済平均値 (SE); L)
UMEC 62.5 μg 1 ストリップ: 3.989 (0.0323)
UMEC 62.5 μg 2 ストリップ: 4.026 (0.0321)
UMEC 125 μg 1 ストリップ: 4.051 (0.0331)
UMEC 125 μg 2 ストリップ: 4.055 (0.0322)
プラセボ: 3.929 (0.0321)
表 2.7.2.5-3
試験番号
試験デザインおよび目的
症例数
性別 男性/女性
平均年齢 (範囲)
被験者の種類
薬力学試験の結果のまとめ
投与の詳細
結果
（投与薬剤/用量/剤形/投与経路/
頻度/期間）
AC4115487
(続き)
6 時間の FEV1 (調整済平均値 (SE); L)
UMEC 62.5 μg 1 ストリップ: 3.969 (0.0350)
UMEC 62.5 μg 2 ストリップ: 3.998 (0.0347)
UMEC 125 μg 1 ストリップ: 3.982 (0.0359)
UMEC 125 μg 2 ストリップ: 3.976 (0.0349)
プラセボ: 3.863 (0.0347)
2.7.2 - p. 201
12 時間の FEV1 (調整済平均値 (SE); L)
UMEC 62.5 μg 1 ストリップ: 3.967 (0.0399)
UMEC 62.5 μg 2 ストリップ: 3.962 (0.0397)
UMEC 125 μg 1 ストリップ: 4.002 (0.0410)
UMEC 125 μg 2 ストリップ: 3.983 (0.0399)
プラセボ: 3.915 (0.0397)
B2C10001
GW642444H/12.5, 50, 100, 200,
400, 600 μg
プラセボ
吸入(DISKUS)/単回投与
臨床薬理試験
20 例
M/F 20/0
健康被験者に VI の α-フェ 36 歳 (24～45)
ニルケイ皮酸塩
（GW642444H）を単回吸 健康男性被験者
入投与したときの安全性お
よび忍容性を検討する。
2.7.2.
Apr 08 2014 17:45:02
R, DB, PC, XO, 用量漸増
24 時間の FEV1 (調整済平均値 (SE); L)
UMEC 62.5 μg 1 ストリップ: 3.934 (0.0375)
UMEC 62.5 μg 2 ストリップ: 4.007 (0.0372)
UMEC 125 μg 1 ストリップ: 3.960 (0.0385)
UMEC 125 μg 2 ストリップ: 3.911 (0.0374)
プラセボ: 3.884 (0.0372)
血中カリウムの最小値 (0～4 時間) (平均値 (SD); mmol/L)
VI 12.5 μg: 4.02 (0.15)
VI 50 μg: 3.93 (0.14)
VI 100 μg: 4.01 (0.15)
VI 200 μg: 3.89 (0.18)
VI 400 μg: 3.74 (0.16)
VI 600 μg: 3.75 (0.16)
プラセボ: 4.02 (0.21)
表 2.7.2.5-3
試験番号
B2C10001
(続き)
試験デザインおよび目的
症例数
性別 男性/女性
平均年齢 (範囲)
被験者の種類
薬力学試験の結果のまとめ
投与の詳細
結果
（投与薬剤/用量/剤形/投与経路/
頻度/期間）
血中グルコースの最大値 (0～4 時間) (平均値 (SD); mmol/L)
VI 12.5 μg: 5.34 (0.41)
VI 50 μg: 5.30 (0.37)
VI 100 μg: 5.47 (0.42)
VI 200 μg: 5.54 (0.44)
VI 400 μg: 5.84 (0.52)
VI 600 μg: 7.05 (0.71)
プラセボ: 5.34 (0.37)
2.7.2 - p. 202
QTc(B)の最大値 (0～8 時間) (平均値 (SD); msec)
VI 12.5 μg: 416.7 (20.48)
VI 50 μg: 413.6 (13.75)
VI 100 μg: 416.9 (7.66)
VI 200 μg: 420.1 (18.32)
VI 400 μg: 425.0 (15.07)
VI 600 μg: 424.0 (16.71)
プラセボ: 408.8 (14.52)
2.7.2.
QTc(F)の最大値 (0～8 時間) (平均値 (SD); msec)
VI 12.5 μg: 409.3 (15.99)
VI 50 μg: 412.2 (11.95)
VI 100 μg: 413.0 (9.88)
VI 200 μg: 413.1 (17.10)
VI 400 μg: 414.9 (17.63)
VI 600 μg: 410.4 (16.71)
プラセボ: 405.0 (15.98)
臨床薬理試験
Apr 08 2014 17:45:02
表 2.7.2.5-3
試験番号
B2C10001
(続き)
試験デザインおよび目的
症例数
性別 男性/女性
平均年齢 (範囲)
被験者の種類
薬力学試験の結果のまとめ
投与の詳細
結果
（投与薬剤/用量/剤形/投与経路/
頻度/期間）
2 時間の sGaw (GeoMean (Log SD); 1/kPa.s)
VI 12.5 μg: 1.530 (0.203)
VI 50 μg: 1.458 (0.292)
VI 100 μg: 1.472 (0.269)
VI 200 μg: 1.497 (0.314)
VI 400 μg: 1.433 (0.332)
VI 600 μg: 1.689 (0.271)
プラセボ: 1.247 (0.322)
2.7.2 - p. 203
6 時間の sGaw (GeoMean (Log SD); 1/kPa.s)
VI 12.5 μg: 1.436 (0.279)
VI 50 μg: 1.497 (0.305)
VI 100 μg: 1.455 (0.173)
VI 200 μg: 1.461 (0.269)
VI 400 μg: 1.642 (0.314)
VI 600 μg: 1.714 (0.304)
プラセボ: 1.257 (0.310)
2.7.2.
12 時間の sGaw (GeoMean (Log SD); 1/kPa.s)
VI 12.5 μg: 1.354 (0.301)
VI 50 μg: 1.560 (0.294)
VI 100 μg: 1.433 (0.254)
VI 200 μg: 1.490 (0.215)
VI 400 μg: 1.762 (0.327)
VI 600 μg: 1.770 (0.309)
プラセボ: 1.334 (0.298)
臨床薬理試験
Apr 08 2014 17:45:02
表 2.7.2.5-3
試験番号
試験デザインおよび目的
症例数
性別 男性/女性
平均年齢 (範囲)
被験者の種類
薬力学試験の結果のまとめ
投与の詳細
結果
（投与薬剤/用量/剤形/投与経路/
頻度/期間）
B2C10001
(続き)
B2C108784
R, DB, PC, PG
2.7.2 - p. 204
健康被験者
Day 7 の血中カリウムの最小値 (0～4 時間) (調整済平均値 (SE);
mmol/L)
VI 25 μg: 3.76 (0.046)
VI 50 μg: 3.77 (0.047)
VI 100 μg: 3.77 (0.049)
プラセボ: 3.77 (0.045)
Day 14 の血中カリウムの最小値 (0～4 時間) (調整済平均値 (SE);
mmol/L)
VI 25 μg: 3.74 (0.044)
VI 50 μg: 3.75 (0.045)
VI 100 μg: 3.76 (0.048)
プラセボ: 3.76 (0.044)
臨床薬理試験
Apr 08 2014 17:45:03
VI 25, 50 および 100 μg
プラセボ
吸入(DISKUS)/ QD/ 14 日間
2.7.2.
プラセボ:
9例
健康被験者に VI（乳糖
M/F 9/0
/MgSt を含む）を 1 日 1
28 歳 (20～46)
回、14 日間投与したとき VI 25 μg:
の安全性・忍容性と肺以外 9 例
における薬力学的作用と薬 M/F 8/1
27 歳 (19～45)
物動態の評価
VI 50 μg:
9例
M/F 9/0
27 歳 (23～32)
VI 100 μg:
9例
M/F 9/0
29 歳 (21～53)
24 時間の sGaw (GeoMean (Log SD); 1/kPa.s)
VI 12.5 μg: 1.227 (0.232)
VI 50 μg: 1.485 (0.237)
VI 100 μg: 1.505 (0.236)
VI 200 μg: 1.430 (0.269)
VI 400 μg: 1.397 (0.289)
VI 600 μg: 1.535 (0.241)
プラセボ: 1.229 (0.249)
Day 1 の血中カリウムの最小値 (0～4 時間) (調整済平均値 (SE);
mmol/L)
VI 25 μg: 3.70 (0.044)
VI 50 μg: 3.65 (0.044)
VI 100 μg: 3.72 (0.047)
プラセボ: 3.75 (0.043)
表 2.7.2.5-3
試験番号
B2C108784
(続き)
試験デザインおよび目的
症例数
性別 男性/女性
平均年齢 (範囲)
被験者の種類
薬力学試験の結果のまとめ
投与の詳細
結果
（投与薬剤/用量/剤形/投与経路/
頻度/期間）
Day 1 の血中グルコースの加重平均値 (0～4 時間) 調整済平均値
(SE); mmol/L)
VI 25 μg: 5.082 (0.0648)
VI 50 μg: 5.123 (0.0672)
VI 100 μg: 5.233 (0.0665)
プラセボ: 5.028 (0.0649)
2.7.2 - p. 205
Day 7 の血中グルコースの加重平均値 (0～4 時間) (調整済平均値
(SE); mmol/L)
VI 25 μg: 5.042 (0.0648)
VI 50 μg: 4.971 (0.0672)
VI 100 μg: 5.292 (0.0665)
プラセボ: 4.974 (0.0649)
Day 14 の血中グルコースの加重平均値 (0～4 時間) (調整済平均
値 (SE); mmol/L)
VI 25 μg: 5.011 (0.0648)
VI 50 μg: 4.983 (0.0672)
VI 100 μg: 5.143 (0.0665)
プラセボ: 5.081 (0.0649)
Apr 08 2014 17:45:03
臨床薬理試験
Day 7 の心拍数の最大値 (0～4 時間) (調整済平均値 (SE); bpm)
VI 25 μg: 67.5 (2.16)
VI 50 μg: 68.0 (2.17)
VI 100 μg: 73.7 (2.16)
プラセボ: 64.1 (2.17)
2.7.2.
Day 1 の心拍数の最大値 (0～4 時間) (調整済平均値 (SE); bpm)
VI 25 μg: 74.0 (2.16)
VI 50 μg: 69.0 (2.17)
VI 100 μg: 79.4 (2.16)
プラセボ: 64.6 (2.17)
表 2.7.2.5-3
試験番号
B2C108784
(続き)
試験デザインおよび目的
症例数
性別 男性/女性
平均年齢 (範囲)
被験者の種類
薬力学試験の結果のまとめ
投与の詳細
結果
（投与薬剤/用量/剤形/投与経路/
頻度/期間）
Day 14 の心拍数の最大値 (0～4 時間) (調整済平均値 (SE); bpm)
VI 25 μg: 68.3 (2.16)
VI 50 μg: 66.9 (2.17)
VI 100 μg: 72.2 (2.16)
プラセボ: 69.8 (2.17)
2.7.2 - p. 206
Day 1 の収縮期血圧の最大値 (0～4 時間) (調整済平均値 (SE);
mmHg)
VI 25 μg: 120.8 (2.22)
VI 50 μg: 126.2 (2.21)
VI 100 μg: 120.6 (2.23)
プラセボ: 124.9 (2.21)
Day 7 の収縮期血圧の最大値 (0～4 時間) (調整済平均値 (SE);
mmHg)
VI 25 μg: 122.3 (2.22)
VI 50 μg: 122.3 (2.21)
VI 100 μg: 119.5 (2.23)
プラセボ: 119.3 (2.21)
2.7.2.
