2.7.2 臨床薬理試験 Bayer Yakuhin, Ltd. 2.7.2 Page 1 of 臨床薬理試験の目次 2.7.2.1 背景及び概観 ..................................................... 3 2.7.2.1.1 薬物動態学的データを収集した試験の概観 ..................... 4 2.7.2.1.2 薬物動態学的データと解析の概観 ............................. 6 2.7.2.1.2.1 定量方法 ................................................. 6 2.7.2.1.2.2 データの収集と解析 ....................................... 6 2.7.2.1.3 2.7.2.2 個々の試験結果の要約 ............................................. 7 2.7.2.2.1 2.7.2.2.1.1 2.7.2.3 免疫原性の測定法と概観 ..................................... 6 試験の概要表 ............................................... 7 第Ⅲ相、無作為化、二重遮蔽、偽注射比較対照試験 〔MYRROR 試験（5.3.5.1.1 PH-37295）〕..................... 7 全試験を通しての結果の比較と解析 ................................. 9 2.7.2.3.1 全試験を通しての PK の比較 .................................. 9 2.7.2.3.1.1 吸収 .................................................... 10 2.7.2.3.1.2 PK に影響する内因性要因と外因性要因...................... 18 2.7.2.3.1.3 PK に関する結論.......................................... 18 2.7.2.3.1.4 ヒト生体試料試験又は PK 試験における大きな矛盾点 ......... 18 2.7.2.4 特別な試験 ...................................................... 18 2.7.2.4.1 2.7.2.5 参考文献 免疫原性 .................................................. 18 概要及び結論 .................................................... 20 ............................................................... 20 21 2.7.2 臨床薬理試験 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 2 of 略語一覧 略 語 ADA AMD AUC AUC(0-tlast) BCVA BMI CLCR Cmax CRT CRVO CV ELISA IV IVT LLOQ mCNV NAb NEI VFQ-25 OCT PD PK PKS PRN QOL SC SD sd tmax tlast VEGF 英 語 名 称 Anti-drug antibody Age-related macular degeneration Area under the concentration-time curve Area under the concentration-time curve from time zero to the last validated measurable plasma concentration Best corrected visual acuity Body mass index Creatinine clearance Maximum plasma concentration of the drug Central retinal thickness Central retinal vein occlusion Coefficient of variation Enzyme-linked immunosorbent assay Intravenous Intravitreal Lower limit of quantitation Myopic choroidal neovascularization Neutralizing anti-drug antibody National Eye Institute 25-Item Visual Function Questionnaire Optical coherence tomography Pharmacodynamic Pharmacokinetic（s） Pharmacokinetic analysis set As needed（pro re nata） Quality of Life Subcutaneous Standard deviation Single dose Time of maximum concentration Time of the last point with quantifiable concentration Vascular endothelial growth factor 日 本 語 名 称 抗薬物抗体 加齢黄斑変性 濃度-時間曲線下面積 投与後 0 時間から最終濃度測定可能時点ま での血漿中濃度-時間曲線下面積 最高矯正視力 体格指数 クレアチニンクリアランス 最高血漿中濃度 中心網膜厚 網膜中心静脈閉塞症 変動係数 酵素免疫測定法 静脈内 硝子体内 定量下限 病的近視における脈絡膜新生血管 中和抗薬物抗体 米国国立眼病研究所の 25 項目からなる 視覚機能についてのアンケート 光干渉断層撮影 薬力学的 薬物動態 薬物動態解析対象集団 必要に応じて、随時 生活の質 皮下 標準偏差 単回投与 最高濃度到達時間 最終定量可能時間 血管内皮増殖因子 21 2.7.2 臨床薬理試験 Bayer Yakuhin, Ltd. 2.7.2 2.7.2.1 Page 3 of 21 臨床薬理試験 背景及び概観 アフリベルセプト〔一般名 aflibercept(INN)/アフリベルセプト（遺伝子組換え）（JAN）、 以下、VEGF Trap〕は、米国 Regeneron Pharmaceuticals Inc.が開発した血管内皮増殖因子 （vascular endothelial growth factor：VEGF）を阻害する抗 VEGF 薬である。VEGF Trap 製剤 は、硝子体内（intravitreal：IVT）投与するために、特別に精製した VEGF Trap を用いて等張 の液剤として処方設計されたものである（以下、VEGF Trap-Eye）。 本 項 で は 、 病 的 近 視 に お け る 脈 絡 膜 新 生 血 管 （ myopic choroidal neovascularization ： mCNV）患者を対象とした第Ⅲ相臨床試験である 15170 試験（以下、MYRROR 試験）により得られ た結果に基づき、VEGF Trap-Eye の臨床薬理評価について述べる。 mCNV は 75 歳未満の成人において頻度が高い失明原因として位置付けられている1)。近視は単 純近視と病的近視（同義：変性近視）に分類でき、病的近視は重症度が高く、mCNV を発症する 素因となる。単純近視の場合、眼軸長は屈折異常の程度〔通常 0.3 mm/D（ディオプター）〕と 比例して延長するが、屈折異常が高度であっても病的な眼底変性は認めない。病的近視の場合、 眼軸長はしばしば過度に延長し、網膜色素上皮の菲薄化及び欠損、ブルッフ膜の断裂、脈絡膜新 生血管、網膜下出血、網脈絡膜萎縮のような病理組織学的変化が認められる。このような眼底変 化は、最終的には黄斑部の変性及び瘢痕化を来す2)。したがって、病的近視は、屈折異常に加え て、上述のような眼底変化が少なくとも 1 つ以上認められる近視眼として定義されることが多い。 病的近視患者において、mCNV はブルッフ膜の損傷に伴って発症するとされ、それが視機能を脅 かす最も重要な病因となる。 VEGF Trap は、VEGF 受容体 1 の第 2 Ig ドメインと VEGF 受容体 2 の第 3 Ig ドメインをヒト IgG1 の定常領域に融合させた組換え融合糖たん白質である。VEGF Trap は二量体糖たん白質〔総 分 子 量 約 115 キ ロ ダ ル ト ン （ kDa ） ； 滲 出 型 加 齢 黄 斑 変 性 （ age-related macular degeneration：AMD）の承認申請書添付資料（以下、AMD CTD）2.3.S.1.2.1 参照〕で、VEGF-A165 及び胎盤増殖因子（PlGF）-2 と高親和性で結合する（AMD CTD 2.6.2.2.1.1 参照）。 生物学的活性を有する遊離型 VEGF Trap は VEGF と 1:1 で結合し、安定で活性を有さない VEGF-VEGF Trap 複合体（VEGF Trap 複合体）を形成する。VEGF Trap 複合体は更に別の VEGF と 結合することはなく、生物学的には不活性である。内因性 VEGF のほとんどと結合できるだけの 量の VEGF Trap を健康被験者又は滲出型 AMD 患者に全身投与〔静脈内（intravenous：IV）ある いは皮下（subcutaneous：SC）〕したところ、用量依存的な血圧上昇が認められた（AMD CTD 2.7.2.3.3.3 参照）。したがって、血圧は VEGF Trap の全身性の薬力学的（pharmacodynamic： PD）作用の評価項目として用いることができるものと考えられた。VEGF Trap-Eye は、眼での局 所 的 作 用 〔 最 高 矯 正 視 力 （ best corrected visual acuity ： BCVA ） の 改 善 又 は 中 心 網 膜 厚 （central retinal thickness：CRT）の減少〕を最大に発現させながら、一方で全身作用を最小 限に抑えるために、網膜を直接の標的にした IVT 投与ができる製剤として設計されている。mCNV 患者を対象とした MYRROR 試験の主要目的は、IVT 投与された VEGF Trap-Eye の有効性について BCVA を指標として評価することであった。副次的目的は、IVT 投与時の VEGF Trap-Eye の安全性 と忍容性、PD パラメータである CRT に対する有効性、並びに遊離型及び結合型 VEGF Trap の薬 物動態（pharmacokinetics：PK）を検討することであった。 2.7.2 臨床薬理試験 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 4 of 21 mCNV 患者を対象とした VEGF Trap-Eye の臨床薬理学的検討の目的は、mCNV 患者における IVT 投与時の VEGF Trap の PK と全身曝露量を検討し、滲出型 AMD 患者及び網膜中心静脈閉塞症 （central retinal vein occlusion ：CRVO）に伴う黄斑浮腫を有する患者のそれと比較するこ と、及び VEGF Trap-Eye による治療前後の抗薬物抗体（anti-drug antibody：ADA）を測定し、 有効性及び安全性に対する ADA 反応の影響を検討することであった。 滲出型 AMD における VEGF Trap の PK 及び PD 作用については、AMD CTD にその考察を記載した （AMD CTD 2.7.2 参照）。滲出型 AMD 患者では IVT 投与後の VEGF Trap は緩やかに体循環中へ移 行した。体循環中の VEGF Trap 濃度は、VEGF 阻害による全身作用（血圧上昇など）発現が危惧 される濃度をはるかに下回った（AMD CTD 2.7.2 参照）。滲出型 AMD 患者に最大 4mg の用量まで IVT 投与した後にも、血圧への作用は観察されなかった（AMD CTD 2.7.2.3.3.3 図 2.7.2-12 参 照）。遊離型 VEGF Trap 及び VEGF Trap 複合体は、一般的な高分子たん白質と同様に、たん白質 分解による異化作用により消失すると考えられ、滲出型 AMD の臨床開発において収集されたデー タから、mCNV 患者における VEGF Trap の臨床薬理を理解する上での関連データが得られている。 上述のとおり、mCNV 患者の治療を目的とした VEGF Trap-Eye 開発は、投与経路及び１回当た りの投与量が同一であることから、滲出型 AMD 患者を対象とした臨床試験で確認された PK/PD 関 係が基本的には適応できるものと判断した（AMD CTD 2.7.2 参照）。 AMD 及び CRVO の臨床試験と同様、mCNV における PD 作用については、mCNV 患者に VEGF TrapEye を IVT 投与した後の VEGF Trap の眼に対する局所性 PD 作用と全身性 PD 作用を分けて評価し た。眼に対する局所性 PD 作用（黄斑浮腫の改善）は、光干渉断層撮影（Optical coherence tomography：OCT）により測定した CRT をもとに評価した。また、VEGF Trap-Eye 投与による全 身性作用のサロゲートマーカーとしては血圧を用いた。しかしながら、AMD 患者に比べて mCNV 患者では黄斑浮腫体積及び表面積が小さく、AMD とは病理が異なる。したがって、mCNV 患者で測 定した CRT 減少の程度を AMD 患者のそれと直接比較することは適切ではない。MYRROR 試験では、 CRT の 急 速 な 減 少 が 観 察 さ れ 、 そ の 効 果 は 試 験 期 間 （ 48 週 間 ） に わ た っ て 維 持 さ れ た （2.7.3.2.2.3.3.6 参照）。 mCNV 患者においても、VEGF Trap-Eye 投与後には滲出型 AMD 患者と同様の PK プロファイルが 得られ、遊離型 VEGF Trap の血漿中濃度は低く、血圧上昇などの有害な全身性 PD 作用は認めら れなかった。mCNV 患者では遊離型 VEGF Trap の最高血漿中濃度（Cmax）到達時点（tmax）又はその 付近での血圧値が得られていない。臨床的に意味のある VEGF Trap-Eye の全身曝露がみられる場 合には、VEGF Trap-Eye の反復 IVT 投与期間中に血圧への影響が観察されると思われるが、 MYRROR 試験において平均血圧に対する作用は観察されなかった（2.7.4 4.1 参照）。このことか ら、滲出型 AMD 患者の場合と同様に、mCNV 患者においても体循環中 VEGF Trap が VEGF と結合す ることにより、血漿中の内因性 VEGF 量が臨床的に問題となるほど減少することはないものと考 えられた（AMD CTD 2.7.2.3.1.1 参照）3),4)。このため、本項では mCNV 患者を対象とした MYRROR 試験で評価した眼に対する局所性 PD 又は全身性 PD と PK の関係については考察していない。 2.7.2.1.1 薬物動態学的データを収集した試験の概観 mCNV の臨床試験で使用された VEGF Trap-Eye は、IVT 投与用に開発された等浸透圧製剤（ITV2）であり、滲出型 AMD 及び CRVO に伴う黄斑浮腫の第Ⅲ相臨床試験においてすでに使用されたも のである。腫瘍領域及び滲出型 AMD の臨床試験中に開発された各種 VEGF Trap 製剤（IV 及び IVT 投与用液体製剤、SC 投与用凍結乾燥製剤）については、AMD CTD 2.7.1.1.3 に記述した。 2.7.2 臨床薬理試験 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 5 of mCNV 患者を対象として VEGF Trap-Eye の IVT 投与による第Ⅲ相臨床試験 1 試験を実施した 〔表 2.7.2-2、MYRROR 試験（5.3.5.1.1 PH-37295）〕。この試験は、mCNV 患者における VEGF Trap-Eye の有効性、安全性、忍容性及び全身曝露を検討する無作為化二重遮蔽比較対照試験で ある。試験の投与期間は 48 週間であり、その成績について要約した。MYRROR 試験では、全被験 者を対象とした少数時点採血と、更に PK サブスタディとして mCNV 患者 8 例については頻回採血 を行うことにより、薬物動態に関する知見を得たので、その結果を本項で考察した。また、 MYRROR 試験では ADA 反応を評価し、本項で考察した。なお、MYRROR 試験において測定された PD 作用（CRT 及び血圧）については、その結果を 2.7.3.2.2.3.3.6 及び 2.7.4.4.1 にそれぞれ記述 した。 mCNV、CRVO 及び滲出型 AMD の病態生理は異なるが、眼内の VEGF 濃度の増加により黄斑浮腫を 発症し、視力喪失へ至ることがあるという点ではすべての患者集団で共通している。今回の mCNV を効能追加とする承認事項一部変更申請の裏付けとなる PK 及び ADA に関する情報は、滲出 型 AMD 及び CRVO に伴う黄斑浮腫の効能・効果での承認申請資料に記載した以下の臨床試験の考 察部分を本項において用いた。すなわち、第Ⅱ相試験〔AMD CTD 5.3.5.4-1 VGFT-OD-0702、滲出 型 AMD 患者を対象とした無作為化、単遮蔽、長期延長試験〕からは、PK サブスタディ〔AMD CTD 5.3.3.2-1 VGFT-OD-0702.PK（以下、702.PK 試験）〕から得られた PK データを記載した。この PK サブスタディでは、MYRROR 試験及び CRVO に伴う黄斑浮腫を有する患者（以下、CRVO 患者） を対象とした第Ⅲ相臨床試験 GALILEO 試験〔CRVO を追加効能・効果とする承認事項一部変更申 請書添付資料（以下、CRVO CTD）5.3.5.1.3 及び 5.3.5.1.4 GALILEO 試験〕の PK サブスタディ と同様に頻回採血が行われた。滲出型 AMD 患者を対象とした第Ⅲ相臨床試験〔AMD CTD 5.3.5.13 VIEW 2 試験（311523 試験）〕では、MYRROR 試験及び GALILEO 試験と同様に全被験者を対象に 少数時点採血を実施した PK の結果を示した。ADA データについては、VIEW 1 試験〔AMD CTD 5.3.5.1-2 VIEW 1 試験（VGFT-OD-0605 試験）〕、VIEW 2 試験、COPERNICUS 試験〔CRVO CTD 5.3.5.1.1 及び 5.3.5.1.2 COPERNICUS 試験〕、GALILEO 試験及び MYRROR 試験から得られた結果 を示した（表 2.7.2-1）。これら滲出型 AMD 試験及び CRVO 試験の 1 年目（主要評価項目が評価 された期間）の成績については、それぞれ AMD CTD 2.7.2 及び CRVO CTD 2.7.2 に記述した。 表 2.7.2-1 第Ⅲ相臨床試験における薬物動態及び免疫原性データの要約 試験番号 試験名 適応症 フェーズ 少数時点採血 PK データ 頻回採血 PK データ ADA データ VGFT-OD-0605 VIEW 1 AMD Ⅲ NO NO YES 311523 VIEW 2 AMD Ⅲ YES NO YES AMD Ⅱ NO YES YES VGFT-OD-0702.PK VGFT-OD-0819 COPERNICUS CRVO Ⅲ NO NO YES 14130 GALILEO CRVO Ⅲ YES YES YES 15170 MYRROR mCNV Ⅲ YES YES YES 21 2.7.2 臨床薬理試験 Bayer Yakuhin, Ltd. 2.7.2.1.2 2.7.2.1.2.1 Page 6 of 21 薬物動態学的データと解析の概観 定量方法 遊離型 VEGF Trap 及び VEGF-VEGF Trap 複合体（VEGF Trap 複合体）の血漿中濃度をバリデー トした酵素免疫測定（enzyme-linked immunosorbent assay：ELISA）法により測定した。VEGF Trap 複合体は、複合体の標準品を用いて定量し、VEGF Trap 複合体重量を基準とした濃度として 報告した。本項では、VEGF Trap 複合体濃度に 0.717 を乗じた値を、VEGF Trap 複合体中の結合 型 VEGF Trap 濃度（adjusted bound VEGF Trap concentration）として表示した。遊離型及び結 合型 VEGF Trap 濃度測定の定量下限（lower limit of quantitation：LLOQ）は、それぞれ 15.6ng/mL 及び 31.5ng/mL であった。薬物濃度測定法は AMD CTD 2.7.1.1.5 に記述した。試料採 取、試料取扱い及び分析方法はすべての申請適応で同一であったため、適応間の比較が可能であ った。 2.7.2.1.2.2 データの収集と解析 mCNV 患者における血漿中遊離型及び結合型 VEGF Trap の PK を評価するため、MYRROR 試験の全 被験者（91 例）では少数時点採血を、一部の被験者（8 例）では頻回採血を行い、そのデータを 収集した。滲出型 AMD 患者を対象として実施した臨床試験では、VIEW 2 試験において少数時点 採血を、702.PK 試験においては頻回採血を行った。CRVO 患者を対象として実施した GALILEO 試 験では、全被験者で少数時点採血を、一部の被験者で頻回採血を行った。少数時点採血より得ら れた mCNV 患者集団全体の血漿中遊離型及び結合型 VEGF Trap のトラフ濃度を、滲出型 AMD 患者 及び CRVO 患者のそれらと比較し、トラフ濃度に対する種々の共変量の影響を評価した。また、 これら試験の頻回採血より得られた血漿中遊離型及び結合型 VEGF Trap 濃度-時間データを用い て、コンパートメントに依存しない解析法により PK パラメータを算出した。個々及び平均の血 漿中濃度-時間データを図示して評価するとともに、求めたパラメータの記述統計量を算出した。 各臨床試験において、全被験者の結果から遊離型及び結合型 VEGF Trap の平均血漿中濃度を算 出した。MYRROR 試験においては、LLOQ 以上の濃度が認められ、かつ 3 時点以上の連続した値が 得られた被験者のデータのみをコンパートメントに依存しない解析法により PK パラメータを算 出した。以前に実施した滲出型 AMD 患者を対象とした 702.PK 試験については、LLOQ 未満となっ た濃度も含めて血漿中濃度及び PK パラメータの算術平均値のみを算出した。 2.7.2.1.3 免疫原性の測定法と概観 すべての治療用たん白質と同様に、被験者に投与された VEGF Trap は ADA 反応を誘発する可能 性がある。したがって、実施したすべての臨床試験において ADA 測定用に血清試料を採取した。 ADA 測定には 2 種類のバリデートされた測定法を使用した。滲出型 AMD の臨床開発初期の第Ⅰ相 ／第Ⅱ相臨床試験では ELISA 法による ADA 測定が行われ、mCNV、CRVO 及び滲出型 AMD の第Ⅲ相 臨床試験 5 試験（MYRROR 試験、COPERNICUS 試験、GALILEO 試験、VIEW 1 試験及び VIEW 2 試験） ではブリッジングイムノアッセイ法による分析が行われた。ELISA 法の定量感度は約 240ng/mL であったのに対し、ブリッジングイムノアッセイ法の感度は約 5.4ng/mL であり、開発初期に使 用 さ れ た ELISA 法 の 約 40 倍 の 測 定 感 度 を 有 し て い た 。 ADA 測 定 法 に つ い て は AMD CTD 2.7.1.1.5.4 に記述した。ブリッジングイムノアッセイ法で ADA 陽性と判定された試料について は、中和抗薬物抗体（neutralizing anti-drug antibody：NAb）の測定により、中和活性を調べ た（AMD CTD 2.7.1.1.5.5）。このリガンド結合競合アッセイ法はバリデートされた間接的 VEGF ELISA 法であり、VEGF の VEGF Trap への結合を阻害する中和抗体の有無を調べることが可能であ 2.7.2 臨床薬理試験 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 7 of 21 る。測定結果は陽性又は陰性として報告された。この NAb 測定を用いて、mCNV、CRVO 及び滲出 型 AMD 患者を対象とした第Ⅲ相臨床試験 5 試験の試料を分析した。すべての第Ⅲ相臨床試験に同 一の ADA 測定を実施したため、試験間で ADA 測定結果の直接比較が可能であった。 第Ⅲ相臨床試験 5 試験の免疫原性測定の結果は2.7.2.2.1.1及び2.7.2.4.1に記述した。 2.7.2.2 2.7.2.2.1 個々の試験結果の要約 試験の概要表 mCNV 患者を対象とした VEGF Trap-Eye 投与後の臨床薬理を検討した MYRROR 試験の概要を表 2.7.2-2に示した。なお、本試験は mCNV 患者における VEGF Trap-Eye の有効性、安全性及び忍容 性を検討するために実施された第Ⅲ相臨床試験（IVT 投与）である。 表 2.7.2-2 mCNV 患者を対象とした VEGF Trap-Eye 投与後の臨床薬理を検討した試験の概要 試験名 記載場所 MYRROR 試験 (15170 試験) 5.3.5.1.1 PH-37295 試験デザイン 臨床薬理評価項目 第Ⅲ相、無作 為化、二重遮 蔽、Sham 比較 対照、多施設 共同 有効性、安全 性、忍容性 少数時点採血による血 漿中遊離型及び結合型 VEGF Trap のトラフ濃 度、 頻回採血より得られた 血漿中遊離型及び結合 型 VEGF Trap の濃度-時 間推移及び PK パラメー タ(初回投与後)、 抗薬物抗体 24 週目の主要 評価項目の結 果 PKS (Pharmacokinetic analysis set)：PK 解析対象集団 Sham = 偽注射 PRN = 必要に応じて、随時 VTE = VEGF Trap-Eye 2.7.2.2.1.1 群 用法・用量 Sham Q4 → VTE 2mg+PRN、 対象患者数 PK 解析対象例：116 (PKS) うち VTE 群：91 例 Sham 群：25 例 VTE 2mg+PRN 抗薬物抗体解析対象例：122 うち VTE 群：91 例 Sham 群：31 例 第Ⅲ相、無作為化、二重遮蔽、偽注射比較対照試験 〔MYRROR 試験（5.3.5.1.1 PH-37295、5.3.5.1.3 PH-37599）〕 MYRROR 試験は、第Ⅲ相、多施設共同、無作為化、二重遮蔽、偽注射比較対照、反復投与試験 であり、mCNV 患者を VEGF Trap-Eye 投与群〔VEGF Trap として（以降省略）2mg を投与、初回投 与後は VEGF Trap-Eye 2mg を必要に応じて、随時（PRN）投与：VTE 群〕又は偽注射対照群〔偽 注射を 4 週ごとに 20 週目まで実施、24 週目に VEGF Trap-Eye 2mg を投与、その後は VEGF TrapEye 2mg を PRN 投与：Sham 群〕のいずれかに 3:1 の割合で無作為割付けした。本試験の試験期間 は 48 週間であった。試験開始後 24 週目の主要評価を含む 24 週目までの PK 結果を本項に示す。 なお、試験は 48 週目まで継続された。VTE 群に割り付けられた被験者には 1 日目に 2mg の VEGF Trap-Eye を投与し、その後は 4 週ごとに 44 週目まで、治験実施計画書に規定する再投与基準に 従って VEGF Trap-Eye 2mg の PRN 投与を実施した。Sham 群に割り付けられた被験者には 4 週ご 2.7.2 臨床薬理試験 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 8 of 21 との偽注射を 20 週目まで行った。24 週目に VEGF Trap-Eye 2mg の投与を行い、28 週目以降 44 週目まで、治験実施計画書に規定する再投与基準に従って VEGF Trap-Eye 2mg の PRN 投与を実施 した。本試験の主要目的は、IVT 投与された VEGF Trap-Eye の有効性を、BCVA を指標として評価 することであった。副次的目的は、IVT 投与時の VEGF Trap-Eye の安全性と忍容性、米国国立眼 病研究所の 25 項目からなる視覚機能についてのアンケート（National Eye Institute 25-Item Visual Function Questionnaire：NEI VFQ-25）で評価する視力関連の生活の質（Quality of Life：QOL）を指標とした有効性、OCT により測定した CRT の検討並びに遊離型及び結合型 VEGF Trap の PK を検討することであった。 血漿中遊離型及び結合型 VEGF Trap のトラフ濃度を測定するため、0、4、12、24、36 週目の 治験薬投与前及び 48 週目に全被験者から血液試料を採取した（少数時点採血）。少数時点採血 を行った被験者を年齢、性別、体格指数（body mass index：BMI）、腎機能〔投与前クレアチニ ンクリアランス（cleatinine clearance：CLCR ）を指標〕、肝機能障害の有無（治療歴に基づ く）、及び地域（日本、日本以外の地域）により部分集団に層別化し、遊離型及び結合型 VEGF Trap のトラフ濃度に対する共変量を探索的に解析した。Sham 群は 31 例、VTE 群は 91 例であっ たが、Sham 群の 6 例は試験期間を通じて VEGF Trap-Eye 投与を一度も受けず、血漿中遊離型及 び結合型 VEGF Trap 濃度の測定が行われなかったため、Sham 群 25 例、VTE 群 91 例を 48 週の PK 解析対象集団（PKS）とした。さらに、血漿中遊離型及び結合型 VEGF Trap の PK を評価するため、 一部の試験実施機関において PK サブスタディに参加した少数被験者から頻回採血を行った。 VEGF Trap-Eye 2mg を初回投与後に PK を評価した被験者は 8 例であった（Sub-PKS）。LLOQ 以上 の測定値が得られ、かつ 3 時点以上の連続して値が得られた被験者のデータのみをコンパートメ ントに依存しない解析法を用いて、血漿中薬物濃度-時間曲線下面積（AUC）、Cmax、tmax などの PK パラメータを算出した。単回投与後の遊離型及び結合型 VEGF Trap の PK パラメータが評価可 能であった被験者はそれぞれ 1 例及び 5 例であった。ADA 測定のため、初回投与前、24 週目の投 与前及び 48 週目に血清試料を採取した。さらに、ADA 陽性反応を示した試料については中和抗 体活性を測定した。 初回投与前及び初回投与 4、8 時間後、1、2、3、4、7、14 及び 28 日後に頻回採血を行った PK サブスタディにおける遊離型 VEGF Trap 濃度について、LLOQ 以上の測定値が得られ、かつ 3 時 点以上の連続した値が得られ、コンパートメントに依存しない解析法を用いて AUC(0-tlast)及び Cmax を含む PK パラメータが評価可能であった被験者は 1 例のみであった。他の被験者に関しては、 初回投与後 28 日目までに採取された検体のうち、3 例ではすべての検体が LLOQ 未満であり、3 例では LLOQ 以上の測定値が 1 点のみで得られ、1 例では LLOQ 以上の測定値が 2 点のみで得られ た。PK パラメータが評価可能であった被験者 1 例における初回 IVT 投与後の血漿中遊離型 VEGF Trap 濃度の Cmax は、27.3ng/mL であった。遊離型 VEGF Trap は、単回 IVT 投与後約 4 日目に Cmax に到達した。少なくとも 1 時点で LLOQ 以上の測定値が得られた 5 例の被験者において、IVT 投 与 2～7 日後までに血漿中の遊離型 VEGF Trap 濃度は LLOQ 未満に低下した。 PK サブスタディにおいて血漿中結合型 VEGF Trap 濃度は、初回投与後 3 日目から 28 日目まで すべての被験者において LLOQ を上回った。各時点で採血を行った被験者の総数は 3～8 例であっ た。初回投与後、血漿中結合型 VEGF Trap 濃度について LLOQ 以上の測定値が得られ、かつ 3 時 点以上の連続した値が得られ、コンパートメントに依存しない解析法を用いて PK パラメータが 評価可能であった被験者は 5 例であった。初回 IVT 投与後の血漿中結合型 VEGF Trap 濃度の Cmax の幾何平均値（％CV）は、122ng/mL（18.8％、N=5）であり、tmax は 14 日であった。 0、4、12 及び 24 週目の VEGF Trap-Eye 投与前並びに 48 週目に行った、少数時点採血におけ る遊離型 VEGF Trap の血漿中トラフ濃度は、すべての被験者で LLOQ（15.6ng/mL）未満であった。 36 週 目 の VEGF Trap-Eye 投 与 前 の 遊 離 型 VEGF Trap の 血 漿 中 濃 度 は 、 1 例 の 被 験 者 （17.4ng/mL）で LLOQ を上回ったのみであった。また、0 及び 24 週目の VEGF Trap-Eye 投与 1～ 2.7.2 臨床薬理試験 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 9 of 21 4 時間後の遊離型 VEGF Trap の血漿中濃度は、それぞれ 7 例及び 1 例の被験者で LLOQ を上回っ たのみであった。このため、被験者を年齢、性別、BMI、腎機能、肝機能障害の有無、及び地域 により部分集団に層別化したものの、探索的な共変量解析はできなかった。 少数時点採血における結合型 VEGF Trap の平均血漿中トラフ濃度は、4 週目には 104ng/mL で あったが、48 週目には 39.3ng/mL に低下した。VTE 群の被験者（少数時点採血におけるトラフ濃 度に対する PK 評価と PK サブスタディの両対象被験者を含む）における血漿中結合型 VEGF Trap 濃度はいずれの時点においても 331ng/mL 未満であった。部分集団層別解析の結果、血漿中結合 型 VEGF Trap 濃度には臨床的に意義のある影響は認められなかった。 2 例の被験者（いずれも VTE 群）から得られた 4 検体が抗 VEGF Trap 抗体陽性反応を示した。 両被験者とも投与前の検体に陽性反応が認められたが、試験治療下で発現した陽性反応はなかっ た。また、ADA 測定で陽性反応を示したいずれの検体についても中和活性は認められなかった。 以上より、mCNV 患者への VEGF Trap-Eye 2mg の IVT 投与により免疫反応が生じる可能性は極め て低いことが示唆された。 両群において、投与前、24 週目及び 48 週目の心電図で「異常あり」と診断された被験者の割 合に臨床的に意味のある差は認められなかった。この試験集団における潜在的 QT 延長解析 （QTcB 及び QTcF）及びバイタルサイン（血圧、心拍数及び体温）の観察結果からは、全身への 影響は示されなかった。 結論として、VEGF Trap-Eye 2mg の IVT 投与後、遊離型及び結合型 VEGF Trap の全身曝露量は 低いと考えられた。また、部分集団層別解析の結果、血漿中結合型 VEGF Trap 濃度には年齢、性 別、BMI、腎機能（投与前 CLCR を指標）、肝機能障害の有無（治療歴に基づく）、地域（日本、 日本以外の地域）などの違いによる影響は認められなかった。遊離型及び結合型 VEGF Trap の全 身曝露量は低いことから、VEGF Trap に結合する体循環中 VEGF の割合はごくわずかであり、 VEGF Trap の IVT 投与により全身性作用が生じる可能性は低いことが示唆された。ADA 測定結果 は2.7.2.4.1で考察した。 有効性及び PD 結果は 2.7.3.2.2.3 に要約した。有効性の主要評価項目は評価基準を達成した。 VEGF Trap-Eye 2mg 群の被験者は 24 週目までに BCVA で平均 12.1 文字増加したのに対し、Sham 群の被験者は 2.0 文字低下した（2.7.3.2.2.3.1 参照）。VEGF Trap-Eye 2mg を投与された被験 者において、CRT の絶対平均値は投与前から有意に低下し、VTE 群と Sham 群の差の平均は-77.9 μm であった（2.7.3.2.2.3.3.6 参照）。 安全性に関する結果は 2.7.4 に要約した。 2.7.2.3 2.7.2.3.1 全試験を通しての結果の比較と解析 全試験を通しての PK の比較 滲出型 AMD 患者集団及び CRVO 患者集団における血漿中遊離型及び結合型 VEGF Trap の PK につ いては、それぞれ AMD CTD 2.7.2.3.1 及び CRVO CTD 2.7.2.3.1 に詳述した。全体として、滲出 型 AMD 患者集団の人口統計学的特性は、性別：男性 42.9％及び女性 57.1％、年齢：49～99 歳 （中央値 77.0 歳）、平均 BMI：26.9±5.4kg/m2 であった。CRVO 患者を対象とした第Ⅲ相臨床試 験における人口統計学的特性は、性別：男性 56.4％及び女性 43.6％、年齢：22～89 歳（中央値 64.0 歳）、平均 BMI：27.6±5.4kg/m2 であった（CRVO CTD 2.7.3.3.1 参照）。mCNV 患者を対象 2.7.2 臨床薬理試験 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 10 of 21 とした試験における人口統計学的特性は、性別：男性 24.0％及び女性 76.0％、年齢：27～83 歳 （中央値 62.0 歳）、平均 BMI：23.0±3.6kg/m2 であった（2.7.3 表 2.7.3.2-3 参照） mCNV 患者集団の遊離型及び結合型 VEGF Trap の PK を MYRROR 試験において検討した。MYRROR 試験では、血漿中遊離型及び結合型 VEGF Trap のトラフ濃度を全患者集団について測定した。PK をより詳細に検討するため、頻回採血による PK サブスタディを本試験内で実施した。mCNV 患者 集団、滲出型 AMD 患者集団及び CRVO 患者集団間の遊離型及び結合型 VEGF Trap の全身曝露量及 び PK を比較するため、一部の被験者を対象とした PK サブスタディ以外にも、すべての被験者を 対象としてトラフ濃度を測定し、滲出型 AMD 患者における試験と同様の方法を用いて評価を行っ た（2.7.2.1.2.2参照）。 2.7.2.3.1.1 吸収 mCNV 患者集団（MYRROR 試験）、CRVO 患者集団（GALILEO 試験）及び滲出型 AMD 患者集団 （702.PK 試験及び VIEW 2 試験）における PK パラメータ（Cmax、tmax 及び AUC 値）を表 2.7.2-3及 び図 2.7.2-1に、血漿中の遊離型及び結合型 VEGF Trap の濃度-時間推移をそれぞれ図 2.7.2-2及 び図 2.7.2-3に示した。これらのデータからは、すべての集団間で PK パラメータの数値にはあ る程度の差異はみられたが、VEGF Trap-Eye 2mg を IVT 投与した後の全身曝露量には mCNV 患者、 CRVO 患者及び滲出型 AMD 患者の間で臨床的に問題となる違いはないことが示唆された。いずれ の患者集団においても遊離型 VEGF Trap の Cmax（算術平均値）は LLOQ（15.6ng/mL）の約 1～3 倍 程度と低かった。MYRROR 試験では、VEGF Trap-Eye を単回投与後の Cmax は 1 例の被験者において のみ評価可能であり、27ng/mL であった。 2.7.2 臨床薬理試験 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 11 of 表 2.7.2-3 MYRROR 試験及び GALILEO 試験の PK サブスタディ及び 702.PK 試験より得られた遊離 型及び結合型 VEGF Trap の PK パラメータの要約 試験 MYRROR (15170) after 1st dose (week 0) GALILEO (14130) after 1st dose (week 0) GALILEO (14130) after 6th dose (week 20) VGFT-OD0702.PKd MYRROR (15170) after 1st dose (week 0) GALILEO (14130) after 1st dose (week 0) GALILEO (14130) after 6th dose (week 20) VGFT-OD0702.PKd 算術平均値 a 幾何平均値 b 中央値 c c AUC(0-tlast) AUC(0-tlast) Cmax Cmax tmax tlast ng/mL ng/mL ngday/mL ngday/mL day day (CV%) (CV%) (CV%) (CV%) (range) (range) 血漿中遊離型 VEGF Trap 濃度 N 投与量 (mg) 1 2 27 (-) 155 (-) 27 (-) 155 (-) 3.93 (-) 1.93 (0.09-6.96) (N=5) 7 2 49 (39.3) 133 (51.3) 46 (42.5) 119 (54.3) 0.94 (0.33-3.0) 4.01 (2.95-6.95) 3 2 44 (58.1) 73 (72.6) 39 (71.0) 60 (91.4) 0.333 (0.33-4.0) 3.96 (0.94-4.0) 6 2 19 (118) 119 (159) 0.964 (0.25-3.1) 血漿中結合型 VEGF Trap 濃度 7.03 (1.95-14.1) 5 2 124 (18.7) 8 2 4 6 NC NC 2680 (22.5) 122 (18.8) 2620 (24.7) 13.9 (6.95-14.0) 27.9 (20.9-31.9) 86 (25.6) 1820 (30.0) 83 (31.5) 1720 (41.6) 14 (7-14) 28.5 (23.9-31.0) 2 204 (37.2) 3880 (44.5) 193 (41.4) 3610 (46.5) 6.99 (6.9-14.0) 23.0 (18.0-27.9) 2 186 (40.3) 4430 (42.3) NC NC 14.5 (14.0-28.0) 28.0 (28.0-29.0) NC：算出せず、tlast：最終測定時間 引用元：5.3.5.1.1 PH-37295 Table 14.4.2/14, 15, 22 and 23, CRVO CTD 5.3.5.1.3 A52377 GALILEO 試験 Table 14.2.4/57, 58, 59, 60, 62 and 63 and AMD CTD 5.3.3.2-1 702.PK 試験 Table 3.4.2.2 and 3.4.2.4 a 算術平均値は、LLOQ 未満の値を 0 として算出した。 b 幾何平均値は、LLOQ 未満となった濃度を LLOQ の 1/2（LLOQ/2）とし、各時点における測定結果の 2/3 以上が有 効かつ LLOQ 以上の場合にのみ算出した。 c MYRROR 試験及び GALILEO 試験の CSR では、 AUC(0-tlast) の単位はg·h/L であったが、表中では ng·day/mL に改 編した。 d 702.PK 試験では、VEGF Trap 2mg を初回投与後に PK 評価を行った。 21 2.7.2 臨床薬理試験 Page 100 550 90 500 free VEGF Trap AUC(0-tlast) (ng·day/mL) free VEGF Trap Cmax (ng/mL) Bayer Yakuhin, Ltd. 80 70 60 50 40 30 20 10 400 350 300 250 200 150 100 50 0 -10 -50 MYRROR (N=3) GALILEO (N=8) 702 PK (N=6) MYRROR (N=3) GALILEO (N=8) 702 PK (N=6) 7000 Adjusted bound VEGF Trap AUC(0-tlast) (ng·day/mL) 300 Adjusted bound VEGF Trap Cmax (ng/mL) 450 0 250 200 150 100 50 0 12 of MYRROR (N=5) GALILEO (N=8) 702 PK (N=6) 6000 5000 4000 3000 2000 1000 0 MYRROR (N=5) GALILEO (N=8) 702 PK (N=6) 血漿中遊離型 VEGF Trap の個別プロットは、PK 評価可能例［MYRROR（N=1）、GALILEO（N=7）及び 702.PK（N=3）］及びすべての採血時点で LLOQ 未満の被験者［0 として表示、 MYRROR（N=2）、 GALILEO（N=1）及び 702.PK（N=3）］を示す。 引用元： 5.3.5.1.1 PH-37295 Table 14.4.2/22, 23, CRVO CTD 5.3.5.1.3 A52377 GALILEO 試験 Table 14.2.4/66, 67 及び AMD CTD 5.3.3.2-1 702.PK 試験 Table 3.4.2.1, 3.4.2.3 図 2.7.2-1 MYRROR 試験及び GALILEO 試験の PK サブスタディ及び 702.PK 試験より得られた遊離 型及び結合型 VEGF Trap の個別 PK パラメータ 21 2.7.2 臨床薬理試験 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 13 of sd：単回投与後 引用元：5.3.5.1.1 PH-37295 Table 14.4.2/8, CRVO CTD 5.3.5.1.3 A52377 GALILEO 試験 Posttext Table 14.2.4/2 及び AMD CTD 5.3.3.2-1 702.PK 試験 Table 3.4.1.2 のデータを使用して作成 図 2.7.2-2 MYRROR 試験（mCNV）及び GALILEO 試験の PK サブスタディ及び 702.PK 試験における 平均血漿中遊離型 VEGF Trap 濃度-時間推移（算術平均値±SD） VIEW 2 試験ではトラフ濃度のみを示した。 引用元： 5.3.5.1.3 PH-37599 Table 14.4.2/9, CRVO CTD 5.3.5.1.3 A52377 GALILEO 試験 Posttext Table 14.2.4/3, AMD CTD 5.3.5.1-3 VIEW 2 (311523) Table 14.3.5/58 及び AMD CTD 5.3.3.2-1 702.PK 試験 Table 3.4.1.3 のデータを使用して作成 図 2.7.2-3 MYRROR 試験（mCNV）及び GALILEO 試験の PK サブスタディ、VIEW 2 試験及び 702.PK 試験における平均血漿中結合型 VEGF Trap 濃度-時間推移（算術平均値±SD） 21 2.7.2 臨床薬理試験 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 14 of 21 mCNV 患者集団（MYRROR 試験）において、4 及び 12 週目の IVT 投与前に採取された血漿中遊離 型 VEGF Trap 濃度（Ctrough）を表 2.7.2-4に示す。79 及び 84 検体（79 及び 84 症例）が得られた が、すべて LLOQ（15.6ng/mL）未満であった。被験者を年齢、性別、BMI、腎機能（投与前 CLCR を指標）、肝機能障害の有無（治療歴に基づく）、及び地域（日本、日本以外の地域）により部 分集団に層別化したが、いずれの部分集団でも遊離型 VEGF Trap 濃度が LLOQ 未満であったため、 遊離型 VEGF Trap の全身曝露量に影響を及ぼす共変量に関して結論は得られなかった。これは CRVO 患者集団（GALILEO 試験）でも同様であった。 滲出型 AMD 患者で測定した 1 週目及び 12 週目のトラフ濃度を部分集団（AMD CTD 5.3.5.1-3 VIEW 2 試験）ごとに表 2.7.2-4に示した。mCNV 患者集団や CRVO 患者集団と同様に、VIEW 2 試験 で評価した滲出型 AMD 患者 164 症例のうち、12 週目における遊離型 VEGF Trap 濃度が LLOQ（同 じ測定法を使用）を上回った被験者は 2 例にすぎなかった。 MYRROR 試験では mCNV 患者集団における 4、12 及び 24 週目の結合型 VEGF Trap のトラフ濃度 測定も行った（2.7.2.1.2.2参照）。4、12 及び 24 週目の結果について、事前に計画した部分集 団の層別解析結果を表 2.7.2-5に示した。検討した mCNV 患者集団においては、評価したいずれ の部分集団についても結合型 VEGF Trap 濃度は低く、同様な値を示し、検討した共変量に結合型 VEGF Trap の全身曝露量に臨床的に重要な変化をもたらすものはみられなかった。健康被験者に VEGF Trap を 4mg/kg まで静脈内投与した試験（AMD CTD 2.7.2.2.2、PDY6656、PDY6655）におい て、結合型 VEGF Trap の最高濃度の平均は 2000～3000ng/mL であり、2mg/kg 以上の用量では結 合型 VEGF Trap 濃度はわずかに増加したのみであった。したがって、2mg/kg 以上の用量では内 因性 VEGF の大部分が VEGF Trap と結合した状態にあると考えられる。MYRROR 試験で測定された 結合型 VEGF Trap の最高濃度は静脈内投与試験で測定された濃度の約 4～7％である。静脈内投 与試験における内因性 VEGF への結合が最大であると考えると、MYRROR 試験の条件下では 7％程 度の VEGF が結合した状態にあるとおおまかに推定される。以上のことを考慮すると、MYRROR 試 験においては遊離型及び結合型 VEGF Trap の全身曝露量は低く、体循環中 VEGF が VEGF Trap へ の結合によって低下する割合はごくわずかであることが示唆された。 また表 2.7.2-5では、12 週目における VIEW 2 試験の滲出型 AMD 患者及び GALILEO 試験の CRVO 患者の結合型 VEGF Trap の平均血漿中トラフ濃度を示した。mCNV 患者、CRVO 患者及び滲出型 AMD 患者の結合型 VEGF Trap 濃度の間には、遊離型 VEGF Trap 濃度の場合と同様、数値的には小 さな差異が観察されたのみであった。すべての患者間の差異が小さいこと及び結合型 VEGF Trap 濃度の個別値の範囲にも大きな差はないことを考慮すると、VEGF Trap-Eye 2mg IVT 投与後の全 身曝露量には mCNV 患者、CRVO 患者及び滲出型 AMD 患者との間で臨床的に重要な差はないと考え られた。 2.7.2 臨床薬理試験 Bayer Yakuhin, Ltd. 表 2.7.2-4 Page 15 of 21 MYRROR 試験、GALILEO 試験及び VIEW 2 試験の部分集団における 1 週目、4 週目及び 12 週目の遊離型 VEGF Trap の血漿中トラフ濃度（Ctrough） VTE 2Q4 MYRROR 試験 GALILEO 試験 4 週目 12 週目 12 週目 全 PK 解析集団 N obs./N obs. >LLOQ 79/0 84/0 84/0 Ctrough (ng/mL)a 0.0 ± 0.0 (<LLOQ) 0.0 ± 0.0 (<LLOQ) 0.0 ± 0.0 (<LLOQ) 年齢 (歳) <65 N obs./N obs. >LLOQ 48/0 53/0 47/0 Ctrough (ng/mL)a 0.0 ± 0.0 (<LLOQ) 0.0 ± 0.0 (<LLOQ) 0.0 ± 0.0 (<LLOQ) >65-<75 N obs./N obs. >LLOQ 23/0 23/0 32/0 Ctrough (ng/mL)a 0.0 ± 0.0 (<LLOQ) 0.0 ± 0.0 (<LLOQ) 0.0 ± 0.0 (<LLOQ) ≥75 N obs./N obs. >LLOQ 8/0 8/0 5/0 Ctrough (ng/mL)a 0.0 ± 0.0 (<LLOQ) 0.0 ± 0.0 (<LLOQ) 0.0 ± 0.0 (<LLOQ) 性別 男性 23/0 24/0 48/0 N obs./N obs. >LLOQ Ctrough (ng/mL)a 0.0 ± 0.0 (<LLOQ) 0.0 ± 0.0 (<LLOQ) 0.0 ± 0.0 (<LLOQ) 女性 56/0 60/0 36/0 N obs./N obs. >LLOQ Ctrough (ng/mL)a 0.0 ± 0.0 (<LLOQ) 0.0 ± 0.0 (<LLOQ) 0.0 ± 0.0 (<LLOQ) BMI (kg/m2) <20 to <30 <20 <20 <30 N obs./N obs. >LLOQ 14/0 20/0 69/0 Ctrough (ng/mL)a 0.0 ± 0.0 (<LLOQ) 0.0 ± 0.0 (<LLOQ) 0.0 ± 0.0 (<LLOQ) >20 - <35 20-30 20-30 30-35 N obs./N obs. >LLOQ 62/0 61/0 13/0 Ctrough (ng/mL)a 0.0 ± 0.0 (<LLOQ) 0.0 ± 0.0 (<LLOQ) 0.0 ± 0.0 (<LLOQ) >30 - <40 >30 >30 >35 N obs./N obs. >LLOQ 3/0 3/0 2/0 Ctrough (ng/mL)a 0.0 ± 0.0 (<LLOQ) 0.0 ± 0.0 (<LLOQ) 0.0 ± 0.0 (<LLOQ) 投与前 CLCR (mL/min) >80 N obs./N obs. >LLOQ 30/0 31/0 48/0 Ctrough (ng/mL)a 0.0 ± 0.0 (<LLOQ) 0.0 ± 0.0 (<LLOQ) 0.0 ± 0.0 (<LLOQ) >50-80 N obs./N obs. >LLOQ 40/0 44/0 33/0 Ctrough (ng/mL)a 0.0 ± 0.0 (<LLOQ) 0.0 ± 0.0 (<LLOQ) 0.0 ± 0.0 (<LLOQ) >30-50 N obs./N obs. >LLOQ 9/0 9/0 3/0 Ctrough (ng/mL)a 0.0 ± 0.0 (<LLOQ) 0.0 ± 0.0 (<LLOQ) 0.0 ± 0.0 (<LLOQ) ≤30 N obs./N obs. >LLOQ ND ND ND Ctrough (ng/mL)a 肝機能障害（治療歴） Yes N obs./N obs. >LLOQ 7/0 8/0 2/0 Ctrough (ng/mL)a 0.0 ± 0.0 (<LLOQ) 0.0 ± 0.0 (<LLOQ) 0.0 ± 0.0 (<LLOQ) No N obs./N obs. >LLOQ 72/0 76/0 82/0 Ctrough (ng/mL)a 0.0 ± 0.0 (<LLOQ) 0.0 ± 0.0 (<LLOQ) 0.0 ± 0.0 (<LLOQ) VIEW 2 試験 1 週目 12 週目 169/39 164/2 4.74 ± 8.96 (0-35.0) 0.27 ± 2.51 (0-27.8) 21/6 20/0 5.92 ± 9.79 (0-27.5) 0.0 ± 0.0 (<LLOQ) 53/13 54/0 5.32 ± 9.81 (0-35.0) 0.0 ± 0.0 (<LLOQ) 95/20 90/2 4.16 ± 8.32 (0-28.7) 0.49 ± 3.38 (0-27.8) 69/8 67/0 2.27 ± 6.41 (0-26.2) 0.0 ± 0.0 (<LLOQ) 100/31 97/2 6.45 ± 10.1 (0-35.0) 0.45 ± 3.25 (0-27.8) <20 <20 8/3 7/0 6.95 ±9.68 (0-20.5) 0.0 ± 0.0 (<LLOQ) 20-30 20-30 131/31 128/2 4.98 ± 9.29 (0-35.0) 0.34 ± 2.83 (0-27.8) 30-40 30-40 29/5 28/0 3.22 ± 7.27 (0-23.4) 0.0 ± 0.0 (<LLOQ) 94/24 91/0 5.33 ± 9.57 (0-35.0) 0.0 ± 0.0 (<LLOQ) 44/8 44/2 3.75 ± 8.11 (0-25.0) 10.0 ± 4.80 (0-27.8) 25/6 23/0 4.65 ± 8.51 (0-22.8) 0.0 ± 0.0 (<LLOQ) 2/0 2/0 0.0 ± 0.0 (<LLOQ) 0.0 ± 0.0 (<LLOQ) ND ND ND ND 2.7.2 臨床薬理試験 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 16 of 21 表 2.7.2-4 MYRROR 試験、GALILEO 試験及び VIEW 2 試験の部分集団における 1 週目、4 週目及び 12 週目の遊離型 VEGF Trap の血漿中トラフ濃度（Ctrough）（続き） VTE 2Q4 MYRROR 試験 GALILEO 試験 4 週目 12 週目 12 週目 地域別集団 VIEW 2 試験 1 週目 12 週目 日本以外 21/0 22/0 72/0 143/36 138/2 N obs./N obs. >LLOQ Ctrough (ng/mL)a 0.0 ± 0.0 (<LLOQ) 0.0 ± 0.0 (<LLOQ) 0.0 ± 0.0 (<LLOQ) 5.20 ± 9.32 (0-35.0) 0.32 ± 2.73 (0-27.8) 日本 58/0 62/0 12/0 26/3 26/0 N obs./N obs. >LLOQ Ctrough (ng/mL)a 0.0 ± 0.0 (<LLOQ) 0.0 ± 0.0 (<LLOQ) 0.0 ± 0.0 (<LLOQ) 2.21 ± 6.24 (0-19.6) 0.0 ± 0.0 (<LLOQ) Ctrough：トラフ濃度、ND：算出できず、N obs.：被験者数、N obs. >LLOQ：濃度が LLOQ を上回った被験者数 引用元：5.3.5.1.1 PH-37295 Table 14.4.1/3 and 4, CRVO CTD 5.3.5.1.3 A52377 GALILEO 試験 Table 14.2.4/6, 9, 12, 15, 18, 21, 24, 27, AMD CTD 5.3.5.1-3 VIEW 2 試験 Table 14.3.5/43, 45, 47, 49, 51, 53, 54 a 表中のトラフ濃度は、算術平均値±SD（範囲）を表す。LLOQ 未満の値を 0 として算出した。 注：BMI の層別範囲が試験間でやや異なっていたため、最も近似した層別範囲間で比較した。 表 2.7.2-5 MYRROR 試験、GALILEO 試験及び VIEW 2 試験の部分集団における 4 週目、12 週目及 び 24 週目の結合型 VEGF Trap の血漿中トラフ濃度（Ctrough） 4 週目 N obs./N obs. >LLOQ Ctrough (ng/mL)a 89/89 104 ± 29.8 (36.4-198) VTE 2Q4 MYRROR 試験 12 週目 24 週目 全 PK 解析集団 GALILEO 試験 12 週目 VIEW 2 試験 12 週目 87/60 85/32 84/82 164/160 79.2 ± 71.9 (0-238) 50.9 ± 77.2 (0-292) 102 ± 48.7 (0-220) 128 ± 59.9 (0-388) 年齢 (歳) <65 N obs./N obs. >LLOQ Ctrough (ng/mL)a >65-<75 N obs./N obs. >LLOQ Ctrough (ng/mL)a ≥75 N obs./N obs. >LLOQ Ctrough (ng/mL)a 56/56 102 ± 31.9 (36.4-198) 55/38 54/19 47/46 20/18 74.3 ± 68.5 (0-229) 44.7 ±72.1 (0-275) 92.9 ± 40.9 (0-192) 104 ± 58.3 (0-229) 24/24 100 ± 22.2 (56.8-145) 24/16 23/10 32/31 54/52 81.1 ± 75.6 (0-225) 69.0 ± 91.2 (0-292) 114 ± 56.7 (0-220) 115 ± 55.7 (0-242) 9/9 124 ± 28.6 (85.3-163) 8/6 8/3 107 ± 86.5 (0-238) 40.7 ± 68.1 (0-181) 5/5 110 ± 55.2 (36.6-191) 90/90 141 ± 60.1 (49.3-388) 性別 男性 N obs./N obs. >LLOQ Ctrough (ng/mL)a 女性 N obs./N obs. >LLOQ Ctrough (ng/mL)a 25/25 92.2 ± 26.5 (37.0-141) 25/18 24/9 48/46 67/64 76.8 ± 71.9 (0-238) 39.1 ± 61.8 (0-181) 83.2 ± 41.6 (0-192) 104 ± 47.7 (0-226) 64/64 109 ± 29.9 (36.4-198) 62/42 61/23 80.2 ± 72.4 (0-225) 55.5 ± 82.5 (0-292) 36/36 127 ± 46.9 (39.4-220) 97/96 144 ± 62.0 (0-388) 2.7.2 臨床薬理試験 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 17 of 表 2.7.2-5 MYRROR 試験、GALILEO 試験及び VIEW 2 試験の部分集団における 4 週目、12 週目及 び 24 週目の結合型 VEGF Trap の血漿中トラフ濃度（Ctrough）（続き） 4 週目 <20 to <30 N obs./N obs. >LLOQ Ctrough (ng/mL)a >20 - <35 N obs./N obs. >LLOQ Ctrough (ng/mL)a >30 - <40 N obs./N obs. >LLOQ Ctrough (ng/mL)a <20 20/20 119 ± 23.5 (91.8-156) 20-30 66/66 100 ± 30.5 (36.4-198) >30 3/3 86.4 ± 17.2 (67.0-99.7) VTE 2Q4 MYRROR 試験 GALILEO 試験 12 週目 24 週目 12 週目 BMI (kg/m2) <20 <20 <30 69/67 20/16 20/9 80.4 ± 69.4 (0-216) 50.4 ± 66.0 (0-188) 105 ± 50.0 (0-220) 20-30 20-30 64/43 62/22 79.7 ± 72.3 (0-238) 52.0 ±82.1 (0-292) >30 >30 3/1 3/1 60.7 ± 105 (0-182) 30.6 ± 53.0 (0-91.8) 30-35 13/13 80.8 ± 35.8 (39.4-167) >35 2/2 115 ± 68.1 (66.4-163) VIEW 2 試験 12 週目 <20 7/7 126 ± 40.3 (61.5-177) 20-30 128/125 132 ± 62.6 (0-388) 30-40 28/27 113 ± 49.9 (0-211) 投与前 CLCR (mL/min) >80 N obs./N obs. >LLOQ Ctrough (ng/mL)a >50-80 N obs./N obs. >LLOQ Ctrough (ng/mL)a >30-50 N obs./N obs. >LLOQ Ctrough (ng/mL)a ≤30 N obs./N obs. >LLOQ Ctrough (ng/mL)a 32/32 96.9 ± 26.1 (37.0-147) 32/21 32/9 48/46 74.1 ±71.5 (0-229) 32.2 ±57.7 (0-168) 84.8 ± 45.2 (0-216) 47/47 106 ± 31.3 (36.4-198) 46/33 44/20 79.8 ± 70.1 (0-225) 64.5 ± 87.6 (0-292) 33/33 122 ± 44.5 (60.4-220) 44/42 126 ± 75.1 (0-388) 10/10 117 ± 30.4 (77.4-163) 9/6 9/3 94.0 ± 88.0 (0-238) 50.4 ± 78.2 (0-181) 3/3 147 ± 43.7 (99.7-186) 23/21 108 ± 54.0 (0-196) ND 2/2 190 ± 50.7 (154-226) 2/2 121 ± 49.7 (86.0-156) ND ND ND ND 91/91 132 ± 52.0 (46.5-297) 肝機能障害（治療歴） Yes N obs./N obs. >LLOQ Ctrough (ng/mL)a No N obs./N obs. >LLOQ Ctrough (ng/mL)a 8/8 108 ± 32.2 (56.8-145) 8/7 8/5 104 ± 65.8 (0-192) 97.2 ± 97.8 (0-275) 81/81 104 ± 29.7 (36.4-198) 79/53 77/27 82/80 76.7 ± 72.4 (0-238) 46.1 ± 73.9 (0-292) 101 ± 48.9 (0-220) ND 地域別集団 日本以外 N obs./N obs. >LLOQ Ctrough (ng/mL)a 日本 N obs./N obs. >LLOQ Ctrough (ng/mL)a 22/22 99.7 ± 33.9 (37.0-198) 22/14 22/4 72/71 138/135 60.6 ± 58.8 (0-159) 15.8 ± 41.0 (0-153) 101 ± 48.4 (0-220) 134 ± 61.0 (0-388) 67/67 65/46 63/28 12/11 26/25 105 ± 28.4 85.5 ± 75.2 (0-238) 63.1 ± 83.2 (0-292) 104 ± 53.0 (0-192) 95.6 ± 41.6 (0-226) (36.4-163) Ctrough：トラフ濃度、ND：算出できず、N obs.：被験者数、N obs. >LLOQ：濃度が LLOQ を上回った被験者数 引用元：5.3.5.1.1 PH-37295 Table 14.4.1/5 and 6, CRVO CTD 5.3.5.1.3 A52377 GALILEO 試験 Tables 82, Table 14.2.4/7, 10, 13, 16, 19, 22, 25, 28, AMD CTD 5.3.5.1-3 VIEW 2 試験 Table 71, Table 14.3.5/57, 59, 61, 63, 65, 67 a 表中のトラフ濃度は、算術平均値±SD （範囲）を表す。LLOQ 未満の値を 0 として算出した。 注：BMI の層別範囲が試験間でやや異なっていたため、最も近似した層別範囲間で比較した。 21 2.7.2 臨床薬理試験 Bayer Yakuhin, Ltd. 2.7.2.3.1.2 Page 18 of PK に影響する内因性要因と外因性要因 MYRROR 試験の部分集団解析において、結合型 VEGF Trap 濃度に対する年齢、性別、BMI、腎機 能（投与前 CLCR を指標）、肝機能障害の有無（治療歴に基づく）の影響、及び地域別（日本、日 本以外の地域）の患者集団間の差異を探索的に検討した。その結果、これらの共変量は血漿中結 合型 VEGF Trap 濃度に影響しないことが示唆された。これは、AMD 及び CRVO 患者で行った同様 の探索的解析とも一致した。 少数時点採血により評価した遊離型 VEGF Trap の血漿中トラフ濃度のすべてが LLOQ 未満であ ったため、遊離型 VEGF Trap 濃度に対する年齢、性別、BMI、腎機能、肝機能障害の有無、及び 地域別の探索的な部分集団解析は実施することができなかった。この結果は、滲出型 AMD 患者集 団及び CRVO 患者集団の投与開始 12 週目の遊離型 VEGF-Trap 濃度の測定結果と相違はなかった。 しかし、滲出型 AMD 患者集団においては 1 週目（遊離型 VEGF-Trap 濃度の最大値が得られた時 点）の値を用いて探索的部分集団解析が可能であり、その結果から検討したいずれの共変量〔年 齢、性別、BMI、腎機能、及び地理的要因（日本、ヨーロッパ）〕も血漿中遊離型 VEGF Trap 濃 度に影響しないことが示唆された。 2.7.2.3.1.3 PK に関する結論 mCNV 患者集団と、以前に検討した滲出型 AMD 患者集団及び CRVO 患者集団における頻回採血の PK データ、平均血漿中トラフ濃度、及び部分集団の共変量解析結果の比較から、試験集団の人 口統計学的特性や疾患に関連した病態の違いは、遊離型及び結合型 VEGF Trap の全身曝露量に臨 床的に意味のある影響を及ぼさないことが示唆された。 さらに、IVT 投与後には血圧変化を含めた全身性 PD 作用は認められず、体循環中の VEGF 活性 を顕著に減少させるのに十分な濃度の遊離型 VEGF Trap が長期間にわたって存在することはない と考えられた。 2.7.2.3.1.4 ヒト生体試料試験又は PK 試験における大きな矛盾点 ヒトの生体試料試験又は PK 試験／PK サブスタディから得られた結果に重大な矛盾点はなかっ た。 2.7.2.4 2.7.2.4.1 特別な試験 免疫原性 抗 VEGF Trap 抗体の測定方法については、2.7.2.1.3及び AMD CTD 2.7.1.1.5 に記述した。 MYRROR 試験において、ブリッジング ADA イムノアッセイ法を用いて mCNV 患者 122 例から得た 試料を評価した。ADA 測定で認められた陽性反応については、投与前から有していた免疫反応又 は試験治療下で発現した免疫反応のいずれかに分類した。MYRROR 試験における免疫反応の評価 結果を表 2.7.2-6に示す。 本試験において、2 例の被験者（いずれも VTE 群）から得られた 4 検体が抗 VEGF Trap 抗体陽 性反応を示した。2 例とも、投与前に陽性反応を示した。このうち 1 例は投与前と 24 週目及び 21 2.7.2 臨床薬理試験 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 19 of 48 週目で陽性反応を示したが、24 及び 48 週目の抗体力価（480 及び 120）は投与前の力価 （240）の 4 倍未満であったため、この被験者の陽性反応は投与前から存在する免疫反応による ものであり、試験治療下で発現した免疫反応ではないと判断した。他の 1 例は投与前に陽性反応 （測定値は本 ADA 測定の定量下限力価 30 であった）を示したが、24 週目及び 48 週目では陰性 であった。試験治療下で陽性反応を示さなかったため、抗体陰性と判断した。以上のことから、 これら被験者に発現した陽性反応は、投与薬剤により生じた免疫反応ではないと推察された。 さらに、ADA 陽性であった試料の中和抗体活性を調べたところ、ADA 陽性試料で中和活性を示 したものはなかった。 以上のように、mCNV 患者に VEGF Trap-Eye 2mg を IVT 投与した時の免疫原性は非常に低いと 考えられた。ADA 測定で陽性反応を示した被験者は極めて少なく、試験治療下で ADA 陽性反応を 発現した被験者はいなかったため、VEGF Trap の ADA 陽性反応が有効性や安全性に及ぼす影響に ついて結論することはできなかった。同様に、ADA 陽性反応を示した被験者と被験者背景との関 連性についても結論することはできなかった。 表 2.7.2-6 MYRROR 試験における 48 週目までの抗 VEGF Trap 抗体陽性反応を示した被験者数 （治療群別） MYRROR 試験 陰性反応を示した被験者数（％） 試験治療下での陽性反応を発現した被験者数（％） 試験治療下以外で陽性反応を発現した被験者数（％） 投与前に陽性反応を示した被験者数（％）a 集計できず c Sham 群 (N=31) 31 (100) 0 (0) 0 (0) 0 (0) 0 (0) VTE 群 (N=91) 85 (93.4) 0 (0.0) 1 (1.1) 2 (2.2)b 5 (5.5) N：被験者数 a 投与前に ADA 陽性かつ、投与後に抗体力価が 4 倍以上増加しなかった被験者。 b 24 週目及び 48 週目で陰性と判定された 1 例及び「試験治療下以外で陽性反応を発現」した 1 例を含む。 c VTE 群の 5 例（5.5％）は投与前の結果はあったが、48 週目のデータがなかったため、「集計できず」とした。 引用元：5.3.5.1.3 PH-37599 Table 14.3.4/17 滲出型 AMD の第Ⅲ相臨床試験では、滲出型 AMD 患者における VEGF Trap-Eye 投与前の免疫反応 陽性率は各投与群とも約 1～3％であった（AMD CTD 2.7.2.3.4 参照）。VEGF Trap-Eye 投与後の ADA 陽性反応も投与前の割合と同様であった。また、ADA 陽性と陰性の被験者の間に有効性又は 安全性の差は認められなかった（AMD CTD 2.7.4.4.2.3 参照）。 CRVO の第Ⅲ相臨床試験（COPERNICUS 及び GALILEO 試験）においても、非常に低い免疫原性が 示され（CRVO CTD 2.7.2.4.1 参照）、その結果は AMD の試験（VIEW 1 及び VIEW 2 試験）と同程 度であった。 以上、mCNV 患者集団から得られた結果は、滲出型 AMD 患者集団及び CRVO 患者集団における試 験結果と同様であり、mCNV 患者集団、滲出型 AMD 患者集団及び CRVO 患者集団を対象として VEGF Trap-Eye を IVT 投与しても臨床的に問題となる特異的免疫反応が生じる可能性はほとんどない ことが示唆された。 21 2.7.2 臨床薬理試験 Bayer Yakuhin, Ltd. 2.7.2.5 Page 20 of 21 概要及び結論 VEGF Trap-Eye 2mg を mCNV 患者に IVT 投与した後、VEGF Trap は緩やかに体循環中に移行した。 血漿中遊離型 VEGF Trap 濃度は投与後 4 日目に Cmax〔27ng/mL（評価可能な 1 例）〕に達した。そ の後、血漿中遊離型 VEGF Trap 濃度は速やかに減少し、頻回採血を行った全被験者で投与後 2～ 7 日目にはバリデートされた測定法の LLOQ を下回った。 結合型 VEGF Trap の血漿中トラフ濃度についての部分集団解析では、年齢、性別、BMI、腎機 能、肝機能障害の有無、地域別（日本、日本以外の地域）の患者集団において臨床的意義のある 差は認められなかった。遊離型 VEGF Trap の血漿中トラフ濃度は 12 週目にはすべて LLOQ 未満で あったため、その全身曝露量に影響を及ぼす共変量に関する結論は得られなかった。 mCNV 患者を対象として VEGF Trap-Eye 2mg を IVT 投与した後の遊離型及び結合型 VEGF Trap の全身曝露量を滲出型 AMD 患者や CRVO 患者で報告された全身曝露量と比較した結果、数値的に はある程度の差異は認められたものの、結合型 VEGF Trap の PK データ、平均血漿中トラフ濃度、 及び部分集団による共変量解析の結果から、mCNV 患者、CRVO 患者及び滲出型 AMD 患者間におけ る人口統計学的特性や疾患に関連した病態の違いは、遊離型及び結合型 VEGF Trap の全身曝露量 に臨床的に意味のある影響を及ぼさないことが示唆された。 mCNV 患者を対象として VEGF Trap-Eye 2mg を IVT 投与した後に測定された体循環中遊離型 VEGF Trap 濃度は、滲出型 AMD 患者や CRVO 患者の場合と同様に、内因性 VEGF の半量と結合する ために必要な血漿中 VEGF Trap 濃度をはるかに下回る低い濃度であり4)、薬理学的に意味のある 体循環中内因性 VEGF の減少をきたさないものと考えられた（AMD CTD 2.7.2.3.1 参照）。 MYRROR 試験では、試験期間中の収縮期及び拡張期血圧の平均が VEGF Trap-Eye 投与前と比較し てわずかに変化したのみであり、VEGF Trap-Eye を IVT 投与後の血圧上昇と関連する平均血圧へ の影響はみられなかった（2.7.4.4.1 参照）。 MYRROR 試験において、VEGF Trap-Eye の免疫原性は極めて低かった。ADA 陽性反応を示した 3 検体の抗体価はいずれも低く、中和活性を示さなかった。試験治療下で ADA 陽性反応を発現した 被験者はいなかった。これらの結果は、滲出型 AMD 患者集団や CRVO 患者集団で観察された結果 と同様であった。 以上の mCNV 患者を対象とした臨床試験で得られた臨床 PK 及び ADA 反応を含む臨床薬理データ から、mCNV 患者集団は VEGF Trap-Eye の IVT 投与に対して、滲出型 AMD 患者や CRVO 患者と同様 の忍容性、PK 及び ADA 反応を示し、両患者集団と同様に取り扱うことが可能であると考えられ た。したがって、滲出型 AMD を効能・効果とした承認申請時にその資料に記載した VEGF TrapEye の臨床薬理に関する概要及び結論（AMD CTD 2.7.2 参照）は、mCNV 患者集団にも適用できる と考えられた。 参考文献 1) Grossniklaus HE et al., Retina 1992:12:127-133 (5.4.18 参照) 2) Rabb MF et al., Int Ophthalmol Clin 1981:21:51-69 (5.4.2 参照) 3) Rudge JS et al., Proc Natl Acad Sci U S A 2007:104:18363-18370 (CRVO CTD 5.4.59 参 照) 2.7.2 臨床薬理試験 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 4) Thai HT et al., Br J Clin Pharmacol 2011:72:402-414 (CRVO CTD 5.4.60 参照) 21 of 21 2.7.3 臨床的有効性 Bayer Yakuhin, Ltd. 2.7.3 Page 1 of 臨床的有効性の目次 2.7.3.1 背景及び概観 ..................................................... 4 2.7.3.1.1 試験の概要 ................................................. 4 2.7.3.1.1.1 試験の実施及び投与 ....................................... 6 2.7.3.1.1.2 有効性の評価方法 ......................................... 7 2.7.3.1.1.2.1 解析対象集団 ........................................... 8 2.7.3.1.1.2.2 第Ⅲ相臨床試験の有効性の解析 ........................... 8 2.7.3.2 個々の試験結果の要約 ............................................. 9 2.7.3.2.1 mCNV 患者を対象とした試験における用法・用量の設定根 拠となった臨床試験 ......................................... 9 2.7.3.2.1.1 滲出型 AMD 患者を対象とした第Ⅱ相臨床試験 - 508 試 験（AMD CTD 2.7.6.10 参照）............................... 9 2.7.3.2.1.2 DME 患者を対象とした第Ⅱ相臨床試験 - 706 試験（AMD CTD 2.7.6.15 参照） ...................................... 9 2.7.3.2.1.3 第Ⅲ相臨床試験に用いた用法・用量の設定根拠 .............. 10 2.7.3.2.2 MYRROR 試験 ............................................... 11 2.7.3.2.2.1 試験デザイン及び実施方法 ................................ 11 2.7.3.2.2.2 被験者の内訳及び試験対象集団 ............................ 12 2.7.3.2.2.2.1 被験者の内訳 .......................................... 12 2.7.3.2.2.2.2 解析対象集団 .......................................... 13 2.7.3.2.2.2.3 人口統計学的特性及びベースラインでの疾患特性 .......... 14 2.7.3.2.2.2.4 治験薬の投与状況 ...................................... 20 2.7.3.2.2.3 有効性 .................................................. 23 2.7.3.2.2.3.1 有効性の主要評価項目 .................................. 23 2.7.3.2.2.3.2 有効性の副次的評価項目 ................................ 26 2.7.3.2.2.3.3 有効性の探索的評価項目 ................................ 27 2.7.3.2.2.4 2.7.3.2.3 2.7.3.2.3.1 MYRROR 試験の有効性の結論................................ 37 MYRROR 試験における日本人集団及び他のアジア人集団.......... 38 被験者の内訳及び試験対象集団 ............................ 38 2.7.3.2.3.1.1 被験者の内訳 .......................................... 38 2.7.3.2.3.1.2 解析対象集団 .......................................... 39 2.7.3.2.3.1.3 人口統計学的特性及びベースラインでの疾患特性 .......... 40 2.7.3.2.3.1.4 治験薬の投与状況 ...................................... 43 2.7.3.2.3.2 2.7.3.2.3.2.1 有効性 .................................................. 46 有効性の主要評価項目 .................................. 46 86 2.7.3 臨床的有効性 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 2 of 2.7.3.2.3.2.2 有効性の副次的評価項目 ................................ 47 2.7.3.2.3.2.3 有効性の探索的評価項目 ................................ 48 2.7.3.2.3.3 2.7.3.3 日本人集団の結論 ........................................ 57 全試験を通しての結果の比較と解析 ................................ 58 2.7.3.3.1 試験対象集団 .............................................. 58 2.7.3.3.2 全有効性試験の結果の比較検討 .............................. 58 2.7.3.3.3 部分集団における結果の比較 ................................ 58 2.7.3.4 推奨用法・用量に関する臨床情報の解析 ............................ 63 2.7.3.4.1 用法・用量の設定根拠 ...................................... 63 2.7.3.4.1.1 用量の設定根拠 .......................................... 63 2.7.3.4.1.2 用法の設定根拠 .......................................... 63 2.7.3.4.2 日本人集団における用法・用量について ...................... 68 2.7.3.5 効果の持続、耐薬性 .............................................. 73 2.7.3.6 付録 ............................................................ 74 2.7.3.7 参考文献 ........................................................ 86 86 2.7.3 臨床的有効性 Bayer Yakuhin, Ltd. 略語 AMD ANCOVA BCVA BMI CI CLCR CMH CNV CR/LT CRT CRVO DA DME EQ-5D ETDRS FA FAS IVT LOCF mCNV 英語名称 Age-related Macular Degeneration Analysis of covariance Best Corrected Visual Acuity Body Mass Index Confidence Interval Creatinine Clearance Cochran-Mantel-Haenszel Choroidal Neovascularization Central Retinal/Lesion Thickness Central Retinal Thickness Central Retinal Vein Occlusion Disc Area Diabetic Macular Edema European Quality of Life 5-Dimensions Early Treatment Diabetic Retinopathy Study Fluorescein Angiography Full Analysis Set Intravitreal Last Observation Carried Forward Myopic Choroidal Neovascularization NEI VFQ-25 National Eye Institute Visual 25item Function Questionnaire PPS Per Protocol Set PRN SAF SD VEGF VTE As needed（pro re nata） Safety Analysis Set Standard Deviation Vascular Endothelial Growth Factor VEGF Trap-Eye Page 3 of 86 日本語名称 加齢黄斑変性 共分散分析 最高矯正視力 体格指数 信頼区間 クレアチニンクリアランス － 脈絡膜新生血管 網膜中心部（病変）の厚さ 中心網膜厚 網膜中心静脈閉塞症 乳頭面積 糖尿病黄斑浮腫 － 糖尿病網膜症早期治療試験 蛍光眼底血管造影 最大の解析対象集団 硝子体内 最終評価スコア外挿法 病的近視における脈絡膜新生血 管 米国国立眼病研究所の 25 項目 からなる視覚機能についてのア ンケート 治験実施計画書適合解析対象集 団 必要に応じ、随時 安全性解析対象集団 標準偏差 血管内皮増殖因子 － 投与群 MYRROR 試験 VTE 群 Sham 群 VEGF Trap-Eye 2mg を 1 回投与後、4 週ごとに 44 週目まで VEGF Trap-Eye 2mg を PRN 投与する群 偽注射のみを行う群 2.7.3 臨床的有効性 Bayer Yakuhin, Ltd. 2.7.3 2.7.3.1 Page 4 of 86 臨床的有効性 背景及び概観 アフリベルセプト〔一般名 aflibercept(INN)／アフリベルセプト（遺伝子組換え）（JAN）、以 下 、 VEGF Trap 〕 は 、 米 国 Regeneron Pharmaceuticals Inc. が 開 発 し た 血 管 内 皮 増 殖 因 子 （Vascular Endothelial Growth Factor、以下、VEGF）を阻害する抗 VEGF 薬である。VEGF Trap 製剤は、硝子体内（Intravitreal：IVT）投与するために、特別に精製した VEGF Trap を用いて等 張の液剤として処方設計されたものである（以下、VEGF Trap-Eye）。 臨 床 的 有 効 性 の 概 要 で は 、 病 的 近 視 に お け る 脈 絡 膜 新 生 血 管 （ Myopic choroidal neovascularization：mCNV）患者を対象とした第Ⅲ相臨床試験である 15170 試験（以下、MYRROR 試験）により検証された結果に基づき、VEGF Trap-Eye の有効性の成績を示す。 MYRROR 試験の 1 回投与量は、滲出型加齢黄斑変性（Age-related macular degeneration：AMD） 患者における第Ⅱ相臨床試験（VGFT-OD-0508 試験、以下、508 試験）及び糖尿病黄斑浮腫 （Diabetic macular edema：DME）患者における第Ⅱ相臨床試験（VGFT-OD-0706 試験、以下、706 試験）の結果を考慮して設定したため、両試験の成績を参照して、設定根拠を記載した。また、 推奨用法・用量を支持するデータとして滲出型 AMD 患者における第Ⅲ相臨床試験（VGFT-OD-0605 試験及び 311523 試験、以下、それぞれ VIEW 1 試験及び VIEW 2 試験）の結果も参照した。 2.7.3.1.1 試験の概要 滲出型 AMD 患者を対象とした第Ⅱ相臨床試験である 508 試験は、VEGF Trap-Eye IVT 反復投与 （52 週間）の安全性、忍容性及び生物学的作用（生物学的効果、薬理学的反応）を複数の用法用 量間で比較検討する無作為化二重遮蔽比較対照試験として米国で実施された。有効性の主要評価 項目は 12 週目での網膜中心部（病変）の厚さ（Central Retinal /Lesion Thickness：CR/LT）の ベースラインからの変化量であった。508 試験の詳細は、滲出型 AMD の承認申請書添付資料（以下、 AMD CTD）2.7.6.10 に記載した。 DME 患者を対象とした第Ⅱ相臨床試験である 706 試験は、VEGF Trap-Eye IVT 反復投与（52 週 間）の安全性、忍容性及び生物学的作用（生物学的効果、薬理学的反応）について、複数の用法 用量とレーザー治療を比較検討する無作為化二重遮蔽比較対照試験として米国、カナダ、オース トラリアで実施された。有効性の主要評価項目は 24 週目での最高矯正視力（Best Corrected Visual Acuity：BCVA）文字数のベースラインからの変化量であった。706 試験の詳細は、AMD CTD 2.7.6.15 に記載した。 mCNV 患者を対象とした MYRROR 試験は、VEGF Trap-Eye IVT 反復投与（48 週間）の有効性、安全 性及び忍容性を自然経過〔偽注射（注射の代わりに針のない注射シリンジを眼球に押し付ける Sham 注射）群〕と比較検討する第Ⅲ相無作為化二重遮蔽比較対照試験として実施された。有効性 の主要評価項目は 24 週目での BCVA 文字数のベースラインからの変化量とした。日本、香港、シ ンガポール、韓国、台湾の 5 ヵ国でアジア地域での国際共同試験として実施した。MYRROR 試験の 詳細は、2.7.6.1 に記載した。 滲出型 AMD 患者を対象とした 2 つの第Ⅲ相臨床試験（VIEW 1 試験及び VIEW 2 試験）は、VEGF Trap-Eye IVT 反復投与（96/100 週）の有効性、安全性及び忍容性について、複数の用法用量とラ ニビズマブを比較検討する無作為化二重遮蔽比較対照試験として実施された。有効性の主要評価 2.7.3 臨床的有効性 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 5 of 86 項目は 52 週目での視力を維持した被験者の割合とした。VIEW 1 試験は北米を中心に、VIEW 2 試 験はヨーロッパ及び日本を含むアジア地域での国際共同試験として実施した。VIEW 1 試験及び VIEW 2 試験の詳細については、AMD CTD 2.7.6.11、2.7.6.12、2.7.6.18、及び 2.7.6.19 に記載し た。 以下に、VEGF Trap-Eye の mCNV に対する有効性評価に用いた試験の一覧を示す。なお、VEGF Trap-Eye（又は VTE）での用量の表記は、VEGF Trap としての用量を表す〔VEGF Trap-Eye（又は VTE）2mg とは、VEGF Trap として 2mg を表す〕。 表 2.7.3.1-1 有効性評価に用いた試験及び解析対象被験者数 試験 対象 試験 デザイン 有効性解析 対象集団 実施 [日本人被験 場所 者の有効性解 析対象集団] （FAS/PPS） 投与群 （用法・用量） 主要評価 項目 12 週ごとに VTE 0.5mg を 2 回投与 4 週ごとに VTE 0.5mg を 4 回投与 12 週ごとに VTE 2mg を 2 回投与 4 週ごとに VTE 2mg を 4 回投与 12 週ごとに VTE 4mg を 2 回投与 すべての投与群で、16 週目以降は 48 週目まで 4 週ごとに PRN 投与 48 週目まで 4 週ごとに VTE 0.5mg を投与 48 週目まで 4 週ごとに VTE 2mg を投与 4 週ごとに VTE 2mg を 3 回投与、以後 48 週目 まで 8 週ごとに投与 4 週ごとに VTE 2mg を 3 回投与、以後 48 週目 まで 4 週ごとに PRN 投与 レーザー治療を施行、16～48 週目までは 16 週間に 1 回以下の頻度で再施行可 12 週目の 網膜中心部 （病変）の 厚さ 国外 157 24 週目で の BCVA 文 字数のベー スラインか らの変化量 国外 219/189 無作為化、 二重遮蔽、 比較対照、 多施設共同 VTE 2mg を 1 回投与、以後 44 週目まで 4 週 ごと PRN 投与 4 週ごとに 20 週目まで偽注射、24 週目に VTE 2mg を 1 回投与し、以後 44 週目まで 4 週ごとに PRN 投与 24 週目で の BCVA 文 字数のベー スラインか らの変化量 国内 国外 121/115 [90/87] VGFT-OD滲出型 無作為化、 0605 AMD 二重遮蔽、 VIEW 1 試験 比較対照、 多施設共同 48 週まで 4 週ごとに VTE 0.5mg を投与 48 週まで 4 週ごとに VTE 2mg を投与 4 週ごとに VTE 2mg を 3 回投与、以後 48 週 目まで 8 週ごとに投与 48 週まで 4 週ごとにラニビズマブ 0.5mg を 投与 すべての投与群で、52 週以降は 92 週まで 12 週を超えない間隔で 4 週ごとに PRN 投与（偽 注射は行わない） 52 週目に 視力が維持 している被 験者の割合 国外 1210/1089 第Ⅱ相臨床試験 VGFT-OD滲出型 無作為化、 0508 AMD 二重遮蔽、 508 試験 多施設共同 VGFT-OD0706 706 試験 DME 第Ⅲ相臨床試験 15170 mCNV MYRROR 試験 (評価資料) 無作為化、 二重遮蔽、 比較対照、 多施設共同 その他の臨床試験 311523 滲出型 無作為化、 52 週目に 国内 1202/1081 VIEW 1 試験と同じ（上記参照） VIEW 2 試験 AMD 二重遮蔽、 視力が維持 国外 [101/96] 比較対照、 している被 多施設共同 験者の割合 注）VTE: VEGF Trap-Eye（VEGF Trap-Eye の投与経路はいずれも IVT 投与） PRN：再投与基準に従い、VEGF Trap-Eye の IVT 投与又は偽注射 mCNV：病的近視における脈絡膜新生血管、AMD：加齢黄斑変性、DME：糖尿病黄斑浮腫 FAS（Full Analysis Set）：最大の解析対象集団、PPS（Per Protocol Set）：治験実施計画書適合解析対象集団 2.7.3 臨床的有効性 Bayer Yakuhin, Ltd. 2.7.3.1.1.1 Page 6 of 86 試験の実施及び投与 第Ⅱ相試験 508 試験 508 試験では、被験者を下記に示す 5 群に 1：1：1：1：1 で無作為割付けし、試験開始から 12 週目まで VEGF Trap-Eye（VTE）を IVT 投与した（固定投与期）。16 週目以降は、4 週ごとに評 価し、治験実施計画書に規定する再投与基準に従って、必要に応じて随時（pro re nata：PRN）、 固定投与期と同じ用量で VEGF Trap-Eye の再投与を行った。遮蔽性を確保するために、実薬を投 与しない場合は、偽注射を行った。 12 週ごとに VTE 0.5mg を IVT 投与（0.5Q12） 4 週ごとに VTE 0.5mg を IVT 投与（0.5Q4） 12 週ごとに VTE 2mg を IVT 投与（2Q12） 4 週ごとに VTE 2mg を IVT 投与（2Q4） 12 週ごとに VTE 4mg を IVT 投与（4Q12） 第Ⅱ相試験 706 試験 706 試験では、被験者を以下に示す 5 群に 1：1：1：1：1 で無作為割付けし、VEGF Trap-Eye （VTE）の IVT 投与又はレーザー治療を施行した。VEGF Trap-Eye 各群において、16 週目以降は 被験者にレーザー治療が必要と治験担当医師が判断した場合は、救済治療としてレーザー治療を 施すことができることとした。遮蔽性を確保するために、実薬を投与しない場合は、偽注射を 行った。 4 週ごとに VTE 0.5mg を IVT 投与（0.5Q4） 4 週ごとに VTE 2mg を IVT 投与（2Q4） 4 週ごとに VTE 2mg を 3 回 IVT 投与し、その後は 8 週ごとに IVT 投与（2Q8） 4 週ごとに VTE 2mg を 3 回 IVT 投与し、その後は再投与基準に従って PRN 投与（2PRN） レーザー治療。16 週目からは、レーザー再治療基準に従いレーザー治療を 16 週間に 1 回 以下の頻度で再施行 第Ⅲ相臨床試験 MYRROR 試験 MYRROR 試験では、適格例を国（日本とその他の国）によって層別化し、VEGF Trap-Eye 投与群 （VTE 群）と偽注射群（Sham 群）の 2 群に 3：1 の比で無作為割付けした。VTE 群では、VEGF Trap-Eye 2mg を 1 回 IVT 投与し、以後、44 週目まで 4 週ごとに治験実施計画書に定めた再投与 基準に従って PRN 投与を行った。Sham 群では、20 週目まで 4 週ごとに偽注射を行い、24 週目に VEGF Trap-Eye 2mg を 1 回 IVT 投与し、以後、44 週目まで 4 週ごとに治験実施計画書に定めた再 投与基準に従って PRN 投与を行った。遮蔽性を確保するために、実薬を投与しない場合は、偽注 射を行った。 2.7.3 臨床的有効性 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 7 of 86 本治験の計画時点では、mCNV 患者に対する標準治療法が確立していなかったことから、自然 経過（偽注射）を比較対照として選択した。 MYRROR 試験において適用した再投与基準は次のとおりである。 ＜再投与基準＞ 以下の基準のうち 1 項目以上を満たす。 BCVA 文字数が前回の検査から 5 文字以上の視力低下 中心網膜厚が前回の検査よりも 50μm 超増加 新規又は遷延性の網膜の嚢胞性変化、網膜下液、色素上皮剥離 新規又は遷延性の CNV 又は出血 治験担当医師の印象及び／又は標準医療の診断から、投与が必要と考えられる場合 2.7.3.1.1.2 有効性の評価方法 MYRROR 試験の有効性の評価項目は、次のとおりである。 有効性の主要評価項目 24 週目での ETDRS チャート（4m の距離）を用いて評価した BCVA 文字数のベースラインから の平均変化量 mCNV 患者において視機能を極力保つことは、重要な治療目標と考えられることから、BCVA を 4m の距離での ETDRS チャートを用いて評価した視力の平均変化量を主要評価に用いた。 有効性の副次的評価項目 24 週目での BCVA 文字数がベースラインから 15 文字以上視力改善した被験者の割合 有効性の探索的評価項目 24 週目及び 48 週目までの各来院日における BCVA 文字数のベースラインからの変化量 24 週目及び 48 週目までの各来院日において 5、10 又は 15 文字以上視力改善した被験者 の割合 24 週目及び 48 週目までの各来院日において 5、10 又は 15 文字以上視力低下した被験者 の割合 24 週目及び 48 週目での中心網膜厚（Central Retinal Thickness：CRT）のベースライン からの変化量 24 週目及び 48 週目での CNV 病変サイズのベースラインからの変化量 24 週目及び 48 週目での European Quality of Life 5-Dimensions（EQ-5D）スコアの ベースラインからの変化量 24 週目及び 48 週目での米国国立眼病研究所の 25 項目からなる視覚機能についてのアン ケート（National Eye Institute Visual Function 25-item Questionnaire：NEI VFQ25）合計スコアのベースラインからの変化量 2.7.3 臨床的有効性 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 8 of 86 24 週目及び 48 週目までに治験薬投与中止に至った被験者の割合 24 週目及び 48 週目までの蛍光眼底血管造影（Fluorescein Angiography：FA）による蛍 光漏出量のベースラインからの変化量 2.7.3.1.1.2.1 解析対象集団 MYRROR 試験では、最大の解析対象集団（Full Analysis Set：FAS）と治験実施計画書適合解 析対象集団（Per Protocol Set：PPS）の 2 つの解析対象集団について解析を行い、FAS を主解 析対象集団とした。 FAS：無作為割付け後、治験薬が投与され、ベースラインでの BCVA 評価に加え投与後の BCVA 評価が少なくとも 1 回実施されたすべての被験者とする。FAS の解析は割付けられた投与群に基 づいて行った。 PPS：FAS に含まれる被験者のうち、24 週目までに少なくとも 2 回連続して規定どおりの来院 が確認された被験者の集団である。ただし、24 週目までに治験実施計画書からの重大な逸脱 （例えば、試験結果の解釈に影響を与える可能性のあるもの）がみられた被験者は除外する。 PPS の解析は、実際に被験者が受けた投与に基づいて行った。 2.7.3.1.1.2.2 第Ⅲ相臨床試験の有効性の解析 MYRROR 試験では、有効性の主解析を FAS に対して行った。 有効性の主解析は、Sham 群に対する VTE 群の優越性を統計学的に評価した。24 週目での BCVA 文字数のベースラインから変化量の群間差（VTE 群－Sham 群）とその両側 95％信頼区間 （Confidence Interval：CI）を、投与群と国を固定効果、ベースラインでの BCVA 文字数を共変 量として共分散分析（Analysis of Covariance：ANCOVA）モデルを用いて推定し、95％CI の下 限が 0 を超えていた場合に、Sham 群に対する VTE 群の優越性が示されるものとした。24 週目の BCVA が欠測であった場合は、最終評価スコア外挿法（Last Observation Carried Forward： LOCF）により補完した。 有効性主要評価項目の主解析において優越性が示された場合に限り、副次的評価項目である 「24 週目でのベースラインから 15 文字以上視力改善した被験者の割合」に関して、投与群間の 検証的な比較を行った。投与群間の割合の差（VTE 群－Sham 群）とその両側 95％CI を、国を層 とした Cochran-Mantel-Haenszel（CMH）型の重みを用いて推定し、Sham 群に対する VTE 群の優 越性を検証した。また、主解析の頑健性を評価するために、観察値を用いた解析を感度解析とし て実施した。さらに、追加解析として ANCOVA モデルを用いて投与群と国との交互作用について も解析した。 データを記述的に要約する目的で、探索的評価項目についても、群間差とその両側 95％CI を 推定した。 また、次の人口統計学的な特性、ベースラインでの疾患特性などによる以下のような部分集団 解析を含めた。 年齢（45 歳未満、45 歳以上 65 歳未満、65 歳以上）、性別、実施国（日本、その他）、 ベースラインでの BCVA（20/200 超、20/200 以下）、罹病期間（2 ヵ月未満、2 ヵ月以上）、 2.7.3 臨床的有効性 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 9 of 86 腎機能〔クレアチニンクリアランス（CLCR）：80mL/min 超、50mL/min 超 80mL/min 以下、 30mL/min 超 50mL/min 以下、30mL/min 以下〕、肝機能異常（有、無）、投与回数（0 回、1 回、2 回、3 回、3 回超）及び抗体（陽性、陰性）。 2.7.3.2 2.7.3.2.1 2.7.3.2.1.1 個々の試験結果の要約 mCNV 患者を対象とした試験における用法・用量の設定根拠となった臨床試 験 滲出型 AMD 患者を対象とした第Ⅱ相臨床試験 - 508 試験（AMD CTD 2.7.6.10 参照） 滲出型 AMD 患者を対象に、VEGF Trap-Eye 0.5、2 又は 4mg を 12 週までは 4 週又は 12 週ごと に IVT 投与し（0.5Q4、0.5Q12、2Q4、2Q12 及び 4Q12）、16 週目以降 PRN 投与した際の本剤の有 効性、安全性及び第Ⅲ相臨床試験における用法・用量を検討した。無作為割付けされた 159 例の うち 157 例が治験薬の投与を受けた。このうち、153 例の被験者が主要評価時点である 12 週目 までの観察を完了し、134 例が 52 週目までの観察を完了した。 12 週目における有効性の主要評価では、0.5Q4 及び 2Q4 群が最も大きな視力改善を示した。こ れらの 4 週ごとに投与した群では、その後も視力改善及び網膜の形態学的回復が認められた。12 週ごとに投与したいずれの群（0.5Q12、2Q12 及び 4Q12）も、視力改善及び網膜の形態学的回復 が同様に認められたが、視力改善効果では 4mg が 0.5mg 及び 2mg を上回ることはなく、また、そ の効果はいずれの群も 4 週ごとに投与した群と比較して十分ではなかった。これらの結果から、 投与初期に 4 週ごとに投与を行うことによって、滲出型 AMD に対し、より高い効果が期待できる ことが示唆された。 また、8 週目における視力改善の程度が、用量、投与間隔にかかわらず、すべての群で差が認 められなかったことから、VEGF Trap-Eye の効果が 8 週間維持されると示唆された。16 週目以降 の PRN 投与期（治験実施計画書に規定された再投与基準をいずれか１つを満たした場合に被験者 は再投与を受けることができ、投与回数に制限を設けなかった）では、52 週目において 0.5Q4 群は 2Q4 群よりも投与回数が多かったにもかかわらず、2Q4 群に比べて視力の改善は十分ではな かった。この結果から、2mg 投与に比べ低用量の 0.5mg 投与は効果の持続が短いことが示された。 安全性に関しては、発現した有害事象のほとんどが IVT 投与に関連したものであり、本剤との 関連性がある重篤な有害事象は認められなかった。 2.7.3.2.1.2 DME 患者を対象とした第Ⅱ相臨床試験 - 706 試験（AMD CTD 2.7.6.15 参照） DME 患者を対象に、VEGF Trap-Eye 0.5 又は 2mg を 12 週までは 4 週ごとに IVT 投与し、その後 4 週、8 週ごと又は PRN 投与した群（0.5Q4、2Q4、2Q8 及び 2PRN）とレーザー治療群を対照に、 本剤の有効性及び安全性、並びに第Ⅲ相臨床試験における用法・用量を検討した。無作為割付け された 221 例のうち 219 例が治験薬の投与を受けた。このうち、200 例の被験者が主要評価時点 である 24 週目までの観察を完了し、176 例が 52 週目までの観察を完了した。 2.7.3 臨床的有効性 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 10 of 86 24 週目での有効性の主要評価では、いずれの群もレーザー治療群よりも優れた視力改善を示 し、有意な網膜の形態学的回復も認められた。2Q4 及び 2PRN 群は、いずれも 0.5Q4 群を上回る 有効性を示したが、2Q8 群は初回の 3 回は 2Q4 及び 2PRN 群と投与量及び投与回数が同じであっ たにもかかわらず、12 週目までの視力改善の程度がわずかに低く 0.5Q4 群と同程度であった。 このことから、2Q8 群ではベースラインにおける被験者背景の違いが影響した可能性が示唆され た。 安 全 性 に 関 し て は 、 治 験 対 象 眼 の 試 験 治 療 下 で 発 現 し た 有 害 事 象 （Treatment-Emergent Adverse Event：TEAE）の発現頻度はすべての群で同程度であり、それらの重症度はほとんどが 軽度又は中等度であった。治験対象眼の TEAE の多くは、注射手技に関連した結膜出血、眼痛、 眼圧上昇等であり、これらの頻度はレーザー治療群に比べて VEGF Trap-Eye 群全体で高い傾向が 認められた。眼以外の TEAE の発現頻度は VEGF Trap-Eye 群全体とレーザー治療群の間に大差は なく、投与量あるいは投与回数に関連した明らかな傾向は認められなかった。 2.7.3.2.1.3 第Ⅲ相臨床試験に用いた用法・用量の設定根拠 MYRROR 試験の用法・用量は、滲出型 AMD 患者を対象とした 508 試験及び DME を対象とした 706 試験の結果、並びに他の抗 VEGF 薬（ベバシズマブ、ラニビズマブ）の mCNV における臨床研究報 告を参考にして設定した1-7)。 用量について ・滲出型 AMD を対象とした 508 試験の結果、12 週目での有効性の主要評価では、VEGF TrapEye の 4mg 投与群の視力改善効果は、0.5 及び 2mg 投与群を上回ることはなく、また 52 週目 の評価では、0.5mg 投与群の視力改善効果は、投与回数が多かったにもかかわらず、2mg 投 与群に比べ十分ではなかった。このことから、滲出型 AMD に対して、2 ㎎が推奨用量とされ た。 ・DME を対象とした 706 試験の結果、VEGF Trap-Eye の 2mg 投与群が 0.5mg 投与群に比べ数値 的に上回る視力及び網膜厚の改善を示したことから、DME においても 2mg が推奨用量とされ た。 ・抗 VEGF 薬（ベバシズマブ）の IVT 局所投与による眼内動態は、疾患によって大きく異なら ないことが示されている8)。また、抗 VEGF 薬は血管新生や滲出性変化である網膜浮腫や出血 の原因となる血管透過性の亢進を阻害することから、VEGF Trap-Eye に関しても滲出型 AMD や DME と同じ用量が mCNV においても推奨用量となり得る可能性が示唆されている。 ・他の抗 VEGF 薬において、滲出型 AMD と同じ用量（ベバシズマブ：1.25mg、ラニビズマブ： 0.5mg）を用いた mCNV に対する有効性及び安全性が報告されている1-7)。 以上より、滲出型 AMD や DME において至適用量と考えられる 2mg を mCNV においても推奨用量 とすることが妥当であると考えた。 用法について ・mCNV 患者を対象とした抗 VEGF 薬（ベバシズマブ 1mg）の臨床研究9)において、IVT 単回投与 後に PRN 投与と 4 週ごとに 1 回投与を 3 ヵ月間投与した後に PRN 投与した 2 つの用法の比較 では、両用法で効果に明らかな差は認められず、どちらも初回投与 3、6、12 ヵ月後の視力 は有意に改善した。 2.7.3 臨床的有効性 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 11 of 86 ・ベバシズマブ 1.25mg の IVT 単回投与後に、66.2％の被験者で CNV の閉塞（FA における色素 漏出の消失）が認められたという報告があり10)、単回投与後に 4 週ごとに検査を行い、CNV の再活性化が認められた時点で再投与を施行することで、適切に mCNV を治療できると考え られる。 以上より、mCNV では滲出型 AMD に比べて、1 回の投与でより長期にわたり有効性が維持できる ことが示唆されていることから、MYRROR 試験では VEGF Trap-Eye 2mg の IVT 単回投与後、4 週ご とに再投与基準に基づいて PRN 投与を実施する用法・用量に設定した。 2.7.3.2.2 2.7.3.2.2.1 MYRROR 試験 試験デザイン及び実施方法 mCNV 患者を対象に、治験に適格である被験者を国によって層別化し、VTE 群又は Sham 群のい ずれかに 3：1 の比で無作為に割付けた。