更に，LOCF データを用いて各観察期間における CGI の推移を集計した

更に，LOCF データを用いて各観察期間における CGI の推移を集計した結果を図
2.7.3.2.3.1.3-1 に示した（5.3.5.2.1 J3115 試験図 11.3 より改変）
。最も高い割合を示したもの
は，投与 1 週後では「変化なし」64.8 %であったが，投与 6 週後で「やや良くなった」42.3 %
に推移し，投与 28 週後では「良くなった」43.7%，投与 52 週後で「良くなった」38.0%に
推移した（5.3.5.2.1 J3115 試験表 11.13）。
100%
非常に良くなった
90%
80%
70%
良くなった
(%)
60%
50%
40%
30%
やや良くなった
20%
変化なし
10%
やや悪くなった
0%
1
2
3
4
5
1
症例数
週
LOCF
71
観察数*
71
*観察数の減少の理由は以下のとおり
1
6
8
12
16
20
24
28
32
36
40
44
48
52
2
週
3
週
（Week)
4
5
6
週
週
週
71
47
71
53
71
43
71
38
71
67
71
67
71
64
71
62
71
62
71
60
71
59
71
57
71
53
71
54
71
52
71
50
71
51
2
3
4
5
6
8
12
16
20
24
28
32
36
40
44
48
週
52
週
2
0
0
1
18
0
1
19
8
週
12
週
16
週
20
週
24
週
28
週
32
週
36
週
40
週
44
週
48
週
52
週
欠測の理由
週
週
週
週
週
週
週
週
週
週
週
週
週
週
週
週
評価日が規定外のためデータ不採用 0
0
0
0
0
1
0
1
1
0
1
1
1
3
2
2
投与開始時からの服薬率 75％未満で
データ不採用
0
0
0
0
0
0
0
0
2
1
1
1
0
0
0
0
評価データの欠測（測定していない）
0
24 17 26 31 1
0
1
0
0
1
1
3
1
1
0
投与中止例
0
0
1
2
2
2
4
5
6
8
8
9 10 14 14 17
備考：投与中止時に評価データがない場合は，評価データの欠測に含め，その後の来院日は投与中止例として取り扱った。
図 2.7.3.2.3.1.3-1
LOCF における CGI の推移（J3115 試験）
65
次に，LOCF データを用いた各観察期における心理社会的障害の程度の総スコアの推
移を表 2.7.3.2.3.1.3- 4 に示した（5.3.5.2.1 J3115 試験表 11.14）
。心理社会的障害の程度の
総スコアは，投与開始時 8.9，投与 6 週後 7.5，投与 28 週後 6.3，投与 52 週後 5.8 と徐々
に減少を示した。
表 2.7.3.2.3.1.3-4
開始
時
症例数 71
平均値 8.9
標準偏差 4.8
95%信頼区間(U) 10.1
95%信頼区間(L) 7.8
中央値 8.0
Q1 6.0
Q3 12.0
LOCF における心理社会的障害の程度の総スコアの推移（J3115 試験）
1 週 2 週 3 週 4 週 5 週 6 週 8 週 12 週16 週20 週24 週28 週32 週36 週40 週44 週48 週52 週
71
8.4
4.3
9.4
7.3
8.0
5.0
12.0
71
8.3
4.4
9.4
7.3
8.0
5.0
11.0
71
8.1
4.3
9.1
7.0
7.0
5.0
11.0
71
7.8
4.4
8.9
6.8
7.0
5.0
11.0
71
7.7
4.3
8.7
6.6
7.0
5.0
11.0
71
7.5
4.4
8.6
6.5
7.0
4.0
10.0
71
7.5
4.9
8.6
6.3
7.0
4.0
10.0
71
6.9
4.5
7.9
5.8
6.0
3.0
9.0
66
71
6.7
4.6
7.8
5.6
6.0
3.0
9.0
71
6.7
4.9
7.8
5.5
6.0
3.0
9.0
71
6.4
4.7
7.5
5.3
6.0
3.0
9.0
71
6.3
4.7
7.4
5.1
6.0
3.0
8.0
71
6.1
4.8
7.3
5.0
6.0
3.0
8.0
71
6.1
5.1
7.3
4.9
6.0
2.0
8.0
71
5.8
4.8
7.0
4.7
5.0
2.0
8.0
71
6.0
5.3
7.2
4.7
5.0
2.0
8.0
71
5.9
5.3
7.2
4.7
5.0
2.0
8.0
71
5.8
5.1
7.0
4.6
5.0
2.0
8.0
2.7.3.2.3.2
2.7.3.2.3.2.1
S3109 試験（資料：5.3.5.1.5）
試験計画の概略
＜目的＞
主要目的：S3108 試験を終了し，少なくとも最小限の改善を示した患者に 12 週間の延長治療を提
供し，全般性社会不安障害の外来成人患者におけるフルボキサミン CR カプセル（100～300 mg/
日）の 12 週から 24 週投与した場合の有効性及び安全性プロファイルを検討する。
＜対象＞