Day 14 の収縮期血圧の最大値 (0～4 時間) (調整済平均値 (SE);
mmHg)
VI 25 μg: 119.5 (2.22)
VI 50 μg: 125.9 (2.21)
VI 100 μg: 122.6 (2.23)
プラセボ: 125.3 (2.21)
臨床薬理試験
Apr 08 2014 17:45:03
表 2.7.2.5-3
試験番号
B2C108784
(続き)
試験デザインおよび目的
症例数
性別 男性/女性
平均年齢 (範囲)
被験者の種類
薬力学試験の結果のまとめ
投与の詳細
結果
（投与薬剤/用量/剤形/投与経路/
頻度/期間）
Day 1 の拡張期血圧の最小値 (0～4 時間) (調整済平均値 (SE);
mmHg)
VI 25 μg: 60.4 (1.88)
VI 50 μg: 57.3 (1.88)
VI 100 μg: 57.6 (1.88)
プラセボ: 57.2 (1.89)
2.7.2 - p. 207
Day 7 の拡張期血圧の最小値 (0～4 時間) (調整済平均値 (SE);
mmHg)
VI 25 μg: 58.9 (1.88)
VI 50 μg: 57.3 (1.88)
VI 100 μg: 60.6 (1.88)
プラセボ: 57.5 (1.89)
Day 14 の拡張期血圧の最小値 (0～4 時間) (調整済平均値 (SE);
mmHg)
VI 25 μg: 59.7 (1.88)
VI 50 μg: 58.0 (1.88)
VI 100 μg: 60.3 (1.88)
プラセボ: 57.8 (1.89)
Apr 08 2014 17:45:04
臨床薬理試験
Day 7 の QTc(B)の最大値 (0～4 時間) (調整済平均値 (SE); msec)
VI 25 μg: 417.12 (3.692)
VI 50 μg: 425.72 (3.630)
VI 100 μg: 431.40 (3.602)
プラセボ: 410.00 (3.593)
2.7.2.
Day 1 の QTc(B)の最大値 (0～4 時間) (調整済平均値 (SE); msec)
VI 25 μg: 420.73 (3.692)
VI 50 μg: 426.60 (3.630)
VI 100 μg: 434.50 (3.602)
プラセボ: 414.07 (3.593)
表 2.7.2.5-3
試験番号
試験デザインおよび目的
症例数
性別 男性/女性
平均年齢 (範囲)
被験者の種類
薬力学試験の結果のまとめ
投与の詳細
結果
（投与薬剤/用量/剤形/投与経路/
頻度/期間）
B2C108784
(続き)
Day 14 の QTc(B)の最大値 (0～4 時間) (調整済平均値 (SE); msec)
VI 25 μg: 421.98 (3.692)
VI 50 μg: 419.26 (3.630)
VI 100 μg: 427.56 (3.602)
プラセボ: 412.40 (3.593)
2.7.2 - p. 208
Day 1 の QTc(F)の最大値 (0～4 時間) (調整済平均値 (SE); msec)
VI 25 μg: 414.16 (2.509)
VI 50 μg: 416.90 (2.491)
VI 100 μg: 420.66 (2.470)
プラセボ: 411.12 (2.469)
Day 7 の QTc(F)の最大値 (0～4 時間) (調整済平均値 (SE); msec)
VI 25 μg: 414.09 (2.509)
VI 50 μg: 417.29 (2.491)
VI 100 μg: 418.61 (2.470)
プラセボ: 409.02 (2.469)
R, DB, PC, XO
20 例
M/F 17/3
62 歳 (48～75)
Apr 08 2014 17:45:04
臨床薬理試験
COPD 患者に、MgSt 含有
VI (25、50 および 100 μg)
を単回投与したときの安全 FEV1 が予測値の 40～
性および忍容性を評価す
80%の COPD 患者
る。
VI/DISKUS 25, 50 および 100 μg
GW642444H/DISKUS 100 μg
プラセボ
吸入/単回投与
2.7.2.
B2C110165
Day 14 の QTc(F)の最大値 (0～4 時間) (調整済平均値 (SE); msec)
VI 25 μg: 415.32 (2.509)
VI 50 μg: 413.97 (2.491))
VI 100 μg: 418.58 (2.470)
プラセボ: 409.50 (2.469)
血中カリウムの最小値 (0～4 時間) (調整済平均値 (SE); mmol/L)
VI 25 μg: 4.03 (0.053)
VI 50 μg: 3.97 (0.052)
VI 100 μg: 4.08 (0.082)
プラセボ: 4.02 (0.052)
表 2.7.2.5-3
試験番号
B2C110165
(続き)
試験デザインおよび目的
症例数
性別 男性/女性
平均年齢 (範囲)
被験者の種類
薬力学試験の結果のまとめ
投与の詳細
結果
（投与薬剤/用量/剤形/投与経路/
頻度/期間）
血中グルコースの加重平均値 (0～4 時間) (調整済平均値 (SE);
mmol/L)
VI 25 μg: 5.86 (0.227)
VI 50 μg: 5.95 (0.200)
VI 100 μg: 6.25 (0.345)
プラセボ: 5.94 (0.204)
2.7.2 - p. 209
心拍数の最大値 (0～4 時間) (調整済平均値 (SE); bpm)
VI 25 μg: 79.95 (1.948)
VI 50 μg: 76.13 (1.845)
VI 100 μg: 77.77 (2.764)
プラセボ: 77.88 (1.784)
収縮期血圧の最大値 (0～4 時間) (調整済平均値 (SE); mmHg)
VI 25 μg: 133.06 (1.714)
VI 50 μg: 133.91 (1.591)
VI 100 μg: 135.24 (2.625)
プラセボ: 133.23 (1.521)
Apr 08 2014 17:45:04
臨床薬理試験
QTc(B)の最大値 (0～4 時間) (調整済平均値 (SE); msec)
VI 25 μg: 437.06 (4.104)
VI 50 μg: 434.62 (3.850)
VI 100 μg: 438.14 (6.059)
プラセボ: 439.37 (3.714)
2.7.2.
拡張期血圧の最小値 (0～4 時間) (調整済平均値 (SE); mmHg)
VI 25 μg: 75.08 (1.272)
VI 50 μg: 76.30 (1.189)
VI 100 μg: 79.92 (1.917)
プラセボ: 76.13 (1.147)
表 2.7.2.5-3
試験番号
B2C110165
(続き)
試験デザインおよび目的
症例数
性別 男性/女性
平均年齢 (範囲)
被験者の種類
薬力学試験の結果のまとめ
投与の詳細
結果
（投与薬剤/用量/剤形/投与経路/
頻度/期間）
QTc(F)の最大値 (0～4 時間) (調整済平均値 (SE); msec)
VI 25 μg: 421.73 (3.286)
VI 50 μg: 422.55 (3.025)
VI 100 μg: 422.41 (5.000)
プラセボ: 425.34 (2.900)
2.7.2 - p. 210
1 時間の FEV1 (調整済平均値 (SE); L)
VI 25 μg: 1.657 (0.0381)
VI 50 μg: 1.681 (0.0374)
VI 100 μg: 1.715 (0.0584)
プラセボ: 1.504 (0.0366)
2 時間の FEV1 (調整済平均値 (SE); L)
VI 25 μg: 1.707 (0.0385)
VI 50 μg: 1.719 (0.0378)
VI 100 μg: 1.752 (0.0590)
プラセボ: 1.522 (0.0370)
6 時間の FEV1 (調整済平均値 (SE); L)
VI 25 μg: 1.692 (0.0387)
VI 50 μg: 1.748 (0.0380)
VI 100 μg: 1.670 (0.0593)
プラセボ: 1.455 (0.0372)
臨床薬理試験
Apr 08 2014 17:45:04
2.7.2.
24 時間の FEV1 (調整済平均値 (SE); L)
VI 25 μg: 1.610 (0.0466)
VI 50 μg: 1.685 (0.0464)
VI 100 μg: 1.646 (0.0721)
プラセボ: 1.460 (0.0457)
表 2.7.2.5-3
試験番号
HZA105871
2.7.2 - p. 211
HZA102940
HZA105548
R, DB, PC, XO
症例数
性別 男性/女性
平均年齢 (範囲)
被験者の種類
FF/ 800 μg
VI/ 100 μg
FF/VI 800/100 μg
プラセボ
吸入(NDPI)/単回投与
血中カリウムの最小値 (0～4 時間) (算術平均値 (SD); mmol/L)
VI 100 μg: 3.99 (0.134)
プラセボ: 4.08 (0.128)
FF 800 μg
VI 50 μg
FF/VI 800/50 μg
プラセボ
吸入(NDPI)/単回投与
血中カリウムの最小値 (0～4 時間) (算術平均値 (SD); mmol/L)
VI 50 μg: 4.01 (0.208)
プラセボ: 4.06 (0.203)
・FF/VI 200/25 μg/吸入(NDPI) 7
日間（5～11 日目）+ケトコナゾ
ール 400 mg /経口/QD/11 日間
・FF/VI 200/25 μg/吸入(NDPI) 7
日間（5～11 日目）+プラセボ/経
口/QD/11 日間
Day 5 の血中カリウムの最小値 (0～4 時間) (平均値 (SD);
mmol/L)
FF/VI 200/25 μg: 3.70 (0.137)
KETO+FF/VI 200/25 μg: 3.72 (0.131)
心拍数の最大値 (0～4 時間) (調整済平均値 (SE); bpm)
VI 100 μg: 68.23 (1.830)
プラセボ: 61.35 (1.964)
心拍数の最大値 (0～4 時間) (調整済平均値 (SE); bpm)
VI 50 μg: 72.97 (1.806)
プラセボ: 63.52 (1.797)
Day 11 の血中カリウムの最小値 (0～4 時間) (平均値 (SD);
mmol/L)
FF/VI 200/25 μg: 3.68 (0.156)
KETO+FF/VI 200/25 μg: 3.72 (0.131)
臨床薬理試験
16 例
M/F 12/4
健康被験者に FF および VI 33 歳 (21～57)
を単独および併用投与した
ときの安全性および忍容性 健康被験者
の比較
FF および VI を単独および
併用投与したときの薬力学
的全身作用（心拍数、血清
コルチゾール）および薬物
動態の検討
16 例
R, DB, PC 4 期 XO
M/F 16/0
日本人健康成人に、FF お 28 歳 (20～39)
よび VI を単独および併用
で単回投与したときの安全 日本人健康成人男性
性・忍容性、薬力学的全身
作用および薬物動態を検討
する。
R, DB, PC, XO
18 例
M/F 11/7
ケトコナゾールと FF/VI の 29 歳 (22～39)
併用反復投与が心拍数、血
中カリウム濃度および血清 健康被験者
中コルチゾール、薬物動態
に及ぼす影響を評価する。
投与の詳細
結果
（投与薬剤/用量/剤形/投与経路/
頻度/期間）
2.7.2.
