null

2.7.6.4
S3109 試験の概要（資料：5.3.5.1.5）
各治験の要約表
(審査当局
申請資料中該当箇所
使用欄)
治験依頼者名:
Solvay Pharmaceuticals
商品名:
フルボキサミン CR
有効成分名:
マレイン酸フルボキサミンページ:該当せず
治験の標題:
全般性社会不安障害の治療におけるフルボキサミン CR の 12 週間無
分冊番号:該当せず
作為割付二重盲検プラセボ対照用量固定試験
―
S3108 試験の期
間延長
治験責任医師名:
本試験は多施設共同試験であり，35 名の治験責任医師が参加した。
治験実施医療機関:
ヨーロッパ各国（フランス，ドイツ，イギリス，アイルランド及び
オランダ），
南アフリカ共和国及びアメリカにある 35 施設の患者が，
本試験に登録された。
公表文献:
公表文献なし
治験期間(年数) :
19
年
月
開発のフェーズ:
日
～ 20
年
月
日
第Ⅲ相
目的:
本試験の主要目的は，S3108 試験を終了し，かつ少なくとも最小限の改善を示した被験
者に継続投与を行い，全般性社会不安障害の外来成人患者においてフルボキサミン CR
（100～300 mg/日）を 24 週間投与した場合の，有効性及び安全性を検討することとした。
治験方法:
本試験は，S3108 試験を終えた被験者に二重盲検下での投与を続けた，S3108 試験の
12 週間延長試験である。
被験者数(計画時及び解析時):
S3108 試験の終了者のみを本試験の対象としたため，各群の正確な被験者数は計画でき
なかった。全体では 112 名の被験者が登録された（フルボキサミン CR，57 名；プラセボ，
55 名）。
363
各治験の要約表
(審査当局
申請資料中該当箇所
使用欄)
治験依頼者名:
Solvay Pharmaceuticals
商品名:
フルボキサミン CR
有効成分名:
マレイン酸フルボキサミンページ:該当せず
分冊番号:該当せず
診断及び主要な組入れ基準:
対象となる被験者は，DSM-IV により全般性社会不安障害と診断された 18 歳から 70
歳の成人男性又は女性で，S3108 試験を終了し，かつ S3108 試験終了時に少なくとも最
小限の改善を示した者とした（S3108 試験の第 12 週時点で，CGI Global Improvement ス
コアが 3 又はそれ以下であること）
。
被験薬，用量及び投与方法，ロット番号:
フルボキサミン CR は，マレイン酸フルボキサミン 50，100 及び 150 mg の徐放性カプ
セルとした。1 日 2 カプセルを就寝時に経口投与することとした。
ロット番号：DE5314，DE5186，DE5187，DE6951，DE6891 及び DE6890
治療期間:
本試験は，12 週間の二重盲検治療であった。
対照薬，用量及び投与方法，ロット番号:
対照薬は識別不能なプラセボを用いた。1 日 2 カプセルを，就寝時に経口投与すること
とした。
ロット番号：DE7006，DE5057，DE5058，DE5059，DE7005 及び DE7004
評価基準:
有効性：
有効性は，第 16，20 及び 24 週又は早期中止時に，LSAS，CGI Global Improvement，
CGI Severity of Illness 及び SDS を使用して評価した。全ての評価法において，より低い値
が改善を示す。
安全性：
S3108 試験の第 12 週に行なわれた安全性評価を本試験での開始時の安全性評価とし，
臨床検査，バイタルサイン，12 誘導心電図，身体検査，有害事象及び併用薬に関する調
査を実施した。各来院日（第 16，20 及び 24 週）又は早期中止時には，全ての被験者に，
バイタルサイン測定，有害事象及び併用薬について調査を実施した。臨床検査，身体検
査及び 12 誘導心電図は，第 24 週又は早期中止時に行なうこととした。
364
各治験の要約表
(審査当局
申請資料中該当箇所
使用欄)
治験依頼者名:
Solvay Pharmaceuticals
商品名:
フルボキサミン CR
分冊番号:該当せず
有効成分名:
マレイン酸フルボキサミン
ページ:該当せず
統計手法:
投与群毎の有効性評価項目を集計するために，要約統計量（患者数，平均値，標準誤
差，中間値，最大値及び最小値）及び 95%信頼区間を求めた。統計解析は，ITT 群にお
ける主要及び副次的有効性評価項目に関し，LOCF を用いて行った。全ての有効性評価
項目に対し，主要解析として，治療と施設を固定効果とした分散分析を行った。分布の
正規性と等分散性に関する検定には問題はなかった。検定は全て両側で行った。検定の
結果が p<0.05 となった場合，統計学的に有意であるとした。これらの統計解析には，観
察値は使用しなかった。
安全性：
Treatment emergent adverse events，又は TESS とも呼ばれる事象について全体的な発現
率を，投与群毎に集計した。投与群毎に来院時毎の TESS の発現率を集計した。特に注
視すべき TESS の全体的な発現率を，投与群毎に示した。また，TESS の発現率は，薬剤
との因果関係及び重症度別にも集計した。全ての有害事象（TESS 及び non-TESS）を表
に示した。更に，死亡及び他の重篤な有害事象も表に示した。治験薬の投与が中止とな
った TESS の全体的な発現率及び投与量が減量となった TESS の全体的な発現率を示し
た。
治験薬の投与が中止となった TESS 及び投与量が減量となった TESS の一覧を示した。
投与開始日における臨床検査結果（血液検査項目及び血清生化学検査項目を含む），投
与開始日以降の各来院時及び最終評価時（第 24 週又は早期中止時）における投与開始日
からの変動について，投与群毎に平均値と要約統計量を示した。尿検査は，投与開始日，
第 24 週及び最終評価時の結果を示した。血液検査，血清生化学検査及び尿検査の項目に
関しては，投与開始日から最終評価時（第 24 週又は早期中止時）の正常範囲に基づいた