被験者の 1 眼のみを治験対象眼とし、治験実施計画書 に規定する再投与基準に従って投与を行った。全体の試験デザインを図 2.7.3.2-1に示す。 VTE 群：VEGF Trap-Eye 2mg を 1 回投与後、4 週ごとに 44 週目まで、治験実施計画書に規定 する再投与基準に従って VEGF Trap-Eye 2mg PRN 投与又は偽注射を実施する。 Sham 群：偽注射を 1 回行った後、20 週目まで 4 週ごとに偽注射を繰り返す。24 週目の主要 有効性評価を行った後、本群の被験者に（遮蔽性維持のため）再投与基準の評価を行い、 VEGF Trap-Eye 2mg の IVT 投与を行う（本群の被験者には再投与基準に従った判定結果に関 係なく実薬を投与することになる）。28 から 44 週目までは、治験実施計画書に規定する再 投与基準に従って VEGF Trap-Eye 2mg PRN 投与又は偽注射を行う。 24 週 主要評価 ス ク リ ー ニ ン グ 無 作 VTE 群 為 VTE 2mg （0 週） 44 週 最終投与 48 週 最終来院 VTE 2mg 4 週ごとに PRN 投与 又は偽注射（4～44 週） 割 付 け Sham 群/ Sham+VTE 群 偽注射 4 週ごと （0～20 週） VTE 2mg （24 週） VTE 2mg 4 週 ごとに PRN 投与 又は偽注射 （28～44 週） VTE：VEGF Trap-Eye 図 2.7.3.2-1 治験デザイン 2.7.3 臨床的有効性 Bayer Yakuhin, Ltd. 2.7.3.2.2.2 2.7.3.2.2.2.1 Page 12 of 86 被験者の内訳及び試験対象集団 被験者の内訳 被験者の内訳を表 2.7.3.2-1及び図 2.7.3.2-2に示す。 合計 173 例が本治験のスクリーニング検査を受け、このうち 122 例の被験者が無作為に割付け られた（Sham 群：31 例、VTE 群：91 例）。割付けられた 122 例のすべての被験者が少なくとも 1 回の被験薬の投与又は偽注射を受けた（表 2.7.3.2-1）。 本治験の 20 週目までの治療期間を完了した（24 週完了）被験者数は、Sham 群 25 例 （80.6％）、VTE 群 83 例（91.2％）の計 108 例（88.5％）であった。24 週目までに治験薬投与 を中止した理由で最も多かったものは、「有害事象」〔Sham 群 2 例（6.5％）、VTE 群 3 例 （3.3％）〕であった（表 2.7.3.2-1）。44 週目までの治療期間を完了した（48 週完了）被験者 数は、Sham+VTE 群 24 例（77.4％）、VTE 群 78 例（85.7％）の計 102 例（83.6％）であった。24 週完了例のうち、48 週目までに治験薬投与を中止した理由で最も多かったものは、「被験者か らの同意撤回」〔Sham+VTE 群 1 例（3.2％）、VTE 群 3 例（3.3％）〕であった（表 2.7.3.2-1）。 また、48 週目の追跡調査まで治験の観察を実施した治験完了例は、Sham+VTE 群 31 例 （100％）、VTE 群 85 例（93.4％）の計 116 例（95.1％）であった。48 週目の追跡調査までに治 験観察を中止した理由で最も多かったものは、「被験者からの同意撤回」〔Sham+VTE 群 0 例、 VTE 群 5 例（5.5％）〕であった（表 2.7.3.2-1）。 表 2.7.3.2-1 被験者の内訳 Sham+VTE 群 VTE 群 合計 N=31 N=91 N=122 n (％) n (％) n (％) スクリーニングされた被験者数 － － 173 無作為割付けされた被験者数 31 (100) 91 (100) 122 (100) 治験薬を投与された被験者数 31 (100) 91 (100) 122 (100) 24 週完了 25 (80.6) 83a (91.2) 108a (88.5) a 24 週目までに治験薬投与中止 6 (19.4) 8 (8.8) 14a (11.5) 有害事象 2 (6.5) 3 (3.3) 5 (4.1) 被験者からの同意撤回 1 (3.2) 3 (3.3) 4 (3.3) 治験実施計画書からの逸脱 0 2a (2.2) 2a (1.6) 有効性の欠如 1 (3.2) 0 1 (0.8) 他の治療に変更 2 (6.5) 0 2 (1.6) 48 週完了 b 24 (77.4) 78 (85.7) 102 (83.6) 24 週目から 48 週目までに治験薬投与中止 1 (3.2) 5 (5.5) 6 (4.9) 被験者からの同意撤回 1 (3.2) 3 (3.3) 4 (3.3) 有害事象 0 2 (2.2) 2 (1.6) 治験完了 c 31 (100) 85 (93.4) 116 (95.1) 治験中止 0 6 (6.6) 6 (4.9) 被験者からの同意撤回 0 5 (5.5) 5 (4.1) 有害事象 0 1 (1.1) 1 (0.8) 注：頻度は無作為割付けされたすべての被験者に基づいて算出した。 a：24 週目データ固定時の 24 週完了例：84 例〔このうちの 1 例（被験者番号 680010003）は、24 週目のデー タ固定後に 24 週目までに治験薬投与を中止していたと判定された〕 b：48 週完了例は、24 週完了例のうち 48 週目までの観察期間を完了した被験者。 c：治験完了例は、48 週目までの観察期間を完了した被験者（途中で治験薬投与を中止した被験者を含む）。 引用元：5.3.5.1.3 PH-37599/Table 14.1.1/3, 14.1.1/5, 14.1.1/6，14.1.1/7 2.7.3 臨床的有効性 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 13 of 86 スクリーニング 173 例 無作為割付け 122 例 Sham+VTE 群 31 例 VTE 群 91 例 未投与 0 例 未投与 0 例 投与 31 例 投与 91 例 24 週完了 25 例 24 週完了 83 例 48 週完了 24 例 48 週完了 78 例 引用元：5.3.5.1.3 PH-35799/Table 14.1.1/3 図 2.7.3.2-2 被験者の内訳 2.7.3.2.2.2.2 解析対象集団 安全性解析対象集団（SAF）及び最大の解析対象集団（FAS）に含まれる被験者の割合は、両群 で類似していた。投与群ごとの解析対象集団の要約を表 2.7.3.2-2に示す。 PPS に含まれた被験者の割合は、Sham 群（93.5％）と VTE 群（94.5％）で同程度であった。 FAS で除外となった 1 例（被験者番号 610010002）は、治験薬初回投与後、治験実施計画書に逸 脱していることが判明したため、ベースラインの主要有効性評価を実施することなく治験を中止 した。この被験者を含む、治験実施計画書からの重大な逸脱例があった 7 例が PPS から除外され た。 表 2.7.3.2-2 解析対象集団 Sham+VTE 群 VTE 群 合計 N=31 N=91 N=122 n (％) n (％) n (％) 無作為割付けされた集団 a 31 (100) 91 (100) 122 (100) 安全性解析対象集団（SAF） 31 (100) 91 (100) 122 (100) 最大の解析対象集団（FAS） 31 (100) 90 (98.9) 121 (99.2) 治験実施計画書適合解析対象集団（PPS） 29 (93.5) 86 (94.5) 115 (94.3) PK 解析対象集団（PKS） 25b (80.6) 91c (100) 116c (95.1) a：抗薬物抗体（ADA）解析対象集団はベースライン、24 週目及び 48 週目の投与前の血清試料が得られた全 122 例からなる。 b：24 週完了例である 25 例全例が、24 週目からの実薬投与開始後から PK 評価用の試料採取を実施。 c：このうち、8 例が PK サブスタディに参加。 引用元：5.3.5.1.3 PH-37599/Table 14.1.1/1, 14.1.1/2 2.7.3 臨床的有効性 Bayer Yakuhin, Ltd. 2.7.3.2.2.2.3 Page 14 of 86 人口統計学的特性及びベースラインでの疾患特性 （1）人口統計学的特性 FAS における人口統計学的特性を表 2.7.3.2-3に示す。 全体として男性より女性が多く（男性 24.0％、女性 76.0％）、Sham 群での女性の割合がわず かに高かった（Sham 群 87.1％、VTE 群 72.2％）。その他の人口統計学的特性は、両群で類似し ていた。年齢は 27～83 歳に分布し、平均年齢は 58.2 歳であった。平均体重は 57.96kg、平均身 長は 158.61cm、平均 BMI（Body mass index）は 22.96kg/m2 であった。 PPS における人口統計学的特性は FAS の結果と類似していた（引用元：5.3.5.1.3 PH-37599/ Table 14.1.2/3）。 表 2.7.3.2-3 人口統計学的特性（FAS) Sham 群 N=31 性別；n (％) 男性 女性 人種；n (％) アジア人 国；n (％) 日本 韓国 台湾 香港 シンガポール 年齢；歳 平均 (SD) 中央値 最小 - 最大 年齢カテゴリ（歳）；n (％) < 45 45 - < 55 55 - < 65 65 - < 75 ≥ 75 体重；kg 平均 (SD) 中央値 最小 - 最大 身長；cm 平均 (SD) 中央値 最小 - 最大 BMI；kg/m2 平均 (SD) 中央値 最小 - 最大 BMI カテゴリ（kg/m2）；n (％） < 18.5 18.5 - < 25 25 - < 30 ≥ 30 引用元：5.3.5.1.3 PH-37599/Table 14.1.2/2 VTE 群 N=90 4 (12.9) 27 (87.1) 25 (27.8) 65 (72.2) 31 (100) 90 (100) 23 3 3 2 0 67 9 7 5 2 (74.2) (9.7) (9.7) (6.5) 57.5 (12.1) 59.0 27 - 82 5 7 10 7 2 (16.1) (22.6) (32.3) (22.6) (6.5) (74.4) (10.0) (7.8) (5.6) (2.2) 58.5 (13.7) 62.0 27 - 83 17 16 24 24 9 (18.9) (17.8) (26.7) (26.7) (10.0) 合計 N=121 29 (24.0) 92 (76.0) 121 (100) 90 12 10 7 2 (74.4) (9.9) (8.3) (5.8) (1.7) 58.2 (13.3) 62.0 27 - 83 22 23 34 31 11 (18.2) (19.0) (28.1) (25.6) (9.1) 57.28 (10.18) 57.00 42.5 - 91.0 58.20 (11.60) 56.95 37.0 - 101.0 57.96 (11.22) 57.00 37.0 - 101.0 157.17 (7.80) 157.00 142.0 - 181.0 159.11 (8.55) 158.95 142.0 - 181.0 158.61 (8.38) 158.00 142.0 - 181.0 23.12 (3.18) 22.98 18.1 - 31.2 22.91 (3.69) 22.70 17.1 - 36.2 22.96 (3.55) 22.87 17.1 - 36.2 1 21 8 1 (3.2) (67.7) (25.8) (3.2) 6 64 17 3 (6.7) (71.1) (18.9) (3.3) 7 85 25 4 (5.8) (70.2) (20.7) (3.3) 2.7.3 臨床的有効性 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 15 of 86 （2）ベースラインでの疾患特性 FAS における、ベースライン及び 24 週目での治験対象眼の疾患特性を表 2.7.3.2-4に示す。 また、Sham+VTE 群においては、20 週目までは偽注射を実施し、24 週目から実薬投与を開始した ことから、実薬投与前の疾患特性として 24 週目のデータを示した。 ベースラインにおける、CNV 病変サイズは Sham 群（0.3334DA）よりも VTE 群（0.4086DA）の 方が大きい傾向が認められた。平均罹病期間は Sham 群（5.90 ヵ月）に比べて VTE 群（4.85 ヵ 月）でわずかに短かったが、罹病期間の中央値はそれぞれ 0.97 ヵ月、0.98 ヵ月と同程度であっ た。その他のベースラインでの疾患特性は両群で類似していた。 PPS における治験対象眼の疾患特性は FAS の結果と類似していた（引用元：5.3.5.1.3 37599/Table 14.1.2/7）。 PH- 24 週目での BCVA 文字数及び CRT は、ベースラインに比べ VTE 群では著しく改善していた （56.4 文字から 68.5 文字、349.7μm から 271.2μm）のに対して、Sham+VTE 群では大きな変化 はなかった（56.6 文字から 54.7 文字、354.2μm から 338.3μm）。また、CNV 病変サイズ及び FA による漏出面積は、ベースラインに比べ VTE 群では著しく改善していた（0.4086DA から 0.2236DA、0.7005DA から 0.2836DA）のに対して、Sham+VTE 群では悪化していた（0.3334DA から 0.6760DA、0.6867DA から 0.9159DA）。 2.7.3 臨床的有効性 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 16 of 86 表 2.7.3.2-4 ベースライン及び 24 週目での治験対象眼の疾患特性（FAS) 24 週目 ベースライン Sham 群 N=31 BCVA 文字数；n (％） ≤ 20/200 (34 文字以下) > 20/200 (35 文字以上) n=31 0 31 (100) n=31 平均 (SD) 56.6 (8.9) 中央値 59.0 最小 - 最大 37 - 70 CRT；μm n=31 平均 (SD) 354.2 (107.2) 中央値 365.0 最小 - 最大 125 - 674 眼圧；mmHg n=31 平均 (SD) 15.8 (2.8) 中央値 16.0 最小 - 最大 11 - 24 CNV 病変の位置；n (％） n=31 中心窩下 20 (64.5) ≤ 200μm（傍中心窩） 11 (35.5) > 200μm（中心窩外） 0 欠測 CNV 病変サイズ；DA n=31 平均 (SD) 0.3334 (0.3413) 中央値 0.2450 最小 - 最大 0.018 - 1.851 FA による漏出面積；DA n=31 平均 (SD) 0.6867 (0.5563) 中央値 0.5390 最小 - 最大 0.079 - 2.748 眼軸長；mm n=31 平均 (SD) 28.610 (1.696) 中央値 28.330 最小 - 最大 25.29 - 31.85 屈折度；dpt n=31 平均 (SD) -8.161 (6.138) 中央値 -9.000 最小 - 最大 -19.75 – 1.25 罹病期間；月 n=31 平均 (SD) 5.90 (17.07) 中央値 0.97 最小 - 最大 0.2 - 93.3 罹病期間カテゴリ；n (％) n=31 2 ヵ月未満 24 (77.4) 2 ヵ月以上 7 (22.6) 引用元：5.3.5.1.3 PH-37599/Table 14.1.2/6 VTE 群 N=90 Sham+VTE 群 N=31 n=90 3 (3.3) 87 (96.7) n=90 56.4 (9.8) 58.0 28 - 76 n=90 349.7 (91.3) 343.0 147 - 777 n=90 15.2 (2.7) 15.0 8 - 22 n=90 54 (60.0) 35 (38.9) 1 (1.1) n=90 0.4086 (0.5028) 0.2535 0.008 - 2.758 n=90 0.7005 (0.6830) 0.5310 0.023 - 3.644 n=90 28.791 (1.524) 28.780 24.53 - 33.75 n=90 -8.064 (5.563) -8.375 -23.25 – 1.75 n=90 4.85 (14.58) 0.98 0.2 - 88.9 n=90 73 (81.1) 17 (18.9) n=31 6 (19.4) 25 (80.6) n=25 54.7 (9.3) 54.0 37 - 75 n=25 338.3 (94.6) 342.0 155 - 536 n=25 15.6 (3.0) 16.0 11 - 23 n=31 17 (54.8) 8 (25.8) 0 6 (19.4) n=25 0.6760 (0.5479) 0.5200 0.024 - 1.968 n=25 0.9159 (0.5997) 0.8110 0.028 - 2.413 - VTE 群 N=90 n=90 6 (6.7) 84 (93.3) n=85 68.5 (11.0) 69.0 33 - 89 n=85 271.2 (56.7) 263.0 168 - 477 n=85 15.1 (2.8) 15.0 7 - 22 n=90 42 (46.7) 31 (34.4) 1 (1.1) 16 (17.8) n=74 0.2236 (0.3250) 0.1435 0.007 - 2.190 n=74 0.2836 (0.4003) 0.1750 0.009 - 2.700 - 2.7.3 臨床的有効性 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 17 of 86 FAS における、20 週目までの実薬投与回数別のベースラインでの治験対象眼の疾患特性を表 2.7.3.2-5に示す。 VTE 群の CNV 病変サイズの平均は、投与回数 4～6 回（0.5830DA）が、1 回（0.2506DA）及び 2～3 回（0.3834DA）に比べ大きかった。FA による漏出面積の平均も同様に、投与回数 4～6 回 （0.9896DA）が、1 回（0.4496DA）及び 2～3 回（0.6543DA）に比べ大きかった。罹病期間の平均 に関しては、投与回数 4～6 回（255.3 日）が、1 回（143.8 日）及び 2～3 回（90.3 日）と比べ長 かったが、罹病期間の中央値はそれぞれ 30.0 日、38.0 日及び 28.0 日と大きな違いはなかった。 表 2.7.3.2-5 20 週目までの投与回数別ベースラインでの治験対象眼の疾患特性（FAS） 投与群 Sham 群 N=31 1回 N=19 BCVA 文字数；n（％） ≤ 20/200（34 文字以下） 0 0 > 20/200（35 文字以上） 31(100) 19(100) 平均 56.6 58.3 SD 8.9 8.8 最小 37 38 中央値 59.0 60.0 最大 70 76 CNV 病変サイズ；DA 平均 0.3334 0.2506 SD 0.3413 0.1895 最小 0.018 0.008 中央値 0.2450 0.2080 最大 1.851 0.620 FA による漏出面積；DA 平均 0.6867 0.4496 SD 0.5563 0.3798 最小 0.079 0.023 中央値 0.5390 0.2690 最大 2.748 1.222 CRT；μm 平均 354.2 313.2 SD 107.2 55.9 最小 125 195 中央値 365.0 317.0 最大 674 402 罹病期間；日 平均 177.1 143.8 SD 512.0 248.4 最小 7 12 中央値 29.0 38.0 最大 2798 894 罹病期間カテゴリ；n（％） 2 ヵ月未満 24(77.4) 13(68.4) 2 ヵ月以上 7(22.6) 6(31.6) 引用元：5.3.5.1.1 PH-37295/Table 16.1.9.3.1/3 VTE 群 2～3 回 N=47 合計 4～6 回 N=24 VTE 群合計 N=90 N=121 3(6.4) 44(93.6) 54.6 11.3 28 57.0 74 0 24(100) 58.7 6.5 43 59.5 68 3(3.3) 87(96.7) 56.4 9.8 28 58.0 76 3(2.5) 118(97.5) 56.5 9.5 28 59.0 76 0.3834 0.4981 0.031 0.2200 2.400 0.5830 0.6326 0.044 0.3685 2.758 0.4086 0.5028 0.008 0.2535 2.758 0.3894 0.4666 0.008 0.248 2.758 0.6543 0.6533 0.170 0.4580 2.952 0.9896 0.8338 0.095 0.6935 3.644 0.7005 0.6830 0.023 0.5310 3.644 0.697 0.6507 0.023 0.531 3.644 367.7 96.3 147 371.0 777 343.5 97.4 207 317.5 602 349.7 91.3 147 343.0 777 350.9 95.2 125 346 777 90.3 384.6 5 28.0 2666 255.3 614.3 13 30.0 2487 145.6 437.4 5 29.5 2666 153.7 455.6 5 29 2798 41(87.2) 6(12.8) 19(79.2) 5(20.8) 73(81.1) 17(18.9) 97(80.2) 24(19.8) 2.7.3 臨床的有効性 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 18 of 86 44 週目までの 48 週完了例における投与回数別のベースラインの治験対象眼の疾患特性を表 2.7.3.2-6に示す。 Sham+VTE 群では CNV 病変サイズ、FA による漏出面積及び CRT の平均は、投与回数 4～6 回 （0.4065DA、0.8095DA、413.7μm）が、1～3 回（0.2971DA、0.6232DA、296.4μm）に比べ大きく、 罹病期間の平均は、投与回数 4～6 回（328.5 日）が、1～3 回（105.5 日）に比べ長かった。VTE 群では、CNV 病変サイズ及び FA による漏出面積は、投与回数 4～6 回（0.7547DA、1.0434DA）及び 7～9 回（0.5362DA、1.0865DA）が、10～12 回（0.3461DA、0.6216DA）に比べ大きく、投与回数 1 ～3 回（0.2681DA、0.4936DA）が最も小さかった。また、CRT は、投与回数 4～6 回（390.2μm） が最も大きく、次いで 7～9 回（362.8μm）、1～3 回（344.5μm）及び 10～12 回（292.7μm）で あったが、中央値ではそれぞれ 365.0μm、335.0μm、346.0μm 及び 313.0μm と大きな違いは認 められなかった。罹病期間についても 10～12 回（374.1 日）が最も長く、次いで 7～9 回（249.5 日）、1～3 回（120.1 日）及び 4～6 回（74.2 日）であったが、中央値ではそれぞれ 16.0 日、 49.0 日、32.0 日及び 28.0 日と罹病期間による傾向は認められなかった。 Sham+VTE 群での 48 週完了例における投与回数別の 24 週目の治験対象眼の疾患特性では、BCVA 文字数の平均は、投与回数 4～6 回（53.7 文字）が、1～3 回（56.0 文字）に比べやや少なく（引 用元：5.3.5.1.3 PH-37599/Table 16.1.9.3.3/3）、CNV 病変サイズ及び CRT の平均も投与回数 4 ～6 回（0.6742DA、371.5μm）が、1～3 回（0.6229DA、316.4μm）に比べやや大きかった（引用 元：5.3.5.1.3 PH-37599/Table 16.1.9.3.3/15, 16.1.9.3.3/21）。 上記の内容から、投与回数の少ない被験者では、ベースライン時の CNV 病変サイズ又は FA によ る漏出面積が小さい傾向が認められた。 2.7.3 臨床的有効性 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 19 of 86 表 2.7.3.2-6 44 週目までの投与回数別ベースラインでの治験対象眼の疾患特性 （48 週完了例） 投与群 Sham+VTE 群 1～3 回 4～6 回 N=13 N=11 VTE 群 1～3 回 N=43 4～6 回 N=17 7～9 回 N=11 10～12 回 N=7 BCVA 文字数；n（％） ≤ 20/200（34 文字以下） 0 0 > 20/200（35 文字以上） 1 (2.3) 2 (11.8) 0 42 (97.7) 0 13 (100) 11 (100) 平均 56.2 54.3 SD 10.7 最小 37 39 34 28 45 43 中央値 59.0 54.0 58.0 60.0 56.0 56.0 最大 70 66 74 72 67 68 7.7 15 (88.2) 11 (100) 7 (100) 56.0 54.6 57.4 56.7 9.5 13.5 6.7 9.2 CNV 病変サイズ；DA 平均 0.2971 0.4065 0.2681 0.7547 0.5362 0.3461 SD 0.2132 0.4899 0.2357 0.8364 0.5378 0.1640 最小 0.018 0.113 0.031 0.044 0.122 0.168 中央値 0.2430 0.3200 0.1970 0.3380 0.3650 0.2670 最大 0.657 1.851 1.087 2.758 1.995 0.606 平均 0.6232 0.8095 0.4936 1.0434 1.0865 0.6216 SD 0.4471 0.7219 0.3559 0.8921 1.0414 0.2491 最小 0.079 0.153 0.073 0.095 0.226 0.352 中央値 0.5390 0.4990 0.3820 0.7020 0.6690 0.5840 最大 1.690 2.748 1.692 2.870 3.644 1.125 FA による漏出面積；DA CRT；μm 平均 SD 296.4 413.7 344.5 390.2 362.8 292.7 92.1 104.5 68.1 126.9 113.6 43.0 最小 125 279 195 246 207 230 中央値 279.0 399.0 346.0 365.0 335.0 313.0 最大 435 674 486 777 602 342 平均 105.5 328.5 120.1 74.2 249.5 374.1 SD 194.9 832.6 413.9 159.9 538.1 931.8 13 13 5 16 19 13 罹病期間；日 最小 中央値 最大 30.0 630 23.0 2798 32.0 2666 28.0 689 49.0 1821 16.0 2487 罹病期間カテゴリ；n（％） 2 ヵ月未満 11 (84.6) 8 (72.7) 37 (86.0) 14 (82.4) 7 (63.6) 6 (85.7) 2 ヵ月以上 2 (15.4) 3 (27.3) 6 (14.0) 3 (17.6) 4 (36.4) 1 (14.3) 引用元：5.3.5.1.3 PH-37599/Table 16.1.9.3.1/6 2.7.3 臨床的有効性 Bayer Yakuhin, Ltd. 2.7.3.2.2.2.4 Page 20 of 86 治験薬の投与状況 FAS における、治験薬の投与状況を表 2.7.3.2-7及び表 2.7.3.2-8に示す。 20 週目までの注射回数（偽注射を含む）は、6 回が最も多く Sham 群 80.6％、VTE 群 94.4％で あった。VTE 群の VEGF Trap-Eye の投与回数は 1 回が 19 例（21.1％）、2 回が 25 例（27.8％）、 3 回が 22 例（24.4％）であり、4～6 回投与した被験者は 24 例（26.7％）であった。VTE 群におけ る 20 週目までの VEGF Trap-Eye の平均投与回数は 2.9 回（中央値 3.0 回）であり、総投与量の平 均は 5.8mg（中央値 6.0mg）であった。VTE 群における 4 週目から 20 週目までの初回投与を除く実 薬再投与回数は 171 回であり、再投与理由としては、「治験担当医師の印象/標準医療の診断から、 投与が必要と考えられる場合」が 126 回（73.7％）と最も多く、「新規又は遷延性の CNV 又は出 血」が 123 回（71.9％）とこれに次いだ。 表 2.7.3.2-7 20 週目までの治験薬投与状況（FAS） Sham 群 N=31 VTE 群 N=90 20 週目までの総投与量；mg 平均 (SD) 0 5.8 (3.3) 中央値 0 6.0 最小 - 最大 0 - 0 2 - 12 20 週目までの注射回数（偽注射を含む）；n (％) 1 2 (6.5) 1 (1.1) 2 2 (6.5) 0 3 0 2 (2.2) 4 1 (3.2) 1 (1.1) 5 1 (3.2) 1 (1.1) 6 25 (80.6) 85 (94.4) 20 週目までの VEGF Trap-Eye 投与回数；n (％) 1 0 19 (21.1) 2 0 25 (27.8) 3 0 22 (24.4) 4 0 7 (7.8) 5 0 4 (4.4) 6 0 13 (14.4) 平均 (SD) 0 (0.0) 2.9 (1.6) 中央値 0 3.0 最小 - 最大 0 - 0 1 - 6 投与期間 a；日 平均 (SD) 150.0 (44.2) 164.5 (20.4) 中央値 168.0 168.0 最小 - 最大 28 - 175 28 - 175 20 週目までの VEGF Trap-Eye 再投与回数 0 171 再投与理由 b；n (％) BCVA 文字数が前回の検査から 5 文字以上の視力低下 0 27 (15.8) CRT が前回の検査よりも 50μm 超増加 0 12 (7.0) 新規又は遷延性の網膜の嚢胞性変化、網膜下液、色素上皮剥離 0 37 (21.6) 新規又は遷延性の CNV 又は出血 0 123 (71.9) 治験担当医師の印象/標準医療の診断から、投与が必要と考えら 0 126 (73.7) れる場合 a：投与期間＝最終投与日－初回投与日＋28 日 b：複数回答可 引用元：5.3.5.1.1 PH-37295/Table 14.1.4/2，14.1.4/4，14.1.4/6，16.1.9.3.2/1，16.1.9.3.6/1 2.7.3 臨床的有効性 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 21 of 86 44 週目までの注射回数（偽注射を含む）は、12 回が最も多く Sham+VTE 群 77.4％、VTE 群 83.3％であった。24 週目から実薬投与を開始した Sham+VTE 群の VEGF Trap-Eye の投与回数は 6 回が 9 例（29.0％）と最も多く、2 回又は 3 回が各 6 例（19.4％）、1 回又は 4 回投与した被験 者が各 2 例（6.5％）であった。Sham+VTE 群における VEGF Trap-Eye の平均投与回数は 3.0 回（中 央値 3.0 回）であり、総投与量の平均は 6.1mg（中央値 6.0mg）であった。Sham+VTE 群における VEGF Trap-Eye の初回投与を含む再投与回数は 94 回であり、再投与理由としては、「新規又は遷 延性の CNV 又は出血」が 80 回（85.1％）と最も多く、次いで「治験担当医師の印象/標準医療の 診断から、投与が必要と考えられる場合」が 75 回（79.8％）であった。 44 週目までの VTE 群の VEGF Trap-Eye の投与回数は、3 回が 26 例（28.9％）と最も多く、これ に次いで 2 回、1 回又は 4 回がそれぞれ 14 例（15.6％）、13 例（14.4％）、11 例（12.2％）で あった。VTE 群における 44 週目までの VEGF Trap-Eye の平均投与回数は 4.2 回（中央値 3.0 回） であり、総投与量の平均は 8.4mg（中央値 6.0mg）であった。VTE 群における 44 週目までの VEGF Trap-Eye の初回投与を除く再投与回数は 289 回であり、再投与理由としては、「治験担当医師の 印象/標準医療の診断から、投与が必要と考えられる場合」が 206 回（71.3％）と最も多く、次い で「新規又は遷延性の CNV 又は出血」が 190 回（65.7％）であった。 治験期間をとおして、少なくとも１つの再投与基準を満たしていたにも関わらず、VEGF TrapEye が投薬されなかった被験者が VTE 群で 3 例認められた。また、Sham+VTE 群において 24 週目に 治験薬の初回投与を受けた全 25 例のうち、再投与基準を 1 つも満たしていなかった被験者は 1 例 のみであった。 Sham+VTE 群の 24 週目の初回投与から 44 週目までの 6 ヵ月間の平均投与回数（3.0 回）は、VTE 群の初回投与から 20 週目までの前半 6 ヵ月間の平均投与回数（2.9 回）と同程度であった。また、 VTE 群の 44 週目までの平均投与回数は 4.2 回であり、前半 6 ヵ月の平均投与回数 2.9 回から後半 6 ヵ月で平均 1.3 回追加投与されたことになる。 2.7.3 臨床的有効性 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 22 of 表 2.7.3.2-8 44 週目までの治験薬投与状況（FAS） Sham+VTE 群 N=31 VTE 群 N=90 44 週目までの総投与量；mg 平均 (SD) 6.1 (4.5) 8.4 (6.1) 中央値 6.0 6.0 最小 - 最大 0 - 12 2 - 24 44 週目までの注射回数（偽注射を含む）；n (％) 1 2 (6.5) 1 (1.1) 2 2 (6.5) 0 3 0 2 (2.2) 4 1 (3.2) 1 (1.1) 5 1 (3.2) 1 (1.1) 6 0 2 (2.2) 7 0 3 (3.3) 8 0 0 9 1 (3.2) 0 10 0 2 (2.2) 11 0 3 (3.3) 12 24 (77.4) 75 (83.3) 44 週目までの VEGF Trap-Eye 投与回数；n (％) 0 6 (19.4) 0 1 2 (6.5) 13 (14.4) 2 6 (19.4) 14 (15.6) 3 6 (19.4) 26 (28.9) 4 2 (6.5) 11 (12.2) 5 0 3 (3.3) 6 9 (29.0) 5 (5.6) 7 0 3 (3.3) 8 0 5 (5.6) 9 0 3 (3.3) 10 0 0 11 0 1 (1.1) 12 0 6 (6.7) 平均 (SD) 3.0 (2.2) 4.2 (3.1) 中央値 3.0 3.0 最小 - 最大 0 - 6 1 - 12 投与期間 a；日 平均 (SD) 282.4 (108.8) 313.2 (65.6) 中央値 336.0 336.0 最小 - 最大 28 – 343 28 – 350 44 週目までの VEGF Trap-Eye 再投与回数 94 289 再投与理由 b；n (％) BCVA 文字数が前回の検査から 5 文字以上の視力低下 16 (17.0) 62 (21.5) CRT が前回の検査よりも 50μm 超増加 6 (6.4) 23 (8.0) 新規又は遷延性の網膜の嚢胞性変化、網膜下液、色素上皮剥離 34 (36.2) 69 (23.9) 新規又は遷延性の CNV 又は出血 80 (85.1) 190 (65.7) 治験担当医師の印象/標準医療の診断から、投与が必要と考えら 75 (79.8) 206 (71.3) れる場合 その他 c 1 (1.1) 0 a：投与期間＝44 週目までの最終投与日－初回投与日＋28 日 b：複数回答可、Sham+VTE 群の被験者数は 25 例 c：Sham+VTE 群の初回投与時（24 週目）に再投与基準を満たさなかった被験者 引用元：5.3.5.1.3 PH-37599/Table 14.1.4/2，14.1.4/4，14.1.4/6，16.1.9.3.2/1，16.1.9.3.4/1 86 2.7.3 臨床的有効性 Bayer Yakuhin, Ltd. 2.7.3.2.2.3 2.7.3.2.2.3.1 Page 23 of 86 有効性 有効性の主要評価項目 24 週目での BCVA 文字数のベースラインからの変化量 FAS における、24 週目での BCVA 文字数のベースラインからの変化量を表 2.7.3.2-9に示す。 また、ベースラインから 24 週目までの平均変化量の推移を図 2.7.3.2-3に示す。 24 週目での BCVA 文字数のベースラインからの変化量は、VTE 群では 12.1 文字の増加（調整済 平均変化量：13.2 文字）であったのに対して、Sham 群では 2.0 文字の低下（調整済平均変化量： -0.9 文字）であった。投与群及び国を固定効果とし、ベースライン BCVA 文字数を共変量とした ANCOVA モデルを用いて求めた調整済平均変化量の群間差（VTE 群－Sham 群）は 14.1 文字であり、 VTE 群の Sham 群に対する優越性が示された（95％信頼区間：10.8～17.4 文字；p＜0.0001）。VTE 群において、BCVA 文字数（調整前）は 4 週目から改善が認められ、その後漸増し、24 週目まで改 善は維持された。 表 2.7.3.2-9 24 週目での BCVA 文字数のベースラインからの平均変化量（LOCF、FAS） Sham 群 N=31 VTE 群 N=90 ベースライン；文字 平均 (SD) 56.6 (8.9) 56.4 (9.8) 中央値 59.0 58.0 最小 - 最大 37 - 70 28 - 76 24 週目；文字 平均 (SD) 54.6 (9.8) 68.5 (10.8) 中央値 54.0 69.0 最小 - 最大 35 - 75 33 - 89 24 週目（ベースラインからの変化量) ；文字 平均 (SD) -2.0 (9.7) 12.1 (8.3) 中央値 -3.0 13.0 最小 - 最大 -22 - 17 -7 - 37 24 週目での調整済平均変化量 a；文字 -0.9 13.2 調整済平均変化量の群間差（VTE 群－Sham 群）a 14.1 群間差の 95％CIa 10.8 - 17.4 p値a < 0.0001 a：投与群及び国を固定効果とし、ベースライン BCVA 文字数を共変量とした ANCOVA モデルに基づく。 引用元：5.3.5.1.1 PH-37295/Table 14.2.1/1，14.2.1/7 2.7.3 臨床的有効性 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 24 of 引用元：5.3.5.1.1 PH-37295/Table 14.2.1/1 図 2.7.3.2-3 24 週目までの BCVA 文字数のベースラインからの平均変化量（±標準誤差） （LOCF、FAS) PPS においても、FAS と同様の結果であった（表 2.7.3.2-10）。 表 2.7.3.2-10 24 週目での BCVA 文字数のベースラインからの平均変化量（LOCF、PPS） Sham 群 N=29 VTE 群 N=86 ベースライン：文字 平均 (SD) 56.4 (8.7) 56.1 (9.9) 中央値 59.0 58.0 最小 - 最大 37 - 69 28 - 76 24 週目：文字 平均 (SD) 54.3 (9.9) 68.3 (10.9) 中央値 54.0 69.0 最小 - 最大 35 - 75 33 - 89 24 週目（ベースラインからの変化量) ：文字 平均 (SD) -2.0 (10.0) 12.2 (8.4) 中央値 -3.0 13.0 最小 - 最大 -22 - 17 -7 - 37 24 週目での調整済平均変化量 a：文字 -0.7 13.4 調整済平均変化量の群間差（VTE 群－Sham 群）a 14.2 群間差の 95％CIa 10.7 - 17.6 p値a < 0.0001 a：投与群及び国を固定効果とし、ベースライン BCVA 文字数を共変量とした ANCOVA モデルに基づく。 引用元：5.3.5.1.1 PH-37295/Table 14.2.1/2，14.2.1/8 86 2.7.3 臨床的有効性 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 25 of 86 感度解析 FAS における、BCVA 文字数の観察値を用いた感度解析の結果を表 2.7.3.2-11に示す。 観察値を用いた感度解析においても、VTE 群は平均で 12.0 文字増加（調整済平均変化量：13.0 文字）したのに対して、Sham 群は 0.8 文字低下（調整済平均変化量：0.0 文字）しており、両群 の調整後の差は 13.1 文字（95％信頼区間：9.4～16.7 文字；p＜0.0001）と LOCF の場合と同様の 結果であった。 表 2.7.3.2-11 24 週目での BCVA 文字数のベースラインからの平均変化量－ANCOVA：感度解析 （観察値、FAS） 被験者数 ベースライン平均値；文字 24 週目での平均値文字；文字 24 週目での平均変化量；文字 24 週目での調整済平均変化量 a；文字 調整済平均変化量の群間差（VTE 群－Sham 群）a 群間差の 95％CIa p値a Sham 群 N=31 25 55.5 54.7 -0.8 -0.0 VTE 群 N=90 84 56.3 68.3 12.0 13.0 13.1 9.4 - 16.7 < 0.0001 a：投与群及び国を固定効果とし、ベースライン BCVA 文字数を共変量とした ANCOVA モデルに基づく。 引用元：5.3.5.1.1 PH-37295/Table 14.2.1/9 交互作用の検討 有効性の主要評価項目について、投与群と国との交互作用の有無を検討するために、ベースラ インでの BCVA 文字数、国及び投与群に加え、投与群と国との交互作用もモデルに加えて解析を 行った。その結果、交互作用は認められなかった（LOCF、FAS：p＝0.4670）（引用元：5.3.5.1.1 PH-37295/Table 14.2.1/5）。 このモデルを用いて国別の群間差を検討したところ、日本人集団及び他のアジア人集団におけ る 24 週目での BCVA 文字数のベースラインからの変化量の群間差はそれぞれ 14.8 文字（95％信頼 区間：11.0～18.6、p＜0.0001）及び 12.0 文字（95％信頼区間：5.5～18.5、p＝0.0004）であり、 いずれの集団においても全集団の結果と同様であった（引用元：5.3.5.1.1 PH-37295/Table 14.2.1/11）。 混合モデル及び多重代入法による検討 有効性主要評価項目に関する主解析の頑健性を更に検討するために、混合モデルを用いた方法 （ 引 用 元 ： 5.3.5.1.1 PH-37295/Table 14.2.1/16 ） 、 多 重 代 入 法 を 用 い た 方 法 （ 引 用 元 ： 5.3.5.1.1 PH-37295/Table 14.2.1/17）により解析を行った結果、いずれの解析においても主解 析と同様な結果が得られた。 2.7.3 臨床的有効性 Bayer Yakuhin, Ltd. 2.7.3.2.2.3.2 Page 26 of 86 有効性の副次的評価項目 24 週目でのベースラインから 15 文字以上視力改善した被験者の割合 有効性の主要評価項目において、VTE 群の Sham 群に対する優越性が検証されたことから、有効 性の副次的評価項目である、24 週目での BCVA 文字数がベースラインから 15 文字以上視力改善し た被験者の割合（LOCF）についても、VTE 群の Sham 群に対する優越性について検証的な比較を 行った。 FAS における、24 週目での BCVA 文字数がベースラインから 15 文字以上視力改善した被験者の 割合は、Sham 群 9.7％、VTE 群 38.9％であった（表 2.7.3.2-12及び図 2.7.3.2-4）。両群の調整 後の差は、29.2％（95％信頼区間：14.4～44.0％；p＝0.0001）であった（表 2.7.3.2-12）。 表 2.7.3.2-12 24 週目でのベースラインから 15 文字以上視力改善した被験者の割合 （LOCF、FAS） 24 週目でのベースラインから 15 文字以上視力改善した被験者の割合；n（％） 群間差（VTE 群－Sham 群）；％ CMH 調整後 a の群間差（95％ CI）；％ p値b Sham 群 N=31 3 (9.7) 29.2 29.2 (14.4 - 44.0) 0.0001 a：点推定値及び 95％信頼区間は、国を層とし、CMH 型の重みを用いて求めた。 b：p 値（両側）は、国を層とする CMH 検定による。 引用元：5.3.5.1.1 PH-37295/Table 14.2.2.1/3 引用元：5.3.5.1.1 PH-37295/Table 14.2.2.1/3 図 2.7.3.2-4 VTE 群 N=90 35 (38.9) 24 週目でのベースラインから 15 文字以上視力改善した被験者の割合 （LOCF、FAS） 2.7.3 臨床的有効性 Bayer Yakuhin, Ltd. 2.7.3.2.2.3.3 2.7.3.2.2.3.3.1 Page 27 of 86 有効性の探索的評価項目 48 週目での BCVA 文字数のベースラインからの変化量 FAS における、48 週目での BCVA 文字数のベースラインからの変化量を表 2.7.3.2-13に示す。 また、ベースラインから 48 週目までの平均変化量の推移を図 2.7.3.2-5に示す。 48 週目での BCVA 文字数のベースラインからの変化量は、VTE 群では 13.5 文字の増加（調整済 平均変化量：14.3 文字）であったのに対して、Sham+VTE 群では 3.9 文字の増加（調整済平均変化 量：4.8 文字）であった。投与群及び国を固定効果とし、ベースライン BCVA 文字数を共変量とし た ANCOVA モデルを用いて求めた調整済平均変化量の群間差（VTE 群－Sham+VTE 群）は 9.5 文字で あった（95％信頼区間：5.4～13.7 文字；p＜0.0001）。 BCVA 文字数（調整前）は、VTE 群では 24 週目以降もわずかな改善が認められ、48 週目まで維持 された。一方、Sham+VTE 群では、24 週目の実薬投与開始以降、48 週目まで BCVA 文字数の改善が 認められたが、VTE 群ほどの改善は示さなかった〔VEGF Trap-Eye 初回投与から 24 週目後の BCVA 文字数の平均変化量：Sham+VTE 群（24～48 週目）5.9 文字、VTE 群（0～24 週目）12.1 文字（引 用元：5.3.5.1.3 PH-37599/Table 14.2.1/1）〕。 表 2.7.3.2-13 48 週目での BCVA 文字数のベースラインからの平均変化量（LOCF、FAS） Sham+VTE 群 N=31 VTE 群 N=90 ベースライン；文字 平均 (SD) 56.6 (8.9) 56.4 (9.8) 中央値 59.0 58.0 最小 - 最大 37 - 70 28 - 76 48 週目；文字 平均 (SD) 60.5 (14.4) 69.9 (11.1) 中央値 59.0 71.5 最小 - 最大 34 - 84 37 - 92 48 週目（ベースラインからの変化量) ；文字 平均 (SD) 3.9 (14.3) 13.5 (8.8) 中央値 4.0 14.5 最小 - 最大 -25 - 28 -19 - 36 48 週目での調整済平均変化量 a；文字 4.8 14.3 調整済平均変化量の群間差（VTE 群－Sham+VTE 群）a 9.5 群間差の 95％CIa 5.4 – 13.7 p値a < 0.0001 a：投与群及び国を固定効果とし、ベースライン BCVA 文字数を共変量とした ANCOVA モデルに基づく。 引用元：5.3.5.1.3 PH-37599/Table 14.2.1/1，14.2.1/6 2.7.3 臨床的有効性 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 28 of 86 引用元：5.3.5.1.3 PH-35799/Table 14.2.1/1 図 2.7.3.2-5 48 週目までの BCVA 文字数のベースラインからの平均変化量（±標準誤差） （LOCF、FAS) 2.7.3.2.2.3.3.2 48 週目でのベースラインから 15 文字以上視力改善した被験者の割合 FAS における、48 週目での BCVA 文字数がベースラインから 15 文字以上視力改善した被験者の 割合は、Sham+VTE 群 29.0％、VTE 群 50.0％であった（表 2.7.3.2-14及び図 2.7.3.2-6）。両群 の調整後の差は、21.0％（95％信頼区間：1.9～40.1％；p＝0.0308）であった（表 2.7.3.2-14）。 Sham+VTE 群において、24 週目の実薬投与開始以降、48 週目でのベースラインから 15 文字以上視 力改善した被験者の割合は 29.0％であり、VTE 群の 24 週目でのベースラインから 15 文字以上視 力 改 善 し た 被 験 者 の 割 合 の 38.9 ％ に 及 ば な か っ た （ 引 用 元 ： 5.3.5.1.3 PH-37599/Table 14.2.1/14）。 表 2.7.3.2-14 48 週目でのベースラインから 15 文字以上視力改善した被験者の割合 （LOCF、FAS） 48 週目でのベースラインから 15 文字以上視力改善した被験者の割合；n（％） 群間差（VTE 群－Sham+VTE 群）；％ CMH 調整後 a の群間差（95％ CI）；％ p値b a：点推定値及び 95％信頼区間は、国を層とし、CMH 型の重みを用いて求めた。 b：p 値（両側）は、国を層とする CMH 検定による。 引用元：5.3.5.1.3 PH-37599/Table 14.2.1/18 Sham+VTE 群 VTE 群 N=31 N=90 9 (29.0) 45 (50.0) 21.0 21.0 (1.9 – 40.1) 0.0308 2.7.3 臨床的有効性 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 29 of 86 引用元：5.3.5.1.3 PH-35799/Table 14.2.1/18 図 2.7.3.2-6 48 週目でのベースラインから 15 文字以上視力改善した被験者の割合 （LOCF、FAS） 2.7.3.2.2.3.3.3 各時点における BCVA 文字数のベースラインからの変化量 FAS における、ベースラインから 48 週目までの BCVA 文字数の平均変化量（観察値）の推移を図 2.7.3.2-7に示す。 観察値においても、VTE 群では 4 週目に大きく増加した後 16 週目まで経時的に増加し、24 週目 までその増加量は維持された。また、24 週目以降もわずかな改善が認められ、48 週目まで維持さ れた。一方、Sham 群では 4 週目から 24 週目までわずかな増減を繰り返した。また、Sham+VTE 群 では 24 週目の実薬投与開始以降、48 週目まで BCVA 文字数の改善が認められたが、VTE 群ほどの 改善は示さなかった〔VEGF Trap-Eye 初回投与から 24 週目後の BCVA 文字数の平均変化量： Sham+VTE 群（24～48 週目）8.3 文字、VTE 群（0～24 週目）11.9 文字（引用元：5.3.5.1.3 PH37599/Table 14.2.1/3）〕。 2.7.3 臨床的有効性 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 30 of 86 引用元：5.3.5.1.3 PH-37599/Table 14.2.1/3 図 2.7.3.2-7 48 週目までの BCVA 文字数のベースラインからの平均変化量 （±標準誤差）（観察値、FAS） 2.7.3.2.2.3.3.4 各時点における 5、10 又は 15 文字以上視力改善した被験者の割合 FAS における、BCVA 文字数の変化量を 5、10 又は 15 文字以上の視力改善に分類したところ、24 週目で 5 文字以上（Sham 群 19.4％、VTE 群 83.3％）、10 文字以上（Sham 群 12.9％、VTE 群 63.3％）及び 15 文字以上（Sham 群 9.7％、VTE 群 38.9％）のいずれにおいても、視力改善した被 験者の割合は、Sham 群より VTE 群の方が高かった。また、48 週目においても 5 文字以上 （Sham+VTE 群 45.2％、VTE 群 87.8％）、10 文字以上（Sham+VTE 群 41.9％、VTE 群 68.9％）及び 15 文字以上（Sham+VTE 群 29.0％、VTE 群 50.0％）視力改善した被験者の割合は、Sham+VTE 群よ り VTE 群の方が高かった（表 2.7.3.2-15）。 各時点の BCVA 文字数の変化量が 15 文字以上視力改善した被験者の割合の推移をみると、VTE 群 においては、12 週目までは著しく増加し、それ以降 40 週目まで緩やかに増加し続けた。また、 Sham+VTE 群では、28 週目まで緩やかに増加し、36 週目に著しく増加した後は 48 週目まで再び緩 やかな増加を示した。 2.7.3 臨床的有効性 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 31 of 86 表 2.7.3.2-15 各時点における 5、10 又は 15 文字以上視力改善した被験者の割合（LOCF、FAS） Sham+VTE 群 VTE 群 N=31 N=90 n (％) 5 文字以上 n (％) 10 文字以上 15 文字以上 5 文字以上 10 文字以上 15 文字以上 4 週目 4 (12.9) 3 (9.7) 1 (3.2) 61 (67.8) 34 (37.8) 13 (14.4) 8 週目 4 (12.9) 3 (9.7) 1 (3.2) 68 (75.6) 52 (57.8) 22 (24.4) 12 週目 9 (29.0) 4 (12.9) 1 (3.2) 77 (85.6) 58 (64.4) 29 (32.2) 16 週目 7 (22.6) 4 (12.9) 2 (6.5) 76 (84.4) 58 (64.4) 32 (35.6) 20 週目 8 (25.8) 3 (9.7) 2 (6.5) 75 (83.3) 60 (66.7) 34 (37.8) 24 週目 6 (19.4) 4 (12.9) 3 (9.7) 75 (83.3) 57 (63.3) 35 (38.9) 28 週目 12 (38.7) 9 (29.0) 4 (12.9) 79 (87.8) 63 (70.0) 38 (42.2) 32 週目 15 (48.4) 9 (29.0) 4 (12.9) 77 (85.6) 64 (71.1) 44 (48.9) 36 週目 13 (41.9) 12 (38.7) 7 (22.6) 76 (84.4) 61 (67.8) 47 (52.2) 40 週目 15 (48.4) 10 (32.3) 7 (22.6) 76 (84.4) 65 (72.2) 48 (53.3) 44 週目 14 (45.2) 12 (38.7) 8 (25.8) 78 (86.7) 66 (73.3) 42 (46.7) 48 週目 14 (45.2) 13 (41.9) 9 (29.0) 79 (87.8) 62 (68.9) 45 (50.0) 引用元：5.3.5.1.3 PH-37599/Table 14.2.1/14, 14.2.1/26，14.2.1/36 2.7.3.2.2.3.3.5 各時点における 5、10 又は 15 文字以上視力低下した被験者の割合 FAS における、BCVA 文字数の変化量を 5、10 又は 15 文字以上の視力低下に分類したところ、24 週目で 5 文字以上（Sham 群 35.5％、VTE 群 3.3％）及び 10 文字以上（Sham 群 25.8％、VTE 群 0％）視力低下した被験者の割合は、VTE 群より Sham 群の方が高かった（表 2.7.3.2-16）。各時 点の BCVA 文字数の変化量が 10 又は 15 文字以上視力低下した被験者数の推移をみると、VTE 群で は 4 週目に少数例が認められたが、それ以降はほとんど認められなかった。また、48 週目におい ても 5 文字以上（Sham+VTE 群 29.0％、VTE 群 3.3％）、10 文字以上（Sham+VTE 群 22.6％、VTE 群 1.1％）及び 15 文字以上（Sham+VTE 群 6.5％、VTE 群 1.1％）視力低下した被験者の割合は、VTE 群より Sham+VTE 群の方が高かった（表 2.7.3.2-16）。 各時点の BCVA 文字数の変化量が 10 又は 15 文字以上視力低下した被験者数の割合の推移をみる と、VTE 群では 4 週目と 40 週目以降に少数例が認められたが、それ以降はほとんど認められな かった。 2.7.3 臨床的有効性 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 32 of 86 表 2.7.3.2-16 各時点における 5、10 又は 15 文字以上視力低下した被験者の割合（LOCF、FAS） Sham+VTE 群 VTE 群 N=31 N=90 n (％) 4 週目 5 文字以上 10 (32.3) n (％) 10 文字以上 6 (19.4) 15 文字以上 2 (6.5) 5 文字以上 4 (4.4) 10 文字以上 3 (3.3) 15 文字以上 1 (1.1) 8 週目 8 (25.8) 6 (19.4) 2 (6.5) 2 (2.2) 0 0 12 週目 11 (35.5) 5 (16.1) 4 (12.9) 3 (3.3) 1 (1.1) 0 16 週目 12 (38.7) 4 (12.9) 3 (9.7) 2 (2.2) 0 0 20 週目 10 (32.3) 7 (22.6) 4 (12.9) 5 (5.6) 0 0 24 週目 11 (35.5) 8 (25.8) 2 (6.5) 3 (3.3) 0 0 28 週目 9 (29.0) 6 (19.4) 2 (6.5) 4 (4.4) 1 (1.1) 0 32 週目 11 (35.5) 6 (19.4) 2 (6.5) 2 (2.2) 1 (1.1) 0 36 週目 8 (25.8) 6 (19.4) 2 (6.5) 3 (3.3) 1 (1.1) 0 40 週目 10 (32.3) 8 (25.8) 4 (12.9) 4 (4.4) 2 (2.2) 1 (1.1) 44 週目 10 (32.3) 8 (25.8) 2 (6.5) 3 (3.3) 1 (1.1) 1 (1.1) 48 週目 9 (29.0) 7 (22.6) 2 (6.5) 3 (3.3) 1 (1.1) 1 (1.1) 引用元：5.3.5.1.3 PH-37599/Table 14.2.1/46，14.2.1/56，14.2.1/66 2.7.3.2.2.3.3.6 CRT のベースラインからの変化量 FAS における、CRT のベースラインからの変化量を表 2.7.3.2-17に示す。また、ベースライン から 48 週目までの平均変化量の推移を図 2.7.3.2-8に示す。 24 週目での CRT は、Sham 群はベースラインと比較してわずかな変化しか示さなかった（354.2 μm から 350.0μm）のに対して、VTE 群では大幅に減少（349.7μm から 270.6μm）した。24 週目 での CRT の調整済平均変化量は、Sham 群-7.8μm に対して VTE 群-85.7μm であり、調整後の群間 差（VTE 群－Sham 群）は、-77.9μm（95％信頼区間：-108.9～-46.9μm；p＜0.0001）であった。 48 週目では、Sham+VTE 群は 24 週目と比較して約 50μm 減少した（350.0μm から 297.5μm）のに 対して、VTE 群では 24 週目で減少した CRT が 48 週目まで維持されていた（270.6μm から 266.6 μm）。48 週目での CRT の調整済平均変化量は、Sham+VTE 群 -59.1μm に対して VTE 群 -88.3μm で あ り 、 調 整 後 の 群 間 差 （ VTE 群 － Sham+VTE 群 ） は 、 -29.3 μ m （ 95 ％ 信 頼 区 間 ： -60.4～1.8μm；p＝0.0650）であった。 VTE 群の CRT の平均変化量は 4 週目に著しく減少し、その後は 48 週目まで維持された。一方、 Sham 群+VTE 群では 24 週目までわずかな増減を繰り返し、24 週目の実薬投与開始以降 32 週目まで 著しく減少し 48 週目まで維持された。 2.7.3 臨床的有効性 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 33 of 86 表 2.7.3.2-17 CRT のベースラインからの平均変化量－ANCOVA（LOCF、FAS） 被験者数 ベースライン平均値；μm 24 週目での平均値；μm 24 週目での平均変化量；μm 24 週目での調整済平均変化量 a；μm 調整済平均変化量の群間差（VTE 群－Sham 群）a 群間差の 95％CIa p値a 被験者数 ベースライン平均値；μm 48 週目での平均値；μm 48 週目での平均変化量；μm 48 週目での調整済平均変化量 a；μm 調整済平均変化量の群間差（VTE 群－Sham+VTE 群）a 群間差の 95％CIa p値a Sham+VTE 群 N=31 31 354.2 350.0 -4.2 -7.8 VTE 群 N=90 90 349.7 270.6 -79.1 -85.7 -77.9 -108.9 - -46.9 < 0.0001 31 354.2 297.5 -56.7 -59.1 90 349.7 266.6 -83.1 -88.3 -29.3 -60.4 – 1.8 0.0650 a：投与群及び国を固定効果とし、ベースライン値を共変量とした ANCOVA モデルに基づく。 引用元：5.3.5.1.1 PH-37295/Table 14.2.2.2/43, 5.3.5.1.3 PH-37599/Table 14.2.1/80 引用元：5.3.5.1.3 PH-35799/Table 14.2.1/76 図 2.7.3.2-8 48 週目までの CRT のベースラインからの平均変化量（±標準誤差）（LOCF、FAS） 2.7.3 臨床的有効性 Bayer Yakuhin, Ltd. 2.7.3.2.2.3.3.7 Page 34 of 86 CNV 病変サイズのベースラインからの変化量 FAS における、FA により測定した CNV 病変サイズのベースラインからの変化量を表 2.7.3.2-18 に示す。 24 週目での CNV 病変サイズは、Sham 群はベースラインと比較して約 2 倍増加（0.3334DA から 0.6408DA）したのに対して、VTE 群では約半分に減少（0.4086DA から 0.2112DA）した。24 週目で の CNV 病変サイズの調整済平均変化量は、Sham 群が 0.2593DA 増加したのに対して、VTE 群は 0.2215DA 減少した。両群の調整後の群間差（VTE 群－Sham 群）は、-0.4808DA（95％信頼区間： -0.5990～-0.3626DA；p＜0.0001）であった。48 週目では、Sham+VTE 群は 24 週目と比較して約半 分に減少し（0.6408DA から 0.3290DA）、ベースラインとほぼ同じサイズまでに回復した。VTE 群 では 24 週目で減少したサイズを維持していた（0.2112DA から 0.2221DA）。48 週目での CNV 病変 サイズの調整済平均変化量は、Sham+VTE 群が 0.0617DA 減少したのに対して、VTE 群は 0.1963DA 減少した。両群の調整後の群間差（VTE 群－Sham+VTE 群）は、-0.1346DA（95％信頼区間： -0.2525～-0.0167DA；p＝0.0256）であった。 表 2.7.3.2-18 CNV 病変サイズのベースラインからの平均変化量－ANCOVA（LOCF、FAS） 被験者数 ベースライン平均値；DA 被験者数（24 週目測定実施例） ベースライン平均値；DA 24 週目での平均値；DA 24 週目での平均変化量；DA 24 週目での調整済平均変化量 a；DA 調整済平均変化量の群間差（VTE 群－Sham 群）a 群間差の 95％CIa p値a 被験者数（48 週目測定実施例） ベースライン平均値；DA 48 週目での平均値；DA 48 週目での平均変化量；DA 48 週目での調整済平均変化量 a；DA 調整済平均変化量の群間差（VTE 群－Sham+VTE 群）a 群間差の 95％CIa p値a Sham+VTE 群 N=31 31 0.3334 30 0.3401 0.6408 0.3007 0.2593 VTE 群 N=90 90 0.4086 82 0.4346 0.2112 -0.2233 -0.2215 -0.4808 -0.5990 - -0.3626 < 0.0001 30 0.3401 0.3290 -0.0111 -0.0617 85 0.4216 0.2221 -0.1995 -0.1963 -0.1346 -0.2525 - -0.0167 0.0256 a：投与群及び国を固定効果とし、ベースライン値を共変量とした ANCOVA モデルに基づく。 引用元：5.3.5.1.1 PH-37295/Table 14.2.2.2/49，14.2.2.2/51, 5.3.5.1.3 PH-37599/Table 14.2.1/90 2.7.3.2.2.3.3.8 FA による蛍光漏出量のベースラインからの変化量 FAS における、FA による蛍光漏出量（面積）のベースラインからの変化量を表 2.7.3.2-19に示 す。 24 週 目 で の FA に よ る 蛍 光 漏 出 量 は 、 Sham 群 は ベ ー ス ラ イ ン と 比 較 し て わ ず か に 増 加 （ 0.6867DA か ら 0.9157DA ） し た の に 対 し て 、 VTE 群 で は 半 分 以 下 に 減 少 （ 0.7005DA か ら 0.2681DA）した。24 週目での蛍光漏出量の調整済平均変化量は、Sham 群が 0.1856DA 増加したの に対して、VTE 群は 0.4792DA 減少した。両群の調整後の群間差（VTE 群－Sham 群）は-0.6648DA 2.7.3 臨床的有効性 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 35 of 86 （95％信頼区間：-0.8056～-0.5239DA；p＜0.0001）であった。48 週目では、Sham+VTE 群は 24 週 目と比較して減少し、ベースラインよりも更に減少した（0.9157DA から 0.5381DA）。VTE 群では 24 週目で減少したサイズを維持していた（0.2681DA から 0.2411DA）。48 週目での蛍光漏出量の 調整済平均変化量は、Sham+VTE 群が 0.1961DA 減少したのに対して、VTE 群は 0.4998DA 減少した。 両 群 の 調 整 後 の 群 間 差 （ VTE 群 － Sham+VTE 群 ） は 、 -0.3036DA （ 95 ％ 信 頼 区 間 ： -0.4446 ～ -0.1627DA；p＜0.0001）であった。 表 2.7.3.2-19 FA による蛍光漏出量のベースラインからの平均変化量－ANCOVA（LOCF、FAS） 被験者数 ベースライン平均値；DA 被験者数（24 週目測定実施例） ベースライン平均値；DA 24 週目での平均値；DA 24 週目での平均変化量；DA 24 週目での調整済平均変化量 a；DA 調整済平均変化量の群間差（VTE 群－Sham 群）a 群間差の 95％CIa p値a 被験者数（48 週目測定実施例） ベースライン平均値；DA 48 週目での平均値；DA 48 週目での平均変化量；DA 48 週目での調整済平均変化量 a；DA 調整済平均変化量の群間差（VTE 群－Sham+VTE 群）a 群間差の 95％CIa p値a Sham+VTE 群 N=31 31 0.6867 30 0.7063 0.9157 0.2094 0.1856 VTE 群 N=90 90 0.7005 82 0.7424 0.2681 -0.4743 -0.4792 -0.6648 -0.8056 - -0.5239 < 0.0001 30 0.7063 0.5381 -0.1682 -0.1961 85 0.7232 0.2411 -0.4821 -0.4998 -0.3036 -0.4446 - -0.1627 < 0.0001 a：投与群及び国を固定効果とし、ベースライン値を共変量とした ANCOVA モデルに基づく。 引用元：5.3.5.1.1 PH-37295/Table 14.2.2.2/57，14.2.2.2/59, 5.3.5.1.3 PH-37599/Table 14.2.1/100 2.7.3.2.2.3.3.9 NEI VFQ-25 合計スコアのベースラインからの変化量 FAS における、NEI VFQ-25 合計スコアのベースラインからの変化量を表 2.7.3.2-20に示す。 24 週目での NEI VFQ-25 合計スコアのベースラインからの変化量は、Sham 群が 2.58 ポイント減 少したのに対して VTE 群は 3.14 ポイント増加した。24 週目での NEI VFQ-25 合計スコアの調整済 平均変化量は、Sham 群では 1.76 ポイント減少したのに対して、VTE 群 は 3.45 ポイント増加した。 両群の調整後の群間差（VTE 群－Sham 群）は、5.21 ポイント（95％信頼区間：1.25～9.18 ポイン ト；p＝0.0104）であった。48 週目では、Sham+VTE 群及び VTE 群ともに 24 週目と比較して大きな 変化が認められなかった（Sham+VTE 群 70.14 ポイントから 70.48 ポイント、VTE 群 73.86 ポイン トから 75.19 ポイント）。48 週目でのベースラインからの NEI VFQ-25 合計スコアの調整済平均変 化量は、Sham+VTE 群では 1.57 ポイント減少したのに対して、VTE 群 は 4.65 ポイント増加した。 両群の調整後の群間差（VTE 群－Sham+VTE 群）は、6.21 ポイント（95％信頼区間：2.01～10.42 ポイント；p＝0.0041）であった。 2.7.3 臨床的有効性 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 36 of 86 表 2.7.3.2-20 NEI VFQ-25 合計スコアのベースラインからの平均変化量－ANCOVA（LOCF、FAS） Sham+VTE 群 N=31 31 72.73 31 72.73 70.14 -2.58 -1.76 VTE 群 N=90 90 70.47 89 70.72 73.86 3.14 3.45 被験者数 ベースライン平均値；ポイント 被験者数（24 週目測定実施例） ベースライン平均値；ポイント 24 週目での平均値；ポイント 24 週目での平均変化量；ポイント 24 週目での調整済平均変化量 a；ポイント 調整済平均変化量の群間差（VTE 群－Sham 群）a 5.21 群間差の 95％CIa 1.25 - 9.18 p値a 0.0104 被験者数（48 週目測定実施例） 31 89 ベースライン平均値；ポイント 72.73 70.72 48 週目での平均値；ポイント 70.48 75.19 48 週目での平均変化量；ポイント -2.25 4.47 48 週目での調整済平均変化量 a；ポイント -1.57 4.65 調整済平均変化量の群間差（VTE 群－Sham+VTE 群）a 6.21 群間差の 95％CIa 2.01 – 10.42 p値a 0.0041 a：投与群及び国を固定効果とし、ベースライン値を共変量とした ANCOVA モデルに基づく。 引用元：5.3.5.1.1 PH-37295/Table 14.2.2.2/77，14.2.2.2/79, 5.3.5.1.3 PH-37599/Table 14.2.1/184 2.7.3.2.2.3.3.10 EQ-5D スコアのベースラインからの変化量 FAS における、EQ-5D スコアのベースラインからの変化量を表 2.7.3.2-21に示す。 EQ-5D スコアは、移動の程度、身の回りの管理、ふだんの活動、痛み／不快感、不安／ふさぎ込 みの 5 つの側面に基づくものであり、-0.6～1.0 の範囲で評価された。FAS における、24 週目での EQ-5D スコアのベースラインからの変化量は、両群とも大きな変化は認められなかった（Sham 群 0.0341、VTE 群 0.0187）。24 週目での EQ-5D スコアの調整済平均変化量は、Sham 群及び VTE 群と もにそれぞれ 0.0152 及び 0.0107 増加した。両群の調整後の群間差（VTE 群－Sham 群）は-0.0045 （95％信頼区間：-0.0579～0.0490；p＝0.8690）であった。48 週目においても両群ともに大きな 変化は認められなかった（Sham+VTE 群 -0.0252、VTE 群 0.0154）。両群の調整後の群間差（VTE 群－Sham+VTE 群）は、0.0517（95％信頼区間：0.0022～0.1011；p＝0.0408）であった。 2.7.3 臨床的有効性 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 37 of 86 表 2.7.3.2-21 EQ-5D スコアのベースラインからの平均変化量－ANCOVA（LOCF、FAS） Sham+VTE 群 N=31 31 0.8767 31 0.8767 0.9108 0.0341 0.0152 VTE 群 N=90 90 0.8829 88 0.8918 0.9104 0.0187 0.0107 被験者数（24 週目測定実施例） ベースライン平均値 被験者数（24 週目測定実施例） ベースライン平均値 24 週目での平均値 24 週目での平均変化量 24 週目での調整済平均変化量 a 調整済平均変化量の群間差（VTE 群－Sham 群）a -0.0045 群間差の 95％CIa -0.0579 - 0.0490 p値a 0.8690 被験者数（48 週目測定実施例） 31 88 ベースライン平均値 0.8767 0.8918 48 週目での平均値 0.8515 0.9071 48 週目での平均変化量 -0.0252 0.0154 48 週目での調整済平均変化量 a -0.0427 0.0090 調整済平均変化量の群間差（VTE 群－Sham+VTE 群）a 0.0517 群間差の 95％CIa 0.0022 - 0.1011 p値a 0.0408 a：投与群及び国を固定効果とし、ベースライン値を共変量とした ANCOVA モデルに基づく。 引用元：5.3.5.1.1 PH-37295/Table 14.2.2.2/69，14.2.2.2/71, 5.3.5.1.3 PH-37599/Table 14.2.1/114 2.7.3.2.2.3.3.11 24 週目までに治験薬投与中止に至った被験者の割合 FAS における、24 週目までに治験薬投与中止に至った被験者の割合は、Sham 群 19.4％（6/31 例）、VTE 群 6.7％（6/90 例）であり、VTE 群に比べて Sham 群における中止の割合が高かった （CMH 検定；p＝0.1012）（引用元：5.3.5.1.1 PH-37295/Table 14.2.2.2/66）。24 週目以降 48 週目までに治験薬投与中止に至った例数は、Sham+VTE 群 1 例、VTE 群 6 例であった。48 週目まで に治験薬投与中止に至った被験者の割合は、Sham+VTE 群 22.6％（7/31 例）に対し、VTE 群 13.3％ （ 12/90 例 ） で あ っ た （ CMH 検 定 ； p ＝ 0.2747 ） （ 引 用 元 ： 5.3.5.1.3 PH-37599/Table 14.2.1.1/82）。 2.7.3.2.2.4 MYRROR 試験の有効性の結論 有効性の主要評価項目において、VTE 群の Sham 群に対する優越性が検証された。24 週目で の BCVA 文字数のベースラインからの変化量は、VTE 群が 12.1 文字増加したのに対して、 Sham 群は 2.0 文字低下した。調整済平均変化量は、Sham 群が-0.9 文字、VTE 群が 13.2 文字であり、群間差は 14.1 文字と VTE 群が Sham 群に比べて統計学的に有意に優れていた （95％信頼区間：10.8～17.4 文字；p＜0.0001）。PPS での解析及び観察値を用いた感度解 析においても、主解析と同様の結果であり、結果の頑健性が確認された。また、投与群と 国との間の交互作用の有無を検討した結果、交互作用は認められなかった（LOCF、FAS： p＝0.4670）。さらに、混合モデルを用いた解析及び多重代入法による解析においても、主 解析と同様の結果であった。 2.7.3 臨床的有効性 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 38 of 86 副次的評価項目である、24 週目でのベースラインから 15 文字以上視力改善した被験者の割 合は、Sham 群 9.7％、VTE 群 38.9％であった（95％信頼区間：14.4～44.0％；p＝0.0001）。 有効性の探索的評価項目である 24 週目での 5、10 又は 15 文字以上の視力改善した被験者 の割合は、いずれにおいても Sham 群に比べて VTE 群の方が高かった。一方、24 週目での 5 又は 10 文字以上視力低下した被験者の割合では、いずれのカテゴリでも VTE 群に比べて Sham 群の方が高かった。また、24 週目での CRT、CNV 病変サイズ及び蛍光漏出量のベース ラインからの変化量では、いずれの項目でも Sham 群に比べて VTE 群の減少が大きかった。 VTE 群における BCVA 文字数の変化量は、24 週目以降もわずかに改善し、改善した変化量を 48 週目まで維持していた。また、他の有効性評価項目においても、48 週目までその有効性 が維持されていた。一方、24 週目から実薬投与を開始した Sham+VTE 群では、24 週目以降 48 週目までの QOL スコアを除く有効性評価項目において臨床的に意義のある改善が認めら れたものの、VTE 群の 24 週目における結果には及ばなかった。このことは、Sham 群では 24 週目までの無治療期間に病変が悪化したことが一因と考えられ、mCNV 患者においては、早 期の治療が良い結果を導くことが示唆された。 2.7.3.2.3 MYRROR 試験における日本人集団及び他のアジア人集団 他のアジア人の国別の被験者数は少数であったことから、他のアジア人集団としてまとめて取 り扱った。本項では主に日本人集団と他のアジア人集団との比較を述べ、日本人集団と全集団と の違いについても言及する。 2.7.3.2.3.1 2.7.3.2.3.1.1 被験者の内訳及び試験対象集団 被験者の内訳 無作為割付けされた計 122 例のうち、90 例（73.8％）が日本人（Sham 群 23 例、VTE 群 67 例） で、32 例（26.2％）がその他のアジア人（Sham 群 8 例、VTE 群 24 例）であった。122 例全例が少 なくとも 1 回の被験薬の投与又は偽注射を受けた（表 2.7.3.2-22）。 2.7.3 臨床的有効性 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 39 of 86 表 2.7.3.2-22 被験者の内訳（無作為割付けされた日本人集団及び他のアジア人集団） 日本人集団 他のアジア人集団 N=90 N=32 Sham+VTE 群 VTE 群 Sham+VTE 群 VTE 群 N=23 N=67 N=8 N=24 n (％) n (％) n (％) n (％) 無作為割付けされた被験者数 23 67 治験薬を投与された被験者数 23 (100) 67 (100) 8 (100) 24 (100) 24 週完了 18 (78.3) 62 (92.5) 7 (87.5) 21a (87.5) 5 (21.7) 5 (7.5) 1 (12.5) 3a (12.5) 有害事象 1 (4.3) 3 (4.5) 1 (12.5) 0 被験者からの同意撤回 1 (4.3) 2 (3.0) 0 1 (4.2) 治験実施計画書からの逸脱 0 0 0 2a (8.3) 有効性の欠如 1 (4.3) 0 0 0 24 週目までに治験薬投与中止 他の治療に変更 2 (8.7) 48 週完了 b 24 週目から 48 週目までに治験 薬投与中止 被験者からの同意撤回 有害事象 治験完了 c 治験中止 8 24 0 0 17 (73.9) 58 (86.6) 7 (87.5) 1 (4.3) 4 (6.0) 0 1 (4.2) 1 (4.3) 3 (4.5) 0 0 0 1 (1.5) 0 1 (4.2) 23 (100) 0 63 (94.0) 被験者からの同意撤回 0 4 (6.0) 3 (4.5) 有害事象 0 1 (1.5) 8 (100) 0 20 (83.3) 22 (91.7) 0 2 (8.3) 0 2 (8.3) 0 0 注：頻度は無作為割付けされたすべての被験者に基づいて算出した。 a：24 週目データ固定時の 24 週完了例：84 例〔このうちの 1 例（被験者番号 680010003）は、24 週目のデータ固 定後に 24 週目までに治験薬投与を中止していたと判定された〕。 b：48 週完了例は、24 週完了例のうち 48 週目までの観察期間を完了した被験者。 c：治験完了例は、48 週目までの観察期間を完了した被験者（途中で治験薬投与を中止した被験者を含む）。 引用元：5.3.5.1.3 PH-35799/Table 14.1.1/3j, 14.1.1/5j, 14.1.1/6j, 14.1.1/7j, 14.1.1/3nj, 14.1.1/5nj, 14.1.1/6nj, 14.1.1/7nj 2.7.3.2.3.1.2 解析対象集団 日本人集団及び他のアジア人集団における、解析対象集団の要約を表 2.7.3.2-23に示す。 日本人集団及び他のアジア人集団ともに安全性解析対象集団（SAF）及び最大の解析対象集団 （FAS）に含まれる被験者の割合は、両群で同程度であった。PPS に含まれる被験者の割合も両群 で同程度であった。 2.7.3 臨床的有効性 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 40 of 86 表 2.7.3.2-23 解析対象集団（日本人集団及び他のアジア人集団） Sham+VTE 群 n (％) 日本人集団 無作為割付けされた被験者集団 23 安全性解析対象集団（SAF） 23 (100) 最大の解析対象集団（FAS） 23 (100) 治験実施計画書適合解析対象集団（PPS） 22 (95.7) 他のアジア人集団 無作為割付けされた被験者集団 8 安全性解析対象集団（SAF） 8 (100) 最大の解析対象集団（FAS） 8 (100) 治験実施計画書適合解析対象集団（PPS） 7 (87.5) 引用元：5.3.5.1.3 PH-35799/Table 14.1.1/2j, 14.1.1/2nj 2.7.3.2.3.1.3 VTE 群 n (％) 合計 n (％) 67 67 (100) 67 (100) 65 (97.0) 90 90 (100) 90 (100) 87 (96.7) 24 24 (100) 23 (95.8) 21 (87.5) 32 32 (100) 31 (96.9) 28 (87.5) 人口統計学的特性及びベースラインでの疾患特性 日本人集団及び他のアジア人集団における、FAS での人口統計学的特性を表 2.7.3.2-24に、 ベースラインでの治験対象眼の疾患特性を表 2.7.3.2-25に示す。 日本人集団では、年齢は 27～82 歳に分布し、平均年齢は Sham 群 59.1 歳、VTE 群 59.8 歳であっ た。平均体重は Sham 群 55.15kg、VTE 群 57.09kg で、平均身長は Sham 群 155.64cm、VTE 群 157.83cm、平均 BMI は Sham 群 22.77kg/m2、VTE 群 22.84kg/m2 であった。性別は、いずれの群でも 女性の割合が高かったが、VTE 群に比べて Sham 群でその傾向が強かった（Sham 群 91.3％、VTE 群 74.6％）。その他の人口統計学的特性は全集団と同様に両群で大きな相違はなかった。他のアジ ア人集団と比較してもほぼ類似した結果であったが、日本人集団の方がわずかに高齢であり、他 のアジア人集団の方が身長及び体重ともわずかに大きい傾向にあった。 疾患特性についても、日本人集団は全集団と類似していた。他のアジア人集団に比べるとおお むね類似していたが、CRT、CNV 病変サイズ及び漏出面積が日本人集団で大きい傾向が認められた。 2.7.3 臨床的有効性 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 41 of 86 表 2.7.3.2-24 人口統計学的特性（日本人集団及び他のアジア人集団、FAS） 日本人集団 N=90 性別；n (％) 男性 女性 国；n (％) 日本 韓国 台湾 香港 シンガポール 年齢；歳 平均 (SD) 中央値 最小 – 最大 年齢カテゴリ（歳）；n（％） < 45 45 - < 55 55 - < 65 65 - < 75 ≥ 75 他のアジア人集団 N=31 Sham 群 VTE 群 N=8 N=23 Sham 群 N=23 VTE 群 N=67 2 (8.7) 21 (91.3) 17 (25.4) 50 (74.6) 2 (25.0) 6 (75.0) 23 (100) 67 (100) 0 3 (37.5) 3 (37.5) 2 (25.0) 0 59.1 (10.6) 63.0 27 - 75 2 4 10 6 1 (8.7) (17.4) (43.5) (26.1) (4.3) 59.8 (13.5) 63.0 31 - 82 12 9 17 22 7 (17.9) (13.4) (25.4) (32.8) (10.4) 52.8 (15.5) 50.5 37 - 82 3 3 0 1 1 (37.5) (37.5) (12.5) (12.5) 8 (34.8) 15 (65.2) 0 9 7 5 2 (39.1) (30.4) (21.7) (8.7) 54.5 (14.1) 54.0 27 - 83 5 7 7 2 2 (21.7) (30.4) (30.4) (8.7) (8.7) 体重；kg 平均 (SD) 中央値 最小 – 最大 55.15 (8.45) 54.50 42.5 - 72.0 57.09 (12.00) 55.00 37.0 - 101.0 63.41 (12.73) 60.10 47.0 - 91.0 61.41 (9.90) 61.50 42.0 - 80.8 身長；cm 平均 (SD) 中央値 最小 – 最大 155.64 (6.53) 156.00 142.0 - 169.0 157.83 (8.53) 157.00 142.0 - 181.0 161.56 (9.84) 159.10 150.3 - 181.0 162.83 (7.61) 160.30 153.3 - 180.0 24.14 (2.87) 24.28 19.3 - 27.8 23.12 (3.00) 22.96 17.5 - 28.0 0 4 (50.0) 4 (50.0) 1 (4.3) 16 (69.6) 6 (26.1) BMI；kg/m2 平均 (SD) 22.77 (3.27) 22.84 (3.91) 中央値 22.69 22.23 最小 – 最大 18.1 - 31.2 17.1 - 36.2 BMI カテゴリ（kg/m2）；n (％） 1 (4.3) 5 (7.5) < 18.5 18.5 - < 25 17 (73.9) 48 (71.6) 4 (17.4) 11 (16.4) 25 - < 30 ≥ 30 1 (4.3) 3 (4.5) 引用元：5.3.5.1.3 PH-35799/Table 14.1.2/2j, 14.1.2/2nj 2.7.3 臨床的有効性 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 42 of 86 表 2.7.3.2-25 ベースラインでの治験対象眼の疾患特性 （日本人集団及び他のアジア人集団、FAS） 日本人集団 N=90 他のアジア人集団 N=31 Sham 群 VTE 群 N=8 N=23 Sham 群 N=23 VTE 群 N=67 0 23 (100) 56.5 (8.4) 59.0 37 - 68 3 (4.5) 64 (95.5) 57.3 (9.6) 59.0 28 - 76 0 8 (100) 56.9 (10.7) 56.5 42 - 70 0 23 (100) 53.9 (10.2) 56.0 35 - 68 CRT；μm 平均 (SD) 中央値 最小 - 最大 372.4 (97.7) 366.0 216 - 674 357.4 (94.6) 346.0 147 - 777 301.8 (122.5) 289.5 125 - 445 327.2 (78.5) 331.0 195 - 537 眼圧；mmHg 平均 (SD) 中央値 最小 - 最大 15.6 (3.1) 16.0 11 - 24 15.3 (2.7) 15.0 9 - 22 16.3 (1.8) 16.5 14 - 19 15.1 (2.6) 15.0 8 - 19 16 (69.6) 7 (30.4) 0 38 (56.7) 28 (41.8) 1 (1.5) 4 (50.0) 4 (50.0) 0 16 (69.6) 7 (30.4) 0 0.3463 (0.3778) 0.2430 0.082 - 1.851 0.4387 (0.5415) 0.2670 0.008 - 2.758 0.2965 (0.2202) 0.3209 (0.3636) 0.2710 0.1860 0.018 - 0.650 0.031 - 1.380 0.7145 (0.5858) 0.5390 0.098 - 2.748 0.7657 (0.7375) 0.5670 0.023 - 3.644 0.6066 (0.4875) 0.5107 (0.4529) 0.5100 0.2590 0.079 - 1.690 0.087 - 1.692 28.250 (1.560) 28.270 25.29 - 31.41 28.863 (1.415) 28.630 26.50 - 33.75 29.645 (1.740) 29.610 27.39 - 31.85 28.582 (1.823) 29.230 24.53 - 31.62 -7.196 (5.620) -7.000 -16.75 – 1.25 -8.463 (5.599) -8.750 -23.25 – 1.50 -10.938 (7.096) -10.250 -19.75 – -1.50 -6.902 (5.411) -7.500 -18.25 – 1.75 2.08 (4.01) 0.77 4.92 (16.18) 1.10 0.2 - 17.5 0.2 - 88.9 16.89 (31.81) 1.80 0.7 - 93.3 4.65 (8.66) 0.77 0.2 - 29.8 20 (87.0) 3 (13.0) 55 (82.1) 12 (17.9) 4 (50.0) 4 (50.0) BCVA 文字数；n（％） ≤ 20/200 (34 文字以下) > 20/200 (35 文字以上) 平均 (SD) 中央値 最小 - 最大 CNV 病変の位置；n（％） 中心窩下 ≤ 200μm（傍中心窩） > 200μm（中心窩外） CNV 病変サイズ；DA 平均 (SD) 中央値 最小 - 最大 FA による漏出面積；DA 平均 (SD) 中央値 最小 - 最大 眼軸長；㎜ 平均 (SD) 中央値 最小 - 最大 屈折度；dpt 平均 (SD) 中央値 最小 - 最大 罹病期間；月 平均 (SD) 中央値 最小 - 最大 罹病期間カテゴリ；n（％) 2 ヵ月未満 2 ヵ月以上 引用元：5.3.5.1.3 PH-35799/Table 14.1.2/6j, Table 14.1.2/6nj 18 (78.3) 5 (21.7) 2.7.3 臨床的有効性 Bayer Yakuhin, Ltd. 2.7.3.2.3.1.4 Page 43 of 86 治験薬の投与状況 日本人集団と他のアジア人集団における、FAS での投与状況を表 2.7.3.2-26及び表 2.7.3.2-27 に示す。 日本人集団における、20 週目までの VTE 群の VEGF Trap-Eye の平均投与回数は 3.2 回（中央値 3.0 回）、平均総投与量は 6.4mg（中央値 6.0mg）であり、全集団の投与状況〔平均投与回数：2.9 回（中央値 3.0 回）、平均総投与量：5.8mg（中央値 6.0mg）〕と大きな違いは認められなかった。 他のアジア人集団の平均投与回数は 2.0 回（中央値 2.0 回）、平均総投与量は 4.1mg（中央値 4.0mg）と日本人集団の投与回数に比べ約 1 回分少なかった。 表 2.7.3.2-26 20 週目までの治験薬投与状況（日本人集団及び他のアジア人集団、FAS） 日本人集団 Sham 群 VTE 群 N=23 N=67 他のアジア人集団 Sham 群 VTE 群 N=8 N=23 20 週目までの総投与量；mg 平均 (SD) 0 6.4 (3.5) 0 4.1(1.8) 中央値 0 6.0 0 4.0 最小 - 最大 0 - 0 2 - 12 0 - 0 2 - 8 20 週目までの注射回数（偽注射を含む）；n (％) 1 1 (4.3) 0 1 (12.5) 1 (4.3) 2 2 (8.7) 0 0 0 3 0 2 (3.0) 0 0 4 1 (4.3) 1 (1.5) 0 0 5 1 (4.3) 0 0 1 (4.3) 6 18 (78.3) 64 (95.5) 7 (87.5) 21 (91.3) 20 週目までの VEGF Trap-Eye 投与回数；n (％) 1 0 12 (17.9) 0 7 (30.4) 2 0 16 (23.9) 0 9 (39.1) 3 0 16 (23.9) 0 6 (26.1) 4 0 6 (9.0) 0 1 (4.3) 5 0 4 (6.0) 0 0 6 0 13 (19.4) 0 0 平均 (SD) 0 (0.0) 3.2 (1.7) 0 2.0 (0.9) 中央値 0 3.0 0 2.0 最小 - 最大 0 - 0 1 - 6 0 - 0 1 - 4 投与期間 a；日 平均 (SD) 149.6 (43.3) 165.4 (15.8) 151.0 (49.8) 161.6 (30.3) 中央値 168.0 168.0 167.5 168.0 最小 - 最大 28 - 175 84 - 175 28 – 175 28 – 175 20 週目までの VEGF Trap-Eye 再投与回数 0 147 0 24 再投与理由 b；n (％) BCVA 文字数が前回の検査から 5 文字以上の視力 0 23 (15.6) 0 4 (16.7) 低下 CRT が前回の検査よりも 50μm 超増加 0 8 (5.4) 0 4 (16.7) 新規又は遷延性の網膜の嚢胞性変化、網膜下 0 24 (16.3) 0 13 (54.2) 液、色素上皮剥離 新規又は遷延性の CNV 又は出血 0 105 (71.4) 0 18 (75.0) 治験担当医師の印象/標準医療の診断から、投 0 121 (82.3) 0 5 (20.8) 与が必要と考えられる場合 a：投与期間＝最終投与日－初回投与日＋28 日 b：複数回答可 引用元：5.3.5.1.1 PH-37295/Table 14.1.4/2j，14.1.4/4j, 14.1.4/6j，14.1.4/2nj, 14.1.4/4nj， 14.1.4/6nj，16.1.9.3.2/1，16.1.9.3.6/1 2.7.3 臨床的有効性 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 44 of 86 日本人集団における、24 週目から実薬投与を開始した Sham+VTE 群の VEGF Trap-Eye の 44 週目 までの VEGF Trap-Eye の平均投与回数は 3.3 回（中央値 3.0 回）、平均総投与量は 6.6mg（中央値 6.0mg）であり、44 週目までの VTE 群の VEGF Trap-Eye の平均投与回数は 4.7 回（中央値 3.0 回）、 平均総投与量は 9.4mg（中央値 6.0mg）であった。他のアジア人集団における、24 週目から実薬投 与を開始した Sham+VTE 群の VEGF Trap-Eye の 44 週目までの VEGF Trap-Eye の平均投与回数は 2.3 回（中央値 2.5 回）、平均総投与量は 4.5mg（中央値 5.0mg）であり、44 週目までの VTE 群の VEGF Trap-Eye の平均投与回数は 2.8 回（中央値 3.0 回）、平均総投与量は 5.7mg（中央値 6.0mg）であった。他のアジア人集団の平均投与回数は、日本人集団に比べて Sham+VTE 群で 1.0 回、VTE 群で 2.1 回少なかった。 日本人集団において、Sham+VTE 群の 24 週目の初回投与から 44 週目までの 6 ヵ月間の平均投与 回数（3.3 回）は、VTE 群の初回投与から 20 週目までの前半 6 ヵ月間の平均投与回数（3.2 回）と 同程度であった。また、VTE 群の 44 週目までの平均投与回数は 4.7 回であり、前半 6 ヵ月の平均 投与回数 3.2 回から後半 6 ヵ月で 1.5 回追加投与されたことになる。他のアジア人集団において は、Sham+VTE 群の 24 週目の初回投与から 44 週目までの 6 ヵ月間の平均投与回数は 2.3 回で、VTE 群の初回投与から 20 週目までの前半 6 ヵ月間の平均投与回数の 2.0 回と同程度であった。また、 VTE 群の 44 週目までの平均投与回数は 2.8 回であり、前半 6 ヵ月の平均投与回数 2.0 回から後半 6 ヵ月で 1.8 回追加投与されたことになる。 2.7.3 臨床的有効性 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 45 of 86 表 2.7.3.2-27 44 週目までの治験薬投与状況（日本人集団及び他のアジア人集団、FAS） 日本人集団 Sham+VTE 群 VTE 群 N=23 N=67 他のアジア人集団 Sham+VTE 群 VTE 群 N=8 N=23 44 週目までの総投与量；mg 平均 (SD) 6.6 (4.9) 9.4 (6.6) 4.5 (2.6) 5.7 (3.4) 中央値 6.0 6.0 5.0 6.0 最小 - 最大 0 - 12 2 - 24 0 - 8 2 - 16 44 週目までの注射回数（偽注射を含む)；n (％) 1 1 (4.3) 0 1 (12.5) 1 (4.3) 2 2 (8.7) 0 0 0 3 0 2 (3.0) 0 0 4 1 (4.3) 1 (1.5) 0 0 5 1 (4.3) 0 0 1 (4.3) 6 0 2 (3.0) 0 0 7 0 3 (4.5) 0 0 8 0 0 0 0 9 1 (4.3) 0 0 0 10 0 1 (1.5) 0 1 (4.3) 11 0 2 (3.0) 0 1 (4.3) 12 17 (73.9) 56 (83.6) 7 (87.5) 19 (82.6) 44 週目までの VEGF Trap-Eye の投与回数;n (％) 0 5 (21.7) 0 1 (12.5) 0 1 1 (4.3) 7 (10.4) 1 (12.5) 6 (26.1) 2 4 (17.4) 11 (16.4) 2 (25.0) 3 (13.0) 3 3 (13.0) 17 (25.4) 3 (37.5) 9 (39.1) 4 1 (4.3) 8 (11.9) 1 (12.5) 3 (13.0) 5 0 3 (4.5) 0 0 6 9 (39.1) 4 (6.0) 0 1 (4.3) 7 0 3 (4.5) 0 0 8 0 4 (6.0) 0 1 (4.3) 9 0 3 (4.5) 0 0 10 0 0 0 0 11 0 1 (1.5) 0 0 12 0 6 (9.0) 0 0 平均 (SD) 3.3（2.5） 4.7 (3.3) 2.3 (1.3) 2.8 (1.7) 中央値 3.0 3.0 2.5 3.0 最小 - 最大 0 - 6 1 - 12 0 – 4 1 – 8 投与期間 a；日 平均 (SD) 276.9 (110.6) 313.0 (62.1) 298.0 (109.2) 313.7 (76.4) 中央値 336.0 336.0 335.0 336.0 最小 - 最大 28 - 343 84 - 343 28 - 343 28 - 350 44 週目までの VEGF Trap-Eye 再投与回数 76 247 18 42 再投与理由 b；n (％) BCVA 文字数が前回の検査から 5 文字以上の視 13 (17.1) 50 (20.2) 3 (16.7) 12 (28.6) 力低下 CRT が前回の検査よりも 50μm 超増加 4 (5.3) 15 (6.1) 2 (11.1) 8 (19.0) 新規又は遷延性の網膜の嚢胞性変化、網膜下 25 (32.9) 52 (21.1) 9 (50.0) 17 (40.5) 液、色素上皮剥離 新規又は遷延性の CNV 又は出血 66 (86.8) 163 (66.0) 14 (77.8) 27 (64.3) 治験担当医師の印象/標準医療の診断から、 72 (94.7) 200 (81.0) 3 (16.7) 6 (14.3) 投与が必要と考えられる場合 その他 c 1 (1.3) 0 0 0 a：投与期間＝44 週目までの最終投与日－初回投与日＋28 日, b：複数回答可、Sham+VTE 群の被験者数は 18 例 c：Sham+VTE 群の初回投与時（24 週目）に再投与基準を満たさなかった被験者 引用元：5.3.5.1.3 PH-37599/Table 14.1.4/2j，14.1.4/4j，14.1.4/6j，16.1.9.3.2/1，16.1.9.3.4/1, 14.1.4/2nj, 14.1.4/4nj, 14.1.4/6nj 2.7.3 臨床的有効性 Bayer Yakuhin, Ltd. 2.7.3.2.3.2 2.7.3.2.3.2.1 Page 46 of 86 有効性 有効性の主要評価項目 24 週目での BCVA 文字数のベースラインからの変化量 日本人集団及び他のアジア人集団における、FAS での 24 週目の BCVA 文字数のベースラインから の変化量を表 2.7.3.2-28に示す。また、ベースラインから 24 週目までの平均変化量の推移を図 2.7.3.2-9に示す。 24 週目での BCVA 文字数のベースラインからの変化量は、VTE 群では 10.9 文字の増加（調整済 平均変化量：10.9 文字）であったのに対して、Sham 群では 3.7 文字の低下（調整済平均変化量： -3.8 文字）であった。調整済平均変化量の群間差 (VTE 群－Sham 群）は 14.8 文字であった（95％ 信頼区間：10.8～18.8 文字；p＜0.0001）。他のアジア人集団でも日本人集団と同様の結果であっ た。 PPS に お い て も 、 FAS と 同 様 な 結 果 で あ っ た （ 引 用 元 ： 5.3.5.1.1 14.2.1/24）。 PH-37295/Table 表 2.7.3.2-28 24 週目での BCVA 文字数のベースラインからの平均変化量 （日本人集団及び他のアジア人集団、LOCF、FAS） 日本人集団 他のアジア人集団 Sham 群 VTE 群 Sham 群 VTE 群 N=23 N=67 N=8 N=23 ベースライン；文字 平均 (SD) 中央値 最小 - 最大 56.5 (8.4) 59.0 37 - 68 57.3 (9.6) 59.0 28 - 76 56.9 (10.7) 56.5 42 - 70 53.9 (10.2) 56.0 35 - 68 24 週目；文字 平均 (SD) 中央値 最小 - 最大 52.8 (9.1) 54.0 35 - 75 68.2 (11.2) 69.0 33 - 89 59.6 (10.8) 61.0 45 - 74 69.5 (9.4) 72.0 44 - 86 24 週目 (ベースラインからの変化量) ；文字 平均 (SD) 中央値 最小 - 最大 -3.7 (10.1) -4.0 -22 - 17 10.9 (8.0) 12.0 -7 - 29 2.8 (6.7) 0.0 -3 - 16 15.6 (8.1) 14.0 -4 - 37 24 週目での調整済平均変化量 a；文字 調整済平均変化量の群間差（VTE 群－Sham 群）a 群間差の 95％CIa p値a -3.8 10.9 14.8 10.8 - 18.8 < 0.0001 11.8 5.8 – 17.9 0.0004 a：投与群を固定効果とし、ベースライン BCVA 文字数を共変量とした ANCOVA モデルに基づく。他のアジア人集団 は被験者数が少ないため、ANCOVA モデルを用いて求めた調整済平均変化量は算出しなかった。 引用元：5.3.5.1.1 PH-37295/Table 14.2.1/22，14.2.1/26 2.7.3 臨床的有効性 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 47 of 86 他のアジア人集団 日本人集団 引用元：5.3.5.1.1 PH-37295/Table 14.2.1/22 図 2.7.3.2-9 24 週目までの BCVA 文字数のベースラインからの平均変化量（±標準誤差） （日本人集団及び他のアジア人集団、LOCF、FAS) 2.7.3.2.3.2.2 有効性の副次的評価項目 24 週目でのベースラインから 15 文字以上視力改善した被験者の割合 日本人集団における、FAS での 24 週目での BCVA 文字数がベースラインから 15 文字以上視力改 善した被験者の割合は、Sham 群 8.7％、VTE 群 35.8％であった。両群の調整後の差は、27.1％ （95％信頼区間：10.6～43.6％；p＝0.0013）であった。他のアジア人集団における、24 週目での ベースラインから 15 文字以上視力改善した被験者の割合は、Sham 群 12.5％、VTE 群 47.8％で、 いずれの群でも日本人集団に比べてわずかに良好な結果であった（表 2.7.3.2-29）。 表 2.7.3.2-29 24 週目でのベースラインから 15 文字以上視力改善した被験者の割合 （日本人集団及び他のアジア人集団、LOCF、FAS) 日本人集団 24 週目でのベースラインから 15 文字以上視力改善 した被験者の割合；n（％） 群間差（VTE 群－Sham 群）；％ CMH 調整後 a の群間差（95％ CI）；％ p値b 他のアジア人集団 Sham 群 VTE 群 Sham 群 VTE 群 N=23 N=67 N=8 N=23 1 (12.5) 11 (47.8) 2 (8.7) 24 (35.8) 27.1 27.1 (10.6 - 43.6) 0.0013 a：点推定値及び 95％信頼区間は、国を層とし、CMH 型の重みを用いて求めた。 b：p 値（両側）は CMH 検定による。 引用元：5.3.5.1.1 PH-37295/Table 14.2.2.1/10 35.3 35.3 (3.1 – 67.5) 0.0315 2.7.3 臨床的有効性 Bayer Yakuhin, Ltd. 2.7.3.2.3.2.3 2.7.3.2.3.2.3.1 Page 48 of 86 有効性の探索的評価項目 48 週目での BCVA 文字数のベースラインからの変化量 日本人集団及び他のアジア人集団における、FAS での 48 週目での BCVA 文字数のベースラインか らの変化量を表 2.7.3.2-30に示す。また、ベースラインから 48 週目までの平均変化量の推移を 図 2.7.3.2-10に示す。 日本人集団における、48 週目での BCVA 文字数のベースラインからの変化量は、VTE 群では 12.6 文字の増加（調整済平均変化量：12.7 文字）であったのに対して、Sham+VTE 群では 2.3 文字の増 加（調整済平均変化量：2.0 文字）であった。調整済平均変化量の群間差（VTE 群－Sham+VTE 群） は 10.6 文字であった（95％信頼区間：5.7～15.6 文字；p＜0.0001）。他のアジア人集団における、 48 週目での BCVA 文字数のベースラインからの変化量は、VTE 群では 16.0 文字の増加であったの に対して、Sham+VTE 群では 8.6 文字の増加であった。 日本人集団では、VTE 群において BCVA 文字数（調整前）は、4 週目から改善が認められ、48 週 目まで改善は維持された。一方、Sham+VTE 群は、24 週目の初回投与以降から改善がみられ、48 週 目まで維持されたが、VTE 群ほどの改善は示さなかった〔VEGF Trap-Eye 初回投与から 24 週目後 の BCVA 文字数の平均変化量：Sham+VTE 群（24～48 週目）6.0 文字、VTE 群（0～24 週目目）10.9 文字（引用元：5.3.5.1.3 PH-37599/Table 14.2.1/10）〕。他のアジア人集団でも日本人集団と 同様に、VTE 群において BCVA 文字数（調整前）は、4 週目から改善が認められ、48 週目まで改善 は維持された。一方、Sham+VTE 群は、24 週目までわずかな改善が認められ、24 週目の初回投与以 降更なる改善が認められたが、VTE 群ほどの改善は示さなかった〔VEGF Trap-Eye 初回投与から 24 週目後の BCVA 文字数の平均変化量：Sham+VTE 群（24～48 週目）5.8 文字、VTE 群（0～24 週目） 15.6 文字（引用元：5.3.5.1.3 PH-37599/Table 14.2.1/10）〕。 表 2.7.3.2-30 48 週目での BCVA 文字数のベースラインからの平均変化量 （日本人集団及び他のアジア人集団、LOCF、FAS） 日本人集団 Sham+VTE 群 VTE 群 N=23 N=67 他のアジア人集団 Sham+VTE 群 VTE 群 N=8 N=23 ベースライン；文字 平均 (SD) 中央値 最小 - 最大 56.5 (8.4) 59.0 37 - 68 56.9 (10.7) 53.9 (10.2) 56.5 56.0 42 – 70 35 - 68 48 週目；文字 平均 (SD) 中央値 最小 - 最大 58.8 (13.6) 69.9 (11.2) 56.0 71.0 34 - 80 37 - 92 65.5 (16.3) 65.0 42 – 84 70 (10.9) 72.0 42 – 84 48 週目 (ベースラインからの変化量) ；文字 平均 (SD) 中央値 最小 - 最大 2.3 (15.3) 4.0 -25 - 28 8.6 (10.8) 13.0 -4 - 20 16.0 (8.6) 15.0 -5 - 36 57.3 (9.6) 59.0 28 - 76 12.6 (8.8) 14.0 -19 - 30 48 週目での調整済平均変化量 a；文字 2.0 12.7 9.0 15.9 調整済平均変化量の群間差（VTE 群－Sham+VTE 群）a 10.6 6.9 群間差の 95％CIa 5.7 – 15.6 -0.9 – 14.7 p値a < 0.0001 0.0803 a：投与群を固定効果とし、ベースライン BCVA 文字数を共変量とした ANCOVA モデルに基づく。 引用元：5.3.5.1.3 PH-35799/Table 14.2.1/10，14.2.1/12 2.7.3 臨床的有効性 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 86 他のアジア人集団 日本人集団 引用元：5.3.5.1.3 49 of PH-35799/Table 14.2.1/10 図 2.7.3.2-10 48 週目までの BCVA 文字数のベースラインからの平均変化量（±標準誤差） （日本人集団及び他のアジア人集団、LOCF、FAS） 2.7.3.2.3.2.3.2 48 週目でのベースラインから 15 文字以上視力改善した被験者の割合 日本人集団における、FAS での 48 週目での BCVA 文字数がベースラインから 15 文字以上視力改 善した被験者の割合は、Sham+VTE 群 21.7％、VTE 群 47.8％であった。両群の調整後の差は、 26.0％（95％信頼区間：5.0～47.1％；p＝0.0153）であった（表 2.7.3.2-31）。他のアジア人集 団における、48 週目での BCVA 文字数がベースラインから 15 文字以上視力改善した被験者の割合 は、Sham+VTE 群 50.0％、VTE 群 56.5％であった。 Sham+VTE 群において、24 週目の実薬投与開始以降、48 週目でのベースラインから 15 文字以上 視力改善した被験者の割合は、日本人集団では 21.7％であり、VTE 群の 24 週目でのベースライン から 15 文字以上視力改善した被験者の割合の 35.8％に及ばなかったが、他のアジア人集団ではそ れぞれ 50.0％、47.8％と同等の改善が認められた（表 2.7.3.2-29及び表 2.7.3.2-31）。 表 2.7.3.2-31 48 週目でのベースラインから 15 文字以上視力改善した被験者の割合 （日本人集団及び他のアジア人集団、LOCF、FAS） 日本人集団 Sham+VTE 群 VTE 群 N=23 N=67 48 週目でのベースラインから 15 文字以上視力改善 した被験者の割合；n（％） 群間差（VTE 群－Sham+VTE 群）；％ CMH 調整後 a の群間差（95％ CI）；％ p値b 5 (21.7) 32 (47.8) 26.0 26.0 (5.0 – 47.1) 0.0153 a：点推定値及び 95％信頼区間は、国を層とし、CMH 型の重みを用いて求めた。 b：p 値（両側）は、CMH 検定による。 