DSM-Ⅳによる全般性社会不安障害の診断基準に適合する患者。
＜選択・除外基準＞
選択基準：
1）文書による同意取得が可能な者。
2）S3108 試験を完了して，少なくとも最小限の改善がみられた患者*
（*：S3108 試験で 12 週時に少なくとも CGI スコアで 3 点以下と判定された患者）
。
3）患者及び医師がともに期間延長試験に参加することに同意し，試験に参加することが妥
当と考えられる者。
除外基準：
S3108 試験を完了し，少なくとも最小限の改善がみられた患者で本試験への参加が妥当と考え
られる者が対象となるが，特定の前治療や併用療法が行われた場合には試験から除外される。
＜被験薬，対照薬，用量及び投与方法＞
S3108 試験を終了した患者に引き続き二重盲検下，S3108 試験と同用量のフルボキサミン（F）
又はプラセボ（P）を 12 週間継続投与した。
＜治療期間＞
12 週間。
＜有効性評価基準＞
主要評価項目： LSAS の総スコアの，S3108 試験開始時から投与終了時（24 週後）までの
変化，及び S3108 試験終了時（12 週後）から S3109 試験終了時（24 週後）までの変化。
副次的評価項目： CGI Severity of Illness のベースライン（第 1 日）から投与終了時（第 24
週又は早期中止時）までの変化，SDS 総スコアのベースライン（第 1 日）から投与終了時
（第 24 週又は早期中止時）までの変化，投与終了時（第 24 週又は早期中止時）の CGI Global
Improvement。
＜統計手法＞
投与群毎の有効性評価項目を集計するために，要約統計量（患者数，平均値，標準誤差，
中間値，最大値及び最小値）及び 95 %信頼区間を求めた。統計解析は，ITT 群における主
要及び副次的有効性評価項目に関し，LOCF データを用いて行った。全ての有効性評価項目
に対し，主要解析として，治療と施設を固定効果とした分散分析を行った。分布の正規性
と等分散性に関する検定には問題はなかったので，検定は全て両側で行った。検定の結果
67
が p<0.05 となった場合，統計学的に有意であるとした。これらの統計解析には，観察値は
使用しなかった。
＜症例数の設定根拠＞
S3108 試験を終了した被験者を対象として試験に組み入れることから，最大の被験者数は
300 例（S3108 の総症例数）とし，層別割付は実施しないこととした。
＜実施国＞
米国，英国，フランス，オランダ，アイルランド，南アフリカ
2.7.3.2.3.2.2
試験実施状況・症例の取り扱い
＜症例数，割付結果，中止例など＞
本試験における，対象集団を図 2.7.3.2.1.1.2-1 に示した。本試験では，S3108 試験を完
了した合計 112 例（フルボキサミン群 57 例，プラセボ群 55 例）が S3108 試験の盲検性
を保ったまま継続された。そのうち 3 例（フルボキサミン群 1 例，プラセボ群 2 例）が
除外され，109 例（フルボキサミン群 56 例，プラセボ群 53 例）が有効性解析対象例と
なった（表 2.7.3.2.3.2.2-1）
。
S3109 無作為割付症例
マレイン酸
フルボキサミン
プラセボ
57 例
55 例
安全性評価症例
（安全性 ITT）
マレイン酸
フルボキサミン
プラセボ
57 例
55 例
有効性評価症例
（有効性 ITT）
有効性除外症例
マレイン酸
フルボキサミン
56 例
マレイン酸
フルボキサミン
1例
プラセボ
53 例
プラセボ
2例
24 週間投与完了例
マレイン酸
ルボキサミン
プラセボ
投与中止例
47 例
マレイン酸
フルボキサミン
9例
43 例
プラセボ
10 例
図 2.7.3.2.1.1.2-1
S3109 試験における対象集団
68
表 2.7.3.2.3.2.2-1
S3109 試験における被験者背景(有効性 ITT)
薬剤群
p 値 a)
マレイン酸フルボキサミン
プラセボ
症例数
症例数
%
%
性別
男
32
57.1
26
49.1
0.4455
女
24
42.9
27
50.9
合併症有無
なし
31
55.4
29
54.7
1.0000
あり
25
44.6
24
45.3
年齢（歳）
症例数
56
53
平均値
36.3
38.0
0.4155
標準偏差
10.3
11.4
最小値
20
21
最大値
63
65
既往歴有無
なし
30
53.6
25
47.2
0.5674
あり
26
46.4
28
52.8
年齢区分（歳）
10～19
－
－
0
0
20～29
15
26.8
16
30.2
30～39
20
35.7
16
30.2
0.8055
40～49
17
30.4
12
22.6
50～59
2
3.6
7
13.2
60～69
2
3.6
2
3.8
発病年齢（歳）
症例数
55
53
平均値
17.1
19.3
0.2579
標準偏差
9.8
10.2
最小値
3
4
最大値
47
56
発病年齢区分（歳）
0～9
11
19.6
7
13.2
10～19
29
51.8
24
45.3
20～29
9
16.1
16
30.2