推移を示した。血液検査及び血清生化学検査に関しては，著しく異常な臨床検査値の全
体的な発現率についても示した。
著しい異常値を示した被験者の臨床検査値を表に示した。
365
各治験の要約表
(審査当局
申請資料中該当箇所
使用欄)
治験依頼者名:
Solvay Pharmaceuticals
商品名:
フルボキサミン CR
分冊番号:該当せず
有効成分名:
マレイン酸フルボキサミン
ページ:該当せず
収縮期及び拡張期血圧（座位及び立位），心拍数（座位及び立位）及び体重については，
投与開始日，投与開始日からの各来院時及び最終評価時（第 24 週又は早期中止時）にお
ける変化の平均値及び要約統計量を示した。著しく異常なバイタルサインの全体的な発
現率も示した。
著しい異常値を示した被験者のバイタルサインを表に示した。
心電図に関しては，投与開始日の結果及び投与開始日からの最終評価時の結果の変動
の平均値と要約統計量を示した。臨床的に意味のある心電図異常及び著しいリズム障害
の全体的な発現率も示した。臨床的に意味のある心電図異常は表に示した。
頭部，眼，耳，鼻及び咽喉，心・血管系，腹部，筋・骨格系，神経系，皮膚，泌尿生
殖器，四肢，外観，呼吸器系，リンパ系や他の器官などについての異常を表に示した。
要約･結論
有効性の結果：
フルボキサミン CR を投与された被験者は，プラセボを投与された被験者と比較して，
最終評価時点での LOCF を使用した際，主要評価項目である LSAS 総スコアにおいて改
善度が大きかった（LSAS 総スコアが低値になることが改善を示す）。S3108 試験の投与
開始日からの変化を用いて治療群における差異を比較してみると，フルボキサミン CR
の有意性を示す傾向が確認された。S3109 試験における投与開始日からの変化を使用し
た場合でも，p<0.05 を基準とすると統計的に有意ではないが，フルボキサミン CR を投
与された被験者は，プラセボを投与された被験者より LSAS 総スコアにおける改善度が
大きかった。統計的有意性がみられなかったのは，症例数が小さかったこととばらつき
が大きかったことに起因すると考えられる。
366
各治験の要約表
(審査当局
申請資料中該当箇所
使用欄)
治験依頼者名:
Solvay Pharmaceuticals
商品名:
フルボキサミン CR
分冊番号:該当せず
有効成分名:
マレイン酸フルボキサミン
ページ:該当せず
CGI Severity of Illness スコア（S3108 試験の投与開始日の値を用いた）により評価した
疾患の重症度は，プラセボを投与された被験者と比較した場合，フルボキサミン CR を
投与された被験者において有意に低かった。フルボキサミン群では，全般性社会不安障
害に関連した障害は，プラセボ群と比較して S3108 試験における投与開始日の値を使用
した SDS 総スコアにおいて有意な減少を示したことから，改善した。統計的に有意でな
く変化の度合いが小さかったとはいえ，これらの傾向は，S3109 試験における投与開始
日の値を使用した場合にも認められた。フルボキサミン群は，プラセボ群と比較して，
CGI Global Improvement スコアにおいてもより大きな改善（統計的に有意ではない）を示
した。
プラセボと比較した場合のフルボキサミン CR による治療の効果は，S3109 試験におけ
る有効性評価項目のいくつかにおいても，S3108 試験に引き続き認められた。延長試験
の有効性評価項目における変化は，先の試験（S3108 試験）と比較すると程度は大きく
はなかったが，フルボキサミン CR を投与された被験者は，プラセボを投与された被験
者と比較してより大きな改善を示していた。総体的に，全ての有効性評価項目に関する
観察値解析の結果は，LOCF 解析の結果と同様であった。
プールした施設の過半数（4 施設中 3 施設）において LOCF を用いた投与開始日から
最終評価時における LSAS 総スコアの変化において，プラセボ群よりフルボキサミン群
で低値（改善度の指標）を示した。1 施設では LOCF を用いた投与開始日から最終評価
時における LSAS 総スコアの変化において，フルボキサミン群よりプラセボ群で低値を
示した。しかしながら，症例数が小規模でありばらつきが大きかったので，この結果の
解釈には注意する必要がある。
下欄に，主要評価項目である LSAS 総スコア，ITT 群における副次的評価項目である
CGI Severity of Illness 及び SDS 総スコアについて，S3108 試験の投与開始日の値を用いた
LOCF 解析で得られた理論上の有意水準を各来院時ごとに示した。下欄に示したように，
フルボキサミン CR を投与された被験者は，主要評価項目において，第 20 週及び最終評
価時点でプラセボを投与された被験者より有意な改善を示す傾向にあった。また，フル
ボキサミン CR を投与された被験者は，
S3109 の実測値に基づいた CGI Global Improvement
を除き，全ての副次的有効性評価項目において，最終評価時点で，プラセボを投与され
た被験者より統計的に有意な改善を示した。実測値解析の結果は，LOCF 解析と同様で
あった。
367
各治験の要約表
(審査当局
申請資料中該当箇所
使用欄)
治験依頼者名:
Solvay Pharmaceuticals
商品名:
フルボキサミン CR
分冊番号:該当せず
有効成分名:
マレイン酸フルボキサミン
ページ:該当せず
S3108 試験の投与開始前からの ITT 集団における主要評価項目及び副次的評価項目の
LOCF を用いた解析結果
評価項目
12 週
LSAS 総スコア
CGI Severity of Illness
*
SDS 総スコア
+ 有意差はないが傾向が認められた。
*: p< 0.050
**: p< 0.010
16 週
20 週
*
*
+
**
*
エンド
ポイント
+
**
*
安全性の結果：