引用元：5.3.5.1.3 PH-35799/Table 14.2.1/22, 14.2.1/24 他のアジア人集団 Sham+VTE 群 VTE 群 N=8 N=23 4 (50.0) 13 (56.5) 6.5 6.5 (-35.9 – 49.0) 0.7633 2.7.3 臨床的有効性 Bayer Yakuhin, Ltd. 2.7.3.2.3.2.3.3 Page 50 of 86 各時点における BCVA 文字数のベースラインからの変化量 日本人集団及び他のアジア人集団における、FAS でのベースラインから 48 週目までの BCVA 文字 数の平均変化量（観察値）の推移を図 2.7.3.2-11に示す。 観察値においても、ベースラインから 24 週目までの BCVA 文字数の平均変化量は、日本人集団 では Sham 群はわずかに低下傾向であったが、VTE 群では 4 週目に急激な増加を示し、16 週目まで 漸増しながら 24 週目まで改善が維持された。また、VTE 群では 24 週目以降もわずかな改善が認め られ、48 週目まで維持された。一方、Sham+VTE 群では、24 週目の実薬投与開始以降、48 週目ま で BCVA 文字数の改善が認められたが、VTE 群ほどの改善は示さなかった〔BCVA 文字数の平均変化 量：Sham+VTE 群（48 週目－24 週目）8.8 文字、VTE 群（24 週目）10.6 文字（引用元：5.3.5.1.3 PH-37599/Table 14.2.1/11）〕。 他のアジア人集団では、ベースラインから 24 週目までの BCVA 文字数（観測値）の平均変化量 は、Sham 群でわずかに増加し、VTE 群では 4 週目で急激な増加を示した後も 24 週目まで増加し続 け、48 週目まで維持された。一方、Sham+VTE 群では、24 週目の実薬投与開始以降、48 週目まで 更なる BCVA 文字数の改善が認められたが、VTE 群ほどの改善は示さなかった〔VEGF Trap-Eye 初 回投与から 24 週目後の BCVA 文字数の平均変化量：Sham+VTE 群（24～48 週目）7.6 文字、VTE 群 （0～24 週目）15.8 文字（引用元：5.3.5.1.3 PH-37599/Table 14.2.1/11）〕。 他のアジア人集団 日本人集団 引用元：5.3.5.1.3 PH-37599/Table 14.2.1/11 図 2.7.3.2-11 48 週目までの BCVA 文字数のベースラインからの平均変化量 （±標準誤差）（日本人集団及び他のアジア人集団、観察値、FAS） 2.7.3.2.3.2.3.4 各時点における 5、10 又は 15 文字以上視力改善した被験者の割合 日本人集団における、FAS での 24 週目までの各時点における BCVA 文字数の改善（5、10 又は 15 文字以上）が認められた被験者の割合は、いずれの分類においても Sham 群より VTE 群で高かった （表 2.7.3.2-32）。他のアジア人集団では日本人集団に比べ視力改善した被験者の割合が高い傾 向が認められたが、いずれの分類でも Sham 群より VTE 群で高かった（表 2.7.3.2-33）。 2.7.3 臨床的有効性 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 51 of 86 24 週目以降 48 週目までにおいては、日本人集団及び他のアジア人集団ともに、Sham+VTE 群で は視力改善した被験者の割合の大幅な増加が認められ、VTE 群でもわずかな増加が認められた（表 2.7.3.2-32及び表 2.7.3.2-33）。また、他のアジア人集団における Sham+VTE 群の 15 文字以上改 善した被験者の割合は、36 週目から 44 週目までは 37.5％であったのに対して、48 週目では 50.0％と大幅な増加が認められた（表 2.7.3.2-33）。 表 2.7.3.2-32 各時点における 5、10 又は 15 文字以上視力改善した被験者の割合 （日本人集団、LOCF、FAS） Sham+VTE 群 5 文字以上 4 週目 1 (4.3) VTE 群 N=23 N=67 n (％) n (％) 10 文字以上 1 (4.3) 15 文字以上 1 (4.3) 5 文字以上 10 文字以上 42 (62.7) 25 (37.3) 15 文字以上 10 (14.9) 8 週目 3 (13.0) 2 (8.7) 1 (4.3) 50 (74.6) 39 (58.2) 16 (23.9) 12 週目 5 (21.7) 2 (8.7) 1 (4.3) 57 (85.1) 42 (62.7) 21 (31.3) 16 週目 4 (17.4) 3 (13.0) 1 (4.3) 56 (83.6) 41 (61.2) 24 (35.8) 20 週目 6 (26.1) 2 (8.7) 1 (4.3) 54 (80.6) 42 (62.7) 22 (32.8) 24 週目 4 (17.4) 2 (8.7) 2 (8.7) 53 (79.1) 38 (56.7) 24 (35.8) 28 週目 8 (34.8) 5 (21.7) 3 (13.0) 57 (85.1) 45 (67.2) 27 (40.3) 32 週目 9 (39.1) 6 (26.1) 3 (13.0) 56 (83.6) 45 (67.2) 32 (47.8) 36 週目 8 (34.8) 8 (34.8) 4 (17.4) 54 (80.6) 42 (62.7) 33 (49.3) 40 週目 10 (43.5) 7 (30.4) 4 (17.4) 54 (80.6) 45 (67.2) 35 (52.2) 44 週目 9 (39.1) 7 (30.4) 5 (21.7) 56 (83.6) 46 (68.7) 29 (43.3) 48 週目 9 (39.1) 8 (34.8) 5 (21.7) 57 (85.1) 42 (62.7) 32 (47.8) 引用元：5.3.5.1.3 PH-37599/Table 14.2.1/22，14.2.1/32，14.2.1/42 表 2.7.3.2-33 各時点における 5、10 又は 15 文字以上視力改善した被験者の割合 （他のアジア人集団、LOCF、FAS） Sham+VTE 群 N=8 n (％) 5 文字以上 10 文字以上 15 文字以上 5 文字以上 4 週目 3 (37.5) 2 (25.0) 0 19 (82.6) 8 週目 1 (12.5) 1 (12.5) 0 18 (78.3) 12 週目 4 (50.0) 2 (25.0) 0 20 (87.0) 16 週目 3 (37.5) 1 (12.5) 1 (12.5) 20 (87.0) 20 週目 2 (25.0) 1 (12.5) 1 (12.5) 21 (91.3) 24 週目 2 (25.0) 2 (25.0) 1 (12.5) 22 (95.7) 28 週目 4 (50.0) 4 (50.0) 1 (12.5) 22 (95.7) 32 週目 6 (75.0) 3 (37.5) 1 (12.5) 21 (91.3) 36 週目 5 (62.5) 4 (50.0) 3 (37.5) 22 (95.7) 40 週目 5 (62.5) 3 (37.5) 3 (37.5) 22 (95.7) 44 週目 5 (62.5) 5 (62.5) 3 (37.5) 22 (95.7) 48 週目 5 (62.5) 5 (62.5) 4 (50.0) 22 (95.7) 引用元：5.3.5.1.3 PH-35799/Table 14.2.1/22，14.2.1/32，14.2.1/42 VTE 群 N=23 n (％) 10 文字以上 9 (39.1) 13 (56.5) 16 (69.6) 17 (73.9) 18 (78.3) 19 (82.6) 18 (78.3) 19 (82.6) 19 (82.6) 20 (87.0) 20 (87.0) 20 (87.0) 15 文字以上 3 (13.0) 6 (26.1) 8 (34.8) 8 (34.8) 12 (52.2) 11 (47.8) 11 (47.8) 12 (52.2) 14 (60.9) 13 (56.5) 13 (56.5) 13 (56.5) 2.7.3 臨床的有効性 Bayer Yakuhin, Ltd. 2.7.3.2.3.2.3.5 Page 52 of 86 各時点における 5、10 又は 15 文字以上視力低下した被験者の割合 日本人集団における、FAS での 24 週目までの各時点における BCVA 文字数の低下（5、10 又は 15 文字以上）が認められた被験者の割合は、いずれの分類においても VTE 群より Sham 群の方が高 かった。VTE 群では 5 文字以上視力低下した被験者がわずかに認められたが、24 週目で 10 又は 15 文字以上視力が低下した被験者は認められなかった（表 2.7.3.2-34）。他のアジア人集団では 24 週目で視力が低下した被験者は両群ともに認められなかった（表 2.7.3.2-35）。24 週目以降 48 週目までにおいては、日本人集団及び他のアジア人集団ともに、24 週目までの結果と大きな違い は認められなかった。 表 2.7.3.2-34 各時点における 5、10 又は 15 文字以上視力低下した被験者の割合 （日本人集団、LOCF、FAS） Sham+VTE 群 N=23 n (％) 5 文字以上 10 文字以上 15 文字以上 5 文字以上 4 週目 8 (34.8) 5 (21.7) 1 (4.3) 2 (3.0) 8 週目 7 (30.4) 6 (26.1) 2 (8.7) 1 (1.5) 12 週目 11 (47.8) 5 (21.7) 4 (17.4) 2 (3.0) 16 週目 11 (47.8) 4 (17.4) 3 (13.0) 1 (1.5) 20 週目 10 (43.5) 7 (30.4) 4 (17.4) 4 (6.0) 24 週目 11 (47.8) 8 (34.8) 2 (8.7) 3 (4.5) 28 週目 9 (39.1) 6 (26.1) 2 (8.7) 3 (4.5) 32 週目 11 (47.8) 6 (26.1) 2 (8.7) 2 (3.0) 36 週目 8 (34.8) 6 (26.1) 2 (8.7) 2 (3.0) 40 週目 10 (43.5) 8 (34.8) 4 (17.4) 3 (4.5) 44 週目 9 (39.1) 8 (34.8) 2 (8.7) 2 (3.0) 48 週目 9 (39.1) 7 (30.4) 2 (8.7) 2 (3.0) 引用元：5.3.5.1.3 PH-35799/Table 14.2.1/52，14.2.1/62，14.2.1/72 VTE 群 N=67 n (％) 10 文字以上 2 (3.0) 0 1 (1.5) 0 0 0 0 1 (1.5) 1 (1.5) 2 (3.0) 1 (1.5) 1 (1.5) 15 文字以上 1 (1.5) 0 0 0 0 0 0 0 0 1 (1.5) 1 (1.5) 1 (1.5) 表 2.7.3.2-35 各時点における 5、10 又は 15 文字以上視力低下した被験者の割合 （他のアジア人集団、LOCF、FAS） Sham+VTE 群 N=8 n (％) 5 文字以上 10 文字以上 15 文字以上 5 文字以上 4 週目 2 (25.0) 1 (12.5) 1 (12.5) 2 (8.7) 8 週目 1 (12.5) 0 0 1 (4.3) 12 週目 0 0 0 1 (4.3) 16 週目 1 (12.5) 0 0 1 (4.3) 20 週目 0 0 0 1 (4.3) 24 週目 0 0 0 0 28 週目 0 0 0 1 (4.3) 32 週目 0 0 0 0 36 週目 0 0 0 1 (4.3) 40 週目 0 0 0 1 (4.3) 44 週目 1 (12.5) 0 0 1 (4.3) 48 週目 0 0 0 1 (4.3) 引用元：5.3.5.1.3 PH-35799/Table 14.2.1/52，14.2.1/62，14.2.1/72 VTE 群 N=23 n (％) 10 文字以上 1 (4.3) 0 0 0 0 0 1 (4.3) 0 0 0 0 0 15 文字以上 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 2.7.3 臨床的有効性 Bayer Yakuhin, Ltd. 2.7.3.2.3.2.3.6 Page 53 of 86 CRT のベースラインからの変化量 日本人集団及び他のアジア人集団における、FAS での CRT のベースラインからの変化量を表 2.7.3.2-36に示す。 日本人集団における 24 週目での CRT のベースラインからの調整済平均変化量は、Sham 群 3.1 μm に対して VTE 群-82.6μm、両群の調整後の群間差（VTE 群－Sham 群）は、-85.7μm であった。 48 週目での CRT のベースラインからの調整済平均変化量は、Sham+VTE 群-51.2μm に対して VTE 群 -87.3μm、両群の調整後の群間差（VTE 群－Sham+VTE 群）は、-36.1μm であった。他のアジア人 集団でも日本人集団と同様であり、24 週目において Sham 群ではほとんど変化しなかったが VTE 群 では CRT が大きく低下し、48 週目では Sham+VTE 群が大きく低下した。 表 2.7.3.2-36 CRT のベースラインからの平均変化量－ANCOVA （日本人集団及び他のアジア人集団、LOCF、FAS） 日本人集団 他のアジア人集団 Sham+VTE 群 VTE 群 Sham+VTE 群 VTE 群 N=23 N=67 N=8 N=23 被験者数 23 67 8 23 ベースライン平均値；μm 372.4 357.4 301.8 327.2 24 週目での平均値；μm 367.9 277.5 298.5 250.5 24 週目での平均変化量；μm -4.5 -80.0 -3.3 -76.7 24 週目での調整済平均変化量 a；μm 3.1 -82.6 調整済平均変化量の群間差（VTE 群－Sham 群）a -85.7 群間差の 95％CIa -126.2 - -45.3 p値a < 0.0001 被験者数 23 67 8 23 ベースライン平均値；μm 372.4 357.4 301.8 327.2 48 週目での平均値；μm 314.2 272.5 249.5 249.4 48 週目での平均変化量；μm -58.2 -84.9 -52.3 -77.8 48 週目での調整済平均変化量 a；μm -51.2 -87.3 調整済平均変化量の群間差（VTE 群－Sham+VTE 群）a -36.1 群間差の 95％CIa -77.3 – 5.1 p値a 0.0854 a：投与群を固定効果とし、ベースライン値を共変量とした ANCOVA モデルに基づく。他のアジア人集団は例数 が少ないため、ANCOVA モデルを用いて求めた調整済平均変化量は算出しなかった。 引 用 元 ： 5.3.5.1.1 PH-37295/Table 14.2.2.2/47 ， 14.2.2.2/45, 5.3.5.1.3 PH-35799/Table 14.2.1/82, 14.2.1/84 2.7.3.2.3.2.3.7 CNV 病変サイズのベースラインからの変化量 日本人集団における、FAS での CNV 病変サイズのベースライン値は、他のアジア人集団に比べ大 きい傾向が認められた（日本人集団：Sham 群 0.3463DA、VTE 群 0.4387DA、他のアジア人集団： Sham 群 0.2965DA、VTE 群 0.3209DA）。 日本人集団における 24 週目での CNV 病変サイズのベースラインからの調整済平均変化量は、 Sham 群が 0.2829DA 増加したのに対して、VTE 群は 0.2188DA 減少した。また、両群の調整後の群 間差（VTE 群－Sham 群）は、-0.5017DA であり、全集団と同様な結果であった。48 週目での CNV 病変サイズのベースラインからの調整済平均変化量は、Sham+VTE 群が 0.0239DA 減少し、両群の調 整後の群間差（VTE 群－Sham+VTE 群）は、-0.1786DA であった。他のアジア人集団でも日本人集団 2.7.3 臨床的有効性 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 54 of 86 と同様であり、Sham 群の CNV 病変サイズは 24 週目で増大した後、48 週目（Sham+VTE 群）では減 少した（表 2.7.3.2-37）。 表 2.7.3.2-37 CNV 病変サイズのベースラインからの平均変化量－ANCOVA （日本人集団及び他のアジア人集団、LOCF、FAS） 日本人集団 他のアジア人集団 Sham+VTE 群 N=23 23 VTE 群 N=67 67 Sham+VTE 群 N=8 8 VTE 群 N=23 23 0.3463 0.4387 0.2965 0.3209 22 62 8 20 ベースライン平均値；DA 0.3559 0.4611 - - 24 週目での平均値；DA 0.6752 0.2294 0.5461 0.1550 24 週目での平均変化量；DA 0.3193 -0.2317 0.2496 -0.1972 24 週目での調整済平均変化量 a；DA 0.2829 -0.2188 8 21 被験者数 ベースライン平均値；DA 被験者数（24 週目測定実施例） 調整済平均変化量の群間差（VTE 群－Sham 群）a -0.6342 - 0.3692 群間差の 95％CIa p値 -0.5017 < 0.0001 a 被験者数（48 週目測定実施例） ベースライン平均値；DA 22 0.3559 64 0.4494 - - 48 週目での平均値；DA 0.3803 0.2303 0.1879 0.1971 48 週目での平均変化量；DA 0.0244 -0.2191 -0.1086 -0.1398 48 週目での調整済平均変化量 a；DA -0.0239 -0.2025 調整済平均変化量の群間差（VTE 群－Sham+VTE 群）a 群間差の 95％CI a -0.1786 -0.3314 - -0.0257 0.0226 p値a a：投与群を固定効果とし、ベースライン値を共変量とした ANCOVA モデルに基づく。他のアジア人集団は被験者 数が少ないため、ANCOVA モデルを用いて求めた調整済平均変化量は算出しなかった。 引用元：5.3.5.1.1 PH-37295/Table 14.2.2.2/53，14.2.2.2/55 5.3.5.1.3 PH-35799/Table 14.2.1/92, 14.2.1/94 2.7.3.2.3.2.3.8 FA による蛍光漏出量のベースラインからの変化量 日本人集団における、FAS での蛍光漏出量（面積）のベースライン値は、他のアジア人集団に比 べわずかに高かった（日本人集団： Sham 群 0.7145DA、VTE 群 0.7657DA、他のアジア人集団： Sham 群 0.6066DA、VTE 群 0.5107DA）。 日本人集団における、24 週目での蛍光漏出量のベースラインからの調整済平均変化量は、Sham 群が 0.2094DA 増加したのに対して、VTE 群は 0.5009DA 減少した。また、両群の調整後の群間差 （VTE 群－Sham 群）は、-0.7102DA であり、全集団と同様な結果であった。48 週目での蛍光漏出 量のベースラインからの調整済平均変化量は、Sham+VTE 群が 0.1288DA 減少し、両群の調整後の群 間差（VTE 群－Sham+VTE 群）は、-0.3906DA であった。他のアジア人集団でも日本人集団と同様で あり、Sham 群の蛍光漏出量は 24 週目で増大した後、48 週目（Sham+VTE 群）では減少した（表 2.7.3.2-38）。 2.7.3 臨床的有効性 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 55 of 86 表 2.7.3.2-38 FA による蛍光漏出量のベースラインからの平均変化量－ANCOVA （日本人集団及び他のアジア人集団、LOCF、FAS） 日本人集団 他のアジア人集団 Sham+VTE 群 VTE 群 Sham+VTE 群 VTE 群 N=23 N=67 N=8 N=23 被験者数 23 67 8 23 ベースライン平均値；DA 0.7145 0.7657 0.6066 0.5107 被験者数（24 週目測定実施例） 22 62 8 20 ベースライン平均値；DA 0.7425 0.8026 24 週目での平均値；DA 0.9772 0.2927 0.7465 0.1916 24 週目での平均変化量；DA 0.2346 -0.5098 0.1399 -0.3641 24 週目での調整済平均変化量 a；DA 0.2094 -0.5009 調整済平均変化量の群間差（VTE 群－Sham 群）a -0.7102 群間差の 95％CIa -0.8791 - -0.5414 p値a < 0.0001 被験者数（48 週目測定実施例） 22 64 8 21 ベースライン平均値；DA 0.7425 0.7838 48 週目での平均値；DA 0.6356 0.2569 0.2700 0.1930 48 週目での平均変化量；DA -0.1069 -0.5270 -0.3366 -0.3456 48 週目での調整済平均変化量 a；DA -0.1288 -0.5194 調整済平均変化量の群間差（VTE 群－Sham+VTE 群）a -0.3906 群間差の 95％CIa -0.5740 - -0.2072 p値a < 0.0001 a：投与群を固定効果とし、ベースライン値を共変量とした ANCOVA モデルに基づく。 引 用 元 ： 5.3.5.1.1 PH-37295/Table 14.2.2.2/61 ， 14.2.2.2/63, 5.3.5.1.3 PH-35799/Table 14.2.1/102, 14.2.1/104 2.7.3.2.3.2.3.9 NEI VFQ-25 合計スコアのベースラインからの変化量 日本人集団における、FAS での NEI VFQ-25 合計スコアのベースライン値は、他のアジア人集団 と類似していた（日本人集団： Sham 群 73.58 ポイント、VTE 群 70.92 ポイント、他のアジア人集 団：Sham 群 70.28 ポイント、VTE 群 69.15 ポイント）。 日本人集団における、24 週目での NEI VFQ-25 合計スコアのベースラインからの調整済平均変化 量は Sham 群 -3.97 ポイント、VTE 群 2.76 ポイントであり、48 週目では Sham+VTE 群 -2.87 ポイ ント、VTE 群 4.03 ポイントであった。他のアジア人集団では、24 週目及び 48 週目ともに Sham 群 及び Shma+VTE 群の合計ポイントも増加したが、日本人集団と同様に VTE 群の変化量は Sham 群及 び Shma+VTE 群を上回っていた（表 2.7.3.2-39）。 2.7.3 臨床的有効性 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 56 of 86 表 2.7.3.2-39 NEI VFQ-25 合計スコアのベースラインからの平均変化量－ANCOVA （日本人集団及び他のアジア人集団、LOCF、FAS） 日本人集団 他のアジア人集団 Sham+VTE 群 VTE 群 Sham+VTE 群 VTE 群 N=23 N=67 N=8 N=23 被験者数 23 67 8 23 ベースライン平均値；ポイント 73.58 70.92 70.28 69.15 被験者数（24 週目測定実施例） 23 66 8 23 ベースライン平均値；ポイント 73.58 71.27 70.28 69.15 24 週目での平均値；ポイント 69.07 74.22 73.23 72.82 24 週目での平均変化量；ポイント -4.51 2.95 2.95 3.67 24 週目での調整済平均変化量 a；ポイント -3.97 2.76 調整済平均変化量の群間差（VTE 群－Sham 群）a 6.73 群間差の 95％CIa 1.95 - 11.52 p値a 0.0063 被験者数（48 週目測定実施例） 23 66 8 23 ベースライン平均値；ポイント 73.58 71.27 70.28 69.15 48 週目での平均値；ポイント 70.15 75.50 71.43 74.32 48 週目での平均変化量；ポイント -3.43 4.22 1.15 5.17 48 週目での調整済平均変化量 a；ポイント -2.87 4.03 調整済平均変化量の群間差（VTE 群－Sham+VTE 群）a 6.89 群間差の 95％CIa 1.97 – 11.81 p値a 0.0066 a：投与群を固定効果とし、ベースライン値を共変量とした ANCOVA モデルに基づく。他のアジア人集団は被験者数 が少ないため、ANCOVA モデルを用いて求めた調整済平均変化量は算出しなかった。 引用元：5.3.5.1.1 PH-37295/Table 14.2.2.2/81，14.2.2.2/83 5.3.5.1.3 PH-35799/Table 14.2.1/210, 14.2.1/236 2.7.3.2.3.2.3.10 EQ-5D スコアのベースラインからの変化量 日本人集団における、FAS での EQ-5D スコアのベースライン値は、他のアジア人集団よりわずか に低かった（日本人集団：Sham 群 0.8521、VTE 群 0.8638、他のアジア人集団：Sham 群 0.9474、 VTE 群 0.9385）。 日本人集団における 24 週目での EQ-5D スコアのベースラインからの調整済平均変化量は、Sham 群及び VTE 群ともにそれぞれ 0.0399 及び 0.0507 増加しており、両群とも大きな変化は認められ なかった。48 週目でも同様に Sham+VTE 群及び VTE 群の調整済平均変化量は、それぞれ 0.0010 及 び 0.0383 の増加で大きな変化は認められなかった。他のアジア人集団においても 24 週目までは 日本人集団と同様にベースラインから大きな変化は認められなかったが、Sham+VTE 群における 48 週目でのベースラインからの調整済平均変化量は 0.1376 低下した（表 2.7.3.2-40）。 2.7.3 臨床的有効性 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 57 of 86 表 2.7.3.2-40 EQ-5D スコアのベースラインからの平均変化量－ANCOVA （日本人集団及び他のアジア人集団、LOCF、FAS） 日本人集団 他のアジア人集団 Sham+VTE 群 VTE 群 Sham+VTE 群 VTE 群 N=23 N=67 N=8 N=23 被験者数 23 67 8 23 ベースライン平均値 0.8521 0.8638 0.9474 0.9385 被験者数（24 週目測定実施例） 23 65 8 23 ベースライン平均値 0.8521 0.8752 0.9474 0.9385 24 週目での平均値 0.9049 0.9213 0.9276 0.8796 24 週目での平均変化量 0.0528 0.0461 -0.0198 -0.0589 24 週目での調整済平均変化量 a 0.0399 0.0507 調整済平均変化量の群間差（VTE 群－Sham 群）a 0.0188 群間差の 95％CIa -0.0536 - 0.0751 p値a 0.7397 被験者数（48 週目測定実施例） 23 65 8 23 ベースライン平均値 0.8521 0.8752 0.9474 0.9385 48 週目での平均値 0.8660 0.9089 0.8098 0.9020 48 週目での平均変化量 0.0140 0.0337 -0.1376 -0.0364 48 週目での調整済平均変化量 a 0.0010 0.0383 調整済平均変化量の群間差（VTE 群－Sham+VTE 群）a 0.0372 群間差の 95％CIa -0.0199 – 0.0944 p値a 0.1986 a：投与群を固定効果とし、ベースライン値を共変量とした ANCOVA モデルに基づく。他のアジア人集団は被験者 数が少ないため、ANCOVA モデルを用いて求めた調整済平均変化量は算出しなかった。 引用元：5.3.5.1.1 PH-37295/Table 14.2.2.2/73，14.2.2.2/75 5.3.5.1.3 PH-35799/Table 14.2.1/116, 14.2.1/118 2.7.3.2.3.2.3.11 24 週目までに治験薬投与中止に至った被験者の割合 日本人集団における、FAS での 24 週目までに治験薬投与中止に至った被験者の割合は、Sham 群 21.7％（5/23 例）、VTE 群 7.5％（5/67 例）であり、全集団と同様に VTE 群に比べて Sham 群の方 が高かった。他のアジア人集団で治験薬投与中止に至った被験者の割合〔Sham 群 12.5％（1/8 例）、VTE 群 4.3％（1/23 例）〕も日本人集団と明らかな差は認められなかった（引用元： 5.3.5.1.1 PH-37295/Table 14.2.2.2/67）。また、48 週目までに治験薬投与中止に至った被験者 の割合は、日本人集団が Sham+VTE 群 26.1％（6/23 例）、VTE 群 13.4％（9/67 例）で、他のアジ ア人集団が Sham+VTE 群 12.5％（1/8 例）、VTE 群 13.0％（3/23 例）であった（引用元： 5.3.5.1.3 PH-37599/Table 14.2.1.1/84）。 2.7.3.2.3.3 日本人集団の結論 日本人集団において、有効性の主要評価項目である FAS における 24 週目での BCVA 文字数 のベースラインからの変化量は、VTE 群が 10.9 文字増加したのに対し、Sham 群は 3.7 文字 低下した（調整済平均変化量：VTE 群 10.9 文字、Sham 群-3.8 文字、群間差：14.8 文字、 95％信頼区間：10.8～18.8 文字；p＜0.0001）。また、PPS での解析においても同様の結果 であった。 2.7.3 臨床的有効性 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 58 of 86 日本人集団において、副次的評価項目である 24 週目でのベースラインから 15 文字以上視 力改善した被験者の割合は、VTE 群 35.8％、Sham 群 8.7％であり、VTE 群が Sham 群を上 回っていた。 日本人集団においても全集団と同様に、有効性の探索的評価項目である 24 週目までの各時 点における 5、10 又は 15 文字以上の視力改善した被験者の割合は、いずれの分類において も Sham 群に比べて VTE 群の方が高かった。一方、24 週目での 5 又は 10 文字以上視力低下 した被験者の割合は、いずれの分類でも VTE 群に比べて Sham 群の方が高かった。また、24 週目での CRT、CNV 病変サイズ及び蛍光漏出量のベースラインからの変化量は、いずれの項 目でも Sham 群に比べて VTE 群で減少が大きかった。 日本人集団においても全集団と同様に、VTE 群の BCVA 文字数の変化量は、24 週目以降もわ ずかに改善しながら 48 週目まで維持された。また、他の有効性評価項目においても、48 週 目までその有効性が維持されていた。一方、24 週目から実薬投与を開始した Sham+VTE 群で は、24 週目以降 48 週目までの QOL スコアを除く有効性評価において、臨床的に意義のある 改善が認められたが、VTE 群の 24 週目における結果には及ばなかった。 日本人集団における有効性の結果は、全集団と同様であった。 他のアジア人集団については、一部の項目（CNV 病変サイズ、蛍光漏出面積、EQ-5D）のベース ライン値に日本人集団と若干の違いが認められたが、いずれの探索的評価項目の結果も日本人集 団と同様であった。 2.7.3.3 全試験を通しての結果の比較と解析 mCNV 患者を対象とした試験は MYRROR 試験 1 試験のみであるため、他の試験との比較や併合は 行っていない。MYRROR 試験の解析結果から部分集団における評価結果を示す。 2.7.3.3.1 試験対象集団 MYRROR 試験の試験対象集団を2.7.3.2.2.2に示した。 2.7.3.3.2 全有効性試験の結果の比較検討 MYRROR 試験の有効性の結果を0に示した。 2.7.3.3.3 部分集団における結果の比較 有効性の主要評価項目である、24 週目での BCVA 文字数のベースラインからの変化量について部 分集団解析を行った結果を表 2.7.3.3-1に示す。 ベースライン文字数、肝機能障害、抗体などの部分集団では被験者数が少なく意味のある結果 は得られなかった。その他の部分集団については、他のアジア人集団は日本人集団に比べて視力 改善が高い傾向が認められ、VTE 群において 75 歳以上、中等度の腎機能障害（CLCR ：＞30～ 50mL/min）又は 4～6 回実薬を投与した被験者は、他の部分集団に比べて視力改善が低い傾向が あった。 2.7.3 臨床的有効性 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 59 of 86 表 2.7.3.3-1 24 週目での BCVA 文字数のベースラインからの変化量に関する部分集団解析 （LOCF、FAS） 部分集団 被験者数 Sham 群 N=31 平均変化量（SD） 被験者数 VTE 群 N=90 平均変化量（SD） 国 日本人 23 -3.7 (10.1) 他のアジア人 8 2.8 (6.7) 性別 男性 4 7.5 (3.7) 女性 27 -3.4 (9.5) 年齢；歳 < 45 5 7.2 (7.3) 45 - < 55 7 -1.7 (6.4) 55 - < 65 10 -5.0 (10.5) 65 - < 75 7 -4.6 (11.5) ≥ 75 2 -2.5 (2.1) ベースライン BCVA 文字数 ≤ 20/200（34 文字以下） 0 > 20/200（35 文字以上） 31 -2.0 (9.7) 罹病期間 2 ヵ月未満 24 -3.6 (9.6) 2 ヵ月以上 7 3.3 (8.7) 腎機能障害 a 正常 17 -0.6 (9.1) 軽度 13 -3.7 (10.8) 中等度 1 -5.0 肝機能障害 なし 31 -2.0 (9.7) あり 0 実薬投与回数 0回 31 -2.0 (9.7) 1回 0 2回 0 3回 0 4～6 回 0 抗体 陰性 31 -2.0 (9.7) 該当なし 0 非試験治療下で陽性 0 a: 正常；CLCR>80mL/min、軽度；CLCR>50-80mL/min、中等度；CLCR>30-50mL/min 引用元：5.3.5.1.1 PH-37295/Table 14.2.1/18 67 23 10.9 (8.0) 15.6 (8.1) 25 65 12.7 (6.8) 11.9 (8.8) 17 16 24 24 9 14.8 13.7 9.3 14.3 5.6 3 87 17.0 (12.0) 11.9 (8.2) 73 17 12.0 (7.9) 12.4 (9.9) 33 47 10 14.4 (7.2) 11.8 (8.8) 6.1 (5.6) 82 8 11.9 (8.5) 13.9 (5.8) 0 19 25 22 24 11.8 14.4 13.8 8.3 87 2 1 12.3 (8.2) 12.0 (5.7) -2.0 (6.5) (10.4) (8.0) (6.8) (6.9) (7.8) (7.7) (8.6) (7.9) 有効性の副次的評価項目である、24 週目でのベースラインから 15 文字以上視力改善した被験者 の割合について部分集団解析を行った結果を表 2.7.3.3-2に示す。 主要評価項目と同様に、ベースライン文字数、肝機能障害、抗体などの部分集団では被験者数 が少なく意味のある結果は得られなかった。その他の部分集団については、他のアジア人集団は 日本人集団に比べて視力改善した被験者の割合が高い傾向が認められ、VTE 群において 75 歳以上、 中等度の腎機能障害（CLCR：＞30～50mL/min）又は 4～6 回実薬を投与した被験者は、他の部分集 団に比べて視力改善した被験者の割合が低い傾向にあった。 2.7.3 臨床的有効性 Bayer Yakuhin, Ltd. 表 2.7.3.3-2 Page 60 of 86 24 週目でのベースラインから 15 文字以上視力改善した被験者の割合に関する部 分集団解析（LOCF、FAS） 部分集団 被験者数 Sham 群 N=31 被験者の割合 ％ (n/N) 被験者数 VTE 群 N=90 被験者の割合 ％ (n/N) 国 日本人 23 8.7 (2/23) 67 他のアジア人 8 12.5 (1/8) 23 性別 男性 4 0 (0/4) 25 女性 27 11.1 (3/27) 65 年齢；歳 < 45 5 20.0 (1/5) 17 45 - < 55 7 0 (0/7) 16 55 - < 65 10 10.0 (1/10) 24 65 - < 75 7 14.3 (1/7) 24 ≥ 75 2 0 (0/2) 9 ベースライン BCVA 文字数 ≤ 20/200（34 文字以下） 0 3 > 20/200（35 文字以上） 31 9.7 (3/31) 87 罹病期間 2 ヵ月未満 24 8.3 (2/24) 73 2 ヵ月以上 7 14.3 (1/7) 17 腎機能障害 a 正常 17 5.9 (1/17) 33 軽度 13 15.4 (2/13) 47 中等度 1 0 (0/1) 10 肝機能障害 なし 31 9.7 (3/31) 82 あり 0 8 実薬投与回数 0回 31 9.7 (3/31) 0 1回 0 19 2回 0 25 3回 0 22 4～6 回 0 24 抗体 陰性 31 9.7 (3/31) 87 該当なし 0 2 非治験治療下で陽性 0 1 a: 正常；CLCR >80mL/min、軽度；CLCR >50-80mL/min、中等度；CLCR >30-50mL/min 引用元：5.3.5.1.1 PH-37295/Table 14.2.2.1/6 35.8 (24/67) 47.8 (11/23) 40.0 (10/25) 38.5 (25/65) 58.8 43.8 29.2 41.7 11.1 (10/17) (7/16) (7/24) (10/24) (1/9) 66.7 (2/3) 37.9 (33/87) 39.7 (29/73) 35.3 (6/17) 45.5 (15/33) 40.4 (19/47) 10.0 (1/10) 37.8 (31/82) 50.0 (4/8) 31.6 56.0 59.1 8.3 (6/19) (14/25) (13/22) (2/24) 39.1 (34/87) 50.0 (1/2) 0 (0/1) 48 週目での BCVA 文字数のベースラインからの変化量について部分集団解析を行った結果を表 2.7.3.3-3に示す。 Sham+VTE 群では、各部分集団の被験者数が少ないため、意味のある結果は得られなかった。VTE 群では 24 週目での部分集団解析と同じく、他のアジア人集団は日本人集団に比べて視力改善が高 い傾向があり、75 歳以上、中等度の腎機能障害の被験者は、他の部分集団に比べて視力改善が低 い傾向にあった。また、投与回数が多くなるにつれて視力改善が低くなる傾向が認められた。 2.7.3 臨床的有効性 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 61 of 86 表 2.7.3.3-3 48 週目での BCVA 文字数のベースラインからの変化量に関する部分集団解析 （LOCF、FAS） 部分集団 被験者数 Sham+VTE 群 N=31 平均変化量（SD） 被験者数 VTE 群 N=90 平均変化量（SD） 国 日本人 23 2.3 (15.3) 67 他のアジア人 8 8.6 (10.8) 23 性別 男性 4 13.0 (11.8) 25 女性 27 2.6 (14.4) 65 年齢；歳 < 45 5 11.0 (14.2) 17 45 - < 55 7 11.6 (11.5) 16 55 - < 65 10 1.5 (15.0) 24 65 - < 75 7 -4.3 (14.7) 24 ≥ 75 2 0.0 ( 5.7) 9 ベースライン BCVA 文字数 ≤ 20/200（34 文字以下） 0 3 > 20/200（35 文字以上） 31 3.9 (14.3) 87 罹病期間 2 ヵ月未満 24 2.2 (14.7) 73 2 ヵ月以上 7 9.9 (12.4) 17 腎機能障害 a 正常 17 6.2 (14.7) 33 軽度 13 0.8 (14.4) 47 中等度 1 4.0 10 肝機能障害 なし 31 3.9 (14.3) 82 あり 0 8 実薬投与回数 0回 6 -9.7 ( 6.5) 0 1回 2 -1.5 (17.7) 13 2回 6 6.0 (12.5) 14 3回 6 10.0 ( 8.6) 26 4 回以上 11 7.8 (17.1) 37 実薬投与回数 0回 6 -9.7 ( 6.5) 0 1～3 回 14 6.6 (11.3) 53 4～6 回 11 7.8 (17.1) 19 7～9 回 0 11 10～12 回 0 7 抗体 陰性 31 3.9 (14.3) 85 該当なし 0 4 非治験治療下で陽性 0 1 a: 正常；CLCR >80mL/min、軽度；CLCR >50-80mL/min、中等度；CLCR >30-50mL/min 引用元：5.3.5.1.3 PH-35799/Table 14.2.1/8 12.6 ( 8.8) 16.0 ( 8.6) 14.8 ( 7.6) 13.0 ( 9.3) 15.8 15.8 11.6 14.8 6.9 ( 6.8) (10.2) ( 9.0) ( 8.6) ( 6.8) 17.3 ( 7.6) 13.4 ( 8.9) 13.7 ( 8.0) 12.7 (12.0) 15.7 ( 7.4) 13.4 ( 9.5) 6.5 ( 6.3) 13.2 ( 8.9) 16.8 ( 8.1) 16.7 15.0 14.5 11.1 ( ( ( ( 7.0) 7.3) 9.1) 9.4) 15.2 13.8 10.3 4.9 ( 8.0) ( 8.8) (10.9) ( 5.8) 13.6 ( 8.9) 15.0 ( 5.4) 0 48 週目でのベースラインから 15 文字以上視力改善した被験者の割合について部分集団解析を 行った結果を表 2.7.3.3-4に示す。 Sham+VTE 群では、各部分集団の被験者数が少ないため、意味のある結果は得られなかった。VTE 群では 24 週目での部分集団解析と同じく、他のアジア人集団は日本人集団に比べて視力改善した 2.7.3 臨床的有効性 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 62 of 86 被験者の割合が高い傾向があり、75 歳以上、中等度の腎機能障害の被験者は、他の部分集団に比 べて視力改善した被験者の割合が低い傾向にあった。また、投与回数が多くなるにつれて視力改 善が低くなる傾向が認められた。 表 2.7.3.3-4 48 週目でのベースラインから 15 文字以上視力改善した被験者の割合に関する部分 集団解析（LOCF、FAS） 部分集団 Sham+VTE 群 被験者数 被験者の割合 ％ (n/N) 被験者数 VTE 群 被験者の割合 ％ (n/N) 国 日本人 23 21.7 ( 5/23) 67 他のアジア人 8 50.0 ( 4/ 8) 23 性別 男性 4 50.0 ( 2/ 4) 25 女性 27 25.9 ( 7/27) 65 年齢；歳 < 45 5 60.0 ( 3/ 5) 17 45 - < 55 7 42.9 ( 3/ 7) 16 55 - < 65 10 20.0 ( 2/10) 24 65 - < 75 7 14.3 ( 1/ 7) 24 ≥ 75 2 0 ( 0/ 2) 9 ベースライン BCVA 文字数 ≤ 20/200（34 文字以下） 0 3 > 20/200（35 文字以上） 31 29.0 ( 9/31) 87 罹病期間 2 ヵ月未満 24 20.8 ( 5/24) 73 2 ヵ月以上 7 57.1 ( 4/ 7) 17 腎機能障害 a 正常 17 35.3 ( 6/17) 33 軽度 13 23.1 ( 3/13) 47 中等度 1 0 ( 0/ 1) 10 肝機能障害 なし 31 29.0 ( 9/31) 82 あり 0 8 実薬投与回数 0回 6 0 ( 0/ 6) 1回 2 0 ( 0/ 2) 13 2回 6 33.3 ( 2/ 6) 14 3回 6 33.3 ( 2/ 6) 26 4 回以上 11 45.5 ( 5/11) 37 実薬投与回数 0回 6 0 ( 0/ 6) 0 1～3 回 14 28.6 ( 4/14) 53 4～6 回 11 45.5 ( 5/11) 19 7～9 回 11 10～12 回 7 抗体 陰性 31 29.0 ( 9/31) 85 該当なし 0 4 非治験治療下で陽性 0 1 a: 正常；CLCR >80mL/min、軽度；CLCR >50-80mL/min、中等度；CLCR >30-50mL/min 引用元：5.3.5.1.3 PH-37599/Table 14.2.1/20 47.8 (32/67) 56.5 (13/23) 60.0 (15/25) 46.2 (30/65) 58.8 62.5 45.8 54.2 11.1 (10/17) (10/16) (11/24) (13/24) ( 1/ 9) 66.7 ( 2/ 3) 49.4 (43/87) 50.7 (37/73) 47.1 ( 8/17) 54.5 (18/33) 55.3 (26/47) 10.0 ( 1/10) 47.6 (39/82) 75.0 ( 6/ 8) 61.5 57.1 57.7 37.8 ( 8/13) ( 8/14) (15/26) (14/37) 58.5 47.4 45.5 0 (31/53) ( 9/19) ( 5/11) ( 0/ 7) 49.4 (42/85) 75.0 ( 3/ 4) 0 ( 0/ 1) 2.7.3 臨床的有効性 Bayer Yakuhin, Ltd. 2.7.3.4 2.7.3.4.1 2.7.3.4.1.1 Page 63 of 86 推奨用法・用量に関する臨床情報の解析 用法・用量の設定根拠 用量の設定根拠 第Ⅲ相臨床試験（MYRROR 試験）における用量は、滲出型 AMD 患者を対象とした 508 試験の結果 及び DME 患者を対象とした 706 試験の結果を勘案して決定した。 滲出型 AMD 患者を対象とした 508 試験において、VEGF Trap-Eye 0.5、2 及び 4mg をそれぞれ 1 回投与し 12 週目での視力を評価した結果、4mg 投与群は 0.5 及び 2mg 投与群を上回る視力改善 効果は認められなかった。また、VEGF Trap-Eye 0.5 及び 2mg を 12 週目まで 4 週ごとに投与しそ の後 PRN 投与した際の 52 週目での結果では、2mg 投与群は 0.5mg 投与群に比べ投与回数が少な かったにもかかわらず 0.5mg 投与群を上回る視力改善効果を示したことから、投与間隔が延長し た場合には 2mg は 0.5mg に比べて効果の持続性が高いと考えられた。DME 患者を対象とした 706 試 験においては、2mg を 4 週ごとに投与した群は 0.5mg を 4 週ごとに投与した群に比べて BCVA 文字 数及び CRT 変化量において数値的に上回る結果を示した。これらの結果から、滲出型 AMD 及び DME を対象とした第Ⅲ相臨床試験では VEGF Trap-Eye の 2mg の用量が設定されており、他の適応にお いても 2mg 用量が至適用量として設定されている。 さらに他の抗 VEGF 薬では、mCNV に対して滲出型 AMD 患者と同じ用量を用いて短期的及び長期的 に良好な有効性及び安全性が報告されていることから1-7)、滲出型 AMD、CRVO に伴う黄斑浮腫及び DME で至適用量とされている 2mg 用量を mCNV に対して検討することは妥当であると考えられた。 また、mCNV 患者への本剤の投与は、類薬での臨床研究結果から滲出型 AMD よりも投与頻度を少 なくして投与できる可能性があることから1-7)、持続効果の高い用量、すなわち 2mg の用量を用い ることが好ましいと考えられた。 これらのことから、単回投与後に PRN 投与を行う MYRROR 試験での用量は、2mg の IVT 投与が選 択された。 なお、滲出型 AMD 患者を対象とした第Ⅲ相臨床試験（VIEW 1 試験及び VIEW 2 試験）結果からも VEGF Trap-Eye 2mg 用量は、0.5mg 用量に比べて効果の持続性が高いことが示されている。 以上より、mCNV 患者に対して VEGF Trap-Eye 2mg が至適用量であると考えた。 2.7.3.4.1.2 用法の設定根拠 MYRROR 試験における用法は、類似の抗 VEGF 薬の臨床研究をもとに決定した。すなわち、mCNV 患者においては、半数を超える被験者に抗 VEGF 薬の IVT 単回投与によって、CNV の閉塞（FA にお ける色素漏出の消失）が認められ、視力改善が得られた7)。3 ヵ月間 4 週ごとに投与し、その後 PRN 投与する用法と単回投与後に PRN 投与する用法との視力改善効果に有意な差は認められなかっ た 11) ことから、本剤においても単回投与の後に必要に応じて再投与を行う PRN 用法を用いて MYRROR 試験が実施された。 少ない投与頻度で同等の効果が得られるのであれば、注射処置に伴う患者及び医療従事者の負 担が軽減され、また患者及びその介護者の時間的及び経済的負担も軽減される。また、滲出型 AMD 2.7.3 臨床的有効性 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 64 of 86 患者を対象とした 508 試験において、本剤の 0.5、2 及び 4mg 単回投与後には、12 週目にもそれぞ れベースラインから BCVA 文字数の平均変化量は＋3.8 文字、＋5.2 文字、＋2.6 文字の視力改善が 維持されており、本剤の視力改善の持続効果が示された。 (1) 投与回数別の部分集団 MYRROR 試験において投与回数と有効性の関係を検討するために、投与回数別の部分集団解析を 実施した。24 週を完了した VTE 群の 84 例を 20 週目までの投与回数に基づいて、1 回、2～3 回、 4～6 回の部分集団に分類した（表 2.7.3.4-1）。なお、本項では、24 週を完了した Sham 群の 25 例の結果を併せて記載した。 VTE 群の VEGF Trap-Eye の投与回数別の頻度は、投与回数 1 回が 20.2％、2～3 回が 51.2％、 4～6 回が 28.6％であった。 表 2.7.3.4-1 20 週目までの治験薬投与状況（投与回数別部分集団、24 週完了例） 回数 被験者数 n (％) 平均投与回数（SD） Sham 群（N=25） 0 25 (100) 0 VTE 群（N=84） 1 17 (20.2) 1.0 (0.0) 2-3 43 (51.2) 2.4 (0.5) 4-6 24 (28.6) 5.3 (0.9) 引用元：5.3.5.1.1 PH-37295/Table 16.1.9.3.2/2 投与回数別部分集団における人口統計学的特性及びベースラインでの治験対象眼の疾患特性を 付録の表 2.7.3.6-2及び表 2.7.3.6-3に示す。 人口統計学的特性に関して部分集団間に明らかな違いは認められなかった。ベースラインでの 治験対象眼の疾患特性に関して、CNV 病変サイズは、投与回数が 1 回では 0.2376DA、2～3 回では 0.4022DA、4～6 回では 0.5830DA であり、CNV 病変サイズの大きい被験者で投与回数が多い傾向が 認められた。また、漏出面積に関しても、投与回数が 1 回では 0.4445DA、2～3 回では 0.6754DA、 4～6 回では 0.9896DA であり、漏出面積の大きい被験者で投与回数が多い傾向が認められた。投与 回数が 2～3 回では、1 回及び 4～6 回に比べて、ベースラインでの BCVA 文字数がわずかに少なく （1 回：57.1 文字、2～3 回：54.7 文字、4～6 回：58.7 文字）、CRT がわずかに大きい傾向が認め られた（1 回：310.4μm、2～3 回：372.1μm、4～6 回：343.5μm）。その他の疾患特性に関して は、部分集団間で明らかに異なる傾向は認められなかった。 (2) 24 週目での BCVA 文字数のベースラインからの変化量（投与回数別部分集団） 投与回数別の部分集団における BCVA 文字数の変化を表 2.7.3.4-2及び図 2.7.3.4-1に示す。 24 週目での BCVA 文字数のベースラインからの変化量は、投与回数が 1 回及び 2～3 回では 4～6 回に比べて大きい傾向が認められた（1 回：＋12.4 文字、2～3 回：＋13.9 文字、4～6 回：＋8.3 文字）。ベースラインでの平均 BCVA 文字数は、投与回数が 2～3 回では、1 回及び 4～6 回に比べ てわずかに小さい傾向が認められた（1 回：57.1 文字、2～3 回：54.7 文字、4～6 回：58.7 文字）が、24 週目での平均 BCVA 文字数の絶対値に明らかな違いは認められなかった（1 回：69.4 文字、2～3 回：68.6 文字、4～6 回：67.0 文字）。 2.7.3 臨床的有効性 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 65 of 86 表 2.7.3.4-2 24 週目での BCVA 文字数のベースラインからの平均変化量 （投与回数別部分集団、LOCF、24 週完了例） Sham 群 N=25 ベースライン；文字 平均 (SD) 55.5 (9.2) 中央値 59.0 24 週目；文字 平均 (SD) 54.7 (9.3) 中央値 54.0 24 週目（ベースラインからの変化量)；文字 平均 (SD) -0.8 (9.3) 中央値 -1.0 引用元：5.3.5.1.1 PH-37295/Table 16.1.9.3.3/2 引用元：5.3.5.1.1 1回 N=17 VTE 群 2～3 回 N=43 4～6 回 N=24 57.1 (8.1) 58.0 54.7 (11.6) 57.0 58.7 (6.5) 59.5 69.4 (9.3) 69.0 68.6 (12.8) 73.0 67.0 (8.6) 68.5 12.4 (8.0) 13.0 13.9 (8.3) 15.0 8.3 (7.9) 9.0 PH-37295/Table 16.1.9.3.3/4 図 2.7.3.4-1 24 週目までの BCVA 文字数のベースラインからの平均変化量（±標準誤差） （投与回数別部分集団、観察値、24 週完了例） 左：BCVA 文字数の絶対値、右：BCVA 文字数のベースラインからの平均変化量 (3) 24 週目での CRT のベースラインからの変化量（投与回数別部分集団） 投与回数別の部分集団における CRT の変化を表 2.7.3.4-3及び図 2.7.3.4-2に示す。 24 週目での CRT のベースラインからの変化量は、投与回数が 2～3 回及び 4～6 回では 1 回に比 べ て 改 善 が 大 き い 傾 向 が 認 め ら れ た （ 1 回 ： -46.6 μ m 、 2 ～ 3 回 ： -93.7 μ m 、 4 ～ 6 回 ： -81.5μm）。ベースラインでの平均 CRT は、投与回数が 2～3 回では、1 回及び 4～6 回に比べてわ ずかに大きい傾向が認められた（1 回：310.4μm、2～3 回：372.1μm、4～6 回：343.5μm）が、 24 週目での平均 CRT の絶対値に明らかな違いは認められなかった（1 回：263.8μm、2～3 回： 278.3μm、4～6 回：262.0μm）。 2.7.3 臨床的有効性 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 66 of 86 表 2.7.3.4-3 24 週目での CRT のベースラインからの平均変化量 （投与回数別部分集団、観察値、24 週完了例） Sham 群 N=25 ベースライン；μm 平均 (SD) 352.2 (111.0) 中央値 365.0 24 週目；μm 平均 (SD) 338.3 (94.6) 中央値 342.0 24 週目(ベースラインからの変化量); μm 平均 (SD) -13.9 (100.1) 中央値 -11.0 引用元：5.3.5.1.1 PH-37295/Table 16.1.9.3.5/4 引用元：5.3.5.1.1 1回 N=17 VTE 群 2～3 回 N=43 4～6 回 N=24 310.4 (55.4) 317.0 372.1 (90.8) 371.0 343.5 (97.4) 317.5 263.8 (52.6) 247.0 278.3 (61.2) 265.0 262.0 (51.6) 245.5 -46.6 (56.6) -53.0 -93.7 (84.3) -84.0 -81.5 (87.2) -88.5 PH-37295/Table 16.1.9.3.5/4 図 2.7.3.4-2 24 週目までの CRT のベースラインからの平均変化量（±標準誤差） （投与回数別部分集団、観察値、24 週完了例） 左：CRT の絶対値、右：CRT のベースラインからの平均変化量 (4) 24 週目での CNV 病変サイズのベースラインからの変化量（投与回数別部分集団） 投与回数別の部分集団における CNV 病変サイズの変化を表 2.7.3.4-4及び図 2.7.3.4-3に示す。 ベースラインでの平均 CNV 病変サイズは、投与回数が 1 回では 0.2376DA、2～3 回では 0.4022DA、 4～6 回では 0.5830DA であり、投与回数が多い被験者でベースラインでの CNV 病変サイズの大きい 傾向が認められた。24 週目での平均 CNV 病変サイズは、ベースライン値と同様に 4～6 回が最も大 きく、次いで 2～3 回、1 回の順であった（1 回：0.1476DA、2～3 回：0.2105DA、4～6 回： 0.3015DA）。24 週目での CNV 病変サイズのベースラインからの変化量をみると、投与回数が 4～6 回で最も改善が大きく（-0.3389DA）、次いで 2～3 回（-0.2300DA）、1 回（-0.1047DA）の順で あった。 2.7.3 臨床的有効性 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 67 of 86 表 2.7.3.4-4 24 週目での CNV 病変サイズのベースラインからの平均変化量 （投与回数別部分集団、観察値、24 週完了例） Sham 群 ベースライン；DA 平均 (SD) 中央値 24 週目；DA 平均 (SD) 中央値 24 週目(ベースラインからの変化量)；DA 平均 (SD) 中央値 引用元：5.3.5.1.1 PH-37295/Table N=25 1回 N=17 VTE 群 2～3 回 N=43 4～6 回 N=24 0.3692(0.3711) 0.2840 0.2376(0.1942) 0.1970 0.4022(0.5170) 0.2250 0.5830(0.6326) 0.3685 0.6760(0.5479) 0.5200 0.1476(0.1267) 0.0830 0.2105(0.3682) 0.1120 0.3015(0.3353) 0.2280 0.3068(0.4624) 0.3140 16.1.9.3.5/8 -0.1047(0.1483) -0.0760 -0.2300(0.3470) -0.1060 -0.3389(0.3770) -0.2130 引用元：5.3.5.1.1 PH-37295/Table 16.1.9.3.5/8 図 2.7.3.4-3 24 週目までの CNV 病変サイズのベースラインからの平均変化量（±標準誤差） （投与回数別部分集団、観察値、24 週完了例） 左：CNV 病変サイズの絶対値、右：CNV 病変サイズのベースラインからの平均変化量 (5) 再投与理由（投与回数別部分集団） 投与回数別の部分集団における再投与理由を表 2.7.3.4-5に示す。 再投与理由としては、「治験担当医師の印象／標準医療の診断から、投与が必要と考えられる 場合」（VTE 群合計 73.8％；2～3 回：48.4％、4～6 回：89.2％）が最も多く、「新規又は遷延性 の CNV 又は出血」（VTE 群合計 70.7％；2～3 回：56.5％、4～6 回：79.4％）がこれに次いだ。ま た、投与回数が 4～6 回では、2～3 回に比べてこれらの理由の頻度が高かった。 2.7.3 臨床的有効性 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 68 of 86 表 2.7.3.4-5 再投与理由（投与回数別部分集団、24 週完了例、VTE 群） 1回 2～3 回 4～6 回 被験者数 17 43 24 VTE 群 合計 84 20 週目までの実薬再投与回数 0 62 102 164 BCVA 文字数が前回の検査から 5 文字以上の視力低下 0 12 (19.4) 15 (14.7) 27 (16.5) CRT が前回の検査よりも 50μm 超増加 0 9 (14.5) 2 (2.0) 11 (6.7) 新規又は遷延性の網膜の嚢胞性変化、網膜下液、色素上皮剥離 0 20 (32.3) 17 (16.7) 37 (22.6) 新規又は遷延性の CNV 又は出血 0 35 (56.5) 81 (79.4) 116 (70.7) 治験担当医師の印象/標準医療の診断から、投与が必要と考え られる場合 a：複数回答可 引用元：5.3.5.1.1 PH-37295/Table 16.1.9.3.6/2 0 30 (48.4) 91 (89.2) 121 (73.8) a VTE 群における再投与理由 ；n (％) (6) まとめ MYRROR 試験の結果、主要評価項目である 24 週目の BCVA 文字数のベースラインからの変化量は、 2mg 投与後に PRN 投与を行った VTE 群では 12.1 文字増加し、Sham 群の 2.0 文字低下に比べ統計学 的に有意に改善が大きく、本剤 2mg 投与の優越性が確認された。また、副次的評価項目である 24 週目でのベースラインから 15 文字以上視力改善した被験者の割合においても、VTE 群が 38.9％に 対し Sham 群が 9.7％と、VTE 群の視力改善効果が高いことが示された。 VTE 群の投与回数別部分集団における有効性の結果からも、初回投与のみで視力と網膜の形態学 的変化の良好な改善が得られた被験者が存在することが示された。一方で、ベースラインでの CNV 病変サイズが大きい被験者では、より頻回の投与が必要である傾向が認められた。これらの複数 回投与を要した被験者では、視力や CRT の変化が再投与理由になった被験者は少なく、多くは遷 延性又は再発性の CNV 病変あるいは治験担当医師の判断により再投与が行われたものと推測され る。以上、初回投与のみで視力及び網膜の形態学的変化の良好な改善が得られる被験者が存在す る一方で、頻回投与が必要な被験者も存在した。 特殊な患者集団（高齢者、腎機能障害患者など）において VTE 群の視力改善が一部低い傾向が 認められたが、検討例数は少ないものの一貫して VTE 群は Sham 群を上回っており用量調整の必要 はないと考えられた。また、VEGF Trap-Eye 2mg を 1 回投与後、4 週ごとに再投与基準に従って追 加投与した際の忍容性は良好で、優れた安全性プロファイルを示した（2.7.4 参照）。 以上のとおり、MYRROR 試験の結果から、mCNV 患者に対する本剤 2mg の有効性が検証され、安全 性が確認されたことから、VEGF Trap-Eye 2mg を単回投与し、患者の症状により追加投与する用 法・用量が妥当であると考えられた。 2.7.3.4.2 日本人集団における用法・用量について MYRROR 試験の日本人集団においても、全集団と同様に、投与回数と有効性の関係を検討するた めに、投与回数別の部分集団解析を実施した。なお、他のアジア人集団における結果は、付録の 表 2.7.3.6-6～表 2.7.3.6-12及び図 2.7.3.6-1～図 2.7.3.6-3に示した。 2.7.3 臨床的有効性 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 69 of 86 (1) 投与回数別の部分集団 20 週目までの投与回数に基づいて、24 週を完了した VTE 群の 62 例を 1 回、2～3 回、4～6 回の 部分集団に分類した（表 2.7.3.4-6）。また、24 週を完了した Sham 群の 18 例の結果を併せて記 載した。 VTE 群の VEGF Trap-Eye の投与回数別の頻度は、投与回数 1 回が 17.7％、2～3 回が 45.2％、 4～6 回が 37.1％であった。 表 2.7.3.4-6 20 週目までの投与回数別治験薬投与状況（日本人集団、24 週完了例） 投与群 Sham 群（N=18） 0 被験者数 n (％) 18 (100) VTE 群（N=62） 1 11 (17.7) 1.0 (0.0) 2-3 28 (45.2) 2.5 (0.5) 4-6 23 (37.1) 5.3 (0.9) 引用元：5.3.5.1.1 回数 平均投与回数（SD） 0 PH-37295/Table 16.1.9.3.2/2 投与回数別部分集団における人口統計学的特性及びベースラインでの治験対象眼の疾患特性を 付録の表 2.7.3.6-4及び表 2.7.3.6-5に示す。 人口統計学的特性に関して部分集団間に明らかな違いは認められなかった。ベースラインでの 治験対象眼の疾患特性に関して、CNV 病変サイズは、投与回数が 1 回では 0.2748DA、2～3 回では 0.4494DA、4～6 回では 0.5483DA であり、CNV 病変サイズの大きい被験者で投与回数が多い傾向が 認められた。また、漏出面積に関しても、投与回数が 1 回では 0.5223DA、2～3 回では 0.7463DA、 4～6 回では 0.9661DA であり、漏出面積の大きい被験者で投与回数が多い傾向が認められた。投与 回数が 2～3 回では、1 回及び 4～6 回に比べて、ベースラインでの BCVA 文字数がわずかに少なく （1 回：59.9 文字、2～3 回：54.7 文字、4～6 回：59.1 文字）、CRT がわずかに大きい傾向が認め られた（1 回：318.5μm、2～3 回：395.2μm、4～6 回：335.1μm）。その他の疾患特性に関して は、部分集団間で明らかに異なる傾向は認められなかった。 (2) 24 週目での投与回数別 BCVA 文字数のベースラインからの変化量（投与回数別部分集 団） 投与回数別の部分集団における BCVA 文字数の変化を表 2.7.3.4-7及び図 2.7.3.4-4に示す。 ベースラインでの平均 BCVA 文字数は、投与回数が 2～3 回では、1 回及び 4～6 回に比べてわず かに小さい傾向が認められた（1 回：59.9 文字、2～3 回：54.7 文字、4～6 回：59.1 文字）。 24 週目での BCVA 文字数は投与回数 1 回がわずかに大きい傾向が認められた（1 回：70.3 文字、 2～3 回：67.6 文字、4～6 回：67.2 文字）。24 週目での BCVA 文字数のベースラインからの変化量 は、投与回数 2～3 回が最も大きく、次いで 1 回、4～6 回の順であった（1 回：＋10.4 文字、 2～3 回：＋12.9 文字、4～6 回：＋8.1 文字）。 2.7.3 臨床的有効性 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 70 of 86 表 2.7.3.4-7 24 週目での投与回数別 BCVA 文字数のベースラインからの平均変化量 （日本人集団、観察値、24 週完了例） Sham 群 N=18 ベースライン；文字 平均 (SD) 55.3 (8.6) 中央値 59.0 24 週目；文字 平均 (SD) 53.6 (9.2) 中央値 54.0 24 週目(ベースラインからの変化量);文字 平均 (SD) -1.7 (10.2) 中央値 -3.5 引用元：5.3.5.1.1 PH-37295/Table 16.1.9.3.3/4 引用元：5.3.5.1.1 1回 N=11 VTE 群 2～3 回 N=28 4～6 回 N=23 59.9 (6.2) 62.0 54.7 (12.0) 58.5 59.1 (6.3) 60.0 70.3 (11.2) 69.0 67.6 (13.6) 68.5 67.2 (8.8) 69.0 10.4 (8.6) 10.0 12.9 (7.5) 15.0 8.1 (8.0) 9.0 PH-37295/Table 16.1.9.3.3/4 図 2.7.3.4-4 24 週目までの投与回数別 BCVA 文字数のベースラインからの平均変化量 （±標準誤差）（日本人集団、観察値、24 週完了例） 左：BCVA 文字数の絶対値、右：BCVA 文字数のベースラインからの平均変化量 (3) 24 週目での投与回数別 CRT のベースラインからの変化量（投与回数別部分集団） 投与回数別の部分集団における CRT の変化を表 2.7.3.4-8及び図 2.7.3.4-5に示す。 ベースラインでの平均 CRT は、投与回数が 2～3 回では、1 回及び 4～6 回に比べてわずかに大き い傾向が認められた（1 回：318.5μm、2～3 回：395.2μm、4～6 回：335.1μm）が、24 週目での 平均 CRT に関しては、明らかな違いは認められなかった（1 回：281.9μm、2～3 回：292.0μm、 4～6 回：259.0μm）。24 週目での CRT のベースラインからの変化量は、投与回数 2～3 回が最も 改善が大きく、次いで 4～6 回、1 回の順であった（1 回：-36.6μm、2～3 回：-103.2μm、 4～6 回：-76.0μm）。 2.7.3 臨床的有効性 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 71 of 86 表 2.7.3.4-8 24 週目での投与回数別 CRT のベースラインからの平均変化量 （日本人集団、観察値、24 週完了例） Sham 群 N=18 ベースライン；μm 平均 (SD) 379.7 (98.4) 中央値 372.0 24 週目；μm 平均 (SD) 354.8 (96.6) 中央値 334.5 24 週目(ベースラインからの変化量)；μm 平均 (SD) -24.9 (106.5) 中央値 -11.0 引用元：5.3.5.1.1 PH-37295/Table 16.1.9.3.5/4 引用元：5.3.5.1.1 1回 N=11 VTE 群 2～3 回 N=28 4～6 回 N=23 318.5 (50.7) 317.0 395.2 (94.5) 378.5 335.1 (90.2) 316.0 281.9 (52.6) 280.0 292.0 (64.5) 268.5 259.0 (50.5) 243.0 -36.6 (55.5) -103.2 (99.0) -76.0 (85.0) -29.0 -97.0 -84.0 PH-37295/Table 16.1.9.3.5/4 図 2.7.3.4-5 24 週目までの投与回数別 CRT のベースラインからの平均変化量（±標準誤差） （日本人集団、観察値、24 週完了例） 左：CRT の絶対値、右：CRT のベースラインからの平均変化量 (4) 24 週目での投与回数別 CNV 病変サイズのベースラインからの変化量（投与回数別部分集 団） 投与回数別の部分集団における CNV 病変サイズの変化を表 2.7.3.4-9及び図 2.7.3.4-6に示す。 ベースラインでの平均 CNV 病変サイズは、投与回数が 1 回では 0.2748DA、2～3 回では 0.4494DA、 4～6 回では 0.5483DA であり、投与回数が多い被験者でベースライン CNV 病変サイズの大きい傾向 が認められた。24 週目での平均 CNV 病変サイズは、ベースライン値と同様に 4～6 回が最も大きく、 次いで 2～3 回、1 回の順であった（1 回：0.1964DA、2～3 回：0.2211DA、4～6 回：0.3036DA）。 24 週目での CNV 病変サイズのベースラインからの変化量をみると、投与回数が 4～6 回で最も改善 が大きく（-0.2998DA）、次いで 2～3 回（-0.2473DA）、1 回（-0.1111DA）の順であった。 2.7.3 臨床的有効性 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 72 of 86 表 2.7.3.4-9 24 週目での投与回数別 CNV 病変サイズのベースラインからの平均変化量 （日本人集団、観察値、24 週完了例） Sham 群 N=18 ベースライン；DA 平均 (SD) 0.3953(0.4147) 中央値 0.2825 24 週目；DA 平均 (SD) 0.7020(0.5122) 中央値 0.5410 24 週目(ベースラインからの変化量)；DA 平均 (SD) 0.3067(0.4760) 中央値 0.3225 引用元：5.3.5.1.1 PH-37295/Table 16.1.9.3.5/8 引用元：5.3.5.1.1 1回 N=11 VTE 群 2～3 回 N=28 4～6 回 N=23 0.2748(0.2168) 0.2080 0.4494(0.5928) 0.2505 0.5483(0.6231) 0.3650 0.1964(0.1373) 0.2160 0.2211(0.4260) 0.1045 0.3036(0.3439) 0.2250 -0.1111(0.1710) -0.2473(0.3885) -0.2998(0.3404) -0.1260 -0.1285 -0.2130 PH-37295/Table 16.1.9.3.5/8 図 2.7.3.4-6 24 週目までの投与回数別 CNV 病変サイズのベースラインからの平均変化量 （±標準誤差）（日本人集団、観察値、24 週完了例） 左：CNV 病変サイズの絶対値、右：CNV 病変サイズのベースラインからの平均変化 量 (5) 再投与の理由（投与回数別部分集団） 投与回数別の部分集団における再投与理由を表 2.7.3.4-10に示す。 再投与理由としては、「治験担当医師の印象/標準医療の診断から、投与が必要と考えられる場 合」（VTE 群合計 82.9％；2～3 回：61.0％、4～6 回：91.9％）が最も多く、「新規又は遷延性の CNV 又は出血」（VTE 群合計 70.7％；2～3 回：46.3％、4～6 回：79.8％）がこれに次いだ。また、 投与回数が 4～6 回では、2～3 回に比べてこれらの理由の頻度が高かった。 2.7.3 臨床的有効性 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 73 of 86 表 2.7.3.4-10 投与回数別再投与理由（日本人集団、24 週完了例、VTE 群） 1回 2～3 回 4～6 回 被験者数 11 28 23 VTE 群 合計 62 20 週目までの実薬再投与回数 0 41 99 140 0 0 0 0 0 10 (24.4) 5 (12.2) 7 (17.1) 19 (46.3) 25 (61.0) 再投与理由 a；n (％) BCVA 文字数が前回の検査から 5 文字以上の視力低下 CRT が前回の検査よりも 50μm 超増加 新規又は遷延性の網膜の嚢胞性変化、網膜下液、色素上皮剥離 新規又は遷延性の CNV 又は出血 治験担当医師の印象/標準医療の診断から、投与が必要と考え られる場合 a：複数回答可 引用元：5.3.5.1.1 PH-37295/Table 16.1.9.3.6/2 13 2 17 79 91 (13.1) (2.0) (17.2) (79.8) (91.9) 23 (16.4) 7 (5.0) 24 (17.1) 98 (70.0) 116 (82.9) (6) まとめ 日本人集団においても VTE 群の投与回数別部分集団における有効性の結果から、初回投与のみ で視力及び網膜の形態学的変化の良好な改善が得られた被験者が存在することが示された。また、 ベースラインでの CNV 病変サイズが大きい被験者では、より頻回の投与が必要である傾向が認め られた。これらの複数回投与を要した被験者では、視力や CRT の変化が再投与理由になった被験 者は少なく、多くは遷延性又は再発性の CNV 病変あるいは治験担当医師の判断により再投与が実 施されたと考えられた。これらの傾向は、全集団の結果と整合しており、日本人患者においても、 VEGF Trap-Eye 2mg を初回投与し、以降は患者の症状により追加投与する用法・用量が妥当である と考えられた。 mCNV 患者に対して VEGF Trap-Eye 2mg を初回投与し、その後必要に応じ個々の患者の症状に よって追加投与することで、偽注射に比べ統計学的に有意な視力の改善が得られ、また、良好な 安全性プロファイルが示された（2.7.4 参照）。用法については、初回投与のみで視力と網膜形態 に良好な改善が得られる被験者が存在する一方で、より頻回な投与が実施された被験者も存在し た。これらの結果に関して、全集団及び日本人集団で異なる傾向は見られなかった。特殊な患者 集団（高齢者、腎機能障害患者など）においても、日本人集団は全集団と同様、用量調整の必要 性を示唆するデータはなかった。 以上より、mCNV 患者での VEGF Trap-Eye の用法・用量は、「アフリベルセプト（遺伝子組換 え）として 2mg（0.05mL）を硝子体内投与する」とし、初回投与後、患者の症状により追加投与す ることは妥当であると考える。 2.7.3.5 効果の持続、耐薬性 本項では、MYRROR 試験の 24 週目及び 48 週目（VTE 群 90 例）までの成績を示している。この試 験では、初回投与後 24 週間にわたり視力改善を中心にした効果の持続が認められ、効果の減衰は 認められなかった。更に 24 週目以降もわずかな改善が認められ、48 週目まで維持された （2.7.3.2.2.3.1参照）。 また、MYRROR 試験では血清抗 VEGF Trap 抗体について測定した結果、試験治療下で抗 VEGF Trap 抗体及び中和抗体を発現した被験者は認められず（2.7.6.1.5.2.6 参照）、耐薬性が出現す ることは考えにくい。 2.7.3 臨床的有効性 Bayer Yakuhin, Ltd. 2.7.3.6 Page 74 of 86 付録 表 2.7.3.6-1 VEGF Trap-Eye の有効性試験の概要及び結果 治験目的 相 実施国 有効性、 安全性、 薬物動態 試験番号 試験報告書の種類 治験デザイン 投与群及び投与方法 割付け 被験者数 投与期間 15170 (MYRROR 試験) Module 5.3.5.1.1 mCNV 患者を対象と した二重遮蔽無作 為化第Ⅲ相試験 VTE 2mg を 1 回投与、以後 44 週 目まで 4 週ごと PRN 投与 4 週ごとに 20 週目まで偽注射、 24 週目に VTE 2mg を 1 回投与 し、以後 44 週目まで 4 週ごとに PRN 投与 122 例 (3:1) 44 週 完了 （主要評価 項目は 24 週目） VGFT-OD-0508 (508 試験） AMD CTD Module 5.3.5.1.1 滲出型 AMD 患者を 対象とした二重遮 蔽無作為化第Ⅱ相 試験 12 週ごとに VTE 0.5mg を 2 回投与 159 例 4 週ごとに VTE 0.5mg を 4 回投与 (1:1:1:1:1) 12 週ごとに VTE 2mg を 2 回投与 4 週ごとに VTE 2mg を 4 回投与 12 週ごとに VTE 4mg を 2 回投与 すべての投与群で、16 週目以降は 48 週目まで 4 週ごとに PRN 投与 第Ⅲ相 試験状況 日本、 香港、 シンガポール、 韓国、 台湾 有効性、 安全性、 用量設定 第Ⅱ相 米国 完了 48 週 （主要評価 項目は 12 週目） 成績 有効性の 24 週目での主要評価項目に おいて、BCVA 文字数のベースライン からの変化量は、VTE 群 12.1 文字に 対し、Sham 群は-2.0 文字で VTE 群の Sham 群に対する優越性が示された （調整済平均変化量：VTE 群 13.2 文 字、Sham 群-0.9、群間差：14.1 文 字、95％信頼区間：10.8～17.4 文 字；p<0.0001）。 副次的評価項目である、24 週目での ベースラインから 15 文字以上視力改 善した被験者の割合は、VTE 群 38.9％、Sham 群 9.7％であった。 12 週目の主要評価項目において、投 与群全体及び各投与群に BCVA 文字 数、網膜中心部（病変）の厚さ及び 総病変サイズに臨床的に意義のある 又は統計学的に有意な改善が認めら れた。治験薬投与開始時の 4 週ごと の投与群は、12 週ごとの投与群より 大きな改善を示した。これらの改善 は PRN 投与期においても維持され た。 2.7.3 臨床的有効性 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 75 of 86 表 2.7.3.6-1 VEGF Trap-Eye の有効性試験の概要及び結果（続き） 治験目的 相 実施国 有効性、 安全性、 用量設定 第Ⅱ相 試験番号 試験報告書の種類 治験デザイン 投与群及び投与方法 割付け例数 VGFT-OD-0706 (706 試験) AMD CTD Module 5.3.5.4.2 DME 患者を対象と した二重遮蔽無作 為化第Ⅱ相試験 221 例 48 週 完了 (1:1:1:1:1) （主要評価 項目は 24 週目） VGFT-OD-0605 (VIEW 1試験） AMD CTD Module 5.3.5.1.2 5.3.5.1.16 滲出型 AMD 患者を 対象とした二重遮 蔽無作為化実薬対 照第Ⅲ相試験 48 週目まで 4 週ごとに VTE 0.5mg を投与 48 週目まで 4 週ごとに VTE 2mg を 投与 4 週ごとに VTE 2mg を 3 回投与、 以後 48 週目まで 8 週ごとに投与 4 週ごとに VTE 2mg を 3 回投与、 以後 48 週目まで 4 週ごとに PRN 投与 レーザー治療を施行、16～48 週目 までは 16 週間に 1 回以下の頻度 で再施行可 48 週まで 4 週ごとに VTE 0.5mg を投与 48 週まで 4 週ごとに VTE 2mg を 投与 4 週ごとに VTE 2mg を 3 回投与、 以後 48 週目まで 8 週ごとに投与 48 週まで 4 週ごとにラニビズマ ブ 0.5mg を投与 すべての投与群で、52 週以降は 92 週まで 12 週を超えない間隔で 4 週 ごとに PRN 投与（偽注射は行わな い） 米国、 カナダ、 オーストラリア 安全性、 有効性 第Ⅲ相 米国 カナダ 1217 例 (1:1:1:1) 投与期間 92 週 （主要評 価項目に 関して52 週） 試験状況 完了 成績 24 週 目 の 主 要 評 価 項目 に お い て 、 BCVA 文字数のベースラインからの変 化量について、VTE 群はレーザー治療 群よりも優れた BCVA 文字数の増加を 示した。24 週目での CRT のベースラ イ ン か ら の 変 化 量 も VTE 群 は レ ー ザー治療群に比べて高い有効性を示 した。 52 週目の主要評価項目において、視 力が維持されていた（BCVA 文字数が ベースラインと比べて 15 文字以上低 下していない）被験者の割合は、す べての投与群で 94％を上回り、VTE 群のラニビズマブ群に対する非劣性 が示された。 2.7.3 臨床的有効性 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 76 of 86 表 2.7.3.6-1 VEGF Trap-Eye の有効性試験の概要及び結果（続き） 治験目的 相 実施国 安全性、 有効性、 薬物動態 第Ⅲ相 オーストリア、 ベルギー、チェ コ共和国、フラ ンス、ドイツ、 ハンガリー、イ タリア、ラトビ ア、オランダ、 ポーランド、ポ ルトガル、スロ バキア、スペイ ン、スウェーデ ン、スイス、英 国、アルゼンチ ン、ブラジル、 コロンビア、メ キシコ、イスラ エル、日本、イ ンド、シンガ ポール、韓国、 オーストラリア 試験番号 試験報告書の種類 311523 (VIEW 2試験) AMD CTD Module 5.3.5.1.3 5.3.5.1.17 治験デザイン 投与群及び投与方法 割付け例数 投与期間 試験状況 成績 滲出型 AMD 患者を 対象とした二重遮 蔽無作為化実薬対 照第Ⅲ相試験 （VIEW 1 試験と同じ） 1240 例 (1:1:1:1） 92 週（主 要評価項 目に関し て52 週） 完了 52 週目の主要評価項目において、視 力が維持されていた（BCVA 文字数が ベースラインと比べて 15 文字以上低 下していない）被験者の割合は、す べての投与群で 94％を上回り、VTE 群のラニビズマブ群に対する非劣性 が示された。 2.7.3 臨床的有効性 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 77 of 86 表 2.7.3.6-2 人口統計学的特性（投与回数別部分集団、24 週完了例） 投与群 Sham 群 N=25 VTE 群 2～3 回 N=43 1回 N=17 合計 4～6 回 N=24 VTE 群合計 N=84 N=109 性別；n (％) 男性 3 (12.0) 4 (23.5) 14 (32.6) 6 (25.0) 24 (28.6) 27 (24.8) 女性 22 (88.0) 13 (76.5) 29 (67.4) 18 (75.0) 60 (71.4) 82 (75.2) 日本 18 (72.0) 11 (64.7) 28 (65.1) 62 (73.8) 80 (73.4) 韓国 3 (12.0) 4 (23.5) 4 (9.3) 0 8 (9.5) 11 (10.1) 台湾 2 (8.0) 0 7 (16.3) 0 7 (8.3) 9 (8.3) 香港 2 (8.0) 2 (11.8) 2 (4.7) 1 (4.2) 5 (6.0) 7 (6.4) シンガポール 0 0 2 (4.7) 0 2 (2.4) 2 (1.8) 国；n (％) 23 (95.8) 年齢；歳 平均 57.6 56.4 56.0 63.2 58.2 58.0 SD 12.5 15.0 14.6 10.0 13.7 13.4 最小 27 32 27 39 27 27 58.0 62.0 56.0 64.0 62.0 62.0 82 79 83 80 83 83 平均 23.31 23.61 22.98 22.71 23.03 23.09 SD 3.49 4.20 3.91 3.22 3.76 3.68 中央値 最大 BMI；kg/m2 最小 18.1 18.6 17.1 17.8 17.1 17.1 中央値 22.98 22.96 23.16 22.28 22.91 22.96 最大 31.2 35.1 36.2 32.7 36.2 36.2 2 Baseline Body Mass Index(BMI)= 体重(kg)/〔身長(m)〕 引用元：5.3.5.1.1 PH-37295/Table 16.1.9.3.1/2 2.7.3 臨床的有効性 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 78 of 86 表 2.7.3.6-3 ベースラインでの治験対象眼の疾患特性 （投与回数別部分集団、24 週完了例） 投与群 Sham 群 1回 N=17 N=25 BCVA 文字数スコア; 文字 平均 55.5 57.1 SD 9.2 8.1 最小 37 38 中央値 59.0 58.0 最大 70 72 CRT; μm 平均 352.2 310.4 SD 111.0 55.4 最小 125 195 中央値 365.0 317.0 最大 674 402 CNV 病変の位置; n (％） 中心窩下 16 (64.0) 10 (58.8) ≤ 200μm （傍中心窩） 9 (36.0) 7 (41.2) > 200μm （中心窩外） 0 0 CNV 病変サイズ；DA 平均 0.3692 0.2376 SD 0.3711 0.1942 最小 0.018 0.008 中央値 0.2840 0.1970 最大 1.851 0.620 眼軸長；mm 平均 28.589 29.157 SD 1.578 1.689 最小 25.29 26.86 中央値 28.550 28.730 最大 31.85 33.75 罹病期間；月 平均 6.7 3.2 SD 18.9 5.9 最小 0 0 中央値 1.0 1.2 最大 93 24 FA による漏出面積；DA 平均 0.7413 0.4445 SD 0.5937 0.3940 最小 0.079 0.023 中央値 0.5390 0.2690 最大 2.748 1.222 FA による漏出所見；n (％) 色素漏出有り 25 (100) 16 (94.1) 組織染のみ 0 1 (5.9) 引用元：5.3.5.1.1 PH-37295/Table 16.1.9.3.1/4 VTE 群 2～3 回 N=43 4～6 回 N=24 VTE 群合計 N=84 合計 N=109 54.7 11.6 28 57.0 74 58.7 6.5 43 59.5 68 56.3 9.8 28 58.0 74 56.1 9.6 28 58.0 74 372.1 90.8 205 371.0 777 343.5 97.4 207 317.5 602 351.4 89.3 195 343.0 777 351.6 94.1 125 346.0 777 26 (60.5) 17 (39.5) 0 14 (58.3) 9 (37.5) 1 (4.2) 50 (59.5) 33 (39.3) 1 (1.2) 66 (60.6) 42 (38.5) 1 (0.9) 0.4022 0.5170 0.031 0.2250 2.400 0.5830 0.6326 0.044 0.3685 2.758 0.4205 0.5178 0.008 0.2535 2.758 0.4087 0.4869 0.008 0.2590 2.758 28.752 1.559 24.53 29.130 31.73 28.436 1.333 26.82 27.970 31.74 28.744 1.528 24.53 28.585 33.75 28.708 1.533 24.53 28.550 33.75 3.2 13.4 0 0.9 89 8.5 20.5 0 1.0 83 4.7 14.8 0 1.0 89 5.2 15.8 0 1.0 93 0.6754 0.6795 0.170 0.4580 2.952 0.9896 0.8338 0.095 0.6935 3.644 0.7184 0.7027 0.023 0.5515 3.644 0.7237 0.6767 0.023 0.5500 3.644 43 (100) 0 23 (95.8) 1 (4.2) 82 (97.6) 2 (2.4) 107 (98.2) 2 (1.8) 2.7.3 臨床的有効性 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 79 of 86 表 2.7.3.6-4 投与回数別人口統計学的特性（日本人集団、24 週完了例） 投与群 Sham 群 N=18 1回 N=11 VTE 群 2～3 回 N=28 4～6 回 N=23 VTE 群合計 N=62 合計 N=80 男性 2 (11.1) 2 (18.2) 8 (28.6) 6 (26.1) 16 (25.8) 18 (22.5) 女性 16 (88.9) 9 (81.8) 20 (71.4) 17 (73.9) 46 (74.2) 62 (77.5) 平均 58.7 55.2 58.0 62.6 59.2 59.1 SD 11.6 17.2 14.5 9.8 13.6 13.1 27 32 31 39 31 27 61.0 53.0 62.5 64.0 63.0 63.0 75 79 80 80 80 80 平均 22.93 23.68 22.89 22.62 22.93 22.93 SD 3.66 4.76 4.40 3.26 4.03 3.93 最小 18.1 18.6 17.1 17.8 17.1 17.1 中央値 22.81 23.11 23.28 21.96 22.63 22.68 最大 31.2 35.1 36.2 32.7 36.2 36.2 性別；n (％) 年齢；歳 最小 中央値 最大 2 BMI；kg/m 2 Baseline Body Mass Index(BMI)= 体重(kg)/〔身長(m)〕 引用元：5.3.5.1.1 PH-37295/Table 16.1.9.3.1/2 2.7.3 臨床的有効性 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 80 of 86 表 2.7.3.6-5 投与回数別ベースラインでの治験対象眼の疾患特性 （日本人集団、24 週完了例） 投与群 Sham 群 1回 N=11 N=18 BCVA 文字数スコア; 文字 平均 55.3 59.9 SD 8.6 6.2 最小 37 50 中央値 59.0 62.0 最大 66 72 CRT; μm 平均 379.7 318.5 SD 98.4 50.7 最小 233 246 中央値 372.0 317.0 最大 674 402 CNV 病変の位置；n (％) 中心窩下 13 (72.2) 6 (54.5) ≤ 200μm （傍中心窩） 5 (27.8) 5 (45.5) > 200μm （中心窩外） 0 0 CNV 病変サイズ；DA 平均 0.3953 0.2748 SD 0.4147 0.2168 最小 0.091 0.008 中央値 0.2825 0.2080 最大 1.851 0.620 眼軸長；mm 平均 28.269 29.047 SD 1.436 1.957 最小 25.29 26.86 中央値 28.440 28.630 最大 31.02 33.75 罹病期間；月 平均 1.9 1.5 SD 3.9 1.0 最小 0 0 中央値 0.8 1.3 最大 17 4 FA による漏出面積；DA 平均 0.7925 0.5223 SD 0.6244 0.4096 最小 0.153 0.023 中央値 0.5760 0.3850 最大 2.748 1.222 FA による漏出所見；n (％) 色素漏出有り 18 (100) 11 (100) 組織染のみ 0 0 引用元：5.3.5.1.1 PH-37295/Table 16.1.9.3.1/4 VTE 群 2～3 回 N=28 4～6 回 N=23 VTE 群合計 N=62 N=80 54.7 12.0 28 58.5 74 59.1 6.3 43 60.0 68 57.3 9.5 28 59.5 74 56.8 9.3 28 59.0 74 395.2 94.5 261 378.5 777 335.1 90.2 207 316.0 602 359.3 91.8 207 344.5 777 363.9 93.1 207 355.5 777 16 (57.1) 12 (42.9) 0 13 (56.5) 9 (39.1) 1 (4.3) 35 (56.5) 26 (41.9) 1 (1.6) 48 (60.0) 31 (38.8) 1 (1.3) 0.5483 0.6231 0.044 0.365 2.758 0.4551 0.5590 0.008 0.2930 2.758 0.4417 0.5281 0.008 0.293 2.758 28.998 1.233 26.50 29.135 31.73 28.507 1.316 26.83 28.000 31.74 28.824 1.410 26.50 28.530 33.75 28.7 1.426 25.29 28.53 33.75 4.3 16.6 0 1.0 89 7.9 20.7 0 0.9 83 5.1 16.8 0 1.1 89 4.4 14.9 0 1.0 89 0.4494 0.5928 0.065 0.2505 2.400 0.7463 0.7811 0.170 0.4975 2.952 28 (100) 0 合計 0.9661 0.8444 0.095 0.687 3.644 22 (95.7) 1 (4.3) 0.7881 0.7617 0.023 0.5925 3.644 61 (98.4) 1 (1.6) 0.7891 0.7293 0.023 0.5925 3.644 79 (98.8) 1 (1.3) 2.7.3 臨床的有効性 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 81 of 表 2.7.3.6-6 投与回数別人口統計学的特性（他のアジア人集団、24 週完了例） 投与群 N=7 7 1回 N=6 6 VTE 群 2～3 回 N=15 15 4～6 回 N=1 1 韓国 3 (42.9) 4 (66.7) 4 (26.7) 0 8 (36.4) 11 (37.9) 台湾 2 (28.6) 0 7 (46.7) 0 7 (31.8) 9 (31.0) 香港 2 (28.6) 2 (33.3) 2 (13.3) 1 (100) 5 (22.7) 7 (24.1) 0 0 2 (13.3) 0 2 (9.1) 2 (6.9) 男性 1 (14.3) 2 (33.3) 6 (40.0) 0 8 (36.4) 9 (31.0) 女性 6 (85.7) 4 (66.7) 9 (60.0) 1 (100) 14 (63.6) 20 (69.0) 平均 54.9 58.7 52.3 76.0 55.1 55.1 SD 15.4 11.0 14.5 14.1 14.1 日本以外 シンガポール Sham 群 合計 VTE 群合計 N=22 22 N=29 29 性別；n(％) 年齢；歳 最小 37 45 27 76 27 27 51.0 62.5 52.0 76.0 54.5 52.0 82 73 83 76 83 83 平均 24.28 23.48 23.14 24.88 23.31 23.54 SD 3.07 3.32 2.93 2.91 2.93 最小 19.3 19.1 17.5 24.9 17.5 17.5 中央値 25.05 22.84 23.16 24.88 23.06 23.40 最大 27.8 28.0 27.7 24.9 28.0 28.0 中央値 最大 BMI；kg/m2 2 Baseline Body Mass Index(BMI)= 体重(kg)/〔身長(m)〕 引用元：5.3.5.1.1 PH-37295/Table 16.1.9.3.1/2 86 2.7.3 臨床的有効性 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 82 of 86 表 2.7.3.6-7 投与回数別ベースラインでの治験対象眼の疾患特性 （他のアジア人集団、24 週完了例） 投与群 Sham 群 1回 N=6 N=7 BCVA 文字数スコア; 文字 平均 55.9 51.8 SD 11.2 9.1 最小 42 38 中央値 51.0 54.0 最大 70 60 CRT; μm 平均 281.4 295.5 SD 116.9 65.1 最小 125 195 中央値 273.0 299.5 最大 445 372 CNV 病変の位置; n (％） 中心窩下 3 (42.9) 4 (66.7) ≤ 200μm （傍中心窩） 4 (57.1) 2 (33.3) > 200μm （中心窩外） 0 0 CNV 病変サイズ；DA 平均 0.3020 0.1693 SD 0.2373 0.1342 最小 0.018 0.059 中央値 0.2840 0.1240 最大 0.650 0.410 眼軸長；mm 平均 29.411 29.358 SD 1.739 1.180 最小 27.39 27.70 中央値 28.800 29.730 最大 31.85 30.72 罹病期間；月 平均 19.0 6.2 SD 33.8 9.7 最小 1 0 中央値 1.2 0.8 最大 93 24 FA による漏出面積；DA 平均 0.6096 0.3020 SD 0.5265 0.3514 最小 0.079 0.087 中央値 0.4340 0.1680 最大 1.690 1.010 FA による漏出所見；n (％) 色素漏出有り 7 (100) 5 (83.3) 組織染のみ 0 1 (16.7) 引用元：5.3.5.1.1 PH-37295/Table 16.1.9.3.1/4 VTE 群 2～3 回 N=15 合計 4～6 回 N=1 VTE 群合計 N=22 N=29 54.6 11.3 35 56.0 68 49.0 53.6 10.4 35 55.0 68 54.1 10.4 35 54.0 70 328.9 66.7 205 349.0 447 537.0 537 537.0 537 329.3 79.7 195 337.0 537 317.7 90.2 125 314.0 537 10 (66.7) 5 (33.3) 0 1 (100) 0 0 15 (68.2) 7 (31.8) 0 18 (62.1) 11 (37.9) 0 0.3140 0.3335 0.031 0.1860 1.087 1.3800 0.3230 0.3721 0.031 0.1750 1.380 0.3179 0.3405 0.018 0.186 1.38 28.293 2.003 24.53 29.080 31.62 26.820 28.516 1.838 24.53 29.155 31.62 28.732 1.826 24.53 29.08 31.85 1.1 0.9 0 0.8 4 23.0 3.5 6.9 0 0.8 24 7.2 18.0 0 0.9 93 0.5430 0.4240 0.177 0.3820 1.692 1.5300 1.530 1.5300 1.530 0.5221 0.4602 0.087 0.2815 1.692 0.5432 0.4687 0.079 0.382 1.692 15 (100) 0 1 (100) 0 21 (95.5) 1 (4.5) 28 (96.6) 1 (3.4) 49 49.0 49 1.380 1.3800 1.380 26.82 26.820 26.82 23 23.0 23 2.7.3 臨床的有効性 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 83 of 表 2.7.3.6-8 24 週目までの投与回数別治験薬投与状況 （他のアジア人集団、24 週完了例） 投与群 回数 被験者数 平均投与回数（SD） n (％) Sham 群（N=7） 0 7 (100) 0 VTE 群（N=22） 1 6 (27.3) 1.0 (0.0) 2-3 15 (68.2) 2.4 (0.5) 4-6 1 (4.5) 4.0 (-) 引用元：5.3.5.1.1 PH-37295/Table 16.1.9.3.2/2 表 2.7.3.6-9 24 週目での投与回数別 BCVA 文字数のベースラインからの平均変化量 （他のアジア人集団、観察値、24 週完了例） Sham 群 N=7 ベースライン；文字 平均 (SD) 55.9 (11.2) 中央値 51.0 24 週目；文字 平均 (SD) 57.6 (9.8) 中央値 58.0 24 週目（ベースラインからの変化量)；文字 平均 (SD) 1.7 (6.5) 中央値 -1.0 引用元：5.3.5.1.1 PH-37295/Table 16.1.9.3.3/4 1回 N=6 VTE 群 2～3 回 N=15 4～6 回 N=1 51.8 (9.1) 54.0 54.6 (11.3) 56.0 49.0 (-) 49.0 67.8 (4.4) 67.5 70.5 (11.2) 74.0 63.0 (-) 63.0 16.0 (5.8) 13.0 15.9 (9.5) 18.0 14.0 (-) 14.0 引用元：5.3.5.1.1 PH-37295/Table 16.1.9.3.3/4 図 2.7.3.6-1 24 週目までの投与回数別 BCVA 文字数のベースラインからの平均変化量 （±標準誤差）（他のアジア人集団、観察値、24 週完了例） 左：BCVA 文字数の絶対値、右：BCVA 文字数のベースラインからの平均変化量 86 2.7.3 臨床的有効性 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 84 of 86 表 2.7.3.6-10 24 週目での投与回数別 CRT のベースラインからの平均変化量 （他のアジア人集団、観察値、24 週完了例） Sham 群 0回 N=7 1回 N=6 ベースライン；μm 平均 (SD) 281.4 (116.9) 中央値 273.0 24 週目；μm 平均 (SD) 295.9 (80.4) 中央値 342.0 24 週目（ベースラインからの変化量)；μm 平均 (SD) 14.4 (81.3) 中央値 -1.0 引用元：5.3.5.1.1 PH-37295/Table 16.1.9.3.5/4 VTE 群 2～3 回 N=15 4～6 回 N=1 295.5 (65.1) 328.9 (66.7) 299.5 349.0 537.0 (-) 537.0 230.5 (35.6) 252.9 (46.5) 229.5 265.0 331.0 (-) 331.0 -65.0 (58.9) -76.1 (43.5) -67.5 -81.0 -206.0 (-) -206.0 引用元：5.3.5.1.1 PH-37295/Table 16.1.9.3.5/4 図 2.7.3.6-2 24 週目までの投与回数別 CRT のベースラインからの平均変化量（±標準誤差） （他のアジア人集団、観察値、24 週完了例） 左：CRT の絶対値、右：CRT のベースラインからの平均変化量 表 2.7.3.6-11 24 週目での投与回数別 CNV 病変サイズのベースラインからの平均変化量 （他のアジア人集団、観察値、24 週完了例） Sham 群 0回 N=7 1回 N=6 VTE 群 2～3 回 N=15 4～6 回 N=1 ベースライン；DA 平均 (SD) 0.3020(0.2373) 中央値 0.2840 24 週目；DA 平均 (SD) 0.6090(0.6712) 中央値 0.3620 24 週目(ベースラインからの変化量)；DA 平均 (SD) 0.3070(0.4620) 中央値 0.2160 引用元：5.3.5.1.1 PH-37295/Table 16.1.9.3.5/8 0.1693(0.1342) 0.3140(0.3335) 0.1240 0.1860 1.3800 (-) 1.3800 0.0743(0.0636) 0.1875(0.2064) 0.0535 0.1245 0.2600 (-) 0.2600 -0.0950(0.1210) -0.1925(0.2445) -0.0565 -0.0855 -1.1200 (-) -1.1200 2.7.3 臨床的有効性 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 85 of 86 引用元：5.3.5.1.1 PH-37295/Table 16.1.9.3.5/8 図 2.7.3.6-3 24 週目までの投与回数別 CNV 病変サイズのベースラインからの平均変化量 （±標準誤差）（他のアジア人集団、観察値、24 週完了例） 左：CNV 病変サイズの絶対値、右：CNV 病変サイズのベースラインからの平均変 化量 表 2.7.3.6-12 投与回数別再投与理由（他のアジア人集団、24 週完了例、VTE 群） 1回 被験者数 20 週目までの実薬再投与回数；n (％) 再投与理由 a；n (％) BCVA 文字数が前回の検査から 5 文字以上の視力低下 CRT が前回の検査よりも 50μm 超増加 新規又は遷延性の網膜の嚢胞性変化、網膜下液、色素上皮剥離 新規又は遷延性の CNV 又は出血 治験担当医師の印象/標準医療の診断から、投与が必要と考え られる場合 a：複数回答可 引用元：5.3.5.1.1 PH-37295/Table 16.1.9.3.6/2 2～3 回 4～6 回 6 0 15 21 1 3 VTE 群 合計 22 24 0 0 0 0 0 2 (9.5) 4 (19.0) 13 (61.9) 16 (76.2) 5 (23.8) 2 (66.7) 0 0 2 (66.7) 0 4 (16.7) 4 (16.7) 13 (54.2) 18 (75.0) 5 (20.8) 2.7.3 臨床的有効性 Bayer Yakuhin, Ltd. 2.7.3.7 Page 86 of 86 参考文献 1) Silva RM et al., Retina 2008: 28: 1117-23（5.4.33 参照） 2) Baba T et al., Br J Ophthalmol 2010: 94: 864-70（5.4.34 参照） 3) Nakanishi H et al., Eye (Lond) 2011: 25: 375-81（5.4.35 参照） 4) Hayashi K et al., Retina 2012: 32: 687-95（5.4.36 参照） 5) Lai TY et al., Eye (Lond) 2012: 26: 1004-11（5.4.37 参照） 6) Ruiz-Moreno JM et al., Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol 2010: 248: 937-41（5.4.38 参照） 7) Hayashi K et al., Am J Ophthalmol 2009: 148: 396-408（5.4.39 参照） 8) Krohne TU et al., Am J Ophthalmol 2008: 146: 508-12（5.4.72 参照） 9) 若林卓ら, 第 63 回日本臨床眼科学会, 2009: 262（5.4.60 参照） 10) 大野京子, 眼科 2008: 50: 707-16（5.4.73 参照） 11) Wakabayashi T et al., Retina 2011: 31: 880-6（5.4.61 参照） 2.7.4 臨床的安全性 Bayer Yakuhin, Ltd. 2.7.4 Page 1 of 臨床的安全性の目次 2.7.4.1 医薬品への曝露 ................................................... 6 2.7.4.1.1 2.7.4.1.1.1 総括的安全性評価計画及び安全性試験の記述 ................... 6 安全性評価に用いた臨床試験の概観 ......................... 6 2.7.4.1.1.1.1 MYRROR 試験............................................. 7 2.7.4.1.1.1.2 VIEW 1 試験及び VIEW 2 試験.............................. 8 2.7.4.1.1.1.3 COPERNICUS 試験及び GALILEO 試験......................... 9 2.7.4.1.1.2 2.7.4.1.2 安全性評価計画 .......................................... 11 全般的な曝露状況（MYRROR 試験）............................ 16 2.7.4.1.2.1.1 被験者の内訳 .......................................... 16 2.7.4.1.2.1.2 解析対象集団 .......................................... 17 2.7.4.1.2.1.3 曝露状況 .............................................. 18 2.7.4.1.3 治験対象集団の人口統計学的特性及びその他の特性 （MYRROR 試験） ........................................... 22 2.7.4.1.3.1 人口統計学的特性及びベースラインでの疾患特性 ............ 22 2.7.4.1.3.2 既往歴及び手術歴 ........................................ 27 2.7.4.1.3.3 前治療薬及び併用薬 ...................................... 30 2.7.4.1.3.3.1 前治療薬 .............................................. 30 2.7.4.1.3.3.2 併用薬 ................................................ 35 2.7.4.2 有害事象 ........................................................ 41 2.7.4.2.1 有害事象の解析（MYRROR 試験）.............................. 41 2.7.4.2.1.1 有害事象の要約 .......................................... 41 2.7.4.2.1.2 比較的よくみられる有害事象 .............................. 49 2.7.4.2.1.2.1 試験治療下で発現した有害事象 .......................... 49 2.7.4.2.1.2.2 試験治療下で発現した有害事象の重症度 .................. 64 2.7.4.2.1.2.3 投与時期別有害事象の発現頻度 .......................... 67 2.7.4.2.1.2.4 試験治療下で発現した治験薬との関連性がある有害事 象 .................................................... 70 2.7.4.2.1.2.5 試験治療下で発現した注射手技との関連性がある有害 事象 .................................................. 74 2.7.4.2.1.2.6 試験治療下で発現した治験手順との関連性がある有害 事象 .................................................. 78 2.7.4.2.1.2.7 副作用 ................................................ 