0.1543
30～39
3
5.4
4
7.5
40～49
3
5.4
1
1.9
50～59
－
0
1
1.9
欠測
－
1
1.8
0
a)年齢区分及び発病年齢区分は Wilcoxon rank sum test，連続量（年齢，発病年齢）は t 検定，その他
は Fisher の直接確率法
注：精神科受診歴の有無はデータなし
除外された 3 例の内訳を表 2.7.3.2.3.2.2-2 に示す。
表 2.7.3.2.3.2.2-2
解析から除外された症例の内訳(S3109 試験)
除外理由
マレイン酸フルボキサ
ミン（例）
プラセボ（例）
合計
有効性除外症例
投与開始後の有効性評価欠測
（測定していない）
合計
1
2
3
1
2
3
69
割り付けられた症例のうち，フルボキサミン群では 47 例が，プラセボ群では 43 例が
規定された 24 週間（S3108 試験の期間を含む）の投薬を完了した（図 2.7.3.2.3.2.2-2）。
投与中止例に関しては，フルボキサミン群で 10 例が中止し，プラセボ群では 12 例が中
止となった。主な投与中止の理由を表 2.7.3.2.3.2.2-3 に示した。｢効果不十分｣による中止
はフルボキサミン群 1 例，プラセボ群 2 例，同意撤回はフルボキサミン群 2 例，プラセ
ボ群 6 例であり，プラセボ群に多かった。｢有害事象の発現｣による中止はフルボキサミ
ン群に多くみられた。
S3109 無作為割付症例
マレイン酸
57 例
フルボキサミン
プラセボ
55 例
24 週間投与完了例
マレイン酸
フルボキサミン
投与中止例
マレイン酸
フルボキサミン
47 例
10 例*
プラセボ
43 例
プラセボ
12 例**
* ：投与中止例には有効性除外症例 1 例（投与開始後の有効性評価欠測）を含む。
**：投与中止例には有効性除外症例 2 例（投与開始後の有効性評価欠測）を含む。
図 2.7.3.2.3.2.2-2
投与完了例と投与中止例の内訳（S3109 試験）
表 2.7.3.2.3.2.2-3
内容
効果不十分
有害事象
プロトコール逸脱
同意撤回
その他
合計
2.7.3.2.3.2.3
投与中止理由（S3109 試験）
マレイン酸フルボキサミン
（例）
1
4
2
2
1
10
プラセボ（例）
2
2
2
6
0
12
合計
3
6
4
8
1
22
有効性に関する結果
＜主要評価項目＞
LSAS 総スコアの S3108 試験開始時（ベースライン，1 週）からの変化を LOCF デー
タを用いて解析した結果を表 2.7.3.2.3.2.3-1 に示した。その結果，投与終了時（24 週後）
には，フルボキサミン群 -59.1，プラセボ群 -49.5 と LSAS 総スコアの減少を示したが，
両群間に有意差は認められなかった（p=0.074）
（5.3.5.1.5 S3109 試験 PANEL7.5 より改
変）。
70
表 2.7.3.2.3.2.3-1
S3108 試験開始時からの LOCF における Delta LSAS 総スコアの推移（S3109 試験）
観察時期
12 週
16 週
20 週
エンドポイント
56
56
56
56
マレイン酸
症例数
-53.2 (4.0)
-55.0 (3.8)
-58.6 (3.9)
-59.1 (4.0)
フルボキサミン
平均値（標準誤差）
(n=56)
-51
-53
-57
-54
中央値
-129, 5
-129, -3
-129, 0
-130, 0
最小値，最大値
[-61.0, -45.4]
[-62.4, -47.6]
[-66.2, -51.0]
[-66.9, -51.3]
95%信頼区間
53
53
53
53
プラセボ
症例数
(n=53)
-47.9 (3.6)
-47.8 (3.6)
-49.0 (3.8)
-49.5 (3.8)
平均値（標準誤差）
-40
-41
-46
-47
中央値
-133, -4
-133, 1
-133, -2
-133, -2
最小値，最大値
[-55.0, -40.8]
[-54.9, -40.7]
[-56.4, -41.6]
[-56.9, -42.1]
95%信頼区間
0.260
0.210
0.061
0.074
p値
注： p 値は LSAS 総スコアの開始前からの変化量（ランク化）に対する薬剤群と施設を因子とした分散分析によるマレイン
酸フルボキサミン群とプラセボ群の群間差
注：エンドポイントは投与終了（24 週）時または投与中止時
薬剤群
また，LSAS 総スコアの S3108 試験投与終了時（投与 12 週後）からの変化を LOCF
データを用いて解析した結果を表 2.7.3.2.3.2.3-2 に示した。その結果，投与終了時（24
週後）には，フルボキサミン群 -6.3，プラセボ群 -1.6 と LSAS 総スコアの減少を示
したが，両群間に有意差は認められなかった（p=0.109）（5.3.5.1.5 S3109 試験
PANEL7.7 より改変）。
表 2.7.3.2.3.2.3-2
S3108 試験の投与 12 週後からの LOCF における Delta LSAS 総スコアの推移