本試験中，死亡例の報告はなかった。重篤な有害事象は，フルボキサミン群の被験者 2
名（精神病及び胆石症）及びプラセボ群の被験者 2 名（妊娠及び咽頭炎〔扁桃摘出〕）に
おいて報告された。フルボキサミン群で 5 名（9%）及びプラセボ群で 2 名（4%）の被験
者が，有害事象のために治験を中止した。フルボキサミン群での有害事象は，精神病（1
名），うつ病（1 名），疼痛（1 名）及び無力症（2 名）であった。これらのうち，無力症
の発現のみが，治験薬と因果関係があったと判定された。プラセボ治療群の患者 2 名は，
有害事象（妊娠及び頭痛）のために試験を中止した。
TESS の全体的な発現率は，フルボキサミン群（39 名）においてより高かった。発現
率の低かった TESS（どちらの投与群でも<5%の患者しか訴えなかったもの）のうち，肝
機能検査異常，高血圧及び無オルガニズム症はそれぞれフルボキサミン群の 2 名（4%）
に TESS として見られたが，プラセボ群における報告はなかった。
＊副作用用語は COSTART で集計（J-ART により和訳）
368
各治験の要約表
(審査当局
申請資料中該当箇所
使用欄)
治験依頼者名:
Solvay Pharmaceuticals
商品名:
フルボキサミン CR
分冊番号:該当せず
有効成分名:
マレイン酸フルボキサミン
ページ:該当せず
事前に SSRI の投与と関連があるかもしれないと定義されていた特に注視すべき TESS
は，プラセボ群の 8 名（15%）と比較すると，フルボキサミン群では 12 名（21%）と高
かった。これらの特に注視すべき TESS のうち最も多かったのは，性機能障害に関する
TESS であった。既に述べたように，射精障害は，フルボキサミン群においてより多くみ
られた 4 名（13%）。更に，無オルガニズム症も，プラセボ群で 0 名，フルボキサミン群
で 2 名（4%）と後者においてより多く見られた。
フルボキサミン群において，治験薬と因果関係があるとして最も多く報告された TESS
（最低でも患者の 5%により報告されたもの）は，無力症，頭痛，嘔気，口内乾燥，不眠
（症），多汗及び射精障害であった。無力症，頭痛，口内乾燥は，プラセボ群においても，
治験薬と因果関係のある TESS として最も多く報告された。ほとんどの TESS が，重症度
において軽度から中等度と評価された。フルボキサミン群の 1 名及びプラセボ群の 2 名
以外に，重度と評価された TESS はなかった。
フルボキサミン CR の服用と血液検査，血清生化学検査，バイタルサイン又は心電図
における重度の異常に関連を示唆する傾向はみられなかった。フルボキサミン群におい
て，SGOT 及び/又は SGPT 値が，投与開始日の正常範囲内から最終評価時には高値域に
推移した患者が 5 名あった。しかし，著しく異常であるとの判断基準に合致する値はな
く，いずれも TESS として報告されることはなかった。フルボキサミン群における 2 名
の追加被験者試験中に LDH の値が上昇し，TESS として報告された（肝機能検査異常）。
とりわけ，これらの被験者のうち 1 名は投与開始日における LDH も高く，またもう１名
にはアルコール依存の既往歴があった。更に，両被験者の LDH レベルは，試験離脱時に
は低下しており，正常範囲内であった。
＊副作用用語は COSTART で集計（J-ART により和訳）
369
各治験の要約表
(審査当局
申請資料中該当箇所
使用欄)
治験依頼者名:
Solvay Pharmaceuticals
商品名:
フルボキサミン CR
分冊番号:該当せず
有効成分名:
マレイン酸フルボキサミン
ページ:該当せず
結論：
フルボキサミン群は indication-specific scales (LSAS, SDS)及び global scale (CGI Severity
of Illness 及び CGI Global Improvement)による評価において，全般性社会不安障害の症状
を有意に改善した。主要評価項目である LSAS 総スコアの S3108 試験の投与開始日から
最終評価時における変化で，フルボキサミン投与の有意性を示す傾向がみられた。CGI
severity of Illness 及び S3108 の基準値を使用した SDS の変化において，フルボキサミン群
にプラセボ群と比較して統計的に有意な差が認められた。CGI Global Improvement スコア
においても，フルボキサミン投与群はプラセボ群よりも改善度が大きかった。
プラセボと比較した場合のフルボキサミン CR 治療の効果は，S3108 試験から継続して
おり，S3109 試験での有効性評価のいくつかにおいても観察された。延長試験の有効性
評価項目における変化は，主試験（S3108 試験）と比較すると程度は大きくはなかった
が，フルボキサミン群は，プラセボ群と比較した場合，延長試験でも改善を示していた。
総体的に，全ての有効性評価項目に関する観察値解析の結果は，LOCF 解析の結果と同
様であった。
フルボキサミン CR は，本 12 週間延長試験に組入れられた被験者において，安全で忍
容性が高かった。死亡例の報告はなかった。重篤な有害事象は，フルボキサミン群の患
者 2 名（精神病及び胆石症）及びプラセボ群の被験者 2 名（妊娠及び咽頭炎〔扁桃摘出〕）
において報告された。これらの有害事象の発現は治験薬との関連性は無かった。更に，
TESS，臨床検査，バイタルサイン及び 12 標準心電図結果の解析でも，予期せぬ安全性
の問題は発現しなかった。
報告書作成日:
20
年
月
日
＊副作用用語は COSTART で集計（J-ART により和訳）
370
概要補遺：S3109 試験（資料：5.3.5.1.5）
全般性社会不安障害の治療におけるフルボキサミン CR の 12 週間無作為割付二重盲検プ
ラセボ対照用量固定試験
―
S3108 試験の期間延長
（１）試験方法の概要
項
目
治験の標題
目的
被験薬，対照
薬，投与方法
治療期間