Apr 08 2014 17:45:05
試験デザインおよび目的
薬力学試験の結果のまとめ
表 2.7.2.5-3
試験番号
HZA105548
(続き)
試験デザインおよび目的
症例数
性別 男性/女性
平均年齢 (範囲)
被験者の種類
薬力学試験の結果のまとめ
投与の詳細
結果
（投与薬剤/用量/剤形/投与経路/
頻度/期間）
Day 5 の血中グルコースの最大値 (0～4 時間) (平均値 (SD);
mmol/L)
FF/VI 200/25 μg: 5.06 (0.233)
KETO+FF/VI 200/25 μg: 5.21 (0.240)
Day 5 の心拍数の最大値 (0～4 時間) (平均値 (SD); bpm)
FF/VI 200/25 μg: 70.9 (10.09)
KETO+FF/VI 200/25 μg: 71.5 (8.91)
2.7.2 - p. 212
Day 11 の心拍数の最大値 (0～4 時間) (平均値 (SD); bpm)
FF/VI 200/25 μg: 74.1 (13.99)
KETO+FF/VI 200/25 μg: 73.4 (10.11)
Day 5 の収縮期血圧の最大値 (0～4 時間) (平均値 (SD); mmHg)
FF/VI 200/25 μg: 113.9 (11.06)
KETO+FF/VI 200/25 μg: 113.1 (9.41)
Day 11 の収縮期血圧の最大値 (0～4 時間) (平均値 (SD); mmHg)
FF/VI 200/25 μg: 115.0 (10.53)
KETO+FF/VI 200/25 μg: 114.9 (10.75)
Day 5 の拡張期血圧の最小値 (0～4 時間) (平均値 (SD); mmHg)
FF/VI 200/25 μg: 58.8 (8.67)
KETO+FF/VI 200/25 μg: 56.4 (6.93)
臨床薬理試験
Apr 08 2014 17:45:05
2.7.2.
Day 11 の拡張期血圧の最小値 (0～4 時間) (平均値 (SD); mmHg)
FF/VI 200/25 μg: 59.8 (7.05)
KETO+FF/VI 200/25 μg: 57.7 (6.56)
表 2.7.2.5-3
試験番号
試験デザインおよび目的
症例数
性別 男性/女性
平均年齢 (範囲)
被験者の種類
薬力学試験の結果のまとめ
投与の詳細
結果
（投与薬剤/用量/剤形/投与経路/
頻度/期間）
HZA105548
(続き)
B2C112205
Day 5 の QTc(F)の最大値 (0～4 時間) (平均値 (SD); msec)
FF/VI 200/25 μg: 421.13 (14.647)
KETO+FF/VI 200/25 μg: 429.38 (18.897)
R,DB, PC, XO
20 例
M/F 9/11
30 歳 (18～52)
2.7.2 - p. 213
VI 単回吸入投与とケトコ
ナゾール反復投与の併用が
VI の薬力学（臥位の心拍 健康被験者
数、血中カリウム濃度）お
よび薬物動態に及ぼす影響
を検討、および安全性・忍
容性を評価する。
HZA113970
FF/VI 200/25 μg
吸入(NDPI)/ QD/ 7 日間
QTc(F)の最大値 (0～4 時間) (平均値 (SD); msec)
VI 25 μg: 425.1 (18.76)
プラセボ: 424.9 (18.95)
血中カリウムの最小値 (0～4 時間) (調整済平均値 (SE); mmol/L)
FF/VI 200/25 μg/健康被験者: 4.04 (0.162)
FF/VI 200/25 μg/重度腎機能低下者: 4.43 (0.172)
心拍数の最大値 (0～4 時間) (調整済平均値 (SE); bpm)
FF/VI 200/25 μg/健康被験者: 74.1 (3.06)
FF/VI 200/25 μg/重度腎機能低下者: 74.4 (3.06)
臨床薬理試験
健康被験者:
9例
重度の腎機能低下者に
M/F 8/1
FF/VI 反復投与後の FF お 55 歳 (36～66)
よび VI の薬物動態に及ぼ 重度腎機能低下者:
す影響を検討、および安全 9 例
性・忍容性を評価する。
M/F 8/1
56 歳 (36～67)
QTc(B)の最大値 (0～4 時間) (平均値 (SD); msec)
VI 25 μg: 432.3 (26.75)
プラセボ: 428.7 (23.93)
2.7.2.
Apr 08 2014 17:45:05
NR, OL, PG
Day 11 の QTc(F)の最大値 (0～4 時間) (平均値 (SD); msec)
FF/VI 200/25 μg: 418.43 (17.919)
KETO+FF/VI 200/25 μg: 425.94 (16.790)
・ケトコナゾール 400 mg /経口 血中カリウムの最小値 (0～4 時間) (平均値 (SD); mmol/L)
VI 25 μg: 3.76 (0.169)
/QD/6 日間
プラセボ: 3.72 (0.239)
+ VI 25 μg/ 吸入(NDPI)/単回
・プラセボ /経口/QD/ 6 日間+ VI
心拍数の最大値 (0～4 時間) (平均値 (SD); bpm)
25 μg /吸入(NDPI)/単回
VI 25 μg: 68.4 (8.96)
プラセボ: 66.5 (6.28)
表 2.7.2.5-3
試験番号
HZA113970
(続き)
HZA111789
試験デザインおよび目的
症例数
性別 男性/女性
平均年齢 (範囲)
被験者の種類
2.7.2 - p. 214
健康被験者および重度
腎機能低下者
NR, OL, PG
健康被験者
(FF/VI 200/25 μg):
様々な重症度の肝機能低下 9 例
者に FF/VI 反復投与後の
M/F 5/4
FF および VI の薬物動態、 50 歳 (33～61)
安全性・忍容性に及ぼす影 軽度肝機能低下者,
FF/VI 200/25 μg:
響を検討する。
9例
M/F 5/4
52 歳 (31～65)
中等度肝機能低下者,
FF/VI 200/25 μg:
9例
M/F 5/4
52 歳 (37～63)
重度肝機能低下者,
FF/VI 100/12.5 μg:
8例
M/F 5/3
58 歳 (45～64)
投与の詳細
結果
（投与薬剤/用量/剤形/投与経路/
頻度/期間）
健康被験者、軽度および中等度
肝機能低下者：FF/VI 200/25 μg
重度肝機能低下者：FF/VI
100/12.5 μg
吸入(NDPI)/QD (朝投与)/ 7 日間
Day 7 の血中カリウムの最小値 (0～4 時間) (調整済平均値 (SE);
mmol/L)
VI 25 μg + FF 200 μg (健康被験者): 3.84 (0.094)
VI 25 μg + FF 200 μg (軽度肝機能低下者): 3.88 (0.102)
VI 25 μg + FF 200 μg (中等度肝機能低下者): 3.73 (0.094)
VI 12.5 μg + FF 100 μg (重度肝機能低下者): 3.99 (0.109)
Day 7 の心拍数の最大値 (0～4 時間) (調整済平均値 (SE); bpm)
VI 25 μg + FF 200 μg (健康被験者): 73.1 (2.03)
VI 25 μg + FF 200 μg (軽度肝機能低下者): 76.9 (2.17)
VI 25 μg + FF 200 μg (中等度肝機能低下者): 76.3 (2.03)
VI 12.5 μg + FF 100 μg (重度肝機能低下者): 70.7 (2.38)
2.7.2.
健康被験者および肝機
能低下者
薬力学試験の結果のまとめ
臨床薬理試験
Apr 08 2014 17:45:06
表 2.7.2.5-3
試験番号
DB1111509
試験デザインおよび目的
R, DB, PC, XO
症例数
性別 男性/女性
平均年齢 (範囲)
被験者の種類
16 例
M/F 15/1
33 歳 (23～65)
健康被験者に GSK233705
および VI を単独および併
用投与したときの安全性・ 健康被験者
忍容性、薬物動態および薬
力学を評価する。
薬力学試験の結果のまとめ
投与の詳細
結果
（投与薬剤/用量/剤形/投与経路/
頻度/期間）
VI 50 μg
GSK233705 200 μg
GSK233705/VI 200/50 μg
プラセボ
吸入(NDPI)/単回投与
血中カリウムの最小値 (0～4 時間) (調整済平均値 (SE); mmol/L)
VI 50 μg: 3.772 (0.0389)
プラセボ: 3.821 (0.0393)
心拍数の最大値 (0～4 時間) (調整済平均値 (SE); bpm)
VI 50 μg: 73.05 (1.548)
プラセボ: 67.16 (1.557)
2.7.2 - p. 215
QTc(B)の最大値 (0～4 時間) (調整済平均値 (SE); msec)
VI 50 μg: 424.65 (2.581)
プラセボ: 413.60 (2.580)
DB1112146
R, DB, PC, XO
16 例
M/F 16/0
30 歳 (22～48)
QTc(B)の最大値 (0～4 時間) (調整済平均値 (SE); msec)
VI 50 μg: 430.62 (3.490)
プラセボ: 407.46 (3.510)
QTc(F)の最大値 (0～4 時間) (調整済平均値 (SE); msec)
VI 50 μg: 420.22 (1.775)
プラセボ: 408.44 (1.788)
臨床薬理試験
Apr 08 2014 17:45:06
心拍数の最大値 (0～4 時間) (調整済平均値 (SE); bpm)
VI 50 μg: 67.14 (0.830)
プラセボ: 60.10 (0.820)
2.7.2.
日本人健康成人に
GSK233705 および VI を単
独および併用吸入投与した 日本人健康成人男性
ときの安全性・忍容性、薬
物動態および薬力学を評価
する。
VI 50 μg
GSK233705 200 μg
GSK233705/VI 200/50 μg
プラセボ
吸入(NDPI)/単回投与
QTc(F)の最大値 (0～4 時間) (調整済平均値 (SE); msec)
VI 50 μg: 413.28 (1.822)
プラセボ: 409.68 (1.836)
血中カリウムの最小値 (0～4 時間) (調整済平均値 (SE); mmol/L)
VI 50 μg: 3.931 (0.0247)
プラセボ: 3.970 (0.0245)
表 2.7.2.5-3
試験番号
DB1112017
試験デザインおよび目的
2.7.2 - p. 216
症例数
性別 男性/女性
平均年齢 (範囲)
被験者の種類
R, DB, PC, PG
VI 12.5 μg:
12 例
日本人健康成人男性に VI M/F 12/0
を反復吸入投与したときの 23 歳 (20～28)
安全性・忍容性、薬物動態 VI 25 μg:
および薬力学を評価する。 12 例
M/F 12/0
23 歳 (21～27)
プラセボ:
8例
M/F 8/0
23 歳 (21～25)
日本人健康成人男性
薬力学試験の結果のまとめ
投与の詳細
結果
（投与薬剤/用量/剤形/投与経路/
頻度/期間）
VI/ 12.5 および 25 μg
プラセボ
吸入(NDPI) / QD/ 7 日間
Day 1 の血中カリウムの最小値 (0～4 時間) (平均値 (SD);
mmol/L)
VI 12.5 μg: 3.76 (0.124)
VI 25 μg: 3.69 (0.151)
プラセボ: 3.66 (0.160)
Day 7 の血中カリウムの最小値 (0～4 時間) (平均値 (SD);
mmol/L)
VI 12.5 μg: 3.78 (0.094)
VI 25 μg: 3.79 (0.162)
プラセボ: 3.73 (0.089)
Day 1 の血中グルコースの加重平均値 (0～4 時間) (平均値 (SD);
mmol/L)
VI 12.5 μg: 5.00 (0.214)
VI 25 μg: 4.91 (0.277)
プラセボ: 4.88 (0.145)
Day 7 の血中グルコースの加重平均値 (0～4 時間) (平均値 (SD);
mmol/L)
VI 12.5 μg: 4.88 (0.147)
VI 25 μg: 4.89 (0.202)
プラセボ: 4.81 (0.101)
Apr 08 2014 17:45:06
臨床薬理試験
Day 7 の心拍数の最大値 (0～4 時間) (平均値 (SD); bpm)
VI 12.5 μg: 62.8 (6.50)
VI 25 μg: 64.9 (4.78)
プラセボ: 60.0 (4.21)
2.7.2.