(S3109 試験)
観察時期 a)
20 週
53
-5.8 (1.6)
-5
-37, 20
[-8.9, -2.7]
52
-1.2 (1.6)
-2
-33, 24
[-4.3, 1.9]
0.070
薬剤群
16 週
エンドポイント
49
53
-2.1 (1.1)
-6.3 (1.6)
-2
-5
-19, 20
-37, 24
[-4.3, 0.1]
[-9.4, -3.2]
プラセボ
47
52
(n=53)
0.1 (1.2)
-1.6 (1.6)
-1
-3
-17, 28
-31, 29
[-2.3, 2.5]
[-4.7, 1.5]
p 値 c)
0.327
0.109
a) エンドポイントは投与終了（24 週）時または投与中止時
b）服薬後に評価データの存在するものを採用した。また 16 週時に来院せず，20 週以降に来院した症例（マレイン酸フ
ルボキサミン 4 例，プラセボ 5 例）のため，20 週以降の症例数が増加している。なお，ベースラインは ITT（有効性）
全症例を対象としている。
c) p 値は LSAS 総スコアの開始前からの変化量（ランク化）に対する薬剤群と施設を因子とした分散分析によるマレイン
酸フルボキサミン群とプラセボ群の群間差
マレイン酸
フルボキサミン
(n=56)
症例数 b)
平均値（標準誤差）
中央値
最小値，最大値
95%信頼区間
症例数 b)
平均値（標準誤差）
中央値
最小値，最大値
95%信頼区間
71
＜副次的評価項目＞
CGI Severity of Illness の LOCF データを用いた S3108 試験開始前と最終評価時（24 週
後）のスコア差を表 2.7.3.2.3.2.3-3 に示した。フルボキサミン群では -2.6 の変化がみら
れたのに対し，プラセボ群では-1.9 の変化がみられ，両群間に有意差が認められた
（p=0.003）（5.3.5.1.5 S3109 試験 PANEL 7.8 より改変）。
表 2.7.3.2.3.2.3-3
S3108 試験開始時からの LOCF における CGI Severity of Illness スコアの推移
（S3109 試験）
薬剤群
マレイン酸フルボキサミン
(n=56)
56
-2.6 (0.2)
-3
-5, 0
[-3.0, -2.2]
0.003**
プラセボ
(n=53)
53
-1.9 (0.2)
-2
-5, 0
[-2.3, -1.5]
症例数
平均値（標準誤差）
中央値
最小値，最大値
95%信頼区間
p値
**： p < 0.010
注： p 値は CGI Severity of Illness スコアの開始前からの変化量（ランク化）に対する薬剤群と施設を
因子とした分散分析によるマレイン酸フルボキサミン群とプラセボ群の群間差
また，SDS に関する LOCF データを用いた解析の結果を表 2.7.3.2.3.2.3-4 に示した。
S3108 試験開始時と投与終了時（24 週後）の SDS 総スコア差は，フルボキサミン群では
-12.9 の変化が，プラセボ群では -9.5 の変化がみられ，両群間に有意差が認められた
（p=0.028）（5.3.5.1.5 S3109 試験 PANEL 7.12 より改変）。
表 2.7.3.2.3.2.3-4
S3108 試験開始時からの LOCF における SDS 総スコアの変化（S3109 試験）
症例数 a)
平均値（標準誤差）
中央値
最小値，最大値
95%信頼区間
p 値 b)
薬剤群
マレイン酸フルボキサミン
(n=56)
55
-12.9 (1.0)
-13
-29, 1
[-14.9, -10.9]
0.028*
プラセボ
(n=53)
53
-9.5 (1.0)
-10
-24, 16
[-11.5, -7.5]
*： p< 0.050
a) マレイン酸フルボキサミン群における 1 例は，投与前値が欠測のため，LOCF 採用例には含めていない。
b) p 値は SDS 総スコアの開始前からの変化量（ランク化）に対する薬剤群と施設を因子とした
分散分析によるマレイン酸フルボキサミン群とプラセボ群の群間差
72
また，LOCF を用いた最終評価時の CGI Global Improvement スコアに関する解析結果
を表 2.7.3.2.3.2.3-5 に示した。フルボキサミン群では 1.8，プラセボ群では 2.1 と両群間
に有意差は認められなかった（p=0.148）（5.3.5.1.5 S3109 試験 PANEL 7.16 より改変）。
表 2.7.3.2.3.2.3-5
LOCF における投与終了（中止）時の CGI Global Improvement スコア（S3109 試験）
薬剤群
マレイン酸フルボキサミン
プラセボ
(n=56)
(n=53)
症例数 a)
53
52
平均値（標準誤差）
1.8 (0.1)
2.1 (0.1)
中央値
2
2
最小値，最大値
1, 4
1, 6
95%信頼区間
[1.6, 2.0]
[1.9, 2.3]
p 値 b)
0.148
a) マレイン酸フルボキサミン 3 例及びプラセボ１例は投与開始後の評価欠測（最終服薬日から 3 日以上経過してい