対象
選択基準
除外基準
被験者数
有効性評価項
目
安全性評価
統計手法
内
容
全般性社会不安障害の治療におけるフルボキサミン CR の 12 週間無作為割付二重盲検
プラセボ対照用量固定試験 ― S3108 試験の期間延長
本試験の主要目的は，S3108 試験を終了し，かつ少なくとも最小限の改善を示した被
験者に継続投与を行い，全般性社会不安障害の外来成人患者においてフルボキサミン
CR（100～300 mg/日）を 24 週間投与した場合の，有効性及び安全性を検討すること
とした。
S3108 試験を終了した患者に引き続き二重盲検下，S3108 試験と同用量のフルボキサ
ミン（F）又はプラセボ（P）を 12 週間継続投与した。
ロット番号：DE7006，DE5057，DE5058，DE5059，DE7005 及び DE7004
12 週間
対象となる被験者は，DSM-IV により全般性社会不安障害と診断された 18 歳から 70
歳の成人男性又は女性で，S3108 試験を終了し，かつ S3108 試験終了時に少なくとも
最小限の改善を示した者とした（S3108 試験の第 12 週時点で，Clinical Global Impression
(CGI) Global Improvement score が 3 又はそれ以下であること）。
1) 文書による同意取得が可能な者。
2）S3108 試験を完了して，少なくとも最小限の改善がみられた患者
（S3108 試験で 12 週時に少なくとも CGI スコアで 3 点以下と判定された患者）。
3）患者及び医師がともに期間延長試験に参加することに同意し，試験に参加するこ
とが妥当と考えられる者。
S3108 試験を完了し，少なくとも最小限の改善がみられた患者で本試験への参加が妥
当と考えられる者が対象となるが，特定の前治療や併用療法が行われた場合には試験
から除外される。
S3108 試験の終了者のみを本試験の対象としたため，各群の正確な被験者数は計画で
きなかった。全体では 112 名の被験者が登録された（マレイン酸フルボキサミン，57
名；プラセボ，55 名）。
主要評価項目： LSAS の総スコアの，S3108 試験開始時から投与終了時（24 週後）ま
での変化，及び S3108 試験終了時（12 週後）から S3109 試験終了時（24 週後）まで
の変化。
副次的評価項目： CGI Severity of Illness のベースライン（第 1 日）から投与終了時（第
24 週又は早期中止時）までの変化，SDS 総スコアのベースライン（第 1 日）から投与
終了時（第 24 週又は早期中止時）までの変化，投与終了時（第 24 週又は早期中止時）
の CGI Global Improvement
S3108 試験の第 12 週に行なわれた安全性評価を本試験での開始時の安全性評価とし，
臨床検査，バイタルサイン，12 誘導心電図，身体検査，有害事象及び併用薬に関する
調査を実施した。各来院日（第 16，20 及び 24 週）又は早期中止時には，全ての被験
者に，バイタルサイン測定，有害事象及び併用薬について調査を実施した。臨床検査，
身体検査及び 12 誘導心電図は，第 24 週又は早期中止時に行なうこととした。
投与群毎の有効性評価項目を集計するために，要約統計量（患者数，平均値，標準誤
差，中間値，最大値及び最小値）及び 95%信頼区間を求めた。統計解析は，intent-to-treat
（ITT）群における主要及び副次的有効性評価項目に関し，最終観察時引き伸ばしデ
ータを用いて行った。全ての有効性評価項目に対し，主要解析として，治療と施設を
固定効果とした分散分析を行った。分布の正規性と等分散性に関する検定には問題は
なかった。検定は全て両側で行った。検定の結果が p<0.05 となった場合，統計学的に
有意であるとした。これらの統計解析には，観察値は使用しなかった。
安全性：
TESS と呼ばれる事象について全体的な発現率を，投与群毎に集計した。投与群毎に
来院時毎の TESS の発現率を集計した。特に注視すべき TESS の全体的な発現率を，
投与群毎に示した。また，TESS の発現率は，薬剤との因果関係及び重症度別にも集
371
項
目
症例数の
設定根拠
開発のフェーズ
実施国
実施医療機関
治験責任医師
公表文献
治験期間
報告書作成日
内
容
計した。全ての有害事象（TESS 及び non-TESS）を表に示した。更に，死亡及び他の
重篤な有害事象も表に示した。治験薬の投与が中止となった TESS の全体的な発現率
及び投与量が減量となった TESS の全体的な発現率を示した。治験薬の投与が中止と
なった TESS 及び投与量が減量となった TESS の一覧を示した。投与開始日における
臨床検査結果（血液検査項目及び血清生化学検査項目を含む），投与開始日以降の各
来院時及び最終評価時（第 24 週又は早期中止時）における投与開始日からの変動に
ついて，投与群毎に平均値と要約統計量を示した。尿検査は，投与開始日，第 24 週
及び最終評価時の結果を示した。血液検査，血清生化学検査及び尿検査の項目に関し
ては，投与開始日から最終評価時（第 24 週又は早期中止時）の正常範囲に基づいた
推移を示した。血液検査及び血清生化学検査に関しては，著しく異常な臨床検査値の
全体的な発現率についても示した。著しい異常値を示した被験者の臨床検査値を表に
示した。収縮期及び拡張期血圧（座位及び立位），心拍数（座位及び立位）及び体重
については，投与開始日，投与開始日からの各来院時及び最終評価時（第 24 週又は
早期中止時）における変化の平均値及び要約統計量を示した。著しく異常なバイタル
サインの全体的な発現率も示した。著しい異常値を示した被験者のバイタルサインを
表に示した。心電図に関しては，投与開始日の結果及び投与開始日からの最終評価時
の結果の変動の平均値と要約統計量を示した。臨床的に意味のある心電図異常及び著
しいリズム障害の全体的な発現率も示した。臨床的に意味のある心電図異常は表に示