Day 1 の心拍数の最大値 (0～4 時間) (平均値 (SD); bpm)
VI 12.5 μg: 62.6 (7.40)
VI 25 μg: 64.3 (5.28)
プラセボ: 59.8 (3.58)
表 2.7.2.5-3
試験番号
DB1112017
(続き)
試験デザインおよび目的
症例数
性別 男性/女性
平均年齢 (範囲)
被験者の種類
薬力学試験の結果のまとめ
投与の詳細
結果
（投与薬剤/用量/剤形/投与経路/
頻度/期間）
Day 1 の収縮期血圧の最大値 (0～4 時間) (平均値 (SD); mmHg)
VI 12.5 μg: 117.6 (5.88)
VI 25 μg: 118.3 (5.82)
プラセボ: 118.9 (3.48)
Day 7 の収縮期血圧の最大値 (0～4 時間) (平均値 (SD); mmHg)
VI 12.5 μg: 113.8 (7.08)
VI 25 μg: 118.9 (5.70)
プラセボ: 119.8 (5.78)
2.7.2 - p. 217
Day 1 の拡張期血圧の最小値 (0～4 時間) (平均値 (SD); mmHg)
VI 12.5 μg: 55.2 (3.07)
VI 25 μg: 51.7 (2.74)
プラセボ: 56.0 (3.02)
Day 7 の拡張期血圧の最小値 (0～4 時間) (平均値 (SD); mmHg)
VI 12.5 μg: 54.2 (4.00)
VI 25 μg: 54.5 (2.94)
プラセボ: 55.0 (4.31)
Apr 08 2014 17:45:06
臨床薬理試験
Day 7 の QTc(B)の最大値 (0～4 時間) (平均値 (SD); msec)
VI 12.5 μg: 414.3 (18.58)
VI 25 μg: 410.1 (7.55)
プラセボ: 406.8 (12.33)
2.7.2.
Day 1 の QTc(B)の最大値 (0～4 時間) (平均値 (SD); msec)
VI 12.5 μg: 412.8 (14.35)
VI 25 μg: 408.4 (10.32)
プラセボ: 407.3 (8.89)
表 2.7.2.5-3
試験番号
試験デザインおよび目的
症例数
性別 男性/女性
平均年齢 (範囲)
被験者の種類
薬力学試験の結果のまとめ
投与の詳細
結果
（投与薬剤/用量/剤形/投与経路/
頻度/期間）
DB1112017
(続き)
HZA102936
2.7.2 - p. 218
B2C104604
R, DB, PC, XO
85 例
M/F 49/36
FF/VI 200/25 μg（第Ⅲ相試 28 歳 (18～65)
験で評価する最大併用用
量）を 7 日間投与後に
健康被験者
QTc(F)間隔に及ぼす影響を
プラセボと比較して検討す
る。
R, DB, PC, XO
14 例
M/F 13/1
持続型喘息患者に VI (25、 35 歳 (22～52)
100 および 400 μg)を単回吸
入投与したときの安全性と FEV1 が予測値の 60～
忍容性を評価する。
90%の喘息患者
FF/VI 200/25 および 800/100 μg
プラセボ
吸入(NDPI)/ QD/ 7 日間
Day 7 の QTc(F)の最大値 (0～4 時間) (平均値 (SD); msec)
VI 12.5 μg: 417.4 (20.55)
VI 25 μg: 406.8 (7.59)
プラセボ: 408.9 (8.08)
心拍数の最大値 (0～4 時間) (調整済平均値 (SE); bpm)
VI 25 μg + FF 200 μg: 8.6 (0.63)
VI 100 μg + FF 800 μg: 17.1 (0.63)
プラセボ: 4.7 (0.62)
モキシフロキサシン 400 mg/経
口/単回（7 日目）
VI/DISKUS 25, 100 および 400 μg
GW642444H/DISKUS 100 μg
プラセボ
吸入/単回投与
血中カリウムの最小値 (0～4 時間) (調整済平均値 (SE); mmol/L)
VI 25 μg: 3.87 (0.059)
VI 100 μg: 3.90 (0.054)
VI 200 μg: 3.79 (0.055)
プラセボ: 3.96 (0.053)
臨床薬理試験
血中グルコースの加重平均値 (0～4 時間) (調整済平均値 (SE);
mmol/L)
VI 25 μg: 5.02 (0.080)
VI 100 μg: 5.25 (0.074)
VI 200 μg: 5.32 (0.076)
プラセボ: 4.96 (0.073)
2.7.2.
Apr 08 2014 17:45:07
Day 1 の QTc(F)の最大値 (0～4 時間) (平均値 (SD); msec)
VI 12.5 μg: 414.7 (17.24)
VI 25 μg: 408.8 (9.33)
プラセボ: 410.0 (6.41)
表 2.7.2.5-3
試験番号
B2C104604
(続き)
試験デザインおよび目的
症例数
性別 男性/女性
平均年齢 (範囲)
被験者の種類
薬力学試験の結果のまとめ
投与の詳細
結果
（投与薬剤/用量/剤形/投与経路/
頻度/期間）
心拍数の最大値 (0～4 時間) (調整済平均値 (SE); bpm)
VI 25 μg: 57.33 (1.721)
VI 100 μg: 63.64 (1.584)
VI 200 μg: 67.39 (1.631)
プラセボ: 57.24 (1.548)
2.7.2 - p. 219
収縮期血圧の最大値 (0～4 時間) (調整済平均値 (SE); mmHg)
VI 25 μg: 126.92 (2.614)
VI 100 μg: 124.24 (2.397)
VI 200 μg: 121.76 (2.500)
プラセボ: 122.48 (2.367)
拡張期血圧の最小値 (0～4 時間) (調整済平均値 (SE); mmHg)
VI 25 μg: 66.93 (1.719)
VI 100 μg: 64.05 (1.581)
VI 200 μg: 61.38 (1.636)
プラセボ: 64.05 (1.578)
QTc(B)の最大値 (0～4 時間) (調整済平均値 (SE); msec)
VI 25 μg: 397.41 (4.245)
VI 100 μg: 403.83 (3.803)
VI 200 μg: 417.64 (3.973)
プラセボ: 402 58 (3.671)
Apr 08 2014 17:45:07
臨床薬理試験
bpm=拍／分、COPD=慢性閉塞性肺疾患、DB=二重盲検、FEV1=1 秒量、FF=フルチカゾンカルボン酸エステル、FVC=努力性肺活量、GeoMean=幾何平均値、KETO=ケトコナゾール、
MgSt=ステアリン酸マグネシウム、MOX=モキシフロキサシン、NDPI=新規ドライパウダー吸入器、NR=非ランダム化、OL=非盲検、PC=プラセボ対照、PG=並行群間比較、QD=1 日 1
回、QTc(B)=Bazett 法で心拍数補正された QT 間隔、QTc(F)=Fridericia 法で心拍数補正された QT 間隔、R=ランダム化、SD=標準偏差、SE=標準誤差、sGaw=特異的気道コンダクタンス、
TIO=チオトロピウム、UMEC=ウメクリジニウム臭化物、VI=ビランテロールトリフェニル酢酸塩、XO=クロスオーバー
2.7.2.
QTc(F)の最大値 (0～4 時間) (調整済平均値 (SE); msec)
VI 25 μg: 404.51 (4.126)
VI 100 μg: 402.38 (3.666)
VI 200 μg: 409.84 (3.838)
プラセボ: 406.07 (3.588)
2.7.2.
表 2.7.2.5-4
臨床薬理試験
UMEC/VI または UMEC を NDPI を用いて吸入投与したときの
UMEC の母集団薬物動態パラメータ
PK パラメータ
クリアランス CL/F (L/h)
中央コンパートメントの分布容積 V2/F (L)
コンパートメント間のクリアランス Q/F (L/h)
末梢コンパートメントの分布容積 V3/F (L)
吸収速度定数 KA (h-1)
Data Source: DB2116975 試験 Table 12.4
表 2.7.2.5-5
母集団推定値
(95% CI)
218 (208, 228)
1160 (1100, 1220)
873 (792, 954)
30200 (17100, 43300)
39.1 (5.58, 72.6)
COPD 患者
%RSE
2.33
2.84
4.74
22.1
43.7
被験者間変動
%CV
42.5
32.1
68.3
113
210
UMEC/VI または VI を NDPI を用いて吸入投与したときの
VI の母集団薬物動態パラメータ
PK パラメータ
クリアランス CL/F (L/h)
中央コンパートメントの分布容積 V2/F (L)
コンパートメント間のクリアランス Q/F (L/h)
末梢コンパートメントの分布容積 V3/F (L)
吸収速度定数 KA (h-1)
Data Source: DB2116975 試験 Table 12.8
表 2.7.2.5-6
母集団推定値
(95% CI)
40.6 (39.6, 41.6)
270 (260, 280)
116 (107, 125)
1260 (1160, 1360)
19.6 (15.8, 23.4)
COPD 患者
%RSE
1.30
1.84
3.92
4.09
10.0
被験者間変動
%CV
32.2
28.7
62.4
42.3
177
UMEC/VI または UMEC 投与時の UMEC の母集団薬物動態パラメータ
に及ぼす被験者の有意な共変量の影響のまとめ
PK パラメータ
有意な共変量
COPD 患者での影響
クリアランス (CL/F)
(L/min)
体重
体重が 70 kg から 140 kg の 2 倍に増加すると CL/F は
10-12%上昇
年齢
年齢が 60 歳から 10%上昇すると、CL/F は 7%低下
クレアチニンクリアラン クレアチニンクリアランスが 110 mL/min から 10%
ス
低下すると CL/F は 3%低下
中央コンパートメントの分 体重
体重が 70 kg から 10%増加すると V2/F は 6%上昇
布容積 (V2/F) (L)
表 2.7.2.5-7
UMEC/VI または VI 投与時の VI の母集団薬物動態パラメータ
に及ぼす被験者の有意な共変量の影響のまとめ
PK パラメータ
有意な共変量
COPD 患者での影響
クリアランス (CL/F)
(L/min)
体重
体重が 70 kg から 140 kg の 2 倍に増加すると CL/F は
14%上昇
年齢
年齢が 60 歳から 10%上昇すると、CL/F は 4%低下
CL/F
Apr 08 2014 17:45:07
2.7.2 - p. 220
表 2.7.2.5-8
投与 1 日目の UMEC の Cmax：要約統計量
（DB2113208、DB2113950、DB2114636、DB2114637、AC4110106、AC4113377、AC4105209、および AC4106889 試験）
用量
DB2113208a
幾何平均値
DB2113950a
幾何平均値
DB2114636a
幾何平均値
Cmax (pg/mL)
DB2114637a
AC4110106a
幾何平均値
幾何平均値
AC4113377a
幾何平均値
2.7.2 - p. 221
10 μg QD
20 μg QD
60 μg QD
100 μg QD
75
125 μg QD
128
220
250 μg QD
350 μg QD
500 μg QD
578
643
655
750 μg QD
1000 μg QD
1565
Data Source: DB2113208 試験 Table 12.4、DB2113950 試験 Table 12.3、DB2114636 試験 Table 10.2、DB2114637 試験
AC4113377 試験 Table 12.2、AC4105209 試験 Table 12.2、および AC4106889 試験 Table 11.2
a.NDPI を用いた UMEC の投与
b.DISKUS/ACCUHALER を用いた UMEC の投与
370
AC4105209b
幾何平均値
20
20
32
45
AC4106889b
幾何平均値
266
269
104
927
344
2477
706
Table 10.2、AC4110106 試験 Table 11.2、
2.7.2.