るためデータ不採用）のため，症例数に含まれていない。
b) p 値は CGI Global Improvement スコアの観察値（ランク化）に対する薬剤群と施設を因子とした分散分析による
マレイン酸フルボキサミン群とプラセボ群の群間差
73
2.7.3.3
全試験を通しての結果の比較と解析
2.7.3.3.1
試験対象集団
試験対象集団の比較は，プラセボ対照二重盲検比較試験である J3113 試験，S4001 試
験，S3107 試験及び S3108 試験で行った。J3115 試験と S3109 試験は，各々J3113 試験，
S3108 試験の被験者が対象であったため比較から除いた。
＜選択・除外基準＞
検証試験である J3113 試験，海外の 3 試験（S4001 試験，S3107 試験及び S3108 試験）
の被験者集団の特性を，主な選択／除外基準によって示した（表 2.7.3.3.1-1）。なお，
S3107 試験と S3108 試験は，同一の選択／除外基準のもと試験が実施されているので一
括して示した。
J3113 試験の除外基準と，海外で実施された S4001 試験，S3107 試験，S3108 試験の除
外基準を比較すると，次のように，いくつか違いがあるが，試験にエントリーされた被
験者に大きな相違はなかったと考えられる。
-
海外ではうつ病の評価尺度により，｢スクリーニング時の MADRS スコアが 18 以上
である者｣あるいは｢HAMD-17 項目のスコアが 16 以上の者｣を除外したのに対し，
本邦では，うつ病を除外基準とした。
-
海外では｢電気痙攣療法｣を除外基準としたのに対し，本邦では，うつ病，統合失調
症等を除外基準として設定したため，特に｢電気痙攣療法｣を除外基準として設定し
なかった。
-
海外では，｢不安定インスリン依存性糖尿病｣，｢生命を脅かすような悪性疾患の現
病歴・既往歴｣，｢心筋梗塞の現病歴｣を除外基準としたのに対し，本邦では，｢臨床
的に重大な自己免疫系，心血管系，血液系，神経系，内分泌系，肝，腎及び消化器
系の疾患のある患者｣を除外基準とした。
なお，J3113 試験にエントリーされた被験者の合併症・既往歴が，海外試験の除外基
準に該当する可能性があると思われる症例として 10 例組み入れられていた。しかし，
その内訳は，糖尿病(合併)6 例，卵巣のう腫(既往)1 例，小腸腫瘍(既往)(糖尿病合併)1 例，
胃癌(既往)1 例，乳癌(既往)1 例，大腸癌術後 1 例であり，これらは臨床的に重大な疾患
に該当しないと判断されたことを確認している。したがって，実際にエントリーされた
被験者層は国内外で異なっていなかったと考える。
74
表 2.7.3.3.1-1 選択／除外基準からの被験者における主な疾患の特性の比較
J3113 試験
年齢／性別な
＜選択＞
ど
4.年齢満 18 歳以上 65 歳未満，性別不問。
診断
S4001 試験
＜選択＞
外来患者。
S3107 試験，S3108 試験
＜選択＞
外来患者。
5.外来患者。
1. 年齢 18～65 歳の男女。
2. 年齢 18～70 歳の男女。
＜選択＞
＜選択＞
＜選択＞
1.治験薬投与前 6 ヵ月間に４つ以上の社会的状況又は行
2.DSM-IV の構造的問診改訂版に従って調査するとき，
4. DSM-IV の構造的問診（SCID）の改訂版に従って，
為をするという状況に恐怖が向けられている全般性社
DSM-IV の社会不安障害の診断基準（300.23）を満たす者
DSM-IV の全般性社会不安（社会不安障害 DSM-IV
会不安障害患者。
3.BSPS スコアが 20 以上の者
300.23）が優位であると診断された者。SCID により，
4.臨床症状及び臨床検査所見から判断して，臨床的に異常
スクリーニング来院時以前の 6 ヵ月間に 4 種以上の恐怖
ではないと判断された者
状況を有すると判断される場合に，全般性社会不安障害
2.恐怖の対象となる状況の内 2 つが社会的状況である全
般性社会不安障害患者。
3.患者選択時の Liebowitz Social Anxiety Scale 日本語版
＜除外＞
の判定基準を満たすとする。これらの恐怖状況の 2 種
1.過去 1 年間に次のいずれかに診断（DSM-IV）された者
は，相互に関連した状況であること。
＜除外＞
• 大うつ病性障害（296.2 又は 296.3）
5. スクリーニング時の LSAS が 60 点以上である者。
1.過去 6 ヵ月間に，下記の精神医学診断（DSM-IV）と判
• 強迫性障害（300.3）
6. 臨床所見あるいは臨床検査において，臨床的に異常
(LSAS-J)のスコア合計が 60 点以上である患者。
75
• 精神分裂病（295.xx）の主診断
あるいは臨床的に重要な所見が認められない者。正常範
－大うつ病性障害
• 社会不安障害以外の不安障害（300.xx）の主診断
囲から 25 %以上逸脱する場合は，試験に組み入れる前
－気分変調性障害
• 適応障害（309.xx）
にメディカルモニターの承認を受ける。
－パニック障害（過去 6 ヵ月間に予期されないパニック