した。頭部，眼，耳，鼻及び咽喉，心・血管系，腹部，筋・骨格系，神経系，皮膚，
泌尿生殖器，四肢，外観，呼吸器系，リンパ系や他の器官などについての異常を表に
示した。
S3108 試験を終了した被験者を対象として試験に組み入れることから，最大の被験者
数は 300 例（S3108 の総症例数）とした。層別割付は実施しないこととした。
第Ⅲ相
米国，英国，フランス，オランダ，アイルランド，南アフリカ
ヨーロッパ各国（フランス，ドイツ，イギリス，アイルランド及びオランダ），南ア
フリカ共和国及びアメリカにある 35 施設
多施設共同試験であり，35 名の治験責任医師が参加した
International Journal of Neuropsychopharmacology (2003),6,317-323
19 年
月日～ 20 年月
日
20 年月
日
372
（２）試験実施状況・症例の取り扱い
＜症例数，割付結果，中止例など＞
本試験における，対象集団を図 S3109-1 に示した。本試験では，S3108 試験を完了し
た合計 112 例（マレイン酸フルボキサミン群（以下、フルボキサミン群）57 例，プラセ
ボ群 55 例）が S3108 試験の盲検性を保ったまま継続された。そのうち 3 例（フルボキサ
ミン群 1 例，プラセボ群 2 例）が除外され，109 例（フルボキサミン群 56 例，プラセボ
群 53 例）が有効性解析対象例となった（表 S3109-1）。
S3109 無作為割付症例
マレイン酸
フルボキサミン
プラセボ
57 例
55 例
安全性評価症例
（安全性 ITT）
マレイン酸
フルボキサミン
プラセボ
57 例
55 例
有効性評価症例
（有効性 ITT）
有効性除外症例
マレイン酸
フルボキサミン
56 例
マレイン酸
フルボキサミン
1例
プラセボ
53 例
プラセボ
2例
24 週間投与完了例
マレイン酸
ルボキサミン
プラセボ
投与中止例
47 例
マレイン酸
フルボキサミン
9例
43 例
プラセボ
10 例
図 S3109-1
S3109 試験における対象集団
373
表 S3109-1
S3109 試験における被験者背景(有効性 ITT)
薬剤群
p 値 a)
プラセボ
マレイン酸フルボキサミン
症例数
症例数
%
%
性別
男
32
57.1
26
49.1
0.4455
女
24
42.9
27
50.9
合併症有無
なし
31
55.4
29
54.7
1.0000
あり
25
44.6
24
45.3
年齢（歳）
症例数
56
53
平均値
36.3
38.0
0.4155
標準偏差
10.3
11.4
最小値
20
21
最大値
63
65
既往歴有無
なし
30
53.6
25
47.2
0.5674
あり
26
46.4
28
52.8
年齢区分（歳）
10～19
－
－
0
0
20～29
15
26.8
16
30.2
30～39
20
35.7
16
30.2
0.8055
40～49
17
30.4
12
22.6
50～59
2
3.6
7
13.2
60～69
2
3.6
2
3.8
発病年齢区分（歳）
症例数
55
53
平均値
17.1
19.3
0.2579
標準偏差
9.8
10.2
最小値
3
4
最大値
47
56
発病年齢（歳）
0～9
11
19.6
7
13.2
10～19
29
51.8
24
45.3
20～29
9
16.1
16
30.2
0.1543
30～39
3
5.4
4
7.5
40～49
3
5.4
1
1.9
50～59
－
0
1
1.9
欠測
－
1
1.8
0
a) 年齢区分及び発病年齢区分は Wilcoxon rank sum test，連続量（年齢，発病年齢）は t 検定，その
他は Fisher の直接確率法
注：精神科受診歴の有無はデータなし
除外された 3 例の内訳を表 S3109-2 に示す。
表 S3109-2
解析から除外された症例の内訳(S3109 試験)
除外理由
マレイン酸フルボキサミン
（例）
プラセボ（例）
合計
有効性除外症例
投与開始後の有効性評価欠測
（測定していない）
合計
1
2
3
1
2
3
374
＜投与中止例＞
割り付けられた症例のうち，フルボキサミン群では 47 例が，プラセボ群では 43 例が
規定された 24 週間（S3108 試験の期間を含む）の投薬を完了した（図 S3109-2）。投与中
止例に関しては，フルボキサミン群で 10 例が中止し，プラセボ群では 12 例が中止とな
った。主な投与中止の理由を表 S3109 -3 に示した。｢効果不十分｣による中止はフルボキ
サミン群 1 例，プラセボ群 2 例，同意撤回はフルボキサミン群 2 例，プラセボ群 6 例で
あり，プラセボ群に多かった。｢有害事象の発現｣による中止はフルボキサミン群に多く
みられた。
S3109 無作為割付症例
マレイン酸
57 例
フルボキサミン
プラセボ
55 例
24 週間投与完了例
マレイン酸
フルボキサミン
投与中止例
マレイン酸
フルボキサミン
47 例
10 例*
プラセボ
43 例
プラセボ
12 例**
* ：投与中止例には有効性除外症例 1 例（投与開始後の有効性評価欠測）を含む。
**：投与中止例には有効性除外症例 2 例（投与開始後の有効性評価欠測）を含む。
図 S3109-2
投与完了例と投与中止例の内訳（S3109 試験）
表 S3109-3 投与中止理由（S3109 試験）
マレイン酸フルボキサミン
内容
（例）
プラセボ（例）
効果不十分
1
2
有害事象
4
2
プロトコール逸脱
2
2
同意撤回
2
6
その他
1
0
合計
10
12
375
合計
3
6
4
8
1
22
（３）有効性に関する結果
＜主要評価項目：LSAS＞
LSAS 総スコアの S3108 試験開始時（ベースライン，1 週）からの変化を LOCF データ
を用いて解析した結果を表 S3109-4 に示した。その結果，投与終了時（24 週後）には，
フルボキサミン群 -59.1，プラセボ群 -49.5 と LSAS 総スコアの減少を示したが，両群間