臨床薬理試験
Apr 08 2014 17:45:08
表 2.7.2.5-9
定常状態の UMEC の Cmax：要約統計量
（DB2114635、DB2113950、DB2114637、AC4110106、AC4113377、および AC4106889 試験）
用量
DB2114635a/Day 10
幾何平均値
Cmax (pg/mL)
DB2114637a/Day 7
AC4110106a/Day 7
幾何平均値
幾何平均値
283
DB2113950a/Day 8
幾何平均値
AC4113377a/Day 10
幾何平均値
AC4106889b/Day 14
幾何平均値
125 μg QD
250 μg QD
695
203
500 μg QD
1541
1183
1458
1318
750 μg QD
935
1000 μg QD
1756
3672
1077
Data Source: DB2114635 試験 Table 11.2、DB2113950 試験 Table 12.3、DB2114637 試験 Table 10.2、AC4110106 試験 Table 11.2、AC4113377 試験 Table 12.2、および
AC4106889 試験 Table 11.2
a.NDPI を用いた UMEC の投与
b.DISKUS/ACCUHALER を用いた UMEC の投与
2.7.2 - p. 222
表 2.7.2.5-10
投与 1 日目の UMEC の AUC(0-t)：要約統計量
（DB2113208、DB2113950、DB2114636、DB2114637、AC4110106、AC4113377、AC4105209、および AC4106889 試験）
用量
DB2113208a
幾何平均値
DB2113950a
幾何平均値
DB2114636a
幾何平均値
AUC(0-t) (h·pg/mL)
DB2114637a
AC4110106a
幾何平均値
幾何平均値
AC4113377a
幾何平均値
81
132
70
410
383
1987
1147
Table 10.2、AC4110106 試験 Table 11.2、
臨床薬理試験
Apr 08 2014 17:45:08
170
AC4106889b
幾何平均値
2.7.2.
60 μg QD
100 μg QD
16
125 μg QD
56
99
250 μg QD
350 μg QD
500 μg QD
374
400
420
750 μg QD
1000 μg QD
2045
Data Source: DB2113208 試験 Table 12.4、DB2113950 試験 Table 12.3、DB2114636 試験 Table 10.2、DB2114637 試験
AC4113377 試験 Table 12.2、AC4105209 試験 Table 12.2、および AC4106889 試験 Table 11.2
a.NDPI を用いた UMEC の投与
b.DISKUS/ACCUHALER を用いた UMEC の投与
AC4105209b
幾何平均値
2
4
表 2.7.2.5-11
定常状態の UMEC の AUC(0-tau)：要約統計量
（DB2114635、DB2113950、DB2114637、AC4110106、AC4113377、および AC4106889 試験）
用量
DB2114635a/Day 10
幾何平均値
DB2113950a/Day 8
幾何平均値
AUC(0-tau) (h·pg/mL)
DB2114637a/Day 7
AC4110106a/Day 7
幾何平均値
幾何平均値
482
AC4113377a/Day 10
幾何平均値
AC4106889b/Day 14
幾何平均値
125 μg QD
250 μg QD
1081
874
500 μg QD
2444
1847
2415
2196
750 μg QD
3214
1000 μg QD
3575
4894
3230
Data Source: DB2114635 試験 Table 11.2、DB2113950 試験 Table 12.3、DB2114637 試験 Table 10.2、AC4110106 試験 Table 11.2、AC4113377 試験 Table 12.2、および
AC4106889 試験 Table 11.2
a.NDPI を用いた UMEC の投与
b.DISKUS/ACCUHALER を用いた UMEC の投与
2.7.2 - p. 223
2.7.2.
臨床薬理試験
Apr 08 2014 17:45:08
2.7.2.
表 2.7.2.5-12
臨床薬理試験
血漿中 UMEC の蓄積性
（AC4110106、AC4113377、AC4106889、および DB2114637 試験）
用量
AC4110106a
投与日の比較
調整済幾何平均値の比
90% CI
AC4113377a
投与日の比較
調整済幾何平均値の比
90% CI
AC4106889b
投与日の比較
調整済幾何平均値の比
90% CI
DB2114637a
投与日の比較
調整済幾何平均値の比
90% CI
Cmax (ng/mL)
125 μg QD
Day 7/Day 1
1.28
0.98, 1.69
250 μg QD
500 μg QD
Day 7/Day 1
2.17
1.71, 2.77
Day 10/Day 1
1.77
1.48, 2.12
Day 10/Day 1
1.42
1.20, 1.69
Day 14/Day 1
1.96
1.34, 2.85
750 μg QD
1000 μg QD
Day 7/Day 1
1.15
0.90, 1.47
Day 14/Day 1
2.72
1.97, 3.75
Day 14/Day 1
1.53
1.18, 1.97
Day 10/Day 1
1.48
1.25, 1.76
AUC (h·ng/mL)
125 μg QD
Day 7/Day 1
1.40
1.17, 1.67
250 μg QD
500 μg QD
Day 7/Day 1
2.22
1.83, 2.68
Day 10/Day 1
1.86
1.69, 2.05
Day 10/Day 1
2.01
1.83, 2.21
Day 14/Day 1
2.92
1.89, 4.52
750 μg QD
Day 14/Day 1
2.56
2.21, 2.98
1000 μg QD
Day 10/Day 1
Day 14/Day 1
1.93
1.78
1.76, 2.13
1.58, 2.01
Data Source: AC4110106 試験 Table 11.5、AC4113377 試験 Table 12.5、AC4106889 試験 Table 11.6、および DB2114637 試
験 Table 10.4
a.NDPI を用いた UMEC の投与
b.DISKUS/ACCUHALER を用いた UMEC の投与
AC4110106 試験=AUC(0-4)、AC4113377 試験=250 μg 投与時は AUC(0-1.5)、500 μg 投与時は AUC(0-2)、1000 μg 投与時は
AUC(0-8)、AC4106889 試験=250 μg 投与時は AUC(0-2)、750 μg 投与時は AUC(0-4)、1000 μg 投与時は AUC(0-8)、DB2114637 試
験=AUC(0-2)
表 2.7.2.5-13
投与 1 日目の UMEC の Ae(0-24)：要約統計量（DB2114636、
DB2114637、AC4110106、AC4113377、および AC4106889 試験）
用量
DB2114636a
幾何平均値
DB2114637a
幾何平均値
Ae(0-24) (ng)
AC4110106a
幾何平均値
600
AC4113377a
幾何平均値
AC4106889b
幾何平均値
100 μg QD
125 μg QD
1553
2113
250 μg QD
3360
2135
500 μg QD
5055
5897
750 μg QD
10377
1000 μg QD
12579
19701
14099
Data Source: DB2114636 試験 Table 10.8、DB2114637 試験 Table 10.9、AC4110106 試験 Table 11.7、
AC4113377 試験 Table 12.7、および AC4106889 試験 Table 11.10
a.NDPI を用いた UMEC の投与
b.DISKUS/ACCUHALER を用いた UMEC の投与
Apr 08 2014 17:45:08
2.7.2 - p. 224
2.7.2.
表 2.7.2.5-14
臨床薬理試験
定常状態の UMEC の Ae(0-24)：要約統計量（DB2113950、
DB2114637、AC4110106、AC4113377、および AC4106889 試験）
用量
DB2113950a/
Day 8
幾何平均値
DB2114637a/
Day 7
幾何平均値
4903
Ae(0-24) (ng)
AC4110106a/
Day 7
幾何平均値
AC4113377a/
Day 10
幾何平均値
AC4106889b/
Day 14
幾何平均値
125 μg QD
250 μg QD
11573
9533
500 μg QD
18974
16130
23659
750 μg QD
32592
1000 μg QD
30316
47224
38562
Data Source: DB2113950 試験 Table 12.6、DB2114637 試験 Table 10.9、AC4110106 試験 Table 11.7、
AC4113377 試験 Table 12.7、および AC4106889 試験 Table 11.10
a.NDPI を用いた UMEC の投与
b.DISKUS/ACCUHALER を用いた UMEC の投与
表 2.7.2.5-15
投与 1 日目の UMEC の fe(0-24)：要約統計量（DB2114636、
DB2114637、AC4110106、AC4113377、および AC4106889 試験）
用量
DB2114636a
算術平均値
DB2114637a
算術平均値
fe(0-24) (%)
AC4110106a
算術平均値
0.63
AC4113377a
算術平均値
AC4106889b
算術平均値
100 μg QD
125 μg QD
1.43
1.71
250 μg QD
1.40
0.94
500 μg QD
1.06
1.29
750 μg QD
1.44
1000 μg QD
1.29
2.03
1.43
Data Source: DB2114636 試験 Table 10.8、DB2114637 試験 Table 10.9、AC4110106 試験 Table 11.7、
AC4113377 試験 Table 12.7、および AC4106889 試験 Table 11.10
a.NDPI を用いた UMEC の投与
b.DISKUS/ACCUHALER を用いた UMEC の投与
表 2.7.2.5-16
定常状態の UMEC の fe(0-24)：要約統計量（DB2113950、DB2114637、
AC4110106、AC4113377、および AC4106889 試験）
用量
DB2113950a/
Day 8
算術平均値
DB2114637a/
Day 7
算術平均値
4.01
fe(0-24) (%)
AC4110106a/
Day 7
算術平均値
AC4113377a/
Day 10
算術平均値
AC4106889b/
Day 14
算術平均値
125 μg QD
250 μg QD
4.76
3.90
500 μg QD
3.94
3.30
4.96
750 μg QD
4.46
1000 μg QD
3.30
4.94
3.94
Data Source: DB2113950 試験 Table 12.8、DB2114637 試験 Table 10.9、AC4110106 試験 Table 11.7、
AC4113377 試験 Table 12.7、および AC4106889 試験 Table 11.10
a.NDPI を用いた UMEC の投与
b.DISKUS/ACCUHALER を用いた UMEC の投与
Apr 08 2014 17:45:09
2.7.2 - p. 225
2.7.2.