82 2.7.4.2.1.3 死亡 .................................................... 92 2.7.4.2.1.4 その他の重篤な有害事象 .................................. 92 168 2.7.4 臨床的安全性 Bayer Yakuhin, Ltd. 2.7.4.2.1.4.1 2.7.4.2.1.5 Page 2 of 試験治療下で発現した重篤な有害事象 .................... 92 その他の重要な有害事象 .................................. 95 2.7.4.2.1.5.1 治験薬投与中止に至った有害事象 ........................ 95 2.7.4.2.1.5.2 注目すべき有害事象 .................................... 97 2.7.4.2.1.6 器官別又は症候群別有害事象の解析 ....................... 105 2.7.4.2.1.7 TEAE の部分集団解析..................................... 107 2.7.4.2.1.7.1 部分集団 ............................................. 107 2.7.4.2.1.7.2 部分集団解析の結果 ................................... 109 2.7.4.2.1.8 有害事象の比較 ......................................... 118 2.7.4.2.1.8.1 他の眼科疾患（滲出型 AMD 及び CRVO に伴う黄斑浮 腫）を対象とした 臨床試験の安全性との比較 ............ 118 2.7.4.2.1.8.2 MYRROR 試験における全集団と日本人集団の比較 ........... 130 2.7.4.2.1.8.3 長期投与時の安全性（滲出型 AMD 及び CRVO に伴う黄 斑浮腫） ............................................. 132 2.7.4.2.2 個別有害事象の文章による説明（MYRROR 試験）............... 138 2.7.4.3 臨床検査の評価（MYRROR 試験） .................................. 139 2.7.4.4 バイタルサイン、身体的所見及び安全性に関連する他の観察項 目 （MYRROR 試験） ............................................. 147 2.7.4.4.1 血圧 ..................................................... 147 2.7.4.4.2 体温 ..................................................... 150 2.7.4.4.3 心拍数 ................................................... 150 2.7.4.4.4 心電図 ................................................... 150 2.7.4.4.5 バイタルサイン又は心電図検査による有害事象 ............... 152 2.7.4.4.6 眼科検査 ................................................. 153 2.7.4.4.6.1 眼圧 ................................................... 153 2.7.4.4.6.2 細隙燈顕微鏡検査 ....................................... 157 2.7.4.4.6.3 前房のフレア及び前房内細胞 ............................. 157 2.7.4.4.6.4 倒像眼底鏡検査 ......................................... 157 2.7.4.4.6.5 蛍光眼底血管造影（FA） ................................. 158 2.7.4.4.6.6 蛍光写真撮影（FP） ..................................... 158 2.7.4.4.7 2.7.4.5 免疫原性 ................................................. 158 特別な患者集団及び状況下における安全性 ......................... 159 2.7.4.5.1 内因性要因（MYRROR 試験）................................. 159 2.7.4.5.2 外因性要因（MYRROR 試験）................................. 160 2.7.4.5.3 薬物相互作用 ............................................. 160 2.7.4.5.4 妊娠及び授乳時の使用 ..................................... 160 168 2.7.4 臨床的安全性 Bayer Yakuhin, Ltd. 2.7.4.5.5 Page 3 of 過量投与 ................................................. 161 2.7.4.5.5.1 臨床試験における過量投与 ............................... 161 2.7.4.5.5.2 過量投与に対する推奨される治療 ......................... 161 2.7.4.5.6 薬物乱用 ................................................. 161 2.7.4.5.7 離脱症状及び反跳現象 ..................................... 162 2.7.4.5.8 自動車運転及び機械操作に対する影響又は精神機能の障害 ..... 162 2.7.4.6 市販後データ ................................................... 162 2.7.4.6.1 国内外における市販後の使用経験 ........................... 162 2.7.4.6.2 国内データ ............................................... 166 2.7.4.6.2.1 製造販売後調査 ......................................... 166 2.7.4.6.2.2 医薬品医療機器総合機構に報告した副作用・感染症報告 ..... 167 2.7.4.7 参考文献 ....................................................... 168 168 2.7.4 臨床的安全性 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 4 of 略語一覧 略語 AE ALP ALT AST AMD ATC BCVA BMI BUN CLCR CNV CRVO DME ETDRS EU FA FP FAS INN IVT JAN LLN MCH MCHC mCNV MCV MedDRA PPS PRN PT QTcB QTcF SAF SOC TEAE ULN VEGF 英語名称 Adverse Event Alkaline Phosphatase Alanine aminotransferase Aspartate aminotransferase Age-related Macular Degeneration Anatomical Therapeutic Chemical Classification System Best Corrected Visual Acuity Body Mass Index Blood Urea Nitrogen Creatinine Clearance Choroidal Neovascularization Central Retinal Vein Occlusion Diabetic Macular Edema Early Treatment Diabetic Retinopathy Study European Union Fluorescein Angiography Fundus Photography Full Analysis Set International Nonproprietary Names Intravitreal Japanese accepted names Lower Limit of Normal Mean Corpuscular Hemoglobin Mean Corpuscular Hemoglobin Concentration Myopic Choroidal Neovascularization Mean Corpuscular Volume Medical Dictionary for Regulatory Activities Per Protocl Set As needed (pro re nata) Preferred Term Corrected QT interval by Bazett formula Corrected QT interval by Fridericia formula Safety Analysis Set System Organ Class Treatment-Emergent Adverse Event Upper Limit of Normal Vascular Endothelial Growth Factor 日本語名称 有害事象 アルカリフォスファターゼ アラニンアミノ基転移酵素 アスパラギン酸アミノ基転移酵素 加齢黄斑変性 解剖治療化学分類法 最高矯正視力 体格指数 血中尿素窒素 クレアチニンクリアランス 脈絡膜新生血管 網膜中心静脈閉塞症 糖尿病黄斑浮腫 糖尿病網膜症早期治療試験 欧州連合 蛍光眼底血管造影 蛍光写真撮影 最大の解析対象集団 医薬品国際一般的名称 硝子体内 医薬品一般的名称 正常基準値の下限 平均赤血球ヘモグロビン量 平均赤血球ヘモグロビン濃度 病的近視における脈絡膜新生血管 平均赤血球容積 ICH 国際医薬用語集 治験実施計画書適合解析対象集団 必要に応じ、随時 基本語 Bazett 式で補正した QT 間隔 Fridericia 式で補正した QT 間隔 安全性解析対象集団 器官別大分類 試験治療下で発現した有害事象 正常基準値の上限 血管内皮増殖因子 168 2.7.4 臨床的安全性 Bayer Yakuhin, Ltd. 略語 VEGF Trap VTE WHO-DD Page 英語名称 Aflibercept VEGF Trap-Eye World Health Organization Drug Dictionary 日本語名称 アフリベルセプト － － 5 of 168 2.7.4 臨床的安全性 Bayer Yakuhin, Ltd. 2.7.4 2.7.4.1 2.7.4.1.1 2.7.4.1.1.1 Page 6 of 168 臨床的安全性 医薬品への曝露 総括的安全性評価計画及び安全性試験の記述 安全性評価に用いた臨床試験の概観 アフリベルセプト〔一般名 aflibercept(INN)／アフリベルセプト（遺伝子組換え）（JAN）、 以下、VEGF Trap〕は、米国 Regeneron Pharmaceuticals Inc.が開発した血管内皮増殖因子 （Vascular Endothelial Growth Factor、以下、VEGF）を阻害する抗 VEGF 薬である。VEGF Trap 製剤は、硝子体内（Intravitreal：IVT）投与するために、特別に精製した VEGF Trap を用いて 等張の液剤として処方設計されたものである（以下、VEGF Trap-Eye）。 臨 床 的 安 全 性 の 概 要 で は 、 病 的 近 視 に お け る 脈 絡 膜 新 生 血 管 （ Myopic choroidal neovascularization：mCNV）患者を対象とした第Ⅲ相臨床試験である 15170 試験（以下、MYRROR 試験）により検証された結果に基づき、VEGF Trap-Eye の安全性の成績を示す。 滲出型加齢黄斑変性（Age-related macular degeneration：AMD）の承認申請時には、滲出型 AMD 患者、網膜中心静脈閉塞症（Central retinal vein occlusion：CRVO）に伴う黄斑浮腫を有 する患者及び糖尿病黄斑浮腫（Diabetic macular edema：DME）患者を対象とした臨床試験に組 み込まれた被験者 2,230 例で IVT 投与時の VEGF Trap-Eye の安全性評価を行い、加えて臨床薬理 試験、薬物動態試験、並びに薬力学試験における VEGF Trap の静脈内投与又は皮下投与後の 744 例の被験者のデータも安全性評価に含めた〔滲出型 AMD の承認申請書添付資料（以下、AMD CTD）2.7.4 参照〕。また、CRVO に伴う黄斑浮腫を追加効能・効果とする承認事項の一部変更承 認申請時には、滲出型 AMD 患者及び CRVO に伴う黄斑浮腫を有する患者を対象とした臨床試験に 組み込まれた被験者 2,199 例に対する本剤の安全性の評価を行った〔CRVO に伴う黄斑浮腫を追 加効能・効果とする承認事項の一部変更承認申請の添付資料（以下、CRVO CTD）2.7.4 参照〕。 mCNV の臨床開発の計画にあたり、mCNV 患者を対象とした第Ⅲ相臨床試験（15170 試験、以下、 MYRROR 試験）の用量は、滲出型 AMD 患者を対象とした第Ⅱ相臨床試験（VGFT-OD-0508 試験、以 下、508 試験）及び DME 患者を対象とした第Ⅱ相臨床試験（VGFT-OD-0706 試験、以下、706 試 験）の結果に基づいて、VEGF Trap-Eye 2mg（VEGF Trap として 2mg、以下省略）を選択した。ま た用法については、類薬（抗 VEGF 薬）の mCNV 患者に対する用法についての臨床研究の報告を参 照し、VEGF Trap-Eye 2mg を 1 回投与した後、再投与基準に従って必要に応じて、随時（pro re nata：PRN）投与することとした。この用法・用量を用い、第Ⅲ相臨床試験として、mCNV 患者に 対する VEGF Trap-Eye の有効性、安全性、忍容性及び薬物動態学的評価を偽注射を対照として検 討する多施設共同、無作為化、二重遮蔽比較対照試験を計画した（表 2.7.4.1-1）。 mCNV 患者における VEGF Trap-Eye の臨床的安全性を評価するため、MYRROR 試験の結果を用い た。評価に用いられたのは、合計 122 例の被験者の安全性に関する試験結果である。122 例の被 験者のうち、90 例（74％）は日本人であり、日本人集団における安全性の成績を他のアジア人 （香港、シンガポール、韓国、台湾）32 例を含む全集団の成績と比較検討した。また、滲出型 AMD 患者を対象とした第Ⅲ相臨床試験（VGFT-OD-0605 試験及び 311523 試験、以下、それぞれ VIEW 1 試験及び VIEW 2 試験）の結果及び CRVO に伴う黄斑浮腫を有する患者を対象とした第Ⅲ 2.7.4 臨床的安全性 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 7 of 168 相臨床試験（VGFT-OD-0819 試験及び 14130 試験、以下、それぞれ COPERNICUS 試験及び GALILEO 試験）の結果を参照した。 表 2.7.4.1-1 安全性評価に用いた試験及び安全性解析対象被験者数 試験（試験番号） 第Ⅲ相臨床試験 MYRROR 試験 （15170） 対象疾患 mCNV 投与期間 実施場所 20 週 a 国内・国外 その他の臨床試験 VIEW 1 試験及び 滲出型 AMD VIEW 1: 国外及び VIEW 2 試験 96 週 国内・国外 （VGFT-OD-0605 及び VIEW 2: 311523） 96/100 週 COPERNICUS 試験及び CRVO に伴 COPERNICUS 国外及び GALILEO 試験 う黄斑浮腫 ：100 週 国内・国外 （VGFT-OD-0819 及び GALILEO： 14130） 76 週 AMD：Age-related macular degeneration（加齢黄斑変性） DME：Diabetic Macular edema（糖尿病黄斑浮腫） CNV：Choroidal Neovascularization（脈絡膜新生血管） CRVO: Central Retinal Vein Occlusion（網膜中心静脈閉塞症） a： 主要評価まで 2.7.4.1.1.1.1 安全性解析対象被験者数 （国内症例の安全性解析対象被験者数）a 122 例 VEGF Trap-Eye 群：91 例（67 例） Sham 群 ：31 例（23 例） 2,419 例 VEGF Trap-Eye 群：1,824 例（76 例） Ranibizumab 群 ：595 例（25 例） 360 例 VEGF Trap-Eye 群：218 例（13 例） Sham 群 ：142 例（8 例） MYRROR 試験 MYRROR 試験は第Ⅲ相臨床試験で、日本、香港、シンガポール、韓国及び台湾の 5 ヵ国で実施 された mCNV 患者を対象とした多施設共同、無作為化、二重遮蔽比較対照試験である。 VEGF Trap-Eye を投与する群（以下、VTE 群）では、VEGF Trap-Eye 2mg を 1 回投与後、4 週ご とに 44 週目まで、治験実施計画書の再投与基準に従って VEGF Trap-Eye 2mg PRN 投与又は偽注 射を行った。偽注射を行う群（以下、Sham 群）では偽注射を 1 回行った後、20 週目まで 4 週ご とに偽注射を行い、24 週目に VEGF Trap-Eye 2mg の IVT 投与を行った後、28 週目から 44 週目ま では、再投与基準に従って VEGF Trap-Eye 2mg PRN 投与又は偽注射を行った。 ＜再投与基準＞ 以下の基準のうち 1 項目以上を満たす。 最高矯正視力（Best Corrected Visual Acuity：BCVA）文字数が前回の検査から 5 文字以 上の視力低下 中心網膜厚が前回の検査よりも 50μm 超増加 新規又は遷延性の網膜の嚢胞性変化、網膜下液、色素上皮剥離 新規又は遷延性の CNV 又は出血 治験担当医師の印象及び/又は標準医療の診断から、投与が必要と考えられる場合 2.7.4 臨床的安全性 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 24 週 主要評価 ス ク リ ー ニ ン グ VEGF Trap-Eye 2mg （0 週） 無 作 VTE 群 為 割 付 け Sham 群/ Sham+VTE 群 44 週 最終投与 8 of 168 48 週 最終来院 VEGF Trap-Eye 2mg 4 週ごとに PRN 投与 又は偽注射（4～44 週） 偽注射 4 週ごと （0～20 週） VEGF VEGF Trap-Eye Trap-Eye 2mg 4 週ごとに 2mg PRN 投与又は偽注 (24 週) 射（28～44 週） 図 2.7.4.1-1 治験デザイン（MYRROR 試験） 安全性評価方法 4 週ごとに被験者の安全性を評価し、VEGF Trap-Eye 投与後又は偽注射後 3 日目（±1 日）に 電話による安全性確認を実施した。安全性評価のため、有害事象（治験対象眼、僚眼及び眼以 外）のモニタリング、臨床検査、眼科的検査及びバイタルサイン測定を実施した。また、VEGF Trap-Eye の免疫原性を評価するために、抗 VEGF Trap 抗体を測定した。 2.7.4.1.1.1.2 VIEW 1 試験及び VIEW 2 試験 VIEW 1 試験及び VIEW 2 試験は第Ⅲ相臨床試験で、滲出型 AMD 患者を対象とした多施設共同、 無作為化、二重遮蔽比較対照試験である。VIEW 1 試験は米国及びカナダで実施、VIEW 2 試験は 欧州連合（European Union：EU)、インド、アジア太平洋地域（日本、韓国、シンガポール)及び ラテンアメリカの 26 ヵ国で実施された。 いずれも 2 年間の試験で、それぞれ約 1,200 例を 3 つの VEGF Trap-Eye 群〔4 週ごとに 2mg、4 週ごとに 0.5mg 又は 8 週ごと（初回の 3 回は 4 週間ごと）に 2mg〕又はラニビズマブ群（4 週ご とにラニビズマブ 0.5mg）のいずれかに 1：1：1：1 の割合で無作為に割付けて投与し、1 年目 （52 週）に主要評価を行った。2 年目（52 週以降）は、4 週ごとに投与の必要性を評価し、投与 間隔が 12 週間を超えないように 1 年目と同じ用量を再投与基準に従って PRN 投与が行われた （偽注射は行わない）（図 2.7.4.1-2）。 ＜再投与基準＞ 以下の基準のうち 1 項目以上を満たす。 OCT 計測による中心窩の厚さが既測定値の最低値よりも≧100μm 増加 OCT により検出される網膜下液の再発を伴う、ETDRS のそれまでの最高スコアから 5 文字 以上の低下 OCT により検出される新規又は遷延性網膜下液 2.7.4 臨床的安全性 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 9 of 168 新たな classic 型新生血管 蛍光眼底血管造影（Fluorescein angiography：FA）により検出される新規又は遷延性の 滲出性変化 新たな黄斑出血 前回の治験薬投与から 12 週以上の時間的経過 52 週 主要 評価 固定用量投与期 96/100 週* 治験終了 PRN 投与期 無作為割付け スクリーニング ラニビズマブ 0.5mg 4 週ごと VEGF Trap-Eye 2mg 4 週ごと VEGF Trap-Eye 0.5mg 4 週ごと 1 年目と同じ用量を、再投与基準 に従い 4 週ごとに PRN 投与。 ただし、再投与の投与間隔は 12 週を超えない。 VEGF Trap-Eye 2mg 8 週ごと （初回の 3 回は 4 週間ごと） *：治験終了は VIEW 1 試験では 96 週目で、VIEW 2 試験では 92 週目で投与があった場合には 8 週間の追跡期間を 含む 100 週目であった。 図 2.7.4.1-2 治験デザイン（VIEW 1 試験及び VIEW 2 試験） 安全性評価方法 いずれの試験においても、4 週ごとに被験者の安全性を評価し、VEGF Trap-Eye 投与後又は偽 注射後 3 日目（±1 日）に電話による安全性確認を実施した。安全性評価のため、有害事象（治 験対象眼、僚眼及び眼以外）のモニタリング、臨床検査、眼科的検査及びバイタルサイン測定を 実施した。また、VEGF Trap-Eye の免疫原性を評価するために、抗 VEGF Trap 抗体を測定した。 2.7.4.1.1.1.3 COPERNICUS 試験及び GALILEO 試験 COPERNICUS 試験及び GALILEO 試験は第Ⅲ相臨床試験で、CRVO に伴う黄斑浮腫を有する患者を 対象とした多施設共同、無作為化、二重遮蔽比較対照試験である。COPERNICUS 試験は、米国、 カナダ、コロンビア、インド及びイスラエルの 5 ヵ国で実施され、GALILEO 試験はオーストリア、 フランス、ドイツ、ハンガリー、イタリア、ラトビア、オーストラリア、日本、シンガポール及 び韓国の 10 ヵ国で実施された。 いずれの試験も最初の 20 週間は 4 週ごとに 1 回 VEGF Trap-Eye 2mg 投与又は偽注射を行った。 24 週目から 52 週目までは再投与基準に従って、VEGF Trap-Eye 2mg の PRN 投与又は偽注射を 行った。なお、GALILEO 試験においては Sham 群では、最初の 48 週間は 4 週ごとに 1 回偽注射を 行った。52 週目以降は、COPERNICUS 試験では 100 週目までは 12 週ごとに来院し、再投与基準に 従って VEGF Trap-Eye 2mg の PRN 投与を実施し、GALILEO 試験では 76 週目まで 8 週ごとに来院 し、再投与基準に従って VEGF Trap-Eye 2mg の PRN 投与又は偽注射を行った（図 2.7.4.1-3及び 図 2.7.4.1-4）。 2.7.4 臨床的安全性 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 10 of 168 ＜再投与基準＞ 悪化した場合（両試験共通） OCT 計測による中心網膜厚が、既測定値の最低値よりも 50μm を超える増加 OCT により検出される網膜の新規又は遷延性の嚢胞性変化又は網膜下液、若しくは中心窩 の 250μm 以上の遷延性びまん性浮腫 OCT 計測による中心網膜厚の増加を認めると共に、ETDRS のそれまでの最高スコアから 5 文字以上の低下 改善した場合（COPERNICUS 試験） BCVA が前回来院時から 5 文字以上改善 改善した場合（GALILEO 試験） BCVA が前回来院時から 5 文字以上改善、並びに OCT により中心窩から直径 1mm の範囲内 に網膜浮腫が存在しない 24 週 主要 評価 スクリーニング 固定用量投与期 無 作 為 割 付 け 52 週 4 週ごとの 来院終了 PRN 投与期 100 週 治験 終了 PRN 延長投与期 VEGF Trap-Eye 2mg 4 週ごと VEGF Trap-Eye 2mg 4 週ごとに PRN 投与 又は偽注射 VEGF Trap-Eye 2mg 12 週ごとに PRN 投与* 偽注射 4 週ごと VEGF Trap-Eye 2mg 4 週ごとに PRN 投与 又は偽注射 VEGF Trap-Eye 2mg 12 週ごとに PRN 投与* * VEGF Trap-Eye 投与を行わない場合も偽注射は実施しない。また、投与間隔は 4 週間まで短縮可能 図 2.7.4.1-3 治験デザイン（COPERNICUS 試験） 2.7.4 臨床的安全性 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 52 週 4 週ごとの 来院終了 24 週 主要 評価 固定用量投与期 無作為割付け スクリーニング VEGF Trap-Eye 2mg 4 週ごと PRN 投与期 VEGF Trap-Eye 2mg 4 週ごとに PRN 投与 又は偽注射 11 of 168 76 週 治験 終了 長期追跡期 VEGF Trap-Eye 2mg 8 週ごとに PRN 投与 又は偽注射 VEGF Trap-Eye 2mg 8 週ごとに PRN 投与 又は偽注射* 偽注射 4 週ごと * Sham＋ PRN 群においては、 52 週目には治験担当医師が投与すべきでないと判断する場合を除いて、 VEGF Trap-Eye 2mg 投与を実施し、その後、60 週目と 68 週目は PRN 投与とした。 図 2.7.4.1-4 治験デザイン（GALILEO 試験） 安全性評価方法 いずれの試験においても、4 週ごとに被験者の安全性を評価し、VEGF Trap-Eye 投与後又は偽 注射後 3 日目（±1 日）に電話による安全性確認を実施した。安全性評価のため、有害事象（治 験対象眼、僚眼及び眼以外）のモニタリング、臨床検査、眼科的検査及びバイタルサイン測定を 実施した。また、VEGF Trap-Eye の免疫原性を評価するために、抗 VEGF Trap 抗体を測定した。 2.7.4.1.1.2 安全性評価計画 mCNV 患者を対象とした MYRROR 試験については、24 週目までの全集団の成績及び日本人集団と 他のアジア人集団の成績を示した。MYRROR 試験の最初の被験者の初回来院日は 20 年 月 日で、最後の被験者の 24 週目の来院日は 20 年 月 日であった。 MYRROR 試験の 24 週目及び 48 週目までの全集団の成績は 5.3.5.1.1 PH-37295 及び 5.3.5.1.3 PH-37599 に、日本人集団及び他のアジア人集団の解析結果は 5.3.5.1.2 J Specific Safety 及び 5.3.5.1.4 J Specific Safety に含めた。 また、長期投与時の安全性評価に関して滲出型 AMD 患者を対象とした VIEW 1 試験及び VIEW 2 試験の併合解析の成績の要約と、CRVO に伴う黄斑浮腫を対象とした COPERNICUS 試験及び GALILEO 試験の成績の要約を2.7.4.2.1.8.3に示した。これらの試験ごとの安全性評価の結果に ついては、AMD CTD 2.7.4.2 及び CRVO CTD 2.7.4.2 に記載している。 (1) 解析対象集団 安全性の評価は、安全性解析対象集団（Safety Analysis Set：SAF）を用いて行った。SAF は、 無作為割付けされた被験者のうち、治験薬が投与されたすべての被験者を含んだ。SAF の解析は、 割付けされた群ではなく、実際に投与を受けた被験者に基づいて行った。 2.7.4 臨床的安全性 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 12 of 168 (2) 部分集団 MYRROR 試験において、下記の部分集団について安全性の解析を行った。また、日本人集団及 び他のアジア人集団における部分集団解析も行った。 性別 年齢（45 歳未満、45 歳以上 55 歳未満、55 歳以上 65 歳未満、65 歳以上 75 歳未満、75 歳 以上） 国（日本人、他のアジア人） 腎機能〔ベースラインのクレアチニンクリアランス（Creatinine Clearance：CLCR）によ り分類〕 正常：＞80mL/min 軽度障害：＞50～80mL/min 中等度障害：＞30～50mL/min 高度障害：≦30mL/min 又は要透析 既往歴 肝機能障害 糖尿病 白内障 高血圧 脳血管発作／脳卒中 心筋梗塞 (3) 解析方法 安全性の評価パラメータは、記述統計量を用いて要約した。カテゴリ変数は、頻度表（絶対値 及び発現頻度）で、連続変数は標本統計量（平均値、標準偏差、最小値、中央値及び最大値）で 示した。また、連続変数については、ベースラインからの変化量も来院ごとに要約した。 1) 曝露量 治験薬の曝露は、20 週目までの投与回数、総投与量及び投与期間について、投与群別に要約 した。 2) 有害事象 初回の治験薬投与から治験薬最終投与後 30 日目までに認められた有害事象（「治験薬投与前 にはみられなかったもの又は既存の状態が悪化したものを含む」及び「治験担当医師が有害事象 として報告した臨床検査値の異常を含む」）を、「試験治療下で発現した有害事象（TreatmentEmergent Aadverse Event：TEAE）」と定義した。 TEAE を発現した被験者数とその割合を、投与群別及び全体で示した。TEAE 及び重篤な TEAE を 以下のカテゴリで分類した。 治験対象眼の TEAE 僚眼の TEAE 2.7.4 臨床的安全性 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 13 of 168 眼以外の TEAE すべての TEAE（眼及び眼以外の TEAE の合計） 有害事象は、TEAE、治験薬／治験手順／注射手技との関連性がある TEAE、重症度別 TEAE、副 作用、重篤な TEAE、死亡、治験薬投与中止に至った TEAE 及び注目すべき TEAE のカテゴリ別に 評価した。 治験薬との関連性の判定区分及び判定基準 治験薬との関連性を以下の 2 分類で評価した。 関連なし：治験薬以外に明確な原因が存在する場合又は治験薬との関連性がないと考えること が妥当な場合 関連あり：治験薬との関連性を否定できない場合、治験薬との関連性を疑うことが合理的な場 合又は治験薬との関連性が明らかな場合 注射手技との関連性の判定区分及び判定基準 関連なし：IVT 投与／偽注射の手順以外に明確な原因（疾患、環境など）が存在する場合又は IVT 投与／偽注射の手順との関連性がないと考えることが妥当な場合 関連あり：IVT 投与／偽注射の手順との関連性を否定できない場合、IVT 投与／偽注射の手順 との関連性を疑うことが合理的である場合又は IVT 投与／偽注射の手順との関連性 が明らかな場合 治験実施計画書に規定された検査・観察（治験手順）との関連性の判定区分及び判定基準 関連なし：他に明確な原因が存在する、又は治験薬投与と有害事象発現との関連性を疑うこと の妥当性がない場合 関連あり：治験薬投与と有害事象発現との関連性を疑うことが合理的である場合 重症度分類 有害事象の重症度を下記の 3 分類で評価した。 軽度 中等度 高度 副作用の定義 治験薬又は注射手技との関連性がある TEAE を副作用として集計した。なお、少なくとも 1 回 以上の VEGF Trap-Eye 投与を受けたことがある被験者を対象とした。 重篤な有害事象の定義 重篤な有害事象とは、治験薬の投与にかかわらず、治験実施中に生じたあらゆる好ましくない 医療上のできごとのうち、以下のいずれかのものとした。 2.7.4 臨床的安全性 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 14 of 168 a. 死に至るもの b. 生命を脅かすもの 生命を脅かす有害事象とは、事象が起こった際にその反応により被験者が死の危険にさらさ れていたという意味である。すなわち、その事象がもっと重症なものであったならば死に 至っていたかもしれないという仮定的な意味ではない。 c. 治療のための入院、又は入院期間の延長が必要となるもの 以下のいずれかの要件を満たす入院、又は入院期間の延長は重篤な有害事象とはみなさない。 －12 時間未満の病院滞在（入院とはみなさない） －事前に予定されていた入院（治験開始前に予定されていた手術によるものなど） －有害事象とは関連性のない入院（例えば、一時療養目的の入院) ただし、入院中に行われる侵襲的治療は、医学的に重大とみなされることがあり、重篤な有 害事象として報告すべきかを臨床的根拠に基づいて判断する。さらに、各国の規制当局がよ り厳格に規定している場合は、各国の規制要件に従う。 d. 永続的又は顕著な障害・機能不全に陥るもの 正常な日常生活を送る能力が著しく阻害されることを意味する。 e. 先天異常を来すもの f. その他、治験担当医師により、医学的に重大なため重篤な有害事象と判断されたもの その他の状況、すなわち即座に生命を脅かしたり死や入院には至らなくとも、被験者を危機 にさらしたり、上記のような結果に至らぬように処置を必要とするような重大な事象の場合 には、緊急報告を必要とするか否かを医学的及び科学的根拠に基づいて判断する必要があり、 通常、それらも重篤とみなすべきである。例えば、入院には至らないものの、救急室などで 集中治療を必要とする気管支痙攣、血液障害又は痙攣、若しくは薬物依存症又は薬物乱用な どが挙げられる。 注目すべき有害事象 以下の事象を注目すべき有害事象とした。 動脈血栓塞栓事象 免疫原性による全身反応 高血圧 鼻粘膜のびらん及び潰瘍 網膜色素上皮断裂 胚胎児毒性 眼内炎症反応（疑われる病因は問わない） 21mmHg を超える投与前の眼圧 35mmHg 以上の眼圧 角膜浮腫 特に注射部位における、新たに発現した強膜病変 臨床的に意味のある最高矯正視力の低下 2.7.4 臨床的安全性 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 15 of 168 免疫原性による眼の非感染性炎症反応 また、「その他の重要な注目すべき有害事象」として以下の項目について検討した。 注射手技に伴う TEAE の持続時間 眼内炎症反応及び眼内炎 治験対象眼における眼圧上昇 VEGF 阻害作用から予測される全身性の TEAE 過敏性反応に関する TEAE 3) 臨床検査 臨床検査項目は以下のとおりである。 血液学的検査： ヘモグロビン、ヘマトクリット、赤血球数、赤血球指数〔平均赤血球容積（MCV）、平均 赤血球ヘモグロビン量（MCH）、平均赤血球ヘモグロビン濃度（MCHC）〕、白血球分画 （好中球、リンパ球、単球、好塩基球、好酸球）、血小板数 血液生化学検査： ナトリウム、カリウム、塩素、カルシウム、グルコース、アルブミン、総たん白（血 清）、クレアチニン、血中尿素窒素（BUN）、アラニンアミノ基転移酵素（ALT）、アス パラギン酸アミノ基転移酵素（AST）、アルカリホスファターゼ（ALP）、総ビリルビン 尿検査： グルコース、クレアチニン、たん白、たん白／クレアチニン比、比重、潜血、ケトン体 血液凝固検査： プロトロンビン時間、部分トロンボプラスチン時間、国際標準比（International normalized ratio：INR、ベースライン時のみ） これらの臨床検査項目について、ベースラインからの変化量、臨床検査値の推移（シフト表） 及び異常値の発現頻度を評価した。 正常基準値の上限（Upper Limit of Normal：ULN）又は下限（Lower Limit of Normal：LLN） を逸脱した臨床検査値の異常に関しても評価した。 4) バイタルサイン及びその他の安全性に関連する項目 バイタルサイン（体温、心拍数、血圧）は、記述統計量を用いて要約した。 心電図：心電図検査は、ベースライン及び 24 週目に実施した。 眼科検査：眼圧上昇、眼内炎症、細隙燈顕微鏡検査における異常及び倒像眼底鏡における異常 がみられた被験者の割合を、投与群別及び来院時期（眼内炎症及び細隙燈顕微鏡検 査）別に評価した。 免疫原性：抗 VEGF Trap 抗体及び／又は VEGF Trap 中和抗体陽性の被験者の割合、抗体の量及 び抗体価、これらの抗体陽性の被験者における治験対象眼の TEAE 及び眼以外の TEAE の発現頻度について評価した。 バイタルサイン測定及び心電図検査の結果から得られたと考えられる有害事象を規定し、その 発現頻度を評価した。 2.7.4 臨床的安全性 Bayer Yakuhin, Ltd. 2.7.4.1.2 2.7.4.1.2.1.1 Page 16 of 168 全般的な曝露状況（MYRROR 試験） 被験者の内訳 全集団 合計 173 例が本治験のスクリーニング検査を受け、このうち 122 例の被験者が無作為に割付け られた（Sham 群：31 例、VTE 群：91 例）。割付けられた 122 例のすべての被験者が少なくとも 1 回の被験薬の投与又は偽注射を受けた。本治験の 20 週目までの治療期間を完了した（24 週完 了）被験者数は、Sham 群 25 例（80.6％）、VTE 群 83 例（91.2％）の計 108 例（88.5％）であり、 44 週目までの治療期間を完了した（48 週完了）被験者数は、Sham+VTE 群 24 例（77.4％）、VTE 群 78 例（85.7％）の計 102 例（83.6％）であった。また、48 週目の追跡調査まで治験の観察を 実施した治験完了例は、Sham+VTE 群 31 例（100％）、VTE 群 85 例（93.4％）の計 116 例 （95.1％）であった（表 2.7.4.1-2）。 表 2.7.4.1-2 被験者の内訳（無作為割付けされた集団） Sham+VTE 群 VTE 群 合計 N=31 N=91 N=122 n (％) n (％) n (％) スクリーニングされた被験者数 － － 173 無作為割付けされた被験者数 31 (100) 91 (100) 122 (100) 投与された被験者数 31 (100) 91 (100) 122 (100) 24 週完了 25 (80.6) 83a (91.2) 108a (88.5) 24 週目までに治験薬投与中止 6 (19.4) 8a (8.8) 14a (11.5) b 48 週完了 24 (77.4) 78 (85.7) 102 (83.6) 24 週目から 48 週目までに治験薬投与中止 1 (3.2) 5 (5.5) 6 (4.9) 治験完了 c 31 (100) 85 (93.4) 116 (95.1) 治験中止 0 6 (6.6) 6 (4.9) 注：頻度は無作為割付けされたすべての被験者に基づいて算出した。 a：24 週目データ固定時の 24 週完了例：84 例〔このうちの 1 例（被験者番号 680010003）は、24 週目のデー タ固定後に 24 週目までに治験薬投与を中止していたと判定された〕 b：48 週完了例は、24 週完了例のうち 48 週目までの観察期間を完了した被験者。 c：治験完了例は、48 週目までの観察期間を完了した被験者（途中で治験薬投与を中止した被験者を含む）。 引用元：5.3.5.1.3 PH-37599/Table 14.1.1/3, 14.1.1/5, 14.1.1/6，14.1.1/7 日本人集団及び他のアジア人集団 無作為割付けされた計 122 例のうち、日本人集団は 90 例（Sham 群：23 例、VTE 群 67 例）で、 他のアジア人集団は 32 例（Sham 群：8 例、VTE 群：24 例）であった。本治験の 24 週目を完了し た被験者数は、日本人集団では Sham 群 18 例（78.3％）、VTE 群 62 例（92.5％）の計 80 例 （88.9％）、他のアジア人集団では Sham 群 7 例（87.5％）、VTE 群 21 例（87.5％）の計 28 例 （ 87.5 ％ ） で あ り 、 48 週 目 を 完 了 し た 被 験 者 数 は 、 日 本 人 集 団 で は Sham+VTE 群 17 例 （73.9％）、VTE 群 58 例（86.6％）の計 75 例（83.3％）、他のアジア人集団では Sham+VTE 群 7 例（87.5％）、VTE 群 20 例（83.3％）の計 27 例（84.4％）であった。また、治験完了例は、日 本人集団では Sham+VTE 群 23 例（100％）、VTE 群 63 例（94.0％）の計 86 例（95.6％）、他の アジア人集団では Sham+VTE 群 8 例（100％）、VTE 群 22 例（91.7％）の計 30 例（93.8％）で あった（表 2.7.4.1-3）。 2.7.4 臨床的安全性 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 17 of 168 表 2.7.4.1-3 被験者の内訳（無作為割付けされた日本人集団及び他のアジア人集団） Sham+VTE 群 N=23 n（％） － 23 23 (100) 18 (78.3) 5 (21.7) 17 (73.9) 日本人集団 VTE 群 N=67 n（％） － 67 67 (100) 62 (92.5) 5 (7.5) 58 (86.6) 合計 N=90 n（％） 131 90 90 (100) 80 (88.9) 10 (11.1) 75 (83.3) 他のアジア人集団 Sham+VTE 群 VTE 群 合計 N=8 N=24 N=32 n（％） n（％） n（％） － － 42 8 24 32 8 (100) 24 (100) 32 (100) 7 (87.5) 21a (87.5) 28a (87.5) 1 (12.5) 3a (12.5) 4a (12.5) 7 (87.5) 20 (83.3) 27 (84.4) スクリーニングされた被験者数 無作為割付けされた被験者数 投与された被験者数 24 週完了 24 週目までに治験薬投与中止 48 週完了 b 24 週目から 48 週目までに治 1 (4.3) 4 (6.0) 5 (5.6) 0 1 (4.2) 1 (3.1) 験薬投与中止 治験完了 c 23 (100) 63 (94.0) 86 (95.6) 8 (100) 22 (91.7) 30 (93.8) 治験中止 0 4 (6.0) 4 (4.4) 0 2 (8.3) 2 (6.3) 注：頻度は無作為割付けされたすべての被験者に基づいて算出した。 a：24 週目データ固定時の 24 週完了例：84 例〔このうちの 1 例（被験者番号 680010003）は、24 週目のデータ 固定後に 24 週目までに治験薬投与を中止していたと判定された〕 b：48 週完了例は、24 週完了例のうち 48 週目までの観察期間を完了した被験者。 c：治験完了例は、48 週目までの観察期間を完了した被験者（途中で治験薬投与を中止した被験者を含む）。 引用元：5.3.5.1.3 PH-37599/Table 14.1.1/3j, 14.1.1/5j, 14.1.1/6j, 14.1.1/7j, 14.1.1/3nj, 14.1.1/5nj, 14.1.1/6nj, 14.1.1/7nj 2.7.4.1.2.1.2 解析対象集団 無作為割付けされた被験者のうち、治験薬が投与されたすべての被験者が SAF に含まれた。 SAF に 含 ま れ た 被 験 者 の 割 合 は 、 両 群 と も 無 作 為 割 付 け さ れ た 集 団 と 同 じ で あ っ た （ 表 2.7.4.1-4）。 表 2.7.4.1-4 解析対象集団 Sham+VTE 群 n（％） 全集団 無作為割付けされた集団 安全性解析対象集団（SAF） 最大の解析対象集団（FAS) 治験実施計画書適合解析対象集団（PPS） 日本人集団 無作為割付けされた集団 安全性解析対象集団（SAF） 最大の解析対象集団（FAS） 治験実施計画書適合解析対象集団（PPS） 他のアジア人集団 無作為割付けされた集団 安全性解析対象集団 (SAF) 最大の解析対象集団（FAS) 治験実施計画書適合解析対象集団（PPS） 引用元：5.3.5.1.3 PH-37599/Table 14.1.1/2, Table VTE 群 n（％） 合計 n（％） 31 31 31 29 (100) (100) (100) (93.5) 91 91 90 86 (100) (100) (98.9) (94.5) 122 122 121 115 (100) (100) (99.2) (94.3) 23 23 23 22 (100) (100) (100) (95.7) 67 67 67 65 (100) (100) (100) (97.0) 90 90 90 87 (100) (100) (100) (96.7) 8 (100) 24 (100) 8 (100) 24 (100) 8 (100) 23 (95.8) 7 (87.5) 21 (87.5) 14.1.1/2j, Table 14.1.1/2nj 32 32 31 28 (100) (100) (96.9) (87.5) 2.7.4 臨床的安全性 Bayer Yakuhin, Ltd. 2.7.4.1.2.1.3 Page 18 of 168 曝露状況 全集団 24 週目の主要評価項目を評価するまで（20 週目まで）の VTE 群の平均曝露量は 5.8mg、平均 投与期間は 163.0 日であった（表 2.7.4.1-5）。 表 2.7.4.1-5 20 週目までの曝露量（SAF） 20 週目までの総投与量；mg 平均 (SD) 中央値 最小 - 最大 20 週目までの注射回数（偽注射を含む）；n (％) 1 2 3 4 5 6 Sham 群 N=31 VTE 群 N=91 0 0 0 - 0 5.8 (3.3) 6.0 2 - 12 2 2 0 1 1 25 (6.5) (6.5) (3.2) (3.2) (80.6) 20 週目までの VEGF Trap-Eye の投与回数；n (％) 1 0 2 0 3 0 4 0 5 0 6 0 投与期間 a；日 平均 (SD) 150.0 (44.2) 中央値 168.0 最小 - 最大 28 - 175 a：投与期間＝20 週目までの最終投与日－初回投与日＋28 日 引用元：5.3.5.1.1 PH-37295/Table 14.1.4/1，14.1.4/3，14.1.4/5 2 0 2 1 1 85 (2.2) (2.2) (1.1) (1.1) (93.4) 20 25 22 7 4 13 (22.0) (27.5) (24.2) (7.7) (4.4) (14.3) 163.0 (24.8) 168.0 28 - 175 48 週目の最終観察まで（44 週目まで）の Sham+VTE 群及び VTE 群の平均曝露量は、それぞれ 6.1mg 及び 8.4mg で、平均投与期間はそれぞれ 282.4 日及び 310.0 日であった（表 2.7.4.1-6）。 2.7.4 臨床的安全性 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 19 of 表 2.7.4.1-6 44 週目までの曝露量（SAF） Sham+VTE 群 N=31 44 週目までの総投与量；mg 平均 (SD) 6.1 (4.5) 中央値 6.0 最小 - 最大 0 - 12 44 週目までの注射回数（偽注射を含む）；n (％) 1 2 (6.5) 2 2 (6.5) 3 0 4 1 (3.2) 5 1 (3.2) 6 0 7 0 8 0 9 1 (3.2) 10 0 11 0 12 24 (77.4) 44 週目までの VEGF Trap-Eye の投与回数；n (％) 0 6 (19.4) 1 2 (6.5) 2 6 (19.4) 3 6 (19.4) 4 2 (6.5) 5 0 6 9 (29.0) 7 0 8 0 9 0 10 0 11 0 12 0 投与期間 a；日 平均 (SD) 282.4 (108.8) 中央値 336.0 最小 - 最大 28 - 343 a：投与期間＝44 週目までの最終投与日－初回投与日＋28 日 引用元：5.3.5.1.3 PH-37599/Table 14.1.4/1，14.1.4/3，14.1.4/5 VTE 群 N=91 8.4 (6.1) 6.0 2 - 24 2 (2.2) 0 2 (2.2) 1 (1.1) 1 (1.1) 2 (2.2) 3 (3.3) 0 0 2 (2.2) 3 (3.3) 75 (82.4) 0 (15.4) (15.4) (28.6) (12.1) (3.3) (5.5) (3.3) (5.5) (3.3) 0 1 (1.1) 6 (6.6) 14 14 26 11 3 5 3 5 3 310.0 (71.7) 336.0 28 - 350 168 2.7.4 臨床的安全性 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 20 of 168 日本人集団及び他のアジア人集団 20 週目までの日本人集団における VTE 群の平均曝露量は 6.4mg、平均投与期間は 165.4 日であ り、他のアジア人集団ではそれぞれ 4.0mg、156.0 日であった（表 2.7.4.1-7）。 表 2.7.4.1-7 20 週目までの曝露量（日本人集団及び他のアジア人集団、SAF） 日本人集団 20 週目までの総投与量；mg 平均 (SD) 中央値 最小 - 最大 Sham 群 N=23 VTE 群 N=67 0.0 (0.0) 0.0 0 - 0 6.4 (3.5) 6.0 2 - 12 20 週目までの注射回数（偽注射を含む）；n (％) 1 1 (4.3) 2 2 (8.7) 3 0 4 1 (4.3) 5 1 (4.3) 6 18 (78.3) 20 週目までの VEGF Trap-Eye の投与回数；n (％) 1 0 2 0 3 0 4 0 5 0 6 0 投与期間 a；日 平均 (SD) 149.6 (43.3) 中央値 168.0 最小 - 最大 28 - 175 0 0 2 (3.0) 1 (1.5) 0 64 (95.5) 12 16 16 6 4 13 (17.9) (23.9) (23.9) (9.0) (6.0) (19.4) 165.4 (15.8) 168.0 84 - 175 他のアジア人集団 Sham 群 VTE 群 N=8 N=24 0.0 (0.0) 0.0 0 - 0 1 (12.5) 0 0 0 0 7 (87.5) 0 0 0 0 0 0 151.0 (49.8) 167.5 28 - 175 4.0 (1.8) 4.0 2 - 8 2 (8.3) 0 0 0 1 (4.2) 21 (87.5) 8 9 6 1 (33.3) (37.5) (25.0) (4.2) 0 0 156.0 (40.3) 168.0 28 - 175 a：投与期間＝20 週目までの最終投与日－初回投与日＋28 日 引用元：5.3.5.1.1 PH-37295/Table 14.1.4/1j，14.1.4/3j，14.1.4/5j，14.1.4/1nj，14.1.4/3nj， 14.1.4/5nj 日本人集団における、44 週目までの Sham+VTE 群及び VTE 群の平均曝露量は、それぞれ 6.6mg 及び 9.4mg で、平均投与期間は、それぞれ 276.9 日及び 313.0 日であり、他のアジア人集団では Sham+VTE 群及び VTE 群の平均曝露量は、それぞれ 4.5mg 及び 5.5mg で、平均投与期間は、それ ぞれ 298.0 日及び 301.8 日であった（表 2.7.4.1-8）。 2.7.4 臨床的安全性 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 21 of 168 表 2.7.4.1-8 44 週目までの曝露量（日本人集団及び他のアジア人集団、SAF） 日本人集団 Sham+VTE 群 VTE 群 N=23 N=67 他のアジア人集団 Sham+VTE 群 VTE 群 N=8 N=24 44 週目までの総投与量；mg 平均 (SD) 6.6 (4.9) 9.4 (6.6) 4.5 （2.6） 5.5 (3.4) 中央値 6.0 6.0 5.0 6.0 最小 - 最大 0 - 12 2 - 24 0 - 8 2 - 16 44 週目までの注射回数（偽注射を含む）；n (％) 1 1 (4.3) 0 1 (12.5) 2 (8.3) 2 2 (8.7) 0 0 0 3 0 2 (3.0) 0 0 4 1 (4.3) 1 (1.5) 0 0 5 1 (4.3) 0 0 1 (4.2) 6 0 2 (3.0) 0 0 7 0 3 (4.5) 0 0 8 0 0 0 0 9 1 (4.3) 0 0 0 10 0 1 (1.5) 0 1 (4.2) 11 0 2 (3.0) 0 1 (4.2) 12 17 (73.9) 56 (83.6) 7 (87.5) 19 (79.2) 44 週目までの VEGF Trap-Eye の投与回数；n (％) 0 5 (21.7) 0 1 (12.5) 0 1 1 (4.3) 7 (10.4) 1 (12.5) 7 (29.2) 2 4 (17.4) 11 (16.4) 2 (25.0) 3 (12.5) 3 3 (13.0) 17 (25.4) 3 (37.5) 9 (37.5) 4 1 (4.3) 8 (11.9) 1 (12.5) 3 (12.5) 5 0 3 (4.5) 0 0 6 9 (39.1) 4 (6.0) 0 1 (4.2) 7 0 3 (4.5) 0 0 8 0 4 (6.0) 0 1 (4.2) 9 0 3 (4.5) 0 0 10 0 0 0 0 11 0 1 (1.5) 0 0 12 0 6 (9.0) 0 0 投与期間 a；日 平均 (SD) 276.9 (110.6) 313.0 (62.1) 298.0 (109.2) 301.8 (94.8) 中央値 336.0 336.0 335.0 336.0 最小 - 最大 28 - 343 84 - 343 28 - 343 28 - 350 a：投与期間＝44 週目までの最終投与日－初回投与日＋28 日 引用元：5.3.5.1.3 PH-37599/Table 14.1.4/1j，14.1.4/3j，14.1.4/5j，14.1.4/1nj，14.1.4/3nj， 14.1.4/5nj 2.7.4 臨床的安全性 Bayer Yakuhin, Ltd. 2.7.4.1.3 2.7.4.1.3.1 Page 22 of 168 治験対象集団の人口統計学的特性及びその他の特性（MYRROR 試験） 人口統計学的特性及びベースラインでの疾患特性 全集団 SAF における人口統計学的特性を表 2.7.4.1-9に示す。 SAF において、被験者の人口統計学的特性は両群でほぼ類似していた。全体として男性より女 性が多く（男性 24.6％、女性 75.4％）、多くが日本人（73.8％）であった。年齢は 27～83 歳に 分布し、平均年齢は 58.2 歳であった。平均体重は 58.19kg、平均身長は 158.68cm、平均 BMI （Body mass index）は 23.03kg/m2 であった。 2.7.4 臨床的安全性 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 23 of 168 表 2.7.4.1-9 人口統計学的特性（SAF） Sham 群 N=31 VTE 群 N=91 性別；n (％) 男性 女性 4 (12.9) 27 (87.1) 26 (28.6) 65 (71.4) 人種；n (％) アジア人 31 (100) 91 (100) 国；n (％) 日本 韓国 台湾 香港 シンガポール 23 3 3 2 0 67 9 8 5 2 年齢；歳 平均 (SD) 中央値 最小 - 最大 年齢カテゴリ（歳）；n (％) <45 45 - <55 55 - <65 65 - <75 ≥ 75 (74.2) (9.7) (9.7) (6.5) 57.5 (12.1) 59.0 27 - 82 5 7 10 7 2 (16.1) (22.6) (32.3) (22.6) (6.5) (73.6) (9.9) (8.8) (5.5) (2.2) 58.4 (13.7) 62.0 27 - 83 17 17 24 24 9 (18.7) (18.7) (26.4) (26.4) (9.9) 合計 N=122 30 (24.6) 92 (75.4) 122 (100) 90 12 11 7 2 (73.8) (9.8) (9.0) (5.7) (1.6) 58.2 (13.3) 61.0 27 - 83 22 24 34 31 11 (18.0) (19.7) (27.9) (25.4) (9.0) 体重；kg 平均 (SD) 中央値 最小 - 最大 57.28 (10.18) 57.00 42.5 - 91.0 58.50 (11.90) 57.00 37.0 - 101.0 58.19 (11.46) 57.00 37.0 - 101.0 身長；cm 平均 (SD) 中央値 最小 - 最大 157.17 (7.80) 157.00 142.0 - 181.0 159.19 (8.54) 159.10 142.0 - 181.0 158.68 (8.37) 158.25 142.0 - 181.0 BMI；kg/m2 平均 (SD) 中央値 最小 - 最大 23.12 (3.18) 22.98 18.1 - 31.2 23.00 (3.76) 22.73 17.1 - 36.2 23.03 (3.61) 22.90 17.1 - 36.2 BMI カテゴリ（kg/m2）；n (％） <18.5 18.5 - <25 25 - <30 ≥ 30 引用元：5.3.5.1.3 PH-37599/Table 14.1.2/1 1 21 8 1 (3.2) (67.7) (25.8) (3.2) 6 64 17 4 (6.6) (70.3) (18.7) (4.4) 7 85 25 5 (5.7) (69.7) (20.5) (4.1) 2.7.4 臨床的安全性 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 24 of 168 SAF におけるベースラインでの治験対象眼の疾患特性を表 2.7.4.1-10に示す。 ベースラインでの疾患特性は両群でほぼ類似していた。 表 2.7.4.1-10 ベースラインでの治験対象眼の疾患特性（SAF） Sham 群 N=31 VTE 群 N=91 0 31 (100) 56.6 (8.9) 59.0 37 - 70 3 (3.3) 88 (96.7) 56.2 (10.0) 58.0 28 - 76 3 (2.5) 119 (97.5) 56.3 (9.7) 58.5 28 - 76 CRT；μm 平均 (SD) 中央値 最小 - 最大 354.2 (107.2) 365.0 125 - 674 348.7 (91.3) 343.0 147 - 777 350.1 (95.2) 345.5 125 - 777 眼圧；mmHg 平均 (SD) 中央値 最小 - 最大 15.8 (2.8) 16.0 11 - 24 15.3 (2.7) 15.0 8 - 22 15.4 (2.7) 16.0 8 - 24 CNV 病変の位置; n (％） 中心窩下 ≤ 200μm（傍中心窩） > 200μm（中心窩外） 20 (64.5) 11 (35.5) 0 55 (60.4) 35 (38.5) 1 (1.1) 75 (61.5) 46 (37.7) 1 (0.8) BCVA 文字数; n (％） ≤ 20/200 (34 文字以下) > 20/200 (35 文字以上) 平均 (SD) 中央値 最小 - 最大 合計 N=122 CNV 病変サイズ；DA 平均 (SD) 中央値 最小 - 最大 0.3334 (0.3413) 0.2450 0.018 - 1.851 0.4053 (0.5010) 0.2480 0.008 - 2.758 0.3870 (0.4654) 0.2465 0.008 - 2.758 眼軸長; mm 平均 (SD) 中央値 最小 - 最大 28.610 (1.696) 28.330 25.29 - 31.85 28.796 (1.516) 28.830 24.53 - 33.75 28.749 (1.559) 28.615 24.53 - 33.75 罹病期間；月 平均 (SD) 中央値 最小 - 最大 5.90 (17.07) 0.97 0.2 - 93.3 4.81 (14.50) 0.97 0.2 - 88.9 5.09 (15.13) 0.97 0.2 - 93.3 罹病期間カテゴリ；n (％) 2 ヵ月未満 2 ヵ月以上 引用元：5.3.5.1.3 PH-37599/Table 14.1.2/5 24 (77.4) 7 (22.6) 74 (81.3) 17 (18.7) 98 (80.3) 24 (19.7) 2.7.4 臨床的安全性 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 25 of 168 日本人集団及び他のアジア人集団 日本人集団及び他のアジア人集団における、人口統計学的特性を表 2.7.4.1-11に示す。 日本人集団における人口統計学的特性は、全集団と同じく Sham 群と VTE 群との間で大きな相 違はなかった。全体として男性より女性が多かった（男性 21.1％、女性 78.9％）。年齢は 27～ 82 歳に分布し、平均年齢は 59.6 歳であり、平均体重は 56.60kg、平均身長は 157.27cm、平均 BMI は 22.82kg/m2 であった。他のアジア人集団と比べて日本人集団では女性の割合が高く、体重、 身長及び平均 BMI が小さかった。 表 2.7.4.1-11 人口統計学的特性（日本人集団及び他のアジア人集団、SAF） Sham 群 N=23 日本人集団 VTE 群 N=67 合計 N=90 性別；n (％) 2 (8.7) 17 (25.4) 19 (21.1) 男性 21 (91.3) 50 (74.6) 71 (78.9) 女性 国；n (％) 23 (100) 67 (100) 90 (100) 日本 0 0 0 韓国 0 0 0 台湾 0 0 0 香港 0 0 0 シンガポール 年齢；歳 59.1(10.6) 59.8(13.5) 59.6(12.7) 平均 (SD) 63.0 63.0 63.0 中央値 27 - 75 31 - 82 27 - 82 最小 - 最大 年齢カテゴリ；n (％) 2 (8.7) 12 (17.9) 14 (15.6) <45 4 (17.4) 9 (13.4) 13 (14.4) 45 - <55 10 (43.5) 17 (25.4) 27 (30.0) 55 - <65 6 (26.1) 22 (32.8) 28 (31.1) 65 - <75 1 (4.3) 7 (10.4) 8 (8.9) ≥ 75 体重；kg 55.15(8.45) 57.09(12.00) 56.60(11.19) 平均 (SD) 54.50 55.00 54.90 中央値 42.5-72.0 37.0-101.0 37.0-101.0 最小 - 最大 身長；cm 155.64(6.53) 157.83(8.53) 157.27(8.09) 平均 (SD) 156.00 157.00 156.50 中央値 142.0-169.0 142.0-181.0 142.0-181.0 最小 - 最大 BMI；kg/m2 22.77(3.27) 22.84(3.91) 22.82(3.74) 平均 (SD) 22.69 22.23 22.41 中央値 18.1-31.2 17.1-36.2 17.1-36.2 最小 - 最大 BMI カテゴリ；n (％） 1 (4.3) 5 (7.5) 6 (6.7) <18.5 17 (73.9) 48 (71.6) 65 (72.2) 18.5 - <25 4 (17.4) 11 (16.4) 15 (16.7) 25 - <30 1 (4.3) 3 (4.5) 4 (4.4) ≥ 30 引用元：5.3.5.1.3 PH-37599/Table 14.1.2/1j, 14.1.2/1nj Sham 群 N=8 他のアジア人集団 VTE 群 N=24 合計 N=32 2 (25.0) 6 (75.0) 9 (37.5) 15 (62.5) 11 (34.4) 21 (65.6) 0 3 (37.5) 3 (37.5) 2 (25.0) 0 52.8(15.5) 50.5 37 - 82 3 3 0 1 1 (37.5) (37.5) (12.5) (12.5) 0 9 8 5 2 (37.5) (33.3) (20.8) (8.3) 54.4(13.8) 53.0 27 - 83 5 8 7 2 2 (20.8) (33.3) (29.2) (8.3) (8.3) 0 12 11 7 2 (37.5) (34.4) (21.9) (6.3) 54.0(14.0) 51.0 27 - 83 8 11 7 3 3 (25.0) (34.4) (21.9) (9.4) (9.4) 63.41(12.73) 60.10 47.0-91.0 62.44(10.90) 61.75 42.0-86.0 62.68(11.18) 61.05 42.0-91.0 161.56(9.84) 159.10 150.3-181.0 163.00(7.49) 160.35 153.3-180.0 162.64(7.99) 160.15 150.3-181.0 24.14(2.87) 24.28 19.3-27.8 23.44(3.33) 23.06 17.5-30.8 23.61(3.19) 23.29 17.5-30.8 0 4 (50.0) 4 (50.0) 0 1 16 6 1 (4.2) (66.7) (25.0) (4.2) 1 20 10 1 (3.1) (62.5) (31.3) (3.1) 2.7.4 臨床的安全性 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 26 of 168 日本人集団及び他のアジア人集団における、ベースラインでの治験対象眼の疾患特性を表 2.7.4.1-12に示す。 ベースラインでの治験対象眼の疾患特性はいずれの集団においても両群でほぼ類似していた。 また、日本人集団と他のアジア人集団でほぼ同様であった。 表 2.7.4.1-12 ベースラインでの治験対象眼の疾患特性 （日本人集団及び他のアジア人集団、SAF） Sham 群 N=23 日本人集団 VTE 群 N=67 合計 N=90 Sham 群 N=8 他のアジア人集団 VTE 群 N=24 合計 N=32 0 23(100) 56.5(8.4) 59.0 37 - 68 3 (4.5) 64(95.5) 57.3(9.6) 59.0 28 - 76 3 (3.3) 87(96.7) 57.1(9.3) 59.0 28 - 76 0 8(100) 56.9(10.7) 56.5 42 - 70 0 24(100) 53.2(10.7) 55.0 35 - 68 0 32(100) 54.1(10.6) 55.0 35 - 70 CRT；μm 平均 (SD) 中央値 最小 - 最大 372.4(97.7) 366.0 216 - 674 357.4(94.6) 346.0 147 - 777 361.3(95.1) 355.5 147 - 777 301.8(122.5) 289.5 125 - 445 324.3(78.1) 322.5 195 - 537 318.7(89.5) 310.0 125 - 537 眼圧；mmHg 平均 (SD) 中央値 最小 - 最大 15.6(3.1) 16.0 11 - 24 15.3(2.7) 15.0 9 - 22 15.4(2.8) 15.5 9 - 24 16.3(1.8) 16.5 14 - 19 15.3(2.6) 15.5 8 - 19 15.5(2.5) 16.0 8 - 19 CNV 病変の位置; n (％） 中心窩下 ≤ 200μm（傍中心窩） > 200μm（中心窩外） 16(69.6) 7(30.4) 0 38(56.7) 28(41.8) 1(1.5) 54(60.0) 35(38.9) 1(1.1) 4(50.0) 4(50.0) 0 17(70.8) 7(29.2) 0 21(65.6) 11(34.4) 0 0.3463 (0.3778) 0.2430 0.082-1.851 0.4387 (0.5415) 0.2670 0.008-2.758 0.4151 (0.5044) 0.2640 0.008-2.758 0.2965 (0.2202) 0.2710 0.018-0.650 0.3118 (0.3584) 0.1750 0.031-1.380 0.3080 (0.3260) 0.1930 0.018-1.380 中央値 最小 - 最大 28.250 (1.560) 28.270 25.29-31.41 28.863 (1.415) 28.630 26.50-33.75 28.706 (1.469) 28.530 25.29-33.75 29.645 (1.740) 29.610 27.39-31.85 28.609 (1.788) 29.235 24.53-31.62 28.868 (1.807) 29.235 24.53-31.85 罹病期間；月 平均 (SD) 中央値 最小 - 最大 2.08(4.01) 0.77 0.2-17.5 4.92(16.18) 1.10 0.2-88.9 4.20(14.13) 0.98 0.2-88.9 16.89(31.81) 1.80 0.7-93.3 4.49(8.50) 0.85 0.2-29.8 7.59(17.66) 0.93 0.2-93.3 4(50.0) 4(50.0) 19(79.2) 5(20.8) 23(71.9) 9(28.1) BCVA 文字スコア; n (％） ≤ 20/200 (34 文字以下) > 20/200 (35 文字以上) 平均 (SD) 中央値 最小 - 最大 CNV 病変サイズ；DA 平均 (SD) 中央値 最小 - 最大 眼軸長; mm 平均 (SD) 罹病期間カテゴリ；n (％) 20(87.0) 55(82.1) 75(83.3) 2 ヵ月未満 3(13.0) 12(17.9) 15(16.7) 2 ヵ月以上 引用元：5.3.5.1.3 PH-37599/Table 14.1.2/5j, 14.1.2/5nj 2.7.4 臨床的安全性 Bayer Yakuhin, Ltd. 2.7.4.1.3.2 Page 27 of 168 既往歴及び手術歴 全集団 全体として、既往歴及び手術歴は概して、mCNV 患者の特性を反映するものであった。最も多 かった既往歴及び手術歴は「眼障害」であり、全例で報告された（表 2.7.4.1-13）。 眼以外の既往歴及び手術例で最も多かったものは、「血管障害」（29.5％）、「外科および内 科処置」（27.9％）及び「筋骨格系および結合組織障害」（21.3％）であった。VTE 群に比べて Sham 群でより高い割合で報告された既往歴は、「感染症および寄生虫症」（Sham 群 9.7％、VTE 群 6.6％）、「血液およびリンパ系障害」（それぞれ 3.2％、0％）、「良性、悪性および詳細不 明の新生物（嚢胞およびポリープを含む）」（それぞれ 6.5％、4.4％）、「社会環境」（それ ぞれ 6.5％、4.4％）、「外科および内科処置」（それぞれ 29.0％、27.5％）及び「傷害、中毒 および処置合併症」（それぞれ 3.2％、2.2％）であった。両群で明らかな違いは認められな かった（表 2.7.4.1-13）。 治験対象眼の既往歴及び手術歴の一覧を表 2.7.4.7-1 及び表 2.7.4.8-1 に、僚眼の既往歴及び 手術歴を表 2.7.4.7-2 及び表 2.7.4.8-2 に示す。 2.7.4 臨床的安全性 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 28 of 表 2.7.4.1-13 器官別大分類による既往歴及び手術歴（SAF） MedDRA SOC MedDRA Version 16.0 1 件以上の所見を有する被験者数 Sham 群 N=31 n（％） 31 (100) VTE 群 N=91 n（％） 91 (100) 合計 N=122 n（％） 122 (100) 眼障害 31 (100) 91 (100) 122 (100) 血管障害 6 (19.4) 30 (33.0) 36 (29.5) 外科および内科処置 9 (29.0) 25 (27.5) 34 (27.9) 筋骨格系および結合組織障害 6 (19.4) 20 (22.0) 26 (21.3) 代謝および栄養障害 3 (9.7) 19 (20.9) 22 (18.0) 胃腸障害 2 (6.5) 12 (13.2) 14 (11.5) 精神障害 2 (6.5) 12 (13.2) 14 (11.5) 神経系障害 3 (9.7) 11 (12.1) 14 (11.5) 心臓障害 3 (9.7) 11 (12.1) 14 (11.5) 呼吸器、胸郭および縦隔障害 1 (3.2) 9 (9.9) 10 (8.2) 免疫系障害 1 (3.2) 8 (8.8) 9 (7.4) 感染症および寄生虫症 3 (9.7) 6 (6.6) 9 (7.4) 生殖系および乳房障害 1 (3.2) 8 (8.8) 9 (7.4) 皮膚および皮下組織障害 良性、悪性および詳細不明の新生物（嚢胞および ポリープを含む） 社会環境 1 (3.2) 2 (6.5) 6 (6.6) 4 (4.4) 7 (5.7) 6 (4.9) 2 (6.5) 4 (4.4) 6 (4.9) 肝胆道系障害 0 4 (4.4) 4 (3.3) 耳および迷路障害 0 4 (4.4) 4 (3.3) 傷害、中毒および処置合併症 1 (3.2) 2 (2.2) 3 (2.5) 臨床検査 0 2 (2.2) 2 (1.6) 内分泌障害 0 2 (2.2) 2 (1.6) 先天性、家族性および遺伝性障害 0 2 (2.2) 2 (1.6) 腎および尿路障害 0 1 (1.1) 1 (0.8) 血液およびリンパ系障害 引用元：5.3.5.1.3 PH-37599/Table 14.1.3/1 1 (3.2) 0 1 (0.8) 168 2.7.4 臨床的安全性 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 29 of 168 日本人集団及び他のアジア人集団 日本人集団及び他のアジア人集団における既往歴及び手術歴では、全集団と同様に最も多かっ た既往歴は「眼障害」であり、全例で報告された（表 2.7.4.1-14）。 日本人集団において眼以外の既往歴で最も多かったものは、「外科および内科処置」 （30.0％）、次いで「血管障害」（28.9％）及び「筋骨格系および結合組織障害」（24.4％）で あった。VTE 群に比べて Sham 群でより高い割合で報告された既往歴は、「外科および内科処 置」（Sham 群 34.8％、VTE 群 28.4％）、「良性、悪性および詳細不明の新生物（嚢胞およびポ リープを含む）」（それぞれ 13.0％、3.0％）、「感染症および寄生虫症」（それぞれ 13.0％、 6.0％）、「血液およびリンパ系障害」（それぞれ 4.3％、0％）及び「傷害、中毒および処置合 併症」（それぞれ 4.3％、1.5％）であった。他のアジア人集団も日本人集団と同様であった （表 2.7.4.1-14）。 表 2.7.4.1-14 器官別大分類による既往歴及び手術歴 （日本人集団及び他のアジア人集団、SAF） Sham 群 N=23 n (％) 23 (100) 23 (100) 8 (34.8) 5 (21.7) 5 (21.7) 3 (13.0) 3 (13.0) 2 (8.7) 2 (8.7) 1 (4.3) 2 (8.7) 1 (4.3) 3 (13.0) 1 (4.3) 1 (4.3) 日本人集団 VTE 群 N=67 n (％) 67 (100) 67 (100) 19 (28.4) 22 (32.8) 17 (25.4) 16 (23.9) 9 (13.4) 10 (14.9) 8 (11.9) 8 (11.9) 7 (10.4) 7 (10.4) 4 (6.0) 5 (7.5) 5 (7.5) MedDRA SOC MedDRA Version 16.0 1 件以上の所見を有する被験者数 眼障害 外科および内科処置 血管障害 筋骨格系および結合組織障害 代謝および栄養障害 神経系障害 精神障害 心臓障害 免疫系障害 胃腸障害 呼吸器、胸郭および縦隔障害 感染症および寄生虫症 生殖系および乳房障害 皮膚および皮下組織障害 良性、悪性および詳細不明の新生物 2 (8.7) 2 (3.0) （嚢胞およびポリープを含む） 耳および迷路障害 0 3 (4.5) 肝胆道系障害 0 2 (3.0) 傷害、中毒および処置合併症 1 (4.3) 1 (1.5) 血液およびリンパ系障害 1 (4.3) 0 内分泌障害 0 1 (1.5) 臨床検査 0 1 (1.5) 腎および尿路障害 0 1 (1.5) 社会環境 0 1 (1.5) 先天性、家族性および遺伝性障害 0 0 引用元：5.3.5.1.3 PH-37599/Table 14.1.3/1j, 14.1.3/1nj 合計 N=90 n (％) 90 (100) 90 (100) 27 (30.0) 27 (30.0) 22 (24.4) 19 (21.1) 12 (13.3) 12 (13.3) 10 (11.1) 9 (10.0) 9 (10.0) 8 (8.9) 7 (7.8) 6 (6.7) 6 (6.7) 他のアジア人集団 Sham 群 VTE 群 合計 N=8 N=24 N=32 n (％) n (％) n (％) 8 (100) 24 (100) 32 (100) 8 (100) 24 (100) 32 (100) 1 (12.5) 6 (25.0) 7 (21.9) 1 (12.5) 8 (33.3) 9 (28.1) 1 (12.5) 3 (12.5) 4 (12.5) 0 3 (12.5) 3 (9.4) 0 2 (8.3) 2 (6.3) 0 2 (8.3) 2 (6.3) 1 (12.5) 3 (12.5) 4 (12.5) 0 0 0 0 5 (20.8) 5 (15.6) 0 2 (8.3) 2 (6.3) 0 2 (8.3) 2 (6.3) 0 3 (12.5) 3 (9.4) 0 1 (4.2) 1 (3.1) 4 (4.4 0 2 (8.3) 2 (6.3) 3 2 2 1 1 1 1 1 0 0 0 0 0 0 0 0 2 (25.0) 0 1 2 1 0 1 1 0 3 2 1 2 1 0 1 1 0 5 2 (3.3) (2.2) (2.2) (1.1) (1.1) (1.1) (1.1) (1.1) (4.2) (8.3) (4.2) (4.2) (4.2) (12.5) (8.3) (3.1) (6.3) (3.1) (3.1) (3.1) (15.6) (6.3) 2.7.4 臨床的安全性 Bayer Yakuhin, Ltd. 2.7.4.1.3.3 Page 30 of 168 前治療薬及び併用薬 前治療薬及び併用薬は Anatomical Therapeutic Chemical Classification System（ATC）分 類（World Health Organization Drug Dictionary：WHO-DD）を用いてコード化した。 2.7.4.1.3.3.1 前治療薬 全集団 SAF において、122 例の全被験者がなんらかの前治療薬（治験薬投与開始後も継続した薬剤を 含む）の投与を受けていた。前治療薬で最も多く使用された ATC 分類は「感覚器」（Sham 群 100％、VTE 群 100％）であった。その他の ATC 分類で多かった（全体で 30％以上）ものは「循 環器系」（Sham 群 29.0％、VTE 群 47.3％）、「その他」（Sham 群 45.2％、VTE 群 38.5％）、 「消化管と代謝作用」（Sham 群 32.3％、VTE 群 36.3％）であった。ATC 分類のサブクラスで最 も多かった前治療薬は眼科用薬（Sham 群 100％、VTE 群 100％）であった（表 2.7.4.1-15）。 前治療薬のうち、治験薬投与開始前に中止した薬剤を使用していた被験者の割合は、43.4％ （Sham 群 38.7％、VTE 群 45.1％）であった（引用元：5.3.5.1.3 PH-37599/Table 14.1.3/6）。 治験薬投与開始前に中止した主な前治療薬は、眼科用薬（32.0％）であった。 表 2.7.4.1-15 前治療薬（SAF） ATC 分類 サブクラス 前治療薬が使用された被験者数 消化管と代謝作用 胃酸関連疾患用薬 ビタミン 口腔科用製剤 緩下剤 糖尿病用薬 機能的胃腸疾患用薬 ミネラルサプリメント 止痢薬、腸内抗炎症薬・抗感染薬 胆汁と肝治療 強壮剤 全身用抗感染薬 全身用抗菌薬 全身用抗ウイルス薬 抗悪性腫瘍薬と免疫調節薬 抗悪性腫瘍薬 免疫抑制薬 内分泌療法 抗寄生虫薬、殺虫剤と防虫剤 外部寄生虫駆除薬、殺疥癬虫剤・殺虫剤・忌避 剤を含む Sham 群 N=31 n (％) 31 (100) 10 (32.3) 6 (19.4) 2 (6.5) 1 (3.2) 7 (7.7) 1 (3.2) 0 1 (3.2) 1 (3.2) 0 0 1 (3.2) 1 (3.2) 1 (3.2) 4 (12.9) 3 (9.7) 2 (6.5) 0 0 0 VTE 群 N=91 n (％) 91 (100) 33 (36.3) 15 (16.5) 10 (11.0) 9 (9.9) 2 (6.5) 6 (6.6) 6 (6.6) 4 (4.4) 1 (1.1) 2 (2.2) 1 (1.1) 2 (2.2) 2 (2.2) 0 2 (2.2) 1 (1.1) 0 1 (1.1) 1 (1.1) 1 (1.1) 合計 N=122 n (％) 122 (100) 43 (35.2) 21 (17.2) 12 (9.8) 10 (8.2) 9 (7.4) 7 (5.7) 6 (4.9) 5 (4.1) 2 (1.6) 2 (1.6) 1 (0.8) 3 (2.5) 3 (2.5) 1 (0.8) 6 (4.9) 4 (3.3) 2 (1.6) 1 (0.8) 1 (0.8) 1 (0.8) 2.7.4 臨床的安全性 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 31 of 表 2.7.4.1-15 前治療薬（SAF）（続き） ATC 分類 サブクラス 血液と造血器官 抗血栓薬 抗貧血製剤 抗出血薬 代用血液と灌流液 その他の血液用製剤 循環器系 カルシウムチャネル遮断薬 高脂血症治療薬 レニン・アンジオテンシン系作用薬 ベータ遮断薬 心疾患治療 末梢血管拡張薬 利尿薬 血管保護薬 降圧薬 皮膚科用薬 外傷と潰瘍治療用製剤 皮膚科用抗生物質と化学療法薬 鎮痒薬、抗ヒスタミン薬・麻酔薬等を含む その他の皮膚科用製剤 皮膚科用抗真菌薬 副腎皮質ステロイド、皮膚科用製剤 薬用包帯 皮膚軟化薬と保護薬 泌尿生殖器系と性ホルモン 泌尿器科用薬 婦人科用抗感染薬と消毒薬 性ホルモンと生殖器系モジュレーター その他の婦人科用薬 筋骨格系 関節・筋肉痛用局所薬剤 抗炎症及び抗リウマチ製剤 その他の筋骨格系疾患用薬 骨疾患治療薬 筋弛緩薬 抗痛風製剤 神経系 精神抑制薬 鎮痛薬 精神賦活薬 その他の神経系薬 麻酔薬 抗てんかん薬 呼吸器系 全身用抗ヒスタミン薬 咳と感冒用製剤 咽頭用製剤 閉塞性気道障害用薬 鼻用製剤 Sham 群 N=31 n (％) 4 (12.9) 1 (3.2) 2 (6.5) 1 (3.2) 0 0 9 (29.0) 5 (16.1) 2 (6.5) 2 (6.5) 3 (9.7) 1 (3.2) 0 0 0 1 (3.2) 5 (16.1) 2 (6.5) 1 (3.2) 0 2 (6.5) 1 (3.2) 1 (3.2) 1 (3.2) 0 2 (6.5) 1 (3.2) 0 0 1 (3.2) 9 (29.0) 2 (6.5) 6 (19.4) 1 (3.2) 2 (6.5) 0 0 4 (12.9) 2 (6.5) 2 (6.5) 2 (6.5) 1 (3.2) 0 0 3 (9.7) 1 (3.2) 2 (6.5) 2 (6.5) 1 (3.2) 1 (3.2) VTE 群 N=91 n (％) 21 (23.1) 10 (11.0) 6 (6.6) 6 (6.6) 2 (2.2) 1 (1.1) 43 (47.3) 21 (23.1) 20 (22.0) 18 (19.8) 7 (7.7) 6 (6.6) 6 (6.6) 3 (3.3) 3 (3.3) 1 (1.1) 14 (15.4) 11 (12.1) 2 (2.2) 3 (3.3) 1 (1.1) 1 (1.1) 1 (1.1) 1 (1.1) 1 (1.1) 7 (7.7) 4 (4.4) 2 (2.2) 2 (2.2) 0 26 (28.6) 16 (17.6) 10 (11.0) 10 (11.0) 4 (4.4) 2 (2.2) 1 (1.1) 23 (25.3) 14 (15.4) 9 (9.9) 3 (3.3) 1 (1.1) 1 (1.1) 1 (1.1) 13 (14.3) 9 (9.9) 2 (2.2) 2 (2.2) 2 (2.2) 1 (1.1) 合計 N=122 n (％) 25 (20.5) 11 (9.0) 8 (6.6) 7 (5.7) 2 (1.6) 1 (0.8) 52 (42.6) 26 (21.3) 22 (18.0) 20 (16.4) 10 (8.2) 7 (5.7) 6 (4.9) 3 (2.5) 3 (2.5) 2 (1.6) 19 (15.6) 13 (10.7) 3 (2.5) 3 (2.5) 3 (2.5) 2 (1.6) 2 (1.6) 2 (1.6) 1 (0.8) 9 (7.4) 5 (4.1) 2 (1.6) 2 (1.6) 1 (0.8) 35 (28.7) 18 (14.8) 16 (13.1) 11 (9.0) 6 (4.9) 2 (1.6) 1 (0.8) 27 (22.1) 16 (13.1) 11 (9.0) 5 (4.1) 2 (1.6) 1 (0.8) 1 (0.8) 16 (13.1) 10 (8.2) 4 (3.3) 4 (3.3) 3 (2.5) 2 (1.6) 168 2.7.4 臨床的安全性 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 32 of 168 表 2.7.4.1-15 前治療薬（SAF）（続き） ATC 分類 サブクラス 感覚器 眼科用薬 耳科用薬 眼科・耳科用製剤 全身ホルモン製剤、性ホルモンとインスリンを除く カルシウム恒常性 全身用副腎皮質ステロイド 甲状腺治療 その他 診断薬 その他すべての治療用製剤 その他すべてのハーブ その他すべての非治療用製剤 一般栄養剤 引用元：5.3.5.1.3 PH-37599/Table 14.1.3/5 Sham 群 N=31 n (％) 31 (100) 31 (100) 1 (3.2) 1 (3.2) 0 0 0 0 14 (45.2) 13 (41.9) 1 (3.2) 0 1 (3.2) 1 (3.2) VTE 群 N=91 n (％) 91 (100) 91 (100) 3 (3.3) 2 (2.2) 3 (3.3) 1 (1.1) 1 (1.1) 1 (1.1) 35 (38.5) 30 (33.0) 6 (6.6) 5 (5.5) 0 0 合計 N=122 n (％) 122 (100) 122 (100) 4 (3.3) 3 (2.5) 3 (2.5) 1 (0.8) 1 (0.8) 1 (0.8) 49 (40.2) 43 (35.2) 7 (5.7) 5 (4.1) 1 (0.8) 1 (0.8) 日本人集団及び他のアジア人集団 日本人集団及び他のアジア人集団における、前治療薬（治験薬投与開始後も継続した薬剤を含 む）の使用状況の一覧を表 2.7.4.1-16に示す。 日本人集団においても全集団と同様に、すべての被験者で眼科用薬が最も多く使用されており （Sham 群 100％、VTE 群 100％）、他のアジア人集団でも、すべての被験者が眼科用薬を使用し ていた（Sham 群 100％、VTE 群 100％）。 前治療薬のうち、治験薬投与開始前に中止した薬剤を使用していた被験者の割合は、日本人集 団が 24.4％（Sham 群 21.7％、VTE 群 25.4％）に対して、他のアジア人集団は 96.9％（Sham 群 87.5 ％ 、 VTE 群 100 ％ ） で あ っ た （ 引 用 元 ： 5.3.5.1.3 PH-37599/Table 14.1.3/6j ， 14.1.3/6nj）。治験薬投与開始前に中止した主な前治療薬は、眼科用薬（日本人集団：8.9％、 他のアジア人集団：96.9％）であった。 表 2.7.4.1-16 前治療薬（日本人集団及び他のアジア人集団、SAF） ATC 分類 サブクラス 前治療薬が使用された被験者数 消化管と代謝作用 胃酸関連疾患用薬 ビタミン 糖尿病用薬 緩下剤 口腔科用製剤 Sham 群 N=23 n (％) 23 (100) 9 (39.1) 6 (26.1) 2 (8.7) 1 (4.3) 1 (4.3) 1 (4.3) 日本人集団 VTE 群 N=67 n (％) 67 (100) 25 (37.3) 13 (19.4) 10 (14.9) 5 (7.5) 4 (6.0) 5 (7.5) 合計 N=90 n (％) 90 (100) 34 (37.8) 19 (21.1) 12 (13.3) 6 (6.7) 5 (5.6) 6 (6.7) 他のアジア人集団 Sham 群 VTE 群 合計 N=8 N=24 N=32 n (％) n (％) n (％) 8 (100) 24 (100) 32 (100) 1 (12.5) 8 (33.3) 9 (28.1) 0 2 (8.3) 2 (6.3) 0 0 0 0 1 (4.2) 1 (3.1) 1 (12.5) 3 (12.5) 4 (12.5) 0 4 (16.7) 4 (12.5) 2.7.4 臨床的安全性 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 33 of 168 表 2.7.4.1-16 前治療薬（日本人集団及び他のアジア人集団、SAF）（続き） ATC 分類 サブクラス 機能的胃腸疾患用薬 ミネラルサプリメント 胆汁と肝治療 止痢薬、腸内抗炎症薬・抗感 染薬 強壮剤 全身用抗感染薬 全身用抗菌薬 全身用抗ウイルス薬 抗寄生虫薬、殺虫剤と防虫剤 外部寄生虫駆除薬、殺疥癬虫 剤・殺虫剤・忌避剤を含む 抗悪性腫瘍薬と免疫調節薬 抗悪性腫瘍薬 免疫抑制薬 内分泌療法 血液と造血器官 抗貧血製剤 抗出血薬 抗血栓薬 代用血液と灌流液 その他の血液用製剤 循環器系 カルシウムチャネル遮断薬 高脂血症治療薬 レニン・アンジオテンシン系 作用薬 心疾患治療 ベータ遮断薬 末梢血管拡張薬 血管保護薬 降圧薬 利尿薬 皮膚科用薬 外傷と潰瘍治療用製剤 その他の皮膚科用製剤 皮膚科用抗生物質と化学療法 薬 皮膚科用抗真菌薬 鎮痒薬、抗ヒスタミン薬・麻 酔薬等を含む 副腎皮質ステロイド、皮膚科 用製剤 皮膚軟化薬と保護薬 薬用包帯 泌尿生殖器系と性ホルモン 泌尿器科用薬 婦人科用抗感染薬と消毒薬 Sham 群 N=23 n (％) 0 1 (4.3) 0 1 (4.3) 日本人集団 VTE 群 N=67 n (％) 4 (6.0) 3 (4.5) 2 (3.0) 0 0 1 (4.3) 1 (4.3) 1 (4.3) 0 0 1 (1.5) 1 (1.5) 1 (1.5) 0 0 0 4 3 2 0 4 2 1 1 0 0 8 4 2 2 1 3 0 0 1 0 4 1 2 1 (17.4) (13.0) (8.7) (17.4) (8.7) (4.3) (4.3) (34.8) (17.4) (8.7) (8.7) (4.3) (13.0) (4.3) (17.4) (4.3) (8.7) (4.3) (3.0) (1.5) 他のアジア人集団 VTE 群 合計 N=24 N=32 n (％) n (％) 2 (8.3) 2 (6.3) 1 (4.2) 1 (3.1) 0 0 1 (4.2) 1 (3.1) 合計 N=90 n (％) 4 (4.4) 4 (4.4) 2 (2.2) 1 (1.1) Sham 群 N=8 n (％) 0 0 0 0 1 2 2 1 0 0 (1.1) (2.2) (2.2) (1.1) 0 0 0 0 0 0 0 1 1 0 1 1 (6.7) (4.4) (2.2) (1.1) (23.3) (8.9) (7.8) (7.8) (1.1) (1.1) (46.7) (22.2) (20.0) (16.7) 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 (12.5) 1 (12.5) 0 0 0 0 0 0 4 0 0 4 1 0 9 5 4 5 (7.8) (5.6) (5.6) (3.3) (2.2) (2.2) (16.7) (12.2) (3.3) (2.2) 0 0 0 0 0 0 1 (12.5) 1 (12.5) 0 0 0 5 1 0 0 1 3 1 0 1 2 1 0 1 17 6 6 6 1 1 34 16 16 13 (1.5) (25.4) (9.0) (9.0) (9.0) (1.5) (1.5) (50.7) (23.9) (23.9) (19.4) 6 4 2 1 21 8 7 7 1 1 42 20 18 15 6 2 5 3 1 2 11 10 1 1 (9.0) (3.0) (7.5) (4.5) (1.5) (3.0) (16.4) (14.9) (1.5) (1.5) 7 5 5 3 2 2 15 11 3 2 (4.2) (4.2) (4.2) (4.2) (16.7) (16.7) (4.2) (37.5) (20.8) (16.7) (20.8) (20.8) (4.2) (4.2) (12.5) (4.2) (4.2) 0 1 1 0 1 1 0 0 0 0 4 0 0 4 1 0 10 6 4 5 0 5 1 0 0 1 4 2 0 1 (3.1) (3.1) (3.1) (3.1) (12.5) (12.5) (3.1) (31.3) (18.8) (12.5) (15.6) (15.6) (3.1) (3.1) (12.5) (6.3) (3.1) 1 (4.3) 0 1 (1.5) 2 (3.0) 2 (2.2) 2 (2.2) 0 0 0 1 (4.2) 0 1 (3.1) 1 (4.3) 1 (1.5) 2 (2.2) 0 0 0 0 0 2 (8.7) 1 (4.3) 0 0 0 6 (9.0) 3 (4.5) 2 (3.0) 0 0 8 (8.9) 4 (4.4) 2 (2.2) 0 1 (12.5) 0 0 0 1 1 1 1 0 (4.2) (4.2) (4.2) (4.2) 1 2 1 1 0 (3.1) (6.3) (3.1) (3.1) 2.7.4 臨床的安全性 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 34 of 168 表 2.7.4.1-16 前治療薬（日本人集団及び他のアジア人集団、SAF）（続き） Sham 群 N=23 n (％) 0 日本人集団 VTE 群 N=67 n (％) 2 (3.0) 合計 N=90 n (％) 2 (2.2) ATC 分類 サブクラス 性ホルモンと生殖器系モジュ レーター その他の婦人科用薬 1 (4.3) 0 1 筋骨格系 9 (39.1) 22 (32.8) 31 抗炎症及び抗リウマチ製剤 6 (26.1) 9 (13.4) 15 関節・筋肉痛用局所薬剤 2 (8.7) 12 (17.9) 14 その他の筋骨格系疾患用薬 1 (4.3) 10 (14.9) 11 骨疾患治療薬 2 (8.7) 4 (6.0) 6 抗痛風製剤 0 1 (1.5) 1 筋弛緩薬 0 1 (1.5) 1 神経系 4 (17.4) 17 (25.4) 21 精神抑制薬 2 (8.7) 12 (17.9) 14 鎮痛薬 2 (8.7) 5 (7.5) 7 精神賦活薬 2 (8.7) 2 (3.0) 4 その他の神経系薬 1 (4.3) 1 (1.5) 2 麻酔薬 0 1 (1.5) 1 抗てんかん薬 0 1 (1.5) 1 呼吸器系 3 (13.0) 8 (11.9) 11 全身用抗ヒスタミン薬 1 (4.3) 5 (7.5) 6 咳と感冒用製剤 2 (8.7) 1 (1.5) 3 咽頭用製剤 2 (8.7) 1 (1.5) 3 閉塞性気道障害用薬 1 (4.3) 1 (1.5) 2 鼻用製剤 1 (4.3) 1 (1.5) 2 感覚器 23 (100) 67 (100) 90 眼科用薬 23 (100) 67 (100) 90 耳科用薬 1 (4.3) 2 (3.0) 3 眼科・耳科用製剤 1 (4.3) 1 (1.5) 2 全身ホルモン製剤、性ホルモン 0 2 (3.0) 2 とインスリンを除く カルシウム恒常性 0 1 (1.5) 1 全身用副腎皮質ステロイド 0 1 (1.5) 1 甲状腺治療 0 0 0 その他 12 (52.2) 30 (44.8) 42 診断薬 11 (47.8) 26 (38.8) 37 その他すべての治療用製剤 1 (4.3) 5 (7.5) 6 その他すべてのハーブ 0 5 (7.5) 5 その他すべての非治療用製剤 1 (4.3) 0 1 一般栄養剤 1 (4.3) 0 1 引用元：5.3.5.1.3 PH-37599/Table 14.1.3/5j, 14.1.3/5nj Sham 群 N=8 n (％) 0 他のアジア人集団 VTE 群 合計 N=24 N=32 n (％) n (％) 0 0 (1.1) (34.4) (16.7) (15.6) (12.2) (6.7) (1.1) (1.1) (23.3) (15.6) (7.8) (4.4) (2.2) (1.1) (1.1) (12.2) (6.7) (3.3) (3.3) (2.2) (2.2) (100) (100) (3.3) (2.2) (2.2) 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 8 (100) 8 (100) 0 0 0 0 4 1 4 0 0 0 1 6 2 4 1 0 0 0 5 4 1 1 1 0 24 24 1 1 1 (1.1) (1.1) 0 0 0 2 (25.0) 2 (25.0) 0 0 0 0 0 0 1 5 4 1 0 0 0 (46.7) (41.1) (6.7) (5.6) (1.1) (1.1) (16.7) (4.2) (16.7) (4.2) (25.0) (8.3) (16.7) (4.2) (20.8) (16.7) (4.2) (4.2) (4.2) (100) (100) (4.2) (4.2) (4.2) (4.2) (20.8) (16.7) (4.2) 0 4 1 4 0 0 0 1 6 2 4 1 0 0 0 5 4 1 1 1 0 32 32 1 1 1 0 0 1 7 6 1 0 0 0 (12.5) (3.1) (12.5) (3.1) (18.8) (6.3) (12.5) (3.1) (15.6) (12.5) (3.1) (3.1) (3.1) (100) (100) (3.1) (3.1) (3.1) (3.1) (21.9) (18.8) (3.1) 2.7.4 臨床的安全性 Bayer Yakuhin, Ltd. 2.7.4.1.3.3.2 Page 35 of 168 併用薬 全集団 24 週目までに、いずれかの群で 10％以上の被験者で使用された併用薬を表 2.7.4.1-17に、使 用されたすべての併用薬一覧を表 2.7.4.7-3 に示す。 24 週目までに 121 例（99.2％）の被験者が併用薬の投与を受けていた。最も多く使用されて いた併用薬は、眼科用薬（Sham 群 93.5％、VTE 群 100％）で、診断薬（Sham 群 38.7％、VTE 群 29.7％）、全身用抗菌薬（Sham 群 19.4％、VTE 群 26.4％）、カルシウムチャネル遮断薬（Sham 群 19.4％、VTE 群 25.3％）並びに抗炎症及び抗リウマチ製剤（Sham 群 16.1％、VTE 群 24.2％） が両群ともに同じような頻度で使用されていた。 表 2.7.4.1-17 24 週目までの併用薬（いずれかの投与群で 10％以上）（SAF） ATC 分類 サブクラス 併用薬が使用された被験者数 消化管と代謝作用 胃酸関連疾患用薬 口腔科用製剤 ビタミン 全身用抗感染薬 全身用抗菌薬 血液と造血器官 抗血栓薬 循環器系 レニン・アンジオテンシン系作用薬 カルシウムチャネル遮断薬 高脂血症治療薬 皮膚科用薬 皮膚科用抗生物質と化学療法薬 外傷と潰瘍治療用製剤 泌尿生殖器系と性ホルモン 婦人科用抗感染薬と消毒薬 筋骨格系 抗炎症及び抗リウマチ製剤 その他の筋骨格系疾患用薬 関節・筋肉痛用局所薬剤 神経系 鎮痛薬 精神抑制薬 呼吸器系 全身用抗ヒスタミン薬 咳と感冒用製剤 感覚器 眼科・耳科用製剤 眼科用薬 耳科用薬 その他 診断薬 引用元：5.3.5.1.1 PH-37295/Table 14.1.3/7 Sham 群 N=31 n (％) 30 (96.8) 13 (41.9) 6 (19.4) 4 (12.9) 2 (6.5) 8 (25.8) 6 (19.4) 3 (9.7) 1 (3.2) 10 (32.3) 2 (6.5) 6 (19.4) 2 (6.5) 8 (25.8) 5 (16.1) 3 (9.7) 5 (16.1) 3 (9.7) 7 (22.6) 5 (16.1) 2 (6.5) 1 (3.2) 6 (19.4) 4 (12.9) 3 (9.7) 6 (19.4) 2 (6.5) 5 (16.1) 29 (93.5) 4 (12.9) 29 (93.5) 4 (12.9) 13 (41.9) 12 (38.7) VTE 群 N=91 n (％) 91 (100) 44 (48.4) 18 (19.8) 15 (16.5) 10 (11.0) 25 (27.5) 24 (26.4) 24 (26.4) 11 (12.1) 47 (51.6) 18 (19.8) 23 (25.3) 22 (24.2) 30 (33.0) 10 (11.0) 13 (14.3) 19 (20.9) 12 (13.2) 34 (37.4) 22 (24.2) 12 (13.2) 19 (20.9) 29 (31.9) 14 (15.4) 13 (14.3) 22 (24.2) 10 (11.0) 10 (11.0) 91 (100) 11 (12.1) 91 (100) 12 (13.2) 36 (39.6) 27 (29.7) 合計 N=122 n (％) 121 (99.2) 57 (46.7) 24 (19.7) 19 (15.6) 12 (9.8) 33 (27.0) 30 (24.6) 27 (22.1) 12 (9.8) 57 (46.7) 20 (16.4) 29 (23.8) 24 (19.7) 38 (31.1) 15 (12.3) 16 (13.1) 24 (19.7) 15 (12.3) 41 (33.6) 27 (22.1) 14 (11.5) 20 (16.4) 35 (28.7) 18 (14.8) 16 (13.1) 28 (23.0) 12 (9.8) 15 (12.3) 120 (98.4) 15 (12.3) 120 (98.4) 16 (13.1) 49 (40.2) 39 (32.0) 2.7.4 臨床的安全性 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 36 of 168 48 週目までに、いずれかの群で 10％以上の被験者で使用された併用薬を表 2.7.4.1-18に、使 用されたすべての併用薬一覧を表 2.7.4.8-3 に示す。 48 週目までに 121 例（99.2％）の被験者が併用薬の投与を受けていた。最も多く使用されて いた併用薬は、眼科用薬（Sham+VTE 群 96.8％、VTE 群 100％）で、全身用抗菌薬（Sham+VTE 群 29.0％、VTE 群 35.2％）、診断薬（Sham+VTE 群 38.7％、VTE 群 30.8％）、抗炎症及び抗リウマ チ製剤（Sham+VTE 群 16.1％、VTE 群 28.6％）並びにカルシウムチャネル遮断薬（Sham+VTE 群 19.4％、VTE 群 26.4％）が両群ともに同じような頻度で使用されていた。 総じて、併用薬を使用した被験者の割合は両群で同程度であった。 2.7.4 臨床的安全性 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 37 of 表 2.7.4.1-18 48 週目までの併用薬（いずれかの投与群で 10％以上）（SAF） ATC 分類 サブクラス 併用薬が使用された被験者数 消化管と代謝作用 胃酸関連疾患用薬 口腔科用製剤 ビタミン 緩下剤 機能的胃腸疾患用薬 全身用抗感染薬 全身用抗菌薬 抗悪性腫瘍薬と免疫調節薬 抗悪性腫瘍薬 血液と造血器官 抗血栓薬 代用血液と灌流液 循環器系 カルシウムチャネル遮断薬 高脂血症治療薬 レニン・アンジオテンシン系作用薬 血管保護薬 心疾患治療 皮膚科用薬 皮膚科用抗生物質と化学療法薬 外傷と潰瘍治療用製剤 副腎皮質ステロイド、皮膚科用製剤 抗ニキビ製剤 泌尿生殖器系と性ホルモン 婦人科用抗感染薬と消毒薬 筋骨格系 抗炎症及び抗リウマチ製剤 関節・筋肉痛用局所薬剤 その他の筋骨格系疾患用薬 神経系 鎮痛薬 精神抑制薬 呼吸器系 全身用抗ヒスタミン薬 咳と感冒用製剤 閉塞性気道障害用薬 鼻用製剤 感覚器 眼科用薬 耳科用薬 眼科・耳科用製剤 その他 診断薬 引用元：5.3.5.1.3 PH-37599/Table 14.1.3/7 Sham+VTE 群 N=31 n (％) 30 ( 96.8) 14 ( 45.2) 6 ( 19.4) 6 ( 19.4) 3 ( 9.7) 4 ( 12.9) 1 ( 3.2) 10 ( 32.3) 9 ( 29.0) 4 ( 12.9) 4 ( 12.9) 7 ( 22.6) 1 ( 3.2) 4 ( 12.9) 12 ( 38.7) 6 ( 19.4) 3 ( 9.7) 2 ( 6.5) 3 ( 9.7) 2 ( 6.5) 10 ( 32.3) 6 ( 19.4) 4 ( 12.9) 5 ( 16.1) 3 ( 9.7) 6 ( 19.4) 5 ( 16.1) 8 ( 25.8) 5 ( 16.1) 1 ( 3.2) 3 ( 9.7) 7 ( 22.6) 5 ( 16.1) 4 ( 12.9) 8 ( 25.8) 4 ( 12.9) 5 ( 16.1) 3 ( 9.7) 3 ( 9.7) 30 ( 96.8) 30 ( 96.8) 5 ( 16.1) 5 ( 16.1) 15 ( 48.4) 12 ( 38.7) VTE 群 N=91 n (％) 91 (100) 53 ( 58.2) 22 ( 24.2) 18 ( 19.8) 13 ( 14.3) 10 ( 11.0) 10 ( 11.0) 35 ( 38.5) 32 ( 35.2) 5 ( 5.5) 3 ( 3.3) 29 ( 31.9) 12 ( 13.2) 6 ( 6.6) 49 ( 53.8) 24 ( 26.4) 23 ( 25.3) 20 ( 22.0) 14 ( 15.4) 11 ( 12.1) 36 ( 39.6) 13 ( 14.3) 15 ( 16.5) 13 ( 14.3) 10 ( 11.0) 24 ( 26.4) 15 ( 16.5) 35 ( 38.5) 26 ( 28.6) 21 ( 23.1) 14 ( 15.4) 37 ( 40.7) 22 ( 24.2) 16 ( 17.6) 30 ( 33.0) 17 ( 18.7) 14 ( 15.4) 10 ( 11.0) 10 ( 11.0) 91 (100) 91 (100) 17 ( 18.7) 16 ( 17.6) 37 ( 40.7) 28 ( 30.8) 合計 N=122 n (％) 121 ( 99.2) 67 ( 54.9) 28 ( 23.0) 24 ( 19.7) 16 ( 13.1) 14 ( 11.5) 11 ( 9.0) 45 ( 36.9) 41 ( 33.6) 9 ( 7.4) 7 ( 5.7) 36 ( 29.5) 13 ( 10.7) 10 ( 8.2) 61 ( 50.0) 30 ( 24.6) 26 ( 21.3) 22 ( 18.0) 17 ( 13.9) 13 ( 10.7) 46 ( 37.7) 19 ( 15.6) 19 ( 15.6) 18 ( 14.8) 13 ( 10.7) 30 ( 24.6) 20 ( 16.4) 43 ( 35.2) 31 ( 25.4) 22 ( 18.0) 17 ( 13.9) 44 ( 36.1) 27 ( 22.1) 20 ( 16.4) 38 ( 31.1) 21 ( 17.2) 19 ( 15.6) 13 ( 10.7) 13 ( 10.7) 121 ( 99.2) 121 ( 99.2) 22 ( 18.0) 21 ( 17.2) 52 ( 42.6) 40 ( 32.8) 168 2.7.4 臨床的安全性 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 38 of 168 日本人集団及び他のアジア人集団 24 週目までに、日本人集団及び他のアジア人集団において、いずれかの群で 10％以上の被験 者で使用された併用薬を表 2.7.4.1-19に、使用されたすべての併用薬一覧を表 2.7.4.7-4 に示 す。 全集団と同じく日本人集団では、24 週目までの併用薬として眼科用薬（Sham 群 91.3％、VTE 群 100％）が最も多く使用されており、診断薬（Sham 群 47.8％、VTE 群 34.3％）、抗炎症及び 抗リウマチ製剤（Sham 群 21.7％、VTE 群 31.3％）、並びにカルシウムチャネル遮断薬（Sham 群 21.7％、VTE 群 26.9％）が両群ともに同じような頻度で使用されていた。他のアジア集団でも、 眼科用薬（Sham 群 100％、VTE 群 100％）の使用が最も多く、すべての被験者で併用薬として使 用されていた。一方で、口腔科用製剤（Sham 群 37.5％、VTE 群 50.0％）及び全身用抗菌剤 （Sham 群 37.5％、VTE 群 50.0％）が日本人集団に比べて多く使用されていた。 