に有意差は認められなかった（p=0.074）（5.3.5.1.5 S3109 試験 PANEL7.5 より改変）。
表 S3109-4
S3108 試験開始時からの LOCF における Delta LSAS 総スコアの推移（S3109 試験）
薬剤群
マレイン酸
フルボキサミン
(n=56)
プラセボ
(n=53)
症例数
平均値（標準誤差）
中央値
最小値，最大値
95%信頼区間
症例数
12 週
56
-53.2 (4.0)
-51
-129, 5
[-61.0, -45.4]
53
観察時期
16 週
20 週
56
56
-55.0 (3.8)
-58.6 (3.9)
-53
-57
-129, -3
-129, 0
[-62.4, -47.6]
[-66.2, -51.0]
53
53
エンドポイント
56
-59.1 (4.0)
-54
-130, 0
[-66.9, -51.3]
53
-47.9 (3.6)
-47.8 (3.6)
-49.0 (3.8)
-49.5 (3.8)
-40
-41
-46
-47
-133, -4
-133, 1
-133, -2
-133, -2
[-55.0, -40.8]
[-54.9, -40.7]
[-56.4, -41.6]
[-56.9, -42.1]
0.260
0.210
0.061
0.074
ｐ値
注： p 値は LSAS 総スコアの開始前からの変化量（ランク化）に対する薬剤群と施設を因子とした分散分析による
マレイン酸フルボキサミン群とプラセボ群の群間差
注：エンドポイントは投与終了（24 週）時又は投与中止時
平均値（標準誤差）
中央値
最小値，最大値
95%信頼区間
また，LSAS 総スコアの S3108 試験投与終了時（投与 12 週後）からの変化を LOCF デ
ータを用いて解析した結果を表 S3109-5 に示した。その結果，投与終了時（24 週後）に
は，フルボキサミン群 -6.3，プラセボ群 -1.6 と LSAS 総スコアの減少を示したが，両群
間に有意差は認められなかった（p=0.109）（5.3.5.1.5 S3109 試験 PANEL7.7 より改変）。
表 S3109-5
S3108 試験の投与 12 週後からの LOCF における Delta LSAS 総スコアの推移(S3109 試験)
薬剤群
マレイン酸
フルボキサミン
(n=56)
プラセボ
(n=53)
症例数 b)
平均値（標準誤差）
中央値
最小値，最大値
95%信頼区間
症例数 b)
平均値（標準誤差）
中央値
最小値，最大値
95%信頼区間
16 週
49
-2.1 (1.1)
-2
-19, 20
[-4.3, 0.1]
47
0.1 (1.2)
-1
-17, 28
[-2.3, 2.5]
0.327
観察時期 a)
20 週
53
-5.8 (1.6)
-5
-37, 20
[-8.9, -2.7]
52
-1.2 (1.6)
-2
-33, 24
[-4.3, 1.9]
0.070
エンドポイント
53
-6.3 (1.6)
-5
-37, 24
[-9.4, -3.2]
52
-1.6 (1.6)
-3
-31, 29
[-4.7, 1.5]
0.109
p 値 c)
a) エンドポイントは投与終了（24 週）時または投与中止時
b）服薬後に評価データの存在するものを採用した。また 16 週時に来院せず，20 週以降に来院した症例（マレイン酸フルボ
キサミン 4 例，プラセボ 5 例）のため，20 週以降の症例数が増加している。なお，ベースラインは ITT（有効性）全症例を対
象としている。
c) p 値は LSAS 総スコアの開始前からの変化量（ランク化）に対する薬剤群と施設を因子とした分散分析によるマレイン酸
フルボキサミン群とプラセボ群の群間差
376
＜副次的評価項目：CGI Severity of Illness＞
CGI Severity of Illness の LOCF データを用いた S3108 試験開始前と最終評価時（24 週
後）のスコア差を表 S3109-6 に示した。フルボキサミン群では -2.6 の変化がみられたの
に対し，プラセボ群では-1.9 の変化がみられ，両群間に有意差が認められた（p=0.003）
（5.3.5.1.5 S3109 試験 PANEL 7.8 より改変）。
表 S3109-6
S3108 試験開始時からの LOCF における CGI Severity of Illness スコアの推移（S3109 試験）
薬剤群
マレイン酸
フルボキサミン
(n=56)
56
-2.6 (0.2)
-3
-5, 0
[-3.0, -2.2]
症例数
平均値（標準誤差）
中央値
最小値，最大値
95%信頼区間
プラセボ
(n=53)
53
-1.9 (0.2)
-2
-5, 0
[-2.3, -1.5]
0.003**
p値
**： p < 0.010
注： p 値は CGI Severity of Illness スコアの開始前からの変化量（ランク化）に対する薬剤群と施設を
因子とした分散分析によるマレイン酸フルボキサミン群とプラセボ群の群間差
＜副次的評価項目：SDS＞
SDS に関する LOCF データを用いた解析の結果を表 S3109-7 に示した。S3108 試験開
始時と投与終了時（24 週後）の SDS 総スコア差は，フルボキサミン群では -12.9 の変化
が，プラセボ群では -9.5 の変化がみられ，両群間に有意差が認められた（p=0.028）
（5.3.5.1.5 S3109 試験 PANEL 7.12 より改変）。
表 S3109-7
S3108 試験開始時からの LOCF における SDS 総スコアの変化（S3109 試験）
症例数 a)
平均値（標準誤差）
中央値
最小値，最大値
95%信頼区間
p 値 b)
薬剤群
マレイン酸フルボキサミン
(n=56)
55
-12.9 (1.0)
-13
-29, 1
[-14.9, -10.9]
0.028*
プラセボ
(n=53)
53