表 2.7.2.5-17
臨床薬理試験
投与 1 日目の UMEC の CLr：要約統計量（DB2114636、DB2114637、
AC4110106、AC4113377、および AC4106889 試験）
用量
DB2114636a
幾何平均値
13.0
DB2114637a
幾何平均値
7.6
CLr (L/h)
AC4110106a
幾何平均値
AC4113377a
幾何平均値
AC4106889b
幾何平均値
125 μg QD
250 μg QD
19.4
NA
500 μg QD
6.4
15.2
750 μg QD
12.2
1000 μg QD
6.7
8.5
10.1
Data Source: DB2114636 試験 Table 10.8、DB2114637 試験 Table 10.9、AC4110106 試験 Table 11.7、
AC4113377 試験 Table 12.7、および AC4106889 試験 Table 11.10
a.NDPI を用いた UMEC の投与
b.DISKUS/ACCUHALER を用いた UMEC の投与
表 2.7.2.5-18
定常状態の UMEC の CLr：要約統計量（DB2113950、DB2114637、
AC4110106、AC4113377、および AC4106889 試験）
用量
DB2113950a/
Day 8
幾何平均値
DB2114637a/
Day 7
幾何平均値
10.1
CLr (L/h)
AC4110106a/
Day 7
幾何平均値
AC4113377a/
Day 10
幾何平均値
AC4106889b/
Day 14
幾何平均値
125 μg QD
250 μg QD
11.4
9.6
500 μg QD
10.0
6.6
10.8
750 μg QD
9.9
1000 μg QD
7.8
9.6
12.3
Data Source: DB2113950 試験 Table 12.6、DB2114637 試験 Table 10.9、AC4110106 試験 Table 11.7、
AC4113377 試験 Table 12.7、および AC4106889 試験 Table 11.10
a.NDPI を用いた UMEC の投与
b.DISKUS/ACCUHALER を用いた UMEC の投与
表 2.7.2.5-19
投与 1 日目の UMEC の t1/2：要約統計量
（DB2114636、DB2114637、AC4110106、および AC4106889 試験）
用量
DB2114636a
幾何平均値
DB2114637a
幾何平均値
t1/2 (h)
AC4110106a
幾何平均値
18.8
AC4106889b
幾何平均値
100 μg QD
125 μg QD
9.7
9.2
500 μg QD
19.3
750 μg QD
33.4
1000 μg QD
18.5
27.8
Data Source: DB2114636 試験 Table 10.8、DB2114637 試験 Table 10.9、AC4110106 試験 Table 11.7、および
AC4106889 試験 Table 11.10
a.NDPI を用いた UMEC の投与
b.DISKUS/ACCUHALER を用いた UMEC の投与
Apr 08 2014 17:45:09
2.7.2 - p. 226
2.7.2.
表 2.7.2.5-20
臨床薬理試験
定常状態の UMEC の t1/2：要約統計量
（DB2113950、DB2114637、AC4110106、および AC4106889 試験）
用量
DB2113950a/Day 8
幾何平均値
DB2114637a/Day 7
幾何平均値
26.0
t1/2 (h)
AC4110106a/Day 7
幾何平均値
AC4106889b/Day 14
幾何平均値
125 μg QD
250 μg QD
34.9
500 μg QD
10.6
31.0
750 μg QD
25.1
1000 μg QD
25.6
30.9
Data Source: DB2113950 試験 Table 12.6、DB2114637 試験 Table 10.9、AC4110106 試験 Table 11.7、および
AC4106889 試験 Table 11.10
a.NDPI を用いた UMEC の投与
b.DISKUS/ACCUHALER を用いた UMEC の投与
表 2.7.2.5-21
尿中 UMEC の蓄積性
（AC4110106、AC4113377、DB2114637、および AC4106889 試験）
AC4110106a
投与日の比較
調整済幾何平均値の比
90% CI
用量
AC4113377a
投与日の比較
調整済幾何平均値の比
90% CI
DB2114637a
投与日の比較
調整済幾何平均値の比
90% CI
AC4106889b
投与日の比較
調整済幾何平均値の比
90% CI
Aec (ng)
Day 7/Day 1
2.32
2.03, 2.66
125 μg QD
250 μg QD
Day 7/Day 1
3.22
2.70, 3.84
500 μg QD
Day 10/Day 1
3.82
3.35, 4.35
Day 10/Day 1
4.71
4.15, 5.35
Day 14/Day 1
4.47
3.18, 6.27
Day 14/Day 1
3.14
2.76, 3.58
Day 7/Day 1
Day 10/Day 1
Day 14/Day 1
1000 μg QD
2.39
2.79
2.73
2.00, 2.85
2.46, 3.16
2.40, 3.12
Data Source: AC4110106 試験 Table 11.10、AC4113377 試験 Table 12.10、DB2114637 試験 Table 10.11、および AC4106889
試験 Table 11.13
a.NDPI を用いた UMEC の投与
b.DISKUS/ACCUHALER を用いた UMEC の投与
c.AC4110106 試験=Ae(0-24)、AC4113377 試験=Ae(0-48)、DB2114637 試験=Ae(0-24)、AC4106889 試験=Ae(0-24)
750 μg QD
表 2.7.2.5-22
投与 1 日目の VI の Cmax：要約統計量（DB2113208、HZA102934、
B2C112205、HZA1113970、HZA111789、および DB1112017 試験）
用量
DB2113208
幾何平均値
HZA102934a
幾何平均値
Cmax (pg/mL)
B2C112205
HZA113970b
幾何平均値
幾何平均値
HZA111789b
幾何平均値
DB1112017
幾何平均値
150
254
12.5 μg QD
25 μg QD
254
108
226
50 μg QD
496
100 μg QD
298
Data Source: DB2113208 試験 Table 12.4、HZA102934 試験 Table 10.4、B2C112205 試験 Table 11.3、
HZA113970 試験 Table 10.6、HZA111789 試験 Table 10.6、および DB1112017 試験 Table 8.3
a.FF/VI 800/100 μg 配合剤として VI を投与
b.FF/VI 200/25 μg 配合剤として VI を投与
Apr 08 2014 17:45:09
2.7.2 - p. 227
2.7.2.
表 2.7.2.5-23
臨床薬理試験
定常状態の VI の Cmax：要約統計量（HZA102936、HZA105548、
HZA113970、HZA111789、および DB1112017 試験）
用量
HZA102936a,b
/Day 7
幾何平均値
HZA105548b
/Day 5
幾何平均値
Cmax (pg/mL)
HZA105548b
HZA113970b
/Day 11
/Day 7
幾何平均値
幾何平均値
HZA111789b
/Day 7
幾何平均値
DB1112017
/Day 7
幾何平均値
156
310
12.5 μg QD
25 μg QD
115
102
120
153
247
100 μg QD
527
Data Source: HZA102936 試験 Table 11.6、HZA105548 試験 Table 11.6、HZA113970 試験 Table 10.6、
HZA111789 試験 Table 10.6、および DB1112017 試験 Table 8.3
a.FF/VI 800/100 μg 配合剤として VI を投与
b.FF/VI 200/25 μg 配合剤として VI を投与
表 2.7.2.5-24
投与 1 日目の VI の AUC(0-t)：要約統計量（DB2113208、HZA102934、
B2C112205、HZA1113970、HZA111789、および DB1112017 試験）
用量
HZA102934a
幾何平均値
DB2113208
幾何平均値
AUC(0-t) (pg·h/mL)
B2C112205
HZA113970b
幾何平均値
幾何平均値
HZA111789b
幾何平均値
DB1112017
幾何平均値
41
92
12.5 μg QD
25 μg QD
160
86
196
50 μg QD
234
100 μg QD
227
Data Source: DB2113208 試験 Table 12.4、HZA102934 試験 Table 10.4、B2C112205 試験 Table 11.3、
HZA113970 試験 Table 10.6、HZA111789 試験 Table 10.6、および DB1112017 試験 Table 8.3
a.FF/VI 800/100 μg 配合剤として VI を投与
b.FF/VI 200/25 μg 配合剤として VI を投与
表 2.7.2.5-25
定常状態の VI の AUC(0-t)：要約統計量（HZA102936、HZA105548、
HZA113970、HZA111789、および DB1112017 試験）
用量
HZA102936a,b
/Day 7
幾何平均値
HZA105548b
/Day 5
幾何平均値
AUC(0-t) (pg·h/mL)
HZA105548b
HZA113970b
/Day 11
/Day 7
幾何平均値
幾何平均値
HZA111789b
/Day 7
幾何平均値
DB1112017
/Day 7
幾何平均値
46
154
12.5 μg QD
25 μg QD
60
44
76
295
556
100 μg QD
755
Data Source: HZA102936 試験 Table 11.6、HZA105548 試験 Table 11.6、HZA113970 試験 Table 10.6、
HZA111789 試験 Table 10.6、および DB1112017 試験 Table 8.3
a.FF/VI 800/100 μg 配合剤として VI を投与
b.FF/VI 200/25 μg 配合剤として VI を投与
Apr 08 2014 17:45:10
2.7.2 - p. 228
2.7.2.
表 2.7.2.5-26
臨床薬理試験
血漿中 VI の蓄積性の評価
（HZA105548、HZA113970、HZA111789、および DB1112017 試験）
用量
HZA105548a
投与日の比較の比
90% CI
HZA113970a
投与日の比較の比
90% CI
HZA111789a
投与日の比較の比
90% CI
DB1112017
投与日の比較の比
95% CI
Day 7/Day 1
1.09
0.89, 1.35
Day 7/Day 1
1.04
0.92, 1.17
Day 7/Day 1
1.22
1.13, 1.33
Cmax (pg/mL)
12.5 μg QD
25 μg QD
AUCb (pg·h/mL)
Day 11/Day 5
1.18
1.04, 1.34
Day 7/Day 1
1.42
1.05, 1.92
Day 7/Day 1
1.12
0.94, 1.34
Day 11/Day 5
Day 7/Day 1
Day 7/Day 1
Day 7/Day 1
25 μg QD
1.75
1.84
1.50
1.68
1.34, 2.28
1.36, 2.49
1.21, 1.85
1.44, 1.96
Data Source: HZA105548 試験 Table 11.8、HZA113970 試験 Table 10.8、HZA111789 試験 Table 10.8、および
DB1112017 試験 Table 8.3
a.FF/VI 200/25 μg 配合剤として VI を投与
b.HZA105548 試験および DB1112017 試験では AUC(0-t)、HZA113970 試験および HZA111789 試験では
AUC(0-8)
12.5 μg QD
表 2.7.2.5-27
投与 1 日目の UMEC の Cmax：要約統計量（DB2114636、
DB2114637、DB2113950、および DB2113208 試験）
用量 (UMEC/VI)
DB2114636
幾何平均値
152
Cmax (pg/mL)
DB2114637
DB2113950
幾何平均値
幾何平均値
190
645
DB2113208
幾何平均値
125/25 μg QD
500/25 μg QD
500/50 μg QD
1289
Data Source: DB2114636 試験 Table 10.2、DB2114637 試験 Table 10.2、DB2113950 試験 Table 12.3、および
DB2113208 試験 Table 12.4
表 2.7.2.5-28
定常状態の UMEC の Cmax：要約統計量
（DB2114635、DB2113950 試験）
用量 (UMEC/VI)
DB2114635/Day 10
幾何平均値
334
Cmax (pg/mL)
125/25 μg QD
500/25 μg QD
500/100 μg QD
1400
Data Source: DB2114635 試験 Table 11.2、DB2113950 試験 Table 12.3
Apr 08 2014 17:45:10
2.7.2 - p. 229
DB2113950/Day 8
幾何平均値
1233
2.7.2.