表 2.7.4.1-19 24 週目までの併用薬（いずれかの投与群で 10％以上） （日本人集団及び他のアジア人集団、SAF） ATC 分類 サブクラス 併用薬が使用された被験者数 消化管と代謝作用 胃酸関連疾患用薬 緩下剤 口腔科用製剤 ビタミン 全身用抗感染薬 全身用抗菌薬 抗悪性腫瘍薬と免疫調節薬 抗悪性腫瘍薬 血液と造血器官 抗貧血製剤 抗血栓薬 循環器系 レニン・アンジオテンシン 系作用薬 ベータ遮断薬 カルシウムチャネル遮断薬 心疾患治療 高脂血症治療薬 血管保護薬 皮膚科用薬 抗ニキビ製剤 皮膚科用抗生物質と化学療 法薬 副腎皮質ステロイド、皮膚 科用製剤 外傷と潰瘍治療用製剤 皮膚軟化薬と保護薬 薬用包帯 泌尿生殖器系と性ホルモン 婦人科用抗感染薬と消毒薬 Sham 群 N=23 n (％) 22 (95.7) 9 (39.1) 6 (26.1) 2 (8.7) 1 (4.3) 2 (8.7) 5 (21.7) 3 (13.0) 3 (13.0) 3 (13.0) 3 (13.0) 2 (8.7) 1 (4.3) 8 (34.8) 2 (8.7) 3 5 1 2 0 4 0 2 (13.0) (21.7) (4.3) (8.7) (17.4) (8.7) 日本人集団 VTE 群 N=67 n (％) 67 (100) 27 (40.3) 16 (23.9) 5 (7.5) 3 (4.5) 10 (14.9) 13 (19.4) 12 (17.9) 4 (6.0) 3 (4.5) 19 (28.4) 7 (10.4) 7 (10.4) 38 (56.7) 14 (20.9) 2 18 9 18 8 19 1 1 (3.0) (26.9) (13.4) (26.9) (11.9) (28.4) (1.5) (1.5) 合計 N=90 n (％) 89 (98.9) 36 (40.0) 22 (24.4) 7 (7.8) 4 (4.4) 12 (13.3) 18 (20.0) 15 (16.7) 7 (7.8) 6 (6.7) 22 (24.4) 9 (10.0) 8 (8.9) 46 (51.1) 16 (17.8) Sham 群 N=8 n (％) 8 (100) 4 (50.0) 0 1 (12.5) 3 (37.5) 0 3 (37.5) 3 (37.5) 0 0 0 0 0 2 (25.0) 0 5 23 10 20 8 23 1 3 0 1 0 0 1 4 3 3 (5.6) (25.6) (11.1) (22.2) (8.9) (25.6) (1.1) (3.3) 他のアジア人集団 VTE 群 合計 N=24 N=32 n (％) n (％) 24 (100) 32 (100) 17 (70.8) 21 (65.6) 2 (8.3) 2 (6.3) 3 (12.5) 4 (12.5) 12 (50.0) 15 (46.9) 0 0 12 (50.0) 15 (46.9) 12 (50.0) 15 (46.9) 0 0 0 0 5 (20.8) 5 (15.6) 0 0 4 (16.7) 4 (12.5) 9 (37.5) 11 (34.4) 4 (16.7) 4 (12.5) (12.5) (50.0) (37.5) (37.5) 5 5 0 4 0 11 8 9 (12.5) 1 (4.3) 9 (13.4) 10 (11.1) 1 (12.5) 0 2 (8.7) 0 0 2 (8.7) 0 12 (17.9) 0 0 10 (14.9) 4 (6.0) 14 (15.6) 0 0 12 (13.3) 4 (4.4) 1 1 1 3 3 1 1 1 9 8 (12.5) (12.5) (12.5) (37.5) (37.5) (20.8) (20.8) (16.7) (45.8) (33.3) (37.5) 5 6 0 4 1 15 11 12 (15.6) (18.8) (12.5) (3.1) (46.9) (34.4) (37.5) 1 (3.1) (4.2) (4.2) (4.2) (37.5) (33.3) 2 2 2 12 11 (6.3) (6.3) (6.3) (37.5) (34.4) 2.7.4 臨床的安全性 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 39 of 168 表 2.7.4.1-19 24 週目までの併用薬（いずれかの投与群で 10％以上） （日本人集団及び他のアジア人集団、SAF）（続き） 日本人集団 Sham 群 VTE 群 合計 ATC 分類 N=23 N=67 N=90 サブクラス n (％) n (％) n (％) 筋骨格系 7 (30.4) 30 (44.8) 37 (41.1) 抗炎症及び抗リウマチ製剤 5 (21.7) 21 (31.3) 26 (28.9) その他の筋骨格系疾患用薬 2 (8.7) 12 (17.9) 14 (15.6) 関節・筋肉痛用局所薬剤 1 (4.3) 15 (22.4) 16 (17.8) 神経系 4 (17.4) 22 (32.8) 26 (28.9) 鎮痛薬 2 (8.7) 9 (13.4) 11 (12.2) 精神抑制薬 3 (13.0) 11 (16.4) 14 (15.6) 精神賦活薬 0 0 0 呼吸器系 5 (21.7) 18 (26.9) 23 (25.6) 全身用抗ヒスタミン薬 2 (8.7) 7 (10.4) 9 (10.0) 咳と感冒用製剤 4 (17.4) 8 (11.9) 12 (13.3) 閉塞性気道障害用薬 3 (13.0) 6 (9.0) 9 (10.0) 感覚器 21 (91.3) 67 (100) 88 (97.8) 眼科・耳科用製剤 1 (4.3) 3 (4.5) 4 (4.4) 眼科用薬 21 (91.3) 67 (100) 88 (97.8) 耳科用薬 1 (4.3) 4 (6.0) 5 (5.6) その他 12 (52.2) 29 (43.3) 41 (45.6) 診断薬 11 (47.8) 23 (34.3) 34 (37.8) 引用元：5.3.5.1.1 PH-37295/Table 14.1.3/7j，14.1.3/7nj 他のアジア人集団 Sham 群 VTE 群 合計 N=8 N=24 N=32 n (％) n (％) n (％) 0 4 (16.7) 4 (12.5) 0 1 (4.2) 1 (3.1) 0 0 0 0 4 (16.7) 4 (12.5) 2 (25.0) 7 (29.2) 9 (28.1) 2 (25.0) 5 (20.8) 7 (21.9) 0 2 (8.3) 2 (6.3) 1 (12.5) 1 (4.2) 2 (6.3) 1 (12.5) 4 (16.7) 5 (15.6) 0 3 (12.5) 3 (9.4) 1 (12.5) 2 (8.3) 3 (9.4) 0 1 (4.2) 1 (3.1) 8 (100) 24 (100) 32 (100) 3 (37.5) 8 (33.3) 11 (34.4) 8 (100) 24 (100) 32 (100) 3 (37.5) 8 (33.3) 11 (34.4) 1 (12.5) 7 (29.2) 8 (25.0) 1 (12.5) 4 (16.7) 5 (15.6) 48 週目までに、日本人集団及び他のアジア人集団において、いずれかの群で 10％以上の被験 者で使用された併用薬を表 2.7.4.1-20に、使用されたすべての併用薬一覧を表 2.7.4.8-4 に示 す。 全集団と同じく日本人集団では、48 週目までの併用薬も眼科用薬（Sham+VTE 群 95.7％、VTE 群 100％）が最も多く使用されており、診断薬（Sham+VTE 群 43.5％、VTE 群 35.8％）、抗炎症 及び抗リウマチ製剤（Sham+VTE 群 21.7％、VTE 群 35.8％）、胃酸関連疾患用薬（Sham+VTE 群 26.1％、VTE 群 29.9％）が両群ともに同じような頻度で使用されていた。他のアジア人集団でも、 眼科用薬（Sham+VTE 群 100％、VTE 群 100％）の使用が最も多く、すべての被験者で併用薬とし て使用されていた。一方で、口腔科用製剤（Sham+VTE 群 37.5％、VTE 群 50.0％）及び全身用抗 菌薬（Sham+VTE 群 37.5％、VTE 群 50.0％）が日本人集団に比べて多く使用されていた。 2.7.4 臨床的安全性 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 40 of 168 表 2.7.4.1-20 48 週目までの併用薬（いずれかの投与群で 10％以上） （日本人集団及び他のアジア人集団、SAF） 日本人集団 Sham+VTE 群 VTE 群 ATC 分類 N=23 N=67 サブクラス n (％) n (％) 併用薬が使用された被験者数 22 (95.7) 67 (100) 消化管と代謝作用 10 (43.5) 36 (53.7) 止痢薬、腸内抗炎症薬・抗感 3 (13.0) 8 (11.9) 染薬 胃酸関連疾患用薬 6 (26.1) 20 (29.9) 機能的胃腸疾患用薬 0 7 (10.4) 緩下剤 3 (13.0) 7 (10.4) 口腔科用製剤 3 (13.0) 6 (9.0) ビタミン 3 (13.0) 12 (17.9) 全身用抗感染薬 7 (30.4) 21 (31.3) 全身用抗菌薬 6 (26.1) 20 (29.9) 抗悪性腫瘍薬と免疫調節薬 3 (13.0) 5 (7.5) 抗悪性腫瘍薬 3 (13.0) 3 (4.5) 血液と造血器官 5 (21.7) 23 (34.3) 抗貧血製剤 2 (8.7) 7 (10.4) 抗血栓薬 1 (4.3) 7 (10.4) 代用血液と灌流液 2 (8.7) 4 (6.0) 循環器系 9 (39.1) 39 (58.2) レニン・アンジオテンシン系 2 (8.7) 15 (22.4) 作用薬 ベータ遮断薬 3 (13.0) 2 (3.0) カルシウムチャネル遮断薬 5 (21.7) 19 (28.4) 心疾患治療 1 (4.3) 11 (16.4) 高脂血症治療薬 3 (13.0) 18 (26.9) 血管保護薬 1 (4.3) 12 (17.9) 皮膚科用薬 6 (26.1) 24 (35.8) 抗ニキビ製剤 0 2 (3.0) 皮膚科用抗生物質と化学療法 3 (13.0) 3 (4.5) 薬 副腎皮質ステロイド、皮膚科 3 (13.0) 12 (17.9) 用製剤 皮膚軟化薬と保護薬 2 (8.7) 2 (3.0) 薬用包帯 2 (8.7) 1 (1.5) 外傷と潰瘍治療用製剤 3 (13.0) 14 (20.9) 泌尿生殖器系と性ホルモン 3 (13.0) 14 (20.9) 婦人科用抗感染薬と消毒薬 2 (8.7) 5 (7.5) 筋骨格系 8 (34.8) 31 (46.3) 抗炎症及び抗リウマチ製剤 5 (21.7) 24 (35.8) その他の筋骨格系疾患用薬 3 (13.0) 14 (20.9) 関節・筋肉痛用局所薬剤 1 (4.3) 17 (25.4) 神経系 4 (17.4) 29 (43.3) 鎮痛薬 2 (8.7) 15 (22.4) 精神賦活薬 1 (4.3) 2 (3.0) 精神抑制薬 3 (13.0) 13 (19.4) 呼吸器系 6 (26.1) 26 (38.8) 全身用抗ヒスタミン薬 3 (13.0) 13 (19.4) 咳と感冒用製剤 4 (17.4) 12 (17.9) 合計 N=90 n (％) 89 (98.9) 46 (51.1) 11 (12.2) 他のアジア人集団 Sham+VTE 群 VTE 群 合計 N=8 N=24 N=32 n (％) n (％) n (％) 8 (100) 24 (100) 32 (100) 4 (50.0) 17 (70.8) 21 (65.6) 0 1 (4.2) 1 (3.1) 26 7 10 9 15 28 26 8 6 28 9 8 6 48 17 (28.9) (7.8) (11.1) (10.0) (16.7) (31.1) (28.9) (8.9) (6.7) (31.1) (10.0) (8.9) (6.7) (53.3) (18.9) 0 1 1 3 0 3 3 1 1 2 0 0 2 3 0 5 24 12 21 13 30 2 6 (5.6) (26.7) (13.3) (23.3) (14.4) (33.3) (2.2) (6.7) 0 1 1 0 2 4 3 3 (12.5) (12.5) (37.5) (37.5) (37.5) (12.5) (12.5) (25.0) (25.0) (37.5) (12.5) (12.5) (25.0) (50.0) (37.5) (37.5) 15 (16.7) 2 (25.0) 4 3 17 17 7 39 29 17 18 33 17 3 16 32 16 16 1 1 1 3 3 0 0 0 0 3 3 1 1 2 1 1 (4.4) (3.3) (18.9) (18.9) (7.8) (43.3) (32.2) (18.9) (20.0) (36.7) (18.9) (3.3) (17.8) (35.6) (17.8) (17.8) (12.5) (12.5) (12.5) (37.5) (37.5) (37.5) (37.5) (12.5) (12.5) (25.0) (12.5) (12.5) 2 3 3 12 1 14 12 0 0 6 0 5 2 10 5 (8.3) (12.5) (12.5) (50.0) (4.2) (58.3) (50.0) 6 5 0 5 2 12 8 10 (25.0) (20.8) (25.0) (20.8) (8.3) (41.7) (20.8) (20.8) (8.3) (50.0) (33.3) (41.7) 1 (4.2) 1 1 1 10 10 4 2 0 4 8 7 1 3 4 4 2 (4.2) (4.2) (4.2) (41.7) (41.7) (16.7) (8.3) (16.7) (33.3) (29.2) (4.2) (12.5) (16.7) (16.7) (8.3) 2 4 4 15 1 17 15 1 1 8 0 5 4 13 5 (6.3) (12.5) (12.5) (46.9) (3.1) (53.1) (46.9) (3.1) (3.1) (25.0) 6 6 1 5 4 16 11 13 (18.8) (18.8) (3.1) (15.6) (12.5) (50.0) (34.4) (40.6) (15.6) (12.5) (40.6) (15.6) 3 (9.4) 2 2 2 13 13 4 2 0 4 11 10 2 4 6 5 3 (6.3) (6.3) (6.3) (40.6) (40.6) (12.5) (6.3) (12.5) (34.4) (31.3) (6.3) (12.5) (18.8) (15.6) (9.4) 2.7.4 臨床的安全性 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 41 of 168 表 2.7.4.1-20 48 週目までの併用薬（いずれかの投与群で 10％以上） （日本人集団及び他のアジア人集団、SAF）（続き） 日本人集団 Sham+VTE 群 VTE 群 合計 ATC 分類 N=23 N=67 N=90 サブクラス n (％) n (％) n (％) 閉塞性気道障害用薬 3 (13.0) 9 (13.4) 12 (13.3) 鼻用製剤 1 (4.3) 8 (11.9) 9 (10.0) その他の呼吸器系製剤 1 (1.5) 0 1 (1.1) 咽頭用製剤 3 (13.0) 7 (10.4) 10 (11.1) 感覚器 22 (95.7) 67 (100) 89 (98.9) 眼科・耳科用製剤 2 (8.7) 7 (10.4) 9 (10.0) 眼科用薬 22 (95.7) 67 (100) 89 (98.9) 耳科用薬 2 (8.7) 8 (11.9) 10 (11.1) 全身ホルモン製剤、性ホルモン 1 (4.3) 9 (13.4) 10 (11.1) とインスリンを除く 全身用副腎皮質ステロイド 1 (4.3) 8 (11.9) 9 (10.0) その他 11 (47.8) 30 (44.8) 41 (45.6) その他すべての非治療用製剤 1 (4.3) 0 1 (1.1) その他すべての治療用製剤 2 (8.7) 6 (9.0) 8 (8.9) 診断薬 10 (43.5) 24 (35.8) 34 (37.8) 引用元：5.3.5.1.3 PH-37599/Table 14.1.3/7j，14.1.3/7nj 2.7.4.2 2.7.4.2.1 他のアジア人集団 Sham+VTE 群 VTE 群 合計 N=8 N=24 N=32 n (％) n (％) n (％) 0 1 (4.2) 1 (3.1) 2 (25.0) 2 (8.3) 4 (12.5) 0 0 0 0 2 (8.3) 2 (6.3) 8 (100) 24 (100) 32 (100) 3 (37.5) 9 (37.5) 12 (37.5) 8 (100) 24 (100) 32 (100) 3 (37.5) 9 (37.5) 12 (37.5) 1 (12.5) 2 (8.3) 3 (9.4) 1 4 1 1 2 (12.5) (50.0) (12.5) (12.5) (25.0) 1 7 1 2 4 (4.2) (29.2) (4.2) (8.3) (16.7) 2 11 2 3 6 (6.3) (34.4) (6.3) (9.4) (18.8) 有害事象 有害事象の解析（MYRROR 試験） 有害事象は ICH 国際医薬用語集（Medical Dictionary for Regulatory Activities：MedDRA） を用いてコード化した。また、内科的及び眼科的既往歴も MedDRA を用いてコード化した。 2.7.4.2.1.1 有害事象の要約 全集団 24 週目までに発現した有害事象の要約を表 2.7.4.2-1に示す。 いずれの群においても、多くの被験者で少なくとも 1 件の有害事象が発現した（Sham 群 48.4％、VTE 群 62.6％）。そのうち初回投与後から最終投与後 30 日以内に発現した有害事象で ある TEAE の発現頻度は、Sham 群に比べて VTE 群の方が高かった（Sham 群 41.9％、VTE 群 59.3％）。 眼の TEAE 及び眼以外の TEAE ともに、Sham 群に比べ VTE 群の方がその発現頻度が高かった （眼の TEAE：Sham 群 19.4％、VTE 群 27.5％、眼以外の TEAE：Sham 群 32.3％、VTE 群 44.0％）。 これらの重症度のほとんどは、軽度であった。重篤な有害事象が Sham 群に 1 例（3.2％）、VTE 群に 3 例（3.3％）発現したが、治験薬、注射手技及び治験手順との関連性はいずれもなかった。 両群ともに死亡例はなかった。なお、Sham 群で認められた重篤な有害事象である視力低下の 1 例（被験者番号 610020003）は、最終投与後 30 日以降に発現した事象であり、重篤な TEAE の 集計からは除外されている。 2.7.4 臨床的安全性 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 42 of 表 2.7.4.2-1 24 週目までの有害事象の要約（SAF） 有害事象が 1 件以上発現した被験者数 治験薬投与前に有害事象が発現した被験者数 TEAE が 1 件以上発現した被験者数 眼の TEAE 治験対象眼 僚眼 眼以外の TEAE Sham 群 N=31 n (％) 15 (48.4) 3 (9.7) 13 (41.9) 6 (19.4) 6 (19.4) 2 (6.5) 10 (32.3) VTE 群 N=91 n (％) 57 (62.6) 10 (11.0) 54 (59.3) 25 (27.5) 21 (23.1) 13 (14.3) 40 (44.0) 合計 N=122 n (％) 72 (59.0) 13 (10.7) 67 (54.9) 31 (25.4) 27 (22.1) 15 (12.3) 50 (41.0) 治験薬との関連性がある TEAE 治験薬との関連性がある眼の TEAE 治験対象眼 僚眼 治験薬との関連性がある眼以外の TEAE 1 (3.2) 0 0 0 1 (3.2) 8 5 5 0 3 (8.8) (5.5) (5.5) 注射手技との関連性のある TEAE 注射手技との関連性のある眼の TEAE 治験対象眼 僚眼 注射手技との関連性がある眼以外の TEAE 4 (12.9) 4 (12.9) 4 (12.9) 0 0 15 15 14 1 0 治験手順との関連性がある TEAE 治験手順との関連性がある眼の TEAE 治験対象眼 僚眼 治験手順との関連性がある眼以外の TEAE 0 0 0 0 0 10 5 5 0 6 6 (19.4) 0 0 24 (26.4) 1 (1.1) 0 30 (24.6) 1 (0.8) 0 9 (29.0) 1 (3.2) 0 35 (38.5) 4 (4.4) 1 (1.1) 44 (36.1) 5 (4.1) 1 (0.8) 重篤な AE 治験薬との関連性がある重篤な AE 注射手技との関連性がある重篤な AE 治験手順との関連性がある重篤な AE 1 (3.2) 0 0 0 3 (3.3) 0 0 0 4 (3.3) 0 0 0 重篤な TEAE 治験薬との関連性がある重篤な TEAE 注射手技との関連性がある重篤な TEAE 治験手順との関連性がある重篤な TEAE 0 0 0 0 3 (3.3) 0 0 0 3 (2.5) 0 0 0 2 (2.2) 0 3 (2.5) 0 重症度別の眼の TEAE 軽度 中等度 高度 重症度別の眼以外の TEAE 軽度 中等度 高度 治験薬投与中止に至った TEAE 1 (3.2) 死亡 0 引用元：5.3.5.1.1 PH-37295/Table 14.3.1/1，14.3.1/4 9 5 5 0 4 (7.4) (4.1) (4.1) (16.5) (16.5) (15.4) (1.1) 19 19 18 1 0 (15.6) (15.6) (14.8) (0.8) (11.0) (5.5) (5.5) 10 5 5 0 6 (8.2) (4.1) (4.1) (3.3) (6.6) (3.3) (4.9) 168 2.7.4 臨床的安全性 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 43 of 168 48 週目までに発現した有害事象の要約を表 2.7.4.2-2に示す。 48 週目までの有害事象発現頻度は、Sham+VTE 群 64.5％、VTE 群 71.4％であり、そのうちの TEAE の発現頻度は、Sham+VTE 群 58.1％、VTE 群 70.3％と、Sham+VTE 群に比べて VTE 群の方が高 かった。 眼の TEAE の発現頻度は、両群で大きな違いはなかったが（Sham+VTE 群 38.7％、VTE 群 37.4％）、眼以外の TEAE の発現頻度は Sham+VTE 群に比べ VTE 群の方が高かった（Sham+VTE 群 38.7％、VTE 群 58.2％）。重症度は、これらのほとんどが軽度と判定された。重篤な有害事象が Sham+VTE 群で 1 例（3.2％）、VTE 群で 7 例（7.7％）発現した。このうち、黄斑円孔の 1 例（被 験者番号 200010001）のみ、治験薬、注射手技及び治験手順との関連性があると判断された。両 群ともに死亡例はなかった。 2.7.4 臨床的安全性 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 44 of 表 2.7.4.2-2 48 週目までの有害事象の要約（SAF） Sham+VTE 群 N=31 n (％) 20 (64.5) 3 ( 9.7) 18 (58.1) 12 (38.7) 11 (35.5) 5 (16.1) 12 (38.7) 2 ( 6.5) 1 ( 3.2) 1 ( 3.2) 0 1 ( 3.2) 4 (12.9) 4 (12.9) 4 (12.9) 0 0 0 0 0 0 0 有害事象が 1 件以上発現した被験者数 治験薬投与前に有害事象が発現した被験者数 TEAE が 1 件以上発現した被験者数 眼の TEAE 治験対象眼 僚眼 眼以外の TEAE 治験薬との関連性がある TEAE 治験薬との関連性がある眼の TEAE 治験対象眼 僚眼 治験薬との関連性がある眼以外の TEAE 注射手技との関連性がある TEAE 注射手技との関連性がある眼の TEAE 治験対象眼 僚眼 注射手技との関連性がある眼以外の TEAE 治験手順との関連性がある TEAE 治験手順との関連性がある眼の TEAE 治験対象眼 僚眼 治験手順との関連性がある眼以外の TEAE 重症度別の眼の TEAE 軽度 12 (38.7) 中等度 0 高度 0 重症度別の眼以外の TEAE 軽度 11 (35.5) 中等度 1 ( 3.2) 高度 0 重篤な AE 1 ( 3.2) 治験薬との関連性がある重篤な AE 0 注射手技との関連性がある重篤な AE 0 治験手順との関連性がある重篤な AE 0 重篤な TEAE 0 治験薬との関連性がある重篤な TEAE 0 注射手技との関連性がある重篤な TEAE 0 治験手順との関連性がある重篤な TEAE 0 治験薬投与中止に至った TEAE 1 ( 3.2) 死亡 0 引用元：5.3.5.1.3 PH-37599/Table 14.3.1/1，14.3.1/4 VTE 群 N=91 n (％) 65 (71.4) 10 (11.0) 64 (70.3) 34 (37.4) 29 (31.9) 19 (20.9) 53 (58.2) 9 ( 9.9) 6 ( 6.6) 6 ( 6.6) 0 3 ( 3.3) 18 (19.8) 18 (19.8) 18 (19.8) 1 ( 1.1) 0 12 (13.2) 6 ( 6.6) 6 ( 6.6) 0 8 ( 8.8) 合計 N=122 n (％) 85 (69.7) 13 (10.7) 82 (67.2) 46 (37.7) 40 (32.8) 24 (19.7) 65 (53.3) 11 ( 9.0) 7 ( 5.7) 7 ( 5.7) 0 4 ( 3.3) 22 (18.0) 22 (18.0) 22 (18.0) 1 ( 0.8) 0 12 ( 9.8) 6 ( 4.9) 6 ( 4.9) 0 8 ( 6.6) 30 (33.0) 3 ( 3.3) 1 ( 1.1) 42 (34.4) 3 ( 2.5) 1 ( 0.8) 46 6 1 7 1 1 1 7 1 1 1 4 0 57 7 1 8 1 1 1 7 1 1 1 5 0 (50.5) ( 6.6) ( 1.1) ( 7.7) ( 1.1) ( 1.1) ( 1.1) ( 7.7) ( 1.1) ( 1.1) ( 1.1) ( 4.4) (46.7) ( 5.7) ( 0.8) ( 6.6) ( 0.8) ( 0.8) ( 0.8) ( 5.7) ( 0.8) ( 0.8) ( 0.8) ( 4.1) 168 2.7.4 臨床的安全性 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 45 of 168 日本人集団及び他のアジア人集団 日本人集団及び他のアジア人集団における、24 週目までに発現した有害事象の要約を表 2.7.4.2-3に示す。 日本人集団において、いずれの群においても、多くの被験者で少なくとも 1 件の有害事象が発 現した（Sham 群 43.5％、VTE 群 65.7％）。そのうち、TEAE の発現頻度は Sham 群が 43.5％で VTE 群が 62.7％であった。眼の TEAE の発現頻度は両群でほぼ同様であった（Sham 群 21.7％、 VTE 群 23.9％）が、眼以外の TEAE では、Sham 群に比べ VTE 群の発現頻度が高かった（Sham 群 34.8％、VTE 群 50.7％）。これらの重症度のほとんどは、軽度であった。重篤な TEAE は VTE 群 に 3 例（4.5％）に発現したが、治験薬、注射手技及び治験手順との関連性はいずれもなかった。 なお、両群ともに死亡例はなかった。 全体として、日本人集団における有害事象の発現パターンは、全集団の結果と同様であった。 他のアジア人集団については、少なくとも 1 件の有害事象の発現頻度は、Sham 群の方が VTE 群に比べ高かった（Sham 群 62.5％、VTE 群 54.2％）。しかし、TEAE の発現頻度は VTE 群の方が 高かった（Sham 群 37.5％、VTE 群 50.0％）。なお、眼の TEAE の発現頻度は Sham 群に比べ VTE 群の方が高かったが（Sham 群 12.5％、VTE 群 37.5％）、眼以外の TEAE は両群で同じであった （Sham 群 25.0％、VTE 群 25.0％）。 2.7.4 臨床的安全性 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 46 of 168 表 2.7.4.2-3 24 週目までの有害事象の要約（日本人集団及び他のアジア人集団、SAF） 有害事象が 1 件以上発現した被験 者数 治験薬投与前に有害事象が発現し た被験者数 TEAE が 1 件以上発現した被験者数 眼の TEAE 治験対象眼 僚眼 眼以外の TEAE 治験薬との関連性がある TEAE 治験薬との関連性がある眼の TEAE 治験対象眼 僚眼 治験薬との関連性がある眼以外 の TEAE Sham 群 N=23 n (％) 10 (43.5) 2 (8.7) 10 5 5 2 8 1 0 (43.5) (21.7) (21.7) (8.7) (34.8) (4.3) 日本人集団 VTE 群 合計 N=67 N=90 n (％) n (％) 44 (65.7) 54 (60.0) 8 (11.9) 10 (11.1) 42 16 14 5 34 4 1 (62.7) (23.9) (20.9) (7.5) (50.7) (6.0) (1.5) 0 0 1 (4.3) 1 (1.5) 0 3 (4.5) 注射手技との関連性のある TEAE 注射手技との関連性のある眼の TEAE 治験対象眼 僚眼 注射手技との関連性がある眼以 外の TEAE 3 (13.0) 治験手順との関連性がある TEAE 治験手順との関連性がある眼の TEAE 治験対象眼 僚眼 治験手順との関連性がある眼以 外の TEAE 重症度別の眼の TEAE 軽度 中等度 高度 重症度別の眼以外の TEAE 軽度 中等度 高度 重篤な TEAE 治験薬との関連性がある重篤な TEAE 注射手技との関連性がある重篤 な TEAE 治験手順との関連性がある重篤 な TEAE 52 21 19 7 42 5 1 (57.8) (23.3) (21.1) (7.8) (46.7) (5.6) (1.1) 1 (1.1) 0 4 (4.4) 他のアジア人集団 Sham 群 VTE 群 合計 N=8 N=24 N=32 n (％) n (％) n (％) 5 (62.5) 13 (54.2) 18 (56.3) 1 (12.5) 3 1 1 0 2 0 0 (37.5) (12.5) (12.5) (25.0) 2 (8.3) 12 9 7 8 6 4 4 (50.0) (37.5) (29.2) (33.3) (25.0) (16.7) (16.7) 3 (9.4) 15 10 8 8 8 4 4 (46.9) (31.3) (25.0) (25.0) (25.0) (12.5) (12.5) 0 0 0 4 (16.7) 0 0 4 (12.5) 0 0 9 (13.4) 12 (13.3) 1 (12.5) 6 (25.0) 7 (21.9) 3 (13.0) 9 (13.4) 12 (13.3) 1 (12.5) 6 (25.0) 7 (21.9) 3 (13.0) 0 0 9 (13.4) 12 (13.3) 0 0 0 0 1 (12.5) 0 0 5 (20.8) 1 (4.2) 0 6 (18.8) 1 (3.1) 0 0 7 (10.4) 7 (7.8) 0 3 (12.5) 3 (9.4) 0 3 (4.5) 3 (3.3) 0 2 (8.3) 2 (6.3) 0 0 0 3 (4.5) 0 5 (7.5) 3 (3.3) 0 5 (5.6) 0 0 0 2 (8.3) 0 1 (4.2) 2 (6.3) 0 1 (3.1) 5 (21.7) 0 0 15 (22.4) 20 (22.2) 1 (1.5) 1 (1.1) 0 0 1 (12.5) 0 0 9 (37.5) 0 0 10 (31.3) 0 0 7 (30.4) 1 (4.3) 0 30 (44.8) 37 (41.1) 3 (4.5) 4 (4.4) 1 (1.5) 1 (1.1) 2 (25.0) 0 0 5 (20.8) 1 (4.2) 0 7 (21.9) 1 (3.1) 0 0 0 3 (4.5) 0 3 (3.3) 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 3 (3.3) 0 0 0 0 0 0 0 治験薬投与中止に至った TEAE 1 (4.3) 2 (3.0) 死亡 0 0 引用元：5.3.5.1.1 PH-37295/Table 14.3.1/89，14.3.1/92 2.7.4 臨床的安全性 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 47 of 168 日本人集団及び他のアジア人集団における、48 週目までに発現した有害事象の要約を表 2.7.4.2-4に示す。 日本人集団において、48 週目までの有害事象発現頻度は、Sham+VTE 群 65.2％、VTE 群 74.6％ であり、そのうちの TEAE の発現頻度は、Sham+VTE 群 65.2％、VTE 群 73.1％と、全集団と同様に Sham+VTE 群に比べて VTE 群の方が高かった。眼の TEAE の発現頻度は、両群で大きな違いはな かったが（Sham+VTE 群 39.1％、VTE 群 34.3％）、眼以外の TEAE の発現頻度は Sham+VTE 群に比 べ VTE 群の方が高かった（Sham+VTE 群 43.5％、VTE 群 65.7％）。これらの重症度のほとんどは、 軽度であった。重篤な TEAE は VTE 群の 6 例（9.0％）に発現した。このうち、黄斑円孔の 1 例 （被験者番号 200010001）のみ、治験薬、注射手技及び治験手順との関連性があると判断された。 両群ともに死亡例はなかった。 全体として、日本人集団における有害事象の発現パターンは、全集団の結果と同様であった。 他のアジア人集団については、少なくとも 1 件の有害事象の発現頻度は、Sham+VTE 群と VTE 群で同じであった（Sham+VTE 群 62.5％、VTE 群 62.5％）。しかし、TEAE の発現頻度は VTE 群の 方が高かった（Sham+VTE 群 37.5％、VTE 群 62.5％）。また、眼の TEAE の発現頻度は Sham+VTE 群に比べ VTE 群の方が高く（Sham+VTE 群 37.5％、VTE 群 45.8％）、眼以外の TEAE も VTE 群の方 が高かった（Sham+VTE 群 25.0％、VTE 群 37.5％）。 2.7.4 臨床的安全性 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 48 of 168 表 2.7.4.2-4 48 週目までの有害事象の要約（日本人集団及び他のアジア人集団、SAF） 有害事象が 1 件以上発現した被験 者数 治験薬投与前に有害事象が発現し た被験者数 TEAE が 1 件以上発現した被験者数 眼の TEAE 治験対象眼 僚眼 眼以外の TEAE 治験薬との関連性がある TEAE 治験薬との関連性がある眼の TEAE 治験対象眼 僚眼 治験薬との関連性がある眼以外 の TEAE 日本人集団 Sham+VTE 群 VTE 群 N=23 N=67 n (％) n (％) 15 (65.2) 50 (74.6) 2 (8.7) 15 9 8 3 10 1 0 (65.2) (39.1) (34.8) (13.0) (43.5) (4.3) 8 (11.9) 49 23 20 10 44 5 2 (73.1) (34.3) (29.9) (14.9) (65.7) (7.5) (3.0) 合計 N=90 n (％) 65 (72.2) 他のアジア人集団 Sham+VTE 群 VTE 群 合計 N=8 N=24 N=32 n (％) n (％) n (％) 5 (62.5) 15 (62.5) 20 (62.5) 10 (11.1) 1 (12.5) 64 32 28 13 54 3 3 3 2 2 (71.1) (35.6) (31.1) (14.4) (60.0) (37.5) (37.5) (37.5) (25.0) (25.0) 2 (8.3) 15 11 9 9 9 (62.5) (45.8) (37.5) (37.5) (37.5) 3 (9.4) 18 14 12 11 11 (56.3) (43.8) (37.5) (34.4) (34.4) 6 (6.7) 2 (2.2) 1 (12.5) 1 (12.5) 4 (16.7) 4 (16.7) 5 (15.6) 5 (15.6) 0 0 1 (4.3) 2 (3.0) 0 3 (4.5) 2 (2.2) 0 4 (4.4) 1 (12.5) 0 0 4 (16.7) 0 0 5 (15.6) 0 0 注射手技との関連性のある TEAE 注射手技との関連性のある眼の TEAE 治験対象眼 僚眼 注射手技との関連性がある眼以 外の TEAE 3 (13.0) 3 (13.0) 12 (17.9) 12 (17.9) 15 (16.7) 15 (16.7) 1 (12.5) 1 (12.5) 6 (25.0) 6 (25.0) 7 (21.9) 7 (21.9) 3 (13.0) 0 0 12 (17.9) 0 0 15 (16.7) 0 0 1 (12.5) 0 0 6 (25.0) 1 (4.2) 0 7 (21.9) 1 (3.1) 0 治験手順との関連性がある TEAE 治験手順との関連性がある眼の TEAE 治験対象眼 僚眼 治験手順との関連性がある眼以 外の TEAE 0 8 (11.9) 0 4 (6.0) 8 (8.9) 4 (4.4) 0 0 4 (16.7) 2 (8.3) 4 (12.5) 2 (6.3) 0 0 0 4 (6.0) 0 6 (9.0) 4 (4.4) 0 6 (6.7) 0 0 0 2 (8.3) 0 2 (8.3) 2 (6.3) 0 2 (6.3) 9 (39.1) 0 0 20 (29.9) 2 (3.0) 1 (1.5) 29 (32.2) 2 (2.2) 1 (1.1) 3 (37.5) 0 0 9 (39.1) 1 (4.3) 0 39 (58.2) 4 (6.0) 1 (1.5) 48 (53.3) 5 (5.6) 1 (1.1) 2 (25.0) 0 0 7 (29.2) 2 (8.3) 0 9 (28.1) 2 (6.3) 0 0 0 6 (9.0) 1 (1.5) 6 (6.7) 1 (1.1) 0 0 1 (4.2) 0 1 (3.1) 0 0 1 (1.5) 1 (1.1) 0 0 0 0 1 (1.5) 1 (1.1) 0 0 0 重症度別の眼の TEAE 軽度 中等度 高度 重症度別の眼以外の TEAE 軽度 中等度 高度 重篤な TEAE 治験薬との関連性がある重篤な TEAE 注射手技との関連性がある重篤 な TEAE 治験手順との関連性がある重篤 な TEAE 10 (41.7) 13 (40.6) 1 (4.2) 1 (3.1) 0 0 治験薬投与中止に至った TEAE 1 (4.3) 3 (4.5) 4 (4.4) 1 (12.5) 1 (4.2) 死亡 0 0 0 0 0 引用元：5.3.5.1.3 PH-37599/Table 14.3.1/178, 14.3.1/181, 14.3.1/193, 14.3.1/197 2 (6.3) 0 2.7.4 臨床的安全性 Bayer Yakuhin, Ltd. 2.7.4.2.1.2 Page 49 of 168 比較的よくみられる有害事象 2.7.4.2.1.2.1 2.7.4.2.1.2.1.1 試験治療下で発現した有害事象 試験治療下で発現したすべての有害事象 24 週目までに 1 件以上の TEAE が発現した被験者の割合は、Sham 群 41.9％、VTE 群 59.3％で あり、VTE 群でわずかに高かった（表 2.7.4.2-5）。 全体で最も多く報告された器官別大分類は「眼障害」25.4％（Sham 群 19.4％、VTE 群 27.5％）であり、次いで多かったものは「感染症および寄生虫症」18.9％（Sham 群 19.4％、VTE 群 18.7％）、「神経系障害」9.8％（Sham 群 3.2％、VTE 群 12.1％）、「胃腸障害」8.2％ （Sham 群 6.5％、VTE 群 8.8％）であった。最も多く報告された TEAE は、鼻咽頭炎〔Sham 群 2 例（6.5％）、VTE 群 9 例（9.9％)〕であり、その他 VTE 群で 5％以上に認められた TEAE は、結 膜出血〔Sham 群 1 例（3.2％）、VTE 群 7 例（7.7％)〕、眼乾燥〔Sham 群 1 例（3.2％）、VTE 群 6 例（6.6％)〕、眼痛〔Sham 群 1 例（3.2％）、VTE 群 6 例（6.6％)〕、頭痛〔Sham 群 1 例 （3.2％）、VTE 群 6 例（6.6％)〕及び悪心〔Sham 群 0 例、VTE 群 5 例（5.5％)〕であった。 全集団において、24 週目までに発現したすべての TEAE の一覧を表 2.7.4.7-5 に、日本人集団 及び他のアジア人集団の一覧を表 2.7.4.7-6 に示す。 表 2.7.4.2-5 24 週目までに発現したすべての TEAE（いずれかの投与群で 2％以上）(SAF） MedDRA SOC MedDRA PT MedDRA Version 15.1 TEAE が 1 件以上発現した被験者数 眼障害 結膜出血 結膜炎 角膜びらん 眼乾燥 眼のアレルギー 眼痛 眼充血 点状角膜炎 網膜剥離 網膜出血 Sham 群 N=31 n (％) 13 (41.9) 6 (19.4) 1 (3.2) 0 1 (3.2) 1 (3.2) 1 (3.2) 1 (3.2) 1 (3.2) 3 (9.7) 1 (3.2) 0 VTE 群 N=91 n (％) 54 (59.3) 25 (27.5) 7 (7.7) 2 (2.2) 2 (2.2) 6 (6.6) 0 6 (6.6) 2 (2.2) 4 (4.4) 0 2 (2.2) 胃腸障害 便秘 下痢 悪心 2 (6.5) 1 (3.2) 1 (3.2) 0 8 (8.8) 0 1 (1.1) 5 (5.5) 肝胆道系障害 肝機能異常 1 (3.2) 1 (3.2) 1 (1.1) 0 感染症および寄生虫症 胃腸炎 帯状疱疹 膿痂疹 鼻咽頭炎 上気道感染 6 1 2 1 2 0 (19.4) (3.2) (6.5) (3.2) (6.5) 17 (18.7) 0 0 0 9 (9.9) 3 (3.3) 合計 N=122 n (％) 67 (54.9) 31 (25.4) 8 (6.6) 2 (1.6) 3 (2.5) 7 (5.7) 1 (0.8) 7 (5.7) 3 (2.5) 7 (5.7) 1 (0.8) 2 (1.6) 10 1 2 5 (8.2) (0.8) (1.6) (4.1) 2 (1.6) 1 (0.8) 23 1 2 1 11 3 (18.9) (0.8) (1.6) (0.8) (9.0) (2.5) 2.7.4 臨床的安全性 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 50 of 168 表 2.7.4.2-5 24 週目までに発現したすべての TEAE（いずれかの投与群で 2％以上）(SAF） （続き） MedDRA SOC MedDRA PT MedDRA Version 15.1 臨床検査 アラニンアミノトランスフェラーゼ増加 アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ増加 Sham 群 N=31 n (％) 1 (3.2) 1 (3.2) 1 (3.2) VTE 群 N=91 n (％) 1 (1.1) 0 0 合計 N=122 n (％) 2 (1.6) 1 (0.8) 1 (0.8) 血圧上昇 1 (3.2) 0 1 (0.8) 筋骨格系および結合組織障害 背部痛 0 0 4 (4.4) 2 (2.2) 4 (3.3) 2 (1.6) 神経系障害 浮動性めまい 頭痛 1 (3.2) 0 1 (3.2) 11 (12.1) 2 (2.2) 6 (6.6) 12 (9.8) 2 (1.6) 7 (5.7) 精神障害 不眠症 1 (3.2) 1 (3.2) 1 (1.1) 0 2 (1.6) 1 (0.8) 呼吸器、胸郭および縦隔障害 咳嗽 1 (3.2) 1 (3.2) 2 (2.2) 1 (1.1) 3 (2.5) 2 (1.6) 皮膚および皮下組織障害 接触性皮膚炎 0 0 2 (2.2) 2 (2.2) 2 (1.6) 2 (1.6) 血管障害 高血圧 引用元：5.3.5.1.1 PH-37295/Table 14.3.1/8 0 0 4 (4.4) 4 (4.4) 4 (3.3) 4 (3.3) 48 週目までに 1 件以上の TEAE が発現した被験者の割合は、Sham+VTE 群 58.1％、VTE 群 70.3％であり、VTE 群で高かった（表 2.7.4.2-6）。24 週目から 48 週目の間で増加した割合は、 Sham+VTE 群 16.1％（5 例）、VTE 群 11.0％（10 例）であった。 全体で最も多く報告された器官別大分類は、「眼障害」37.7％（Sham+VTE 群 38.7％、VTE 群 37.4％）であり、次いで多かったものは「感染症および寄生虫症」26.2％（Sham+VTE 群 25.8％、 VTE 群 26.4％）、「神経系障害」13.1％（Sham+VTE 群 3.2％、VTE 群 16.5％）及び「胃腸障害」 13.1％（Sham+VTE 群 6.5％、VTE 群 15.4％）であった。 最も多く報告された TEAE は、鼻咽頭炎〔Sham+VTE 群 3 例（9.7％）、VTE 群 17 例（18.7％)〕 であり、その他いずれかの群で 5％以上に認められた TEAE は、結膜出血〔Sham+VTE 群 1 例 （3.2％）、VTE 群 10 例（11.0％)〕、点状角膜炎〔Sham+VTE 群 4 例（12.9％)、VTE 群 6 例 （6.6％) 〕、眼乾燥〔Sham+VTE 群 2 例（6.5％）、VTE 群 7 例（7.7％)〕、眼痛〔Sham+VTE 群 1 例（3.2％）、VTE 群 7 例（7.7％)〕、頭痛〔Sham+VTE 群 1 例（3.2％）、VTE 群 6 例 （6.6％)〕、悪心〔Sham+VTE 群 0 例、VTE 群 7 例（7.7％)〕、浮動性めまい〔Sham+VTE 群 0 例、 VTE 群 5 例（5.5％)〕、後嚢部混濁〔Sham+VTE 群 3 例（9.7％）、VTE 群 0 例〕及び帯状疱疹 〔Sham+VTE 群 2 例（6.5％）、VTE 群 0 例〕であった。 全集団において、48 週目までに発現したすべての TEAE の一覧を表 2.7.4.8-5 に、日本人集団 及び他のアジア人集団の一覧を表 2.7.4.8-6 に示す。 2.7.4 臨床的安全性 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 51 of 表 2.7.4.2-6 48 週目までに発現したすべての TEAE（いずれかの投与群で 2％以上）(SAF） MedDRA SOC MedDRA PT MedDRA Version 16.0 TEAE が 1 件以上発現した被験者数 眼障害 網脈絡膜萎縮 結膜出血 結膜炎 角膜びらん 眼乾燥 眼のアレルギー 眼痛 黄斑変性 黄斑円孔 眼充血 後嚢部混濁 点状角膜炎 網膜剥離 網膜出血 網膜分離症 視力障害 胃腸障害 便秘 下痢 痔核 悪心 嘔吐 一般・全身障害および投与部位の状態 末梢性浮腫 肝胆道系障害 肝機能異常 感染症および寄生虫症 蜂巣炎 胃腸炎 帯状疱疹 膿痂疹 リンパ管炎 鼻咽頭炎 腎盂腎炎 上気道感染 傷害、中毒および処置合併症 転倒 膝蓋骨骨折 臨床検査 アラニンアミノトランスフェラーゼ増加 アスパラギン酸アミノトランスフェラー ゼ増加 血圧上昇 眼圧低下 代謝および栄養障害 高血糖 高脂血症 インスリン分泌障害 Sham+VTE 群 N=31 n (％) 18 ( 58.1) 12 ( 38.7) 1 ( 3.2) 1 ( 3.2) 0 1 ( 3.2) 2 ( 6.5) 1 ( 3.2) 1 ( 3.2) 1 ( 3.2) 0 1 ( 3.2) 3 ( 9.7) 4 ( 12.9) 1 ( 3.2) 0 0 0 2 ( 6.5) 1 ( 3.2) 1 ( 3.2) 0 0 0 1 ( 3.2) 1 ( 3.2) 1 ( 3.2) 1 ( 3.2) 8 ( 25.8) 1 ( 3.2) 1 ( 3.2) 2 ( 6.5) 1 ( 3.2) 1 ( 3.2) 3 ( 9.7) 1 ( 3.2) 0 1 ( 3.2) 1 ( 3.2) 1 ( 3.2) 2 ( 6.5) 1 ( 3.2) VTE 群 N=91 n (％) 64 ( 70.3) 34 ( 37.4) 0 10 ( 11.0) 2 ( 2.2) 2 ( 2.2) 7 ( 7.7) 0 7 ( 7.7) 1 ( 1.1) 2 ( 2.2) 2 ( 2.2) 0 6 ( 6.6) 0 2 ( 2.2) 2 ( 2.2) 2 ( 2.2) 14 ( 15.4) 0 2 ( 2.2) 2 ( 2.2) 7 ( 7.7) 2 ( 2.2) 1 ( 1.1) 1 ( 1.1) 2 ( 2.2) 1 ( 1.1) 24 ( 26.4) 0 1 ( 1.1) 0 0 0 17 ( 18.7) 0 3 ( 3.3) 6 ( 6.6) 1 ( 1.1) 0 3 ( 3.3) 1 ( 1.1) 合計 N=122 n (％) 82 ( 67.2) 46 ( 37.7) 1 ( 0.8) 11 ( 9.0) 2 ( 1.6) 3 ( 2.5) 9 ( 7.4) 1 ( 0.8) 8 ( 6.6) 2 ( 1.6) 2 ( 1.6) 3 ( 2.5) 3 ( 2.5) 10 ( 8.2) 1 ( 0.8) 2 ( 1.6) 2 ( 1.6) 2 ( 1.6) 16 ( 13.1) 1 ( 0.8) 3 ( 2.5) 2 ( 1.6) 7 ( 5.7) 2 ( 1.6) 2 ( 1.6) 2 ( 1.6) 3 ( 2.5) 2 ( 1.6) 32 ( 26.2) 1 ( 0.8) 2 ( 1.6) 2 ( 1.6) 1 ( 0.8) 1 ( 0.8) 20 ( 16.4) 1 ( 0.8) 3 ( 2.5) 7 ( 5.7) 2 ( 1.6) 1 ( 0.8) 5 ( 4.1) 2 ( 1.6) 1 ( 3.2) 0 1 ( 0.8) 1 1 1 0 0 1 ( ( ( 3.2) 3.2) 3.2) ( 3.2) 0 0 6 ( 6.6) 2 ( 2.2) 2 ( 2.2) 0 1 1 7 2 2 1 0.8) 0.8) 5.7) 1.6) 1.6) 0.8) ( ( ( ( ( ( 168 2.7.4 臨床的安全性 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 52 of 168 表 2.7.4.2-6 48 週目までに発現したすべての TEAE（いずれかの投与群で 2％以上）(SAF） （続き） MedDRA SOC Sham+VTE 群 MedDRA PT N=31 MedDRA Version 16.0 n (％) 筋骨格系および結合組織障害 0 背部痛 0 椎間板突出 0 神経系障害 1 ( 3.2) 浮動性めまい 0 頭痛 1 ( 3.2) 精神障害 1 ( 3.2) 不眠症 1 ( 3.2) 呼吸器、胸郭および縦隔障害 2 ( 6.5) 咳嗽 1 ( 3.2) アレルギー性鼻炎 1 ( 3.2) 皮膚および皮下組織障害 0 接触性皮膚炎 0 血管障害 0 高血圧 0 引用元：5.3.5.1.3 PH-37599/Table 14.3.1/12 2.7.4.2.1.2.1.2 VTE 群 N=91 n (％) 8 ( 8.8) 3 ( 3.3) 2 ( 2.2) 15 ( 16.5) 5 ( 5.5) 6 ( 6.6) 1 ( 1.1) 0 2 ( 2.2) 1 ( 1.1) 1 ( 1.1) 5 ( 5.5) 2 ( 2.2) 6 ( 6.6) 4 ( 4.4) 合計 N=122 n (％) 8 ( 6.6) 3 ( 2.5) 2 ( 1.6) 16 ( 13.1) 5 ( 4.1) 7 ( 5.7) 2 ( 1.6) 1 ( 0.8) 4 ( 3.3) 2 ( 1.6) 2 ( 1.6) 5 ( 4.1) 2 ( 1.6) 6 ( 4.9) 4 ( 3.3) 試験治療下で発現した治験対象眼の有害事象 全集団 24 週目までに治験対象眼の TEAE が 1 件以上発現した被験者の割合は、Sham 群 19.4％、VTE 群 23.1％であり、両群に大きな違いはなかった（表 2.7.4.2-7）。 Sham 群より VTE 群に多く発現した治験対象眼の TEAE は、概して注射手技に関連するものと考 えられ、結膜出血〔Sham 群 3.2％（1 例）、VTE 群 7.7％（7 例））〕、眼痛〔Sham 群 3.2％ （1 例）、VTE 群 6.6％（6 例）〕であった。その他は、VTE 群より Sham 群の発現頻度が高かっ た。 24 週目までに発現した治験対象眼のすべての TEAE の一覧を表 2.7.4.7-7 に示す。 2.7.4 臨床的安全性 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 53 of 168 表 2.7.4.2-7 24 週目までに発現した治験対象眼の TEAE（いずれかの投与群で 2％以上） （SAF） MedDRA SOC MedDRA PT MedDRA Version 15.1 治験対象眼の TEAE を発現した被験者数 眼障害 結膜出血 角膜びらん 眼乾燥 眼のアレルギー 眼痛 眼充血 点状角膜炎 網膜剥離 引用元：5.3.5.1.1 PH-37295/Table 14.3.1/9 Sham 群 N=31 n (％) 6 (19.4) 6 (19.4) 1 (3.2) 1 (3.2) 1 (3.2) 1 (3.2) 1 (3.2) 1 (3.2) 3 (9.7) 1 (3.2) VTE 群 N=91 n (％) 21 (23.1) 21 (23.1) 7 (7.7) 2 (2.2) 1 (1.1) 0 6 (6.6) 2 (2.2) 4 (4.4) 0 合計 N=122 n (％) 27 (22.1) 27 (22.1) 8 (6.6) 3 (2.5) 2 (1.6) 1 (0.8) 7 (5.7) 3 (2.5) 7 (5.7) 1 (0.8) 48 週目までに治験対象眼の TEAE が 1 件以上発現した被験者の割合は、Sham+VTE 群 35.5％、 VTE 群 31.9％であり、両群に大きな違いはなかった（表 2.7.4.2-8）。24 週目から 48 週目の間 で増加した割合は、Sham+VTE 群 16.1％（5 例）、VTE 群 8.8％（8 例）であった。 Sham+VTE 群より VTE 群の発現頻度が高かった治験対象眼の TEAE は、概して注射手技に関連す るものと考えられ、結膜出血〔Sham+VTE 群 3.2％（1 例）、VTE 群 11.0％（10 例）〕、眼痛 〔Sham+VTE 群 3.2％（1 例）、VTE 群 7.7％（7 例）〕及び網膜分離症〔Sham+VTE 群 0％、VTE 群 2.2％（2 例）〕であった。その他は、VTE 群より Sham+VTE 群の発現頻度が高かった。 48 週目までに発現した治験対象眼のすべての TEAE の一覧を表 2.7.4.8-7 に示す。 表 2.7.4.2-8 48 週目までに発現した治験対象眼の TEAE（いずれかの投与群で 2％以上） (SAF） MedDRA SOC Sham+VTE 群 MedDRA PT N=31 MedDRA Version 16.0 n (％) 治験対象眼の TEAE を発現した被験者数 11 ( 35.5) 眼障害 11 ( 35.5) 網脈絡膜萎縮 1 ( 3.2) 結膜出血 1 ( 3.2) 角膜びらん 1 ( 3.2) 眼乾燥 2 ( 6.5) 眼のアレルギー 1 ( 3.2) 眼痛 1 ( 3.2) 眼充血 1 ( 3.2) 後嚢部混濁 2 ( 6.5) 点状角膜炎 4 ( 12.9) 網膜剥離 1 ( 3.2) 網膜分離症 0 臨床検査 1 ( 3.2) 眼圧低下 1 ( 3.2) 引用元：5.3.5.1.3 PH-37599/Table 14.3.1/14 VTE 群 N=91 n (％) 29 ( 31.9) 29 ( 31.9) 0 10 ( 11.0) 2 ( 2.2) 2 ( 2.2) 0 7 ( 7.7) 2 ( 2.2) 0 6 ( 6.6) 0 2 ( 2.2) 0 0 合計 N=122 n (％) 40 ( 32.8) 40 ( 32.8) 1 ( 0.8) 11 ( 9.0) 3 ( 2.5) 4 ( 3.3) 1 ( 0.8) 8 ( 6.6) 3 ( 2.5) 2 ( 1.6) 10 ( 8.2) 1 ( 0.8) 2 ( 1.6) 1 ( 0.8) 1 ( 0.8) 2.7.4 臨床的安全性 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 54 of 168 日本人集団及び他のアジア人集団 日本人集団における、24 週目までに治験対象眼の TEAE が 1 件以上発現した被験者の割合は、 Sham 群 21.7％、VTE 群 20.9％であり、両群で同様であった。Sham 群より VTE 群の発現頻度が高 かった治験対象眼の TEAE は、結膜出血〔Sham 群 4.3％（1 例）、VTE 群 10.4％（7 例）〕であり、 注射手技に関連するものと考えられた（表 2.7.4.2-9）。 他のアジア人集団においては、治験対象眼の TEAE が 1 件以上発現した被験者の割合は、Sham 群 12.5％、VTE 群 29.2％であり、VTE 群の方が高かった。Sham 群より VTE 群の発現頻度が高 かった治験対象眼の TEAE は、眼痛〔Sham 群 12.5％（1 例）、VTE 群 20.8％（5 例）〕、眼充血 〔Sham 群 0％、VTE 群 8.3％（2 例）〕、結膜炎、眼乾燥、羞明及び網膜裂孔〔いずれも Sham 群 0％、VTE 群 4.2％（1 例）〕であった（表 2.7.4.2-9）。 日本人集団及び他のアジア人集団における、24 週目までに発現したすべての治験対象眼の TEAE の一覧を表 2.7.4.7-8 に示す。 表 2.7.4.2-9 24 週目までに発現した治験対象眼の TEAE（いずれかの投与群で 2％以上） （日本人集団及び他のアジア人集団、SAF） MedDRA SOC Sham 群 MedDRA PT N=23 MedDRA Version 15.1 n (％) 治験対象眼の TEAE を発現した被験者数 5 (21.7) 眼障害 5 (21.7) 結膜出血 1 (4.3) 結膜炎 0 角膜びらん 1 (4.3) 眼乾燥 1 (4.3) 眼のアレルギー 1 (4.3) 眼痛 0 眼充血 1 (4.3) 羞明 0 点状角膜炎 3 (13.0) 網膜剥離 1 (4.3) 網膜裂孔 0 引用元：5.3.5.1.1 PH-37295/Table 14.3.1/97 日本人集団 VTE 群 N=67 n (％) 14 (20.9) 14 (20.9) 7 (10.4) 0 2 (3.0) 0 0 1 (1.5) 0 0 4 (6.0) 0 0 合計 N=90 n (％) 19 (21.1) 19 (21.1) 8 (8.9) 0 3 (3.3) 1 (1.1) 1 (1.1) 1 (1.1) 1 (1.1) 0 7 (7.8) 1 (1.1) 0 他のアジア人集団 Sham 群 VTE 群 合計 N=8 N=24 N=32 n (％) n (％) n (％) 1 (12.5) 7 (29.2) 8 (25.0) 1 (12.5) 7 (29.2) 8 (25.0) 0 0 0 0 1 (4.2) 1 (3.1) 0 0 0 0 1 (4.2) 1 (3.1) 0 0 0 1 (12.5) 5 (20.8) 6 (18.8) 0 2 (8.3) 2 (6.3) 0 1 (4.2) 1 (3.1) 0 0 0 0 0 0 0 1 (4.2) 1 (3.1) 日本人集団における、48 週目までに治験対象眼の TEAE が 1 件以上発現した被験者の割合は、 Sham+VTE 群 34.8％、VTE 群 29.9％であり、両群で同様であった。Sham+VTE 群より VTE 群の発現 頻度が高かった治験対象眼の TEAE は、結膜出血〔Sham+VTE 群 4.3％（1 例）、VTE 群 13.4％（9 例）〕、眼痛〔Sham+VTE 群 0％、VTE 群 3.0％（2 例）〕であり、注射手技に関連するものと考 えられた（表 2.7.4.2-10）。 他のアジア人集団においては、治験対象眼の TEAE が 1 件以上発現した被験者の割合は、 Sham+VTE 群 37.5％、VTE 群 37.5％であり、両群で同じであった。Sham+VTE 群より VTE 群の発現 頻度が特に高かった治験対象眼の TEAE は、眼痛〔Sham+VTE 群 12.5％（1 例）、VTE 群 20.8％ （5 例）〕及び眼充血〔Sham+VTE 群 0％、VTE 群 8.3％（2 例）〕であった（表 2.7.4.2-10）。 2.7.4 臨床的安全性 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 55 of 168 日本人集団及び他のアジア人集団における、48 週目までに発現した治験対象眼のすべての TEAE の一覧を表 2.7.4.8-8 に示す。 表 2.7.4.2-10 48 週目までに発現した治験対象眼の TEAE（いずれかの投与群で 2％以上） （日本人集団及び他のアジア人集団、SAF） 日本人集団 MedDRA SOC Sham+VTE 群 VTE 群 合計 MedDRA PT N=23 N=67 N=90 MedDRA Version 16.0 n (％) n (％) n (％) 治験対象眼の TEAE を発現した被験者数 8 (34.8) 20 (29.9) 28 (31.1) 眼障害 8 (34.8) 20 (29.9) 28 (31.1) 結膜出血 1 (4.3) 9 (13.4) 10 (11.1) 点状角膜炎 4 (17.4) 6 (9.0) 10 (11.1) 角膜びらん 1 (4.3) 2 (3.0) 3 (3.3) 眼乾燥 1 (4.3) 1 (1.5) 2 (2.2) 眼痛 0 2 (3.0) 2 (2.2) 後嚢部混濁 2 (8.7) 0 2 (2.2) 眼のアレルギー 1 (4.3) 0 1 (1.1) 眼充血 1 (4.3) 0 1 (1.1) 網膜剥離 1 (4.3) 0 1 (1.1) 臨床検査 1 (4.3) 0 1 (1.1) 眼圧低下 1 (4.3) 0 1 (1.1) 網脈絡膜萎縮 0 0 0 結膜炎 0 0 0 黄斑変性 0 0 0 眼部不快感 0 0 0 羞明 0 0 0 網膜変性 0 0 0 網膜裂孔 0 0 0 網膜分離症 0 1 (1.5) 1 (1.1) 硝子体出血 0 0 0 引用元： 5.3.5.1.3 PH-37599/Table 14.3.1/186 2.7.4.2.1.2.1.3 他のアジア人集団 Sham+VTE 群 VTE 群 合計 N=8 N=24 N=32 n (％) n (％) n (％) 3 (37.5) 9 (37.5) 12 (37.5) 3 (37.5) 9 (37.5) 12 (37.5) 0 1 (4.2) 1 (3.1) 0 0 0 0 0 0 1 (12.5) 1 (4.2) 2 (6.3) 1 (12.5) 5 (20.8) 6 (18.8) 0 0 0 0 0 0 0 2 (8.3) 2 (6.3) 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 (12.5) 0 1 (3.1) 0 1 (4.2) 1 (3.1) 0 1 (4.2) 1 (3.1) 0 1 (4.2) 1 (3.1) 0 1 (4.2) 1 (3.1) 0 1 (4.2) 1 (3.1) 0 1 (4.2) 1 (3.1) 0 1 (4.2) 1 (3.1) 0 1 (4.2) 1 (3.1) 試験治療下で発現した僚眼の有害事象 全集団 24 週目までに僚眼の TEAE が 1 件以上発現した被験者の割合は、Sham 群 6.5％、VTE 群 14.3％ と VTE 群の方が高かった（表 2.7.4.2-11）。 僚眼の TEAE で発現頻度の高かったものは眼乾燥〔Sham 群 3.2％（1 例）、VTE 群 6.6％ （6 例）〕であった。 24 週目までに発現したすべての僚眼の TEAE の一覧を表 2.7.4.7-9 に示す。 2.7.4 臨床的安全性 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 56 of 168 表 2.7.4.2-11 24 週目までに発現した僚眼の TEAE（いずれかの投与群で 2％以上）（SAF） MedDRA SOC MedDRA PT MedDRA Version 15.1 僚眼の TEAE を発現した被験者数 眼障害 眼乾燥 眼のアレルギー 眼充血 引用元：5.3.5.1.1 PH-37295/Table 14.3.1/10 Sham 群 N=31 n (％) 2 (6.5) 2 (6.5) 1 (3.2) 1 (3.2) 1 (3.2) VTE 群 N=91 n (％) 13 (14.3) 13 (14.3) 6 (6.6) 0 0 合計 N=122 n (％) 15 (12.3) 15 (12.3) 7 (5.7) 1 (0.8) 1 (0.8) 48 週目までに僚眼の TEAE が 1 件以上発現した被験者の割合は、Sham+VTE 群 16.1％、VTE 群 20.9％と VTE 群の方がわずかに高かった（表 2.7.4.2-12）。24 週目から 48 週目の間で増加し た割合は、Sham+VTE 群 9.7％（3 例）、VTE 群 6.6％（6 例）であった。 僚眼の TEAE で発現頻度の高かったものは眼乾燥〔Sham+VTE 群 6.5％（2 例）、VTE 群 7.7％ （7 例）〕であった。 48 週目までに発現した僚眼のすべての TEAE の一覧を表 2.7.4.8-9 に示す。 表 2.7.4.2-12 48 週目までに発現した僚眼の TEAE（いずれかの投与群で 2％以上）(SAF） MedDRA SOC Sham+VTE 群 MedDRA PT N=31 MedDRA Version 16.0 n (％) 僚眼の TEAE を発現した被験者数 5 ( 16.1) 眼障害 5 ( 16.1) 眼乾燥 2 ( 6.5) 眼のアレルギー 1 ( 3.2) 黄斑変性 1 ( 3.2) 眼充血 1 ( 3.2) 後嚢部混濁 1 ( 3.2) 視力障害 0 引用元：5.3.5.1.3 PH-37599/Table 14.3.1/16 VTE 群 N=91 n (％) 19 ( 20.9) 18 ( 19.8) 7 ( 7.7) 0 1 ( 1.1) 0 0 2 ( 2.2) 24 23 9 1 2 1 1 2 合計 N=122 n (％) ( 19.7) ( 18.9) ( 7.4) ( 0.8) ( 1.6) ( 0.8) ( 0.8) ( 1.6) 日本人集団及び他のアジア人集団 日本人集団における、24 週目までに僚眼の TEAE が 1 件以上発現した被験者の割合は、Sham 群 8.7％、VTE 群 7.5％であり、両群に大きな違いはなかった。2％以上の被験者に認められた僚眼 の TEAE は、Sham 群で発現した眼乾燥、眼のアレルギー及び眼充血が各 1 例（4.3％）のみで あった（表 2.7.4.2-13）。 他のアジア人集団において、僚眼の TEAE が 1 件以上発現した被験者の割合は、VTE 群 （33.3％）のみで、眼乾燥 6 例（25.0％）、眼部不快感及び視力障害がそれぞれ 1 例（4.2％） であった（表 2.7.4.2-13）。 日本人集団及び他のアジア人集団における、24 週目までに発現したすべての僚眼の TEAE の一 覧を表 2.7.4.7-10 に示す。 2.7.4 臨床的安全性 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 57 of 168 表 2.7.4.2-13 24 週目までに発現した僚眼の TEAE（いずれかの投与群で 2％以上） （日本人集団及び他のアジア人集団、SAF） MedDRA SOC MedDRA PT MedDRA Version 15.1 僚眼の TEAE を発現した被験者数 眼障害 眼乾燥 眼のアレルギー 眼部不快感 眼充血 視力障害 引用元：5.3.5.1.1 PH-37295/Table Sham 群 N=23 n (％) 2 (8.7) 2 (8.7) 1 (4.3) 1 (4.3) 0 1 (4.3) 0 14.3.1/98 日本人集団 VTE 群 N=67 n (％) 5 (7.5) 5 (7.5) 0 0 0 0 0 合計 N=90 n (％) 7 (7.8) 7 (7.8) 1 (1.1) 1 (1.1) 0 1 (1.1) 0 Sham 群 N=8 n (％) 0 0 0 0 0 0 0 他のアジア人集団 VTE 群 合計 N=24 N=32 n (％) n (％) 8 (33.3) 8 (25.0) 8 (33.3) 8 (25.0) 6 (25.0) 6 (18.8) 0 0 1 (4.2) 1 (3.1) 0 0 1 (4.2) 1 (3.1) 日本人集団における、48 週目までに僚眼の TEAE が 1 件以上発現した被験者の割合は、 Sham+VTE 群 13.0％、VTE 群 14.9％であり、両群に大きな違いはなかった（表 2.7.4.2-14）。24 週目から 48 週目の間で増加した割合は、Sham+VTE 群 4.3％（1 例）、VTE 群 7.5％（5 例）で あった。 他のアジア人集団においては、僚眼の TEAE が 1 件以上発現した被験者の割合は、Sham+VTE 群 25.0％、VTE 群 37.5％であり、VTE 群の方が高かった（表 2.7.4.2-14）。24 週目から 48 週目の 間で増加した割合は、Sham+VTE 群 25.0％（2 例）、VTE 群 4.2％（1 例）であった。 日本人集団及び他のアジア人集団における、48 週目までに発現した僚眼のすべての TEAE の一 覧を表 2.7.4.8-10 に示す。 表 2.7.4.2-14 48 週目までに発現した僚眼の TEAE（いずれかの投与群で 2％以上） （日本人集団及び他のアジア人集団、SAF） 日本人集団 MedDRA SOC Sham+VTE 群 VTE 群 合計 MedDRA PT N=23 N=67 N=90 MedDRA Version 16.0 n (％) n (％) n (％) 僚眼の TEAE を発現した被験者数 3 (13.0) 10 (14.9) 13 (14.4) 眼障害 3 (13.0) 9 (13.4) 12 (13.3) 眼乾燥 1 (4.3) 1 (1.5) 2 (2.2) 眼のアレルギー 1 (4.3) 0 1 (1.1) 眼充血 1 (4.3) 0 1 (1.1) 後嚢部混濁 1 (4.3) 0 1 (1.1) 脈絡膜血管新生 0 0 0 黄斑変性 0 0 0 眼部不快感 0 0 0 視神経乳頭出血 0 0 0 視力障害 0 0 0 引用元：5.3.5.1.3 PH-37599/Table 14.3.1/187 他のアジア人集団 Sham+VTE 群 VTE 群 合計 N=8 N=24 N=32 n (％) n (％) n (％) 2 (25.0) 9 (37.5) 11 (34.4) 2 (25.0) 9 (37.5) 11 (34.4) 1 (12.5) 6 (25.0) 7 (21.9) 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 (4.2) 1 (3.1) 1 (12.5) 1 (4.2) 2 (6.3) 0 1 (4.2) 1 (3.1) 0 1 (4.2) 1 (3.1) 0 2 (8.3) 2 (6.3) 2.7.4 臨床的安全性 Bayer Yakuhin, Ltd. 2.7.4.2.1.2.1.4 Page 58 of 168 試験治療下で発現した眼以外の有害事象 全集団 24 週目までに眼以外の TEAE が 1 件以上発現した被験者の割合は、Sham 群 32.3％に比べて VTE 群 44.0％の方が高かった（表 2.7.4.2-15）。 比較的多く報告された眼以外の TEAE は、鼻咽頭炎〔Sham 群 2 例（6.5％）、VTE 群 9 例 （9.9％)〕、頭痛〔Sham 群 1 例（3.2％）、VTE 群 6 例（6.6％)〕及び悪心〔Sham 群 0 例、VTE 群 5 例（5.5％)〕であった。 24 週目までに発現したすべての眼以外の TEAE の一覧を表 2.7.4.7-11 に示す。 表 2.7.4.2-15 24 週目までに発現した眼以外の TEAE（いずれかの投与群で 2％以上）（SAF） MedDRA SOC MedDRA PT MedDRA Version 15.1 眼以外の TEAE を発現した被験者数 胃腸障害 便秘 下痢 悪心 肝胆道系障害 肝機能異常 感染症および寄生虫症 胃腸炎 帯状疱疹 膿痂疹 鼻咽頭炎 上気道感染 臨床検査 アラニンアミノトランスフェラーゼ増加 アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ増 加 血圧上昇 筋骨格系および結合組織障害 背部痛 神経系障害 浮動性めまい 頭痛 精神障害 不眠症 呼吸器、胸郭および縦隔障害 咳嗽 皮膚および皮下組織障害 接触性皮膚炎 血管障害 高血圧 引用元：5.3.5.1.1 PH-37295/Table 14.3.1/11 Sham 群 N=31 n（％） 10 (32.3) 2 (6.5) 1 (3.2) 1 (3.2) 0 1 (3.2) 1 (3.2) 6 (19.4) 1 (3.2) 2 (6.5) 1 (3.2) 2 (6.5) 0 1 (3.2) 1 (3.2) 1 (3.2) 1 0 0 1 0 1 1 1 1 1 0 0 0 0 (3.2) (3.2) (3.2) (3.2) (3.2) (3.2) (3.2) VTE 群 N=91 n（％） 40 (44.0) 8 (8.8) 0 1 (1.1) 5 (5.5) 1 (1.1) 0 17 (18.7) 0 0 0 9 (9.9) 3 (3.3) 1 (1.1) 0 0 合計 N=122 n（％） 50 (41.0) 10 (8.2) 1 (0.8) 2 (1.6) 5 (4.1) 2 (1.6) 1 (0.8) 23 (18.9) 1 (0.8) 2 (1.6) 1 (0.8) 11 (9.0) 3 (2.5) 2 (1.6) 1 (0.8) 1 (0.8) 0 4 2 11 2 6 1 0 2 1 2 2 4 4 1 4 2 12 2 7 2 1 3 2 2 2 4 4 (4.4) (2.2) (12.1) (2.2) (6.6) (1.1) (2.2) (1.1) (2.2) (2.2) (4.4) (4.4) (0.8) (3.3) (1.6) (9.8) (1.6) (5.7) (1.6) (0.8) (2.5) (1.6) (1.6) (1.6) (3.3) (3.3) 2.7.4 臨床的安全性 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 59 of 168 48 週目までに眼以外の TEAE が 1 件以上発現した被験者の割合は、Sham+VTE 群 38.7％に比べ て VTE 群 58.2％の方が高かった（表 2.7.4.2-16）。24 週目から 48 週目の間で増加した割合は、 Sham+VTE 群 6.5％（2 例）、VTE 群 14.3％（13 例）であった。 比較的多く報告された眼以外の TEAE は、鼻咽頭炎〔Sham+VTE 群 3 例（9.7％）、VTE 群 17 例 （18.7％）〕、頭痛〔Sham+VTE 群 1 例（3.2％）、VTE 群 6 例（6.6％）〕及び悪心〔Sham+VTE 群 0 例、VTE 群 7 例（7.7％）〕であった。 48 週目までに発現した眼以外のすべての TEAE の一覧を表 2.7.4.8-11 に示す。 2.7.4 臨床的安全性 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 60 of 168 表 2.7.4.2-16 48 週目までに発現した眼以外の TEAE（いずれかの投与群で 2％以上)（SAF） MedDRA SOC MedDRA PT MedDRA Version 16.0 眼以外の TEAE を発現した被験者数 胃腸障害 便秘 下痢 痔核 悪心 嘔吐 一般・全身障害および投与部位の状態 末梢性浮腫 肝胆道系障害 肝機能異常 感染症および寄生虫症 蜂巣炎 胃腸炎 帯状疱疹 膿痂疹 リンパ管炎 鼻咽頭炎 腎盂腎炎 上気道感染 傷害、中毒および処置合併症 転倒 膝蓋骨骨折 臨床検査 アラニンアミノトランスフェラーゼ増加 アスパラギン酸アミノトランスフェラー ゼ増加 血圧上昇 代謝および栄養障害 高血糖 高脂血症 インスリン分泌障害 筋骨格系および結合組織障害 背部痛 椎間板突出 神経系障害 浮動性めまい 頭痛 精神障害 不眠症 呼吸器、胸郭および縦隔障害 咳嗽 アレルギー性鼻炎 皮膚および皮下組織障害 接触性皮膚炎 血管障害 高血圧 引用元：5.3.5.1.3 PH-37599/Table 14.3.1/18 Sham+VTE 群 N=31 n（％） 12 ( 38.7) 2 ( 6.5) 1 ( 3.2) 1 ( 3.2) 0 0 0 1 ( 3.2) 1 ( 3.2) 1 ( 3.2) 1 ( 3.2) 8 ( 25.8) 1 ( 3.2) 1 ( 3.2) 2 ( 6.5) 1 ( 3.2) 1 ( 3.2) 3 ( 9.7) 1 ( 3.2) 0 1 ( 3.2) 1 ( 3.2) 1 ( 3.2) 1 ( 3.2) 1 ( 3.2) VTE 群 N=91 n（％） 53 ( 58.2) 14 ( 15.4) 0 2 ( 2.2) 2 ( 2.2) 7 ( 7.7) 2 ( 2.2) 1 ( 1.1) 1 ( 1.1) 2 ( 2.2) 1 ( 1.1) 24 ( 26.4) 0 1 ( 1.1) 0 0 0 17 ( 18.7) 0 3 ( 3.3) 6 ( 6.6) 1 ( 1.1) 0 3 ( 3.3) 1 ( 1.1) 1 ( 3.2) 0 1 1 0 0 1 0 0 0 1 0 1 1 1 2 1 1 0 0 0 0 ( ( 3.2) 3.2) ( 3.2) 0 6 2 2 0 8 3 2 15 5 6 1 0 2 1 1 5 2 6 4 ( 3.2) ( ( ( ( ( ( 3.2) 3.2) 3.2) 6.5) 3.2) 3.2) 合計 N=122 n（％） 65 ( 53.3) 16 ( 13.1) 1 ( 0.8) 3 ( 2.5) 2 ( 1.6) 7 ( 5.7) 2 ( 1.6) 2 ( 1.6) 2 ( 1.6) 3 ( 2.5) 2 ( 1.6) 32 ( 26.2) 1 ( 0.8) 2 ( 1.6) 2 ( 1.6) 1 ( 0.8) 1 ( 0.8) 20 ( 16.4) 1 ( 0.8) 3 ( 2.5) 7 ( 5.7) 2 ( 1.6) 1 ( 0.8) 4 ( 3.3) 2 ( 1.6) 1 ( ( ( ( 6.6) 2.2) 2.2) ( 8.8) ( 3.3) ( 2.2) ( 16.5) ( 5.5) ( 6.6) ( 1.1) ( ( ( ( ( ( ( 2.2) 1.1) 1.1) 5.5) 2.2) 6.6) 4.4) 1 7 2 2 1 8 3 2 16 5 7 2 1 4 2 2 5 2 6 4 0.8) ( 0.8) ( 5.7) ( 1.6) ( 1.6) ( 0.8) ( 6.6) ( 2.5) ( 1.6) ( 13.1) ( 4.1) ( 5.7) ( 1.6) ( 0.8) ( 3.3) ( 1.6) ( 1.6) ( 4.1) ( 1.6) ( 4.9) ( 3.3) 2.7.4 臨床的安全性 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 61 of 168 日本人集団及び他のアジア人集団 日本人集団における、24 週目までに眼以外の TEAE が 1 件以上発現した被験者の割合は、Sham 群（34.8％）に比べて VTE 群（50.7％）の方が高かった。比較的多く報告された眼以外の TEAE は、鼻咽頭炎〔Sham 群 2 例（8.7％）、VTE 群 8 例（11.9％）〕、悪心〔Sham 群 0 例、VTE 群 5 例（7.5％）〕、頭痛〔Sham 群 0 例、VTE 群 4 例（6.0％）〕及び高血圧〔Sham 群 0 例、VTE 群 4 例（6.0％）〕であった（表 2.7.4.2-17）。 他のアジア人集団において、眼以外の TEAE が 1 件以上発現した被験者の割合は、Sham 群及び VTE 群ともに 25.0％であった。他のアジア人集団において、比較的多く報告された眼以外の TEAE は、頭痛〔Sham 群 1 例（12.5％）、VTE 群 2 例（8.3％）〕、下痢〔Sham 群 1 例（12.5％）、 VTE 群 1 例（4.2％）〕及び上気道感染〔Sham 群 0 例、VTE 群 2 例（8.3％）〕であった（表 2.7.4.2-17）。 日本人集団及び他のアジア人集団における、24 週目までに発現したすべての眼以外の TEAE の 一覧を表 2.7.4.7-12 に示す。 2.7.4 臨床的安全性 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 62 of 168 表 2.7.4.2-17 24 週目までに発現した眼以外の TEAE（いずれかの投与群で 2％以上） （日本人集団及び他のアジア人集団、SAF） MedDRA SOC MedDRA PT MedDRA Version 15.1 眼以外の TEAE を発現した被験者数 心臓障害 動悸 胃腸障害 便秘 下痢 悪心 肝胆道系障害 肝機能異常 感染症および寄生虫症 胃腸炎 帯状疱疹 膿痂疹 インフルエンザ 鼻咽頭炎 上気道感染 傷害、中毒および処置合併症 第 2 度熱傷 臨床検査 アラニンアミノトランスフェ ラーゼ異常 アラニンアミノトランスフェ ラーゼ増加 アスパラギン酸アミノトランス フェラーゼ増加 Sham 群 N=23 n (％) 8 (34.8) 0 0 1 (4.3) 1 (4.3) 0 0 1 (4.3) 1 (4.3) 5 (21.7) 1 (4.3) 1 (4.3) 1 (4.3) 0 2 (8.7) 0 0 0 1 (4.3) 0 血中アルカリホスファターゼ増 加 血圧上昇 筋骨格系および結合組織障害 背部痛 神経系障害 浮動性めまい 頭痛 精神障害 不眠症 呼吸器、胸郭および縦隔障害 咳嗽 皮膚および皮下組織障害 接触性皮膚炎 血管障害 高血圧 引用元：5.3.5.1.1 PH-37295/Table 日本人集団 VTE 群 合計 N=67 N=90 n (％) n (％) 34 (50.7) 42 (46.7) 0 0 0 0 7 (10.4) 8 (8.9) 0 1 (1.1) 0 0 5 (7.5) 5 (5.6) 1 (1.5) 2 (2.2) 0 1 (1.1) 13 (19.4) 18 (20.0) 0 1 (1.1) 0 1 (1.1) 0 1 (1.1) 0 0 8 (11.9) 10 (11.1) 1 (1.5) 1 (1.1) 4 (6.0) 4 (4.4) 0 0 0 1 (1.1) 0 0 他のアジア人集団 Sham 群 VTE 群 合計 N=8 N=24 N=32 n (％) n (％) n (％) 2 (25.0) 6 (25.0) 8 (25.0) 0 1 (4.2) 1 (3.1) 0 1 (4.2) 1 (3.1) 1 (12.5) 1 (4.2) 2 (6.3) 0 0 0 1 (12.5) 1 (4.2) 2 (6.3) 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 (12.5) 4 (16.7) 5 (15.6) 0 0 0 1 (12.5) 0 1 (3.1) 0 0 0 0 1 (4.2) 1 (3.1) 0 1 (4.2) 1 (3.1) 0 2 (8.3) 2 (6.3) 0 1 (4.2) 1 (3.1) 0 1 (4.2) 1 (3.1) 0 1 (4.2) 1 (3.1) 0 1 (4.2) 1 (3.1) 1 (4.3) 0 1 (1.1) 0 0 0 1 (4.3) 0 1 (1.1) 0 0 0 0 0 0 0 1 (4.2) 1 (3.1) 1 (4.3) 0 0 0 0 0 1 (4.3) 1 (4.3) 1 (4.3) 1 (4.3) 0 0 0 0 14.3.1/99 0 3 1 8 1 4 1 0 1 0 2 2 4 4 (4.5) (1.5) (11.9) (1.5) (6.0) (1.5) (1.5) (3.0) (3.0) (6.0) (6.0) 1 3 1 8 1 4 2 1 2 1 2 2 4 4 (1.1) (3.3) (1.1) (8.9) (1.1) (4.4) (2.2) (1.1) (2.2) (1.1) (2.2) (2.2) (4.4) (4.4) 0 0 0 1 (12.5) 0 1 (12.5) 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 (4.2) 1 (4.2) 3 (12.5) 1 (4.2) 2 (8.3) 0 0 1 (4.2) 1 (4.2) 0 0 0 0 0 1 1 4 1 3 0 0 1 1 0 0 0 0 (3.1) (3.1) (12.5) (3.1) (9.4) (3.1) (3.1) 日本人集団における、48 週目までに眼以外の TEAE が 1 件以上発現した被験者の割合は、 Sham+VTE 群（43.5％）に比べて VTE 群（65.7％）の方が高かった（表 2.7.4.2-18）。24 週目か 2.7.4 臨床的安全性 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 63 of 168 ら 48 週目の間で増加した割合は、Sham+VTE 群 8.7％（2 例）、VTE 群 14.9％（10 例）であった。 比較的多く報告された眼以外の TEAE は、鼻咽頭炎〔Sham+VTE 群 2 例（8.7％）、VTE 群 15 例 （22.4％）〕及び悪心〔Sham+VTE 群 0 例、VTE 群 6 例（9.0％）〕であった。 他のアジア人集団では、眼以外の TEAE が 1 件以上発現した被験者の割合は、Sham+VTE 群 （25.0％）に比べて VTE 群（37.5％）の方が高かった（表 2.7.4.2-18）。24 週目から 48 週目 の間で増加した割合は、Sham+VTE 群 0％、VTE 群 12.5％（3 例）であった。比較的多く報告され た眼以外の TEAE は、鼻咽頭炎〔Sham+VTE 群 1 例（12.5％）、VTE 群 2 例（8.3％）〕及び頭痛 〔Sham+VTE 群 1 例（12.5％）、VTE 群 2 例（8.3％）〕であった。 日本人集団及び他のアジア人集団における、48 週目までに発現した眼以外のすべての TEAE の 一覧を表 2.7.4.8-12 に示す。 表 2.7.4.2-18 48 週目までに発現した眼以外の TEAE（いずれかの投与群で 2％以上） （日本人集団及び他のアジア人集団、SAF） 日本人集団 MedDRA SOC Sham+VTE 群 VTE 群 合計 MedDRA PT N=23 N=67 N=90 MedDRA Version 16.0 n (％) n (％) n (％) 眼以外の TEAE を発現した被験者数 10 (43.5) 44 (65.7) 54 (60.0) 心臓障害 0 0 0 動悸 0 0 0 胃腸障害 1 (4.3) 9 (13.4) 10 (11.1) 便秘 1 (4.3) 0 1 (1.1) 悪心 0 6 (9.0) 6 (6.7) 痔瘻 0 0 0 下痢 0 0 0 歯肉の炎症 0 0 0 痔核 0 0 0 過敏性腸症候群 0 0 0 悪心 0 0 0 嘔吐 0 0 0 一般・全身障害および投与部位の 1 (4.3) 1 (1.5) 2 (2.2) 状態 末梢性浮腫 1 (4.3) 1 (1.5) 2 (2.2) 肝胆道系障害 1 (4.3) 2 (3.0) 3 (3.3) 肝機能異常 1 (4.3) 1 (1.5) 2 (2.2) 感染症および寄生虫症 6 (26.1) 20 (29.9) 26 (28.9) 蜂巣炎 1 (4.3) 0 1 (1.1) 胃腸炎 1 (4.3) 1 (1.5) 2 (2.2) 帯状疱疹 1 (4.3) 0 1 (1.1) 膿痂疹 1 (4.3) 0 1 (1.1) リンパ管炎 1 (4.3) 0 1 (1.1) インフルエンザ 0 0 0 鼻咽頭炎 2 (8.7) 15 (22.4) 17 (18.9) 腎盂腎炎 1 (4.3) 0 1 (1.1) 上気道感染 0 0 0 傷害、中毒および処置合併症 0 4 (6.0) 4 (4.4) 転倒 1 (4.3) 1 (1.5) 2 (2.2) 膝蓋骨骨折 1 (4.3) 0 1 (1.1) 第 2 度熱傷 0 0 0 他のアジア人集団 Sham+VTE 群 VTE 群 合計 N=8 N=24 N=32 n (％) n (％) n (％) 2 (25.0) 9 (37.5) 11 (34.4) 0 1 (4.2) 1 (3.1) 0 1 (4.2) 1 (3.1) 1 (12.5) 5 (20.8) 6 (18.8) 0 0 0 0 0 0 0 1 (4.2) 1 (3.1) 1 (12.5) 1 (4.2) 2 (6.3) 0 1 (4.2) 1 (3.1) 0 2 (8.3) 2 (6.3) 0 1 (4.2) 1 (3.1) 0 1 (4.2) 1 (3.1) 0 1 (4.2) 1 (3.1) 0 0 0 0 0 0 2 (25.0) 0 0 1 (12.5) 0 0 0 1 (12.5) 0 0 0 0 0 0 0 0 0 4 0 0 0 0 0 1 2 0 2 1 0 0 1 (16.7) (4.2) (8.3) (8.3) (4.2) (4.2) 0 0 0 6 0 0 1 0 0 1 3 0 2 1 0 0 1 (18.8) (3.1) (3.1) (9.4) (6.3) (3.1) (3.1) 2.7.4 臨床的安全性 Bayer Yakuhin, Ltd. 表 2.7.4.2-18 Page 168 48 週 目 ま で に 発 現 し た 眼 以 外 の TEAE （ い ず れ か の 投 与 群 で 2 ％ 以 上 ） （日本人集団及び他のアジア人集団、SAF）（続き） 合計 N=90 n (％) 3 (3.3) 1 (1.1) 他のアジア人集団 Sham+VTE 群 VTE 群 合計 N=8 N=24 N=32 n (％) n (％) n (％) 0 1 (4.2) 1 (3.1) 0 1 (4.2) 1 (3.1) 0 1 (1.1) 0 0 0 1 (4.3) 0 1 (1.1) 0 0 0 0 0 0 0 1 (4.2) 1 (3.1) 0 0 0 0 0 0 0 0 1 (12.5) 0 1 (12.5) 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 0 0 1 1 1 1 0 4 2 2 0 0 1 1 0 1 1 1 1 0 1 2 0 1 1 1 0 0 1 1 1 1 0 5 2 3 0 0 1 1 0 1 1 1 1 0 1 2 0 1 1 MedDRA SOC Sham+VTE 群 MedDRA PT N=23 MedDRA Version 16.0 n (％) 臨床検査 1 (4.3) アラニンアミノトランスフェ 1 (4.3) ラーゼ増加 アスパラギン酸アミノトランス 1 (4.3) フェラーゼ増加 血圧上昇 血中アルカリホスファターゼ増 加 代謝および栄養障害 高血糖 インスリン分泌障害 高脂血症 筋骨格系および結合組織障害 関節炎 背部痛 椎間板突出 神経系障害 浮動性めまい 頭痛 精神障害 不眠症 呼吸器、胸郭および縦隔障害 咳嗽 アレルギー性鼻炎 発声障害 口腔咽頭痛 咽頭の炎症 皮膚および皮下組織障害 接触性皮膚炎 アレルギー性そう痒症 血管障害 高血圧 低血圧 レイノー現象 引用元：5.3.5.1.3 PH-37599/Table 2.7.4.2.1.2.2 64 of 日本人集団 VTE 群 N=67 n (％) 2 (3.0) 0 1 (4.3) 0 1 (4.3) 0 0 0 0 0 0 0 0 1 (4.3) 1 (4.3) 2 (8.7) 1 (4.3) 1 (4.3) 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 14.3.1/188 5 2 0 0 7 0 2 2 11 3 4 1 0 1 0 1 0 0 0 4 2 0 4 4 0 0 (7.5) (3.0) 6 2 1 0 (10.4) 7 0 (3.0) 2 (3.0) 2 (16.4) 11 (4.5) 3 (6.0) 4 (1.5) 2 1 (1.5) 3 1 (1.5) 2 0 0 0 (6.0) 4 (3.0) 2 0 (6.0) 4 (6.0) 4 0 0 (6.7) (2.2) (1.1) (7.8) (2.2) (2.2) (12.2) (3.3) (4.4) (2.2) (1.1) (3.3) (1.1) (2.2) (4.4) (2.2) (4.4) (4.4) (4.2) (4.2) (4.2) (4.2) (4.2) (16.7) (8.3) (8.3) (4.2) (4.2) (4.2) (4.2) (4.2) (4.2) (4.2) (8.3) (4.2) (4.2) (3.1) (3.1) (3.1) (3.1) (3.1) (15.6) (6.3) (9.4) (3.1) (3.1) (3.1) (3.1) (3.1) (3.1) (3.1) (6.3) (3.1) (3.1) 試験治療下で発現した有害事象の重症度 全集団 24 週目までに発現した、すべての TEAE の重症度別の発現頻度は、軽度が 49.2％（60 例）、 中等度が 4.9％（6 例）であり、高度が 0.8％（1 例）であった。高度と判定された TEAE は、VTE 群で発現した脳出血であった（表 2.7.4.7-13）。また、48 週目までの重症別の発現頻度は、軽 2.7.4 臨床的安全性 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 65 of 168 度が 58.2％（71 例）、中等度が 7.4％（9 例）で、高度が 1.6％（2 例）であった。24 週目から 48 週目までの間に、新たに高度と判定された TEAE は、VTE 群で発現した黄斑円孔で、治験薬と の関連性があると判断された（表 2.7.4.8-13）。 日本人集団及び他のアジア人集団 日本人集団における、24 週目までに発現したすべての TEAE の重症度別の発現頻度は、軽度が 51.1％（46 例）、中等度が 5.6％（5 例）であり、高度が 1.1％（1 例）であった。他のアジア 人集団においては、軽度が 43.8％（14 例）、中等度が 3.1％（1 例）で高度はなかった（表 2.7.4.7-14）。また、48 週目までの重症別の発現頻度は、日本人集団では軽度が 61.1％（55 例）、中等度が 7.8％（7 例）で、高度が 2.2％（2 例）であった。他のアジア人集団においては、 軽度が 50.0％（16 例）、中等度が 6.3％（2 例）で高度はなかった。24 週目から 48 週目までの 間に、新たに高度と判定された TEAE は、日本人集団の VTE 群で発現した黄斑円孔で、治験薬と の関連性があると判断された（表 2.7.4.8-14）。 2.7.4.2.1.2.2.1 試験治療下で発現した治験対象眼の有害事象の重症度 全集団 24 週目までに発現した治験対象眼の TEAE は、重症度が高度及び中等度のものはなく、すべて が軽度でその発現頻度は 22.1％（27 例）であった〔Sham 群 19.4％（6 例）、VTE 群 23.1％（21 例）〕であった（表 2.7.4.7-15）。また、48 週目までの重症別の発現頻度は、軽度が 31.1％ （38 例）〔Sham+VTE 群 35.5％（11 例）、VTE 群 29.7％（27 例）〕、中等度が 0.8％（1 例） 〔VTE 群 1.1％（1 例）〕で、高度が 0.8％（1 例）〔VTE 群 1.1％（1 例）〕であった。24 週目 から 48 週目までの間に、新たに高度と判定された TEAE は、VTE 群で発現した黄斑円孔で、治験 薬との関連性はないと判断された（表 2.7.4.8-15）。 日本人集団及び他のアジア人集団 日本人集団及び他のアジア人集団における、24 週目までに発現した治験対象眼の TEAE の重症 度が軽度の割合は、それぞれ 21.1％（19 例）〔Sham 群 21.7％（5 例）、VTE 群 20.9％（14 例）〕及び 25.0％（8 例）〔Sham 群 12.5％（1 例）、VTE 群 29.2％（7 例）〕であった（表 2.7.4.7-16）。また、48 週目までの重症別の発現頻度は、日本人集団では軽度が 30.0％（27 例）〔Sham+VTE 群 34.8％（8 例）、VTE 群 28.4％（19 例）〕で、高度が 1.1％（1 例）〔VTE 群 1.5％（1 例）〕であった。他のアジア人集団においては、軽度が 34.4％（11 例）〔Sham+VTE 群 37.5％（3 例）、VTE 群 33.3％（8 例）〕、中等度が 3.1％（1 例）〔VTE 群 4.2％（1 例）〕で 高度はなかった。24 週目から 48 週目までの間に、新たに高度と判定された TEAE は、日本人集 団の VTE 群で発現した黄斑円孔で、治験薬との関連性はないと判断された（表 2.7.4.8-16）。 2.7.4.2.1.2.2.2 試験治療下で発現した僚眼の有害事象の重症度 全集団 24 週目までに発現した僚眼の TEAE の重症度は、軽度が 11.5％（14 例）〔Sham 群 6.5％（2 例）、VTE 群 13.2％（12 例）〕、中等度が 0.8％（1 例）〔VTE 群 1.1％（1 例）〕であった（表 2.7.4 臨床的安全性 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 66 of 168 2.7.4.7-17）。高度のものはなく、VTE 群で中等度と判定された 1 例は、眼瞼炎であった。また、 48 週目までの重症別の発現頻度は、軽度が 18.0％（22 例）〔Sham+VTE 群 16.1％（5 例）、VTE 群 18.7％（17 例）〕、中等度が 1.6％（2 例）〔VTE 群 2.2％（2 例）〕で、高度はなかった。 24 週目から 48 週目までの間に、新たに中等度と判定された TEAE は、VTE 群で発現した黄斑円孔 であった（表 2.7.4.8-17）。 日本人集団及び他のアジア人集団 日本人集団及び他のアジア人集団における、24 週目までに発現した僚眼の TEAE の重症度が軽 度の割合は、それぞれ 6.7％（6 例）〔Sham 群 8.7％（2 例）、VTE 群 6.0％（4 例）〕及び 25.0％（8 例）〔VTE 群 33.3％（8 例）〕であり、日本人集団に比べて他のアジア人集団の頻度 が高かった。他のアジア人集団の僚眼の TEAE は、VTE 群のみで認められた（表 2.7.4.7-18）。 また、日本人集団の VTE 群で発現した眼瞼炎 1 例（1.5％）が、中等度と判定された。また、48 週目までの重症別の発現頻度は、日本人集団では軽度が 12.2％（11 例）〔Sham+VTE 群 13.0％ （3 例）、VTE 群 11.9％（8 例）〕で、中等度が 2.2％（2 例）〔VTE 群 3.0％（2 例）〕で、高 度はなかった。他のアジア人集団においては、軽度が 34.4％（11 例）〔Sham+VTE 群 25.0％（2 例）、VTE 群 37.5％（9 例）〕で、中等度及び高度はなかった。24 週目から 48 週目までの間に、 新たに中等度と判定された TEAE は、日本人集団の VTE 群で発現した黄斑円孔であった（表 2.7.4.8-18）。 2.7.4.2.1.2.2.3 試験治療下で発現した眼以外の有害事象の重症度 全集団 24 週目までに発現した、眼以外の TEAE の重症度別の発現頻度は、軽度が 36.1％（44 例） 〔Sham 群 29.0％（9 例）、VTE 群 38.5％（35 例））、中等度が 4.1％〔Sham 群 3.2％（1 例）、 VTE 群 4.4％（4 例）〕であり、高度が 0.8％（1 例）〔VTE 群 1.1％（1 例）〕であった。重症度 が高度と判定された脳出血は、重篤と判断され治験薬投与が中止されたが、治験薬、注射手技及 び治験手順との関連性はないと判断された（表 2.7.4.7-19）。また、48 週目までの重症別の発 現頻度は、軽度が 46.7％（57 例）〔Sham+VTE 群 35.5％（11 例）、VTE 群 50.5％（46 例）〕、 中等度が 5.7％（7 例）〔Sham+VTE 群 3.2％（1 例）、VTE 群 6.6％（6 例）〕で、高度が 0.8％ （1 例）〔VTE 群 1.1％（1 例）〕であった。24 週目から 48 週目までの間に、新たに高度と評価 された眼以外の TEAE は認められなかった（表 2.7.4.8-19）。 日本人集団及び他のアジア人集団 日本人集団及び他のアジア人集団における、24 週目までに発現した眼以外の TEAE の重症度別 の発現頻度は、軽度がそれぞれ 41.1％（37 例）〔Sham 群 30.4％（7 例）、VTE 群 44.8％（30 例）〕及び 21.9％（7 例）〔Sham 群 25.0％（2 例）、VTE 群 20.8％（5 例）〕で、中等度がそれ ぞれ 4.4％（4 例）〔Sham 群 4.3％（1 例）、VTE 群 4.5％（3 例）〕及び 3.1％（1 例）〔VTE 群 4.2％（1 例）〕であった。また、高度と判定された 1 例（1.5％）は、日本人集団の VTE 群で発 現した（表 2.7.4.7-20）。また、48 週目までの重症別の発現頻度は、日本人集団及び他のアジ ア人集団において、軽度がそれぞれ 53.3％（48 例）〔Sham+VTE 群 39.1％（9 例）、VTE 群 58.2％（39 例）〕及び 28.1％（9 例）〔Sham+VTE 群 25.0％（2 例）、VTE 群 29.2％（7 例）〕 で、中等度がそれぞれ 5.6％（5 例）〔Sham+VTE 群 4.3％（1 例）、VTE 群 6.0％（4 例）〕及び 6.3％（2 例）〔VTE 群 8.3％（2 例）〕で、高度が日本人集団の VTE 群に 1 例（1.5％）に認めら 2.7.4 臨床的安全性 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 67 of 168 れた。24 週目から 48 週目までの間に、新たに高度と評価された眼以外の TEAE は認められな かった（表 2.7.4.8-20）。 2.7.4.2.1.2.3 2.7.4.2.1.2.3.1 投与時期別有害事象の発現頻度 試験治療下で発現した投与時期別の治験対象眼の有害事象 治験対象眼の TEAE の投与時期別の発現頻度は、Sham+VTE 群及び VTE 群のいずれの投与群、並 びにいずれの期間でもおおむね同様であった（表 2.7.4.2-19）。 24 週目及び 48 週目までに発現したすべての治験対象眼の TEAE の投与時期別の一覧を表 2.7.4.7-21 及び表 2.7.4.8-21 に示す。 表 2.7.4.2-19 投与時期別治験対象眼の TEAE（いずれかの投与時期の合計で 2％以上、SAF） MedDRA SOC MedDRA PT 0～12 週目 N=31 5 (16.1) Sham+VTE 群 n (％) 12～24 24～36 週目 週目 N=28 N=26 4 (14.3) 4 (15.4) 36～48 週目 N=26 3 (11.5) MedDRA Ver. 16.0 治 験 対 象 眼 の TEAE を発現した被験者数 眼障害 5 (16.1) 4 (14.3) 4 (15.4) 3 (11.5) 網脈絡膜萎縮 0 0 0 1 (3.8) 結膜出血 1 (3.2) 0 0 1 (3.8) 角膜びらん 0 1 (3.6) 0 0 眼乾燥 1 (3.2) 0 1 (3.8) 0 眼のアレルギー 1 (3.2) 0 0 0 眼痛 1 (3.2) 1 (3.6) 0 0 眼充血 1 (3.2) 0 0 0 後嚢部混濁 0 0 1 (3.8) 1 (3.8) 点状角膜炎 2 (6.5) 1 (3.6) 2 (7.7) 1 (3.8) 網膜剥離 0 1 (3.6) 0 0 注：各投与時期ごとに発現した事象を重複集計した。 引用元：5.3.5.1.4 J Specific Safety/Table 16.1.9.4.10/2 2.7.4.2.1.2.3.2 VTE 群 n (％) 0～12 12～24 24～36 36～48 週目 週目 週目 週目 N=91 N=88 N=85 N=81 11 (12.1) 15 (17.0) 13 (15.3) 8 (9.9) 11 0 1 2 0 0 3 2 0 2 0 (12.1) 15 0 (1.1) 5 (2.2) 0 1 0 (3.3) 5 (2.2) 1 0 (2.2) 3 0 (17.0) 13 0 (5.7) 5 0 (1.1) 0 0 (5.7) 2 (1.1) 1 0 (3.4) 4 0 (15.3) 8 0 (5.9) 5 0 1 0 (2.4) 1 (1.2) 0 0 (4.7) 3 0 (9.9) (6.2) (1.2) (1.2) (3.7) 試験治療下で発現した投与時期別の僚眼の有害事象 24 週目まで発現した僚眼の TEAE の投与時期別の発現頻度は、Sham 群では 12 週目までに 6.5％（2/31 例）に認められ、12 から 24 週目までは認められなかった。VTE 群では、12 週目ま でに 6.6％（6/91 例）、12 から 24 週目までに 9.1％（8/88 例）に認められた（表 2.7.4.7-22）。 また、Sham 群において 24 週目の実薬投与開始から 36 週目までに Sham+VTE 群 3.8％（1/26 例） 及び VTE 群 5.9％（5/85 例）、36 から 48 週目までに Sham+VTE 群 3.8％（1/26 例）及び VTE 群 2.5％（2/81 例）、並びに 48 週目以降に Sham+VTE 群 4.8％（1/21 例）及び VTE 群 3.6％（2/56 例）に僚眼の TEAE が認められ、いずれの投与群のいずれの期間においても、おおむね同様で あった（表 2.7.4.8-22）。 2.7.4 臨床的安全性 Bayer Yakuhin, Ltd. 2.7.4.2.1.2.3.3 Page 68 of 168 試験治療下で発現した投与時期別の眼以外の有害事象 眼以外の TEAE の投与時期別の発現頻度は、Sham+VTE 群では 24 週目の実薬投与開始前に比べ て、開始後の方が発現頻度が低かったのに対して、VTE 群では、いずれの期間でもおおむね同様 であった（表 2.7.4.2-20）。 24 週目及び 48 週目までに発現したすべての眼以外の TEAE の投与時期別の一覧を表 2.7.4.723 及び表 2.7.4.8-23 に示す。 2.7.4 臨床的安全性 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 69 of 168 表 2.7.4.2-20 投与時期別眼以外の TEAE（いずれかの投与時期の合計で 2％以上、SAF） MedDRA SOC MedDRA PT MedDRA Version 16.0 眼以外の TEAE を発現した 被験者数 胃腸障害 便秘 下痢 悪心 一般・全身障害および投 与部位の状態 末梢性浮腫 肝胆道系障害 肝機能異常 感染症および寄生虫症 蜂巣炎 胃腸炎 帯状疱疹 膿痂疹 リンパ管炎 鼻咽頭炎 上気道感染 腎盂腎炎 傷害、中毒および処置合 併症 転倒 膝蓋骨骨折 臨床検査 アラニンアミノトラン スフェラーゼ増加 アスパラギン酸アミノ トランスフェラーゼ増 加 血圧上昇 代謝および栄養障害 インスリン分泌障害 筋骨格系および結合組織 障害 背部痛 神経系障害 浮動性めまい 頭痛 精神障害 不眠症 呼吸器、胸郭および縦隔 障害 咳嗽 アレルギー性鼻炎 皮膚および皮下組織障害 血管障害 高血圧 Sham+VTE 群 n (％) 0～12 12～24 24～36 36～48 週目 週目 週目 週目 N=31 N=28 N=26 N=26 7 (22.6) 5 (17.9) 3 (11.5) 2 (7.7) VTE 群 n (％) 0～12 12～24 24～36 36～48 週目 週目 週目 週目 N=91 N=88 N=85 N=81 23(25.3) 29(33.0) 20(23.5) 18(22.2) 1 (3.2) 1 (3.2) 0 0 0 1 (3.8) 0 1 (3.8) 0 0 5 0 1 4 1 (5.5) 0 0 0 2 1 0 0 0 1 1 0 0 0 1 1 0 6 0 0 0 0 0 3 2 0 2 (1.1) (1.1) 0 0 0 4 0 1 1 1 0 1 0 0 0 1 (3.6) 0 1 (3.6) 0 0 0 1 1 (12.9) 3 0 (3.2) 0 (3.2) 1 (3.2) 0 0 (3.2) 2 0 0 0 0 0 0 0 1 (3.8) 1 (3.8) (3.6) 0 (3.6) 0 (10.7) 2 (7.7) 0 0 (3.6) 0 0 0 (7.1) 1 (3.8) 0 1 (3.8) 1 (3.8) (7.7) (3.8) (3.8) (3.8) (1.1) (4.4) (1.1) (6.6) (3.3) (2.2) (2.2) 4 (4.5) 0 0 2 (2.3) 0 4 (4.7) 0 0 2 (2.4) 0 3 (3.7) 0 1 (1.2) 1 (1.2) 0 0 0 0 12(13.6) 0 0 0 0 0 6 (6.8) 2 (2.3) 0 3 (3.4) 0 0 0 6 (7.1) 0 0 0 0 0 4 (4.7) 1 (1.2) 0 0 0 1 1 8 0 1 0 0 0 5 0 0 1 (1.2) (1.2) (9.9) (1.2) (6.2) (1.2) 0 0 0 0 0 0 1 (3.6) 1 (3.6) 1 (3.8) 1 (3.8) 0 0 0 0 0 0 1 (1.1) 0 1 (1.1) 1 (1.1) 0 0 0 0 0 0 1 (1.2) 0 0 0 1 (1.2) 0 0 1 (3.6) 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 (3.6) 0 0 0 0 1 (3.8) 1 (3.8) 0 0 0 0 0 0 2 (2.2) 0 2 (2.2) 0 2 (2.3) 0 2 (2.3) 0 1 (1.2) 0 5 (5.9) 0 1 (1.2) 0 0 0 1 (3.2) 0 1 (3.2) 0 0 1 (3.2) 0 0 0 0 1 (3.6) 1 (3.6) 0 0 0 0 0 0 0 1 (3.8) 0 0 0 0 0 0 0 0 5 1 3 1 0 0 2 6 1 3 0 0 2 (2.3) (6.8) (1.1) (3.4) (2.3) 1 (1.2) 3 (3.5) 3 (3.5) 0 0 0 0 0 2 (2.5) 1 (1.2) 0 0 0 1 (1.2) 1 (3.2) 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 (3.8) 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 3 (3.3) 3 (3.3) 1 1 1 1 1 (1.1) (1.1) (1.1) (1.1) (1.1) 0 0 3 (3.5) 0 0 0 0 1 (1.2) 2 (2.5) 0 注：各投与時期ごとに発現した事象を重複集計した。 引用元：5.3.5.1.4 J Specific Safety/Table 16.1.9.4.10/4 (5.5) (1.1) (3.3) (1.1) 2.7.4 臨床的安全性 Bayer Yakuhin, Ltd. 2.7.4.2.1.2.4 Page 70 of 168 試験治療下で発現した治験薬との関連性がある有害事象 全集団における、24 週目及び 48 週目までに発現した治験薬との関連性があるすべての TEAE の一覧を表 2.7.4.7-24 及び表 2.7.4.8-24 に、日本人集団及び他のアジア人集団における一覧を 表 2.7.4.7-25 及び表 2.7.4.8-25 に示す。 2.7.4.2.1.2.4.1 試験治療下で発現した治験薬との関連性がある治験対象眼の有害事象 全集団 24 週目までに発現した治験薬との関連性がある治験対象眼の TEAE は VTE 群で 5 例（5.5％） 〔眼痛 4 例（4.4％）、眼充血 2 例（2.2％）、網膜分離症 1 例（1.1％）〕認められた（表 2.7.4.2-21）。 表 2.7.4.2-21 24 週目までに発現した治験薬との関連性がある治験対象眼の TEAE（SAF） MedDRA SOC MedDRA PT MedDRA Version 15.1 治験薬との関連性がある治験対象眼の TEAE を発現 した被験者数 眼障害 眼痛 眼充血 網膜分離症 引用元：5.3.5.1.1 PH-37295/Table 14.3.1/25 Sham 群 N=31 n（％） 0 VTE 群 N=91 n（％） 5 (5.5) 0 0 0 0 5 4 2 1 (5.5) (4.4) (2.2) (1.1) 合計 N=122 n（％） 5 (4.1) 5 4 2 1 (4.1) (3.3) (1.6) (0.8) 24 週目以降 48 週目までの間に、Sham+VTE 群で眼痛 1 例（3.2％）、VTE 群で黄斑円孔 1 例 （1.1％）が新たに認められた。48 週目までの治験薬との関連性がある治験対象眼の TEAE は、 Sham+VTE 群 1 例（3.2％）、VTE 群 6 例（6.6％）に認められた（表 2.7.4.2-22）。 表 2.7.4.2-22 48 週目までに発現した治験薬との関連性がある治験対象眼の TEAE（SAF） MedDRA SOC MedDRA PT MedDRA Version 16.0 治験薬との関連性がある治験対象眼の TEAE を 発現した被験者数 眼障害 眼痛 黄斑円孔 眼充血 網膜分離症 引用元：5.3.5.1.3 PH-37599/Table 14.3.1/54 Sham+VTE 群 N=31 n（％） 1 (3.2) 1 (3.2) 1 (3.2) 0 0 0 VTE 群 N=91 n（％） 6 (6.6) 合計 N=122 n（％） 7 (5.7) 6 4 1 2 1 7 5 1 2 1 (6.6) (4.4) (1.1) (2.2) (1.1) (5.7) (4.1) (0.8) (1.6) (0.8) 2.7.4 臨床的安全性 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 71 of 168 日本人集団及び他のアジア人集団 日本人集団における、24 週目までに発現した治験薬との関連性がある治験対象眼の TEAE は、 VTE 群で網膜分離症が 1 例（1.5％）のみ認められた（表 2.7.4.2-23）。 他のアジア人集団では、日本人集団に比べて治験薬との関連性がある治験対象眼の TEAE の発 現頻度が高く（他のアジア人集団：12.5％、日本人集団：1.1％）、他のアジア人集団で認めら れた治験薬との関連性がある治験対象眼の TEAE は、いずれも VTE 群で認められた眼痛〔4 例 （16.7％）〕及び眼充血〔2 例（8.3％）〕であった（表 2.7.4.2-23）。 表 2.7.4.2-23 24 週目までに発現した治験薬との関連性がある治験対象眼の TEAE （日本人集団及び他のアジア人集団、SAF） 日本人集団 MedDRA SOC Sham 群 VTE 群 MedDRA PT N=23 N=67 MedDRA Version 15.1 n (％) n (％) 治験薬との関連性がある治験対象 0 1 (1.5) 眼の TEAE を発現した被験者数 眼障害 0 1 (1.5) 眼痛 0 0 眼充血 0 0 網膜分離症 0 1 (1.5) 引用元：5.3.5.1.1 PH-37295/Table 14.3.1/113 合計 N=90 n (％) 1 (1.1) 1 (1.1) 0 0 1 (1.1) Sham 群 N=8 n (％) 0 0 0 0 0 他のアジア人集団 VTE 群 合計 N=24 N=32 n (％) n (％) 4 (16.7) 4 (12.5) 4 (16.7) 4 (16.7) 2 (8.3) 0 4 (12.5) 4 (12.5) 2 (6.3) 0 日本人集団において、24 週目以降 48 週目までの間に、VTE 群に黄斑円孔 1 例（1.5％）が新た に認められた。48 週目までの治験薬との関連性がある治験対象眼の TEAE は、Sham+VTE 群 0 例、 VTE 群 2 例（3.0％）に認められた。他のアジア人集団では、Sham+VTE 群に眼痛 1 例（12.5％） が新たに認められた。