-9.5 (1.0)
-10
-24, 16
[-11.5, -7.5]
*： p< 0.050
a) マレイン酸フルボキサミン群における 1 例は，投与前値が欠測のため，LOCF 採用例には含めていない。
b) p 値は SDS 総スコアの開始前からの変化量（ランク化）に対する薬剤群と施設を因子とした
分散分析によるマレイン酸フルボキサミン群とプラセボ群の群間差
377
また，LOCF を用いた最終評価時の CGI Global Improvement スコアに関する解析結果を
表 S3109-8 に示した。フルボキサミン群では 1.8，プラセボ群では 2.1 と両群間に有意差
は認められなかった（p=0.148）（5.3.5.1.5 S3109 試験 PANEL 7.16 より改変）。
表 S3109-8
エンドポイントにおける CGI Global Improvement スコア（LOCF）（S3109 試験）
薬剤群
マレイン酸フルボキサミン
プラセボ
(n=56)
(n=53)
症例数 a)
53
52
平均値（標準誤差）
1.8 (0.1)
2.1 (0.1)
中央値
2
2
最小値，最大値
1, 4
1, 6
95%信頼区間
[1.6, 2.0]
[1.9, 2.3]
p 値 b)
0.148
a) マレイン酸フルボキサミン 3 例及びプラセボ１例は投与開始後の評価欠測（最終服薬日から 3 日以上経過してい
るためデータ不採用）のため，症例数に含まれていない。
b) p 値は CGI Global Improvement スコアの観察値（ランク化）に対する薬剤群と施設を因子とした分散分析による
マレイン酸フルボキサミン群とプラセボ群の群間差
（４）安全性に関する結果
S3109 試験では，安全性解析対象例 112 例（フルボキサミン群 57 例，プラセボ群 55
例）のうち，フルボキサミン群では 39 例（68.4 %）に，プラセボ群では 29 例（52.7 %）
に有害事象がみられた。
フルボキサミン群における主な有害事象は，頭痛 NOS（15.8%）
，疲労（12.3%）であ
り，これらのうち，因果関係が否定できない有害事象の発現率もほぼ同様であった（表
S3109-9）。
「重度」と判定された有害事象の発現率は，フルボキサミン群で 10.5%，プラセボ群で
10.9%であり，有害事象別では，すべて 2 件以上の発現がみられたものはなかった（表
S3109-10）。
フルボキサミン群における主な有害事象であった頭痛 NOS，疲労の発現率は，いずれ
もにプラセボ群に対して有意差がみられなかった（表 S3109-11）。
378
表 S3109-9
S3109 試験における有害事象一覧（総数）（1/2）
すべての有害事象
発現件数・例数（総計）
心臓障害
器官分類小計
徐脈ＮＯＳ
耳および迷路障害
器官分類小計
回転性眩暈
聴力低下
胃腸障害
器官分類小計
腹痛ＮＯＳ
下痢ＮＯＳ
口内乾燥
消化不良
嘔気
腸管攣縮
全身障害および投与器官分類小計
局所様態
疲労
異常感
宿酔
嗜眠
評価不能の反応
肝胆道系障害
器官分類小計
胆石症
免疫系障害
器官分類小計
過敏症ＮＯＳ
感染症および寄生虫器官分類小計
症
耳の感染症ＮＯＳ
胃腸炎ＮＯＳ
単純ヘルペス
インフルエンザ
鼻咽頭炎
副鼻腔炎ＮＯＳ
扁桃炎ＮＯＳ
歯膿瘍
上気道感染ＮＯＳ
尿路感染ＮＯＳ
歯感染
傷害、中毒および処器官分類小計
置合併症
事故ＮＯＳ
節足動物咬傷
四肢損傷ＮＯＳ
眼窩周囲血腫
臨床検査
器官分類小計
血便
血圧上昇
肝機能検査ＮＯＳ異常
体重増加
代謝および栄養障害器官分類小計
食欲減退ＮＯＳ
食欲亢進ＮＯＳ
摂食障害
筋骨格系および結合器官分類小計
組織障害
背部痛
筋痛
頚部痛
マレイン酸フルボキ
サミン (ｎ=57)
件数
例数
%
ｎ
ｎ
109
39
68.4
1
1
1.8
1
1
1.8
2
2
3.5
1
1
1.8
1
1
1.8
13
10
17.5
0
0
1
1
1.8
4
4
7.0
2
2
3.5
6
4
7.0
0
0
9
8
14.0
8
7
12.3
0
0
0
0
0
0
1
1
1.8
1
1
1.8
1
1
1.8
1
1
1.8
1
1
1.8
12
8
14.0
2
1
1.8
2
2
3.5
0
0
2
2
3.5
2
2
3.5
1
1
1.8
0
0
1
1
1.8
0
0
2
1
1.8
0
0
1
1
1.8
0
0
0
0
1
1
1.8
0
0
6
5
8.8
1
1
1.8
1
1
1.8
3
2
3.5
1
1
1.8
4
3
5.3
2
2
3.5
1
1
1.8
1
1
1.8
1
1
1.8
1
1
1.8
0
0
0
0
-
因果関係が否定できない有害事象
プラセボ (ｎ=55)
件数
ｎ
90
0
0
0
0
0
13
1
2
5
2
1
2
9
6
1
1
1
0
0
0
0
0
12
0
2
1
2
3
0
1
0
2
0
1
3
1
1
0
1
1
0
0
0
1
0
0
0
0
3
1
1
1
例数
ｎ
29
0
0
0
0
0
11
1
2
5
2
1
1
8
5
1
1
1
0
0
0
0
0
11
0
2
1
2
3
0
1
0
2
0
1
3
1
1
0
1
1
0
0
0
1
0
0
0
0
3
1
1
1
%
52.7
20.0
1.8
3.6
9.1
3.6
1.8
1.8
14.5
9.1
1.8
1.8
1.8
20.0
3.6
1.8
3.6
5.5
1.8
3.6
1.8
5.5
1.8
1.8
1.8
1.8
1.8
5.5
1.8
1.8
1.8
マレイン酸フルボキ
サミン (ｎ=57)
件数
例数
%
ｎ
ｎ
87
32
56.1
0
0
0
0
1
1
1.8
1
1
1.8
0
0
12
9
15.8
0
0
1
1
1.8
4
4
7.0
1
1
1.8
6
4
7.0
0
0
9
8
14.0
8
7
12.3
0
0
0
0
0
0
1
1
1.8
0
0
0
0
1
1
1.8
1
1
1.8
4
3
5.3
0
0
1
1
1.8
0