• 双極性障害（296.4x，296.5x，296.6x，296.7，296.80 又
＜除外＞
は 296.89）
1. 改訂版 SCID による診断において，全般性社会不安障
• 境界性人格障害（301.83）
害が優位でないと判断される者。
断された患者。
発作を 2 回以上経験している患者）
2.脳の器質的障害，精神分裂病及びその他の精神病性障
害，双極性障害の患者及びこれら既往のある患者。
2.HAMD-17 項目のスコアが 16 以上の者
2. 過去 6 ヵ月間に，下記の精神医学診断（DSM-IV）
3.第 1 日の CGI global improvement スコアが 1 又は 2 の者
が優位であると判断された者。
－大うつ病性障害
－気分変調性障害
－パニック障害（過去 6 ヵ月間に予測されないパニ
ック発作を 2 回以上経験している者）
注）各項目に付した番号は，試験計画書の選択／除外基準の番号に対応している。
表 2.7.3.3.1-1 選択／除外基準からの被験者における主な疾患の特性の比較（続き 1）
J3113 試験
S4001 試験
S3107 試験，S3108 試験
3. 分裂病様障害，分裂感情障害，妄想性（パラノイド）
診断
障害又は精神病性障害を含む精神分裂病の既往又は現病
歴がある者。妄想あるいは幻覚を有している者も除外す
る。
4. 双極性情動障害，境界性人格障害，強迫性障害の既
往あるいは現病歴がある者。
5. スクリーニング時の MADRS スコアが 18 以上である
者。
既往歴／
＜除外＞
＜除外＞
現病歴など
3.
4. 過去 6 ヵ月以内に，ニコチンを除く物質乱用障害
6. 改訂版 SCID をもとに，過去 6 ヵ月以内にニコチン以
（DSM-IV 305.xx）の既往を有する者
外の物質乱用障害又は依存症を有していると判断され
治験開始前 30 日間に社会不安障害の治療のために認
知行動療法を行った患者。
6.
てんかん等の痙攣性疾患又はこれら既往のある患者。 5. 臨床的に重要な造血系疾患，自己免疫疾患又は心・血管
10. 薬物依存症あるいはアルコール依存症の患者。
障害の現病歴を有する者
11. 過量服薬の既往があるなど，自殺傾向が著しい患者。 6. 次のいずれかの現病歴・既往歴を有する者
＜除外＞
た者。
7. 臨床的に重要な自律神経系障害，心・血管障害，血
液障害，神経系障害，内分泌障害，腎障害，肝障害，又
76
12. 臨床的に重大な自己免疫系，心血管系，血液系，神経
•
系，内分泌系，肝，腎及び消化器系の疾患のある患者。
のある胃腸管障害，肝障害，腎障害又は他の障害
8. 発作障害（小児性熱性発作を除く），脳血管障害の既
•
往歴のある者，又は抗痙攣薬による治療を必要とする
治験薬の吸収・分布・代謝・排泄に影響を及ぼす可能性
発作障害（小児性熱性発作の単一エピソードを除く）
，脳
は胃腸管障害を伴う者。
血管障害又は脳外傷
者。
•
9. 15 分間以上の意識喪失に至った又は意識喪失による
臨床的に重要な不安定内分泌障害（甲状腺機能低下症
等）又は不安定インスリン依存性糖尿病
入院を必要とした脳外傷の既往のある者，及び脳手術の
•
既往のある者。
いずれかの型の悪性疾患の現病歴・既往歴
10. 治験実施計画書において併用可能とした薬剤を除き，治
13. 社会不安症状の治療のため認知行動療法を必要と
験期間中，電気痙攣療法又は他の向精神薬治療を必要とす
する者。被験者は，ベースライン時（第 1 日）の 30 日
る者
前までに治療を中止していること。
11. 治験期間中，構造的精神療法（認知療法等）を必要とす
14. 構造的精神療法を受ける必要があり，この療法を継
る者
続して 6 ヵ月経っていない者。6 ヵ月以上にわたり構造
的精神療法を受けている者は，試験期間中も頻度と特性
を変えずに精神療法を継続すること。
注）各項目に付した番号は，試験計画書の選択／除外基準の番号に対応している。
表 2.7.3.3.1-1 選択／除外基準からの被験者における主な疾患の特性の比較（続き 2）
S4001 試験
S3107 試験，S3108 試験
既往歴／
J3113 試験
13. 器質性又は全身性疾患を有する者，若しくは，他に規定の
15. 試験期間中に電気痙攣療法，又はβ-アドレナリン作
現病歴など
ない限り，本治験薬の有効性及び安全性の評価に影響を及ぼす
動性阻害薬，モノアミン酸化酵素阻害薬（MAOIs）
，又
と考えられる他の治療の介入を必要とする者
はベンゾジアゼピンを含む他の向精神薬を必要とする
と考えられる者。
17. 本治験薬の有効性及び安全性の評価に影響を及ぼ
すと考えられる不特定の器質性又は全身性障害を有す
る者，あるいはそのような影響を及ぼすと考えられる不
特定の薬剤の使用を必要とする者。
20. 治験責任医師により，現在重篤な自殺のリスクがあ
ると判断される者。
22. 心筋梗塞の現病歴［ベースライン（第 1 日）の 90
日以内］を有する者，又は，二束心ブロック，右 B-B
ブロック＋左心室束ヘミブロック又は左 B-B ブロック，
不整脈（洞不整脈や早期収縮以外），あるいは治験責任