48 週目までの治験薬との関連性がある治験対象眼の TEAE は、Sham+VTE 群 1 例（12.5％）、VTE 群 4 例（16.7％）に認められた（表 2.7.4.2-24）。 表 2.7.4.2-24 48 週目までに発現した治験薬との関連性がある治験対象眼の TEAE （日本人集団及び他のアジア人集団、SAF） 日本人集団 MedDRA SOC Sham+VTE 群 VTE 群 MedDRA PT N=23 N=67 MedDRA Version 16.0 n (％) n (％) 治験薬との関連性がある治験対象 0 2 (3.0) 眼の TEAE を発現した被験者数 眼障害 0 2 (3.0) 眼痛 0 0 眼充血 0 0 網膜分離症 0 1 (1.5) 黄斑円孔 0 1 (1.5) 引用元： 5.3.5.1.3 PH-37599/Table 14.3.1/206 合計 N=90 n (％) 2 (2.2) 2 (2.2) 0 0 1 (1.1) 1 (1.1) 他のアジア人集団 Sham+VTE 群 VTE 群 合計 N=8 N=24 N=32 n (％) n (％) n (％) 1 (12.5) 4 (16.7) 5 (15.6) 1 (12.5) 1 (12.5) 0 0 0 4 (16.7) 4 (16.7) 2 (8.3) 0 0 5 (15.6) 5 (15.6) 2 (6.3) 0 0 2.7.4 臨床的安全性 Bayer Yakuhin, Ltd. 2.7.4.2.1.2.4.2 Page 72 of 試験治療下で発現した治験薬との関連性がある僚眼の有害事象 治 験 薬 と の 関 連 性 が あ る 僚 眼 の TEAE は 認 め ら れ な か っ た （ 引 用 元 ： 5.3.5.1.1 37295/Table 14.3.1/26、5.3.5.1.3 PH-37599/Table 14.3.1/56）。 2.7.4.2.1.2.4.3 168 PH- 試験治療下で発現した治験薬との関連性がある眼以外の有害事象 全集団 24 週目までに発現した治験薬との関連性がある眼以外の TEAE は、Sham 群で 1 例（3.2％）、 VTE 群で 3 例（3.3％）に認められた。Sham 群の 1 例では ALT 増加／AST 増加、血圧上昇及び不 眠症（それぞれ 3.2％）が認められ、VTE 群では高血圧が 2 例（2.2％）及び難聴が 1 例 （1.1％）に認められた（表 2.7.4.2-25）。 表 2.7.4.2-25 24 週目までに発現した治験薬との関連性がある眼以外の TEAE（SAF） MedDRA SOC MedDRA PT MedDRA Version 15.1 治験薬との関連性がある眼以外 TEAE を発現した被験者数 耳および迷路障害 難聴 臨床検査 アラニンアミノトランスフェラーゼ増加 アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ増加 血圧上昇 精神障害 不眠症 血管障害 高血圧 引用元：5.3.5.1.1 PH-37295/Table 14.3.1/27 Sham 群 N=31 n（％） 1 (3.2) 0 0 1 (3.2) 1 (3.2) 1 (3.2) 1 (3.2) 1 (3.2) 1 (3.2) 0 0 VTE 群 N=91 n（％） 3 (3.3) 1 (1.1) 1 (1.1) 0 0 0 0 0 0 2 (2.2) 2 (2.2) 合計 N=122 n（％） 4 (3.3) 1 (0.8) 1 (0.8) 1 (0.8) 1 (0.8) 1 (0.8) 1 (0.8) 1 (0.8) 1 (0.8) 2 (1.6) 2 (1.6) 24 週目以降 48 週目までの間に、新たな治験薬との関連性がある眼以外の TEAE は認められな かった（表 2.7.4.2-26）。 2.7.4 臨床的安全性 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 168 73 of 表 2.7.4.2-26 48 週目までに発現した治験薬との関連性がある眼以外の TEAE（SAF） MedDRA SOC MedDRA PT MedDRA Version 16.0 治験薬との関連性がある眼以外の TEAE を発現 した被験者数 耳および迷路障害 難聴 臨床検査 アラニンアミノトランスフェラーゼ増加 アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ 増加 血圧上昇 精神障害 不眠症 血管障害 高血圧 引用元：5.3.5.1.3 PH-37599/Table 14.3.1/58 Sham+VTE 群 N=31 n（％） 1 (3.2) VTE 群 N=91 n（％） 3 (3.3) 合計 N=122 n（％） 4 (3.3) 0 0 1 (3.2) 1 (3.2) 1 (1.1) 1 (1.1) 0 0 1 1 1 1 1 (3.2) 0 1 (0.8) 1 (3.2) 1 (3.2) 1 (3.2) 0 0 0 0 0 2 (2.2) 2 (2.2) 1 1 1 2 2 (0.8) (0.8) (0.8) (0.8) (0.8) (0.8) (0.8) (1.6) (1.6) 日本人集団及び他のアジア人集団 日本人集団における、24 週目までに発現した治験薬との関連性がある眼以外の TEAE は、Sham 群で 1 例（4.3％）及び VTE 群で 3 例（4.5％）に認められた。Sham 群の 1 例（4.3％）では ALT 増加／AST 増加、血圧上昇及び不眠症が認められ、VTE 群では高血圧が 2 例（3.0％）及び難聴が 1 例（1.5％）認められた（表 2.7.4.2-27）。 他のアジア人集団では治験薬との関連性がある眼以外の TEAE は認められなかった。 表 2.7.4.2-27 24 週目までに発現した治験薬との関連性がある眼以外の TEAE （日本人集団及び他のアジア人集団、SAF） MedDRA SOC Sham 群 MedDRA PT N=23 MedDRA Version 15.1 n (％) 治験薬との関連性がある眼以外の 1 (4.3) TEAE を発現した被験者数 耳および迷路障害 0 難聴 0 臨床検査 1 (4.3) アラニンアミノトランスフェラー 1 (4.3) ゼ増加 アスパラギン酸アミノトランス 1 (4.3) フェラーゼ増加 血圧上昇 1 (4.3) 精神障害 1 (4.3) 不眠症 1 (4.3) 血管障害 0 高血圧 0 引用元：5.3.5.1.1 PH-37295/Table 14.3.1/115 日本人集団 VTE 群 合計 N=67 N=90 n (％) n (％) 3 (4.5) 4 (4.4) 他のアジア人集団 Sham 群 VTE 群 合計 N=8 N=24 N=32 n (％) n (％) n (％) 0 0 0 1 (1.5) 1 (1.5) 0 0 1 1 1 1 (1.1) (1.1) (1.1) (1.1) 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 (1.1) 0 0 0 0 0 0 2 (3.0) 2 (3.0) 1 1 1 2 2 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 (1.1) (1.1) (1.1) (2.2) (2.2) 2.7.4 臨床的安全性 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 74 of 168 日本人集団及び他のアジア人集団において、24 週目以降 48 週目までの間に、新たな治験薬と の関連性がある眼以外の TEAE は認められなかった（表 2.7.4.2-28）。 表 2.7.4.2-28 48 週目までに発現した治験薬との関連性がある眼以外の TEAE （日本人集団及び他のアジア人集団、SAF） 日本人集団 MedDRA SOC Sham+VTE 群 VTE 群 MedDRA PT N=23 N=67 MedDRA Version 16.0 n (％) n (％) 治験薬との関連性がある眼以外の 1 (4.3) 3 (4.5) TEAE を発現した被験者数 耳および迷路障害 0 1 (1.5) 難聴 0 1 (1.5) 臨床検査 1 (4.3) 0 アラニンアミノトランスフェラー 1 (4.3) 0 ゼ増加 アスパラギン酸アミノトランス 1 (4.3) 0 フェラーゼ増加 血圧上昇 1 (4.3) 0 精神障害 1 (4.3) 0 不眠症 1 (4.3) 0 血管障害 0 2 (3.0) 高血圧 0 2 (3.0) 引用元： 5.3.5.1.3 PH-37599/Table 14.3.1/208 2.7.4.2.1.2.5 合計 N=90 n (％) 4 (4.4) 1 1 1 1 他のアジア人集団 Sham+VTE 群 VTE 群 合計 N=8 N=24 N=32 n (％) n (％) n (％) 0 0 0 (1.1) (1.1) (1.1) (1.1) 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 (1.1) 0 0 0 1 1 1 2 2 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 (1.1) (1.1) (1.1) (2.2) (2.2) 試験治療下で発現した注射手技との関連性がある有害事象 全集団における、24 週目及び 48 週目までに発現した注射手技との関連性があるすべての TEAE の一覧を表 2.7.4.7-26 及び表 2.7.4.8-26 に、日本人集団及び他のアジア人集団における一覧を 表 2.7.4.7-27 及び表 2.7.4.8-27 に示す。 2.7.4.2.1.2.5.1 試験治療下で発現した注射手技との関連性がある治験対象眼の有害事 象 全集団 24 週目までに発現した注射手技との関連性がある治験対象眼の TEAE の発現頻度は、Sham 群 12.9％及び VTE 群 15.4％であった（表 2.7.4.2-29）。 注射手技との関連性がある治験対象眼の TEAE で VTE 群に多く認められた主な事象は、結膜出 血〔Sham 群 1 例（3.2％）、VTE 群 7 例（7.7％）〕及び眼痛〔Sham 群 1 例（3.2％）、VTE 群 5 例（5.5％）〕であった。Sham 群に多く認められた主な事象は、点状角膜炎〔Sham 群 3 例 （9.7％）、VTE 群 3 例（3.3％）〕であった。治験対象眼における注射手技との関連性があるそ の他の TEAE の発現頻度に両群で明らかな違いは認められなかった。 2.7.4 臨床的安全性 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 75 of 168 表 2.7.4.2-29 24 週目までに発現した注射手技との関連性がある治験対象眼の TEAE（SAF） MedDRA SOC MedDRA PT MedDRA Version 15.1 注射手技との関連性がある治験対象眼の TEAE を発現し た被験者数 眼障害 結膜出血 角膜びらん 眼痛 眼充血 羞明 点状角膜炎 網膜裂孔 引用元：5.3.5.1.1 PH-37295/Table 14.3.1/33 Sham 群 N=31 n（％） 4 (12.9) 4 1 0 1 0 0 3 0 (12.9) (3.2) (3.2) (9.7) VTE 群 N=91 n（％） 14 (15.4) 合計 N=122 n（％） 18 (14.8) 14 7 1 5 2 1 3 1 18 8 1 6 2 1 6 1 (15.4) (7.7) (1.1) (5.5) (2.2) (1.1) (3.3) (1.1) (14.8) (6.6) (0.8) (4.9) (1.6) (0.8) (4.9) (0.8) 24 週目以降 48 週目までの間に、Sham+VTE 群で眼圧低下 1 例（3.2％）、VTE 群で結膜出血及 び点状角膜炎がそれぞれ 2 例（2.2％）、並びに角膜炎、黄斑円孔、眼部不快感及び硝子体出血 がそれぞれ 1 例（1.1％）が新たに認められた。48 週目までの注射手技との関連性がある治験対 象眼の TEAE は、Sham+VTE 群 4 例（12.9％）、VTE 群 18 例（19.8％）に認められた（表 2.7.4.2-30）。 表 2.7.4.2-30 48 週目までに発現した注射手技との関連性がある治験対象眼の TEAE（SAF） MedDRA SOC MedDRA PT MedDRA Version 16.0 注射手技との関連性がある治験対象眼の TEAE を発現した被験者数 眼障害 結膜出血 点状角膜炎 眼痛 眼充血 角膜びらん 角膜炎 黄斑円孔 眼部不快感 羞明 網膜裂孔 硝子体出血 臨床検査 眼圧低下 引用元：5.3.5.1.3 PH-37599/Table 14.3.1/70 Sham+VTE 群 N=31 n（％） 4 ( 12.9) 4 1 3 1 0 0 0 0 0 0 0 0 1 1 ( 12.9) ( 3.2) ( 9.7) ( 3.2) ( ( 3.2) 3.2) VTE 群 N=91 n（％） 18 ( 19.8) 合計 N=122 n（％） 22 ( 18.0) 18 9 5 5 2 1 1 1 1 1 1 1 0 0 22 10 8 6 2 1 1 1 1 1 1 1 1 1 ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( 19.8) 9.9) 5.5) 5.5) 2.2) 1.1) 1.1) 1.1) 1.1) 1.1) 1.1) 1.1) ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( 18.0) 8.2) 6.6) 4.9) 1.6) 0.8) 0.8) 0.8) 0.8) 0.8) 0.8) 0.8) 0.8) 0.8) 日本人集団及び他のアジア人集団 日本人集団における、24 週目までに発現した注射手技との関連性がある治験対象眼の TEAE の 発現頻度は、Sham 群 13.0％及び VTE 群 13.4％であり、両群の発現頻度に差はなかった。VTE 群 に多く認められた主な事象は、結膜出血〔Sham 群 1 例（4.3％）、VTE 群 7 例（10.4％）〕で 2.7.4 臨床的安全性 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 76 of 168 あった。Sham 群の方が発現頻度が高かった事象は点状角膜炎〔Sham 群 13.0％（3 例）、VTE 群 4.5％（3 例）〕であった（表 2.7.4.2-31）。 他のアジア人集団では、Sham 群（12.5％）に比べて VTE 群（20.8％）での発現頻度がわずか に 高 か っ た 。 最 も 多 く 認 め ら れ た 事 象 は 、 眼 痛 〔 Sham 群 1 例 （ 12.5 ％ ） 、 VTE 群 4 例 （16.7％）〕であった（表 2.7.4.2-31）。 表 2.7.4.2-31 24 週目までに発現した注射手技との関連性がある治験対象眼の TEAE （日本人集団及び他のアジア人集団、SAF） MedDRA SOC MedDRA PT MedDRA Version 15.1 注射手技との関連性がある治験対 象眼の TEAE を発現した被験者数 眼障害 結膜出血 眼痛 点状角膜炎 眼充血 角膜びらん 羞明 網膜裂孔 引用元：5.3.5.1.1 PH-37295/Table Sham 群 N=23 n (％) 3 (13.0) 日本人集団 VTE 群 合計 N=67 N=90 n (％) n (％) 9 (13.4) 12 (13.3) 3 (13.0) 1 (4.3) 0 3 (13.0) 0 0 0 0 14.3.1/121 9 7 1 3 0 1 0 0 (13.4) 12 (13.3) (10.4) 8 (8.9) (1.5) 1 (1.1) (4.5) 6 (6.7) 0 (1.5) 1 (1.1) 0 0 他のアジア人集団 Sham 群 VTE 群 合計 N=8 N=24 N=32 n (％) n (％) n (％) 1 (12.5) 5 (20.8) 6 (18.8) 1 (12.5) 0 1 (12.5) 0 0 0 0 0 5 0 4 0 2 0 1 1 (20.8) (16.7) (8.3) (4.2) (4.2) 6 0 5 0 2 0 1 1 (18.8) (15.6) (6.3) (3.1) (3.1) 日本人集団において、24 週目以降 48 週目までの間に、Sham+VTE 群に眼圧低下 1 例（4.3％）、 VTE 群に結膜出血及び点状角膜炎がそれぞれ 2 例（3.0％）、並びに角膜炎及び黄斑円孔それぞ れ 1 例（1.5％）が新たに認められた。48 週目までの注射手技との関連性がある治験対象眼の TEAE は、Sham+VTE 群 3 例（13.0％）、VTE 群 12 例（17.9％）に認められた。他のアジア人集団 では、VTE 群に眼部不快感及び硝子体出血を発現した各 1 例（4.2％）が新たに認められた。48 週目までの注射手技との関連性がある治験対象眼の TEAE は、Sham+VTE 群 1 例（12.5％）、VTE 群 6 例（25.0％）に認められた（表 2.7.4.2-32）。 2.7.4 臨床的安全性 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 77 of 168 表 2.7.4.2-32 48 週目までに発現した注射手技との関連性がある治験対象眼の TEAE （日本人集団及び他のアジア人集団、SAF） 日本人集団 MedDRA SOC Sham+VTE 群 VTE 群 MedDRA PT N=23 N=67 MedDRA Version 16.0 n (％) n (％) 注射手技との関連性がある治験対 3 (13.0) 12 (17.9) 象眼の TEAE を発現した被験者数 眼障害 3 (13.0) 12 (17.9) 結膜出血 1 (4.3) 9 (13.4) 点状角膜炎 3 (13.0) 5 (7.5) 眼痛 0 1 (1.5) 眼充血 0 0 角膜びらん 0 1 (1.5) 角膜炎 0 1 (1.5) 黄斑円孔 0 1 (1.5) 羞明 0 0 網膜裂孔 0 0 眼部不快感 0 0 硝子体出血 0 0 臨床検査 1 (4.3) 0 眼圧低下 1 (4.3) 0 引用元： 5.3.5.1.3 PH-37599/Table 14.3.1/214 2.7.4.2.1.2.5.2 合計 N=90 n (％) 15(16.7) 15(16.7) 10(11.1) 8 (8.9) 1(1.1) 0 1(1.1) 1(1.1) 1(1.1) 0 0 0 0 1 (1.1) 1 (1.1) 他のアジア人集団 Sham+VTE 群 VTE 群 合計 N=8 N=24 N=32 n (％) n (％) n (％) 1 (12.5) 6 (25.0) 7 (21.9) 1 (12.5) 0 0 1 (12.5) 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 6 0 0 4 2 0 0 0 1 1 1 1 0 0 (25.0) (16.7) (8.3) (4.2) (4.2) (4.2) (4.2) 7 0 0 5 2 0 0 0 1 1 1 1 0 0 (21.9) (15.6) (6.3) (3.1) (3.1) (3.1) (3.1) 試験治療下で発現した注射手技との関連性がある僚眼の有害事象 注射手技との関連性がある僚眼の TEAE は、48 週を通じて Sham 群では認められず、VTE 群で 1 例（1.1％）に眼部不快感が認められたのみであった（引用元：5.3.5.1.1 PH-37295/Table 14.3.1/34、5.3.5.1.3 PH-37599/Table 14.3.1/72）。 日本人集団においては、注射手技との関連性がある僚眼の TEAE は認められなかった（引用 元：5.3.5.1.1 PH-37295/Table 14.2.2.2/122、5.3.5.1.3 PH-37599/Table 14.3.1/215）。 2.7.4.2.1.2.5.3 試験治療下で発現した注射手技との関連性がある眼以外の有害事象 注射手技との関連性がある眼以外の TEAE は、48 週を通じていずれの群においても認められな か っ た （ 引 用 元 ： 5.3.5.1.1 PH-37295/Table 14.3.1/35 、 5.3.5.1.3 PH-37599/Table 14.3.1/74）。 2.7.4 臨床的安全性 Bayer Yakuhin, Ltd. 2.7.4.2.1.2.6 2.7.4.2.1.2.6.1 Page 78 of 168 試験治療下で発現した治験手順との関連性がある有害事象 試験治療下で発現した治験手順との関連性がある治験対象眼の有害事 象 全集団 24 週目までに発現した治験手順との関連性がある治験対象眼の TEAE は VTE 群のみに認められ、 その発現頻度は 5.5％であった。最も多かった事象は、点状角膜炎 2 例（2.2％）であり、その 他の事象はいずれも 1 例のみであった（表 2.7.4.2-33）。 表 2.7.4.2-33 24 週目までに発現した治験手順との関連性がある治験対象眼の TEAE（SAF） MedDRA SOC MedDRA PT MedDRA Version 15.1 治験手順との関連性がある治験対象眼の TEAE を 発現した被験者数 眼障害 点状角膜炎 前房内細胞 角膜びらん 眼痛 羞明 引用元：5.3.5.1.1 PH-37295/Table 14.3.1/29 Sham 群 N=31 n (％) 0 0 0 0 0 0 0 VTE 群 N=91 n (％) 5 (5.5) 合計 N=122 n (％) 5 (4.1) 5 2 1 1 1 1 5 2 1 1 1 1 (5.5) (2.2) (1.1) (1.1) (1.1) (1.1) (4.1) (1.6) (0.8) (0.8) (0.8) (0.8) 24 週目以降 48 週目までの間に、VTE 群で黄斑円孔 1 例（1.1％）が新たに認められた。48 週 目までの治験手順との関連性がある治験対象眼の TEAE は、VTE 群のみに認められ、その発現頻 度は 6.6％（6 例）であった（表 2.7.4.2-34）。 表 2.7.4.2-34 48 週目までに発現した治験手順との関連性がある治験対象眼の TEAE（SAF） MedDRA SOC MedDRA PT MedDRA Version 16.0 治験手順との関連性がある治験対象眼の TEAE を 発現した被験者数 眼障害 点状角膜炎 前房内細胞 角膜びらん 眼痛 黄斑円孔 羞明 引用元：5.3.5.1.3 PH-37599/Table 14.3.1/62 Sham+VTE 群 N=31 n (％) 0 0 0 0 0 0 0 0 VTE 群 N=91 n (％) 6 (6.6) 合計 N=122 n (％) 6 (4.9) 6 2 1 1 1 1 1 6 2 1 1 1 1 1 (6.6) (2.2) (1.1) (1.1) (1.1) (1.1) (1.1) (4.9) (1.6) (0.8) (0.8) (0.8) (0.8) (0.8) 2.7.4 臨床的安全性 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 79 of 168 日本人集団及び他のアジア人集団 日本人集団における、24 週目までに発現した治験手順との関連性がある治験対象眼の TEAE は、 VTE 群のみに認められ、その発現頻度は 4.5％であった。VTE 群に多く認められた主な事象は、 点状角膜炎 2 例（3.0％）であり、その他の事象はいずれも 1 例のみであった（表 2.7.4.2-35）。 他のアジア人集団でも VTE 群のみに認められ、眼痛及び羞明がそれぞれ 1 例（4.2％）のみで あった（表 2.7.4.2-35）。 表 2.7.4.2-35 24 週目までに発現した治験手順との関連性がある治験対象眼の TEAE （日本人集団及び他のアジア人集団、SAF） 日本人集団 MedDRA SOC Sham 群 VTE 群 MedDRA PT N=23 N=67 MedDRA Version 15.1 n (％) n (％) 治験手順との関連性がある治験対 0 3 (4.5) 象眼の TEAE を発現した被験者数 眼障害 0 3 (4.5) 前房内細胞 0 1 (1.5) 角膜びらん 0 1 (1.5) 眼痛 0 0 羞明 0 0 点状角膜炎 0 2 (3.0) 引用元：5.3.5.1.1 PH-37295/Table 14.3.1/117 合計 N=90 n (％) 3 (3.3) 3 1 1 0 0 2 Sham 群 N=8 n (％) 0 (3.3) (1.1) (1.1) 0 0 0 0 0 0 (2.2) 他のアジア人集団 VTE 群 合計 N=24 N=32 n (％) n (％) 2 (8.3) 2 (6.3) 2 (8.3) 0 0 1 (4.2) 1 (4.2) 0 2 (6.3) 0 0 1 (3.1) 1 (3.1) 0 日本人集団において、24 週目以降 48 週目までの間に、VTE 群に黄斑円孔 1 例（1.5％）が新た に認められた。48 週目までの治験手順との関連性がある治験対象眼の TEAE は、VTE 群のみに認 められ、その発現頻度は 6.0％（4 例）であった。他のアジア人集団では、新たな治験手順との 関連性がある治験対象眼の TEAE は認められなかった（表 2.7.4.2-36）。 表 2.7.4.2-36 48 週目までに発現した治験手順との関連性がある治験対象眼の TEAE （日本人集団及び他のアジア人集団、SAF） 日本人集団 MedDRA SOC Sham+VTE 群 VTE 群 MedDRA PT N=23 N=67 MedDRA Version 16.0 n (％) n (％) 治験手順との関連性がある治験対 0 4 (6.0) 象眼の TEAE を発現した被験者数 眼障害 0 4 (6.0) 前房内細胞 0 1 (1.5) 角膜びらん 0 1 (1.5) 黄斑円孔 0 1 (1.5) 点状角膜炎 0 2 (3.0) 眼痛 0 0 羞明 0 0 引用元： 5.3.5.1.3 PH-37599/Table 14.3.1/210 合計 N=90 n (％) 4 (4.4) 4 1 1 1 2 0 0 (4.4) (1.1) (1.1) (1.1) (2.2) 他のアジア人集団 Sham+VTE 群 VTE 群 合計 N=8 N=24 N=32 n (％) n (％) n (％) 0 2 (8.3) 2 (6.3) 0 0 0 0 0 0 0 2 (8.3) 0 0 0 0 1 (4.2) 1 (4.2) 2 (6.3) 0 0 0 0 1 (3.1) 1 (3.1) 2.7.4 臨床的安全性 Bayer Yakuhin, Ltd. 2.7.4.2.1.2.6.2 Page 80 of 168 試験治療下で発現した治験手順との関連性がある僚眼の有害事象 治験手順との関連性があると判断された僚眼の TEAE は、48 週を通じていずれの群においても 認 め ら れ な か っ た （ 引 用 元 ： 5.3.5.1.1 PH-37295/Table 14.3.1/30 、 5.3.5.1.3 PH37599/Table 14.3.1/64）。 2.7.4.2.1.2.6.3 試験治療下で発現した治験手順との関連性がある眼以外の有害事象 全集団 24 週目までに発現した治験手順との関連性がある眼以外の TEAE は VTE 群のみに認められ、そ の発現頻度は 6.6％であった。最も多かった事象は、悪心 3 例（3.3％）であり、その他の事象 はいずれも 1 例のみであった（表 2.7.4.2-37）。 表 2.7.4.2-37 24 週目までに発現した治験手順との関連性がある眼以外の TEAE（SAF） MedDRA SOC MedDRA PT MedDRA version 15.1 治験手順との関連性がある眼以外の TEAE を発現 した被験者数 胃腸障害 悪心 免疫系障害 造影剤アレルギー 神経系障害 頭痛 皮膚および皮下組織障害 接触性皮膚炎 引用元：5.3.5.1.1 PH-37295/Table 14.3.1/31 Sham 群 N=31 n (％) 0 0 0 0 0 0 0 0 0 VTE 群 N=91 n (％) 6 (6.6) 合計 N=122 n (％) 6 (4.9) 3 3 1 1 1 1 1 1 3 3 1 1 1 1 1 1 (3.3) (3.3) (1.1) (1.1) (1.1) (1.1) (1.1) (1.1) (2.5) (2.5) (0.8) (0.8) (0.8) (0.8) (0.8) (0.8) 24 週目以降 48 週目までの間に、VTE 群で悪心、嘔吐、失神寸前の状態及び低血圧がそれぞれ 1 例（1.1％）が新たに認められた。48 週目までの治験手順との関連性がある眼以外の TEAE は、 VTE 群のみに認められ、その発現頻度は 8.8％（8 例）であった（表 2.7.4.2-38）。 2.7.4 臨床的安全性 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 81 of 168 表 2.7.4.2-38 48 週目までに発現した治験手順との関連性がある眼以外の TEAE（SAF） MedDRA SOC MedDRA PT MedDRA Version 16.0 治験手順との関連性がある眼以外の TEAE を発現 した被験者数 胃腸障害 悪心 嘔吐 免疫系障害 造影剤アレルギー 神経系障害 頭痛 失神寸前の状態 皮膚および皮下組織障害 接触性皮膚炎 血管障害 低血圧 引用元：5.3.5.1.3 PH-37599/Table 14.3.1/66 Sham+VTE 群 N=31 n (％) 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 VTE 群 N=91 n (％) 8 (8.8) 合計 N=122 n (％) 8 (6.6) 4 4 1 1 1 2 1 1 1 1 1 1 4 4 1 1 1 2 1 1 1 1 1 1 (4.4) (4.4) (1.1) (1.1) (1.1) (2.2) (1.1) (1.1) (1.1) (1.1) (1.1) (1.1) (3.3) (3.3) (0.8) (0.8) (0.8) (1.6) (0.8) (0.8) (0.8) (0.8) (0.8) (0.8) 日本人集団及び他のアジア人集団 日本人集団における、24 週目までに発現した治験手順との関連性がある眼以外の TEAE は、 VTE 群のみに認められ、その発現頻度は 7.5％であった。最も多かった事象は、悪心 3 例 （4.5％）であり、その他の事象はいずれも 1 例のみであった（表 2.7.4.2-39）。 他のアジア人集団でも治験手順との関連性がある眼以外の TEAE は VTE 群のみに認められ、頭 痛が 1 例（4.2％）のみであった（表 2.7.4.2-39）。 表 2.7.4.2-39 24 週目までに発現した治験手順との関連性がある眼以外の TEAE （日本人集団及び他のアジア人集団、SAF） 日本人集団 MedDRA SOC Sham 群 VTE 群 MedDRA PT N=23 N=67 MedDRA Version 15.1 n (％) n (％) 治験手順との関連性がある眼以外 0 5 (7.5) の TEAE を発現した被験者数 胃腸障害 0 3 (4.5) 悪心 0 3 (4.5) 免疫系障害 0 1 (1.5) 造影剤アレルギー 0 1 (1.5) 神経系障害 0 0 頭痛 0 0 皮膚および皮下組織障害 0 1 (1.5) 接触性皮膚炎 0 1 (1.5) 引用元：5.3.5.1.1 PH-37295/Table 14.3.1/119 合計 N=90 n (％) 5 (5.6) 3 3 1 1 0 0 1 1 (3.3) (3.3) (1.1) (1.1) (1.1) (1.1) Sham 群 N=8 n (％) 0 0 0 0 0 0 0 0 0 他のアジア人集団 VTE 群 合計 N=24 N=32 n (％) n (％) 1 (4.2) 1 (3.1) 0 0 0 0 1 (4.2) 1 (4.2) 0 0 0 0 0 0 1 (3.1) 1 (3.1) 0 0 日本人集団において、24 週目以降 48 週目までの間に、VTE 群に失神寸前の状態 1 例（1.5％） が新たに認められた。48 週目までの治験手順との関連性がある眼以外の TEAE は、VTE 群のみに 認められ、その発現頻度は 9.0％（6 例）であった。他のアジア人集団では、VTE 群に悪心、嘔 2.7.4 臨床的安全性 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 82 of 168 吐及び低血圧が各 1 例（4.2％）に新たに認められた。48 週目までの治験手順との関連性がある 眼以外の TEAE は、VTE 群のみに認められ、その発現頻度は 8.3％（2 例）であった（表 2.7.4.2-40）。 表 2.7.4.2-40 48 週目までに発現した治験手順との関連性がある眼以外の TEAE （日本人集団及び他のアジア人集団、SAF） 日本人集団 MedDRA SOC Sham+VTE 群 VTE 群 MedDRA PT N=23 N=67 MedDRA Version 16.0 n (％) n (％) 治験手順との関連性がある眼以外 0 6 (9.0) の TEAE を発現した被験者数 胃腸障害 0 3 (4.5) 悪心 0 3 (4.5) 嘔吐 0 0 免疫系障害 0 1 (1.5) 造影剤アレルギー 0 1 (1.5) 神経系障害 0 1 (1.5) 失神寸前の状態 0 1 (1.5) 頭痛 0 0 皮膚および皮下組織障害 0 1 (1.5) 接触性皮膚炎 0 1 (1.5) 血管障害 0 0 低血圧 0 0 引用元： 5.3.5.1.3 PH-37599/Table 14.3.1/212 2.7.4.2.1.2.7 合計 N=90 n (％) 6 (6.7) 3 3 0 1 1 1 1 0 1 1 0 0 (3.3) (3.3) (1.1) (1.1) (1.1) (1.1) (1.1) (1.1) 他のアジア人集団 Sham+VTE 群 VTE 群 合計 N=8 N=24 N=32 n (％) n (％) n (％) 0 2 (8.3) 2 (6.3) 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 1 1 0 0 1 0 1 0 0 1 1 (4.2) (4.2) (4.2) (4.2) (4.2) (4.2) (4.2) 1 1 1 0 0 1 0 1 0 0 1 1 (3.1) (3.1) (3.1) (3.1) (3.1) (3.1) (3.1) 副作用 VEGF Trap-Eye 投与を受けた被験者に発現した、治験薬との関連性がある TEAE 又は注射手技 との関連性がある TEAE を副作用と定義した。 全集団 24 週目までに発現したすべての副作用を MedDRA 基本語別に表 2.7.4.2-41に示す。また、重 症度別の発現頻度を表 2.7.4.2-42に示す。 全体として発現頻度の高かった副作用は、結膜出血（6.6％）、眼痛（4.9％）及び点状角膜炎 （4.9％）であった。Sham 群に比べて VTE 群で発現頻度が高かった（5％以上の差）副作用はな く、Sham 群の方が発現頻度が高かった（5％以上の差）副作用は、点状角膜炎〔Sham 群 9.7％ （3 例）、VTE 群 3.3％（3 例）〕であった（表 2.7.4.2-41）。また、24 週目までに発現した副 作用は、すべてが軽度又は中等度であった（表 2.7.4.2-42）。 2.7.4 臨床的安全性 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 83 of 表 2.7.4.2-41 MedDRA 基本語別 24 週目までの副作用発現例数及び発現頻度（SAF） MedDRA SOC MedDRA PT MedDRA Version 15.1 副作用を発現した被験者数 耳および迷路障害 難聴 Sham 群 N=31 n（％） VTE 群 N=91 n（％） 4 (12.9) 0 19 (20.9) 1 (1.1) 0 1 (1.1) 臨床検査 アラニンアミノトランスフェラーゼ増加 アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ増加 血圧上昇 1 (3.2) 1 (3.2) 1 (3.2) 0 0 0 1 (0.8) 1 (0.8) 1 (0.8) 1 (3.2) 0 1 (0.8) 精神障害 不眠症 1 (3.2) 0 1 (0.8) 1 (3.2) 0 1 (0.8) 2 (2.2) 2 (2.2) 2 (1.6) 2 (1.6) (9.7) (17.6) (7.7) (1.1) (5.5) (1.1) (2.2) (1.1) (3.3) (1.1) (1.1) 1 (0.8) 4 1 0 1 0 0 0 3 0 0 (3.2) 16 7 1 5 1 2 1 3 1 1 23 (18.9) 1 (0.8) 眼障害 結膜出血 角膜びらん 眼痛 眼部不快感 眼充血 羞明 点状角膜炎 網膜裂孔 網膜分離症 血管障害 0 高血圧 0 引用元：5.3.5.1.2 J Specific Safety/Table 16.1.9.4.1/1 (12.9) (3.2) 合計 N=122 n（％） 20 8 1 6 1 2 1 6 1 1 (16.4) (6.6) (0.8) (4.9) (0.8) (1.6) (0.8) (4.9) (0.8) (0.8) 168 2.7.4 臨床的安全性 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 168 84 of 表 2.7.4.2-42 MedDRA 基本語別重症度別 24 週目までの副作用発現例数及び発現頻度（SAF） MedDRA SOC MedDRA PT MedDRA Version 15.1 副作用を発現した被験 者数 耳および迷路障害 難聴 Sham 群 N=31 中等度 軽度 n（％） n（％） 1 (3.2) 3 (9.7) 合計 n（％） 4 (12.9) 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 (3.2) 0 0 4 1 0 1 0 0 0 3 0 0 0 0 0 4 1 0 1 0 0 0 3 0 0 1 0 0 0 0 高度 n（％） 0 VTE 群 N=91 高度 中等度 軽度 合計 n（％） n（％） n（％） n（％） 0 1 (1.1) 18 (19.8) 19 (20.9) (3.2) 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 1 16 7 1 5 1 2 1 3 1 1 0 1 (3.2) 1 (3.2) 0 0 0 0 1 (3.2) 1 (3.2) 0 0 0 0 0 1 (3.2) 0 1 (3.2) 0 0 1 (3.2) 1 (3.2) 0 0 1 (3.2) 1 (3.2) 血管障害 0 0 0 0 高血圧 0 0 0 0 引用元：5.3.5.1.2 J Specific Safety/Table 16.1.9.4.1/1 0 0 0 0 0 0 0 0 1 (1.1) 1 (1.1) 0 0 0 2 (2.2) 2 (2.2) 眼障害 結膜出血 角膜びらん 眼痛 眼部不快感 眼充血 羞明 点状角膜炎 網膜裂孔 網膜分離症 臨床検査 アラニンアミノトラ ンスフェラーゼ増加 アスパラギン酸アミ ノトランスフェラー ゼ増加 血圧上昇 精神障害 不眠症 (12.9) (3.2) (3.2) (9.7) (12.9) (3.2) (3.2) (9.7) 0 0 0 1 (1.1) 1 (1.1) (1.1) 1 (1.1) (1.1) 1 (1.1) (17.6) 16 (17.6) (7.7) 7 (7.7) (1.1) 1 (1.1) (5.5) 5 (5.5) (1.1) 1 (1.1) (2.2) 2 (2.2) (1.1) 1 (1.1) (3.3) 3 (3.3) (1.1) 1 (1.1) (1.1) 1 (1.1) 0 48 週目までに発現したすべての副作用を MedDRA 基本語別に表 2.7.4.2-43に示す。また、重 症度別の発現頻度を表 2.7.4.2-44に示す。 24 週目以降 48 週目までの間に、Sham+VTE 群に眼圧低下 1 例（3.2％）、VTE 群に結膜出血及 び点状角膜炎が各 2 例（2.2％）、並びに角膜炎、黄斑円孔及び硝子体出血が各 1 例（1.1％）に 新たに認められた。48 週目までの副作用発現頻度は、Sham+VTE 群 12.9％、VTE 群 24.2％であっ た（表 2.7.4.2-43）。また、48 週目までに発現した副作用は、そのほとんどが軽度で、VTE 群 に認められた黄斑円孔 1 例（1.1％）のみ、高度と判定された（表 2.7.4.2-44）。 2.7.4 臨床的安全性 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 85 of 表 2.7.4.2-43 MedDRA 基本語別 48 週目までの副作用発現例数及び発現頻度（SAF） MedDRA SOC Sham+VTE 群 MedDRA PT N=31 MedDRA Version 16.0 n（％） 副作用を発現した被験者数 4 (12.9) 耳および迷路障害 0 難聴 0 眼障害 4 (12.9) 結膜出血 1 (3.2) 角膜びらん 0 眼痛 1 (3.2) 角膜炎 0 黄斑円孔 0 眼部不快感 0 眼充血 0 羞明 0 点状角膜炎 3 (9.7) 網膜裂孔 0 網膜分離症 0 硝子体出血 0 臨床検査 2 (6.5) アラニンアミノトランスフェラーゼ増加 1 (3.2) アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ増加 1 (3.2) 血圧上昇 1 (3.2) 眼圧低下 1 (3.2) 精神障害 1 (3.2) 不眠症 1 (3.2) 血管障害 0 高血圧 0 引用元：5.3.5.1.4 J Specific Safety/Table 16.1.9.4.1/1 VTE 群 N=91 n（％） 22 (24.2) 1 (1.1) 1 (1.1) 19 (20.9) 9 (9.9) 1 (1.1) 5 (5.5) 1 (1.1) 1 (1.1) 1 (1.1) 2 (2.2) 1 (1.1) 5 (5.5) 1 (1.1) 1 (1.1) 1 (1.1) 0 0 0 0 0 0 0 2 (2.2) 2 (2.2) 合計 N=122 n（％） 26 (21.3) 1 (0.8) 1 (0.8) 23 (18.9) 10 (8.2) 1 (0.8) 6 (4.9) 1 (0.8) 1 (0.8) 1 (0.8) 2 (1.6) 1 (0.8) 8 (6.6) 1 (0.8) 1 (0.8) 1 (0.8) 2 (1.6) 1 (0.8) 1 (0.8) 1 (0.8) 1 (0.8) 1 (0.8) 1 (0.8) 2 (1.6) 2 (1.6) 168 2.7.4 臨床的安全性 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 86 of 168 表 2.7.4.2-44 MedDRA 基本語別重症度別 48 週目までの副作用発現例数及び発現頻度（SAF） Sham+VTE 群 MedDRA SOC N=31 MedDRA PT 高度 中等度 軽度 合計 MedDRA Version 16.0 n（％） n（％） n（％） n（％） 副作用を発現した被験 0 1 (3.2) 3 (9.7) 4 (12.9) 者数 耳および迷路障害 0 0 0 0 難聴 0 0 0 0 眼障害 0 0 4 (12.9) 4 (12.9) 結膜出血 0 0 1 (3.2) 1 (3.2) 角膜びらん 0 0 0 0 眼痛 0 0 1 (3.2) 1 (3.2) 角膜炎 0 0 0 0 黄斑円孔 0 0 0 0 眼部不快感 0 0 0 0 眼充血 0 0 0 0 羞明 0 0 0 0 点状角膜炎 0 0 3 (9.7) 3 (9.7) 網膜裂孔 0 0 0 0 網膜分離症 0 0 0 0 硝子体出血 0 0 0 0 臨床検査 0 1 (3.2) 1 (3.2) 2 (6.5) アラニンアミノトラン 0 0 1 (3.2) 1 (3.2) スフェラーゼ増加 アスパラギン酸アミノ 0 0 1 (3.2) 1 (3.2) トランスフェラーゼ増 加 血圧上昇 0 1 (3.2) 0 1 (3.2) 眼圧低下 0 0 1 (3.2) 1 (3.2) 精神障害 0 0 1 (3.2) 1 (3.2) 不眠症 0 0 1 (3.2) 1 (3.2) 血管障害 0 0 0 0 高血圧 0 0 0 0 引用元：5.3.5.1.4 J Specific Safety/Table 16.1.9.4.1/1 VTE 群 N=91 高度 中等度 軽度 合計 n（％） n（％） n（％） n（％） 1 (1.1) 1 (1.1) 20 (22.0) 22 (24.2) 0 0 1 (1.1) 0 0 0 0 1 (1.1) 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 1 18 9 1 5 1 0 1 2 1 5 1 1 1 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 (1.1) 1 (1.1) 0 0 0 0 2 (2.2) 2 (2.2) 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 (1.1) 1 (1.1) (1.1) 1 (1.1) (1.1) 1 (1.1) (19.8) 19 (20.9) (9.9) 9 (9.9) (1.1) 1 (1.1) (5.5) 5 (5.5) (1.1) 1 (1.1) 1 (1.1) (1.1) 1 (1.1) (2.2) 2 (2.2) (1.1) 1 (1.1) (5.5) 5 (5.5) (1.1) 1 (1.1) (1.1) 1 (1.1) (1.1) 1 (1.1) 0 0 2.7.4 臨床的安全性 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 87 of 168 日本人集団 日 本 人 集 団 に お け る 、 24 週 目 ま で に 発 現 し た す べ て の 副 作 用 を MedDRA 基 本 語 別 に 表 2.7.4.2-45に示す。また、重症度別の発現頻度を表 2.7.4.2-46に示す。 日本人集団における副作用の発現頻度は、全集団に比べて眼痛の発現頻度が低かった〔全集団 4.9％（6 例）、日本人集団 1.1％（1 例）〕が、その他の副作用は全集団の結果とほぼ同様で あった。また、24 週目までに発現した副作用は、すべてが軽度又は中等度であった。 表 2.7.4.2-45 MedDRA 基本語別 24 週目までの副作用発現例数及び発現頻度 （日本人集団、SAF） MedDRA SOC MedDRA PT MedDRA Version 15.1 副作用を発現した被験者数 Sham 群 N=23 n（％） 3 耳および迷路障害 0 難聴 0 眼障害 3 結膜出血 1 角膜びらん 0 眼痛 0 点状角膜炎 3 網膜分離症 0 臨床検査 1 アラニンアミノトランスフェラーゼ増加 1 アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ増加 1 血圧上昇 1 精神障害 1 不眠症 1 血管障害 0 高血圧 0 引用元：5.3.5.1.2 J Specific Safety/Table 16.1.9.4.1/2 (13.0) (13.0) (4.3) (13.0) (4.3) (4.3) (4.3) (4.3) (4.3) (4.3) VTE 群 N=67 n（％） 合計 N=90 n（％） 13 1 1 10 7 1 1 3 1 0 0 0 0 0 0 2 2 16 1 1 13 8 1 1 6 1 1 1 1 1 1 1 2 2 (19.4) (1.5) (1.5) (14.9) (10.4) (1.5) (1.5) (4.5) (1.5) (3.0) (3.0) (17.8) (1.1) (1.1) (14.4) (8.9) (1.1) (1.1) (6.7) (1.1) (1.1) (1.1) (1.1) (1.1) (1.1) (1.1) (2.2) (2.2) 2.7.4 臨床的安全性 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 168 88 of 表 2.7.4.2-46 MedDRA 基本語別重症度別 24 週目までの副作用発現例数及び発現頻度 （日本人集団、SAF） MedDRA SOC MedDRA PT MedDRA Version 15.1 副作用を発現した被験 者数 高度 n（％） 0 Sham 群 N=23 中等度 軽度 n（％） n（％） 1 (4.3) 2 (8.7) 合計 n（％） 3 (13.0) 耳および迷路障害 0 0 0 0 難聴 0 0 0 0 眼障害 0 0 3 (13.0) 3 (13.0) 結膜出血 0 0 1 (4.3) 1 (4.3) 角膜びらん 0 0 0 0 眼痛 0 0 0 0 点状角膜炎 0 0 3 (13.0) 3 (13.0) 網膜分離症 0 0 0 0 臨床検査 0 1 (4.3) 0 1 (4.3) アラニンアミノトラ 0 0 1 (4.3) 1 (4.3) ンスフェラーゼ増加 アスパラギン酸アミ 0 0 1 (4.3) 1 (4.3) ノトランスフェラー ゼ増加 血圧上昇 0 1 (4.3) 0 1 (4.3) 精神障害 0 0 1 (4.3) 1 (4.3) 不眠症 0 0 1 (4.3) 1 (4.3) 血管障害 0 0 0 0 高血圧 0 0 0 0 引用元：5.3.5.1.2 J Specific Safety/Table 16.1.9.4.1/2 VTE 群 N=67 高度 中等度 軽度 合計 n（％） n（％） n（％） n（％） 0 1 (1.5) 12 (17.9) 13 (19.4) 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 1 10 7 1 1 3 1 0 0 (1.5) 1 (1.5) (1.5) 1 (1.5) (14.9) 10 (14.9) (10.4) 7 (10.4) (1.5) 1 (1.5) (1.5) 1 (1.5) (4.5) 3 (4.5) (1.5) 1 (1.5) 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 (1.5) 1 (1.5) 0 0 0 1 (1.5) 1 (1.5) 0 0 0 2 (3.0) 2 (3.0) 日本人集団における、48 週目までに発現したすべての副作用を MedDRA 基本語別に表 2.7.4.2-47に示す。また、重症度別の発現頻度を表 2.7.4.2-48に示す。 24 週目以降 48 週目までの間に、Sham+VTE 群に眼圧低下 1 例（4.3％）、VTE 群に結膜出血及 び点状角膜炎が各 2 例（3.0％）、並びに角膜炎及び黄斑円孔が各 1 例（1.5％）に新たに認めら れた。48 週目までの副作用発現頻度は、Sham+VTE 群 13.0％、VTE 群 23.9％であった（表 2.7.4.2-47）。また、48 週目までに発現した副作用は、そのほとんどが軽度で、VTE 群に認めら れた黄斑円孔 1 例（1.5％）のみ、高度と判定された（表 2.7.4.2-48）。 2.7.4 臨床的安全性 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 89 of 168 表 2.7.4.2-47 MedDRA 基本語別 48 週目までの副作用の発現例数及び発現頻度 （日本人集団、SAF） MedDRA SOC MedDRA PT MedDRA Version 16.0 副作用を発現した被験者数 Sham+VTE 群 N=23 n（％） 3 耳および迷路障害 0 難聴 0 眼障害 3 結膜出血 1 角膜びらん 0 眼痛 0 角膜炎 0 黄斑円孔 0 点状角膜炎 3 網膜分離症 0 臨床検査 2 アラニンアミノトランスフェラーゼ増加 1 アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ増加 1 血圧上昇 1 眼圧低下 1 精神障害 1 不眠症 1 血管障害 0 高血圧 0 引用元：5.3.5.1.4 J Specific Safety/Table 16.1.9.4.1/2 (13.0) (13.0) (4.3) (13.0) (8.7) (4.3) (4.3) (4.3) (4.3) (4.3) (4.3) VTE 群 N=67 n（％） 合計 N=90 n（％） 16 1 1 13 9 1 1 1 1 5 1 0 0 0 0 0 0 0 2 2 19 1 1 16 10 1 1 1 1 8 1 2 1 1 1 1 1 1 2 2 (23.9) (1.5) (1.5) (19.4) (13.4) (1.5) (1.5) (1.5) (1.5) (7.5) (1.5) (3.0) (3.0) (21.1) (1.1) (1.1) (17.8) (11.1) (1.1) (1.1) (1.1) (1.1) (8.9) (1.1) (2.2) (1.1) (1.1) (1.1) (1.1) (1.1) (1.1) (2.2) (2.2) 2.7.4 臨床的安全性 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 168 90 of 表 2.7.4.2-48 MedDRA 基本語別重症度別 48 週目までの副作用発現例数及び発現頻度 （日本人集団、SAF） 合計 n（％） 3 (13.0) 高度 n（％） 1 (1.5) VTE 群 N=67 中等度 軽度 合計 n（％） n（％） n（％） 1 (1.5) 14 (20.9) 16 (23.9) 耳および迷路障害 0 0 0 0 難聴 0 0 0 0 眼障害 0 0 3 (13.0) 3 (13.0) 結膜出血 0 0 1 (4.3) 1 (4.3) 角膜びらん 0 0 0 0 眼痛 0 0 0 0 角膜炎 0 0 0 0 黄斑円孔 0 0 0 0 点状角膜炎 0 0 3 (13.0) 3 (13.0) 網膜分離症 0 0 0 0 臨床検査 0 1 (4.3) 1 (4.3) 2 (8.7) アラニンアミノトラ 0 0 1 (4.3) 1 (4.3) ンスフェラーゼ増加 アスパラギン酸アミ 0 0 1 (4.3) 1 (4.3) ノトランスフェラー ゼ増加 血圧上昇 0 1 (4.3) 0 1 (4.3) 眼圧低下 0 0 1 (4.3) 1 (4.3) 精神障害 0 0 1 (4.3) 1 (4.3) 不眠症 0 0 1 (4.3) 1 (4.3) 血管障害 0 0 0 0 高血圧 0 0 0 0 引用元：5.3.5.1.4 J Specific Safety/Table 16.1.9.4.1/2 0 0 1 (1.5) 0 0 0 0 1 (1.5) 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 1 12 9 1 1 1 0 5 1 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 (1.5) 1 (1.5) 0 0 0 0 1 (1.5) 1 (1.5) 0 0 0 0 2 (3.0) 2 (3.0) MedDRA SOC MedDRA PT MedDRA Version 16.0 副作用を発現した被験 者数 高度 n（％） 0 Sham+VTE 群 N=23 中等度 軽度 n（％） n（％） 1 (4.3) 2 (8.7) (1.5) (1.5) (17.9) (13.4) (1.5) (1.5) (1.5) 1 1 13 9 1 1 1 1 (7.5) 5 (1.5) 1 0 0 (1.5) (1.5) (19.4) (13.4) (1.5) (1.5) (1.5) (1.5) (7.5) (1.5) 他のアジア人集団 他のアジア人集団における、24 週目までに発現したすべての副作用を MedDRA 基本語別に表 2.7.4.2-49に示す。また、重症度別の発現頻度を表 2.7.4.2-50に示す。 他のアジア人集団における副作用の発現頻度は、すべて「眼障害」であり 21.9％に認められ た。Sham 群に発現した副作用は眼痛のみで、VTE 群と同程度の発現頻度であった（Sham 群 12.5％、VTE 群 16.7％）。また、24 週目までに発現した副作用は、すべてが軽度であった。 2.7.4 臨床的安全性 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 91 of 168 表 2.7.4.2-49 MedDRA 基本語別 24 週目までの副作用発現例数及び発現頻度 （他のアジア人集団、SAF） MedDRA SOC MedDRA PT MedDRA Version 15.1 副作用を発現した被験者数 Sham 群 N=8 n（％） VTE 群 N=24 n（％） 1 (12.5) 眼障害 1 (12.5) 眼痛 1 (12.5) 眼部不快感 0 眼充血 0 羞明 0 網膜裂孔 0 引用元：5.3.5.1.2 J Specific Safety Table/16.1.9.4.1/2 6 6 4 1 2 1 1 合計 N=32 n（％） (25.0) (25.0) (16.7) (4.2) (8.3) (4.2) (4.2) 7 7 5 1 2 1 1 (21.9) (21.9) (15.6) (3.1) (6.3) (3.1) (3.1) 表 2.7.4.2-50 MedDRA 基本語別重症度別 24 週目までの副作用発現例数及び発現頻度 （他のアジア人集団、SAF） MedDRA SOC MedDRA PT MedDRA Version 15.1 副作用を発現した被験者数 Sham 群 N=8 高度 中等度 軽度 合計 n（％） n（％） n（％） n（％） 0 0 1(12.5) 1(12.5) 眼障害 0 0 1(12.5) 1(12.5) 眼痛 0 0 1(12.5) 1(12.5) 眼部不快感 0 0 0 0 眼充血 0 0 0 0 羞明 0 0 0 0 網膜裂孔 0 0 0 0 引用元：5.3.5.1.2 J Specific Safety Table/16.1.9.4.1/2 VTE 群 N=24 高度 中等度 軽度 合計 n（％） n（％） n（％） n（％） 0 0 6(25.0) 6(25.0) 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 6(25.0) 4(16.7) 1(4.2) 2(8.3) 1(4.2) 1(4.2) 6(25.0) 4(16.7) 1(4.2) 2(8.3) 1(4.2) 1(4.2) 他のアジア人集団における、48 週目までに発現したすべての副作用を MedDRA 基本語別に表 2.7.4.2-51に示す。また、重症度別の発現頻度を表 2.7.4.2-52に示す。 24 週目以降 48 週目までの間に、VTE 群に硝子体出血 1 例（4.2％）が新たに認められた。48 週目までの副作用発現頻度は、Sham+VTE 群 12.5％、VTE 群 25.0％であった（表 2.7.4.2-51）。 また、48 週目までに発現した副作用は、すべてが軽度であった（表 2.7.4.2-52）。 2.7.4 臨床的安全性 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 92 of 168 表 2.7.4.2-51 MedDRA 基本語別 48 週目までの副作用発現例数及び発現頻度 （他のアジア人集団、SAF） MedDRA SOC MedDRA PT MedDRA Version 16.0 副作用を発現した被験者数 Sham+VTE 群 N=8 n（％） 1 (12.5) VTE 群 N=24 n（％） 6 (25.0) 眼障害 1 (12.5) 眼痛 1 (12.5) 眼部不快感 0 眼充血 0 羞明 0 網膜裂孔 0 硝子体出血 0 引用元：5.3.5.1.4 J Specific Safety/Table 16.1.9.4.1/2 6 4 1 2 1 1 1 合計 N=32 n（％） 7 (21.9) (25.0) (16.7) (4.2) (8.3) (4.2) (4.2) (4.2) 7 5 1 2 1 1 1 (21.9) (15.6) (3.1) (6.3) (3.1) (3.1) (3.1) 表 2.7.4.2-52 MedDRA 基本語別重症度別 48 週目までの副作用発現例数及び発現頻度 （他のアジア人集団、SAF） MedDRA SOC MedDRA PT MedDRA Version 16.0 副作用を発現した被験者数 Sham+VTE 群 N=8 高度 中等度 軽度 合計 n（％） n（％） n（％） n（％） 0 0 1(12.5) 1(12.5) 眼障害 0 0 1(12.5) 1(12.5) 眼痛 0 0 1(12.5) 1(12.5) 眼部不快感 0 0 0 0 眼充血 0 0 0 0 羞明 0 0 0 0 網膜裂孔 0 0 0 0 硝子体出血 0 0 0 0 引用元：5.3.5.1.4 J Specific Safety/Table 16.1.9.4.1/2 2.7.4.2.1.3 VTE 群 N=24 高度 中等度 軽度 合計 n（％） n（％） n（％） n（％） 0 0 6(25.0) 6(25.0) 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 6(25.0) 4(16.7) 1(4.2) 2(8.3) 1(4.2) 1(4.2) 1(4.2) 6(25.0) 4(16.7) 1(4.2) 2(8.3) 1(4.2) 1(4.2) 1(4.2) 死亡 48 週目までの治験期間をとおして、いずれの群においても死亡例は認められなかった。 2.7.4.2.1.4 2.7.4.2.1.4.1 その他の重篤な有害事象 試験治療下で発現した重篤な有害事象 全集団 24 週目までに、重篤な TEAE は Sham 群では認められず、VTE 群で 3 例（3.3％）に認められた （表 2.7.4.2-53）。これらの重篤な TEAE は、いずれも眼以外の TEAE で、脳出血、特発性血小 板減少性紫斑病及びうつ病が各１例（1.1％）であった。いずれも治験薬、注射手技及び治験手 順との関連性はないと判断された（表 2.7.4.2-1）。 2.7.4 臨床的安全性 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 93 of 168 24 週目までに発現した重篤な TEAE の被験者一覧を表 2.7.4.7-28 に示す。 表 2.7.4.2-53 24 週目までに発現した重篤な TEAE（SAF） MedDRA SOC MedDRA PT MedDRA Version 15.1 重篤な TEAE を発現した被験者数 血液およびリンパ系障害 特発性血小板減少性紫斑病 神経系障害 脳出血 精神障害 うつ病 引用元：5.3.5.1.1 PH-37295/Table 14.3.1/12 Sham 群 N=31 n（％） 0 0 0 0 0 0 0 VTE 群 N=91 n（％） 3 (3.3) 1 (1.1) 1 (1.1) 1 (1.1) 1 (1.1) 1 (1.1) 1 (1.1) 合計 N=122 n（％） 3 (2.5) 1 (0.8) 1 (0.8) 1 (0.8) 1 (0.8) 1 (0.8) 1 (0.8) 48 週目までに報告された重篤な TEAE は、VTE 群のみで 7 例（7.7％）に報告された（表 2.7.4.2-54）。24 週目以降 48 週目までに新たに報告された重篤な TEAE は、黄斑円孔 2 例 （2.2％）、脈絡膜血管新生及びモラクセラ菌性肺炎が各１例（1.1％）であり、黄斑円孔の 1 例 のみが治験薬、注射手技及び治験手順との関連性があると判断された（引用元：5.3.5.1.3 PH-37599/Table 14.3.2/3）。7 例のうちの 4 例は眼以外の重篤な TEAE で、残りの 3 例は眼の重 篤な TEAE であった。 治験薬との関連がある重篤な TEAE である黄斑円孔は、VTE 群の 56 歳の女性（被験者番号 200010001）に認められた。20 年 3 月 4 日に治験薬の投与が開始され、同* 年 8 月 24 日まで に治験薬の投与を 3 回受けた。治験薬最終投与の約 1 ヵ月後（初回投与から 201 日後）である 同* 年 9 月 21 日、治験対象眼に入院が必要な高度の黄斑円孔が発現し、治験薬との関連性があ る重篤な TEAE と判断された。治験薬の投与は中断され、本事象に対して、同* 年 10 月 4 日に 硝子体切除術が施行された。本事象の転帰は「軽快」と報告された。 48 週目までに発現した重篤な TEAE の被験者一覧を表 2.7.4.8-28 に示す。 表 2.7.4.2-54 48 週目までに発現した重篤な TEAE（SAF） MedDRA SOC MedDRA PT MedDRA Version 16.0 重篤な TEAE を発現した被験者数 血液およびリンパ系障害 特発性血小板減少性紫斑病 眼障害 脈絡膜血管新生 黄斑円孔 感染症および寄生虫症 モラクセラ菌性肺炎 神経系障害 脳出血 精神障害 うつ病 引用元：5.3.5.1.3 PH-37599/Table 14.3.1/28 Sham+VTE 群 N=31 n（％） 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 VTE 群 N=91 n（％） 7 ( 7.7) 1 ( 1.1) 1 ( 1.1) 3 ( 3.3) 1 ( 1.1) 2 ( 2.2) 1 ( 1.1) 1 ( 1.1) 1 ( 1.1) 1 ( 1.1) 1 ( 1.1) 1 ( 1.1) 合計 N=122 n（％） 7 ( 5.7) 1 ( 0.8) 1 ( 0.8) 3 ( 2.5) 1 ( 0.8) 2 ( 1.6) 1 ( 0.8) 1 ( 0.8) 1 ( 0.8) 1 ( 0.8) 1 ( 0.8) 1 ( 0.8) ＊新薬承認情報提供時に置き換え 2.7.4 臨床的安全性 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 94 of 168 日本人集団及び他のアジア人集団 日本人集団において、24 週目までに、重篤な TEAE は全集団と同じく、Sham 群では認められず、 VTE 群で 3 例（4.5％）に認められた（表 2.7.4.2-55）。 他のアジア人集団においては、重篤な TEAE は認められなかった。 表 2.7.4.2-55 24 週目までに発現した重篤な TEAE（日本人集団及び他のアジア人集団、SAF） MedDRA SOC Sham 群 MedDRA PT N=23 MedDRA Version 15.1 n (％) 重篤な TEAE を発現した被験者数 0 血液およびリンパ系障害 0 特発性血小板減少性紫斑病 0 神経系障害 0 脳出血 0 精神障害 0 うつ病 0 引用元：5.3.5.1.1 PH-37295/Table 14.3.1/100 日本人集団 VTE 群 N=67 n (％) 3 (4.5) 1 (1.5) 1 (1.5) 1 (1.5) 1 (1.5) 1 (1.5) 1 (1.5) 合計 N=90 n (％) 3 (3.3) 1 (1.1) 1 (1.1) 1 (1.1) 1 (1.1) 1 (1.1) 1 (1.1) 他のアジア人集団 Sham 群 VTE 群 合計 N=8 N=24 N=32 n (％) n (％) n (％) 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 日本人集団において、48 週目までに報告された重篤な TEAE は、VTE 群のみで 6 例（9.0％）に 報告された（表 2.7.4.2-56）。24 週目以降 48 週目までに新たに報告された重篤な TEAE は、黄 斑円孔 2 例（3.0％）及びモラクセラ菌性肺炎１例（1.5％）であり、黄斑円孔の 1 例のみが治験 薬 、 注 射 手 技 及 び 治 験 手 順 と の 関 連 性 が あ る と 判 断 さ れ た （ 引 用 元 ： PH-37599/Table 14.3.2/3）。他のアジア人集団で認められた重篤な TEAE は、VTE 群で発現した脈絡膜血管新生 1 例（4.2％）のみであった（表 2.7.4.2-56）。 表 2.7.4.2-56 48 週目までに発現した重篤な TEAE（日本人集団及び他のアジア人集団、SAF） 日本人集団 MedDRA SOC Sham+VTE 群 VTE 群 MedDRA PT N=23 N=67 MedDRA Version 16.0 n (％) n (％) 重篤な TEAE を発現した被験者数 0 6 (9.0) 血液およびリンパ系障害 0 1 (1.5) 特発性血小板減少性紫斑病 0 1 (1.5) 眼障害 0 2 (3.0) 黄斑円孔 0 2 (3.0) 脈絡膜血管新生 0 0 感染症および寄生虫症 0 1 (1.5) モラクセラ菌性肺炎 0 1 (1.5) 神経系障害 0 1 (1.5) 脳出血 0 1 (1.5) 精神障害 0 1 (1.5) うつ病 0 1 (1.5) 引用元：5.3.5.1.3 PH-37599/Table 14.3.1/193 合計 N=90 n (％) 6 (6.7) 1 (1.1) 1 (1.1) 2 (2.2) 2 (2.2) 0 1 (1.1) 1 (1.1) 1 (1.1) 1 (1.1) 1 (1.1) 1 (1.1) 他のアジア人集団 Sham+VTE 群 VTE 群 合計 N=8 N=24 N=32 n (％) n (％) n (％) 0 1 (4.2) 1 (3.1) 0 0 0 0 0 0 0 1 (4.2) 1 (3.1) 0 0 0 0 1 (4.2) 1 (3.1) 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 2.7.4 臨床的安全性 Bayer Yakuhin, Ltd. 2.7.4.2.1.5 2.7.4.2.1.5.1 Page 95 of 168 その他の重要な有害事象 治験薬投与中止に至った有害事象 全集団 24 週目までに発現した治験薬投与中止に至った TEAE が、Sham 群 1 例（3.2％）及び VTE 群 2 例（2.2％）に認められた（表 2.7.4.2-57）。このうち、VTE 群で認められた特発性血小板減少 性紫斑病 1 例（1.1％）及び脳出血 1 例（1.1％）は、重篤な有害事象であった。 表 2.7.4.2-57 24 週目までに発現した治験薬投与中止に至った TEAE（SAF） MedDRA SOC MedDRA PT MedDRA Version 15.1 治験薬投与中止に至った TEAE を発現した被験者数 血液およびリンパ系障害 特発性血小板減少性紫斑病 感染症および寄生虫症 膿痂疹 神経系障害 脳出血 血管障害 高血圧 引用元：5.3.5.1.1 PH-37295/Table 14.3.1/36 Sham 群 N=31 n（％） 1 (3.2) 0 0 1 (3.2) 1 (3.2) 0 0 0 0 VTE 群 N=91 n（％） 2 (2.2) 1 (1.1) 1 (1.1) 0 0 1 (1.1) 1 (1.1) 1 (1.1) 1 (1.1) 合計 N=122 n（％） 3 (2.5) 1 (0.8) 1 (0.8) 1 (0.8) 1 (0.8) 1 (0.8) 1 (0.8) 1 (0.8) 1 (0.8) 48 週目までに発現した治験薬投与中止に至った TEAE は、Sham+VTE 群 1 例（3.2％）、VTE 群 4 例（4.4％）に認められた（表 2.7.4.2-58）。24 週目以降 48 週目までに新たに認められた治験 投中止に至った TEAE は、VTE 群の 2 例（2.2％）で脈絡膜血管新生及び肝機能異常が各 1 例 （1.1％）に認められた。このうちの脈絡膜血管新生は、重篤な有害事象であった。 表 2.7.4.2-58 48 週目までに発現した治験薬投与中止に至った TEAE（SAF） MedDRA SOC MedDRA PT MedDRA Version 16.0 治験薬投与中止に至った TEAE を発現した被験者数 血液およびリンパ系障害 特発性血小板減少性紫斑病 眼障害 脈絡膜血管新生 肝胆道系障害 肝機能異常 感染症および寄生虫症 膿痂疹 神経系障害 脳出血 血管障害 高血圧 引用元：5.3.5.1.3 PH-37599/Table 14.3.1/76 Sham+VTE 群 N=31 n（％） 1 ( 3.2) 0 0 0 0 0 0 1 ( 3.2) 1 ( 3.2) 0 0 0 0 VTE 群 N=91 n（％） 4 ( 4.4) 1 ( 1.1) 1 ( 1.1) 1 ( 1.1) 1 ( 1.1) 1 ( 1.1) 1 ( 1.1) 0 0 1 ( 1.1) 1 ( 1.1) 1 ( 1.1) 1 ( 1.1) 合計 N=122 n（％） 5 ( 4.1) 1 ( 0.8) 1 ( 0.8) 1 ( 0.8) 1 ( 0.8) 1 ( 0.8) 1 ( 0.8) 1 ( 0.8) 1 ( 0.8) 1 ( 0.8) 1 ( 0.8) 1 ( 0.8) 1 ( 0.8) 2.7.4 臨床的安全性 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 168 96 of 日本人集団及び他のアジア人集団 日本人集団における、24 週目までに発現した治験薬投与中止に至った TEAE は、Sham 群 1 例 （4.3％）及び VTE 群 2 例（3.0％）に認められた（表 2.7.4.2-59）。このうち、VTE 群で認め られた特発性血小板減少性紫斑病 1 例（1.5％）及び脳出血 1 例（1.5％）は重篤な有害事象で あった。 他のアジア人集団においては、治験薬投与中止に至った TEAE は認められなかった。 表 2.7.4.2-59 24 週目までに発現した治験薬投与中止に至った TEAE （日本人集団及び他のアジア人集団、SAF） MedDRA SOC Sham 群 MedDRA PT N=23 MedDRA Version 15.1 n (％) 治験薬投与中止に至った TEAE を発現し 1 (4.3) た被験者数 血液およびリンパ系障害 0 特発性血小板減少性紫斑病 0 感染症および寄生虫症 1 (4.3) 膿痂疹 1 (4.3) 神経系障害 0 脳出血 0 血管障害 0 高血圧 0 引用元：5.3.5.1.1 PH-37295/Table 14.3.1/124 日本人集団 VTE 群 N=67 n (％) 2 (3.0) 1 1 0 0 1 1 1 1 (1.5) (1.5) (1.5) (1.5) (1.5) (1.5) 合計 N=90 n (％) 3 (3.3) 1 1 1 1 1 1 1 1 (1.1) (1.1) (1.1) (1.1) (1.1) (1.1) (1.1) (1.1) 他のアジア人集団 Sham 群 VTE 群 合計 N=8 N=24 N=32 n (％) n (％) n (％) 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 日本人集団における、48 週目までに発現した治験薬投与中止に至った TEAE は、Sham+VTE 群 1 例（4.3％）、VTE 群 3 例（4.5％）に認められた（表 2.7.4.2-60）。24 週目以降 48 週目までに 新たに認められた治験薬投与中止に至った TEAE は、VTE 群の肝機能異常 1 例（1.5％）のみで あった。他のアジア人集団で認められた治験薬投与中止に至った TEAE は、VTE 群で発現した脈 絡膜血管新生 1 例（4.2％）のみであった（表 2.7.4.2-60）。 2.7.4 臨床的安全性 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 97 of 168 表 2.7.4.2-60 48 週目までに発現した治験薬投与中止に至った TEAE （日本人集団及び他のアジア人集団、SAF） 日本人集団 MedDRA SOC Sham+VTE 群 VTE 群 MedDRA PT N=23 N=67 MedDRA Version 16.0 n (％) n (％) 治験薬投与中止に至った TEAE を発現 1 (4.3) 3 (4.5) した被験者数 血液およびリンパ系障害 0 1 (1.5) 特発性血小板減少性紫斑病 0 1 (1.5) 眼障害 0 0 脈絡膜血管新生 0 0 肝胆道系障害 0 1 (1.5) 肝機能異常 0 1 (1.5) 感染症および寄生虫症 1 (4.3) 0 膿痂疹 1 (4.3) 0 神経系障害 0 1 (1.5) 脳出血 0 1 (1.5) 血管障害 0 1 (1.5) 高血圧 0 1 (1.5) 引用元：5.3.5.1.3 PH-37599/Table 14.3.1/217 2.7.4.2.1.5.2 合計 N=90 n (％) 4 (4.4) 1 1 0 0 1 1 1 1 1 1 1 1 (1.1) (1.1) (1.1) (1.1) (1.1) (1.1) (1.1) (1.1) (1.1) (1.1) 他のアジア人集団 Sham+VTE 群 VTE 群 合計 N=8 N=24 N=32 n (％) n (％) n (％) 0 1 (4.2) 1 (3.1) 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 (4.2) 1 (4.2) 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 (3.1) 1 (3.1) 0 0 0 0 0 0 0 0 注目すべき有害事象 注目すべき有害事象の定義は、2.7.4.1.1.2に示した。 24 週目までに発現した注目すべき TEAE は、10 例〔Sham 群 2 例（6.5％）、VTE 群 8 例 （8.8％）〕に認められた。最も多かった分類は「高血圧」〔5 例（4.1％）〕で PT の高血圧が 4 例〔Sham 群 0 例、VTE 群 4 例（4.4％）〕、血圧上昇が 1 例〔Sham 群 1 例（3.2％）、VTE 群 0 例〕に認められた。次いで多かった分類は「免疫原性による眼の非感染性炎症反応」〔4 例 （3.3％）〕で、PT の結膜炎が 2 例〔Sham 群 0 例、VTE 群 2 例（2.2％）〕に認められ、その他 の注目すべき TEAE は、いずれかの投与群で 1 例のみであった（表 2.7.4.2-61）。 2.7.4 臨床的安全性 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 98 of 168 表 2.7.4.2-61 24 週目までに発現した注目すべき TEAE（SAF） 分類 MedDRA PT MedDRA Version 15.1 注目すべき TEAE を発現した被験者数 臨床的に意味のある最高矯正視力の低下 視力障害 動脈血栓塞栓事象 脳出血 高血圧 血圧上昇 高血圧 免疫原性による眼の非感染性炎症反応 結膜炎 アレルギー性結膜炎 眼のアレルギー 引用元：5.3.5.1.1 PH-37295/Table 14.3.1/84 Sham 群 N=31 n (％) 2 (6.5) 0 0 0 0 1 (3.2) 1 (3.2) 0 1 (3.2) 0 0 1 (3.2) VTE 群 N=91 n (％) 8 (8.8) 1 (1.1) 1 (1.1) 1 (1.1) 1 (1.1) 4 (4.4) 0 4 (4.4) 3 (3.3) 2* (2.2) 1 (1.1) 0 合計 N=122 n (％) 10 (8.2) 1 (0.8) 1 (0.8) 1 (0.8) 1 (0.8) 5 (4.1) 1 (0.8) 4 (3.3) 4 (3.3) 2 (1.6) 1 (0.8) 1 (0.8) 48 週目までに発現した注目すべき TEAE は、12 例〔Sham+VTE 群 2 例（6.5％）、VTE 群 10 例 （11.0％）〕に認められた（表 2.7.4.2-62）。24 週目以降 48 週目までに新たに認められた注 目すべき TEAE は、VTE 群の視力障害及び角膜炎の各 1 例（1.1％）であった。 表 2.7.4.2-62 48 週目までに発現した注目すべき TEAE（SAF） 分類 MedDRA PT MedDRA Version 16.0 注目すべき TEAE を発現した被験者数 臨床的に意味のある最高矯正視力の低下 視力障害 動脈血栓塞栓事象 脳出血 高血圧 血圧上昇 高血圧 免疫原性による眼の非感染性炎症反応 結膜炎 アレルギー性結膜炎 眼のアレルギー 角膜炎 引用元：5.3.5.1.3 PH-37599/Table 14.3.1/172 Sham+VTE 群 N=31 n (％) 2 ( 6.5) 0 0 0 0 1 ( 3.2) 1 ( 3.2) 0 1 ( 3.2) 0 0 1 ( 3.2) 0 VTE 群 N=91 n (％) 10 (11.0) 2 ( 2.2) 2 ( 2.2) 1 ( 1.1) 1 ( 1.1) 4 ( 4.4) 0 4 ( 4.4) 4 ( 4.4) 2 ( 2.2) 1 ( 1.1) 0 1 ( 1.1) 合計 N=122 n (％) 12 ( 9.8) 2 ( 1.6) 2 ( 1.6) 1 ( 0.8) 1 ( 0.8) 5 ( 4.1) 1 ( 0.8) 4 ( 3.3) 5 ( 4.1) 2 ( 1.6) 1 ( 0.8) 1 ( 0.8) 1 ( 0.8) 治験対象眼の注目すべき有害事象 治験対象眼の注目すべき TEAE 24 週目までに発現した治験対象眼の注目すべき TEAE は、Sham 群 1 例（3.2％）及び VTE 群 2 例（2.2％）であった（表 2.7.4.2-63）。両群の発現頻度に大きな違いは認められなかった。い ずれの事象も、治験薬、注射手技及び治験手順との関連性はないと判断された。 2.7.4 臨床的安全性 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 99 of 168 表 2.7.4.2-63 24 週目までに発現した治験対象眼の注目すべき TEAE（SAF） 分類 MedDRA PT MedDRA Version 15.1 治験対象眼の注目すべき TEAE を発現した被験者数 免疫原性による眼の非感染性炎症反応 結膜炎 アレルギー性結膜炎 眼のアレルギー 引用元：5.3.5.1.1 PH-37295/Table 14.3.1/85 Sham 群 N=31 n（％） 1 (3.2) 1 (3.2) 0 0 1 (3.2) VTE 群 N=91 n（％） 2 (2.2) 2 (2.2) 1 (1.1) 1 (1.1) 0 合計 N=122 n（％） 3 (2.5) 3 (2.5) 1 (0.8) 1 (0.8) 1 (0.8) 48 週目までに発現した治験対象眼の注目すべき TEAE は、Sham+VTE 群 1 例（3.2％）、VTE 群 3 例（3.3％）であった（表 2.7.4.2-64）。24 週目以降 48 週目までに新たに認められた治験対象 眼の注目すべき TEAE は、VTE 群の角膜炎 1 例（1.1％）のみであった。 表 2.7.4.2-64 48 週目までに発現した治験対象眼の注目すべき TEAE（SAF） 分類 MedDRA PT MedDRA Version 16.0 治験対象眼の注目すべき TEAE を発現した被験者数 免疫原性による眼の非感染性炎症反応 結膜炎 アレルギー性結膜炎 眼のアレルギー 角膜炎 引用元：5.3.5.1.3 PH-37599/Table 14.3.1/173 Sham+VTE 群 N=31 n（％） 1 ( 3.2) 1 ( 3.2) 0 0 1 ( 3.2) 0 VTE 群 N=91 n（％） 3 ( 3.3) 3 ( 3.3) 1 ( 1.1) 1 ( 1.1) 0 1 ( 1.1) 合計 N=122 n（％） 4 ( 3.3) 4 ( 3.3) 1 ( 0.8) 1 ( 0.8) 1 ( 0.8) 1 ( 0.8) 僚眼の注目すべき TEAE 24 週間目までに発現した僚眼の注目すべき TEAE は、Sham 群 1 例（3.2％）及び VTE 群 3 例 （3.3％）であった（表 2.7.4.2-65）。発現頻度は両群で同程度であった。いずれの事象も、治 験薬、注射手技及び治験手順との関連性はないと判断された。 表 2.7.4.2-65 24 週目までに発現した僚眼の注目すべき TEAE（SAF） 分類 MedDRA PT MedDRA Version 15.1 僚眼の注目すべき TEAE を発現した被験者数 臨床的に意味のある最高矯正視力の低下 視力障害 免疫原性による眼の非感染性炎症反応 結膜炎 アレルギー性結膜炎 眼のアレルギー 引用元：5.3.5.1.1 PH-37295/Table 14.3.1/86 Sham 群 N=31 n（％） 1 (3.2) 0 0 1 (3.2) 0 0 1 (3.2) VTE 群 N=91 n（％） 3 (3.3) 1 (1.1) 1 (1.1) 2 (2.2) 1 (1.1) 1 (1.1) 0 合計 N=122 n（％） 4 (3.3) 1 (0.8) 1 (0.8) 3 (2.5) 1 (0.8) 1 (0.8) 1 (0.8) 2.7.4 臨床的安全性 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 100 of 168 48 週目までに発現した僚眼の注目すべき TEAE は、Sham+VTE 群 1 例（3.2％）、VTE 群 4 例（4.4％）であった（表 2.7.4.2-66）。24 週目以降 48 週目までに新たに認められた僚眼の 注目すべき TEAE は、VTE 群の視力障害 1 例（1.1％）のみであった。 表 2.7.4.2-66 48 週目までに発現した僚眼の注目すべき TEAE（SAF） 分類 MedDRA PT MedDRA Version 16.0 僚眼の注目すべき TEAE を発現した被験者数 臨床的に意味のある最高矯正視力の低下 視力障害 免疫原性による眼の非感染性炎症反応 結膜炎 アレルギー性結膜炎 眼のアレルギー 引用元：5.3.5.1.3 PH-37599/Table 14.3.1/174 Sham+VTE 群 N=31 n（％） 1 ( 3.2) 0 0 1 ( 3.2) 0 0 1 ( 3.2) VTE 群 N=91 n（％） 4 ( 4.4) 2 ( 2.2) 2 ( 2.2) 2 ( 2.2) 1 ( 1.1) 1 ( 1.1) 0 合計 N=122 n（％） 5 ( 4.1) 2 ( 1.6) 2 ( 1.6) 3 ( 2.5) 1 ( 0.8) 1 ( 0.8) 1 ( 0.8) 眼以外の注目すべき有害事象 24 週目までに発現した眼以外の注目すべき TEAE は、Sham 群 1 例（3.2％）及び VTE 群 4 例 （4.4％）であった（表 2.7.4.2-67）。最も多く認められた眼以外の注目すべき TEAE は、VTE 群で認められた高血圧 4 例（4.4％）で、Sham 群では血圧上昇が 1 例（3.2％）に認められた。 VTE 群で高度の脳出血（重篤な TEAE）が認められた 1 例（被験者番号 200020002）では同時に中 等度の高血圧が認められた。いずれの事象も治験薬との関連性はないと判断されたが、本被験者 では治験薬投与が中止され、これらの TEAE は軽快した。VTE 群で軽度の高血圧が認められた他 の 1 例（被験者番号 200060003）では、治験薬との関連性があると判断された。 表 2.7.4.2-67 24 週目までに発現した眼以外の注目すべき TEAE（SAF） 分類 MedDRA PT MedDRA Version 15.1 眼以外の注目すべき TEAE を発現した被験者数 動脈血栓塞栓事象 脳出血 高血圧 血圧上昇 高血圧 引用元：5.3.5.1.1 PH-37295/Table 14.3.1/87 Sham 群 N=31 n（％） 1 (3.2) 0 0 1 (3.2) 1 (3.2) 0 VTE 群 N=91 n（％） 4 (4.4) 1 (1.1) 1 (1.1) 4 (4.4) 0 4 (4.4) 合計 N=122 n（％） 5 (4.1) 1 (0.8) 1 (0.8) 5 (4.1) 1 (0.8) 4 (3.3) 24 週目以降 48 週目までの間に、新たに発現した眼以外の注目すべき TEAE は認められなかっ た（表 2.7.4.2-68）。 2.7.4 臨床的安全性 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 168 101 of 表 2.7.4.2-68 48 週目までに発現した眼以外の注目すべき TEAE（SAF） 分類 MedDRA PT MedDRA Version 16.0 眼以外の注目すべき TEAE を発現した被験者数 動脈血栓塞栓事象 脳出血 高血圧 血圧上昇 高血圧 引用元：5.3.5.1.3 PH-37599/Table 14.3.1/175 Sham+VTE 群 N=31 n（％） 1 ( 3.2) 0 0 1 ( 3.2) 1 ( 3.2) 0 VTE 群 N=91 n（％） 4 ( 4.4) 1 ( 1.1) 1 ( 1.1) 4 ( 4.4) 0 4 ( 4.4) 合計 N=122 n（％） 5 ( 4.1) 1 ( 0.8) 1 ( 0.8) 5 ( 4.1) 1 ( 0.8) 4 ( 3.3) その他の重要な注目すべき有害事象 注射手技に伴う TEAE の持続時間 24 週目までに最も発現頻度の高かった注射手技に伴う TEAE の持続時間に関するカテゴリは、 「注射部位の軽度一過性疼痛（眼痛）」であり、次いで「結膜下出血又は結膜出血（結膜出 血）」であった（表 2.7.4.2-69）。 眼痛は、Sham 群 1 例及び VTE 群 9 例で認められ、それぞれの平均持続時間は Sham 群 1.0 日及 び VTE 群 2.3±1.1 日といずれの群も短かった。結膜出血は、Sham 群 1 例及び VTE 群 8 例で認め られ、それぞれの平均持続時間は Sham 群 28.0 日及び VTE 群 14.5±10.0 日であった。 表 2.7.4.2-69 24 週目までに発現した注射手技に伴う TEAE の持続時間（SAF） MedDRA PT 重症度 MedDRA Version 15.1 軽度 中等度 高度 被験者数 Sham 群 注射部位の軽度一過性疼痛 2 0 0 1 眼痛 2 0 0 1 結膜下出血又は結膜出血 1 0 0 1 結膜出血 1 0 0 1 VTE 群 注射部位の軽度一過性疼痛 10 0 0 9 眼痛 10 0 0 9 1 0 0 1 網膜裂孔又は網膜剥離 網膜裂孔 1 0 0 1 結膜下出血又は結膜出血 10 0 0 8 結膜出血 10 0 0 8 引用元：5.3.5.1.2 J Specific Safety/Table 16.1.9.4.2/2 持続時間（日） 平均（SD) 中央値 最小-最大 1.0 1.0 28.0 28.0 (－) (－) (－) (－) 1.0 1.0 28.0 28.0 1 1 28 28 - 1 1 28 28 2.3 2.3 8.0 8.0 14.5 14.5 (1.1) (1.1) (－) (－) (10.0) (10.0) 2.0 2.0 8.0 8.0 11.5 11.5 1 1 8 8 3 3 - 4 4 8 8 29 29 48 週目までに最も発現頻度の高かった注射手技に伴う TEAE の持続時間に関するカテゴリは、 「結膜下出血又は結膜出血（結膜出血）」であり、次いで「注射部位の軽度一過性疼痛（眼 痛）」であった（表 2.7.4.2-70）。 結膜出血は、Sham+VTE 群 2 例及び VTE 群 19 例で認められ、それぞれの平均持続時間は Sham+VTE 群 30.5±3.5 日及び VTE 群 20.8±10.1 日であった。眼痛は、Sham+VTE 群 2 例及び VTE 2.7.4 臨床的安全性 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 102 of 168 群 14 例で認められ、それぞれの平均持続時間は Sham+VTE 群 2.0±1.4 日及び VTE 群 2.9±1.2 日 といずれの群も結膜出血と比べて短かった。 表 2.7.4.2-70 48 週目までに発現した注射手技に伴う TEAE の持続時間（SAF） MedDRA PT 重症度 MedDRA Version 16.0 軽度 中等度 高度 被験者数 Sham+VTE 群 注射部位の軽度一過性疼痛 2 0 0 2 眼痛 2 0 0 2 結膜下出血又は結膜出血 2 0 0 2 結膜出血 2 0 0 2 VTE 群 眼内出血 1 0 0 1 硝子体出血 1 0 0 1 注射部位の軽度一過性疼痛 14 0 0 14 眼痛 14 0 0 14 網膜裂孔又は網膜剥離 1 0 1 1 黄斑円孔 0 0 1 0 網膜裂孔 1 0 0 1 19 0 0 19 結膜下出血又は結膜出血 結膜出血 19 0 0 19 引用元：5.3.5.1.4 J Specific Safety/Table 16.1.9.4.2/2 持続時間（日） 平均（SD) 中央値 最小-最大 2.0 2.0 30.5 30.5 (1.4) (1.4) (3.5) (3.5) 2.0 2.0 30.5 30.5 1 1 28 28 – – - 3 3 33 33 29.0 29.0 2.9 2.9 8.0 8.0 20.8 20.8 (-) (-) (1.2) (1.2) (-) 29.0 29.0 3.0 3.0 8.0 8.0 8.0 26.0 26.0 29 29 1 1 8 8 8 3 3 – – – – – - 29 29 5 5 8 8 8 33 33 (-) (10.1) (10.1) 眼内炎症反応及び眼内炎 注目すべき有害事象として、眼内炎症反応及び眼内炎について検討したが、該当する事象は認 められなかった。なお、24 週目及び 48 週目までの報告有害事象名に基づく MedDRA 基本語によ る分類を表 2.7.4.7-29 及び表 2.7.4.8-29 に示す。 治験対象眼における眼圧上昇 注目すべき有害事象として、眼圧上昇について検討した。24 週目及び 48 週目までに投与前の 眼圧がベースラインから 10mmHg 以上上昇した被験者数、投与前の眼圧が 21mmHg を超えた被験者 数及びいずれかの時点で眼圧が 35mmHg 以上を示した被験者数を表 2.7.4.2-71に示す。 投与前の眼圧がベースラインから 10mmHg 以上上昇した被験者はいなかった。投与前の眼圧が 21mmHg を超えた被験者の割合は、両群で同様であった〔24 週目：Sham 群 6.5％（2 例）、VTE 群 6.6％（6 例）、48 週目：Sham+VTE 群 9.7％（3 例）、VTE 群 11.0％（10 例）〕。また、いずれ かの時点で眼圧が 35mmHg 以上を示した被験者はいなかった。 2.7.4 臨床的安全性 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 103 of 168 表 2.7.4.2-71 治験対象眼における眼圧上昇（SAF） Sham+VTE 群 N=31 n（％） 24 週目までに発現した眼圧上昇 投与前の眼圧がベースラインから 10mmHg 以上上昇し た被験者 投与前の眼圧が 21mmHg を超えた被験者 いずれかの時点で眼圧が 35mmHg 以上を示した被験者 48 週目までに発現した眼圧上昇 投与前の眼圧がベースラインから 10mmHg 以上上昇し た被験者 投与前の眼圧が 21mmHg を超えた被験者 いずれかの時点で眼圧が 35mmHg 以上を示した被験者 引用元：5.3.5.1.2 J Specific Safety/Table 16.1.9.4.5/1, 16.1.9.4.5/1 VTE 群 N=91 n（％） 合計 N=122 n（％） 0 0 0 2 (6.5) 0 6 (6.6) 0 8 (6.6) 0 0 0 0 3 (9.7) 0 5.3.5.1.4 10 (11.0) 13 (10.7) 0 0 J Specific Safety/Table VEGF 阻害作用から予測される全身性の TEAE 注目すべき有害事象として、VEGF 阻害作用から予測される全身性の TEAE について検討した。 24 週目及び 48 週目までの報告有害事象名に基づく MedDRA 基本語による分類を表 2.7.4.7-29 及 び表 2.7.4.8-29 に示す。 24 週目までに発現した VEGF 阻害作用から予測される全身性の TEAE が認められた被験者の割 合は、Sham 群 6.5％（2 例）及び VTE 群 15.4％（14 例）であった（表 2.7.4.2-72）。最も発現 頻度が高かった事象は、結膜出血で Sham 群に 3.2％（1 例）及び VTE 群では 7.7％（7 例）に認 められた。また、Sham 群で血圧上昇が 3.2％（1 例）認められたのに対して、VTE 群では高血圧 が 4.4％（4 例）であった。 表 2.7.4.2-72 24 週目までに発現した VEGF 阻害作用から予測される全身性の TEAE（SAF） 分類 Sham 群 MedDRA PT N=31 MedDRA Version 15.1 n（％） VEGF 阻害作用から予測される全身性の TEAE を発現した 2 (6.5) 被験者数 結膜出血 1 (3.2) 高血圧 0 網膜出血 0 脳出血 0 血圧上昇 1 (3.2) 動悸 0 挫傷 0 蛋白尿 0 引用元：5.3.5.1.2 J Specific Safety/Table 16.1.9.4.6/1 VTE 群 N=91 n（％） 14 (15.4) 7 4 2 1 0 1 1 1 (7.7) (4.4) (2.2) (1.1) (1.1) (1.1) (1.1) 合計 N=122 n（％） 16 (13.1) 8 4 2 1 1 1 1 1 (6.6) (3.3) (1.6) (0.8) (0.8) (0.8) (0.8) (0.8) 48 週目までに発現した VEGF 阻害作用から予測される全身性の TEAE が認められた被験者の割 合は、Sham+VTE 群 6.5％及び VTE 群 19.8％であった（表 2.7.4.2-73）。24 週目から 48 週目ま 2.7.4 臨床的安全性 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 104 of 168 でに結膜出血 3.3％（3 例）、視神経乳頭出血、硝子体出血及び痔瘻の各 1.1％（1 例）が新たに VTE 群のみに認められた。 表 2.7.4.2-73 48 週目までに発現した VEGF 阻害作用から予測される全身性の TEAE（SAF） 分類 Sham+VTE 群 MedDRA PT N=31 MedDRA Version 16.0 n（％） VEGF 阻害作用から予測される全身性の TEAE を発現した 2 (6.5) 被験者数 結膜出血 1 (3.2) 高血圧 0 網膜出血 0 脳出血 0 血圧上昇 1 (3.2) 動悸 0 挫傷 0 蛋白尿 0 視神経乳頭出血 0 硝子体出血 0 痔瘻 0 引用元：5.3.5.1.4 J Specific Safety/Table 16.1.9.4.6/1 VTE 群 N=91 n（％） 18 (19.8) 10 4 2 1 0 1 1 1 1 1 1 (11.0) (4.4) (2.2) (1.1) (1.1) (1.1) (1.1) (1.1) (1.1) (1.1) 合計 N=122 n（％） 20 (16.4) 11 4 2 1 1 1 1 1 1 1 1 (9.0) (3.3) (1.6) (0.8) (0.8) (0.8) (0.8) (0.8) (0.8) (0.8) (0.8) 過敏性反応に関する TEAE 注目すべき有害事象として、過敏性反応に関する TEAE について検討した。24 週目及び 48 週 目までの報告有害事象名に基づく MedDRA 基本語による分類を表 2.7.4.7-29 及び表 2.7.4.8-29 に示す。 24 週目までに発現した過敏性反応に関する TEAE が認められた被験者の割合は、Sham 群 3.2％ （1 例）及び VTE 群 4.4％（4 例）であった（表 2.7.4.2-74）。最も発現頻度の高かった事象は、 接触性皮膚炎で Sham 群では認められなかったが、VTE 群で 2.2％（2 例）に認められた。 表 2.7.4.2-74 24 週目までに発現した過敏性反応に関する TEAE（SAF） 分類 Sham 群 MedDRA PT N=31 MedDRA Version 15.1 n（％） 過敏性反応に関する TEAE を発現した被験者数 1 (3.2) アレルギー性結膜炎 0 眼のアレルギー 1 (3.2) 造影剤アレルギー 0 アレルギー性鼻炎 0 接触性皮膚炎 0 引用元：5.3.5.1.2 J Specific Safety/Table 16.1.9.4.7/1 VTE 群 N=91 n（％） 4 (4.4) 1 (1.1) 0 1 (1.1) 1 (1.1) 2 (2.2) 合計 N=122 n（％） 5 (4.1) 1 (0.8) 1 (0.8) 1 (0.8) 1 (0.8) 2 (1.6) 48 週目までに発現した過敏性反応に関する TEAE が認められた被験者の割合は、Sham+VTE 群 6.5％（2 例）及び VTE 群 5.5％（5 例）であった（表 2.7.4.2-75）。24 週目から 48 週目までに Sham+VTE 群にアレルギー性鼻炎 3.2％（1 例）及び VTE 群にアレルギー性そう痒症 1.1％（1 例）が新たに認められた。 2.7.4 臨床的安全性 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 105 of 168 表 2.7.4.2-75 48 週目までに発現した過敏性反応に関する TEAE（SAF） 分類 Sham+VTE 群 MedDRA PT N=31 MedDRA Version 16.0 n（％） 過敏性反応に関する TEAE を発現した被験者数 2 (6.5) アレルギー性結膜炎 0 眼のアレルギー 1 (3.2) 造影剤アレルギー 0 アレルギー性鼻炎 1 (3.2) 接触性皮膚炎 0 アレルギー性そう痒症 0 引用元：5.3.5.1.4 J Specific Safety/Table 16.1.9.4.7/1 2.7.4.2.1.6 VTE 群 N=91 n（％） 5 (5.5) 1 (1.1) 0 1 (1.1) 1 (1.1) 2 (2.2) 1 (1.1) 合計 N=122 n（％） 7 (5.7) 1 (0.8) 1 (0.8) 1 (0.8) 2 (1.6) 2 (1.6) 1 (0.8) 器官別又は症候群別有害事象の解析 24 週 目 及 び 48 週 目 ま で に 発 現 し た TEAE を 器 官 別 大 分 類 別 に 表 2.7.4.2-76 及 び 表 2.7.4.2-77に要約する。 24 週目までに発現した Sham 群及び VTE 群における発現頻度は、「神経系障害」〔Sham 群 3.2％（1 例）、VTE 群 12.1％（11 例）〕、「眼障害」〔Sham 群 19.4％（6 例）、VTE 群 27.5％ （25 例）〕及び「傷害、中毒および処置合併症」〔Sham 群 0％、VTE 群 5.5％（5 例）〕を除い て、いずれの器官別大分類でも同程度であった。最も多く TEAE が報告された器官別大分類は 「眼障害」〔Sham 群 19.4％（6 例）、VTE 群 27.5％（25 例）〕で、「感染症および寄生虫症」 〔Sham 群 19.4％（6 例）、VTE 群 18.7％（17 例）〕及び「神経系障害」〔Sham 群 3.2％（1 例）、VTE 群 12.1％（11 例）〕がこれに次いだ（表 2.7.4.2-76）。 2.7.4 臨床的安全性 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 106 of 168 表 2.7.4.2-76 24 週目までに発現した器官別大分類別 TEAE（SAF） MedDRA SOC MedDRA version 15.1 TEAE を発現した被験者数 血液およびリンパ系障害 心臓障害 耳および迷路障害 眼障害 胃腸障害 一般・全身障害および投与部位の状態 肝胆道系障害 免疫系障害 感染症および寄生虫症 傷害、中毒および処置合併症 臨床検査 代謝および栄養障害 筋骨格系および結合組織障害 良性、悪性および詳細不明の新生物（嚢胞およびポ リープを含む） 神経系障害 精神障害 腎および尿路障害 呼吸器、胸郭および縦隔障害 皮膚および皮下組織障害 血管障害 引用元：5.3.5.1.1 PH-37295/Table 14.3.1/8 Sham 群 N=31 n (％) 13 (41.9) 0 0 0 6 (19.4) 2 (6.5) 0 1 (3.2) 0 6 (19.4) 0 1 (3.2) 0 0 0 1 (3.2) 1 (3.2) 0 1 (3.2) 0 0 VTE 群 N=91 n (％) 54 (59.3) 1 (1.1) 1 (1.1) 1 (1.1) 25 (27.5) 8 (8.8) 1 (1.1) 1 (1.1) 1 (1.1) 17 (18.7) 5 (5.5) 1 (1.1) 4 (4.4) 4 (4.4) 1 (1.1) 合計 N=122 n (％) 67 (54.9) 1 (0.8) 1 (0.8) 1 (0.8) 31 (25.4) 10 (8.2) 1 (0.8) 2 (1.6) 1 (0.8) 23 (18.9) 5 (4.1) 2 (1.6) 4 (3.3) 4 (3.3) 1 (0.8) 11 1 1 2 2 4 12 2 1 3 2 4 (12.1) (1.1) (1.1) (2.2) (2.2) (4.4) (9.8) (1.6) (0.8) (2.5) (1.6) (3.3) 24 週目から 48 週目までに 5％以上発現頻度が増加した器官別大分類別の TEAE は、Sham+VTE 群では「眼障害」（24 週目 19.4％、48 週目 38.7％）及び「感染症および寄生虫症」（24 週目 19.4％、48 週目 25.8％）、VTE 群では「眼障害」（24 週目 27.5％、48 週目 37.4％）、「感染 症および寄生虫症」（24 週目 18.7％、48 週目 26.4％）及び「胃腸障害」（24 週目 8.8％、48 週目 15.4％）であった。また、最も多くの TEAE が報告された SOC は、24 週目と同じく「眼障 害」〔Sham+VTE 群 38.7％（12 例）、VTE 群 37.4％（34 例）〕で、「感染症および寄生虫症」 〔Sham+VTE 群 25.8％（8 例）、VTE 群 26.4％（24 例）〕、「神経系障害」〔Sham+VTE 群 3.2％ （1 例）、VTE 群 16.5％（15 例）〕及び「胃腸障害」〔Sham+VTE 群 6.5％（2 例）、VTE 群 15.4％（14 例）〕がこれに次いだ（表 2.7.4.2-77）。 2.7.4 臨床的安全性 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 107 of 表 2.7.4.2-77 48 週目までに発現した器官別大分類別 TEAE（SAF） MedDRA SOC MedDRA version 16.0 TEAE を発現した被験者数 血液およびリンパ系障害 心臓障害 耳および迷路障害 眼障害 胃腸障害 一般・全身障害および投与部位の状態 肝胆道系障害 免疫系障害 感染症および寄生虫症 傷害、中毒および処置合併症 臨床検査 代謝および栄養障害 筋骨格系および結合組織障害 良性、悪性および詳細不明の新生物（嚢胞およびポ リープを含む） 神経系障害 精神障害 腎および尿路障害 生殖系および乳房障害 呼吸器、胸郭および縦隔障害 皮膚および皮下組織障害 血管障害 引用元：5.3.5.1.3 PH-37599/Table 14.3.1/12 2.7.4.2.1.7 2.7.4.2.1.7.1 Sham+VTE 群 N=31 n (％) 18 ( 58.1) 0 0 0 12 ( 38.7) 2 ( 6.5) 1 ( 3.2) 1 ( 3.2) 0 8 ( 25.8) 1 ( 3.2) 2 ( 6.5) 1 ( 3.2) 0 0 1 ( 1 ( 0 0 2 ( 0 0 3.2) 3.2) 6.5) 64 1 2 1 34 14 1 2 1 24 6 3 6 8 2 VTE 群 N=91 n (％) ( 70.3) ( 1.1) ( 2.2) ( 1.1) ( 37.4) ( 15.4) ( 1.1) ( 2.2) ( 1.1) ( 26.4) ( 6.6) ( 3.3) ( 6.6) ( 8.8) ( 2.2) 82 1 2 1 46 16 2 3 1 32 7 5 7 8 2 合計 N=122 n (％) ( 67.2) ( 0.8) ( 1.6) ( 0.8) ( 37.7) ( 13.1) ( 1.6) ( 2.5) ( 0.8) ( 26.2) ( 5.7) ( 4.1) ( 5.7) ( 6.6) ( 1.6) 15 1 1 1 2 5 6 ( 16.5) ( 1.1) ( 1.1) ( 1.1) ( 2.2) ( 5.5) ( 6.6) 16 2 1 1 4 5 6 ( 13.1) ( 1.6) ( 0.8) ( 0.8) ( 3.3) ( 4.1) ( 4.9) TEAE の部分集団解析 部分集団 MYRROR 試験において、安全性における部分集団解析の結果を表 2.7.4.2-78に示す。 168 2.7.4 臨床的安全性 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 108 of 表 2.7.4.2-78 安全性解析の部分集団（SAF） Sham 群 N=31 n (％) VTE 群 N=91 n (％) 合計 N=122 n (％) 23 (74.2) 8 (25.8) 67 (73.6) 24 (26.4) 90 (73.8) 32 (26.2) 性別 男性 女性 4 (12.9) 27 (87.1) 26 (28.6) 65 (71.4) 30 (24.6) 92 (75.4) 年齢；歳 <45 45 - <55 55 - <65 65 - <75 ≥ 75 5 7 10 7 2 17 17 24 24 9 22 24 34 31 11 国 日本人 他のアジア人 ベースライン BCVA 文字数 ≤ 20/200（34 文字以下） >20/200（35 文字以上） 罹病期間；月 <2 ヵ月 ≥ 2 ヵ月 (16.1) (22.6) (32.3) (22.6) (6.5) (18.7) (18.7) (26.4) (26.4) (9.9) (18.0) (19.7) (27.9) (25.4) (9.0) 0 31 (100) 3 (3.3) 88 (96.7) 3 (2.5) 119 (97.5) 24 (77.4) 7 (22.6) 74 (81.3) 17 (18.7) 98 (80.3) 24 (19.7) 腎機能（CLCR） >80mL/min（正常） >50～80mL/min（軽度） >30～50mL/min（中等度） 17 (54.8) 13 (41.9) 1 (3.2) 34 (37.4) 47 (51.6) 10 (11.0) 51 (41.8) 60 (49.2) 11 (9.0) 肝機能障害 無 有 31 (100) 0 83 (91.2) 8 (8.8) 114 (93.4) 8 (6.6) 糖尿病の既往 無 有 30 (96.8) 1 (3.2) 85 (93.4) 6 (6.6) 115 (94.3) 7 (5.7) 白内障の既往 無 有 17 (54.8) 14 (45.2) 38 (41.8) 53 (58.2) 55 (45.1) 67 (54.9) 高血圧の既往 無 有 26 (83.9) 5 (16.1) 62 (68.1) 29 (31.9) 88 (72.1) 34 (27.9) 脳血管発作／脳卒中の既往 無 有 30 (96.8) 1 (3.2) 87 (95.6) 4 (4.4) 117 (95.9) 5 (4.1) 心筋梗塞の既往 無 有 31 (100) 0 87 (95.6) 4 (4.4) 118 (96.7) 4 (3.3) 31 (100) 0 0 87 (95.6) 1 (1.1) 3 (3.3) 118 (96.7) 1 (0.8) 3 (2.5) 抗体反応 陰性 陽性 該当なし 引用元：5.3.5.1.1 PH-37295/Table 14.3.1/92 168 2.7.4 臨床的安全性 Bayer Yakuhin, Ltd. 2.7.4.2.1.7.2 Page 109 of 168 部分集団解析の結果 すべての TEAE 24 週目及び 48 週目までに 1 件以上の TEAE が発現した状況について、部分集団解析の結果を 表 2.7.4.2-79及び表 2.7.4.2-80に示す。 白内障の既往に対する TEAE の発現頻度は、既往「無」〔24 週目：45.5％（25/55 例）、48 週 目：56.4％（31/55 例）〕に比べて「有」〔24 週目：62.7％（42/67 例）、48 週目：76.1％ （51/67 例）〕の部分集団でわずかに高かった。これは、治験対象眼の TEAE の発現頻度が 「無」〔24 週目：12.7％（7/55 例）、48 週目：23.6％（13/55 例）〕よりも「有」〔24 週目： 29.9％（20/67 例）、48 週目：40.3％（27/67 例）〕で高かったことを反映しているものと考え られた（表 2.7.4.2-81及び表 2.7.4.2-82）。それ以外では、被験者数が少なく比較が困難な部 分集団もあるが、全体として発現頻度に両群で大きな違いは認められなかった。 