0
1
1
1.8
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
2
1
1.8
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
6
5
8.8
1
1
1.8
1
1
1.8
3
2
3.5
1
1
1.8
4
3
5.3
2
2
3.5
1
1
1.8
1
1
1.8
0
0
0
0
0
0
0
0
-
プラセボ (ｎ=55)
件数
ｎ
60
0
0
0
0
0
10
1
1
5
2
1
0
7
4
1
1
1
0
0
0
0
0
6
0
0
1
0
2
0
0
0
2
0
1
1
0
0
0
1
1
0
0
0
1
0
0
0
0
2
0
1
1
例数
ｎ
21
0
0
0
0
0
9
1
1
5
2
1
0
6
3
1
1
1
0
0
0
0
0
6
0
0
1
0
2
0
0
0
2
0
1
1
0
0
0
1
1
0
0
0
1
0
0
0
0
2
0
1
1
%
38.2
16.4
1.8
1.8
9.1
3.6
1.8
10.9
5.5
1.8
1.8
1.8
10.9
1.8
3.6
3.6
1.8
1.8
1.8
1.8
1.8
3.6
1.8
1.8
（MedDRA-J5.0 にて集計）
379
表 S3109-9
S3109 試験における有害事象一覧（総数）（2/2）
すべての有害事象
神経系障害
器官分類小計
浮動性めまい
味覚異常
頭痛ＮＯＳ
神経痛ＮＯＳ
錯感覚
坐骨神経痛
鎮静
振戦
頻発頭痛
妊娠、産褥および周器官分類小計
産期の状態
妊娠ＮＯＳ
精神障害
器官分類小計
異常な夢
不安
無感情
うつ病
初期不眠症
不眠症
易刺激性
リビドー減退
リビド消失
オルガスム異常
精神病性障害ＮＯＳ
睡眠障害ＮＯＳ
生殖系および乳房障器官分類小計
害
乳房障害ＮＯＳ
月経困難症
射精遅延
射精障害ＮＯＳ
機能性子宮出血
閉経期症状
月経過多
月経前症候群
呼吸器、胸郭および器官分類小計
縦隔障害
咳嗽
咽頭炎
咽喉頭疼痛
アレルギー性鼻炎ＮＯＳ
鼻炎ＮＯＳ
喘鳴音
あくび
皮膚および皮下組織器官分類小計
障害
皮膚乾燥
湿疹
寝汗
光線過敏性反応ＮＯＳ
多汗
挫傷
血管障害
器官分類小計
ほてりＮＯＳ
高血圧ＮＯＳ
低血圧ＮＯＳ
マレイン酸フルボキ
サミン (ｎ=57)
件数
例数
%
ｎ
ｎ
24
13
22.8
2
2
3.5
0
0
16
9
15.8
2
1
1.8
0
0
1
1
1.8
1
1
1.8
1
1
1.8
1
1
1.8
0
0
0
0
14
11
19.3
0
0
0
0
0
0
1
1
1.8
0
0
2
2
3.5
0
0
3
3
5.3
0
0
2
2
3.5
1
1
1.8
5
4
7.0
6
6
10.5
1
1
1.8
0
0
2
2
3.5
2
2
3.5
0
0
0
0
0
0
1
1
1.8
4
4
7.0
0
0
1
1
1.8
1
1
1.8
0
0
0
0
1
1
1.8
1
1
1.8
8
7
12.3
0
0
1
1
1.8
3
3
5.3
1
1
1.8
3
2
3.5
0
0
2
2
3.5
0
0
1
1
1.8
1
1
1.8
因果関係が否定できない有害事象
プラセボ (ｎ=55)
件数
ｎ
15
2
1
10
0
1
1
0
0
0
1
1
14
1
2
1
0
2
2
3
2
1
0
0
0
4
0
1
0
0
1
1
1
0
9
1
4
0
1
3
0
0
4
1
0
1
0
1
1
2
1
0
1
例数
ｎ
10
2
1
8
0
1
1
0
0
0
1
1
9
1
2
1
0
2
2
1
2
1
0
0
0
4
0
1
0
0
1
1
1
0
6
1
3
0
1
3
0
0
4
1
0
1
0
1
1
2
1
0
1
%
18.2
3.6
1.8
14.5
1.8
1.8
1.8
1.8
16.4
1.8
3.6
1.8
3.6
3.6
1.8
3.6
1.8
7.3
1.8
1.8
1.8
1.8
10.9
1.8
5.5
1.8
5.5
7.3
1.8
1.8
1.8
1.8
3.6
1.8
1.8
マレイン酸フルボキ
サミン (ｎ=57)
件数
例数
%
ｎ
ｎ
20
10
17.5
2
2
3.5
0
0
14
7
12.3
1
1
1.8
0
0
0
0
1
1
1.8
1
1
1.8
1
1
1.8
0
0
0
0
13
10
17.5
0
0
0
0
0
0
1
1
1.8
0
0
2
2
3.5
0
0
3
3
5.3
0
0
2
2
3.5
1
1
1.8
4
3
5.3
5
5
8.8
1
1
1.8
0
0
2
2
3.5
2
2
3.5
0
0
0
0
0
0
0
0
2
2
3.5
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
1
1
1.8
1
1
1.8
8
7
12.3
0
0
1
1
1.8
3
3
5.3
1
1
1.8
3
2
3.5
0
0
2
2
3.5
0
0
1
1
1.8
1
1
1.8
プラセボ (ｎ=55)
件数
ｎ
13
2
1
8
0
1
1
0
0
0
0
0
12
1
2
1
0
1
1
3
2
1
0
0
0
1
0
0
0
0
0
1
0
0
3
0
1
0
1
1
0
0
3
1
0
1
0
1
0
1
0
0
1
例数
ｎ
8
2
1
6
0
1
1
0
0
0
0
0
7
1
2
1
0
1
1
1
2
1
0
0
0
1
0
0
0
0
0
1
0
0
2
0
1
0
1
1
0
0
3
1
0
1
0
1
0
1
0
0
1
（MedDRA-J5.0 にて集計）
380
%
14.5
3.6
1.8
10.9
1.8
1.8
12.7
1.8
3.6
1.8
1.8
1.8
1.8
3.6
1.8
1.8
1.8
3.6
1.8
1.8
1.8
5.5
1.8
1.8
1.8
1.8
1.8

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