医師又はメディカルモニターが臨床的に重要であると
77
判断した ECG 異常の既往・現病歴を有する者。
23. 頚部癌腫又は皮膚基底細胞癌腫以外の生命を脅か
すような腫瘍（スクリーニング前の 5 年以内に治療を受
けている）の既往歴のある者。
25. インスリン依存型糖尿病患者で，ベースライン（第
1 日）前の 90 日間のいずれかの時期に臨床的に不安定
であると判断された者。
注）各項目に付した番号は，試験計画書の選択／除外基準の番号に対応している。
表 2.7.3.3.1-1 選択／除外基準からの被験者における主な疾患の特性の比較（続き 3）
J3113 試験
前治療など
S4001 試験
S3107 試験，S3108 試験
＜除外＞
＜除外＞
＜除外＞
4. 治験開始前 2 週間以内に SSRI，SNRI，ベンゾジアゼピ
7. 本治験開始前の 30 日内に，主要臓器に対して毒性を発
10. 本試験開始前の 30 日以内に，主要臓器に対して毒性
ンを含む向精神薬による治療経験のある患者。
現する可能性があることが確認されている薬剤による治療
を発現することが確認されている薬物による治療を受
8. チオリダジン，テルフェナジン，アステミゾール，シ
を受けた者
けた者。
サプリドを服用している患者。
12. 次のいずれかの薬剤又は治療をそれぞれ一定の期間内
16. ベースライン時（第 1 日）前の所定の期間に下記を
9. モノアミン酸化酵素阻害薬（塩酸セレギリンを含む）
に受けた者
行っている者。
を服用している患者。
• 二重盲検投与期開始前 3 ヵ月間以内に電気痙攣療法
－本試験開始前 90 日以内の電気痙攣療法。
• 二重盲検投与期開始前 30 日間以内に他の治験薬
－本試験開始前 30 日以内の他の治験薬の使用。
• 二重盲検投与期開始前 14 日間以内にモノアミン酸化酵
－本試験開始前 14 日以内の抗うつ薬，モノアミン酸化
素阻害薬又は長時間作用型フェノチアジン系薬剤
酵素阻害薬，β-アドレナリン作動性阻害薬又はベンゾジ
• 二重盲検投与期開始前 5 週間内に fluoxetine
アゼピンを含む精神作用薬の使用。
• 二重盲検投与期開始前 1 週間以内に terfenadine 又は
－本試験開始前 30 日以内のフルオキセチンの使用。
cisapride，2 ヵ月以内に astemizole
－本試験開始前 14 日以内の向精神作用又は抗不安作用
• 二重盲検投与期開始前 7 日間以内に他の精神活性剤
を有すると考えられる市販の漢方薬又は体重減少薬の
使用。例えば，Gingko Biloba（イチョウ）
，Ginseng（ニ
78
ンジン）及び St. John's Wort（セントジョーンズワート）
等。
－本試験開始前 14 日以内の Cisapride（Propulsid）又は
，若しくは 60 日以内の Astemizole
Terfenadine（Seldane）
（Hismanal）の使用。
21. スクリーニング来院時の尿中薬物検査で，アンフェ
タミン，麻酔薬，コカイン，フェンシクリジン，カンナ
ビノイド又は他の違法薬物のいずれかが陽性である者。
薬剤に対する
＜除外＞
＜除外＞
＜除外＞
過敏症など
5. フルボキサミンに対し過敏症の既往のある患者。
8. セロトニン再取込み阻害薬に対して過敏症を示す者，
11. フルボキサミンを含むセロトニン再取込み阻害薬に
14. セロトニン症候群の既往のある患者。
，Hismanal（astemizole）又は Propulsid
Seldane（terfenadine）
対して過敏又はアレルギー性反応を示す者。
（cisapride）を併用している者
26. SSRI 又はクロミプラミンに対してセロトニン症候
群を発症した経験を明確に有する者。
注）各項目に付した番号は，試験計画書の選択／除外基準の番号に対応している。
表 2.7.3.3.1-2 全試験における被験者背景比較（有効性解析症例）
性別
精神科
受診歴 b)
合併症
有無
年齢（歳）
年齢区分
（歳）
79
既往歴
有無
発病年齢
（歳）
発病年齢
区分（歳）
男
女
なし
あり
なし
あり
J3113 試験
マレイン酸フルボキサミン
プラセボ
150mg/日
300mg/日
投与ｸﾞﾙｰﾌﾟ
投与ｸﾞﾙｰﾌﾟ
症例数
症例数
% 症例数 %
%
64
70.3
60
70.6
55
61.8
27
29.7
25
29.4
34
38.2
72
79.1
67
78.8
69
77.5
19
20.9
18
21.2
20
22.5
56
61.5
49
57.6
53
59.6
35
38.5
36
42.4
36
40.4
症例数
平均値
標準偏差
最小値
最大値
10～19
20～29
30～39
40～49
50～59
60～69
なし
あり
症例数
平均値
標準偏差
最小値
最大値
0～9
10～19
20～29
30～39
40～49
50～59
60～69
欠測
91
39.0
10.9
19
60
1
18
29
27
14
2
68
23
85
39.8
11.1
18
62
1.1
19.8
31.9
29.7