2.7.4 臨床的安全性 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 110 of 168 表 2.7.4.2-79 24 週目までに発現したすべての TEAE に関する部分集団解析（SAF） Sham 群 N=31 n/N (％) VTE 群 N=91 n/N (％) 合計 N=122 n/N (％) 国 日本人 他のアジア人 性別 男性 女性 年齢；歳 <45 45 - <55 55 - <65 65 - <75 ≥ 75 ベースライン BCVA 文字数 ≤ 20/200（34 文字以下） > 20/200（35 文字以上） 罹病期間；月 < 2 ヵ月 ≥ 2 ヵ月 腎機能（CLCR） >80mL/min（正常） >50～80mL/min（軽度） >30～50mL/min（中等度） 肝機能障害 無 有 糖尿病の既往 無 有 白内障の既往 無 有 高血圧の既往 無 有 脳血管発作／脳卒中の既往 無 有 心筋梗塞の既往 無 有 抗体反応 陰性 陽性 該当なし 引用元：5.3.5.1.1 PH-37295/Table 14.3.1/96 10/23 (43.5) 3/8 (37.5) 42/67 (62.7) 12/24 (50.0) 52/90 (57.8) 15/32 (46.9) 1/4 (25.0) 12/27 (44.4) 17/26 (65.4) 37/65 (56.9) 18/30 (60.0) 49/92 (53.3) 2/5 (40.0) 2/7 (28.6) 5/10 (50.0) 4/7 (57.1) 0/2 11/17 (64.7) 9/17 (52.9) 13/24 (54.2) 15/24 (62.5) 6/9 (66.7) 13/22 11/24 18/34 19/31 6/11 － 13/31 (41.9) 1/3 (33.3) 53/88 (60.2) 1/3 (33.3) 66/119 (55.5) 11/24 (45.8) 2/7 (28.6) 44/74 (59.5) 10/17 (58.8) 55/98 (56.1) 12/24 (50.0) 8/17 (47.1) 5/13 (38.5) 0/1 23/34 (67.6) 23/47 (48.9) 8/10 (80.0) 31/51 (60.8) 28/60 (46.7) 8/11 (72.7) 13/31 (41.9) － 49/83 (59.0) 5/8 (62.5) 62/114 (54.4) 5/8 (62.5) 12/30 (40.0) 1/1 (100) 49/85 (57.6) 5/6 (83.3) 61/115 (53.0) 6/7 (85.7) 6/17 (35.3) 7/14 (50.0) 19/38 (50.0) 35/53 (66.0) 25/55 (45.5) 42/67 (62.7) 10/26 (38.5) 3/5 (60.0) 36/62 (58.1) 18/29 (62.1) 46/88 (52.3) 21/34 (61.8) 12/30 (40.0) 1/1 (100) 50/87 (57.5) 4/4 (100) 62/117 (53.0) 5/5 (100) 13/31 (41.9) － 52/87 (59.8) 2/4 (50.0) 65/118 (55.1) 2/4 (50.0) 13/31 (41.9) － － 52/87 (59.8) 0/1 2/3 (66.7) 65/118 (55.1) 0/1 2/3 (66.7) (59.1) (45.8) (52.9) (61.3) (54.5) 2.7.4 臨床的安全性 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 111 of 168 表 2.7.4.2-80 48 週目までに発現したすべての TEAE に関する部分集団解析（SAF） Sham+VTE 群 N=31 n/N (％) VTE 群 N=91 n/N (％) 合計 N=122 n/N (％) 国 日本人 他のアジア人 性別 男性 女性 年齢；歳 <45 45 - <55 55 - <65 65 - <75 ≥ 75 ベースライン BCVA 文字数 ≤ 20/200（34 文字以下） > 20/200（35 文字以上） 罹病期間；月 < 2 ヵ月 ≥ 2 ヵ月 腎機能（CLCR） >80mL/min（正常） >50～80mL/min（軽度） >30～50mL/min（中等度） 肝機能障害 無 有 糖尿病の既往 無 有 白内障の既往 無 有 高血圧の既往 無 有 脳血管発作／脳卒中の既往 無 有 心筋梗塞の既往 無 有 抗体反応 陰性 陽性 該当なし 引用元：5.3.5.1.3 PH-37599/Table 14.3.1/181 15/23 (65.2) 3/8 (37.5) 49/67 (73.1) 15/24 (62.5) 64/90 18/32 (71.1) (56.3) 2/4 (50.0) 16/27 (59.3) 18/26 (69.2) 46/65 (70.8) 20/30 62/92 (66.7) (67.4) 12/17 12/17 15/24 18/24 7/9 14/22 16/24 22/34 22/31 8/11 (63.6) (66.7) (64.7) (71.0) (72.7) 2/5 4/7 7/10 4/7 1/2 (40.0) (57.1) (70.0) (57.1) (50.0) (70.6) (70.6) (62.5) (75.0) (77.8) － 18/31 (58.1) 3/3 (100) 61/88 (69.3) 3/3 (100) 79/119 (66.4) 15/24 (62.5) 3/7 (42.9) 52/74 (70.3) 12/17 (70.6) 67/98 15/24 10/17 (58.8) 8/13 (61.5) 0/1 26/34 (76.5) 29/47 (61.7) 9/10 (90.0) 36/51 (70.6) 37/60 (61.7) 9/11 (81.8) 18/31 (58.1) － 58/83 (69.9) 6/8 (75.0) 76/114 (66.7) 6/8 (75.0) 17/30 (56.7) 1/1 (100) 59/85 (69.4) 5/6 (83.3) 76/115 (66.1) 6/7 (85.7) 9/17 (52.9) 9/14 (64.3) 22/38 (57.9) 42/53 (79.2) 31/55 51/67 15/26 (57.7) 3/5 (60.0) 45/62 (72.6) 19/29 (65.5) 60/88 (68.2) 22/34 (64.7) 17/30 (56.7) 1/1 (100) 60/87 (69.0) 4/4 (100) 77/117 (65.8) 5/5 (100) 18/31 (58.1) － 62/87 (71.3) 2/4 (50.0) 80/118 (67.8) 2/4 (50.0) 18/31 (58.1) － － 60/85 (70.6) 1/1 (100) 3/5 (60.0) 78/116 (67.2) 1/1 (100) 3/5 (60.0) (68.4) (62.5) (56.4) (76.1) 2.7.4 臨床的安全性 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 112 of 168 治験対象眼の TEAE 24 週目及び 48 週目までに 1 件以上の治験対象眼の TEAE が発現した状況について、部分集団 解析の結果を表 2.7.4.2-81及び表 2.7.4.2-82に示す。 治験対象眼の TEAE の発現頻度は、罹病期間及び高血圧の既往では、いずれも 24 週目までは 「2 ヵ月以上」〔12.5％（3/24 例）〕又は「無」〔19.3％（17/88 例）〕に比べて「2 ヵ月未 満」〔24.5％（24/98 例）〕又は「有」〔29.4％（10/34 例）〕の部分集団の方ががわずかに高 かったが、48 週目まででは「2 ヵ月以上」〔33.3％（8/24 例）〕又は「無」〔33.0％（29/88 例）〕と「2 ヵ月未満」〔32.7％（32/98 例）〕又は「有」〔32.4％（11/34 例）〕と、それぞ れの部分集団でほぼ同じ発現頻度であった。また、白内障の既往では、24 週目及び 48 週目まで のいずれも、「無」〔24 週目：12.7％（7/55 例）、48 週目：23.6％（13/55 例）〕に比べて 「有」〔24 週目：29.9％（20/67 例）、48 週目：40.3％（27/67 例）〕の部分集団の発現頻度が わずかに高かった。それ以外では被験者数が少なく比較が困難な部分集団もあるが、全体として 発現頻度に両群で大きな違いは認められなかった。 2.7.4 臨床的安全性 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 113 of 168 表 2.7.4.2-81 24 週目までに発現した治験対象眼の TEAE に関する部分集団解析（SAF） Sham 群 N=31 n/N (％) VTE 群 N=91 n/N (％) 合計 N=122 n/N (％) 国 日本人 他のアジア人 性別 男性 女性 年齢；歳 <45 45 - <55 55 - <65 65 - <75 ≥ 75 ベースライン BCVA 文字数 ≤ 20/200（34 文字以下） > 20/200（35 文字以上） 罹病期間；月 < 2 ヵ月 ≥ 2 ヵ月 腎機能（CLCR） >80mL/min（正常） >50～80mL/min（軽度） >30～50mL/min（中等度） 肝機能障害 無 有 糖尿病の既往 無 有 白内障の既往 無 有 高血圧の既往 無 有 脳血管発作／脳卒中の既往 無 有 心筋梗塞の既往 無 有 抗体反応 陰性 陽性 該当なし 引用元：5.3.5.1.1 PH-37295/Table 14.3.1/97 5/23 (21.7) 1/8 (12.5) 14/67 (20.9) 7/24 (29.2) 19/90 (21.1) 8/32 (25.0) 0/4 6/27 (22.2) 7/26 (26.9) 14/65 (21.5) 7/30 (23.3) 20/92 (21.7) 1/5 (20.0) 1/7 (14.3) 3/10 (30.0) 1/7 (14.3) 0/2 4/17 (23.5) 3/17 (17.6) 4/24 (16.7) 8/24 (33.3) 2/9 (22.2) － 6/31 (19.4) 0/3 21/88 (23.9) 0/3 27/119 (22.7) 6/24 (25.0) 0/7 18/74 (24.3) 3/17 (17.6) 24/98 (24.5) 3/24 (12.5) 4/17 (23.5) 2/13 (15.4) 0/1 7/34 (20.6) 9/47 (19.1) 5/10 (50.0) 11/51 (21.6) 11/60 (18.3) 5/11 (45.5) 6/31 (19.4) － 18/83 (21.7) 3/8 (37.5) 24/114 (21.1) 3/8 (37.5) 5/30 (16.7) 1/1 (100) 18/85 (21.2) 3/6 (50.0) 23/115 (20.0) 4/7 (57.1) 1/17 (5.9) 5/14 (35.7) 6/38 (15.8) 15/53 (28.3) 7/55 (12.7) 20/67 (29.9) 5/26 (19.2) 1/5 (20.0) 12/62 (19.4) 9/29 (31.0) 17/88 (19.3) 10/34 (29.4) 6/30 (20.0) 0/1 20/87 (23.0) 1/4 (25.0) 26/117 (22.2) 1/5 (20.0) 6/31 (19.4) － 19/87 (21.8) 2/4 (50.0) 25/118 (21.2) 2/4 (50.0) 6/31 (19.4) － － 20/87 (23.0) 0/1 1/3 (33.3) 26/118 (22.0) 0/1 1/3 (33.3) 5/22 4/24 7/34 9/31 2/11 (22.7) (16.7) (20.6) (29.0) (18.2) 2.7.4 臨床的安全性 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 114 of 表 2.7.4.2-82 48 週目までに発現した治験対象眼の TEAE に関する部分集団解析（SAF） Sham+VTE 群 N=31 n/N (％) VTE 群 N=91 n/N (％) 合計 N=122 n/N (％) 国 日本人 他のアジア人 性別 男性 女性 年齢；歳 <45 45 - <55 55 - <65 65 - <75 ≥ 75 ベースライン BCVA 文字数 ≤ 20/200（34 文字以下） > 20/200（35 文字以上） 罹病期間；月 < 2 ヵ月 ≥ 2 ヵ月 腎機能（CLCR） >80mL/min（正常） >50～80mL/min（軽度） >30～50mL/min（中等度） 肝機能障害 無 有 糖尿病の既往 無 有 白内障の既往 無 有 高血圧の既往 無 有 脳血管発作／脳卒中の既往 無 有 心筋梗塞の既往 無 有 抗体反応 陰性 陽性 該当なし 引用元：5.3.5.1.3 PH-37599/Table 14.3.1/182 8/23 (34.8) 3/8 (37.5) 20/67 (29.9) 9/24 (37.5) 28/90 12/32 1/4 (25.0) 10/27 (37.0) 8/26 (30.8) 21/65 (32.3) 9/30 (30.0) 31/92 (33.7) 2/5 2/7 5/10 1/7 1/2 (40.0) (28.6) (50.0) (14.3) (50.0) 5/17 6/17 7/24 9/24 2/9 (31.1) (37.5) (29.4) (35.3) (29.2) (37.5) (22.2) 7/22 (31.8) 8/24 (33.3) 12/34 (35.3) 10/31 (32.3) 3/11 (27.3) － 11/31 (35.5) 0/3 29/88 (33.0) 0/3 40/119 (33.6) 9/24 (37.5) 2/7 (28.6) 23/74 (31.1) 6/17 (35.3) 32/98 (32.7) 8/24 (33.3) 7/17 (41.2) 4/13 (30.8) 0/1 10/34 (29.4) 14/47 (29.8) 5/10 (50.0) 17/51 (33.3) 18/60 (30.0) 5/11 (45.5) 11/31 (35.5) － 25/83 (30.1) 4/8 (50.0) 36/114 (31.6) 4/8 (50.0) 10/30 (33.3) 1/1 (100) 25/85 (29.4) 4/6 (66.7) 35/115 (30.4) 5/7 (71.4) 3/17 (17.6) 8/14 (57.1) 10/38 (26.3) 19/53 (35.8) 13/55 27/67 (23.6) (40.3) 10/26 (38.5) 1/5 (20.0) 19/62 (30.6) 10/29 (34.5) 29/88 11/34 (33.0) (32.4) 11/30 (36.7) 0/1 28/87 (32.2) 1/4 (25.0) 39/117 (33.3) 1/5 (20.0) 11/31 (35.5) － 27/87 (31.0) 2/4 (50.0) 38/118 (32.2) 2/4 (50.0) 11/31 (35.5) － － 28/85 (32.9) 0/1 1/5 (20.0) 39/116 (33.6) 0/1 1/5 (20.0) 168 2.7.4 臨床的安全性 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 115 of 168 眼以外の TEAE 24 週目及び 48 週目までに 1 件以上の眼以外の TEAE が発現した状況について、部分集団解析 の結果を表 2.7.4.2-83及び表 2.7.4.2-84に示す。 眼以外の TEAE の発現頻度は、24 週目及び 48 週目までのいずれも、「日本人集団」〔24 週 目：46.7％（42/90 例）、48 週目：60.0％（54/90 例）〕に比べて「他のアジア人集団」〔24 週 目：25.0％（8/32 例）、48 週目：34.4％（11/32 例）〕の方が高かった。これは、他のアジア 人集団の被験者数が日本人集団の約 1/3 であることが要因の一つであると考えられた。また、腎 機能について、腎機能「正常」〔24 週目：47.1％（24/51 例）、48 週目：54.9％（28/51 例）〕 の発現頻度が「軽度」〔24 週目：33.3％（20/60 例）、48 週目：48.3％（29/60 例）〕よりも高 かった。「中等度」〔24 週目：54.5％（6/11 例）、48 週目：72.7％（8/11 例）〕の発現頻度が 最も高かったが、被験者数が少ないため、比較検討することは困難である。それ以外では、被験 者数が少なく比較が困難な部分集団もあるが、全体として発現頻度に両群で大きな違いは認めら れなかった。 2.7.4 臨床的安全性 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 116 of 168 表 2.7.4.2-83 24 週目までに発現した眼以外の TEAE に関する部分集団解析（SAF） Sham 群 N=31 n/N (％) VTE 群 N=91 n/N (％) 合計 N=122 n/N (％) 国 日本人 他のアジア人 性別 男性 女性 年齢；歳 <45 45 - <55 55 - <65 65 - <75 ≥ 75 ベースライン BCVA 文字数 ≤ 20/200（34 文字以下） > 20/200（35 文字以上） 罹病期間；月 < 2 ヵ月 ≥ 2 ヵ月 腎機能（CLCR） >80mL/min（正常） >50～80mL/min（軽度） >30～50mL/min（中等度） 肝機能障害 無 有 糖尿病の既往 無 有 白内障の既往 無 有 高血圧の既往 無 有 脳血管発作／脳卒中の既往 無 有 心筋梗塞の既往 無 有 引用元：5.3.5.1.1 PH-37295/Table 14.3.1/99 8/23 (34.8) 2/8 (25.0) 34/67 (50.7) 6/24 (25.0) 42/90 (46.7) 8/32 (25.0) 1/4 (25.0) 9/27 (33.3) 13/26 (50.0) 27/65 (41.5) 14/30 (46.7) 36/92 (39.1) 1/5 (20.0) 2/7 (28.6) 4/10 (40.0) 3/7 (42.9) 0/2 9/17 (52.9) 8/17 (47.1) 8/24 (33.3) 10/24 (41.7) 5/9 (55.6) 10/22 10/24 12/34 13/31 5/11 － 10/31 (32.3) 1/3 (33.3) 39/88 (44.3) 1/3 (33.3) 49/119 (41.2) 8/24 (33.3) 2/7 (28.6) 32/74 (43.2) 8/17 (47.1) 40/98 (40.8) 10/24 (41.7) 6/17 (35.3) 4/13 (30.8) 0/1 18/34 (52.9) 16/47 (34.0) 6/10 (60.0) 24/51 (47.1) 20/60 (33.3) 6/11 (54.5) 10/31 (32.3) － 37/83 (44.6) 3/8 (37.5) 47/114 (41.2) 3/8 (37.5) 10/30 (33.3) 0/1 37/85 (43.5) 3/6 (50.0) 47/115 (40.9) 3/7 (42.9) 5/17 (29.4) 5/14 (35.7) 16/38 (42.1) 24/53 (45.3) 21/55 (38.2) 29/67 (43.3) 7/26 (26.9) 3/5 (60.0) 28/62 (45.2) 12/29 (41.4) 35/88 (39.8) 15/34 (44.1) 9/30 (30.0) 1/1 (100) 36/87 (41.4) 4/4 (100) 45/117 (38.5) 5/5 (100) 10/31 (32.3) － 38/87 (43.7) 2/4 (50.0) 48/118 (40.7) 2/4 (50.0) (45.5) (41.7) (35.3) (41.9) (45.5) 2.7.4 臨床的安全性 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 117 of 表 2.7.4.2-84 48 週目までに発現した眼以外の TEAE に関する部分集団解析（SAF） Sham+VTE 群 N=31 n/N (％) VTE 群 N=91 n/N (％) 合計 N=122 n/N (％) 国 日本人 他のアジア人 性別 男性 女性 年齢；歳 <45 45 - <55 55 - <65 65 - <75 ≥ 75 ベースライン BCVA 文字数 ≤ 20/200（34 文字以下） > 20/200（35 文字以上） 罹病期間；月 < 2 ヵ月 ≥ 2 ヵ月 腎機能（CLCR） >80mL/min（正常） >50～80mL/min（軽度） >30～50mL/min（中等度） 肝機能障害 無 有 糖尿病の既往 無 有 白内障の既往 無 有 高血圧の既往 無 有 脳血管発作／脳卒中の既往 無 有 心筋梗塞の既往 無 有 抗体反応 陰性 陽性 該当なし 引用元：5.3.5.1.3 PH-37599/Table 14.3.1/184 10/23 (43.5) 2/8 (25.0) 44/67 (65.7) 9/24 (37.5) 54/90 11/32 (60.0) (34.4) 2/4 (50.0) 10/27 (37.0) 16/26 (61.5) 37/65 (56.9) 18/30 47/92 (60.0) (51.1) 10/17 9/17 12/24 15/24 7/9 11/22 13/24 16/34 18/31 7/11 (50.0) (54.2) (47.1) (58.1) (63.6) 1/5 4/7 4/10 3/7 0/2 (20.0) (57.1) (40.0) (42.9) (58.8) (52.9) (50.0) (62.5) (77.8) － 12/31 (38.7) 3/3 (100) 50/88 (56.8) 3/3 (100) 62/119 (52.1) 10/24 (41.7) 2/7 (28.6) 44/74 (59.5) 9/17 (52.9) 54/98 11/24 7/17 (41.2) 5/13 (38.5) 0/1 21/34 (61.8) 24/47 (51.1) 8/10 (80.0) 28/51 (54.9) 29/60 (48.3) 8/11 (72.7) 12/31 (38.7) － 48/83 (57.8) 5/8 (62.5) 60/114 (52.6) 5/8 (62.5) 12/30 (40.0) 0/1 48/85 (56.5) 5/6 (83.3) 60/115 (52.2) 5/7 (71.4) 7/17 (41.2) 5/14 (35.7) 19/38 (50.0) 34/53 (64.2) 26/55 39/67 (47.3) (58.2) 9/26 (34.6) 3/5 (60.0) 36/62 (58.1) 17/29 (58.6) 45/88 20/34 (51.1) (58.8) 11/30 (36.7) 1/1 (100) 49/87 (56.3) 4/4 (100) 60/117 (51.3) 5/5 (100) 12/31 (38.7) － 51/87 (58.6) 2/4 (50.0) 63/118 (53.4) 2/4 (50.0) 12/31 (38.7) － － 51/85 (60.0) 0/1 2/5 (40.0) 63/116 (54.3) 0/1 2/5 (40.0) (55.1) (45.8) 168 2.7.4 臨床的安全性 Bayer Yakuhin, Ltd. 2.7.4.2.1.8 2.7.4.2.1.8.1 2.7.4.2.1.8.1.1 Page 118 of 168 有害事象の比較 他の眼科疾患（滲出型 AMD 及び CRVO に伴う黄斑浮腫）を対象とした 臨床試験の安全性との比較 VIEW 1 試験及び VIEW 2 試験の併合解析における有害事象の要約 ベースラインから 24 週目まで VIEW 1 試 験 及 び VIEW 2 試 験 の 併 合 解 析 に お け る 24 週 目 ま で の 有 害 事 象 の 要 約 を 表 2.7.4.2-85に示す。 VTE 投与群（1,824 例）における、ベースラインから 24 週目までの TEAE の発現頻度は、全体 で 78.5％であり、治験対象眼、僚眼及び眼以外の TEAE の発現頻度は、それぞれ 56.9％、28.6％ 及び 48.6％であった。発現頻度が最も高かった治験対象眼の TEAE は結膜出血（21.1％）で、眼 痛（5.8％）、網膜出血（4.4％）がこれに次いだ（引用元：AMD CTD 1.13）。重篤な TEAE の発 現頻度は、全体で 7.9％であり、治験対象眼及び眼以外の重篤な TEAE は、それぞれ 1.2％及び 6.3％であった。治験薬投与中止に至った TEAE の発現頻度は、1.1％であった（表 2.7.4.2-85）。 VTE 投与群における、ベースラインから 24 週目までの治験薬との関連性があると判定された TEAE の発現頻度は、全体で 4.7％であり、治験対象眼、僚眼及び眼以外の TEAE の発現頻度は、 それぞれ 3.7％、0.3％及び 1.0％であった。発現頻度が最も高かった治験薬との関連性がある治 験対象眼の TEAE は、視力低下（0.5％）であった（引用元：AMD CTD 1.13）。治験薬との関連性 がある重篤な TEAE の発現頻度は、0.3％であった。治験薬投与中止に至った TEAE の発現頻度は、 0.3％であった。 VTE 投与群における、ベースラインから 24 週目までの注射手技との関連性があると判定され た TEAE の発現頻度は、全体で 34.1％であり、治験対象眼、僚眼及び眼以外の TEAE の発現頻度 は、それぞれ 33.7％、1.6％及び 0％であった。発現頻度が最も高かった注射手技との関連性が ある治験対象眼の TEAE は、結膜出血（20.5％）であった（引用元：AMD CTD 1.13）。注射手技 との関連性がある重篤な TEAE の発現頻度は、0.4％であった。治験薬投与中止に至った TEAE は、 1 例（＜0.1％）のみであった。 2.7.4 臨床的安全性 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 119 of 168 表 2.7.4.2-85 24 週目までの TEAE の要約（VIEW 1 試験及び VIEW 2 試験の併合解析、SAF） TEAE 治験対象眼 僚眼 眼以外 死亡 重篤（死亡含む） 治験対象眼 僚眼 眼以外 中止 治験薬との関連性がある TEAE 治験対象眼 僚眼 眼以外 死亡 重篤（死亡含む） 治験対象眼 僚眼 眼以外 中止 Ranibizmab RQ4 群 N=595 n (％) 469 (78.8) 361 (60.7) 185 (31.1) 280 (47.1) 3 (0.5) 50 (8.4) 10 (1.7) 2 (0.3) 40 (6.7) 2 (0.3) 27 23 1 3 0 2 2 0 0 0 (4.5) (3.9) (0.2) (0.5) (0.3) (0.3) VTE 2Q4 群 N=613 n (％) 475 (77.5) 353 (57.6) 175 (28.5) 283 (46.2) 3 (0.5) 49 (8.0) 9 (1.5) 5 (0.8) 35 (5.7) 4 (0.7) 30 21 2 8 0 4 2 0 2 2 (4.9) (3.4) (0.3) (1.3) (0.7) (0.3) (0.3) (0.3) VEGF Trap-Eye VTE 0.5Q4 群 VTE 2Q8 群 N=601 N=610 n (％) n (％) 467 (77.7) 489 (80.2) 335 (55.7) 350 (57.4) 176 (29.3) 170 (27.9) 300 (49.9) 303 (49.7) 3 (0.5) 5 (0.8) 49 (8.2) 46 (7.5) 6 (1.0) 7 (1.1) 4 (0.7) 3 (0.5) 42 (7.0) 37 (6.1) 12 (2.0) 4 (0.7) 29 25 1 6 0 0 0 0 0 3 (4.8) (4.2) (0.2) (1.0) (0.5) 27 21 2 5 0 2 1 0 1 1 (4.4) (3.4) (0.3) (0.8) (0.3) (0.2) (0.2) (0.2) VTE 群合計 N=1824 n (％) 1431 (78.5) 1038 (56.9) 521 (28.6) 886 (48.6) 11 (0.6) 144 (7.9) 22 (1.2) 12 (0.7) 114 (6.3) 20 (1.1) 86 67 5 19 0 6 3 0 3 6 (4.7) (3.7) (0.3) (1.0) (0.3) (0.2) (0.2) (0.3) 注射手技との関連性がある TEAE 228 (38.3) 204 (33.3) 201 (33.4) 217 (35.6) 622 (34.1) 治験対象眼 226 (38.0) 202 (33.0) 199 (33.1) 214 (35.1) 615 (33.7) 僚眼 13 (2.2) 12 (2.0) 8 (1.3) 10 (1.6) 30 (1.6) 眼以外 0 0 0 0 0 死亡 0 0 0 0 0 重篤（死亡含む） 2 (0.3) 5 (0.8) 1 (0.2) 1 (0.2) 7 (0.4) 治験対象眼 2 (0.3) 5 (0.8) 1 (0.2) 1 (0.2) 7 (0.4) 僚眼 0 0 0 0 0 眼以外 0 0 0 0 0 中止 0 1 (0.2) 0 0 1 (<0.1) 注：VTE 2Q4 群、VTE 0.5Q4 群及び VTE 2Q8 群は、それぞれ VEGF Trap-Eye (VTE) 2mg の 4 週ごとの投与群、 0.5mg の 4 週ごとの投与群及び 2mg の 8 週ごとの投与群を示す。RQ4 群は Ranibizmab 0.5mg の 4 週ごとの 投与群を示す。 引用元：AMD CTD 1.13 ベースラインから 52 週目まで VIEW 1 試 験 及 び VIEW 2 試 験 の 併 合 解 析 に お け る 52 週 目 ま で の 有 害 事 象 の 要 約 を 表 2.7.4.2-86に示す。 VTE 投与群（1,824 例）における、ベースラインから 52 週目までの TEAE の発現頻度は、全体 で 90.4％であり、治験対象眼、僚眼及び眼以外の TEAE の発現頻度は、それぞれ 69.1％、44.0％ 及び 71.9％であった。発現頻度が最も高かった治験対象眼の TEAE は結膜出血（24.8％）で、眼 痛（8.6％）、視力低下（7.7％）、網膜出血（7.3％）がこれに次いだ（引用元：AMD CTD 1.13）。重篤な TEAE の発現頻度は、全体で 16.3％であり、治験対象眼及び眼以外の重篤な TEAE 2.7.4 臨床的安全性 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 120 of 168 は、それぞれ 2.1％及び 13.9％であった。治験薬投与中止に至った TEAE の発現頻度は、2.8％で あった（表 2.7.4.2-86）。 VTE 投与群における、ベースラインから 52 週目までの治験薬との関連性があると判定された TEAE の発現頻度は、全体で 6.6％であり、治験対象眼、僚眼及び眼以外の TEAE の発現頻度は、 それぞれ 5.3％、0.3％及び 1.6％であった。発現頻度が最も高かった治験薬との関連性がある治 験対象眼の TEAE は、視力低下（0.7％）であった（引用元：AMD CTD 1.13）。治験薬との関連性 がある重篤な TEAE の発現頻度は、0.5％であった。治験薬投与中止に至った TEAE の発現頻度は、 0.4％であった。 VTE 投与群における、ベースラインから 52 週目までの注射手技との関連性があると判定され た TEAE の発現頻度は、全体で 41.4％であり、治験対象眼、僚眼及び眼以外の TEAE の発現頻度 は、それぞれ 49.0％、2.5％及び 0％であった。発現頻度が最も高かった注射手技との関連性が ある治験対象眼の TEAE は、結膜出血（24.1％）であった（引用元：AMD CTD 1.13）。注射手技 との関連性がある重篤な TEAE の発現頻度は、0.4％であった。治験薬投与中止に至った TEAE は、 0.2％であった。 2.7.4 臨床的安全性 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 121 of 168 表 2.7.4.2-86 52 週目までの TEAE の要約（VIEW 1 試験及び VIEW 2 試験の併合解析、SAF） Ranibizmab VEGF Trap-Eye RQ4 群 VTE 2Q4 群 VTE 0.5Q4 群 VTE 2Q8 群 VTE 群合計 N=595 N=613 N=601 N=610 N=1824 n (％) n (％) n (％) n (％) n (％) TEAE 536 (90.1) 551 (89.9) 535 (89.0) 563 (92.3) 1649 (90.4) 治験対象眼 434 (72.9) 422 (68.8) 403 (67.1) 435 (71.3) 1260 (69.1) 僚眼 278 (46.7) 263 (42.9) 270 (44.9) 269 (44.1) 802 (44.0) 眼以外 408 (68.6) 441 (71.9) 437 (72.7) 433 (71.0) 1311 (71.9) 死亡 8 (1.3) 5 (0.8) 5 (0.8) 11 (1.8) 21 (1.2) 重篤（死亡含む） 104 (17.5) 95 (15.5) 99 (16.5) 104 (17.0) 298 (16.3) 治験対象眼 20 (3.4) 14 (2.3) 12 (2.0) 12 (2.0) 38 (2.1) 僚眼 5 (0.8) 9 (1.5) 5 (0.8) 4 (0.7) 18 (1.0) 眼以外 86 (14.5) 76 (12.4) 87 (14.5) 91 (14.9) 254 (13.9) 中止 9 (1.5) 15 (2.4) 22 (3.7) 14 (2.3) 51 (2.8) 治験薬との関連性がある TEAE 40 (6.7) 40 (6.5) 39 (6.5) 42 (6.9) 121 (6.6) 治験対象眼 36 (6.1) 29 (4.7) 34 (5.7) 33 (5.4) 96 (5.3) 僚眼 1 (0.2) 2 (0.3) 2 (0.3) 2 (0.3) 6 (0.3) 眼以外 6 (1.0) 12 (2.0) 9 (1.5) 9 (1.5) 30 (1.6) 死亡 0 0 0 0 0 重篤（死亡含む） 2 (0.3) 5 (0.8) 0 4 (0.7) 9 (0.5) 治験対象眼 2 (0.3) 2 (0.3) 0 1 (0.2) 3 (0.2) 僚眼 0 0 0 0 0 眼以外 0 3 (0.5) 0 3 (0.5) 6 (0.3) 中止 0 3 (0.5) 3 (0.5) 2 (0.3) 8 (0.4) 注射手技との関連性がある TEAE 276 (46.4) 255 (41.6) 246 (40.9) 254 (41.6) 755 (41.4) 治験対象眼 274 (46.1) 254 (41.4) 242 (40.3) 250 (41.0) 746 (40.9) 僚眼 19 (3.2) 18 (2.9) 13 (2.2) 14 (2.3) 45 (2.5) 眼以外 0 0 0 0 0 死亡 0 0 0 0 0 重篤（死亡含む） 8 (1.3) 6 (1.0) 1 (0.2) 1 (0.2) 8 (0.4) 治験対象眼 7 (1.2) 6 (1.0) 1 (0.2) 1 (0.2) 8 (0.4) 僚眼 1 (0.2) 0 0 0 0 眼以外 0 0 0 0 0 中止 2 (0.3) 3 (0.5) 1 (0.2) 0 4 (0.2) 注：VTE 2Q4 群、VTE 0.5Q4 群及び VTE 2Q8 群は、それぞれ VEGF Trap-Eye (VTE) 2mg の 4 週ごとの投与群、 0.5mg の 4 週ごとの投与群及び 2mg の 8 週ごとの投与群を示す。RQ4 群は Ranibizmab 0.5mg の 4 週ごとの 投与群を示す。 引用元：AMD CTD 1.13 2.7.4.2.1.8.1.2 COPERNICUS 試験及び GALILEO 試験の併合解析における有害事象の要約 ベースラインから 24 週目まで COPERNICUS 試験及び GALILEO 試験の併合解析における 24 週目までの有害事象の要約を表 2.7.4.2-87に示す。 いずれの投与群においても、被験者の大部分（Sham 群 81.0％、VTE 2Q4 群 76.1％）で、少な くとも 1 件の TEAE が発現した。全体として、TEAE の発現頻度は、各投与群間で同程度であった。 VTE 2Q4 群で発現頻度が最も高かった治験対象眼の TEAE は眼痛（12.8％）で、結膜出血 （11.9％）及び眼圧上昇（7.8％）がこれに次いだ（引用元：CRVO CTD 2.7.4）。治験対象眼の 2.7.4 臨床的安全性 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 122 of 168 重篤な TEAE の発現頻度は、Sham 群で 10.6％及び VTE 2Q4 群で 2.8％であり、Sham 群で高かった。 なお、眼以外の重篤な TEAE の発現頻度は各投与群間で同程度であった。治験薬投与中止に至っ た TEAE の発現頻度は、Sham 群で 7.0％及び VTE 2Q4 群で 1.4％であり、Sham 群の方が VTE 2Q4 群よりも高かった。 治験薬との関連性がある TEAE の発現頻度は、Sham 群で 6.3％及び VTE 2Q4 群で 4.1％、治験 対象眼における治験薬との関連性がある TEAE は、Sham 群 4.9％及び VTE 2Q4 群 3.7％であり、 いずれも Sham 群でわずかに高かった。VTE 2Q4 群で発現頻度が最も高かった治験薬との関連性 がある治験対象眼の TEAE は眼圧上昇（1.4％）で、眼刺激（0.9％）がこれに次いだ（引用元： CRVO CTD 2.7.4）。眼以外の治験薬との関連性がある TEAE の発現頻度は、各投与群間で同程度 であった（Sham 群 1.4％、VTE 2Q4 群 0.5％）。治験薬との関連性がある重篤な TEAE についても 各投与群間で明らかな差は認められなかった（Sham 群 1.4％、VTE 2Q4 群 0.5％）。治験薬投与 中止に至った TEAE は、VTE 2Q4 群で認められた 1 例（0.5％）のみであった。 注射手技との関連性がある TEAE の発現頻度は、Sham 群 22.5％及び VTE 2Q4 群で 31.2％であ り、Sham 群に比べて VTE 2Q4 群でわずかに高かった。VTE 2Q4 群で発現頻度が最も高かった注射 手技との関連性がある治験対象眼の TEAE は結膜出血（11.9％）及び眼痛（11.0％）であった （引用元：CRVO CTD 2.7.4）。注射手技との関連性がある重篤な TEAE の発現頻度は、Sham 群 0.7％及び VTE 2Q4 群で 0.9％であり、治験薬投与中止に至った TEAE は認められなかった。 2.7.4 臨床的安全性 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 123 of 168 表 2.7.4.2-87 24 週目までの TEAE の要約 （COPERNICUS 試験及び GALILEO 試験の併合解析、SAF） TEAE 治験対象眼 僚眼 眼以外 死亡 重篤（死亡含む） 治験対象眼 僚眼 眼以外 中止 治験薬との関連性がある TEAE 治験対象眼 僚眼 眼以外 死亡 重篤（死亡含む） 治験対象眼 僚眼 眼以外 中止 注射手技との関連性がある TEAE 治験対象眼 僚眼 眼以外 死亡 重篤（死亡含む） 治験対象眼 僚眼 眼以外 中止 引用元：CRVO CTD 2.7.4 Sham 群 N=142 n (％) 115 (81.0) 94 (66.2) 28 (19.7) 75 (52.8) 1 (0.7) 25 (17.6) 15 (10.6) 0 11 (7.7) 10 (7.0) 9 7 1 2 0 2 0 0 2 0 32 32 1 0 0 1 1 0 0 0 (6.3) (4.9) (0.7) (1.4) (1.4) (1.4) (22.5) (22.5) (0.7) (0.7) (0.7) VTE 2Q4 群 N=218 n (％) 166 (76.1) 129 (59.2) 34 (15.6) 106 (48.6) 0 18 (8.3) 6 (2.8) 0 12 (5.5) 3 (1.4) 9 8 0 1 0 1 1 0 0 1 68 68 0 0 0 2 2 0 0 0 (4.1) (3.7) (0.5) (0.5) (0.5) (0.5) (31.2) (31.2) (0.9) (0.9) ベースラインから 52 週目まで COPERNICUS 試験及び GALILEO 試験の併合解析における 52 週目までの有害事象の要約を表 2.7.4.2-88に示す。 いずれの投与群においても、被験者の大部分（Sham 群 86.8％、Sham＋PRN 群 91.9％、VTE 2Q4＋PRN 群 90.4％）で、少なくとも 1 件の TEAE が発現した。全体として、TEAE の発現頻度は、 各投与群間で同程度であった。VTE 2Q4＋PRN 群で発現頻度が最も高かった治験対象眼の TEAE は 黄斑浮腫（21.1％）で、眼痛（15.1％）、視力低下（14.7％）及び眼圧上昇（14.7％）がこれに 次いだ（引用元：CRVO CTD 2.7.4）。治験対象眼の重篤な TEAE の発現頻度は、Sham 群で 20.6％、 Sham＋PRN 群で 28.4％及び VTE 2Q4＋PRN 群で 17.9％であり、VTE 2Q4＋PRN 群で低かった。なお、 眼以外の重篤な TEAE の発現頻度は各投与群間で同程度であった。治験薬投与中止に至った TEAE 2.7.4 臨床的安全性 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 124 of 168 の発現頻度は、Sham 群で 10.3％、Sham＋PRN 群で 6.8％及び VTE 2Q4＋PRN 群で 3.7％であり、 Sham 群が他の群よりも高かった。 治験薬との関連性がある TEAE の発現頻度は、Sham 群 8.8％、Sham＋PRN 群 5.4％及び VTE 2Q4＋PRN 群 6.9％、治験対象眼における治験薬との関連性がある TEAE は、Sham 群 7.4％、 Sham＋PRN 群 4.1％及び VTE 2Q4＋PRN 群 6.0％であり、いずれも Sham 群でわずかに高かった。 VTE 2Q4＋PRN 群で発現頻度が最も高かった治験薬との関連性がある治験対象眼の TEAE は眼圧上 昇（2.3％）で、眼刺激（0.9％）がこれに次いだ（引用元：CRVO CTD 2.7.4）。眼以外の治験薬 との関連性がある TEAE の発現頻度は、各投与群間で同程度であった（Sham 群 1.5％、Sham＋PRN 群 1.4％、VTE 2Q4＋PRN 群 0.9％）。治験薬との関連性がある重篤な TEAE についても各投与群 間で明らかな差は認められなかった（Sham 群 1.5％、Sham＋PRN 群 2.7％、VTE 2Q4＋PRN 群 1.4％）。治験薬投与中止に至った治験薬との関連性がある TEAE は、VTE 2Q4＋PRN 群で認めら れた 3 例（1.4％）のみであった。 注射手技との関連性がある TEAE の発現頻度は、Sham 群 30.9％、Sham＋PRN 群 27.0％及び VTE 2Q4＋PRN 群 35.8％であり、VTE 2Q4＋PRN 群でわずかに高かった。VTE 2Q4＋PRN 群で発現頻 度が最も高かった注射手技との関連性がある治験対象眼の TEAE は結膜出血（14.2％）及び眼痛 （12.4％）であった（引用元：CRVO CTD 2.7.4）。注射手技との関連性がある重篤な TEAE の発 現頻度は、Sham 群 1.5％、Sham＋PRN 群 0％及び VTE 2Q4＋PRN 群 0.9％であり、治験薬投与中止 に至った TEAE は認められなかった。 表 2.7.4.2-88 52 週目までの TEAE の要約 （COPERNICUS 試験及び GALILEO 試験の併合解析、SAF） TEAE 治験対象眼 僚眼 眼以外 死亡 重篤（死亡含む） 治験対象眼 僚眼 眼以外 中止 治験薬との関連性がある TEAE 治験対象眼 僚眼 眼以外 死亡 重篤（死亡含む） 治験対象眼 僚眼 眼以外 中止 Sham 群 N=68 n (％) 59 (86.8) 49 (72.1) 13 (19.1) 45 (66.2) 0 14 (20.6) 6 (8.8) 0 9 (13.2) 7 (10.3) 6 5 1 1 0 1 0 0 1 0 (8.8) (7.4) (1.5) (1.5) (1.5) (1.5) Sham+PRN 群 N=74 n (％) 68 (91.9) 58 (78.4) 28 (37.8) 54 (73.0) 1 (1.4) 21 (28.4) 12 (16.2) 0 10 (13.5) 5 (6.8) 4 3 0 1 0 2 1 0 1 0 (5.4) (4.1) (1.4) (2.7) (1.4) (1.4) VTE 2Q4+PRN 群 N=218 n (％) 197 (90.4) 168 (77.1) 60 (27.5) 154 (70.6) 0 39 (17.9) 16 (7.3) 1 (0.5) 24 (11.0) 8 (3.7) 15 13 0 2 0 3 2 0 1 3 (6.9) (6.0) (0.9) (1.4) (0.9) (0.5) (1.4) 2.7.4 臨床的安全性 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 125 of 168 表 2.7.4.2-88 52 週目までの TEAE の要約 （COPERNICUS 試験及び GALILEO 試験の併合解析、SAF）（続き） 治験薬との関連性がある TEAE 治験対象眼 僚眼 眼以外 死亡 重篤（死亡含む） 治験対象眼 僚眼 眼以外 中止 注射手技との関連性がある TEAE 治験対象眼 僚眼 眼以外 死亡 重篤（死亡含む） 治験対象眼 僚眼 眼以外 中止 引用元：CRVO CTD 2.7.4 2.7.4.2.1.8.1.3 Sham 群 N=68 n (％) 6 (8.8) 5 (7.4) 1 (1.5) 1 (1.5) 0 1 (1.5) 0 0 1 (1.5) 0 21 (30.9) 21 (30.9) 1 (1.5) 0 0 1 (1.5) 1 (1.5) 0 0 0 Sham+PRN 群 N=74 n (％) 4 (5.4) 3 (4.1) 0 1 (1.4) 0 2 (2.7) 1 (1.4) 0 1 (1.4) 0 20 (27.0) 20 (27.0) 0 0 0 0 0 0 0 0 VTE 2Q4+PRN 群 N=218 n (％) 15 (6.9) 13 (6.0) 0 2 (0.9) 0 3 (1.4) 2 (0.9) 0 1 (0.5) 3 (1.4) 78 (35.8) 78 (35.8) 0 0 0 2 (0.9) 2 (0.9) 0 0 0 MYRROR 試験と他の眼科疾患を対象とした臨床試験の比較 MYRROR 試験と他の眼科疾患を対象とした臨床試験における有害事象の発現率を比較するため に、VEGF Trap-Eye の投与を受けた被験者における、TEAE、治験薬との関連性がある TEAE 及び 注射手技との関連性がある TEAE（いずれも治験対象眼、僚眼、眼以外）の発現頻度を要約した （表 2.7.4.2-89）。また、治験対象眼の TEAE、治験薬との関連性がある治験対象眼の TEAE 及 び注射手技との関連性がある治験対象眼の TEAE について、MYRROR 試験の VTE 群で発現頻度の高 かった（2％以上）事象について、他の眼科疾患を対象とした臨床試験との比較を行った。 ベースラインから 24 週目まで 他の眼科疾患を対象とした臨床試験及び MYRROE 試験における、24 週目までの TEAE の要約の 比較を表 2.7.4.2-89に、治験対象眼の TEAE の比較を表 2.7.4.2-90に、治験薬との関連性があ る治験対象眼の TEAE の比較を表 2.7.4.2-91に、注射手技との関連性がある治験対象眼の TEAE の比較を表 2.7.4.2-92に示す。 VIEW 1 試験及び VIEW 2 試験の併合データ（以下、AMD 併合）、並びに COPERNICUS 試験及び GALILEO 試験の併合データ（以下、CRVO 併合）における発現頻度と比べ、MYRROR 試験では、注 射手技との関連性がある TEAE の発現頻度が低く、約 1/2 であった。年齢は MYRROR 試験で最も若 く、投与回数は AMD 併合及び CRVO 併合の約 1/2 であった。 2.7.4 臨床的安全性 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 126 of 168 治験対象眼の TEAE の発現頻度は、すべての TEAE と同様、MYRROR 試験で最も低く、MYRROR 試 験で最も多く報告された治験対象眼の TEAE は結膜出血〔7.7％（7/91 例）〕、眼痛〔6.6％ （6/91 例）〕及び点状角膜炎〔4.4％（4/91 例）〕であった（表 2.7.4.2-90）。結膜出血は AMD 併合及び CRVO 併合に比べて発現頻度は低かったが、点状角膜炎は MYRROR 試験での発現頻度 がわずかに高かった。 MYRROR 試験で最も多く報告された治験薬との関連性がある TEAE は、眼痛〔4.4％（4/91 例）〕及び眼充血〔2.2％（2/91 例）〕であった（表 2.7.4.2-91）。これらの TEAE の発現頻度 は、AMD 併合及び CRVO 併合に比べてわずかに高かった。 MYRROR 試験で最も多く報告された注射手技との関連性がある TEAE は結膜出血〔7.7％（5/91 例 ） 〕 、 眼 痛 〔 5.5 ％ （ 5/91 例 ） 〕 及 び 点 状 角 膜 炎 〔 3.3 ％ （ 3/91 例 ） 〕 で あ っ た （ 表 2.7.4.2-92）。結膜出血は AMD 併合及び CRVO 併合に比べて発現頻度は低く、眼痛の発現頻度は CRVO 併合よりも低く、AMD 併合と同様であった。点状角膜炎は MYRROR 試験での発現頻度が AMD 併合及び CRVO 併合に比べてわずかに高かった。 表 2.7.4.2-89 24 週目までの各臨床試験における TEAE の要約の比較 VIEW 1、2 試験併合 VTE 群合計 N=1824 n (％) COPERNICUS、GALILEO 試験併合 VTE 2Q4 群 N=218 n (％) MYRROR 試験 VTE 群 N=91 n (％) 年齢 平均（SD） 76.1 (8.6) 62.9 (13.3) 58.4 (13.7) 中央値（最小-最大） 77.0 (49-94) 65.0 (22-88) 62.0 (27-83) 投与回数 平均（SD） 5.2 (1.1) 5.7 (0.9) 2.9 (1.6) 中央値（最小-最大） 6.0 (1 - 6） 6.0 (1 - 6） 3.0 (1 - 6） TEAE 1431 (78.5) 166 (76.1) 54 (59.3) 治験対象眼 1038 (56.9) 129 (59.2) 21 (23.1) 僚眼 521 (28.6) 34 (15.6) 13 (14.3) 眼以外 886 (48.6) 106 (48.6) 40 (44.0) 死亡 11 (0.6) 0 0 重篤（死亡含む） 144 (7.9) 18 (8.3) 3 (3.3) 治験対象眼 22 (1.2) 6 (2.8) 0 僚眼 12 (0.7) 0 0 眼以外 114 (6.3) 12 (5.5) 3 (3.3) 中止 20 (1.1) 3 (1.4) 2 (2.2) 治験薬との関連性がある TEAE 86 (4.7) 9 (4.1) 8 (8.8) 治験対象眼 67 (3.7) 8 (3.7) 5 (5.5) 僚眼 5 (0.3) 0 0 眼以外 19 (1.0) 1 (0.5) 3 (3.3) 注射手技との関連性がある TEAE 622 (34.1) 68 (31.2) 15 (16.5) 治験対象眼 615 (33.7) 68 (31.2) 14 (15.4) 僚眼 30 (1.6) 0 1 (1.1) 引用元：AMD CTD 1.13, 2.7.4，CRVO CTD 2.7.4，5.3.5.1.1 PH-37295/Table 14.1.2/1，14.3.1/1， 14.3.1/4，14.1.4/5 2.7.4 臨床的安全性 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 127 of 168 表 2.7.4.2-90 24 週目までの各臨床試験における治験対象眼の TEAE の比較 VIEW 1、2 試験併合 VTE 群合計 COPERNICUS、GALILEO 試験併合 VTE 2Q4 群 N=218 n (％) 166 (76.1) 129 (59.2) 26 (11.9) 28 (12.8) 5 (2.3) 3 (1.4) 9 (4.1) MYRROR 試験 VTE 群 N=1824 N=91 MedDRA PT n (％) n (％) TEAE* 1431 (78.5) 54 (59.3) 治験対象眼 1038 (56.9) 21 (23.1) 結膜出血 385 (21.1) 7 (7.7) 眼痛 106 (5.8) 6 (6.6) 点状角膜炎 16 (0.9) 4 (4.4) 角膜びらん 7 (0.4) 2 (2.2) 眼充血 36 (2.0) 2 (2.2) *：MYRROR の VTE 群で発現頻度が 2％以上のものをあげた。 MedDRA Version 14.0（VIEW 1、2 試験併合）、14.1（COPERNICUS、GALILEO 試験併合）、15.1（MYRROR 試験） 引用元：AMD CTD 1.13，CRVO CTD 2.7.4，5.3.5.1.1 PH-37295/Table 14.3.1/9 表 2.7.4.2-91 24 週目までの各臨床試験における治験薬との関連性がある治験対象眼の TEAE の比較 VIEW 1、2 試験併合 VTE 群合計 COPERNICUS、GALILEO 試験併合 VTE 2Q4 群 N=218 n (％) 9 (4.1) 8 (3.7) 1 (0.5) 1 (0.5) MYRROR 試験 VTE 群 N=1824 N=91 MedDRA PT n (％) n (％) 治験薬との関連性がある TEAE* 86 (4.7) 8 (8.8) 治験対象眼 67 (3.7) 5 (5.5) 眼痛 5 (0.3) 4 (4.4) 眼充血 0 2 (2.2) *：MYRROR の VTE 群で発現頻度が 2％以上のものをあげた。 MedDRA Version 14.0（VIEW 1、2 試験併合）、14.1（COPERNICUS、GALILEO 試験併合）、15.1（MYRROR 試験） 引用元：AMD CTD 1.13，CRVO CTD2.7.4，5.3.5.1.1 PH-37295/Table 14.3.1/25 表 2.7.4.2-92 24 週目までの各臨床試験における注射手技との関連性がある治験対象眼の TEAE の比較 VIEW 1、2 試験併合 VTE 群合計 COPERNICUS、GALILEO 試験併合 VTE 2Q4 群 N=218 n (％) 68 (31.2) 68 (31.2) 26 (11.9) 24 (11.0) 3 (1.4) 8 (3.7) MYRROR 試験 VTE 群 N=1824 N=91 MedDRA PT n (％) n (％) 注射手技との関連性がある TEAE* 622 (34.1) 15 (16.5) 治験対象眼 615 (33.7) 14 (15.4) 結膜出血 374 (20.5) 7 (7.7) 眼痛 93 (5.1) 5 (5.5) 点状角膜炎 7 (0.4) 3 (3.3) 眼充血 32 (1.8) 2 (2.2) *：MYRROR の VTE 群で発現頻度が 2％以上のものをあげた。 MedDRA Version 14.0（VIEW 1、2 試験併合）、14.1（COPERNICUS、GALILEO 試験併合）、15.1（MYRROR 試験） 引用元：AMD CTD 1.13，CRVO CTD 2.7.4，5.3.5.1.1 PH-37295/Table 14.3.1/33 2.7.4 臨床的安全性 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 128 of 168 ベースラインから 48/52 週目まで 他の眼科疾患を対象とした臨床試験及び MYRROE 試験における、48/52 週目までの TEAE の要約 の比較を表 2.7.4.2-93に、治験対象眼の TEAE の比較を表 2.7.4.2-94に、治験薬との関連性が ある治験対象眼の TEAE の比較を表 2.7.4.2-95に、注射手技との関連性がある治験対象眼の TEAE の比較を表 2.7.4.2-96に示す。 AMD 併合、CRVO 併合における発現頻度と比べ、MYRROR 試験では、注射手技との関連性がある TEAE の発現頻度が低く、約 1/2 であった。年齢は MYRROR 試験で最も若く、投与回数は AMD 併合 及び CRVO 併合の約 1/2 であった。 治験対象眼の TEAE の発現頻度は、すべての TEAE と同様、MYRROR 試験で最も低く、MYRROR 試 験で最も多く報告された治験対象眼の TEAE は結膜出血〔11.1％（10/91 例）〕、眼痛〔7.7％ （7/91 例）〕及び点状角膜炎〔6.6％（6/91 例）〕であった（表 2.7.4.2-94）。結膜出血は AMD 併合及び CRVO 併合に比べて発現頻度は低かったが、点状角膜炎は MYRROR 試験での発現頻度 がわずかに高かった。 MYRROR 試験で最も多く報告された治験薬との関連性がある TEAE は、眼痛〔4.4％（4/91 例）〕及び眼充血〔2.2％（2/91 例）〕であった（表 2.7.4.2-95）。これらの TEAE の発現頻度 は、AMD 併合及び CRVO 併合に比べてわずかに高かった。 MYRROR 試験で最も多く報告された注射手技との関連性がある TEAE は結膜出血〔9.9％（9/91 例 ） 〕 、 眼 痛 〔 5.5 ％ （ 5/91 例 ） 〕 及 び 点 状 角 膜 炎 〔 5.5 ％ （ 5/91 例 ） 〕 で あ っ た （ 表 2.7.4.2-96）。結膜出血は AMD 併合及び CRVO 併合に比べて発現頻度は低く、眼痛の発現頻度は CRVO 併合よりも低く、AMD 併合と同様であった。点状角膜炎は MYRROR 試験での発現頻度が AMD 併合及び CRVO 併合に比べてわずかに高かった。 48/52 週目の結果は、24 週目の結果に比べて、AMD 併合、CRVO 併合及び MYRROR 試験のいずれ においても TEAE の発現頻度は全体として増加傾向がみられたが、3 疾患の比較では 24 週目と 48/52 週目はほとんど同じ傾向であった。 2.7.4 臨床的安全性 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 129 of 表 2.7.4.2-93 48/52 週目までの各臨床試験における TEAE の要約の比較 VIEW 1、2 試験併合 VTE 群合計 年齢 平均（SD） 中央値（最小-最大） 投与回数 平均（SD） 中央値（最小-最大） TEAE 治験対象眼 僚眼 眼以外 死亡 重篤（死亡含む） 治験対象眼 僚眼 眼以外 中止 治験薬との関連性がある TEAE 治験対象眼 僚眼 眼以外 注射手技との関連性がある TEAE 治験対象眼 僚眼 引用元：AMD CTD 1.13, 2.7.4，CRVO CTD 14.3.1/4，14.1.4/5 MYRROR 試験 VTE 群 N=1824 n (％) COPERNICUS、GALILEO 試験併合 VTE 2Q4＋PRN 群 N=218 n (％) 76.1 (8.6) 77.0 (49 -94) 62.9 (13.3) 65.0 (22 - 88) 58.4 (13.7) 62.0 (27 - 83) N=91 n (％) 10.7 (2.9) 8.2 (2.2) 4.2 (3.1) 12.0 (1 - 13) 8.0 (1 – 13) 3.0 (1 – 12) 1649 (90.4) 197 (90.4) 64 (70.3) 1260 (69.1) 168 (77.1) 29 (31.9) 802 (44.0) 60 (27.5) 19 (20.9) 1311 (71.9) 154 (70.6) 53 (58.2) 21 (1.2) 0 0 298 (16.3) 39 (17.9) 7 (7.7) 38 (2.1) 16 (7.3) 1 (1.1) 18 (1.0) 1 (0.5) 2 (2.2) 254 (13.9) 24 (11.0) 4 (4.4) 51 (2.8) 8 (3.7) 4 (4.4) 121 (6.6) 15 (6.9) 9 (9.9) 96 (5.3) 13 (6.0) 6 (6.6) 6 (0.3) 0 0 30 (1.6) 2 (0.9) 3 (3.3) 755 (41.4) 78 (35.8) 18 (19.8) 746 (40.9) 78 (35.8) 18 (19.8) 45 (2.5) 0 1 (1.1) 2.7.4，5.3.5.1.3 PH-37295/Table 14.1.2/1，14.3.1/1， 表 2.7.4.2-94 48/52 週目までの各臨床試験における治験対象眼の TEAE の比較 VIEW 1、2 試験併合 VTE 群合計 COPERNICUS、GALILEO 試験併合 VTE 2Q4 群 N=218 n (％) 197 (90.4) 168 (77.1) 31 (14.2) 33 (15.1) 6 (2.8) 3 (1.4) 6 (2.8) 12 (5.5) 0 MYRROR 試験 VTE 群 N=1824 N=91 MedDRA PT n (％) n (％) TEAE* 1649 (90.4) 64 (70.3) 治験対象眼 1260 (69.1) 29 (31.9) 結膜出血 452 (24.8) 10 (11.0) 眼痛 157 (8.6) 7 (7.7) 点状角膜炎 27 (1.5) 6 (6.6) 角膜びらん 15 (0.8) 2 (2.2) 眼乾燥 60 (3.3) 2 (2.2) 眼充血 52 (2.9) 2 (2.2) 網膜分離症 4 (0.2) 2 (2.2) *：MYRROR の VTE 群で発現頻度が 2％以上のものをあげた。 MedDRA Version 14.0（VIEW 1、2 試験併合）、14.1（COPERNICUS、GALILEO 試験併合）、16.0（MYRROR 試験） 引用元：AMD CTD 1.13，CRVO CTD 2.7.4，5.3.5.1.3 PH-37295/Table 14.3.1/14 168 2.7.4 臨床的安全性 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 130 of 168 表 2.7.4.2-95 48/52 週目までの各臨床試験における治験薬との関連性がある治験対象眼の TEAE の比較 VIEW 1、2 試験併合 VTE 群合計 COPERNICUS、GALILEO 試験併合 VTE 2Q4 群 N=218 n (％) 15 (6.9) 13 (6.0) 1 (0.5) 1 (0.5) MYRROR 試験 VTE 群 N=1824 N=91 MedDRA PT n (％) n (％) 治験薬との関連性がある TEAE* 121 (6.6) 9 (9.9) 治験対象眼 96 (5.3) 6 (6.6) 眼痛 5 (0.3) 4 (4.4) 眼充血 0 2 (2.2) *：MYRROR の VTE 群で発現頻度が 2％以上のものをあげた。 MedDRA Version 14.0（VIEW 1、2 試験併合）、14.1（COPERNICUS、GALILEO 試験併合）、16.0（MYRROR 試験） 引用元：AMD CTD 1.13，CRVO CTD2.7.4，5.3.5.1.3 PH-37295/Table 14.3.1/54 表 2.7.4.2-96 48/52 週目までの各臨床試験における注射手技との関連性がある治験対象眼の TEAE の比較 VIEW 1、2 試験併合 VTE 群合計 COPERNICUS、GALILEO 試験併合 VTE 2Q4 群 N=218 n (％) 78 (35.8) 78 (35.8) 31 (14.2) 27 (12.4) 3 (1.4) 10 (4.6) MYRROR 試験 VTE 群 N=1824 N=91 n (％) n (％) MedDRA PT 注射手技との関連性がある TEAE* 755 (41.4) 18 (19.8) 治験対象眼 746 (40.9) 18 (19.8) 結膜出血 439 (24.1) 9 (9.9) 眼痛 127 (7.0) 5 (5.5) 点状角膜炎 12 (0.7) 5 (5.5) 眼充血 42 (2.3) 2 (2.2) *：MYRROR の VTE 群で発現頻度が 2％以上のものをあげた。 MedDRA Version 14.0（VIEW 1、2 試験併合）、14.1（COPERNICUS、GALILEO 試験併合）、16.0（MYRROR 試験） 引用元：AMD CTD 1.13，CRVO CTD 2.7.4，5.3.5.1.3 PH-37295/Table 14.3.1/70 2.7.4.2.1.8.2 MYRROR 試験における全集団と日本人集団の比較 MYRROR 試験における全集団と日本人集団の 24 週目までの TEAE の発現頻度を比較したところ、 治験対象眼の TEAE 及び注射手技と関連性がある治験対象眼の TEAE では、対応する群で同様で あったが、治験薬との関連性がある治験対象眼の TEAE は、日本人集団では VTE 群で認められた 網膜分離症 1 例のみであったのに対して、全集団ではこれ以外に眼痛及び眼充血がそれぞれ 4 例 及び 2 例に認められた。治験対象眼の TEAE で最も多く発現した結膜出血はいずれの事象も治験 薬との関連性はないと判断された（表 2.7.4.2-97）。また、全集団と日本人集団の 48 週目まで の TEAE の発現状況は、24 週目までと比べて全般的に発現頻度が増加しているが、TEAE の発現状 況に大きな違いはなかった（表 2.7.4.2-98）。 2.7.4 臨床的安全性 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 131 of 168 表 2.7.4.2-97 MYRROR 試験における全集団と日本人集団の 24 週目までに発現した TEAE の要約 の比較（SAF） 全集団 Sham 群 N=31 n（％） VTE 群 N=91 n（％） 日本人集団 Sham 群 VTE 群 N=23 N=67 n（％） n（％） MedDRA Ver 15.1 年齢 平均SD 57.5 (12.1) 58.4 (13.7) 59.1 (10.6) 59.8 (13.5) 中央値（最小-最大） 59.0 (27-82) 62.0 (27-83) 63.0 (27-75) 63.0 (31-82) TEAE 13 (41.9) 54 (59.3) 10 (43.5) 42 (62.7) 治験対象眼 6 (19.4) 21 (23.1) 5 (21.7) 14 (20.9) 結膜出血 1 (3.2) 7 (7.7) 1 (4.3) 7 (10.4) 眼痛 1 (3.2) 6 (6.6) 0 1 (1.5) 点状角膜炎 3 (9.7) 4 (4.4) 3 (13.0) 4 (6.0) 僚眼 2 (6.5) 13 (14.3) 2 (8.7) 5 (7.5) 眼以外 10 (32.3) 40 (44.0) 8 (34.8) 34 (50.7) 死亡 0 0 0 0 重篤 0 3 (3.3) 0 3 (4.5) 治験対象眼 0 0 0 0 僚眼 0 0 0 0 眼以外 0 3 (3.3) 0 3 (4.5) 中止 1 (3.2) 2 (2.2) 1 (4.3) 2 (3.0) 治験薬との関連性がある TEAE 1 (3.2) 8 (8.8) 1 (4.3) 4 (6.0) 治験対象眼 0 5 (5.5) 0 1 (1.5) 眼痛 0 4 (4.4) 0 0 眼充血 0 2 (2.2) 0 0 網膜分離症 0 1 (1.1) 0 1 (1.5) 僚眼 0 0 0 0 眼以外 1 (3.2) 3 (3.3) 1 (4.3) 3 (4.5) 注射手技との関連性がある TEAE 4 (12.9) 15 (16.5) 3 (13.0) 9 (13.4) 治験対象眼 4 (12.9) 14 (15.4) 3 (13.0) 9 (13.4) 結膜出血 1 (3.2) 7 (7.7) 1 (4.3) 7 (10.4) 眼痛 1 (3.2) 5 (5.5) 0 1 (1.5) 点状角膜炎 3 (9.7) 3 (3.3) 3 (13.0) 3 (4.5) 僚眼 0 1 (1.1) 0 0 眼以外 0 0 0 0 引用元：5.3.5.1.1 PH-37295/Table 14.1.2/1，14.1.4/5，14.3.1/1，14.3.1/4，14.3.1/9，14.3.1/25， 14.3.1/33，14.3.1/89，14.3.1/92，14.3.1/97，14.3.1/113，14.3.1/121，14.1.2/1j，14.1.4/5j 2.7.4 臨床的安全性 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 132 of 168 表 2.7.4.2-98 MYRROR 試験における全集団と日本人集団の 48 週目までに発現した TEAE の要約 の比較（SAF） 全集団 Sham+VTE 群 VTE 群 N=31 N=91 n（％） n（％） 日本人集団 Sham+VTE 群 VTE 群 N=23 N=67 n（％） n（％） MedDRA Ver 16.0 年齢 平均SD 57.5 (12.1) 58.4 (13.7) 59.1 (10.6) 59.8 (13.5) 中央値（最小-最大） 59.0 (27-82) 62.0 (27-83) 63.0 (27-75) 63.0 (31-82) TEAE 18 (58.1) 64 (70.3) 15 (65.2) 49 (73.1) 治験対象眼 11 (35.5) 29 (31.9) 8 (34.8) 20 (29.9) 結膜出血 1 (3.2) 10 (11.0) 1 (4.3) 9 (13.4) 眼痛 1 (3.2) 7 (7.7) 0 2 (3.0) 点状角膜炎 4 (12.9) 6 (6.6) 4 (17.4) 6 (9.0) 僚眼 5 (16.1) 19 (20.9) 3 (13.0) 10 (14.9) 眼以外 12 (38.7) 53 (58.2) 10 (43.5) 44 (65.7) 死亡 0 0 0 0 重篤 0 7 (7.7) 0 6 (9.0) 治験対象眼 0 1 (1.1) 0 1 (1.5) 僚眼 0 2 (2.2) 0 1 (1.5) 眼以外 0 4 (4.4) 0 4 (6.0) 中止 1 (3.2) 4 (4.4) 1 (4.3) 3 (4.5) 治験薬との関連性がある TEAE 2 (6.5) 9 (9.9) 1 (4.3) 5 (7.5) 治験対象眼 1 (3.2) 6 (6.6) 0 2 (3.0) 眼痛 1 (3.2) 4 (4.4) 0 0 眼充血 0 2 (2.2) 0 0 網膜分離症 0 1 (1.1) 0 1 (1.5) 僚眼 0 0 0 0 眼以外 1 (3.2) 3 (3.3) 1 (4.3) 3 (4.5) 注射手技との関連性がある TEAE 4 (12.9) 18 (19.8) 3 (13.0) 12 (17.9) 治験対象眼 4 (12.9) 18 (19.8) 3 (13.0) 12 (17.9) 結膜出血 1 (3.2) 9 (9.9) 1 (4.3) 9 (13.4) 眼痛 1 (3.2) 5 (5.5) 0 1 (1.5) 点状角膜炎 3 (9.7) 5 (5.5) 3 (13.0) 5 (7.5) 僚眼 0 1 (1.1) 0 0 眼以外 0 0 0 0 引用元：5.3.5.1.3 PH-37599/Table 14.1.2/1, 14.1.2/1j, 14.3.1/1, 14.3.1/4, 14.3.1/6, 14.3.1/7, 14.3.1/8, 14.3.1/14, 14.3.1/52, 14.3.1/54, 14.3.1/56, 14.3.1/58, 14.3.1/70, 14.3.1/72, 14.3.1/74, 14.3.1/178, 14.3.1/181, 14.3.1/182, 14.3.1/183, 14.3.1/184, 14.3.1/186, 14.3.1/205, 14.3.1/206, 14.3.1/207, 14.3.1/208, 14.3.1/214, 14.3.1/215, 14.3.1/216 2.7.4.2.1.8.3 長期投与時の安全性（滲出型 AMD 及び CRVO に伴う黄斑浮腫） VEGF Trap-Eye の長期投与時の安全性の関して、滲出型 AMD 患者を対象とした VIEW 1 試験及 び VIEW 2 試験の併合解析、並びに CRVO に伴う黄斑浮腫を有する患者を対象とした COPERNICUS 試験及び GALILEO 試験における長期投与時の TEAE 発現頻度について、それぞれの試験間で 24 週 目までの発現頻度と比較した。 VEGF Trap-Eye を長期投与（1 年半から 2 年）することにより、TEAE 発現頻度が 24 週目に比 べ高くなったが、COPERNICUS 試験で認められた黄斑線維症及び白内障以外に新たに高頻度に発 現する TEAE はなく、本剤の安全性のプロファイルに大きな変化はみられないと考えられた。 2.7.4 臨床的安全性 Bayer Yakuhin, Ltd. 2.7.4.2.1.8.3.1 Page 133 of 168 VIEW 1 試験及び VIEW 2 試験の併合解析における長期投与時の安全性 （96/100 週目まで） VIEW 1 試験及び VIEW 2 試験の 2 年間の長期投与の併合解析において、VTE 群で 96/100 週目ま でに 2％以上の発現頻度で認められた TEAE について、24 週目及び 52 週目までの発現頻度と比較 した（表 2.7.4.2-99）。 24 週目又は 52 週目に比べて 96/100 週目では全体的にいずれの TEAE も発現頻度は高くなった が、24 週目又は 52 週目までには認められなかった新たな TEAE は発現しなかった。24 週目に比 べて 96/100 週目で発現頻度が 10％以上高くなった TEAE は、網膜出血（24 週目：6.6％、96/100 週目：21.3％）、視力低下（それぞれ 6.0％、16.7％）であり、52 週目に比べて 96/100 週目で 10％以上高くなった TEAE はみられなかった。 全体として、長期投与した場合でも、TEAE の発現プロファイルに特段の変化は認められない と考えられた。 表 2.7.4.2-99 VIEW 1 試験及び VIEW 2 試験の併合解析における VTE 群のすべての TEAE （96/100 週目における発現頻度が 2％以上、SAF） MedDRA PT MedDRA Version 14.0 すべての TEAE 結膜出血 網膜出血 視力低下 黄斑変性 鼻咽頭炎 眼痛 高血圧 硝子体剥離 眼圧上昇 白内障 硝子体浮遊物 網膜浮腫 加齢黄斑変性 網膜色素上皮剥離 気管支炎 脈絡膜血管新生 尿路感染 転倒 網膜変性 黄斑症 頭痛 網膜色素上皮症 背部痛 第一度房室ブロック インフルエンザ 血中ブドウ糖増加 眼乾燥 黄斑浮腫 24 週目 N=1824 n (％) 1431 (78.5) 400 (21.9) 120 (6.6) 109 (6.0) 83 (4.6) 66 (3.6) 111 (6.1) 69 (3.8) 101 (5.5) 91 (5.0) 41 (2.2) 65 (3.6) 37 (2.0) 38 (2.1) 69 (3.8) 35 (1.9) 36 (2.0) 31 (1.7) 21 (1.2) 42 (2.3) 48 (2.6) 44 (2.4) 59 (3.2) 23 (1.3) 19 (1.0) 27 (1.5) 21 (1.2) 38 (2.1) 19 (1.0) VTE 群 52 週目 N=1824 n (％) 1649 (90.4) 474 (26.0) 219 (12.0) 196 (10.7) 149 (8.2) 142 (7.8) 165 (9.0) 128 (7.0) 153 (8.4) 132 (7.2) 89 (4.9) 121 (6.6) 70 (3.8) 89 (4.9) 87 (4.8) 71 (3.9) 66 (3.6) 60 (3.3) 51 (2.8) 73 (4.0) 73 (4.0) 72 (3.9) 78 (4.3) 54 (3.0) 27 (1.5) 55 (3.0) 53 (2.9) 62 (3.4) 37 (2.0) 96/100 週目 N=1824 n (％) 1744 (95.6) 522 (28.6) 389 (21.3) 304 (16.7) 211 (11.6) 208 (11.4) 204 (11.2) 200 (11.0) 198 (10.9) 170 (9.3) 165 (9.0) 152 (8.3) 143 (7.8) 135 (7.4) 121 (6.6) 114 (6.3) 109 (6.0) 105 (5.8) 105 (5.8) 103 (5.6) 100 (5.5) 94 (5.2) 91 (5.0) 91 (5.0) 90 (4.9) 89 (4.9) 89 (4.9) 87 (4.8) 84 (4.6) 2.7.4 臨床的安全性 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 134 of 表 2.7.4.2-99 VIEW 1 試験及び VIEW 2 試験の併合解析における VTE 群のすべての TEAE （96/100 週目における発現頻度が 2％以上、SAF）（続き） MedDRA PT MedDRA Version 14.0 上気道感染 流涙増加 下痢 眼瞼炎 関節痛 霧視 悪心 眼の異物感 眼充血 眼刺激 注射部位疼痛 後嚢部混濁 貧血 心房細動 咳嗽 核性白内障 発熱 肺炎 副鼻腔炎 尿中蛋白陽性 網膜下線維症 尿中蛋白／クレアチニン比増加 変形性関節症 結膜炎 挫傷 便秘 基底細胞癌 うつ病 眼そう痒症 点状角膜炎 季節性アレルギー 膀胱炎 浮動性めまい 尿中血陽性 血圧上昇 視力検査異常 糖尿病 左脚ブロック 慢性閉塞性肺疾患 変視症 網膜色素上皮裂孔 血中クレアチニン増加 四肢痛 嚢下白内障 高コレステロール血症 結膜充血 引用元：AMD CTD 1.13 24 週目 N=1824 n (％) 25 (1.4) 29 (1.6) 24 (1.3) 26 (1.4) 19 (1.0) 24 (1.3) 22 (1.2) 38 (2.1) 37 (2.0) 39 (2.1) 38 (2.1) 24 (1.3) 13 (0.7) 9 (0.5) 14 (0.8) 16 (0.9) 13 (0.7) 9 (0.5) 12 (0.7) 14 (0.8) 30 (1.6) 11 (0.6) 10 (0.5) 25 (1.4) 9 (0.5) 7 (0.4) 4 (0.2) 9 (0.5) 20 (1.1) 16 (0.9) 14 (0.8) 13 (0.7) 14 (0.8) 14 (0.8) 13 (0.7) 17 (0.9) 17 (0.9) 6 (0.3) 8 (0.4) 12 (0.7) 28 (1.5) 4 (0.2) 5 (0.3) 8 (0.4) 8 (0.4) 16 (0.9) VTE 群 52 週目 N=1824 n (％) 58 (3.2) 55 (3.0) 56 (3.1) 58 (3.2) 48 (2.6) 47 (2.6) 47 (2.6) 56 (3.1) 54 (3.0) 58 (3.2) 56 (3.1) 38 (2.1) 33 (1.8) 22 (1.2) 31 (1.7) 32 (1.8) 37 (2.0) 22 (1.2) 33 (1.8) 32 (1.8) 41 (2.2) 25 (1.4) 29 (1.6) 35 (1.9) 22 (1.2) 24 (1.3) 23 (1.3) 28 (1.5) 31 (1.7) 32 (1.8) 28 (1.5) 24 (1.3) 30 (1.6) 27 (1.5) 25 (1.4) 26 (1.4) 26 (1.4) 15 (0.8) 23 (1.3) 27 (1.5) 34 (1.9) 20 (1.1) 19 (1.0) 25 (1.4) 26 (1.4) 28 (1.5) 96/100 週目 N=1824 n (％) 83 (4.6) 78 (4.3) 77 (4.2) 75 (4.1) 74 (4.1) 71 (3.9) 70 (3.8) 69 (3.8) 67 (3.7) 66 (3.6) 64 (3.5) 62 (3.4) 61 (3.3) 58 (3.2) 57 (3.1) 54 (3.0) 54 (3.0) 54 (3.0) 52 (2.9) 52 (2.9) 49 (2.7) 49 (2.7) 49 (2.7) 48 (2.6) 48 (2.6) 47 (2.6) 47 (2.6) 47 (2.6) 46 (2.5) 45 (2.5) 44 (2.4) 44 (2.4) 43 (2.4) 42 (2.3) 41 (2.2) 41 (2.2) 41 (2.2) 40 (2.2) 40 (2.2) 39 (2.1) 39 (2.1) 39 (2.1) 39 (2.1) 38 (2.1) 38 (2.1) 37 (2.0) 168 2.7.4 臨床的安全性 Bayer Yakuhin, Ltd. 2.7.4.2.1.8.3.2 Page 135 of 168 COPERNICUS 試験における長期投与時の安全性（100 週目まで） COPERNICUS 試験において、VTE（2Q4 又は 2Q4＋PRN）群で 100 週目までに 2％以上の発現頻度 で 認 め ら れ た TEAE に つ い て 、 24 週 目 及 び 52 週 目 ま で の 発 現 頻 度 と 比 較 し た （ 表 2.7.4.2-100）。 いずれの TEAE も 24 週目までに比べて 100 週目では発現頻度が高くなったが、24 週目に比べ て 100 週目で発現頻度が 10％以上高くなった TEAE は視力低下（24 週目：7.0％、100 週目： 30.7％）、網膜出血（それぞれ 6.1％、19.3％）、黄斑浮腫（それぞれ 1.8％、19.3％）、高血 圧（それぞれ 8.8％、19.3％）、嚢胞様黄斑浮腫（それぞれ 0.9％、14.0％）及び黄斑線維症 （それぞれ 0％、13.2％）であり、52 週目に比べて 100 週目で 10％以上高くなった TEAE は視力 低下（52 週目：20.2％、100 週目：30.7％）及び黄斑線維症（それぞれ 0％、13.2％）であった。 表 2.7.4.2-100 COPERNICUS 試験における VTE 群のすべての TEAE （100 週目における発現頻度が 2％以上、SAF） MedDRA PT MedDRA Version 14.0, 15.0 すべての TEAE 視力低下 結膜出血 網膜出血 黄斑浮腫 高血圧 眼痛 嚢胞様黄斑浮腫 眼圧上昇 黄斑線維症 b 視神経乳頭血管障害 網膜滲出物 網膜血管障害 硝子体剥離 硝子体浮遊物 白内障 鼻咽頭炎 上気道感染 眼刺激 インフルエンザ 網膜色素上皮症 視神経乳頭浮腫 黄斑症 b 網膜静脈閉塞 気管支炎 副鼻腔炎 尿路感染 眼充血 尿中蛋白陽性 尿中蛋白／クレアチニン比増加 貧血 流涙増加 眼部不快感 a 24 週目 VTE 2Q4 群 N=114 n (％) 94 (82.5) 8 (7.0) 17 (14.9) 7 (6.1) 2 (1.8) 10 (8.8) 16 (14.0) 1 (0.9) 9 (7.9) 0 8 (7.0) 7 (6.1) 6 (5.3) 4 (3.5) 8 (7.0) 0 5 (4.4) 6 (5.3) 6 (5.3) 2 (1.8) 3 (2.6) 3 (2.6) 8 (7.0) b 3 (2.6) 2 (1.8) 3 (2.6) 4 (3.5) 4 (3.5) 2 (1.8) 1 (0.9) 1 (0.9) 3 (2.6) 5 (4.4) 52 週目 VTE 2Q4＋PRN 群 N=114 n (％) 111 (97.4) 23 (20.2) 19 (16.7) 12 (10.5) 12 (10.5) 17 (14.9) 18 (15.8) 9 (7.9) 15 (13.2) 0 13 (11.4) 10 (8.8) 9 (7.9) 10 (8.8) 10 (8.8) 3 (2.6) 9 (7.9) 9 (7.9) 8 (7.0) 6 (5.3) 6 (5.3) 5 (4.4) 14 (12.3) b 4 (3.5) 6 (5.3) 7 (6.1) 4 (3.5) 6 (5.3) 4 (3.5) 5 (4.4) 4 (3.5) 4 (3.5) 5 (4.4) 100 週目 VTE 2Q4＋PRN 群 N=114 n (％) 112 (98.2) 35 (30.7) 25 (21.9) 22 (19.3) 22 (19.3) 22 (19.3) 21 (18.4) 16 (14.0) 16 (14.0) 15 (13.2) b 15 (13.2) 15 (13.2) 14 (12.3) 13 (11.4) 12 (10.5) 10 (8.8) 10 (8.8) 10 (8.8) 9 (7.9) 9 (7.9) 7 (6.1) 7 (6.1) 7 (6.1) b 7 (6.1) 7 (6.1) 7 (6.1) 7 (6.1) 6 (5.3) 6 (5.3) 6 (5.3) 6 (5.3) 5 (4.4) 5 (4.4) 2.7.4 臨床的安全性 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 136 of 168 表 2.7.4.2-100 COPERNICUS 試験における VTE 群のすべての TEAE （100 週目における発現頻度が 2％以上、SAF）（続き） MedDRA PT MedDRA Version 14.0, 15.0 悪心 咳嗽 糖尿病 頭痛 うつ病 季節性アレルギー 硝子体出血 眼乾燥 点状角膜炎 網膜変性 網膜血管瘤 網膜血管新生 眼そう痒症 視神経乳頭出血 眼瞼炎 核性白内障 霧視 視力障害 後嚢部混濁 網膜浮腫 血中ブドウ糖増加 視力検査異常 ヘマトクリット減少 下痢 変形性関節症 関節痛 背部痛 角膜擦過傷 心房細動 黄斑変性 羞明 糖尿病性網膜浮腫 眼瞼浮腫 肺炎 咽頭炎 歯感染 血圧上昇 血中尿素増加 ヘモグロビン減少 白血球数増加 便秘 胃食道逆流性疾患 腹部不快感 転倒 呼吸困難 鼻出血 脱水 a 24 週目 VTE 2Q4 群 N=114 n (％) 1 (0.9) 1 (0.9) 2 (1.8) 1 (0.9) 2 (1.8) 2 (1.8) 2 (1.8) 2 (1.8) 3 (2.6) 0 0 0 2 (1.8) 1 (0.9) 1 (0.9) 0 2 (1.8) 2 (1.8) 1 (0.9) 1 (0.9) 1 (0.9) 0 2 (1.8) 2 (1.8) 1 (0.9) 1 (0.9) 0 3 (2.6) 2 (1.8) 1 (0.9) 2 (1.8) 0 1 (0.9) 0 0 1 (0.9) 2 (1.8) 0 2 (1.8) 2 (1.8) 2 (1.8) 0 1 (0.9) 0 1 (0.9) 1 (0.9) 1 (0.9) 52 週目 VTE 2Q4＋PRN 群 N=114 n (％) 4 (3.5) 2 (1.8) 3 (2.6) 4 (3.5) 4 (3.5) 5 (4.4) 4 (3.5) 3 (2.6) 3 (2.6) 1 (0.9) 0 2 (1.8) 4 (3.5) 2 (1.8) 1 (0.9) 3 (2.6) 2 (1.8) 4 (3.5) 2 (1.8) 1 (0.9) 3 (2.6) 3 (2.6) 4 (3.5) 4 (3.5) 4 (3.5) 2 (1.8) 2 (1.8) 3 (2.6) 2 (1.8) 1 (0.9) 3 (2.6) 2 (1.8) 3 (2.6) 2 (1.8) 2 (1.8) 3 (2.6) 2 (1.8) 2 (1.8) 3 (2.6) 3 (2.6) 3 (2.6) 2 (1.8) 2 (1.8) 2 (1.8) 1 (0.9) 2 (1.8) 2 (1.8) 100 週目 VTE 2Q4＋PRN 群 N=114 n (％) 5 (4.4) 5 (4.4) 5 (4.4) 5 (4.4) 5 (4.4) 5 (4.4) 4 (3.5) 4 (3.5) 4 (3.5) 4 (3.5) 4 (3.5) 4 (3.5) 4 (3.5) 4 (3.5) 4 (3.5) 4 (3.5) 4 (3.5) 4 (3.5) 4 (3.5) 4 (3.5) 4 (3.5) 4 (3.5) 4 (3.5) 4 (3.5) 4 (3.5) 4 (3.5) 4 (3.5) 4 (3.5) 4 (3.5) 3 (2.6) 3 (2.6) 3 (2.6) 3 (2.6) 3 (2.6) 3 (2.6) 3 (2.6) 3 (2.6) 3 (2.6) 3 (2.6) 3 (2.6) 3 (2.6) 3 (2.6) 3 (2.6) 3 (2.6) 3 (2.6) 3 (2.6) 3 (2.6) 2.7.4 臨床的安全性 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 137 of 168 表 2.7.4.2-100 COPERNICUS 試験における VTE 群のすべての TEAE （100 週目における発現頻度が 2％以上、SAF）（続き） 24 週目 52 週目 100 週目 VTE 2Q4 群 VTE 2Q4＋PRN 群 VTE 2Q4＋PRN 群 a N=114 N=114 N=114 n (％) n (％) n (％) 浮動性めまい 2 (1.8) 2 (1.8) 3 (2.6) 注射部位疼痛 1 (0.9) 2 (1.8) 3 (2.6) 冠動脈疾患 0 1 (0.9) 3 (2.6) 血尿 1 (0.9) 2 (1.8) 3 (2.6) 良性前立腺肥大症 0 2 (1.8) 3 (2.6) a 24 週目及び 52 週目は MedDRA Version 14.0、100 週目は MedDRA Version 15.0 b MedDRA Version 14.0 で黄斑症として集計されていた 24 週目の 8 例中 5 例及び 52 週目の 14 例中 11 例が、 100 週目の MedDRA Version 15.0 の集計では PT 名が黄斑線維症に変更された。 引用元：CRVO CTD 2.7.4 MedDRA PT MedDRA Version 14.0, 15.0 2.7.4.2.1.8.3.3 GALILEO 試験における長期投与時の安全性（76 週目まで） GALILEO 試験において、VTE（2Q4 又は 2Q4＋PRN）群で 76 週目までに 2％以上の発現頻度で認 められた TEAE について、24 週目及び 52 週目までの発現頻度と比較した（表 2.7.4.2-101）。 いずれの TEAE も 24 週目までに比べて 76 週目では発現頻度が高くなったが、発現頻度が 10％ 以上高くなった TEAE は黄斑浮腫（24 週目：1.9％、76 週目：39.4％）、網膜出血（それぞれ 3.8％、18.3％）及び視力低下（それぞれ 1.9％、14.4％）であった。半数近くの TEAE では、52 週目から 76 週目にかけて発現頻度の増加はみられず、発現頻度が 10％以上高くなった TEAE は みられなかった。 表 2.7.4.2-101 GALILEO 試験における VTE 群のすべての TEAE （76 週目における発現頻度が 2％以上、SAF） MedDRA PT MedDRA Version 14.1 すべての TEAE 黄斑浮腫 結膜出血 網膜出血 眼圧上昇 鼻咽頭炎 眼痛 視力低下 網膜血管障害 頭痛 黄斑虚血 網膜滲出物 高血圧 眼充血 硝子体剥離 視神経乳頭血管障害 24 週目 VTE 2Q4 群 N=104 n (％) 72 (69.2) 2 (1.9) 10 (9.6) 4 (3.8) 9 (8.7) 8 (7.7) 12 (11.5) 2 (1.9) 6 (5.8) 7 (6.7) 6 (5.8) 8 (7.7) 4 (3.8) 5 (4.8) 3 (2.9) 5 (4.8) 52 週目 VTE 2Q4 群 N=104 n (％) 86 (82.7) 35 (33.7) 13 (12.5) 14 (13.5) 19 (18.3) 14 (13.5) 15 (14.4) 11 (10.6) 11 (10.6) 10 (9.6) 9 (8.7) 10 (9.6) 7 (6.7) 6 (5.8) 9 (8.7) 8 (7.7) 76 週目 VTE 2Q4＋PRN 群 N=104 n (％) 91 (87.5) 41 (39.4) 19 (18.3) 19 (18.3) 19 (18.3) 16 (15.4) 15 (14.4) 15 (14.4) 12 (11.5) 12 (11.5) 11 (10.6) 10 (9.6) 10 (9.6) 9 (8.7) 9 (8.7) 8 (7.7) 2.7.4 臨床的安全性 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 138 of 168 表 2.7.4.2-101 GALILEO 試験における VTE 群のすべての TEAE （76 週目における発現頻度が 2％以上、SAF）（続き） MedDRA PT MedDRA Version 14.1 インフルエンザ 眼の異物感 虹彩血管新生 網膜静脈閉塞 硝子体浮遊物 背部痛 嚢胞様黄斑浮腫 眼刺激 黄斑線維症 網膜症 注射部位疼痛 気管支炎 流涙増加 黄斑変性 視神経乳頭浮腫 網膜血管瘤 視力障害 硝子体出血 視力検査異常 関節痛 高眼圧症 視神経乳頭出血 網膜虚血 変形性関節症 白内障 角膜びらん 眼乾燥 水晶体混濁 黄斑症 点状角膜炎 網膜変性 歯痛 疲労 注射部位出血 薬物過敏症 丹毒 高脂血症 引用元：CRVO CTD 2.7.4 2.7.4.2.2 24 週目 VTE 2Q4 群 N=104 n (％) 2 (1.9) 6 (5.8) 2 (1.9) 1 (1.0) 6 (5.8) 3 (2.9) 1 (1.0) 3 (2.9) 1 (1.0) 1 (1.0) 5 (4.8) 2 (1.9) 3 (2.9) 2 (1.9) 2 (1.9) 1 (1.0) 2 (1.9) 3 (2.9) 0 1 (1.0) 3 (2.9) 1 (1.0) 1 (1.0) 1 (1.0) 0 3 (2.9) 2 (1.9) 2 (1.9) 2 (1.9) 2 (1.9) 0 0 2 (1.9) 0 1 (1.0) 1 (1.0) 2 (1.9) 52 週目 VTE 2Q4 群 N=104 n (％) 7 (6.7) 6 (5.8) 5 (4.8) 6 (5.8) 7 (6.7) 6 (5.8) 5 (4.8) 6 (5.8) 6 (5.8) 3 (2.9) 6 (5.8) 6 (5.8) 5 (4.8) 4 (3.8) 4 (3.8) 4 (3.8) 5 (4.8) 5 (4.8) 5 (4.8) 3 (2.9) 4 (3.8) 3 (2.9) 3 (2.9) 2 (1.9) 2 (1.9) 3 (2.9) 3 (2.9) 3 (2.9) 3 (2.9) 3 (2.9) 3 (2.9) 1 (1.0) 3 (2.9) 1 (1.0) 3 (2.9) 2 (1.9) 3 (2.9) 76 週目 VTE 2Q4＋PRN 群 N=104 n (％) 8 (7.7) 7 (6.7) 7 (6.7) 7 (6.7) 7 (6.7) 7 (6.7) 6 (5.8) 6 (5.8) 6 (5.8) 6 (5.8) 6 (5.8) 6 (5.8) 5 (4.8) 5 (4.8) 5 (4.8) 5 (4.8) 5 (4.8) 5 (4.8) 5 (4.8) 5 (4.8) 4 (3.8) 4 (3.8) 4 (3.8) 4 (3.8) 3 (2.9) 3 (2.9) 3 (2.9) 3 (2.9) 3 (2.9) 3 (2.9) 3 (2.9) 3 (2.9) 3 (2.9) 3 (2.9) 3 (2.9) 3 (2.9) 3 (2.9) 個別有害事象の文章による説明（MYRROR 試験） MYRROR 試験において、重篤な有害事象及び治験薬の投与中止に至った有害事象を発現した症 例の叙述は治験総括報告書に記載されている。 2.7.4 臨床的安全性 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 139 of 168 なお、日本人被験者で報告された重篤な有害事象に、因果関係判定が治験担当医師と治験依頼 者で一致しなかった事象はなかった。 2.7.4.3 臨床検査の評価（MYRROR 試験） 血液学的検査、血液生化学検査、尿検査及び凝固能検査について、各パラメータの投与群ごと の平均値及び中央値のベースラインからの変化量、検査値の変動、並びに臨床的に意味のある検 査値異常を評価した。 全集団 血液学的検査 24 週目までに認められた血液学的検査の異常高値の発現頻度は低く、投与群間で大きな違い は認められなかった（表 2.7.4.3-1）。 血液学的検査の異常低値に関しても、発現頻度は低く、全般的に投与群間で大きな違いは認め られなかった（表 2.7.4.3-2）。なお、白血球数の異常低値の割合が VTE 群で高い傾向が認めら れた。 24 週目及び 48 週目までの血液学的検査の記述統計量を表 2.7.4.7-30 及び表 2.7.4.8-30 に示 す。 表 2.7.4.3-1 24 週目までに認められた血液学的検査の異常高値（SAF） ヘマトクリット ヘモグロビン 平均赤血球容積 好酸球 リンパ球 好塩基球/白血球比 好酸球/白血球比 リンパ球/白血球比 好中球/白血球比 血小板 引用元：5.3.5.1.1 PH-37295/Table 14.3.4/1 Sham 群 N=31 n/N (％) 0/31 0/31 1/29 (3.4) 0/31 1/30 (3.3) 0/31 0/30 3/31 (9.7) 1/30 (3.3) 0/31 VTE 群 N=91 n/N (％) 1/89 (1.1) 1/89 (1.1) 4/88 (4.5) 2/87 (2.3) 0/87 3/89 (3.4) 4/86 (4.7) 5/89 (5.6) 2/86 (2.3) 2/87 (2.3) 合計 N=122 n/N (％) 1/120 (0.8) 1/120 (0.8) 5/117 (4.3) 2/118 (1.7) 1/117 (0.9) 3/120 (2.5) 4/116 (3.4) 8/120 (6.7) 3/116 (2.6) 2/118 (1.7) 2.7.4 臨床的安全性 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 140 of 168 表 2.7.4.3-2 24 週目までに認められた血液学的検査の異常低値（SAF） ヘマトクリット ヘモグロビン 赤血球 平均赤血球ヘモグロビン 平均赤血球ヘモグロビン濃度 白血球 リンパ球 単球 好中球 リンパ球/白血球比 単球/白血球比 好中球/白血球比 血小板 引用元：5.3.5.1.1 PH-37295/Table 14.3.4/3 Sham 群 N=31 n/N (％) 2/31 (6.5) 4/30 (13.3) 3/28 (10.7) 1/30 (3.3) 2/30 (6.7) 0/26 0/28 1/31 (3.2) 2/28 (7.1) 1/31 (3.2) 1/31 (3.2) 1/31 (3.2) 0/30 VTE 群 N=91 n/N (％) 2/84 (2.4) 5/82 (6.1) 6/75 (8.0) 1/85 (1.2) 2/88 (2.3) 8/85 (9.4) 3/88 (3.4) 1/89 (1.1) 8/85 (9.4) 1/86 (1.2) 0/88 2/89 (2.2) 2/87 (2.3) 合計 N=122 n/N (％) 4/115 (3.5) 9/112 (8.0) 9/103 (8.7) 2/115 (1.7) 4/118 (3.4) 8/111 (7.2) 3/116 (2.6) 2/120 (1.7) 10/113 (8.8) 2/117 (1.7) 1/119 (0.8) 3/120 (2.5) 2/117 (1.7) 48 週目までに認められた血液学的検査の異常高値の発現頻度は低く、投与群間で大きな違い は認められなかった（表 2.7.4.3-3）。 血液学的検査の異常低値に関しても、発現頻度は低く、全般的に投与群間で大きな違いは認め られなかった（表 2.7.4.3-4）。なお、ヘマトクリット及びヘモグロビンの異常低値の割合が Sham+VTE 群で、白血球数の異常低値の割合が VTE 群で高い傾向が認められた。 表 2.7.4.3-3 48 週目までに認められた血液学的検査の異常高値（SAF） ヘマトクリット ヘモグロビン 平均赤血球容積 好中球/白血球比 好中球 リンパ球/白血球比 リンパ球 好酸球/白血球比 好酸球 好塩基球/白血球比 好塩基球 血小板 引用元：5.3.5.1.3 PH-37599/Table 14.3.4/1 Sham+VTE 群 N=31 n/N (％) 0/ 31 0/ 31 2/ 29 ( 6.9) 2/ 30 ( 6.7) 0/ 31 3/ 31 ( 9.7) 1/ 30 ( 3.3) 1/ 30 ( 3.3) 0/ 31 1/ 31 ( 3.2) 0/ 31 1/ 31 ( 3.2) VTE 群 N=91 n/N (％) 1/ 89 ( 1.1) 1/ 89 ( 1.1) 6/ 88 ( 6.8) 9/ 86 (10.5) 3/ 89 ( 3.4) 5/ 89 ( 5.6) 0/ 87 7/ 86 ( 8.1) 4/ 87 ( 4.6) 4/ 89 ( 4.5) 1/ 89 ( 1.1) 2/ 87 ( 2.3) 合計 N=122 n/N (％) 1/120 ( 0.8) 1/120 ( 0.8) 8/117 ( 6.8) 11/116 ( 9.5) 3/120 ( 2.5) 8/120 ( 6.7) 1/117 ( 0.9) 8/116 ( 6.9) 4/118 ( 3.4) 5/120 ( 4.2) 1/120 ( 0.8) 3/118 ( 2.5) 2.7.4 臨床的安全性 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 141 of 168 表 2.7.4.3-4 48 週目までに認められた血液学的検査の異常低値（SAF） ヘマトクリット ヘモグロビン 赤血球 平均赤血球容積 平均赤血球ヘモグロビン量 平均赤血球ヘモグロビン濃度 白血球 好中球/白血球比 好中球 リンパ球/白血球比 リンパ球 単球/白血球比 単球 血小板 引用元：5.3.5.1.3 PH-37599/Table 14.3.4/3 Sham+VTE 群 N=31 n/N (％) 4/ 31 (12.9) 5/ 30 (16.7) 5/ 28 (17.9) 2/ 31 ( 6.5) 2/ 30 ( 6.7) 2/ 30 ( 6.7) 1/ 26 ( 3.8) 1/ 31 ( 3.2) 3/ 28 (10.7) 3/ 31 ( 9.7) 1/ 28 ( 3.6) 1/ 31 ( 3.2) 1/ 31 ( 3.2) 0/ 30 VTE 群 N=91 n/N (％) 3/ 84 ( 3.6) 6/ 82 ( 7.3) 10/ 75 (13.3) 0/ 86 1/ 85 ( 1.2) 2/ 88 ( 2.3) 12/ 85 (14.1) 2/ 89 ( 2.2) 10/ 85 (11.8) 4/ 86 ( 4.7) 3/ 88 ( 3.4) 1/ 88 ( 1.1) 2/ 89 ( 2.2) 2/ 87 ( 2.3) 合計 N=122 n/N (％) 7/115 ( 6.1) 11/112 ( 9.8) 15/103 (14.6) 2/117 ( 1.7) 3/115 ( 2.6) 4/118 ( 3.4) 13/111 ( 11.7) 3/120 ( 2.5) 13/113 (11.5) 7/117 ( 6.0) 4/116 ( 3.4) 2/119 ( 1.7) 3/120 ( 2.5) 2/117 ( 1.7) 血液生化学検査 24 週目までに認められた血液生化学検査の異常高値の発現頻度は全体として低く、投与群間 で特に違いは認められなかった。最も異常高値の発現頻度が高かった項目はグルコース〔32.0％ （16/50 例）〕であり、VTE 群〔27.8％（10/36 例）〕に比べて Sham 群〔42.9％（6/14 例）〕の 発現頻度が高かった。グルコースの異常高値は、食事の有無にかかわらず採血が行われたことに 関連していると考えられた（表 2.7.4.3-5）。 血液生化学検査の異常低値に関しても、いずれも発現頻度が低く、投与群間で違いは認められ なかった（表 2.7.4.3-6）。 24 週目及び 48 週目までの血液生化学検査の記述統計量を表 2.7.4.7-31 及び表 2.7.4.8-31 に 示す。 表 2.7.4.3-5 24 週目までに認められた血液生化学検査の異常高値（SAF） グルコース ナトリウム BUN 総たん白 AST ALT ビリルビン 引用元：5.3.5.1.1 Sham 群 N=31 n/N (％) 6/14 (42.9) 1/31 (3.2) 0/31 0/29 3/28 (10.7) 4/28 (14.3) 0/31 PH-37295/Table 14.3.4/1 VTE 群 N=91 n/N (％) 10/36 (27.8) 2/86 (2.3) 1/89 (1.1) 1/87 (1.1) 6/83 (7.2) 3/82 (3.7) 1/87 (1.1) 合計 N=122 n/N (％) 16/50 (32.0) 3/117 (2.6) 1/120 (0.8) 1/116 (0.9) 9/111 (8.1) 7/110 (6.4) 1/118 (0.8) 2.7.4 臨床的安全性 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 142 of 168 表 2.7.4.3-6 24 週目までに認められた血液生化学検査の異常低値（SAF） グルコース カルシウム ナトリウム カリウム クロール 総たん白 アルブミン ALP ビリルビン 引用元：5.3.5.1.1 Sham 群 N=31 n/N (％) 0/31 0/31 0/31 0/30 0/31 1/30 (3.3) 1/31 (3.2) 0/31 1/29 (3.4) VTE 群 N=91 n/N (％) 1/89 (1.1) 1/89 (1.1) 1/89 (1.1) 1/88 (1.1) 1/89 (1.1) 1/89 (1.1) 1/88 (1.1) 1/88 (1.1) 3/89 (3.4) 合計 N=122 n/N (％) 1/120 (0.8) 1/120 (0.8) 1/120 (0.8) 1/118 (0.8) 1/120 (0.8) 2/119 (1.7) 2/119 (1.7) 1/119 (0.8) 4/118 (3.4) PH-37295/Table 14.3.4/3 48 週目までに認められた血液生化学検査の異常高値の発現頻度は全体として低く、投与群間 で特に大きな違いは認められなかった。最も異常高値の発現頻度が高かった項目はグルコース 〔52.0％（26/50 例）〕であり、VTE 群〔50.0％（18/36 例）〕に比べて Sham+VTE 群〔57.1％ （8/14 例）〕の発現頻度がわずかに高かった。グルコースの異常高値は、食事の有無にかかわ らず採血が行われたことに関連していると考えられた（表 2.7.4.3-7）。なお、AST 及び ALT の 異常高値の割合が Sham+VTE 群で高い傾向が認められた。 血液生化学検査の異常低値に関しても、発現頻度が低く、投与群間で違いは認められなかった （表 2.7.4.3-8）。 表 2.7.4.3-7 48 週目までに認められた血液生化学検査の異常高値（SAF） グルコース ナトリウム カリウム BUN 総たん白 AST ALT ビリルビン 引用元：5.3.5.1.3 PH-37599/Table 14.3.4/1 Sham+VTE 群 N=31 n/N (％) 8/ 14 (57.1) 1/ 31 ( 3.2) 1/ 31 ( 3.2) 0/ 31 0/ 29 5/ 28 (17.9) 6/ 28 (21.4) 0/ 31 VTE 群 N=91 n/N (％) 18/ 36 (50.0) 2/ 86 ( 2.3) 1/ 89 ( 1.1) 2/ 89 ( 2.2) 1/ 87 ( 1.1) 8/ 83 ( 9.6) 7/ 82 ( 8.5) 2/ 87 ( 2.3) 合計 N=122 n/N (％) 26/ 50 (52.0) 3/117 ( 2.6) 2/120 ( 1.7) 2/120 ( 1.7) 1/116 ( 0.9) 13/111 (11.7) 13/110 (11.8) 2/118 ( 1.7) 2.7.4 臨床的安全性 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 143 of 168 表 2.7.4.3-8 48 週目までに認められた血液生化学検査の異常低値（SAF） グルコース カルシウム ナトリウム カリウム クロール 総たん白 アルブミン アルカリホスファターゼ ビリルビン 引用元：5.3.5.1.3 PH-37599/Table 14.3.4/3 Sham+VTE 群 N=31 n/N (％) 1/ 31 ( 3.2) 0/ 31 0/ 31 0/ 30 0/ 31 1/ 30 ( 3.3) 1/ 31 ( 3.2) 0/ 31 4/ 29 (13.8) VTE 群 N=91 n/N (％) 3/ 89 ( 3.4) 1/ 89 ( 1.1) 1/ 89 ( 1.1) 1/ 88 ( 1.1) 1/ 89 ( 1.1) 1/ 89 ( 1.1) 1/ 88 ( 1.1) 2/ 88 ( 2.3) 7/ 89 ( 7.9) 合計 N=122 n/N (％) 4/120 ( 3.3) 1/120 ( 0.8) 1/120 ( 0.8) 1/118 ( 0.8) 1/120 ( 0.8) 2/119 ( 1.7) 2/119 ( 1.7) 2/119 ( 1.7) 11/118 ( 9.3) 尿検査 24 週目までに認められた尿検査の異常値は、VTE 群での比重の異常低値 1 例（1.2％）のみで あった（引用元：5.3.5.1.1 PH-37295/Table 14.3.4/1，14.3.4/3）。また、48 週目までに VTE 群で比重の異常低値が 5 例（5.8％）に認められたが、投与群間で臨床的に大きな違いは認めら れなかった（引用元：5.3.5.1.3 PH-37599/Table 14.3.4/1、14.3.4/3）。 24 週目及び 48 週目までの尿検査の記述統計量を表 2.7.4.7-32 及び表 2.7.4.8-32 に示す。 日本人集団及び他のアジア人集団 血液学的検査 日本人集団及び他のアジア人集団においても、24 週目までに認められた血液学的検査の 異常値の発現頻度は低く、投与群間で大きな違いは認められなかった（表 2.7.4.3-9、表 2.7.4.3-10）。 表 2.7.4.3-9 24 週目までに認められた血液学的検査の異常高値 （日本人集団及び他のアジア人集団、SAF） ヘマトクリット ヘモグロビン 平均赤血球容積 好酸球 リンパ球 血小板 引用元：5.3.5.1.1 日本人集団 Sham 群 VTE 群 n/N (％) n/N (％) 0/23 1/66 (1.5) 0/23 1/66 (1.5) 0/21 3/66 (4.5) 0/23 2/65 (3.1) 0/22 0/64 0/23 1/65 (1.5) PH-37295/Table 14.3.4/2 合計 n/N (％) 1/89 (1.1) 1/89 (1.1) 3/87 (3.4) 2/88 (2.3) 0/86 1/88 (1.1) 他のアジア人集団 Sham 群 VTE 群 合計 n/N (％) n/N (％) n/N (％) 0/8 0/23 0/31 0/8 0/23 0/31 1/8 (12.5) 1/22 (4.5) 2/30 (6.7) 0/8 0/22 0/30 1/8 (12.5) 0/23 1/31 (3.2) 0/8 1/22 (4.5) 1/30 (3.3) 2.7.4 臨床的安全性 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 144 of 168 表 2.7.4.3-10 24 週目までに認められた血液学的検査の異常低値 （日本人集団及び他のアジア人集団、SAF） Sham 群 n/N (％) 2/23 (8.7) 2/22 (9.1) 0/22 0/22 日本人集団 VTE 群 n/N (％) 2/62 (3.2) 2/60 (3.3) 0/64 1/66 (1.5) ヘマトクリット ヘモグロビン 平均赤血球ヘモグロビン 平均赤血球ヘモグロビン 濃度 白血球 0/19 5/63 (7.9) リンパ球 0/20 2/65 (3.1) 単球 0/23 1/66 (1.5) 好中球 1/20 (5.0) 6/65 (9.2) リンパ球/白血球比 1/23 (4.3) 1/65 (1.5) 単球/白血球 0/23 0/65 好中球/白血球比 1/23 (4.3) 1/66 (1.5) 赤血球 2/20 (10.0) 2/55 (3.6) 血小板 0/22 1/66 (1.5) 引用元：5.3.5.1.1 PH-37295/Table 14.3.4/4 合計 n/N (％) 4/85 (4.7) 4/82 (4.9) 0/86 1/88 (1.1) Sham 群 n/N (％) 0/8 2/8 (25.0) 1/8 (12.5) 2/8 (25.0) 5/82 2/85 1/89 7/85 2/88 0/88 2/89 4/75 1/88 0/7 0/8 1/8 1/8 0/8 1/8 0/8 1/8 0/8 (6.1) (2.4) (1.1) (8.2) (2.3) (2.2) (5.3) (1.1) (12.5) (12.5) (12.5) (12.5) 他のアジア人集団 VTE 群 合計 n/N (％) n/N (％) 0/22 0/30 3/22 (13.6) 5/30 (16.7) 1/21 (4.8) 2/29 (6.9) 1/22 (4.5) 3/30 (10.0) 3/22 1/23 0/23 2/20 0/21 0/23 1/23 4/20 1/21 (13.6) 3/29 (10.3) (4.3) 1/31 (3.2) 1/31 (3.2) (10.0) 3/28 (10.7) 0/29 1/31 (3.2) (4.3) 1/31 (3.2) (20.0) 5/28 (17.9) (4.8) 1/29 (3.4) 日本人集団及び他のアジア人集団においても、48 週目までに認められた血液学的検査の異常 高値の発現頻度は低く、投与群間で大きな違いは認められなかった（表 2.7.4.3-11）。 