表 2.7.2.5-29
臨床薬理試験
投与 1 日目の UMEC の AUC(0-0.25)：要約統計量（DB2114636、
DB2114637、DB2113950、および DB2113208 試験）
用量 (UMEC/VI)
DB2114636
幾何平均値
23
AUC(0-0.25) (h·pg/mL)
DB2114637
DB2113950
幾何平均値
幾何平均値
28
120
DB2113208
幾何平均値
125/25 μg QD
500/25 μg QD
500/50 μg QD
180
Data Source: DB2114636 試験 Table 10.2、DB2114637 試験 Table 10.2、DB2113950 試験 Table 12.3、および
DB2113208 試験 Table 12.4
表 2.7.2.5-30
定常状態の UMEC の AUC(0-tau)：要約統計量
（DB2114635、DB2113950 試験）
用量 (UMEC/VI)
DB2114635/Day 10
幾何平均値
495
AUC(0-tau) (h·pg/mL)
125/25 μg QD
500/25 μg QD
500/100 μg QD
2145
Data Source: DB2114635 試験 Table 11.2、DB2113950 試験 Table 12.3
表 2.7.2.5-31
DB2113950/Day 8
幾何平均値
1755
投与 1 日目の UMEC の尿中薬物動態パラメータ：要約統計量
（DB2114636、DB2114637 試験）
尿中薬物動態パラメータ
DB2114636 (UMEC/VI 125/25 μg QD)
幾何平均値
Ae(0-24) (ng)
1627
CLr (L/h)
12.9
t1/2 (h)
11.3
fe(0-24) (%)
1.4
Data Source: DB2114636 試験 Table 10.8、DB2114637 試験 Table 10.9
Note: fe(0-24)は算術平均値
表 2.7.2.5-32
DB2114637 (UMEC/VI 125/25 μg QD)
幾何平均値
1715
6.3
6.7
1.4
投与 8 日目の UMEC の尿中薬物動態パラメータ：要約統計量
（DB2113950 試験）
パラメータ
投与法
Ae(0-24) (ng)
UMEC/VI 500 μg/25 μg QD
CLr (L/h)
UMEC/VI 500 μg/25 μg QD
t1/2 (h)
UMEC/VI 500 μg/25 μg QD
fe(0-24) (%)
UMEC/VI 500 μg/25 μg QD
Data Source: DB2113950 試験 Table 12.6、Table 12.8
Note: fe(0-24)は算術平均値
Apr 08 2014 17:45:10
2.7.2 - p. 230
幾何平均値
22842
13.0
15.8
5.0
2.7.2.
表 2.7.2.5-33
臨床薬理試験
投与 1 日目の VI の Cmax：要約統計量（DB2114636、
DB2114637、DB2113950、および DB2113208 試験）
用量 (UMEC/VI)
DB2114636
幾何平均値
75
Cmax (pg/mL)
DB2114637
DB2113950
幾何平均値
幾何平均値
124
142
DB2113208
幾何平均値
125/25 μg QD
500/25 μg QD
500/50 μg QD
499
Data Source: DB2114636 試験 Table 10.5、DB2114637 試験 Table 10.6、DB2113950 試験 Table 12.3、および
DB2113208 試験 Table 12.4
表 2.7.2.5-34
定常状態の VI の Cmax：要約統計量（DB2114635、DB2113950 試験）
Cmax (pg/mL)
用量 (UMEC/VI)
DB2114635/Day 10
幾何平均値
340
DB2113950/Day 8
幾何平均値
125/25 μg QD
500/25 μg QD
500/100 μg QD
1518
Data Source: DB2114635 試験 Table 11.4、DB2113950 試験 Table 12.3
表 2.7.2.5-35
230
投与 1 日目の VI の AUC(0-1)：要約統計量（DB2114636、
DB2114637、DB2113950、および DB2113208 試験）
用量 (UMEC/VI)
DB2114636
幾何平均値
29
AUC(0-1) (h·pg/mL)
DB2114637
DB2113950
幾何平均値
幾何平均値
46
NA
DB2113208
幾何平均値
125/25 μg QD
500/25 μg QD
500/50 μg QD
225
Data Source: DB2114636 試験 Table 10.5、DB2114637 試験 Table 10.6、DB2113950 試験 Table 12.3、および
DB2113208 試験 Table 12.4
表 2.7.2.5-36
用量 (UMEC/VI)
定常状態の VI の AUC：要約統計量（DB2114635、DB2113950 試験）
AUCa (h·pg/mL)
DB2114635/Day 10
幾何平均値
429
125/25 μg QD
500/25 μg QD
500/100 μg QD
1824
Data Source: DB2114635 試験 Table 11.4、DB2113950 試験 Table 12.3
a.DB2114635 試験では AUC(0-tau)、DB2113950 試験では AUC(0-last)
Apr 08 2014 17:45:11
2.7.2 - p. 231
DB2113950/Day 8
幾何平均値
64
表 2.7.2.5-37
投与 1 日目の UMEC の Cmax：要約統計量
（AC4115321、AC4115408、AC4113073、AC4113589、AC4108123、および AC4105211 試験）
Cmax (pg/mL)の幾何平均値
2.7.2 - p. 232
用量
AC4115321
AC4115408
AC4113073
AC4113589
AC4108123
AC4105211
15.6 μg QD
NA
31.25 μg QD
14
62.5 μg QD
35
30
20
125 μg QD
95
75
70
76
250 μg QD
190
198
126
217
500 μg QD
490
500
304
1000 μg QD
1270
832
1528
15.6 μg BID
NA
31.25 μg BID
12
62.5 μg BID
30
125 μg BID
80
250 μg BID
170
Data Source: AC4115321 試験 Table 9.03、AC4115408 試験 Table 9.03、AC4113073 試験 Table 8.03、AC4113589 試験 Table 8.03、AC4108123 試験 Table 12.2、および AC4105211 試験
Table 11.2
表 2.7.2.5-38
定常状態の UMEC の Cmax：要約統計量
（AC4115321、AC4105211、AC4113073、AC4113589、および AC4115408 試験）
用量
AC4115321/Day 7
11
20
57
111
Cmax (pg/mL)の幾何平均値
AC4113073/Day 14
2.7.2.
臨床薬理試験
AC4113589/Day 28
AC4115408/Day 84
15.6 μg QD
31.25 μg QD
62.5 μg QD
40
48
125 μg QD
100
114
123
250 μg QD
332
320
264
500 μg QD
720
805
1000 μg QD
2759
1600
15.6 μg BID
10
31.25 μg BID
23
62.5 μg BID
50
125 μg BID
130
250 μg BID
330
Data Source: AC4115321 試験 Table 9.03、AC4113073 試験 Table 8.03、AC4113589 試験 Table 8.03、AC4105211 試験 Table 11.2、および AC4115408 試験 Table 9.03
Apr 08 2014 17:45:11
AC4105211/Day 7
2.7.2.
表 2.7.2.5-39
臨床薬理試験
投与 1 日目の UMEC の AUC：要約統計量（AC4115321、
AC4115408、AC4113073、および AC4113589 試験）
AUCa (h·pg/mL)
AC4115408
AC4113073
幾何平均値
幾何平均値
AC4115321
AC4113589
用量
幾何平均値
幾何平均値
15.6 μg QD
NA
31.25 μg QD
2
62.5 μg QD
6
4
NA
125 μg QD
17
11
10
11
250 μg QD
30
22
500 μg QD
80
51
1000 μg QD
210
15.6 μg BID
NA
31.25 μg BID
2
62.5 μg BID
NA
125 μg BID
10
250 μg BID
30
Data Source: AC4115321 試験 Table 9.03、AC4115408 試験 Table 9.03、AC4113073 試験 Table 8.03、および
AC4113589 試験 Table 8.03
a.AUC(0-0.25)、AUC(0-15 min)、または t=15 分のときの AUC(0-t)
表 2.7.2.5-40
投与 1 日目の UMEC の AUC(0-2)：要約統計量
（AC4113073、AC4108123、および AC4105211 試験）
AC4113073
幾何平均値
AUC(0-2) (h·pg/mL)
AC4108123
幾何平均値
AC4105211
用量
幾何平均値
15.6 μg QD
31.25 μg QD
62.5 μg QD
NA
125 μg QD
NA
250 μg QD
120
103
197
500 μg QD
310
271
1000 μg QD
770
715
957
15.6 μg BID
31.25 μg BID
62.5 μg BID
NA
125 μg BID
30
250 μg BID
80
Data Source: AC4113073 試験 Table 8.03、AC4108123 試験 Table 12.2、および AC4105211 試験 Table 11.2
Apr 08 2014 17:45:11
2.7.2 - p. 233
2.7.2.
表 2.7.2.5-41
臨床薬理試験
定常状態の UMEC の AUC：要約統計量（AC4115321、AC4113073、
AC4113589、および AC4115408 試験）
AUCa (h·pg/mL)
AC4113073/Day 14
AC4113589/Day 28
幾何平均値
幾何平均値
AC4115321/Day 7
AC4115408/Day 84
用量
幾何平均値
幾何平均値
15.6 μg QD
NA
31.25 μg QD
3
62.5 μg QD
10
10
7
125 μg QD
21
20
14
18
250 μg QD
50
33
500 μg QD
130
105
1000 μg QD
240
15.6 μg BID
NA
31.25 μg BID
4
62.5 μg BID
10
125 μg BID
20
250 μg BID
60
Data Source: AC4115321 試験 Table 9.03、AC4113073 試験 Table 8.03、AC4113589 試験 Table 8.03、および
AC4115408 試験 Table 9.03
a.AUC(0-0.25)、AUC(0-15 min)、または t=15 分のときの AUC(0-t)
表 2.7.2.5-42
定常状態の UMEC の AUC(0-2)：要約統計量
（AC4105211、AC4113073 試験）
AC4105211/Day 7
幾何平均値
AUC(0-2) (h·pg/mL)
用量
15.6 μg QD
31.25 μg QD
62.5 μg QD
125 μg QD
250 μg QD
320
500 μg QD
1000 μg QD
1925
15.6 μg BID
31.25 μg BID
62.5 μg BID
125 μg BID
250 μg BID
Data Source: AC4105211 試験 Table 11.2、AC4113073 試験 Table 8.03
Apr 08 2014 17:45:11
2.7.2 - p. 234
AC4113073/Day 14
幾何平均値
NA
40
250
730
1500
NA
130
330
表 2.7.2.5-43
用量
Cmax
31.25 μg QD
62.5 μg QD
2.7.2 - p. 235
125 μg QD
250 μg QD
500 μg QD
AC4115321
投与日の比較
比
90% CI
Day 7/Day 1
1.48
1.25, 1.74
Day 7/Day 1
1.65
1.40, 1.94
Day 7/Day 1
1.17
0.99, 1.38
AC4115408
投与日の比較
比
90% CI
AC4113073
投与日の比較
比
90% CI
Day 28/Day 1
1.64
1.41, 1.91
Day 84/Day 1
1.65
1.37, 1.99
Day 28/Day 1
1.45
1.15, 1.82
Day 84/Day 1
1.63
1.26, 2.13
Day 14/Day 1
1.81
1.54, 2.13
AC4113589
投与日の比較
比
90% CI
Day 14/Day 1
1.39
1.18, 1.64
Day 28/Day 1
1.49
1.23, 1.80
Day 14/Day 1
1.60
1.37, 1.88
Day 14/Day 1
1.46
1.25, 1.71
Day 14/Day 1
1.28
1.08, 1.52
Day 28/Day 1
1.34
1.12, 1.59
Day 28/Day 1
1.64
1.37, 1.95
AC4105211
投与日の比較
比
90% CI
Day 7/Day 1
1.54
1.20, 1.98
Day 7/Day 1
1.87
1.45, 2.41
2.7.2.