15.4
2.2
74.7
25.3
3
13
27
22
17
3
52
33
8.8
41.8
23.1
15.4
4.4
3.3
3.3
81
19.1
10.4
3
45
13
15.3
34
40.0
18
21.2
11
12.9
5
5.9
0
0
4
4.7
88
22.2
11.9
5
55
8
38
21
14
4
3
0
3
3.5
15.3
31.8
25.9
20.0
3.5
61.2
38.8
89
37.9
11.5
19
62
4
21
23
21
19
1
57
32
p 値 a)
マレイン酸
フルボキサミン
症例数
32
10
21
0.9642
21
9
0.8993
33
0.3711
4.5
23.6
25.8
23.6
21.3
1.1
64.0
36.0
0.6630
0.1289
0.1772
11.2
41.6
25.8
10.1
3.4
2.2
5.6
0.4789
プラセボ
(%) 症例数 (%)
76.2
23
52.3
23.8
21
47.7
50.0
32
72.7
50.0
12
27.3
21.4
10
22.7
78.6
34
77.3
42
38.6
11.4
19
61
0.5352
84
20.2
10.2
4
53
10
37
23
9
3
2
0
5
S4001 試験
1
9
13
10
8
1
15
27
2.4
21.4
31.0
23.8
19.0
2.4
35.7
64.3
42
12.0
8.5
2
49
17
40.5
22
52.4
0
2
4.8
1
2.4
0
0
0
-
44
39.7
9.9
21
63
0
7
14
15
7
1
23
21
15.9
31.8
34.1
15.9
2.3
52.3
47.7
44
14.5
9.2
2
48
12
27.3
25
56.8
3
6.8
3
6.8
1
2.3
0
0
0
-
S3107 試験
p 値 a)
マレイン酸
フルボキサミン
症例数
74
47
－*
0.0454
－*
29
1.0000
92
0.0258
0.1350
5
29
33
34
17
3
43
78
126
38.0
11.0
18
68
4.1
24.0
27.3
28.1
14.0
2.5
35.5
64.5
1
28
46
30
14
7
33
93
24.0
48.8
17.4
6.6
2.5
0.8
-
126
15.6
9.7
0
67
28
22.2
70
55.6
19
15.1
6
4.8
0
2
1.6
1
0.8
0
-
121
16.1
9.9
0
55
0.1956
0.1302
% 症例数 %
61.2
87
69.0
38.8
39
31.0
－*
－*
－*
－*
－*
－*
24.0
37
29.4
76.0
89
70.6
121
37.6
11.6
18
67
0.6378
0.5549
プラセボ
29
59
21
8
3
1
0
0
0.8
22.2
36.5
23.8
11.1
5.6
26.2
73.8
S3108 試験
p 値 a)
0.2294
0.3888
マレイン酸
フルボキサミン
症例数
68
78
－*
－*
75
71
0.1298
2
31
45
43
22
3
76
70
1.4
21.2
30.8
29.5
15.1
2.1
52.1
47.9
24
75
22
14
8
2
0
1
145
18.6
10.9
3
54
16.4
51.4
15.1
9.6
5.5
1.4
0.7
0.6686
0.6826
a)年齢及び発病年齢：１元配置分散分析（J3113 試験），又は t 検定（J3113 試験以外），年齢区分及び発病年齢区分：Wilcoxon rank sum test，その他：Fisher の直接確率法
b) 社会不安障害としての精神科受診歴
*：J3113 試験と同様の基準でデータが集積されていない。
症例数
74
74
－*
－*
77
71
146
38.6
10.7
18
63
0.7962
0.7994
%
46.6
53.4
－*
－*
51.4
48.6
プラセボ
%
50.0
50.0
－*
－*
52.0
48.0
148
37.2
11.0
18
69
1
46
45
33
18
5
68
80
0.7
31.1
30.4
22.3
12.2
3.4
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8.9
4
56
21
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31
20.9
10
6.8
3
2.0
1
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0
0
-
p 値 a)
0.5621
1.0000
0.2717
0.1122
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0.3517
0.7814

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