1000 μg QD
血漿中 UMEC の蓄積性の評価（AC4115321、AC4115408、AC4113073、AC4113589、および AC4105211 試験）
臨床薬理試験
Apr 08 2014 17:45:12
表 2.7.2.5-43
用量
血漿中 UMEC の蓄積性の評価（AC4115321、AC4115408、AC4113073、AC4113589、および AC4105211 試験）
AC4115321
投与日の比較
比
90% CI
AC4115408
投与日の比較
比
90% CI
Day 7/Day 1
1.36
1.14, 1.62
Day 7/Day 1
1.58
1.33, 1.88
NA
NA
NA
Day 28/Day 1
1.86
1.39, 2.48
Day 84/Day 1
1.82
1.35, 2.47
Day 28/Day 1
1.45
1.04, 2.03
Day 84/Day 1
1.64
1.08, 2.49
AC4113073
投与日の比較
比
90% CI
AC4113589
投与日の比較
比
90% CI
Day 14/Day 1
1.54
1.24, 1.91
Day 28/Day 1
1.32
1.05, 1.66
AC4105211
投与日の比較
比
90% CI
AUCa
31.25 μg QD
62.5 μg QD
2.7.2 - p. 236
125 μg QD
Day 7/Day 1
1.23
1.03, 1.47
Day 14/Day 1
Day 28/Day 1
Day 7/Day 1
1.50
1.47
1.62
1.21, 1.85
1.11, 1.95
1.20, 2.20
Day 14/Day 1
Day 28/Day 1
500 μg QD
1.59
2.17
1.29, 1.96
1.70, 2.77
Day 14/Day 1
Day 7/Day 1
1000 μg QD
1.14
1.52
0.91, 1.44
1.27, 1.81
Data Source: AC4115321 試験 Table 9.07、AC4115408 試験 Table 9.05、AC4113073 試験 Table 8.07、AC4113589 試験 Table 8.07、および AC4105211 試験 Table 11.3
a.AC4115321 試験=AUC(0-t)、AC4115408 試験=AUC(0-0.25)、AC4113073 試験=AUC(0-0.25)、AC4113589 試験=AUC(0-0.25)、AC4105211 試験 コホート 1 (250 μg)=AUC(0-2)、コ
ホート 3 (1000 μg)=AUC(0-8)
250 μg QD
2.7.2.
臨床薬理試験
Apr 08 2014 17:45:12
2.7.2.
表 2.7.2.5-44
臨床薬理試験
UMEC の Ae(0-24)：要約統計量（AC4115321、AC4113073、
AC4108123、および AC4105211 試験）
用量
AC4115321
Ae (0-24) (ng) 幾何平均値
AC4113073
AC4108123
AC4105211
Day 1
250 μg QD
2353
2504
500 μg QD
5487
1000 μg QD
12402
19553
定常状態 (AC4105211 試験および AC4115321 試験では Day 7、AC4113073 試験では Day 14)
15.6 μg QD
310
31.25 μg QD
697
62.5 μg QD
1319
1303
125 μg QD
2347
3027
250 μg QD
5454
5606
500 μg QD
12606
1000 μg QD
16871
32140
Data Source: AC4115321 試験 Table 9.09、AC4113073 試験 Table 8.09、AC4108123 試験 Table 12.6、および
AC4105211 試験 Table 11.5
表 2.7.2.5-45
UMEC の fe(0-24)：要約統計量（AC4115321、AC4113073、
AC4108123、および AC4105211 試験）
用量
AC4115321
fe (0-24) (%) 算術平均値
AC4113073
AC4108123
AC4105211
Day 1
250 μg QD
1.04
1.06
500 μg QD
1.21
1000 μg QD
1.30
2.12
定常状態 (AC4105211 試験および AC4115321 試験では Day 7、AC4113073 試験では Day 14)
15.6 μg QD
2.27
31.25 μg QD
2.54
62.5 μg QD
2.41
2.35
125 μg QD
2.17
3.06
250 μg QD
2.60
2.26
500 μg QD
2.88
1000 μg QD
1.99
3.38
Data Source: AC4115321 試験 Table 9.09、AC4113073 試験 Table 8.09、AC4108123 試験 Table 12.6、および
AC4105211 試験 Table 11.5
表 2.7.2.5-46
投与 1 日目の UMEC の CLr：要約統計量
（AC4108123、AC4105211 試験）
CLr (L/hr) 幾何平均値
用量
AC4108123
250 μg QD
5.32
500 μg QD
6.40
1000 μg QD
6.83
Data Source: AC4108123 試験 Table 12.6、AC4105211 試験 Table 11.5
Apr 08 2014 17:45:12
2.7.2 - p. 237
AC4105211
6.52
5.62
2.7.2.
表 2.7.2.5-47
臨床薬理試験
UMEC の t1/2：要約統計量（AC4108123、AC4105211 試験）
t1/2 (hr) 幾何平均値
用量
AC4108123
250 μg QD
10.68
500 μg QD
12.02
1000 μg QD
10.82
Data Source: AC4108123 試験 Table 12.6、AC4105211 試験 Table 11.5
表 2.7.2.5-48
AC4105211
5.79
7.64
尿中 UMEC 排泄量に基づく蓄積性の評価
（AC4115321、AC4113073、および AC4105211 試験）
用量
15.6 μg QD
31.25 μg QD
AC4115321
投与日の比較 a
比
90% CI
Day 7/Day 1
1.53
1.27, 1.85
Day 7/Day 1
1.67
1.38, 2.03
Day 7/Day 1
1.73
1.43, 2.09
Day 7/Day 1
1.23
1.02, 1.48
AC4113073
投与日の比較 a
比
90% CI
AC4105211
投与日の比較 a
比
90% CI
Day 14/Day 1
3.20
2.15, 4.77
Day 14/Day 1
125 μg QD
2.07
1.38, 3.11
Day 14/Day 1
Day 7/Day 1
250 μg QD
1.75
2.15
1.18, 2.60
1.50, 3.06
Day 14/Day 1
500 μg QD
1.36
0.93, 1.98
Day 14/Day 1
Day 7/Day 1
1000 μg QD
0.68
1.82
0.45, 1.03
1.32, 2.51
Day 14/Day 1
62.5 μg BID
2.24
1.67, 3.00
Day 14/Day 1
125 μg BID
2.49
1.88, 3.31
Day 14/Day 1
250 μg BID
2.84
2.12, 3.80
Data Source: AC4115321 試験 Table 9.12、AC4113073 試験 Table 8.12、および AC4105211 試験 Table 11.6
a AC4115321 試験および AC4113073 試験では Ae(0-6)、AC4105211 試験では Ae(0-24)に基づく。
62.5 μg QD
Apr 08 2014 17:45:13
2.7.2 - p. 238
2.7.2.
表 2.7.2.5-49
臨床薬理試験
投与 1 日目の VI の Cmax：要約統計量
（HZC111348、B2C110165 試験）
Cmax (pg/mL)
HZC111348
幾何平均値
79
用量
400 μg FF/25 μg VI QD
25 μg VI QD
50 μg VI QD
100 μg VI QD
100 μg GW642444H QD
Data Source: HZC111348 試験 Table 9.04、B2C110165 試験 Table 11.2
表 2.7.2.5-50
B2C110165
幾何平均値
78
151
260
74
定常状態の VI の Cmax：要約統計量
（HZC111348、HZC110946 試験）
用量
HZC111348/Day 14
幾何平均値
Cmax (pg/mL)
HZC111348/Day 28
幾何平均値
50 μg FF/25 μg VI QD
100 μg FF/25 μg VI QD
200 μg FF/25 μg VI QD
400 μg FF/25 μg VI QD
106
137
Data Source: HZC111348 試験 Table 9.04、HZC110946 試験 Table 8.08
表 2.7.2.5-51
HZC110946/Day 28
幾何平均値
56
62
54
投与 1 日目の VI の AUC(0-t)：要約統計量
（HZC111348、B2C110165 試験）
AUC(0-t) (h·pg/mL)
用量
HZC111348
幾何平均値
67
B2C110165
幾何平均値
400 μg FF/25 μg VI QD
25 μg VI QD
50 μg VI QD
100 μg VI QD
100 μg GW642444H QD
Data Source: HZC111348 試験 Table 9.04、B2C110165 試験 Table 11.2
表 2.7.2.5-52
56
222
573
98
定常状態の VI の AUC(0-t)：要約統計量
（HZC111348、HZC110946 試験）
用量
HZC111348/Day 14
幾何平均値
AUC(0-t) (h·pg/mL)
HZC111348/Day 28
幾何平均値
50 μg FF/25 μg VI QD
100 μg FF/25 μg VI QD
200 μg FF/25 μg VI QD
400 μg FF/25 μg VI QD
136
163
Data Source: HZC111348 試験 Table 9.04、HZC110946 試験 Table 8.08
Apr 08 2014 17:45:13
2.7.2 - p. 239
HZC110946/Day 28
幾何平均値
68
72
54
2.7.2.
表 2.7.2.5-53
臨床薬理試験
投与 1 日目および定常状態の UMEC の Cmax：要約統計量
（DB2113208、DB2113950、および DB2114635 試験）
Cmax (pg/mL)
用量
DB2113208 (Day 1)
幾何平均値
578
定常状態
DB2113950 (Day 8)
DB2114635 (Day 10)
幾何平均値
幾何平均値
1183
1541
1400
UMEC 500 μg QD
UMEC/VI 500/100 μg QD
UMEC/VI 500/50 μg QD
1289
UMEC/VI 500/25 μg QD
1233
Data Source: DB2113208 試験 Table 12.4、DB2113950 試験 Table 12.3、および DB2114635 試験 Table 11.2
表 2.7.2.5-54
投与 1 日目および定常状態の UMEC の AUC(0-0.25)：要約統計量
（DB2113208、DB2113950、および DB2114635 試験）
AUC (h·pg/mL)
用量
DB2113208 (Day 1)
幾何平均値
127
定常状態
DB2113950 (Day 8)
DB2114635 (Day 10)
幾何平均値
幾何平均値
189
239
209
UMEC 500 μg QD
UMEC/VI 500/100 μg QD
UMEC/VI 500/50 μg QD
180
UMEC/VI 500/25 μg QD
178
Data Source: DB2113208 試験 Table 12.4、DB2113950 試験 Table 12.3、および DB2114635 試験 Table 11.2
Apr 08 2014 17:45:13
2.7.2 - p. 240

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