血液学的検査の異常低値に関しても、発現頻度は低く、全般的に投与群間で大きな違いは認め られなかった（表 2.7.4.3-12）。 なお、他のアジア人集団の好中球/白血球比の異常高値の割合が VTE 群で、平均赤血球ヘモグ ロビン濃度の異常低値の割合が Sham+VTE 群で高い傾向が認められた。 表 2.7.4.3-11 48 週目までに認められた血液学的検査の異常高値 （日本人集団及び他のアジア人集団、SAF） Sham+VTE 群 n/N (％) ヘマトクリット 0/23 ヘモグロビン 0/23 平均赤血球容積 1/21 (4.8) 好中球/白血球比 2/22 (9.1) 好中球 0/23 リンパ球/白血球比 2/23 (8.7) リンパ球 0/22 好酸球/白血球比 1/22 (4.5) 好酸球 0/23 好塩基球/白血球比 0/23 好塩基球 0/23 血小板 0/23 引用元：5.3.5.1.3 PH-37599/Table 日本人集団 VTE 群 n/N (％) 1/66 (1.5) 1/66 (1.5) 5/66 (7.6) 5/65 (7.7) 1/66 (1.5) 4/66 (6.1) 0/64 5/64 (7.8) 3/65 (4.6) 1/66 (1.5) 0/66 1/65 (1.5) 14.3.4/2 合計 n/N (％) 1/89 (1.1) 1/89 (1.1) 6/87 (6.9) 7/87 (8.0) 1/89 (1.1) 6/89 (6.7) 0/86 6/86 (7.0) 3/88 (3.4) 1/89 (1.1) 0/89 1/88 (1.1) 他のアジア人集団 Sham+VTE 群 VTE 群 合計 n/N (％) n/N (％) n/N (％) 0/8 0/23 0/31 0/8 0/23 0/31 1/8 (12.5) 1/22 (4.5) 2/30 (6.7) 0/8 4/21 (19.0) 4/29 (13.8) 0/8 2/23 (8.7) 2/31 (6.5) 1/8 (12.5) 1/23 (4.3) 2/31 (6.5) 1/8 (12.5) 0/23 1/31 (3.2) 0/8 2/22 (9.1) 2/30 (6.7) 0/8 1/22 (4.5) 1/30 (3.3) 1/8 (12.5) 3/23 (13.0) 4/31 (12.9) 0/8 1/23 (4.3) 1/31 (3.2) 1/8 (12.5) 1/22 (4.5) 2/30 (6.7) 2.7.4 臨床的安全性 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 145 of 168 表 2.7.4.3-12 48 週目までに認められた血液学的検査の異常低値 （日本人集団及び他のアジア人集団、SAF） Sham+VTE 群 n/N (％) 3/23 (13.0) 3/22 (13.6) 2/20 (10.0) 1/23 (4.3) 1/22 (4.5) 0/22 日本人集団 VTE 群 n/N (％) 3/62 (4.8) 3/60 (5.0) 6/55 (10.9) 0/65 0/64 1/66 (1.5) ヘマトクリット ヘモグロビン 赤血球 平均赤血球容積 平均赤血球ヘモグロビン 平均赤血球ヘモグロビン 濃度 白血球 1/19 (5.3) 9/63 (14.3) 好中球/白血球比 1/23 (4.3) 1/66 (1.5) 好中球 2/20 (10.0) 7/65 (10.8) リンパ球/白血球比 3/23 (13.0) 3/65 (4.6) リンパ球 1/20 (5.0) 2/65 (3.1) 単球/白血球比 0/23 0/65 単球 0/23 1/66 (1.5) 血小板 0/22 1/66 (1.5) 引用元： 5.3.5.1.3 PH-37599/Table 14.3.4/4 合計 n/N (％) 6/85 (7.1) 6/82 (7.3) 8/75 (10.7) 1/88 (1.1) 1/86 (1.2) 1/88 (1.1) 他のアジア人集団 Sham+VTE 群 VTE 群 合計 n/N (％) n/N (％) n/N (％) 1/8 (12.5) 0/22 1/30 (3.3) 2/8 (25.0) 3/22 (13.6) 5/30 (16.7) 3/8 (37.5) 4/20 (20.0) 7/28 (25.0) 1/8 (12.5) 0/21 1/29 (3.4) 1/8 (12.5) 1/21 (4.8) 2/29 (6.9) 2/8 (25.0) 1/22 (4.5) 3/30 (10.0) 10/82(12.2) 2/89 (2.2) 9/85 (10.6) 6/88 (6.8) 3/85 (3.5) 0/88 1/89 (1.1) 1/88 (1.1) 0/7 3/22 (13.6) 0/8 1/23 (4.3) 1/8 (12.5) 3/20 (15.0) 0/8 1/21 (4.8) 0/8 1/23 (4.3) 1/8 (12.5) 1/23 (4.3) 1/8 (12.5) 1/23 (4.3) 0/8 1/21 (4.8) 3/29 1/31 4/28 1/29 1/31 2/31 2/31 1/29 (10.3) (3.2) (14.3) (3.4) (3.2) (6.5) (6.5) (3.4) 血液生化学検査 日本人集団及び他のアジア人集団においても、24 週目までに認められた血液生化学検査の異 常高値の発現頻度は全体として低く、投与群間で特に違いは認められなかった。最も異常高値の 発現頻度が高かった項目はグルコースで Sham 群の発現頻度が高かった（日本人集団：Sham 群 37.5％、VTE 群 29.2％、他のアジア人集団：Sham 群 50.0％、VTE 群 25.0％）（表 2.7.4.3-13）。 血液生化学検査の異常低値に関しても、発現頻度が低く、投与群間で違いは認められなかった （表 2.7.4.3-14）。 表 2.7.4.3-13 24 週目までに認められた血液生化学検査の異常高値 （日本人集団及び他のアジア人集団、SAF) グルコース ナトリウム BUN 総たん白 AST ALT ビリルビン 引用元：5.3.5.1.1 日本人集団 Sham 群 VTE 群 合計 n/N (％) n/N (％) n/N (％) 3/8 (37.5) 7/24 (29.2) 10/32 (31.3) 0/23 1/65 (1.5) 1/88 (1.1) 0/23 1/66 (1.5) 1/89 (1.1) 0/21 1/64 (1.6) 1/85 (1.2) 3/20(15.0) 5/63 (7.9) 8/83 (9.6) 4/21(19.0) 1/63 (1.6) 5/84 (6.0) 0/23 0/64 0/87 PH-37295/Table 14.3.4/2 他のアジア人集団 Sham 群 VTE 群 合計 n/N (％) n/N (％) n/N (％) 3/6 (50.0) 3/12 (25.0) 6/18 (33.3) 1/8 (12.5) 1/21 (4.8) 2/29 (6.9) 0/8 0/23 0/31 0/8 0/23 0/31 0/8 1/20 (5.0) 1/28 (3.6) 0/7 2/19 (10.5) 2/26 (7.7) 0/8 1/23 (4.3) 1/31 (3.2) 2.7.4 臨床的安全性 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 146 of 168 表 2.7.4.3-14 24 週目までに認められた血液生化学検査の異常低値 （日本人集団及び他のアジア人集団、SAF) 日本人集団 Sham 群 VTE 群 n/N (％) n/N (％) グルコース 0/23 1/66 (1.5) カルシウム 0/23 0/66 ナトリウム 0/23 1/66 (1.5) カリウム 0/22 0/66 クロール 0/23 0/66 総たん白 1/22 (4.5) 0/66 アルブミン 1/23 (4.3) 0/65 アルカリホスファターゼ 0/23 1/65 (1.5) ビリルビン 1/21 (4.8) 3/66 (4.5) 引用元：5.3.5.1.1 PH-37295/Table 14.3.4/4 合計 n/N (％) 1/89 (1.1) 0/89 1/89 (1.1) 0/88 0/89 1/88 (1.1) 1/88 (1.1) 1/88 (1.1) 4/87 (4.6) Sham 群 n/N (％) 0/8 0/8 0/8 0/8 0/8 0/8 0/8 0/8 0/8 他のアジア人集団 VTE 群 合計 n/N (％) n/N (％) 0/23 0/31 1/23 (4.3) 1/31 (3.2) 0/23 0/31 1/22 (4.5) 1/30 (3.3) 1/23 (4.3) 1/31 (3.2) 1/23 (4.3) 1/31 (3.2) 1/23 (4.3) 1/31 (3.2) 0/23 0/31 0/23 0/31 日本人集団及び他のアジア人集団においても、48 週目までに認められた血液生化学検査の異 常高値の発現頻度は全体として低く、投与群間で特に違いは認められなかった。また、最も異常 高値の発現頻度が高かった項目はグルコースであった（日本人集団：Sham+VTE 群 62.5％、VTE 群 45.8％、他のアジア人集団：Sham+VTE 群 50.0％、VTE 群 58.3％）（表 2.7.4.3-15）。 血液生化学検査の異常低値に関しても、発現頻度が低く、投与群間で違いは認められなかった （表 2.7.4.3-16）。 表 2.7.4.3-15 48 週目までに認められた血液生化学検査の異常高値 （日本人集団及び他のアジア人集団、SAF) 日本人集団 Sham+VTE 群 VTE 群 n/N (％) n/N (％) グルコース 5/8 (62.5) 11/24(45.8) ナトリウム 0/23 1/65 (1.5) カリウム 1/23 (4.3) 1/66 (1.5) BUN 0/23 2/66 (3.0) 総たん白 0/21 1/64 (1.6) AST 4/20 (20.0) 6/63 (9.5) ALT 5/21 (23.8) 4/63 (6.3) ビリルビン 0/23 1/64 (1.6) 引用元：5.3.5.1.3 PH-37599/Table 14.3.4/2 合計 n/N (％) 16/32(50.0) 1/88 (1.1) 2/89 (2.2) 2/89 (2.2) 1/85 (1.2) 10/83(12.0) 9/84 (10.7) 1/87 (1.1) 他のアジア人集団 Sham+VTE 群 VTE 群 合計 n/N (％) n/N (％) n/N (％) 3/6 (50.0) 7/12 (58.3) 10/18(55.6) 1/8 (12.5) 1/21 (4.8) 2/29 (6.9) 0/8 0/23 0/31 0/8 0/23 0/31 0/8 0/23 0/31 1/8 (12.5) 2/20 (10.0) 3/28 (10.7) 1/7 (14.3) 3/19 (15.8) 4/26 (15.4) 0/8 1/23 (4.3) 1/31 (3.2) 2.7.4 臨床的安全性 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 147 of 168 表 2.7.4.3-16 48 週目までに認められた血液生化学検査の異常低値 （日本人集団及び他のアジア人集団、SAF) 日本人集団 Sham+VTE 群 VTE 群 n/N (％) n/N (％) グルコース 0/23 1/66 (1.5) カルシウム 0/23 0/66 ナトリウム 0/23 1/66 (1.5) カリウム 0/22 0/66 塩化物 0/23 0/66 総たん白 1/22(4.5) 0/66 アルブミン 1/23(4.3) 0/65 アルカリホスファターゼ 0/23 1/65 (1.5) ビリルビン 4/21(19.0) 6/66 (9.1) 引用元：5.3.5.1.3 PH-37599/Table 14.3.4/4 合計 n/N (％) 1/89 (1.1) 0/89 1/89 (1.1) 0/88 0/89 1/88 (1.1) 1/88 (1.1) 1/88 (1.1) 10/87(11.5) 他のアジア人集団 Sham+VTE 群 VTE 群 合計 n/N (％) n/N (％) n/N (％) 1/8(12.5) 2/23 (8.7) 3/31(9.7) 0/8 1/23 (4.3) 1/31 (3.2) 0/8 0/23 0/31 0/8 1/22 (4.5) 1/30 (3.3) 0/8 1/23 (4.3) 1/31 (3.2) 0/8 1/23 (4.3) 1/31 (3.2) 0/8 1/23 (4.3) 1/31 (3.2) 0/8 1/23 (4.3) 1/31 (3.2) 0/8 1/23 (4.3) 1/31 (3.2) 尿検査 日本人集団及び他のアジア人集団において、尿検査の異常値は VTE 群で認められた比重の異常 低値〔24 週目：日本人集団 1 例（1.6％）、48 週目：日本人集団 2 例（3.1％）、他のアジア人 集団 3 例（13.6％）〕のみであった（引用元：5.3.5.1.1 PH-37295/Table 14.3.4/2，14.3.4/4、 5.3.5.1.3 PH-37599/Table 14.3.4/2，14.3.4/4）。 2.7.4.4 2.7.4.4.1 バイタルサイン、身体的所見及び安全性に関連する他の観察項目 （MYRROR 試験） 血圧 全集団 収縮期血圧のベースラインから 48 週目までの変化量は、両群ともにわずかに低下傾向を示し た（図 2.7.4.4-1）。拡張期血圧に関しては、治験期間をとおして明らかな変動の傾向は認めら れなかった（図 2.7.4.4-2）。 2.7.4 臨床的安全性 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 148 of 引用元：5.3.5.1.3 PH-37599/Table 14.3.5/1 図 2.7.4.4-1 48 週目までの収縮期血圧のベースラインからの平均変化量（±標準誤差） (SAF） 引用元：5.3.5.1.3 PH-37599/Table 14.3.5/1 図 2.7.4.4-2 48 週目までの拡張期血圧のベースラインからの平均変化量（±標準誤差） （SAF） 168 2.7.4 臨床的安全性 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 149 of 168 日本人集団 日本人集団における収縮期血圧のベースラインから 48 週目までの変化量は、両群ともにわず かに低下傾向を示した（図 2.7.4.4-3）。拡張期血圧に関しては、治験期間をとおして明らかな 変動の傾向は認められなかった（図 2.7.4.4-4）。 引用元：5.3.5.1.3 PH-37599/Table 14.3.5/2 図 2.7.4.4-3 48 週目までの収縮期血圧のベースラインからの平均変化量 (±標準誤差） (日本人集団、SAF） 引用元：5.3.5.1.3 PH-37599/Table 14.3.5/2 図 2.7.4.4-4 48 週目までの拡張期血圧のベースラインからの平均変化量 (±標準誤差） (日本人集団、SAF） 2.7.4 臨床的安全性 Bayer Yakuhin, Ltd. 2.7.4.4.2 Page 150 of 168 体温 体温のベースライン値は、両群で同じ（Sham 群 36.4℃、VTE 群 36.4℃）であり、治験期間中 に大きな変化は認められなかった（24 週目：Sham 群 36.3℃、VTE 群 36.3℃、48 週目：Sham+VTE 群 36.4℃、VTE 群 36.3℃）（引用元：5.3.5.1.3 PH-37599/Table 14.3.5/1）。 日本人集団及び他のアジア人集団でも、両群ともにベースライン、24 週目及び 48 週目のいず れにおいてもほとんど違いは認められず、治験期間中に特に変化は認められなかった（引用元： 5.3.5.1.3 PH-37599/Table 14.3.5/2）。 2.7.4.4.3 心拍数 心拍数のベースライン値は、両群で同様（Sham 群 72.2bpm、VTE 群 71.8bpm）であり、治験期 間中に大きな変化は認められなかった（24 週目：Sham 群 69.4bpm、VTE 群 70.9bpm、48 週目： Sham+VTE 群 71.8bpm、VTE 群 70.6bpm）（引用元：5.3.5.1.3 PH-37599/Table 14.3.5/1）。 日本人集団における、心拍数のベースライン値は、両群で同様（Sham 群 73.5bpm、VTE 群 72.3bpm）であり、脈拍数のベースラインからの変化量は、両群ともにわずかであった（24 週 目：Sham 群 -1.2bpm、VTE 群 -1.4bpm、48 週目：Sham+VTE 群 -1.3bpm、VTE 群 -2.2bpm）（引 用元：5.3.5.1.3 PH-37599/Table 14.3.5/2）。他のアジア人集団においても、心拍数のベース ライン値は両群で同様（Sham 群 68.3bpm、VTE 群 70.5bpm）、心拍数のベースラインからの変化 量は、両群ともにわずかであった（24 週目：Sham 群 -0.8bpm、VTE 群 -1.5bpm、48 週目： Sham+VTE 群 2.3bpm、VTE 群 -0.3bpm）（引用元：5.3.5.1.3 PH-37599/Table 14.3.5/2）。 2.7.4.4.4 心電図 全集団 ベースライン、24 週目及び 48 週目での QT、QTcB（Bazett 法）、QTcF（Fridericia 法）、PR 間隔、QRS 間隔、RR 間隔又は心拍数に、いずれの投与群においても、臨床的に意味のある変化は 認められなかった（引用元：5.3.5.1.3 PH-37599/Table 14.3.6/3）。 心電図はベースライン、24 週目及び 48 週目に測定された。ベースライン、24 週目及び 48 週 目において、QT、QTc（Bazett 及び Fridericia 法）、PR 間隔、QRS 間隔、RR 間隔又は心拍数に 関して、いずれの投与群でも臨床的に意味のある変化は認められなかった（表 2.7.4.4-1）。 2.7.4 臨床的安全性 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 151 of 168 表 2.7.4.4-1 心電図異常を認めた被験者の割合（SAF） Sham+VTE 群 N=31 n (％） 被験者数 31 ベースライン 31 (100) 異常 16 (51.6) 正常 15 (48.4) 被験者数 26 24 週目 26 (100) 異常 14 (53.8) 正常 12 (46.2) 被験者数 31 48 週目 31 (100) 異常 16 (51.6) 正常 15 (48.4) 引用元：5.3.5.1.3 PH-37599/Table 14.3.6/1 VTE 群 N=91 n (％） 91 91 (100) 50 (54.9) 41 (45.1) 84 81 (96.4) 48 (57.1) 33 (39.3) 86 83 (96.5) 45 (52.3) 38 (44.2) 合計 N=122 n (％） 122 122 (100) 66 (54.1) 56 (45.9) 110 107 (97.3) 62 (56.4) 45 (40.9) 117 114 (97.4) 61 (52.1) 53 (45.3) 日本人集団及び他のアジア人集団 日本人集団及び他のアジア人集団における、ベースライン、24 週目及び 48 週目での QT、QTcB （Bazett 法）、QTcF（Fridericia 法）、PR 間隔、QRS 間隔、RR 間隔又は心拍数に、いずれの投 与群においても、臨床的に意味のある変化は認められなかった（引用元：5.3.5.1.3 PH37599/Table 14.3.6/4）。 心電図検査で異常を示した被験者の割合は、日本人集団及び他のアジア人集団のいずれの投与 群においても、ベースラインと 24 週目及び 48 週目の各時点で大きな違いは認められなかった （表 2.7.4.4-2）。 表 2.7.4.4-2 48 週目までに心電図異常を認めた被験者の割合 （日本人集団及び他のアジア人集団、SAF） 日本人集団 Sham+VTE 群 VTE 群 N=23 N=67 n (％） n (％） 被験者数 23 67 ベースライン 23 (100) 67 (100) 異常 12 (52.2) 38 (56.7) 正常 11 (47.8) 29 (43.3) 被験者数 18 62 24 週目 18 (100) 60 (96.8) 異常 9 (50.0) 36 (58.1) 正常 9 (50.0) 24 (38.7) 被験者数 23 64 48 週目 23 (100) 63 (98.4) 異常 12 (52.2) 36 (56.3) 正常 11 (47.8) 27 (42.2) 引用元：5.3.5.1.3 PH-37599/Table 14.3.6/2 合計 N=90 n (％） 90 90 (100) 50 (55.6) 40 (44.4) 80 78 (97.5) 45 (56.3) 33 (41.3) 87 86 (98.9) 48 (55.2) 38 (43.7) 他のアジア人集団 Sham+VTE 群 VTE 群 合計 N=8 N=24 N=32 n (％） n (％） n (％） 8 24 32 8 (100) 24 (100) 32 (100) 4 (50.0) 12 (50.0) 16 (50.0) 4 (50.0) 12 (50.0) 16 (50.0) 8 22 30 8 (100) 21 (95.5) 29 (96.7) 5 (62.5) 12 (54.5) 17 (56.7) 3 (37.5) 9 (40.9) 12 (40.0) 8 22 30 8 (100) 20 (90.9) 28 (93.3) 4 (50.0) 9 (40.9) 13 (43.3) 4 (50.0) 11 (50.0) 15 (50.0) 2.7.4 臨床的安全性 Bayer Yakuhin, Ltd. 2.7.4.4.5 Page 152 of 168 バイタルサイン又は心電図検査による有害事象 全集団 24 週目までに発現したバイタルサイン又は心電図検査によると考えられる TEAE は、VTE 群に のみ認められ、その発現頻度は 5.5％（5 例）であった。認められた TEAE は高血圧 4 例 （4.4％）及び動悸 1 例（1.1％）であった（表 2.7.4.4-3）。 表 2.7.4.4-3 24 週目までに発現したバイタルサイン又は心電図検査による TEAE（SAF） MedDRA SOC MedDRA PT MedDRA Version 15.1 バイタルサイン又は心電図検査による TEAE を発現した被験者数 心臓障害 動悸 血管障害 高血圧 引用元：5.3.5.1.2 J Specific Safety/Table 16.1.9.4.8/1 Sham 群 N=31 n（％） 0 0 0 0 0 VTE 群 N=91 n（％） 5 (5.5) 1 (1.1) 1 (1.1) 4 (4.4) 4 (4.4) 合計 N=122 n（％） 5 (4.1) 1 (0.8) 1 (0.8) 4 (3.3) 4 (3.3) 48 週目までに発現したバイタルサイン又は心電図検査によると考えられる TEAE の発現頻度は、 Sham+VTE 群 3.2％〔血圧上昇 3.2％（1 例）〕で、VTE 群 7.7％〔高血圧 4.4％（4 例）、低血圧、 第一度房室ブロック、脚ブロック及び動悸が各 1.1％（1 例）〕であった（表 2.7.4.4-4）。 表 2.7.4.4-4 48 週目までに発現したバイタルサイン又は心電図検査による TEAE（SAF） MedDRA SOC MedDRA PT MedDRA Version 16.0 バイタルサイン又は心電図検査による TEAE を発現した被験者数 心臓障害 第一度房室ブロック 脚ブロック 動悸 臨床検査 血圧上昇 血管障害 高血圧 低血圧 引用元：5.3.5.1.4 J Specific Safety/Table 16.1.9.4.8/1 Sham+VTE 群 N=31 n（％） 1 (3.2) 0 0 0 0 1 (3.2) 1 (3.2) 0 0 0 VTE 群 N=91 n（％） 7 (7.7) 2 (2.2) 1 (1.1) 1 (1.1) 1 (1.1) 0 0 5 (5.5) 4 (4.4) 1 (1.1) 合計 N=122 n（％） 8 (6.6) 2 (1.6) 1 (0.8) 1 (0.8) 1 (0.8) 1 (0.8) 1 (0.8) 5 (4.1) 4 (3.3) 1 (0.8) 日本人集団及び他のアジア人集団 24 週目までに発現したバイタルサイン又は心電図検査によると考えられる TEAE が、日本人集 団の VTE 群に高血圧 4 例（6.0％）、他のアジア人集団の VTE 群に動悸 1 例（4.2％）に認められ た（表 2.7.4.4-5）。 2.7.4 臨床的安全性 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 153 of 168 表 2.7.4.4-5 24 週目までに発現したバイタルサイン又は心電図検査による TEAE （日本人集団及び他のアジア人集団、SAF） 日本人集団 VTE 群 合計 N=67 N=90 n (％） n (％） 4 (6.0) 4 (4.4) 他のアジア人集団 Sham 群 VTE 群 合計 N=8 N=24 N=32 n (％） n (％） n (％） 0 1 (4.2) 1 (3.1) MedDRA SOC Sham 群 MedDRA PT N=23 MedDRA Version 15.1 n (％） バイタルサイン又は心電図検査による 0 TEAE を発現した被験者数 心臓障害 0 0 0 0 動悸 0 0 0 0 血管障害 0 4 (6.0) 4 (4.4) 0 高血圧 0 4 (6.0) 4 (4.4) 0 引用元：5.3.5.1.2 J Specific Safety/Table 16.1.9.4.8/1, Listing 16.1.9.4.8/1 1 (4.2) 1 (4.2) 0 0 1 (3.1) 1 (3.1) 0 0 日本人集団における、48 週目までに発現したバイタルサイン又は心電図検査によると考えら れる TEAE の発現頻度は、Sham+VTE 群 4.3％〔血圧上昇 4.3％（1 例）〕で、VTE 群 7.5％〔高血 圧 6.0％（4 例）、第一度房室ブロック及び脚ブロックが各 1.5％（1 例〕〕であった（表 2.7.4.4-6）。他のアジア人集団では、Sham+VTE 群 0％で、VTE 群 8.3％〔動悸及び低血圧が各 4.2％（1 例〕〕であった（表 2.7.4.4-6）。 表 2.7.4.4-6 48 週目までに発現したバイタルサイン又は心電図検査による TEAE （日本人集団及び他のアジア人集団、SAF） 日本人集団 他のアジア人集団 MedDRA SOC Sham+VTE 群 VTE 群 合計 Sham+VTE 群 VTE 群 合計 MedDRA PT N=23 N=67 N=90 N=8 N=24 N=32 MedDRA Version 16.0 n (％） n (％） n (％） n (％） n (％） n (％） バイタルサイン又は心電図検査 1 (4.3) 5 (7.5) 6 (6.7) 0 2 (8.3) 2 (6.3) による TEAE を発現した被験者数 心臓障害 0 1 (1.5) 1 (1.1) 0 1 (4.2) 1 (3.1) 第一度房室ブロック 0 1 (1.5) 1 (1.1) 0 0 0 脚ブロック 0 1 (1.5) 1 (1.1) 0 0 0 動悸 0 0 0 0 1 (4.2) 1 (3.1) 臨床検査 1 (4.3) 0 1 (1.1) 0 0 0 血圧上昇 1 (4.3) 0 1 (1.1) 0 0 0 血管障害 0 4 (6.0) 4 (4.4) 0 1 (4.2) 1 (3.1) 高血圧 0 4 (6.0) 4 (4.4) 0 0 0 低血圧 0 0 0 0 1 (4.2) 1 (3.1) 引用元：5.3.5.1.4 J Specific Safety/Table 16.1.9.4.8/1，Listing 16.1.9.4.8/1 2.7.4.4.6 2.7.4.4.6.1 眼科検査 眼圧 眼圧のベースラインからの変化量 ベースラインから 48 週目の眼圧値及びベースラインから 48 週目までの眼圧値の変化量の記述 統計量を表 2.7.4.4-7に示す。 ベースラインから 48 週目までの眼圧値の変化量はわずかで、群間に特に違いは認められな かった。 2.7.4 臨床的安全性 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 154 of 168 表 2.7.4.4-7 48 週目までの治験対象眼の眼圧値及びベースラインからの変化量（SAF） 時点 測定時点 n ベースライン Pre Post Highest Pre Post Highest Pre Post Highest Pre Post Highest Pre Post Highest Pre Post Highest Pre Post Highest Pre Post Highest Pre Post Highest Pre Post Highest 31 31 31 30 29 29 29 27 27 28 27 27 27 26 26 26 25 25 26 25 25 26 25 25 26 25 25 26 24 24 4 週目 8 週目 12 週目 16 週目 20 週目 24 週目 28 週目 32 週目 36 週目 Sham+VTE 群 各時点の値(mmHg) 平均変化量（mmHg) 平均値（SD) 中央値 最小-最大 n 平均値（SD) 中央値 最小-最大 15.8 15.5 15.5 15.6 15.4 15.4 15.6 14.8 14.8 15.6 15.5 15.5 14.7 14.7 14.7 15.2 15.3 15.3 15.7 15.5 15.5 14.6 15.6 15.6 15.0 15.2 15.2 15.1 15.2 15.2 (2.8) (3.4) (3.4) (2.6) (2.4) (2.4) (2.3) (3.5) (3.5) (2.7) (3.7) (3.7) (2.4) (3.9) (3.9) (2.2) (3.2) (3.2) (2.9) (3.0) (3.0) (2.3) (3.4) (3.4) (2.7) (2.8) (2.8) (2.0) (3.7) (3.7) 16.0 15.0 15.0 16.0 15.0 15.0 16.0 14.0 14.0 16.0 15.0 15.0 15.0 14.0 14.0 16.0 15.0 15.0 16.0 16.0 16.0 15.0 15.0 15.0 14.0 15.0 15.0 15.0 14.0 14.0 11 10 10 12 12 12 11 9 9 12 9 9 10 8 8 12 10 10 11 10 10 10 8 8 12 10 10 12 10 10 - 24 25 25 21 22 22 19 22 22 20 27 27 20 27 27 22 26 26 23 22 22 18 24 24 21 24 24 18 24 24 31 31 30 29 29 29 27 27 28 27 27 27 26 26 26 25 25 26 25 25 26 25 25 26 25 25 26 24 24 -0.3 -0.3 -0.2 -0.2 -0.2 -0.3 -0.7 -0.7 -0.2 0.1 0.1 -1.1 -0.1 -0.1 -0.8 0.2 0.2 -0.3 -0.1 -0.1 -1.4 1.0 1.0 -1.0 0.3 0.3 -0.9 -0.1 -0.1 (3.2) (3.2) (2.8) (2.5) (2.5) (2.2) (3.1) (3.1) (2.5) (3.0) (3.0) (3.2) (2.9) (2.9) (2.1) (2.7) (2.7) (2.6) (3.8) (3.8) (2.1) (2.9) (2.9) (2.9) (2.9) (2.9) (2.9) (3.6) (3.6) -1.0 -6 - 8 -1.0 -6 - 8 0.0 -8 - 8 0.0 -6 - 4 0.0 -6 - 4 0.0 -6 - 4 -1.0 -6 - 5 -1.0 -6 - 5 0.0 -5 - 6 0.0 -6 - 7 0.0 -6 - 7 -1.0 -10 - 4 0.0 -6 - 7 0.0 -6 - 7 -0.5 -6 - 3 0.0 -6 - 9 0.0 -6 - 9 -1.0 -5 - 9 0.0 -10 - 7 0.0 -10 - 7 -1.0 -7 - 1 1.0 -4 - 7 1.0 -4 - 7 -0.5 -6 - 3 1.0 -5 - 6 1.0 -5 - 6 -1.0 -6 - 6 0.0 -6 - 8 0.0 -6 - 8 n 91 91 91 89 89 89 89 89 89 87 87 87 86 86 86 86 85 85 85 83 83 82 80 80 82 80 80 82 80 80 VTE 群 各時点の値(mmHg) 平均値（SD) 中央値 最小-最大 n 平均変化量（mmHg) 平均値（SD) 中央値 最小-最大 15.3 15.7 15.7 14.6 15.2 15.2 14.8 15.2 15.2 14.8 15.1 15.1 14.7 15.6 15.6 14.8 15.2 15.2 15.1 14.8 14.8 14.6 15.4 15.4 14.7 15.8 15.8 14.8 15.8 15.8 0.4 0.4 -0.7 0.6 0.6 -0.4 0.4 0.4 -0.4 0.2 0.2 -0.6 0.9 0.9 -0.4 0.4 0.4 -0.2 -0.2 -0.2 -0.7 0.9 0.9 -0.5 1.1 1.1 -0.5 1.0 1.0 (2.7) (3.7) (3.7) (2.6) (3.3) (3.3) (2.8) (2.9) (2.9) (2.9) (3.0) (3.0) (2.8) (3.2) (3.2) (3.0) (3.2) (3.2) (2.8) (3.1) (3.1) (2.8) (3.4) (3.4) (2.8) (3.3) (3.3) (3.1) (3.4) (3.4) 15.0 8 - 22 16.0 7 - 26 16.0 7 - 26 14.0 8 - 20 15.0 7 - 24 15.0 7 - 24 15.0 7 - 21 15.0 10 - 23 15.0 10 - 23 15.0 7 - 23 15.0 8 - 20 15.0 8 - 20 14.0 7 - 24 15.0 7 - 23 15.0 7 - 23 14.0 7 - 24 15.0 6 - 22 15.0 6 - 22 15.0 7 - 22 15.0 7 - 26 15.0 7 - 26 14.0 7 - 20 16.0 7 – 22 16.0 7 - 22 15.0 8 - 21 15.0 5 - 23 15.0 5 - 23 14.5 7 - 22 16.0 6 - 24 16.0 6 - 24 91 91 89 89 89 89 89 89 87 87 87 86 86 86 86 85 85 85 83 83 82 80 80 82 80 80 82 80 80 (2.7) 0.0 (2.7) 0.0 (2.4) -1.0 (2.9) 0.0 (2.9) 0.0 (2.4) 0.0 (3.5) 0.0 (3.5) 0.0 (2.6) 0.0 (3.0) 0.0 (3.0) 0.0 (2.2) -1.0 (2.8) 1.0 (2.8) 1.0 (2.4) 0.0 (2.7) 1.0 (2.7) 1.0 (2.9) 0.0 (2.9) 0.0 (2.9) 0.0 (2.4) -0.5 (2.9) 1.0 (2.9) 1.0 (2.3) 0.0 (2.8) 1.0 (2.8) 1.0 (2.6) -1.0 (3.5) 1.0 (3.5) 1.0 -8 -8 -7 -7 -7 -8 -7 -7 -8 -8 -8 -6 -7 -7 -8 -7 -7 -9 -7 -7 -9 -5 -5 -6 -6 -6 -8 -7 -7 - 8 8 6 11 11 7 13 13 8 10 10 4 8 8 5 8 8 6 10 10 6 8 8 6 7 7 5 13 13 2.7.4 臨床的安全性 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 155 of 168 表 2.7.4.4-7 48 週目までの治験対象眼の眼圧値及びベースラインからの変化量（SAF）（続き） 時点 測定時点 n 40 週目 Pre Post Highest Pre Post Highest Pre 26 24 24 25 24 24 31 44 週目 48 週目 Sham+VTE 群 各時点の値(mmHg) 平均変化量（mmHg) 平均値（SD) 中央値 最小-最大 n 平均値（SD) 中央値 最小-最大 14.8 15.5 15.5 14.6 15.7 15.7 15.5 (2.1) (2.7) (2.7) (2.4) (3.7) (3.7) (3.0) 14.5 15.0 15.0 14.0 16.0 16.0 16.0 12 12 12 11 4 4 9 - 19 22 22 20 22 22 22 26 24 24 25 24 24 31 -1.2 0.6 0.6 -1.7 1.2 1.2 -0.2 (2.5) -1.0 (2.3) 0.0 (2.3) 0.0 (2.6) -2.0 (3.9) 2.0 (3.9) 2.0 (2.8) 0.0 -6 -5 -5 -6 -8 -8 -8 – – - 3 6 6 4 8 8 4 n 80 76 76 81 77 77 85 VTE 群 各時点の値(mmHg) 平均値（SD) 中央値 最小-最大 n 14.4 16.0 16.0 14.6 15.9 15.9 15.2 (3.0) (3.2) (3.2) (3.0) (3.3) (3.3) (3.0) 14.0 7 - 22 16.0 10 - 24 16.0 10 - 24 14.0 7 - 22 16.0 7 - 24 16.0 7 - 24 15.0 7 - 22 平均変化量（mmHg) 平均値（SD) 中央値 最小-最大 80 -0.9 (2.3) -1.0 76 1.6 (2.9) 2.0 76 1.6 (2.9) 2.0 81 -0.7 (2.5) -1.0 77 1.4 (3.0) 1.0 77 1.4 (3.0) 1.0 85 0.0 (2.6) 0.0 -8 -4 -4 -8 -6 -6 -6 注：Pre：各時点の投与前値。Post：各時点の投与 30～60 分後の値。この間に複数の測定値がある場合は 30 分後に近い時点の値。Highest：各被験者で投与後の最も高かった値。 注：Post の変化量は各時点の pre の値からの変化量。 引用元：5.3.5.1.3 PH-37599/Table 14.3.7/1 - 6 10 10 5 9 9 8 2.7.4 臨床的安全性 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 156 of 168 眼圧上昇に関して、投与前の眼圧がベースラインから 10mmHg 以上上昇した、投与前の眼圧が 21mmHg を超えた、又はいずれかの時点で眼圧が 35mmHg 以上を示したそれぞれ被験者の割合を表 2.7.4.4-8に示す。 投与前の眼圧がベースラインから 10mmHg 以上上昇した被験者は認められなかった。投与前の 眼圧が 21mmHg を超えた被験者の割合は、両群で同程度であった〔24 週目：Sham 群 2 例 （6.5％）、VTE 群 6 例（6.6％）、48 週目：Sham+VTE 群 3 例（9.7％）、VTE 群 10 例 （11.0％）〕。また、いずれかの時点で眼圧が 35mmHg 以上を示した被験者は認められなかった。 なお、投与前の治験対象眼の眼圧が 21mmHg を超えた被験者の来院ごとの割合を表 2.7.4.4-9 に示す。 表 2.7.4.4-8 治験対象眼における眼圧上昇（SAF） Sham+VTE 群 N=31 n（％） 24 週目まで 投与前の眼圧がベースラインから 10mmHg 以上 0 上昇した被験者の割合 投与前の眼圧が 21mmHg を超えた被験者の割合 2 (6.5) いずれかの時点で眼圧が 35mmHg 以上を示した 0 被験者の割合 48 週目まで 投与前の眼圧がベースラインから 10mmHg 以上 0 上昇した被験者の割合 投与前の眼圧が 21mmHg を超えた被験者の割合 3 (9.7) いずれかの時点で眼圧が 35mmHg 以上を示した 0 被験者の割合 引用元：5.3.5.1.2 J Specific Safety/Table 16.1.9.4.5/1, 5.3.5.1.4 16.1.9.4.5/1 VTE 群 N=91 n（％） 合計 N=122 n（％） 0 0 6 (6.6) 0 8 (6.6) 0 0 0 10 (11.0) 0 13 (10.7) 0 J Specific Safety/Table 2.7.4 臨床的安全性 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 157 of 168 表 2.7.4.4-9 投与前の治験対象眼の眼圧が 21mmHg を超えた被験者の割合（SAF） Sham+VTE 群 N=31 n (％) ベースライン 1 (3.2) 4 週目 0 8 週目 0 12 週目 0 16 週目 0 20 週目 1 (3.2) 24 週目 2 (6.5) 28 週目 0 32 週目 0 36 週目 0 40 週目 0 44 週目 0 48 週目 1 (3.2) 引用元：5.3.5.1.3 PH-37599/Table 14.3.7/3 2.7.4.4.6.2 VTE 群 N=91 n (％) 1 (1.1) 0 0 1 (1.1) 1 (1.1) 3 (3.3) 2 (2.2) 0 0 2 (2.2) 1 (1.1) 2 (2.2) 4 (4.4) 合計 N=122 n (％) 2 (1.6) 0 0 1 (0.8) 1 (0.8) 4 (3.3) 4 (3.3) 0 0 2 (1.6) 1 (0.8) 2 (1.6) 5 (4.1) 細隙燈顕微鏡検査 治験期間中に、細隙燈顕微鏡検査から得られた臨床的に問題となる所見は、眼の有害事象とし て報告された。 細隙燈顕微鏡検査で異常所見が認められた被験者の割合は全体として低く、投与群間で同程度 であった（引用元：5.3.5.1.3 PH-37599/Table 14.3.7/5）。大部分の被験者では、ベースライ ンから 24 週目及び 48 週目までの変化は、いずれの群においても臨床的に意味のある変化ではな かった。 2.7.4.4.6.3 前房のフレア及び前房内細胞 前房のフレア及び前房内細胞について、0、微量、1＋～4＋のカテゴリで半定量的にグレー ディングを行い、解析を行った。 前房フレア及び前房内細胞ともに、ベースラインから 24 週目及び 48 週目までのいずれの時点 においても、全例がグレード 0 であり、微量～4＋と判定されたものはなかった（24 週目：表 2.7.4.7-33 及び表 2.7.4.7-34、48 週目：表 2.7.4.8-33 及び表 2.7.4.8-34）。 2.7.4.4.6.4 倒像眼底鏡検査 ベースラインの倒像眼底鏡検査において、異常が認められた被験者の割合は投与群間で同程度 であった。CNV の診断として選択基準に含まれることから、黄斑についてはすべての被験者で異 常であり、視神経乳頭はいずれの群においても半数以上の被験者で異常であった。周辺網膜の異 常の頻度は、Sham 群（9.7％）に比べて VTE 群（19.8％）で高かった（引用元：5.3.5.1.3 PH37599/Table 14.3.7/11）。 2.7.4 臨床的安全性 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 158 of 168 4 週目から 24 週目までの間に、投与前には認められなかった新たな眼の異常所見が、最も多 くて VTE 群 3 例及び Sham 群 2 例に認められた。また、48 週目までにおいても同様であった （5.3.5.1.3 PH-37599/Table 14.3.7/17）。 2.7.4.4.6.5 蛍光眼底血管造影（FA） FA のすべてのパラメータで、ベースラインの所見は両群とも同様であった（引用元： 5.3.5.1.3 PH-37599/Table 14.3.7/19）。 ベースラインではすべての被験者が CNV を有していたが、24 週目において CNV を認めない被 験者は VTE 群では 9 例（9.9％）であったのに対して、Sham 群では 0 例であった。また、48 週目 においては、VTE 群では 8 例（8.8％）に対して Sham+VTE 群では 0 例であった。 2.7.4.4.6.6 蛍光写真撮影（FP） ベースラインでは、VTE 群で 89.0％及び Sham 群で 83.9％の被験者で FP により出血が認めら れたが、24 週目においては、VTE 群では 34.1％と大幅に減少し、Sham 群でも 54.8％まで減少し た。また、48 週目においては、VTE 群で 5.5％、Sham+VTE 群では 12.9％まで更に減少した（引 用元：5.3.5.1.3 PH-37599/Table 14.3.7/23）。 2.7.4.4.7 免疫原性 48 週目までに両群において、試験治療下で抗体陽性反応を示した被験者は認められなかった （表 2.7.4.4-10）。2 例の被験者（いずれも VTE 群）から得られた 3 検体が抗 VEGF Trap 抗体 陽性反応を示した。 2 例とも投与前に陽性反応を示した。このうち 1 例は投与前と 24 週目及び 48 週目で陽性反応 を示したが、24 週目の抗体力価は投与前の力価の 2 倍であり、48 週目の抗体力価は投与前の力 価と同じであったため、この被験者の陽性反応は投与前から存在する免疫反応によるものであり、 試験治療下で発現した免疫反応ではないと判断した。他の 1 例は投与前に陽性反応（測定値は本 ADA 測定の定量下限力価 30 であった）を示したが、24 週目及び 48 週目では陰性であった。試験 治療下で陽性反応を示さなかったため、抗体陰性と判断した。また、48 週目に抗体測定が行わ れなかった VTE 群の 5 例は集計に含めなかった。 表 2.7.4.4-10 48 週目までに抗 VEGF Trap 抗体陽性反応を示した被験者数（SAF） 陰性反応を示した被験者数 試験治療下での陽性反応を発現した被験者数 試験治療下以外で陽性反応を発現した被験者数 Sham+VTE 群 N=31 n (％) 31 (100) 0 (0.0) 0 (0.0) VTE 群 N=91 n (％) 85 (93.4) 0 (0.0) 1 (1.1) 合計 N=122 n (％) 116 (95.1) 0 (0.0) 1 (0.8) 集計できず a 0 (0.0) 5 (5.5) 5 (4.1) a：VTE 群の 5 例（5.5％）は投与前の結果はあったが、48 週目のデータがなかったため、「集計できず」とした。 引用元：5.3.5.1.3 PH-37599/Table 14.3.4/17 2.7.4 臨床的安全性 Bayer Yakuhin, Ltd. 2.7.4.5 Page 159 of 168 特別な患者集団及び状況下における安全性 2.7.4.5.1 内因性要因（MYRROR 試験） MYRROR 試験において、以下の安全性に関連する人口統計学及び疾患変数の影響を評価するた めに部分集団解析を実施した。 性別 年齢（45 歳未満、45 歳以上 55 歳未満、55 歳以上 65 歳未満、65 歳以上 75 歳未満、 75 歳以上） 国（日本人、他のアジア人） 腎機能〔CLCR ：＞80mL/min（正常）、＞50～80mL/min（軽度障害）、＞30～50mL/min （中等度）、≦30mL/min 又は透析を要する（高度障害）〕 既往歴 糖尿病 白内障 肝機能障害 高血圧 脳血管発作／脳卒中 - 脳血管疾患の既往を有する被験者 心筋梗塞 - 虚血性心疾患の既往を有する被験者 安全性の部分集団である糖尿病の既往「有」及び心筋梗塞の既往「有」は、被験者数が少なく （全集団の 10％未満）意味のある比較はできなかった。脳血管発作／脳卒中の既往「有」は全 集団の 4.1％であるが、VEGF を阻害する薬物の全身投与は動脈血栓塞栓事象の発現頻度を増加さ せるとの報告があることから、解析を行った。 48 週間をとおして、すべての TEAE に関する、性別、年齢、白内障の既往、高血圧の既往、糖 尿病の既往、脳血管発作／脳卒中の既往及び心筋梗塞の既往の部分集団での解析結果は、全集団 で認められた傾向に類似するものであった（表 2.7.4.2-79及び表 2.7.4.2-80)。 国 日本人集団における TEAE の発現頻度〔71.1％（64/90 例）〕は、他のアジア人集団での発現 頻度〔56.3％（18/32 例）〕よりも高かった（表 2.7.4.2-79及び表 2.7.4.2-80）。日本人集団 が全集団の 73.8％（90 例）を占めており、他のアジア人集団の被験者数は日本人集団の約 1/3 （32 例）と少ないことから、直接の比較は難しいが、両集団間で大きな違いはないものと考え られる。 腎機能 腎機能に関する TEAE の発現頻度は、軽度障害の部分集団〔61.7％（37/60 例）〕に比べて、 正常の部分集団〔70.6％（36/61 例）〕の方が高かった。被験者数が少ないものの腎機能が中等 度障害の部分集団での発現頻度は 81.8％（9/11 例）であり、一定の傾向は認められず、腎機能 の 程 度 は 意 味 の あ る 影 響 を 及 ぼ す も の で は な い と 考 え ら れ た （ 表 2.7.4.2-79 及 び 表 2.7.4.2-80）。 2.7.4 臨床的安全性 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 160 of 168 既往歴 白内障の既往では、「無」56.4％（31/55 例）に比べて「有」76.1％（51/67 例）の部分集団 における TEAE の発現頻度が高かった。脳血管発作／脳卒中の既往に関しては、既往「無」での TEAE の発現頻度が 65.8％（77/117 例）であったのに対して、「有」の部分集団では 100％（5/5 例）であった（表 2.7.4.2-79及び表 2.7.4.2-80）。しかしながら、脳血管発作／脳卒中の既往 「有」の部分集団の被験者数が非常に少なく、結果の解釈には限度があるものと考えられた。 2.7.4.5.2 外因性要因（MYRROR 試験） MYRROR 試験において、外因性要因の解析は行わなかった。 2.7.4.5.3 薬物相互作用 VEGF Trap-Eye の薬物相互作用に関する試験は行わなかった。 薬物相互作用の可能性のある併用治療 VEGF Trap-Eye の投与前及び投与後における併用薬の局所投与（局所麻酔及び抗生物質）は、 この VEGF Trap-Eye との相互作用を生じることはないと考えられる。 2.7.4.5.4 妊娠及び授乳時の使用 VEGF Trap-Eye の臨床試験において妊婦での使用経験はない。mCNV 患者の平均年齢は滲出型 AMD 患者及び CRVO に伴う黄斑浮腫を有する患者と比べて若年である。MYRROR 試験の SAF に採用 された被験者（122 例）の平均年齢は 58.2 歳で、55 歳未満は 46 例（37.7％）であったが、本試 験の被験者及びそのパートナーは適切な避妊が求められていた。 ウサギの胚・胎児毒性試験（3～60mg/kg を器官形成期に静脈内投与）において、母動物の体 重減少、流産、着床後胚死亡及び胎児奇形（外表、内臓及び骨格奇形）の増加（AMD CTD 4.2.3.5.2-3 参照）が報告されている。また、別のウサギ胚・胎児毒性試験（0.1～1mg/kg を妊 娠 1 日～器官形成期に皮下投与）において、胎児奇形（外表、内臓及び骨格奇形）の増加が報告 されている（AMD CTD 4.2.3.5.2-4、4.2.3.5.2-5 参照）。さらに、妊娠ウサギにおいて、羊水 中に遊離型アフリベルセプトが検出され、本剤の胎盤通過性が認められた（AMD CTD 4.2.3.5.22 参照）。 VEGF Trap-Eye の IVT 投与による循環血中量は非常にわずかであり、全身毒性が発現する可能 性は低いと考えられるが、非臨床試験で生殖毒性が認められていることから、VEGF Trap-Eye で の治療中は効果的な避妊を行うこととしている。万一妊娠している可能性がある（妊娠が疑われ る）又は妊娠した場合には、妊娠中の VEGF Trap-Eye の使用は推奨されず、日本における添付文 書では禁忌としている。 VEGF Trap のヒト母乳中への移行は不明である。したがって、授乳児に対するリスクは除外で きないため、VEGF Trap-Eye の授乳中の使用は推奨されない。 2.7.4 臨床的安全性 Bayer Yakuhin, Ltd. 2.7.4.5.5 2.7.4.5.5.1 Page 161 of 168 過量投与 臨床試験における過量投与 MYRROR 試験、COPERNICUS 試験及び GALILEO 試験において、過量投与は報告されていない。 VIEW 2 試験では、過量投与した例が散発的に認められたが、忍容性に問題はなかった。予定 1 回投与量の 10 倍量である 500μL〔予定投与量：VEGF Trap-Eye 50μL（VEGF Trap として 2mg）〕を ITV 投与した 1 例では、投与後に一過性の眼圧上昇が認められた（持続期間： 1 日間）（AMD CTD 5.3.5.1-3、VIEW 2 試験、セクション 5.1 参照）。20 年 月時点で、過量 投与した被験者はすべて回復し、後遺症は報告されていない。 滲出型 AMD 患者を対象とした第 Ib 相臨床試験（VGFT-OD-0603 試験、以下、603 試験）におい て、最大 4mg/眼を IVT 投与したときの結合型 VEGF Trap の血漿中濃度は、1～4mg/kg を静脈内投 与したときの濃度に比べ、約 20 分の 1 であった。投与間隔中に合成される内因性 VEGF を完全に 飽和させるには、VEGF Trap を 1mg/kg 以上の用量で 2 週ごとに静脈内投与する必要があり、 VEGF Trap-Eye の開発計画で検討された IVT 投与量では全身の VEGF を飽和させることはできな いと考えられた。IVT 投与量の増加に伴い結合型 VEGF Trap のピーク時の濃度が用量依存的に増 加を続けたことから、この結論が支持される（AMD CTD 2.7.2.3.1.1 参照）。 また、VIEW 2 試験で VEGF Trap-Eye 2mg を 4 週ごとに IVT 投与したとき、血漿中に遊離型 VEGF Trap の蓄積は認められなかった。2mg/眼を IVT 投与後に到達する体循環中遊離型 VEGF Trap の最高濃度（Maximum Concentration：Cmax）は、動物モデルにおいて全身の VEGF の生物学 的活性を 50％阻害するのに必要な VEGF Trap の濃度の約 50～500 分の 1 であり、最大 VEGF 結合 能の半分に達するのに必要な VEGF Trap の濃度の 100 分の 1 未満であると推測される。したがっ て、VEGF Trap-Eye の IVT 投与により全身性の薬力学的作用を生じる可能性は低いと考えられる （AMD CTD 2.7.2.3.1 参照）。 2.7.4.5.5.2 過量投与に対する推奨される治療 最大 4mg/眼を月 1 回の投与間隔で投与した臨床試験（603 試験）及び VIEW 2 試験で認められ た最大 20mg/眼を過量投与した散発例において、一過性の眼圧上昇は認められたものの、おおむ ね忍容性は良好であった。過量投与された場合、投与容量の増加に伴い、眼圧が上昇することが ある。したがって、投与容量の増加を伴う過量投与が行われた場合は、眼圧をモニタリングすべ きである。また、治療を担当する医師が必要であると判断した場合は、適切な処置を開始すべき である。 2.7.4.5.6 薬物乱用 VEGF Trap-Eye は、十分な知識と経験を有する医師により患者に投与されることから、薬物乱 用につながる可能性は低いと考えられる。 VEGF Trap に関して向精神作用性は確認されていない。眼内投与後、VEGF Trap は VEGF-A に結 合し複合体を形成する。遊離型 VEGF Trap は IVT 投与後、眼内から消失する。IVT 投与後の遊離 型 VEGF Trap の全身循環への移行は緩徐であり、上述したとおり濃度は低い。また、たん白質分 子である VEGF Trap 及びその複合体はサイズが大きく血液脳関門を通過できないことから、薬物 乱用に伴う中枢神経を介した作用が生じる可能性は低いと考えられる。 2.7.4 臨床的安全性 Bayer Yakuhin, Ltd. 2.7.4.5.7 Page 162 of 168 離脱症状及び反跳現象 mCNV 患者では、滲出型 AMD 患者及び CRVO に伴う黄斑浮腫を伴う患者に比べて VEGF Trap-Eye による治療は比較的短期間であることが予想される。これまでに、mCNV 患者に比較して投与期 間の長い他の集団において、反跳現象は認められていない。mCNV の臨床試験に参加した被験者 は、初回投与後は 44 週目まで PRN 投与で、結果的に VEGF Trap-Eye の平均投与回数は 4.2 回と 少なく、この場合においても反跳現象は認められていない。 2.7.4.5.8 自動車運転及び機械操作に対する影響又は精神機能の障害 患者は、VEGF Trap-Eye の IVT 投与後、また関連する眼科的検査の後、一時的に視力障害を起 こすことがあるので、視覚機能が十分回復するまでは自動車の運転や機械の操作を行うべきでは ない。 2.7.4.6 2.7.4.6.1 市販後データ 国内外における市販後の使用経験 VEGF Trap-Eye は、米国では 2011 年 11 月、EU では 2012 年 11 月、他諸国では 2012 年からそ れぞれの国と地域で市販が開始された。市販以降、本剤の使用に伴う有害事象が企業に報告され ている。これらの自発報告は、規制当局への報告を目的とした副作用（ADR：Adverse Drug Reaction）とみなされており、本用語を今回の市販後の使用経験に関する要約で使用する。本剤 が市販されている各国において、市販開始日から今回の調査単位期間終了時点（2013 年 5 月 31 日）までに報告された自発 ADR は計 1,302 件であった。最も直近（2013 年第 1 四半期まで）の 販売情報に基づくと、全世界で販売されたバイアル数は推定 781,285 本であった。販売されたバ イアル数は、単回投与数を表していると考えられる。 自 発 報 告 で 報 告 さ れ た ADR の 1,302 件 の う ち 、 医 療 従 事 者 （ HCP ： Health Care Professional）による報告は 1,044 件、HCP 以外の人物（患者、家族などの消費者等）による報 告は 258 件であった。HCP が報告した ADR の 1,044 件のうち、重篤 ADR は 618 件であった。 本剤が市販されている各国から報告された市販後自発報告を MedDRA の器官別大分類（SOC）別 に、HCP による報告及び HCP 以外の人物による報告別に、重篤事象及び非重篤事象別に表 2.7.4.6-1に示した。表 2.7.4.6-1に示したとおり、最も多く報告された MedDRA の SOC は、重篤 ADR 及び非重篤 ADR 共に「眼障害」が 777 件（報告された全 ADR の約 60％）であり、以下、「一 般・全身障害及び投与部位の状態」が 124 件（約 10％）、「感染症および寄生虫症」が 116 件 （約 9％）の順であった。重篤 ADR については、「眼障害」が 416 件で報告された重篤 ADR の約 62％を占めており、以下は「感染症および寄生虫症」が 102 件（約 15％）、「神経系障害」及 び「一般・全身障害および投与部位の状態」が 39 件（約 6％）の順であった。 2.7.4 臨床的安全性 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 163 of 168 表 2.7.4.6-1 市販後自発報告による SOC 別 ADR の件数 ADR（件数） MedDRA SOC MedDRA Version 16.0 HCP（1044 件） HCP 以外（258 件） 合計 非重篤 重篤 合計 非重篤 重篤 合計 血液およびリンパ系障害 1 0 1 1 0 1 2 心臓障害 0 12 12 2 3 5 17 耳および迷路障害 1 1 2 0 0 0 2 257 400 657 104 16 120 777 胃腸障害 4 1 5 6 0 6 11 一般・全身障害および投与部位の状態 59 25 84 26 14 40 124 肝胆道系障害 0 0 0 0 0 0 0 免疫系障害 6 2 8 2 0 2 10 感染症および寄生虫症 9 96 105 5 6 11 116 傷害、中毒および処置合併症 12 10 22 7 1 8 30 臨床検査 24 2 26 7 3 10 36 代謝および栄養障害 1 0 1 0 1 1 2 筋骨格系および結合組織障害 4 0 4 4 2 6 10 良性、悪性および詳細不明の新生物 （嚢胞およびポリープを含む） 0 4 4 0 1 1 5 神経系障害 16 36 52 18 3 21 73 精神障害 5 1 6 2 0 2 8 腎および尿路障害 0 0 0 0 0 0 0 呼吸器、胸郭および縦隔障害 6 3 9 7 0 7 16 皮膚および皮下組織障害 13 3 16 11 0 11 27 外科および内科処置 3 15 18 1 2 3 21 血管障害 5 7 12 1 2 3 15 426 618 1044 204 54 258 1302 眼障害 合計 引用元：5.3.6.3 Summary tabulation of adverse reaction from post-marketing sources 本剤が市販されている各国から報告された自発 ADR のうち、13 件（報告された全 ADR の 1％） 以上報告されている ADR を MedDRA の SOC 別及び基本語（PT）別に表 2.7.4.6-2に示した。表 2.7.4.6-2に示したように、これらの ADR は「眼障害」が最も多く、多くの報告が眼内炎症反応 であった。他の ADR（眼痛など）は、IVT 投与手技に関連していると思われる。網膜色素上皮裂 孔や網膜出血などの ADR は、原疾患と関連していると思われる。 眼内炎症反応（MedDRA 基本語においては、前房内細胞、前房のフレア、前房の炎症、 前部ブ ドウ膜炎、房水のフィブリン、毛様体炎、眼内炎、眼の炎症、前房蓄膿、中間部ブドウ膜炎、虹 彩毛様体炎、虹彩炎、非感染性眼内炎、後部ブドウ膜炎、ブドウ膜炎、硝子体内細胞及び硝子体 炎が含まれる。）は、本剤の既知の ADR である。本剤の初回承認時以降、眼内炎症反応関連事象 と考えられる MedDRA PT 事象の各四半期の報告率が算出されている。本剤の販売期間が最も長い 米国の場合、バイアルは 2013 年 3 月 31 日までに 636,108 本販売されており、眼内炎症反応の報 告率は 0.03～0.05％の範囲内であった。米国以外の眼内炎症反応の報告率は、2013 年 3 月 31 日 までに販売されたバイアル数が 145,177 本であることに基づいて、0.02％と算出された。 2.7.4 臨床的安全性 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 164 of 168 IVT 注射後の眼内炎症反応は抗 VEGF 薬の既知のリスクであり、文献で報告されている発現率 は 0.02～0.27％とばらついている（Moshfeghi ら1)、Day ら2)、Chong ら3)）。市販後の眼内炎症 反応に関連する事象の報告率は、米国でも米国以外においても、文献で報告されている発現率と 比較しても十分に低値であった。 失明もまた、より多く報告された重篤 ADR の一つであった。ADR 報告を目的として、スネレン 視力表の 20/200 未満への視力低下を失明とみなした。20/200 未満への視力低下は、報告されて いる眼内炎症反応に関連する事象の多くと随伴していた。眼内炎症反応に関連する事象が認めら れた患者の多くは、治療後に視力の改善が認められている。 本剤の上市以降に報告された死亡の自発報告件数（27 件）は、治療を受けた患者の年齢及び 合併症と矛盾していないと考えられる。 2.7.4 臨床的安全性 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 165 of 168 表 2.7.4.6-2 市販後自発報告による ADR の件数（発現率が 1％以上） MedDRA SOC MedDRA PT MedDRA Version 16.0 ADR（件数） HCP HCP 以外 合計 非重篤 重篤 合計 非重篤 重篤 合計 失明 2 35 37 0 1 1 38 一過性失明 0 13 13 0 1 1 14 眼の炎症 45 9 54 1 1 2 56 眼痛 20 2 22 20 0 20 42 虹彩炎 13 3 16 0 0 0 16 非感染性眼内炎 0 72 72 0 0 0 72 網膜出血 1 22 23 0 0 0 23 網膜色素上皮裂孔 0 18 18 0 0 0 18 ブドウ膜炎 0 42 42 0 0 0 42 霧視 15 3 18 10 2 12 30 視力低下 46 23 69 5 1 6 75 視力障害 9 3 12 13 2 15 27 硝子体浮遊物 22 2 24 12 0 12 36 硝子体炎 2 53 55 0 0 0 55 0 11 11 27* 眼障害 一般・全身障害および投与部位の状態 死亡 0 16 16 炎症 10 1 11 2 0 2 13 薬効欠如 7 0 7 12 1 13 20 0 81 81 0 1 1 82 13 0 13 0 0 0 13 5 0 5 14 0 14 19 0 12 12 0 1 1 13 感染症および寄生虫症 眼内炎 臨床検査 スキャン異常 神経系障害 頭痛 外科および内科処置 硝子体切除 *死亡の自発報告に加えて、治験依頼者は致死性事象が記載されている安全性報告を患者支援／保険償還プ ログラムから入手している。これらのプログラムでは、本剤との因果関係の可能性の有無にかかわらず、安 全性情報が積極的に収集・報告されている。これらの報告では、安全性上の懸念は認められていない。 引用元：5.3.6.3 Appendix 4 以上より、当該報告期間中（本剤の上市から 2013 年 5 月 31 日まで）に各国で HCP が報告した 自発 ADR と重篤 ADR は、臨床開発中に認められている安全性プロファイルと一致していた。今回 の報告期間中に本剤の安全性情報について新たな知見は認められなかった。 2.7.4 臨床的安全性 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 166 of 168 自発 ADR に加えて、企業は、安全性情報が積極的に収集・報告されている患者支援／保険償還 プログラムから有害事象報告を入手している。本情報は臨床試験データ及び市販後自発報告デー タと一致しており、新規の安全性上の懸念は特定されなかった。 2.7.4.6.2 国内データ VEGF Trap-Eye は、本邦では「中心窩下脈絡膜新生血管を伴う加齢黄斑変性」の効能・効果で 2012 年 9 月 28 日に「アイリーア硝子体内注射液 40mg/mL」及び「アイリーア硝子体内注射用キ ット 40mg/mL」の製造販売承認を取得し、2012 年 11 月 27 日より「アイリーア硝子体内注射液 40mg/mL」が販売されている。 2012 年 9 月 28 日から 8 年間の再審査期間を指定され、これまで計 2 回の安全性定期報告が提 出された。2012 年 11 月 18 日～2013 年 5 月 17 日を調査単位期間とした第 2 回の安全性定期報告 書（2013 年 8 月 15 日 PMDA 提出）の結果を以下に要約した。 2.7.4.6.2.1 製造販売後調査 特定使用成績調査（AMD） 本剤の使用実態下における安全性、有効性情報の収集を目的として、特定使用成績調査 （AMD）を実施することとした。今回の調査単位期間（2012 年 11 月 18 日～2013 年 5 月 17 日） における調査実施状況を表 2.7.4.6-3に示した。調査票収集・固定症例はなかった。 表 2.7.4.6-3 AMD 調査実施状況 調査実施予定期間 調査予定 症例数 調査契約 施設数 登録症例数/ 登録施設数 調査票収集 ・ 固定症例数 平成 24 年 12 月 3 日～平成 30 年 6 月 2 日 4,000 例 90 施設 605 例/47 施設 0例 特定使用成績調査（AMD-QOL） 本剤投与患者の QOL を評価することを目的として、特定使用成績調査（AMD-QOL）を実施する こととした。今回の調査単位期間（2012 年 11 月 18 日～2013 年 5 月 17 日）における調査実施状 況を表 2.7.4.6-4に示した。調査票収集・固定症例はなかった。 表 2.7.4.6-4 AMD-QOL 調査実施状況 調査実施予定期間 調査予定 症例数 調査契約 施設数 登録症例数/ 登録施設数 調査票収集 ・ 固定症例数 平成 24 年 12 月 3 日～平成 28 年 6 月 2 日 750 例 31 施設 113 例/13 施設 0例 2.7.4 臨床的安全性 Bayer Yakuhin, Ltd. 2.7.4.6.2.2 Page 167 of 168 医薬品医療機器総合機構に報告した副作用・感染症報告 当該調査単位期間（2012 年 11 月 18 日～2013 年 5 月 17 日）中に重篤な副作用発現症例 26 例 27 件を医薬品医療機器総合機構に報告した。感染症症例はなかった。副作用・感染症症例報告 における発現状況を表 2.7.4.6-5に示す。なお、当該調査単位期間に報告した副作用症例は、す べて AMD 患者に対する使用において発現した副作用で、自発報告により報告され、製造販売後調 査から報告された症例はなかった。 表 2.7.4.6-5 副作用・感染症症例報告における発現状況一覧表 副作用・感染症の症例報告を行った症例件数 副作用等の種類注 1） 承認時迄の 状況 2012/5/18 ～2012/11/17 0 2012/11/18 ～2013/5/17 1 0 0 1 0 7 感染症および寄生虫症 眼内炎 神経系障害 備考 承認時記載済み *脳幹出血 0 0 1 死亡として記載なし注 2） 脳出血 0 0 1 承認時記載済み 脳梗塞 0 0 4 承認時記載済み *意識消失 0 0 1 0 13 眼障害 *角膜炎 0 0 1 網膜出血 0 0 1 *網膜血管炎 0 0 1 *暗点 0 0 1 硝子体出血 0 0 2 承認時記載済み *黄斑円孔 0 0 1 網膜色素上皮裂孔 0 0 5 重大な副作用として記載 なし注 3） 承認時記載済み *壊死性網膜炎 0 0 1 心臓障害 0 2 *不安定狭心症 0 0 1 *心筋梗塞 0 0 1 血管障害 *起立性低血圧 0 胃腸障害 *胃腸出血 0 0 1 0 1 0 1 0 1 重大な副作用として記載 なし注 3） 承認時記載済み 一般・全身障害および投与部位 0 2 の状態 *死亡 0 0 1 *突然死 0 0 1 【調査単位期間】 第 1 回：2012 年 5 月 18 日～2012 年 11 月 17 日、第 2 回：2012 年 11 月 18 日～2013 年 5 月 17 日 *：「使用上の注意」から予測できない副作用を示す。 注 1）：副作用等の種類は MedDRA/J（ver.16.0）に基づき Primary SOC 毎に分類し、PT で記載した。 注 2）：死亡と報告されたため、「使用上の注意」から予測できない副作用として取り扱った。 注 3）：「その他の副作用」の項に記載されているが、重篤と報告されたため、「使用上の注意」から予測でき ない副作用として取り扱った。 2.7.4 臨床的安全性 Bayer Yakuhin, Ltd. 2.7.4.7 参考文献 1) Moshfeghi AA et al., Retina 2011: 31: 662-8 2) Day S et al., Am J Ophthalmol 2011: 152: 266-72 3) Chong DY et al., Retina 2010: 30: 1432-40 Page 168 of 168 2.7.4.7 付録 Bayer Yakuhin, Ltd. 2.7.4.7 表 2.7.4.7-1 Page 1 of 付表 治験対象眼の既往歴及び手術歴（SAF） .................................. 2 表 2.7.4.7-2 僚眼の既往歴及び手術歴（SAF） ........................................ 3 表 2.7.4.7-3 併用薬（SAF）........................................................ 4 表 2.7.4.7-4 併用薬（日本人集団及び他のアジア人集団、SAF） ........................ 6 表 2.7.4.7-5 すべての TEAE（SAF） ................................................. 9 表 2.7.4.7-6 すべての TEAE（日本人集団及び他のアジア人集団、SAF） ................ 12 表 2.7.4.7-7 治験対象眼の TEAE（SAF） ............................................ 15 表 2.7.4.7-8 治験対象眼の TEAE（日本人集団及び他のアジア人集団、SAF）............. 16 表 2.7.4.7-9 僚眼の TEAE（SAF） .................................................. 17 表 2.7.4.7-10 僚眼の TEAE（日本人集団及び他のアジア人集団、SAF） ................. 18 表 2.7.4.7-11 眼以外の TEAE（SAF） ............................................... 19 表 2.7.4.7-12 眼以外の TEAE（日本人集団及び他のアジア人集団、SAF） ............... 21 表 2.7.4.7-13 すべての TEAE：MedDRA 基本語別重症度別（SAF） ....................... 23 表 2.7.4.7-14 すべての TEAE：MedDRA 基本語別重症度別 （日本人集団及び他の アジア人集団、SAF）................................................ 32 表 2.7.4.7-15 治験対象眼の TEAE：MedDRA 基本語別重症度別（SAF） ................... 41 表 2.7.4.7-16 治験対象眼の TEAE：MedDRA 基本語別重症度別 （日本人集団及び 他のアジア人集団、SAF）............................................ 43 表 2.7.4.7-17 僚眼の TEAE：MedDRA 基本語別重症度別（SAF） ......................... 45 表 2.7.4.7-18 僚眼の TEAE：MedDRA 基本語別重症度別 （日本人集団及び他のア ジア人集団、SAF）.................................................. 47 表 2.7.4.7-19 眼以外の TEAE：MedDRA 基本語別重症度別（SAF） ....................... 49 表 2.7.4.7-20 眼以外の TEAE：MedDRA 基本語別重症度別 （日本人集団及び他の アジア人集団、SAF）................................................ 57 表 2.7.4.7-21 治験対象眼の TEAE：MedDRA 基本語別投与時期別（SAF） ................. 65 表 2.7.4.7-22 僚眼の TEAE：MedDRA 基本語別投与時期別（SAF） ....................... 66 表 2.7.4.7-23 眼以外の TEAE：MedDRA 基本語別投与時期別（SAF） ..................... 67 表 2.7.4.7-24 治験薬との関連性があるすべての TEAE（SAF） ......................... 69 表 2.7.4.7-25 治験薬との関連性があるすべての TEAE （日本人集団及び他のアジ ア人集団、SAF）.................................................... 70 表 2.7.4.7-26 注射手技との関連性があるすべての TEAE（SAF） ....................... 71 表 2.7.4.7-27 注射手技との関連性があるすべての TEAE （日本人集団及び他のア ジア人集団、SAF）.................................................. 72 表 2.7.4.7-28 重篤な TEAE を発現した被験者一覧表（SAF） ........................... 73 表 2.7.4.7-29 その他の重要な注目すべき有害事象の定義 ............................. 74 表 2.7.4.7-30 血液学的検査 記述統計量（SAF） .................................... 76 表 2.7.4.7-31 血液生化学検査 記述統計量（SAF） .................................. 82 表 2.7.4.7-32 尿検査 記述統計量（SAF） .......................................... 87 表 2.7.4.7-33 前房フレア（SAF） .................................................. 89 表 2.7.4.7-34 前房内細胞（SAF） .................................................. 90 90 2.7.4.7 付録 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 2 of 90 表 2.7.4.7-1 治験対象眼の既往歴及び手術歴（SAF） MedDRA SOC Sham 群 VTE 群 合計 MedDRA PT N=31 N=91 N=122 MedDRA version 15.1 n (％) n (％) n (％) 1 件以上の所見を有する被験者数 31 (100) 91* (100) 122* (100) 先天性、家族性および遺伝性障害 0 1 (1.1) 1 (0.8) 先天性視神経異常 0 1 (1.1) 1 (0.8) 眼障害 31 (100) 90 (98.9) 121 (99.2) 屈折弱視 0 1 (1.1) 1 (0.8) 白内障 2 (6.5) 22 (24.2) 24 (19.7) 皮質白内障 2 (6.5) 6 (6.6) 8 (6.6) 核性白内障 1 (3.2) 3 (3.3) 4 (3.3) 嚢下白内障 0 2 (2.2) 2 (1.6) 脈絡膜血管新生 31 (100) 91* (100) 122* (100) 脈絡網膜瘢痕 1 (3.2) 0 1 (0.8) 硝子体剥離 0 1 (1.1) 1 (0.8) 硝子体混濁 1 (3.2) 0 1 (0.8) 結膜炎 0 1 (1.1) 1 (0.8) アレルギー性結膜炎 0 6 (6.6) 6 (4.9) 翼状片 0 1 (1.1) 1 (0.8) 角膜炎 1 (3.2) 0 1 (0.8) 境界域緑内障 1 (3.2) 1 (1.1) 2 (1.6) 緑内障 2 (6.5) 2 (2.2) 4 (3.3) 高眼圧症 0 2 (2.2) 2 (1.6) 開放隅角緑内障 0 1 (1.1) 1 (0.8) 眼乾燥 2 (6.5) 10 (11.0) 12 (9.8) 眼瞼炎 0 1 (1.1) 1 (0.8) 後天性涙道狭窄 0 1 (1.1) 1 (0.8) 眼のアレルギー 0 1 (1.1) 1 (0.8) 斜視 0 1 (1.1) 1 (0.8) 眼精疲労 1 (3.2) 2 (2.2) 3 (2.5) 視神経萎縮 0 1 (1.1) 1 (0.8) 悪性近視 31 (100) 89* (97.8) 120* (98.4) 近視 0 5 (5.5) 5 (4.1) 網膜出血 0 4* (4.4) 4* (3.3) 黄斑線維症 1 (3.2) 0 1 (0.8) 網膜変性 0 3 (3.3) 3 (2.5) 網膜色素上皮症 1 (3.2) 1 (1.1) 2 (1.6) 網膜裂孔 0 3 (3.3) 3 (2.5) 網膜分離症 1 (3.2) 1 (1.1) 2 (1.6) 黄斑浮腫 0 1 (1.1) 1 (0.8) 変視症 1 (3.2) 0 1 (0.8) 光視症 0 1 (1.1) 1 (0.8) 傷害、中毒および処置合併症 0 1 (1.1) 1 (0.8) 処置合併症 0 1 (1.1) 1 (0.8) 外科および内科処置 8 (25.8) 22 (24.2) 30 (24.6) 角膜切開 1 (3.2) 0 1 (0.8) 白内障手術 6 (19.4) 18 (19.8) 24 (19.7) 眼内レンズ挿入 2 (6.5) 5 (5.5) 7 (5.7) 網膜レーザー凝固 0 1 (1.1) 1 (0.8) *：被験者番号 200030001 の既往歴が誤って入力されたため、Table 14.1.3/2 では VTE 群における脈絡膜血管新生を有する 被験者数が 91 例のところを 90 例、悪性近視を有する被験者数が 89 例のところ 88 例及び網膜出血を有する被験者数が 4 例のところを 3 例と表示されている。 引用元：5.3.5.1.1 PH-37295/Table 14.1.3/2 2.7.4.7 付録 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 3 of 90 表 2.7.4.7-2 僚眼の既往歴及び手術歴（SAF） MedDRA SOC Sham 群 VTE 群 合計 MedDRA PT N=31 N=91 N=122 MedDRA version 15.1 n (％) n (％) n (％) 1 件以上の所見を有する被験者数 7 (22.6) 23* (25.3) 30* (24.6) 眼障害 4 (12.9) 16 (17.6) 20 (16.4) 白内障 2 (6.5) 3 (3.3) 5 (4.1) 皮質白内障 0 1 (1.1) 1 (0.8) 嚢下白内障 1 (3.2) 0 1 (0.8) 脈絡膜血管新生 0 1 (1.1) 1 (0.8) 網脈絡膜萎縮 0 2 (2.2) 2 (1.6) 緑内障 0 1 (1.1) 1 (0.8) 高眼圧症 0 1 (1.1) 1 (0.8) 悪性近視 0 2* (2.2) 2* (1.6) 網膜出血 0 1 (1.1) 1 (0.8) 黄斑線維症 0 3 (3.3) 3 (2.5) 黄斑円孔 0 1 (1.1) 1 (0.8) 黄斑症 0 1* (1.1) 1* (0.8) 網膜剥離 0 1 (1.1) 1 (0.8) 網膜裂孔 0 1 (1.1) 1 (0.8) 網膜分離症 1 (3.2) 1 (1.1) 2 (1.6) 外科および内科処置 3 (9.7) 10 (11.0) 13 (10.7) 緑内障手術 1 (3.2) 0 1 (0.8) 白内障手術 2 (6.5) 9 (9.9) 11 (9.0) 眼内レンズ挿入 0 2 (2.2) 2 (1.6) *：被験者番号 200030001 の既往歴が誤って入力されたため、Table 14.1.3/3 では VTE 群における 1 件以上の 所見を有する被験者数が 23 例のところ 24 例、悪性近視を有する被験者数が 2 例のところ 3 例及び黄斑症を 有する被験者数が 1 例のところを 2 例と表示されている。 引用元：5.3.5.1.1 PH-37295/Table 14.1.3/3 2.7.4.7 付録 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 4 of 表 2.7.4.7-3 併用薬（SAF） ATC 分類 サブクラス 併用薬が使用された被験者数 消化管と代謝作用 止痢薬、腸内抗炎症薬・抗感染薬 鎮吐薬と制嘔吐薬 胆汁と肝治療 消化薬、酵素を含む 胃酸関連疾患用薬 機能的胃腸疾患用薬 糖尿病用薬 緩下剤 ミネラルサプリメント 口腔科用製剤 強壮剤 ビタミン 全身用抗感染薬 全身用抗菌薬 全身用抗ウイルス薬 ワクチン 抗悪性腫瘍薬と免疫調節薬 抗悪性腫瘍薬 内分泌療法 免疫抑制薬 抗寄生虫薬、殺虫剤と防虫剤 外部寄生虫駆除薬、殺疥癬虫剤・殺虫剤・ 忌避剤を含む 血液と造血器官 抗貧血製剤 抗出血薬 抗血栓薬 代用血液と灌流液 その他の血液用製剤 循環器系 レニン・アンジオテンシン系作用薬 降圧薬 ベータ遮断薬 カルシウムチャネル遮断薬 心疾患治療 利尿薬 末梢血管拡張薬 高脂血症治療薬 血管保護薬 皮膚科用薬 抗ニキビ製剤 皮膚科用抗生物質と化学療法薬 皮膚科用抗真菌薬 鎮痒薬、抗ヒスタミン薬・麻酔薬等を含む 消毒薬と殺菌剤 Sham 群 N=31 n (％) 30 (96.8) 13 (41.9) 2 (6.5) 0 0 0 6 (19.4) 0 1 (3.2) 3 (9.7) 1 (3.2) 4 (12.9) 0 2 (6.5) 8 (25.8) 6 (19.4) 2 (6.5) 1 (3.2) 3 (9.7) 3 (9.7) 0 1 (3.2) 0 0 3 2 2 1 10 2 1 3 6 1 2 1 8 3 5 1 1 (9.7) (6.5) (6.5) (3.2) 0 0 (32.3) (6.5) (3.2) (9.7) (19.4) (3.2) 0 0 (6.5) (3.2) (25.8) (9.7) (16.1) (3.2) 0 (3.2) VTE 群 N=91 n (％) 91 (100) 44 (48.4) 6 (6.6) 1 (1.1) 2 (2.2) 1 (1.1) 18 (19.8) 8 (8.8) 6 (6.6) 8 (8.8) 4 (4.4) 15 (16.5) 1 (1.1) 10 (11.0) 25 (27.5) 24 (26.4) 0 2 (2.2) 4 (4.4) 3 (3.3) 1 (1.1) 0 1 (1.1) 1 (1.1) 24 7 3 11 4 1 47 18 1 7 23 9 4 3 22 8 30 9 10 1 4 1 (26.4) (7.7) (3.3) (12.1) (4.4) (1.1) (51.6) (19.8) (1.1) (7.7) (25.3) (9.9) (4.4) (3.3) (24.2) (8.8) (33.0) (9.9) (11.0) (1.1) (4.4) (1.1) 合計 N=122 n (％) 121 (99.2) 57 (46.7) 8 (6.6) 1 (0.8) 2 (1.6) 1 (0.8) 24 (19.7) 8 (6.6) 7 (5.7) 11 (9.0) 5 (4.1) 19 (15.6) 1 (0.8) 12 (9.8) 33 (27.0) 30 (24.6) 2 (1.6) 3 (2.5) 7 (5.7) 6 (4.9) 1 (0.8) 1 (0.8) 1 (0.8) 1 (0.8) 27 9 5 12 4 1 57 20 2 10 29 10 4 3 24 9 38 12 15 2 4 2 (22.1) (7.4) (4.1) (9.8) (3.3) (0.8) (46.7) (16.4) (1.6) (8.2) (23.8) (8.2) (3.3) (2.5) (19.7) (7.4) (31.1) (9.8) (12.3) (1.6) (3.3) (1.6) 90 2.7.4.7 付録 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 5 of 表 2.7.4.7-3 併用薬（SAF）（続き） ATC 分類 サブクラス 副腎皮質ステロイド、皮膚科用製剤 皮膚軟化薬と保護薬 薬用包帯 その他の皮膚科用製剤 外傷と潰瘍治療用製剤 泌尿生殖器系と性ホルモン 婦人科用抗感染薬と消毒薬 その他の婦人科用薬 性ホルモンと生殖器系モジュレーター 泌尿器科用薬 筋骨格系 抗痛風製剤 抗炎症及び抗リウマチ製剤 骨疾患治療薬 筋弛緩薬 その他の筋骨格系疾患用薬 関節・筋肉痛用局所薬剤 神経系 鎮痛薬 麻酔薬 その他の神経系薬 精神賦活薬 精神抑制薬 呼吸器系 全身用抗ヒスタミン薬 咳と感冒用製剤 閉塞性気道障害用薬 鼻用製剤 呼吸器系 咽頭用製剤 感覚器 眼科・耳科用製剤 眼科用薬 耳科用薬 全身ホルモン製剤、性ホルモンとインスリンを除く カルシウム恒常性 全身用副腎皮質ステロイド 甲状腺治療 その他 その他すべての非治療用製剤 その他すべての治療用製剤 アレルゲン 造影剤 診断薬 一般栄養剤 UNSPECIFIED HERBAL 引用元：5.3.5.1.1 PH-37295/Table 14.1.3/7 Sham 群 N=31 n (％) 2 (6.5) 1 (3.2) 1 (3.2) 1 (3.2) 3 (9.7) 5 (16.1) 3 (9.7) 1 (3.2) 0 1 (3.2) 7 (22.6) 0 5 (16.1) 2 (6.5) 0 2 (6.5) 1 (3.2) 6 (19.4) 4 (12.9) 0 1 (3.2) 2 (6.5) 3 (9.7) 6 (19.4) 2 (6.5) 5 (16.1) 3 (9.7) 1 (3.2) 0 1 (3.2) 29 (93.5) 4 (12.9) 29 (93.5) 4 (12.9) 0 0 0 0 13 (41.9) 1 (3.2) 2 (6.5) 0 0 12 (38.7) 1 (3.2) 0 VTE 群 N=91 n (％) 9 (9.9) 1 (1.1) 1 (1.1) 0 13 (14.3) 19 (20.9) 12 (13.2) 2 (2.2) 1 (1.1) 6 (6.6) 34 (37.4) 1 (1.1) 22 (24.2) 4 (4.4) 3 (3.3) 12 (13.2) 19 (20.9) 29 (31.9) 14 (15.4) 2 (2.2) 2 (2.2) 3 (3.3) 13 (14.3) 22 (24.2) 10 (11.0) 10 (11.0) 7 (7.7) 6 (6.6) 1 (1.1) 4 (4.4) 91 (100) 11 (12.1) 91 (100) 12 (13.2) 6 (6.6) 1 (1.1) 4 (4.4) 1 (1.1) 36 (39.6) 1 (1.1) 8 (8.8) 1 (1.1) 1 (1.1) 27 (29.7) 0 5 (5.5) 合計 N=122 n (％) 11 (9.0) 2 (1.6) 2 (1.6) 1 (0.8) 16 (13.1) 24 (19.7) 15 (12.3) 3 (2.5) 1 (0.8) 7 (5.7) 41 (33.6) 1 (0.8) 27 (22.1) 6 (4.9) 3 (2.5) 14 (11.5) 20 (16.4) 35 (28.7) 18 (14.8) 2 (1.6) 3 (2.5) 5 (4.1) 16 (13.1) 28 (23.0) 12 (9.8) 15 (12.3) 10 (8.2) 7 (5.7) 1 (0.8) 5 (4.1) 120 (98.4) 15 (12.3) 120 (98.4) 16 (13.1) 6 (4.9) 1 (0.8) 4 (3.3) 1 (0.8) 49 (40.2) 2 (1.6) 10 (8.2) 1 (0.8) 1 (0.8) 39 (32.0) 1 (0.8) 5 (4.1) 90 2.7.4.7 付録 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 6 of 90 表 2.7.4.7-4 併用薬（日本人集団及び他のアジア人集団、SAF） 日本人集団 ATC 分類 サブクラス 併用薬が使用された被験者数 他のアジア人集団 Sham 群 VTE 群 合計 Sham 群 VTE 群 N=23 N=67 N=90 N=8 N=24 合計 N=32 n (％) n (％) n (％) n (％) n (％) n (％) 22 (95.7) 67 (100) 89 (98.9) 8 (100) 24 (100) 32 (100) 9 (39.1) 27 (40.3) 36 (40.0) 4 (50.0) 17 (70.8) 21 (65.6) 2 (8.7) 6 (9.0) 8 (8.9) 0 0 0 鎮吐薬と制嘔吐薬 0 0 0 0 1 (4.2) 1 (3.1) 胆汁と肝治療 0 2 (3.0) 2 (2.2) 0 0 0 消化薬、酵素を含む 0 1 (1.5) 1 (1.1) 0 0 0 6 (26.1) 16 (23.9) 22 (24.4) 0 2 (8.3) 2 (6.3) 消化管と代謝作用 止痢薬、腸内抗炎症薬・抗感染薬 胃酸関連疾患用薬 機能的胃腸疾患用薬 0 6 (9.0) 6 (6.7) 0 2 (8.3) 2 (6.3) 糖尿病用薬 1 (4.3) 5 (7.5) 6 (6.7) 0 1 (4.2) 1 (3.1) 緩下剤 2 (8.7) 5 (7.5) 7 (7.8) 1 (12.5) 3 (12.5) 4 (12.5) ミネラルサプリメント 1 (4.3) 3 (4.5) 4 (4.4) 0 1 (4.2) 1 (3.1) 口腔科用製剤 1 (4.3) 3 (4.5) 4 (4.4) 3 (37.5) 12 (50.0) 15 (46.9) 0 1 (1.5) 1 (1.1) 0 0 0 強壮剤 2 (8.7) 10 (14.9) 12 (13.3) 0 0 0 全身用抗感染薬 ビタミン 5 (21.7) 13 (19.4) 18 (20.0) 3 (37.5) 12 (50.0) 15 (46.9) 全身用抗菌薬 3 (13.0) 12 (17.9) 15 (16.7) 3 (37.5) 12 (50.0) 15 (46.9) 全身用抗ウイルス薬 2 (8.7) 0 2 (2.2) 0 0 0 ワクチン 1 (4.3) 2 (3.0) 3 (3.3) 0 0 0 3 (13.0) 4 (6.0) 7 (7.8) 0 0 0 3 (13.0) 3 (4.5) 6 (6.7) 0 0 0 内分泌療法 0 1 (1.5) 1 (1.1) 0 0 0 免疫抑制薬 1 (4.3) 0 1 (1.1) 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 (4.2) 1 (3.1) 1 (4.2) 1 (3.1) 抗悪性腫瘍薬と免疫調節薬 抗悪性腫瘍薬 抗寄生虫薬、殺虫剤と防虫剤 外部寄生虫駆除薬、殺疥癬虫剤・ 殺虫剤・忌避剤を含む 血液と造血器官 3 (13.0) 19 (28.4) 22 (24.4) 0 5 (20.8) 5 (15.6) 抗貧血製剤 2 (8.7) 7 (10.4) 9 (10.0) 0 0 0 抗出血薬 2 (8.7) 3 (4.5) 5 (5.6) 0 0 0 抗血栓薬 1 (4.3) 7 (10.4) 8 (8.9) 0 4 (16.7) 4 (12.5) 代用血液と灌流液 0 2 (3.0) 2 (2.2) 0 2 (8.3) 2 (6.3) その他の血液用製剤 0 1 (1.5) 1 (1.1) 0 0 0 循環器系 8 (34.8) 38 (56.7) 46 (51.1) 2 (25.0) 9 (37.5) 11 (34.4) レニン・アンジオテンシン系作用薬 2 (8.7) 14 (20.9) 16 (17.8) 0 4 (16.7) 4 (12.5) 降圧薬 1 (4.3) 1 (1.5) 2 (2.2) 0 0 0 ベータ遮断薬 3 (13.0) 2 (3.0) 5 (5.6) 0 5 (20.8) 5 (15.6) カルシウムチャネル遮断薬 5 (21.7) 18 (26.9) 23 (25.6) 1 (12.5) 5 (20.8) 6 (18.8) 心疾患治療 1 (4.3) 9 (13.4) 10 (11.1) 0 0 0 0 3 (4.5) 3 (3.3) 0 1 (4.2) 1 (3.1) 利尿薬 末梢血管拡張薬 0 2 (3.0) 2 (2.2) 0 1 (4.2) 1 (3.1) 高脂血症治療薬 2 (8.7) 18 (26.9) 20 (22.2) 0 4 (16.7) 4 (12.5) 0 8 (11.9) 8 (8.9) 1 (12.5) 0 1 (3.1) 4 (17.4) 19 (28.4) 23 (25.6) 4 (50.0) 11 (45.8) 15 (46.9) 血管保護薬 皮膚科用薬 抗ニキビ製剤 0 1 (1.5) 1 (1.1) 3 (37.5) 8 (33.3) 11 (34.4) 皮膚科用抗生物質と化学療法薬 2 (8.7) 1 (1.5) 3 (3.3) 3 (37.5) 9 (37.5) 12 (37.5) 皮膚科用抗真菌薬 1 (4.3) 1 (1.5) 2 (2.2) 0 0 0 2.7.4.7 付録 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 7 of 90 表 2.7.4.7-4 併用薬（日本人集団及び他のアジア人集団、SAF）（続き） 日本人集団 ATC 分類 他のアジア人集団 Sham 群 VTE 群 合計 Sham 群 VTE 群 N=23 N=67 N=90 N=8 N=24 合計 N=32 n (％) 0 n (％) 3 (4.5) n (％) 3 (3.3) n (％) 0 n (％) 1 (4.2) n (％) 1 (3.1) サブクラス 鎮痒薬、抗ヒスタミン薬・麻酔薬等 を含む 消毒薬と殺菌剤 1 (4.3) 1 (1.5) 2 (2.2) 0 副腎皮質ステロイド、皮膚科用製剤 1 (4.3) 9 (13.4) 10 (11.1) 1 (12.5) 0 1 (3.1) 皮膚軟化薬と保護薬 0 0 0 1 (12.5) 1 (4.2) 2 (6.3) 薬用包帯 0 0 0 1 (12.5) 1 (4.2) 2 (6.3) その他の皮膚科用製剤 1 (4.3) 0 1 (1.1) 0 0 0 外傷と潰瘍治療用製剤 2 (8.7) 12 (17.9) 14 (15.6) 1 (12.5) 1 (4.2) 2 (6.3) 泌尿生殖器系と性ホルモン 2 (8.7) 10 (14.9) 12 (13.3) 3 (37.5) 9 (37.5) 12 (37.5) 0 4 (6.0) 4 (4.4) 3 (37.5) 8 (33.3) 11 (34.4) 性ホルモンと生殖器系モジュレーター 1 (4.3) 0 2 (3.0) 1 (1.5) 3 (3.3) 1 (1.1) 0 0 0 0 0 0 泌尿器科用薬 1 (4.3) 5 (7.5) 6 (6.7) 0 1 (4.2) 1 (3.1) 7 (30.4) 30 (44.8) 37 (41.1) 0 4 (16.7) 4 (12.5) 0 1 (1.5) 1 (1.1) 0 0 0 抗炎症及び抗リウマチ製剤 5 (21.7) 21 (31.3) 26 (28.9) 0 1 (4.2) 1 (3.1) 骨疾患治療薬 2 (8.7) 4 (6.0) 6 (6.7) 0 0 0 0 2 (3.0) 2 (2.2) 0 1 (4.2) 1 (3.1) その他の筋骨格系疾患用薬 2 (8.7) 12 (17.9) 14 (15.6) 0 0 0 関節・筋肉痛用局所薬剤 1 (4.3) 15 (22.4) 16 (17.8) 0 4 (16.7) 4 (12.5) 婦人科用抗感染薬と消毒薬 その他の婦人科用薬 筋骨格系 抗痛風製剤 筋弛緩薬 神経系 0 0 4 (17.4) 22 (32.8) 26 (28.9) 2 (25.0) 7 (29.2) 9 (28.1) 鎮痛薬 2 (8.7) 9 (13.4) 11 (12.2) 2 (25.0) 5 (20.8) 7 (21.9) 麻酔薬 0 2 (3.0) 2 (2.2) 0 0 0 その他の神経系薬 1 (4.3) 2 (3.0) 3 (3.3) 0 0 0 精神賦活薬 1 (4.3) 2 (3.0) 3 (3.3) 1 (12.5) 1 (4.2) 2 (6.3) 精神抑制薬 3 (13.0) 11 (16.4) 14 (15.6) 0 2 (8.3) 2 (6.3) 5 (21.7) 18 (26.9) 23 (25.6) 1 (12.5) 4 (16.7) 5 (15.6) 全身用抗ヒスタミン薬 2 (8.7) 7 (10.4) 9 (10.0) 0 3 (12.5) 3 (9.4) 咳と感冒用製剤 4 (17.4) 8 (11.9) 12 (13.3) 1 (12.5) 2 (8.3) 3 (9.4) 閉塞性気道障害用薬 3 (13.0) 6 (9.0) 9 (10.0) 0 1 (4.2) 1 (3.1) 鼻用製剤 1 (4.3) 5 (7.5) 6 (6.7) 0 1 (4.2) 1 (3.1) 呼吸器系 5 (21.7) 18 (26.9) 23 (25.6) 1 (12.5) 4 (16.7) 5 (15.6) 咽頭用製剤 1 (4.3) 4 (6.0) 5 (5.6) 0 0 21 (91.3) 67 (100) 88 (97.8) 8 (100) 呼吸器系 感覚器 眼科・耳科用製剤 眼科用薬 耳科用薬 全身ホルモン製剤、性ホルモンと インスリンを除く カルシウム恒常性 24 (100) 8 (33.3) 0 32 (100) 1 (4.3) 3 (4.5) 4 (4.4) 3 (37.5) 21 (91.3) 67 (100) 88 (97.8) 8 (100) 1 (4.3) 0 4 (6.0) 5 (7.5) 5 (5.6) 5 (5.6) 3 (37.5) 0 8 (33.3) 1 (4.2) 11 (34.4) 1 (3.1) 0 24 (100) 11 (34.4) 32 (100) 0 1 (1.5) 1 (1.1) 0 0 全身用副腎皮質ステロイド 0 4 (6.0) 4 (4.4) 0 0 0 甲状腺治療 0 0 0 0 1 (4.2) 1 (3.1) その他 12 (52.2) 29 (43.3) 41 (45.6) 1 (12.5) 7 (29.2) 8 (25.0) その他すべての非治療用製剤 1 (4.3) 0 1 (1.1) 0 1 (4.2) 1 (3.1) その他すべての治療用製剤 2 (8.7) 6 (9.0) 8 (8.9) 0 2 (8.3) 2 (6.3) 0 0 1 (1.5) 1 (1.5) 1 (1.1) 1 (1.1) 0 0 0 0 0 0 アレルゲン 造影剤 2.7.4.7 付録 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 8 of 90 表 2.7.4.7-4 併用薬（日本人集団及び他のアジア人集団、SAF）（続き） 日本人集団 ATC 分類 サブクラス 診断薬 一般栄養剤 UNSPECIFIED HERBAL 他のアジア人集団 Sham 群 VTE 群 合計 Sham 群 VTE 群 N=23 N=67 N=90 N=8 N=24 N=32 n (％) n (％) n (％) n (％) n (％) n (％) 11 (47.8) 23 (34.3) 34 (37.8) 1 (12.5) 4 (16.7) 5 (15.6) 1 (4.3) 0 1 (1.1) 0 0 0 0 5 (7.5) 5 (5.6) 0 0 0 引用元：5.3.5.1.1 PH-37295/Table 14.1.3/7j、Table 14.1.3/7nj 合計 2.7.4.7 付録 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 9 of 表 2.7.4.7-5 すべての TEAE（SAF） MedDRA SOC MedDRA PT MedDRA version 15.1 TEAE を発現した被験者数 血液およびリンパ系障害 特発性血小板減少性紫斑病 心臓障害 動悸 耳および迷路障害 難聴 眼障害 前房内細胞 眼瞼炎 結膜出血 結膜炎 アレルギー性結膜炎 角膜沈着物 角膜びらん 角膜浸潤 眼乾燥 眼のアレルギー 眼痛 眼部不快感 眼充血 羞明 点状角膜炎 網膜剥離 網膜出血 網膜裂孔 網膜分離症 視力障害 胃腸障害 腹痛 便秘 下痢 悪心 口腔粘膜水疱形成 歯痛 嘔吐 一般・全身障害および投与部位の状態 末梢性浮腫 肝胆道系障害 アルコール性肝疾患 胆嚢ポリープ 肝機能異常 脂肪肝 免疫系障害 造影剤アレルギー Sham 群 N=31 n (％) 13 (41.9) 0 0 0 0 0 0 6 (19.4) 0 0 1 (3.2) 0 0 0 1 (3.2) 0 1 (3.2) 1 (3.2) 1 (3.2) 0 1 (3.2) 0 3 (9.7) 1 (3.2) 0 0 0 0 2 (6.5) 0 1 (3.2) 1 (3.2) 0 0 0 0 0 0 1 (3.2) 0 0 1 (3.2) 0 0 0 VTE 群 N=91 n (％) 54 (59.3) 1 (1.1) 1 (1.1) 1 (1.1) 1 (1.1) 1 (1.1) 1 (1.1) 25 (27.5) 1 (1.1) 1 (1.1) 7 (7.7) 2 (2.2) 1 (1.1) 1 (1.1) 2 (2.2) 1 (1.1) 6 (6.6) 0 6 (6.6) 1 (1.1) 2 (2.2) 1 (1.1) 4 (4.4) 0 2 (2.2) 1 (1.1) 1 (1.1) 1 (1.1) 8 (8.8) 1 (1.1) 0 1 (1.1) 5 (5.5) 1 (1.1) 1 (1.1) 1 (1.1) 1 (1.1) 1 (1.1) 1 (1.1) 1 (1.1) 1 (1.1) 0 1 (1.1) 1 (1.1) 1 (1.1) 合計 N=122 n (％) 67 (54.9) 1 (0.8) 1 (0.8) 1 (0.8) 1 (0.8) 1 (0.8) 1 (0.8) 31 (25.4) 1 (0.8) 1 (0.8) 8 (6.6) 2 (1.6) 1 (0.8) 1 (0.8) 3 (2.5) 1 (0.8) 7 (5.7) 1 (0.8) 7 (5.7) 1 (0.8) 3 (2.5) 1 (0.8) 7 (5.7) 1 (0.8) 2 (1.6) 1 (0.8) 1 (0.8) 1 (0.8) 10 (8.2) 1 (0.8) 1 (0.8) 2 (1.6) 5 (4.1) 1 (0.8) 1 (0.8) 1 (0.8) 1 (0.8) 1 (0.8) 2 (1.6) 1 (0.8) 1 (0.8) 1 (0.8) 1 (0.8) 1 (0.8) 1 (0.8) 90 2.7.4.7 付録 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 10 of 表 2.7.4.7-5 すべての TEAE（SAF）（続き） MedDRA SOC MedDRA PT MedDRA version 15.1 感染症および寄生虫症 膀胱炎 胃腸炎 ウイルス性胃腸炎 帯状疱疹 膿痂疹 インフルエンザ 限局性感染 鼻咽頭炎 口腔ヘルペス 上気道感染 傷害、中毒および処置合併症 節足動物咬傷 第２度熱傷 挫傷 転倒 熱射病 裂傷 臨床検査 アラニンアミノトランスフェラーゼ異常 アラニンアミノトランスフェラーゼ増加 アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ増加 血中アルカリホスファターゼ増加 血圧上昇 代謝および栄養障害 糖尿病 高コレステロール血症 高血糖 高脂血症 ２型糖尿病 筋骨格系および結合組織障害 関節痛 背部痛 腰部脊柱管狭窄症 良性、悪性および詳細不明の新生物（嚢胞および ポリープを含む） メラノサイト性母斑 神経系障害 脳出血 頚腕症候群 浮動性めまい 頭痛 感覚鈍麻 精神障害 うつ病 不眠症 Sham 群 N=31 n (％) 6 (19.4) 0 1 (3.2) 0 2 (6.5) 1 (3.2) 0 0 2 (6.5) 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 (3.2) 0 1 (3.2) 1 (3.2) 0 1 (3.2) 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 1 1 1 0 (3.2) 0 0 0 (3.2) 0 (3.2) 0 (3.2) VTE 群 N=91 n (％) 17 (18.7) 1 (1.1) 0 1 (1.1) 0 0 1 (1.1) 1 (1.1) 9 (9.9) 1 (1.1) 3 (3.3) 5 (5.5) 1 (1.1) 1 (1.1) 1 (1.1) 1 (1.1) 1 (1.1) 1 (1.1) 1 (1.1) 1 (1.1) 0 0 1 (1.1) 0 4 (4.4) 1 (1.1) 1 (1.1) 1 (1.1) 1 (1.1) 1 (1.1) 4 (4.4) 1 (1.1) 2 (2.2) 1 (1.1) 1 (1.1) 合計 N=122 n (％) 23 (18.9) 1 (0.8) 1 (0.8) 1 (0.8) 2 (1.6) 1 (0.8) 1 (0.8) 1 (0.8) 11 (9.0) 1 (0.8) 3 (2.5) 5 (4.1) 1 (0.8) 1 (0.8) 1 (0.8) 1 (0.8) 1 (0.8) 1 (0.8) 2 (1.6) 1 (0.8) 1 (0.8) 1 (0.8) 1 (0.8) 1 (0.8) 4 (3.3) 1 (0.8) 1 (0.8) 1 (0.8) 1 (0.8) 1 (0.8) 4 (3.3) 1 (0.8) 2 (1.6) 1 (0.8) 1 (0.8) 1 11 1 1 2 6 1 1 1 1 12 1 1 2 7 1 2 1 1 (1.1) (12.1) (1.1) (1.1) (2.2) (6.6) (1.1) (1.1) (1.1) 0 (0.8) (9.8) (0.8) (0.8) (1.6) (5.7) (0.8) (1.6) (0.8) (0.8) 90 2.7.4.7 付録 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 11 of 表 2.7.4.7-5 すべての TEAE（SAF）（続き） MedDRA SOC MedDRA PT MedDRA version 15.1 腎および尿路障害 蛋白尿 呼吸器、胸郭および縦隔障害 咳嗽 アレルギー性鼻炎 皮膚および皮下組織障害 接触性皮膚炎 血管障害 高血圧 引用元：5.3.5.1.1 PH-37295/Table 14.3.1/8 Sham 群 N=31 n (％) 0 0 1 (3.2) 1 (3.2) 0 0 0 0 0 VTE 群 N=91 n (％) 1 (1.1) 1 (1.1) 2 (2.2) 1 (1.1) 1 (1.1) 2 (2.2) 2 (2.2) 4 (4.4) 4 (4.4) 合計 N=122 n (％) 1 (0.8) 1 (0.8) 3 (2.5) 2 (1.6) 1 (0.8) 2 (1.6) 2 (1.6) 4 (3.3) 4 (3.3) 90 2.7.4.7 付録 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 12 of 90 表 2.7.4.7-6 すべての TEAE（日本人集団及び他のアジア人集団、SAF） 日本人集団 MedDRA SOC 他のアジア人集団 Sham 群 VTE 群 合計 Sham 群 VTE 群 N=67 N=23 N=90 N=24 N=8 N=32 n (％) n (％) n (％) n (％) n (％) n (％) TEAE を発現した被験者数 10 (43.5) 42 (62.7) 52 (57.8) 3 (37.5) 12 (50.0) 15 (46.9) 血液およびリンパ系障害 0 1 (1.5) 1 (1.1) 0 0 0 0 1 (1.5) 1 (1.1) 0 0 0 心臓障害 0 0 0 0 1 (4.2) 1 (3.1) 動悸 0 0 0 0 1 (4.2) 1 (3.1) 0 1 (1.5) 1 (1.1) 0 0 0 0 1 (1.5) 1 (1.1) 0 0 0 5 (21.7) 16 (23.9) 21 (23.3) 1 (12.5) 9 (37.5) 10 (31.3) 前房内細胞 0 1 (1.5) 1 (1.1) 0 0 0 眼瞼炎 0 1 (1.5) 1 (1.1) 0 0 0 1 (4.3) 7 (10.4) 8 (8.9) 0 0 0 結膜炎 0 1 (1.5) 1 (1.1) 0 1 (4.2) 1 (3.1) アレルギー性結膜炎 0 1 (1.5) 1 (1.1) 0 0 0 角膜沈着物 0 1 (1.5) 1 (1.1) 0 0 0 角膜びらん 1 (4.3) 2 (3.0) 3 (3.3) 0 0 0 0 1 (1.5) 1 (1.1) 0 0 0 眼乾燥 1 (4.3) 0 1 (1.1) 0 6 (25.0) 6 (18.8) 眼のアレルギー 1 (4.3) 0 1 (1.1) 0 0 0 眼痛 0 1 (1.5) 1 (1.1) 1 (12.5) 5 (20.8) 6 (18.8) 眼部不快感 0 0 0 0 1 (4.2) 1 (3.1) 1 (4.3) 0 1 (1.1) 0 2 (8.3) 2 (6.3) 0 0 0 0 1 (4.2) 1 (3.1) 点状角膜炎 3 (13.0) 4 (6.0) 7 (7.8) 0 0 0 網膜剥離 1 (4.3) 0 1 (1.1) 0 0 0 網膜出血 0 2 (3.0) 2 (2.2) 0 0 0 網膜裂孔 0 0 0 0 1 (4.2) 1 (3.1) 網膜分離症 0 1 (1.5) 1 (1.1) 0 0 0 視力障害 0 0 0 0 1 (4.2) 1 (3.1) 胃腸障害 1 (4.3) 7 (10.4) 8 (8.9) 1 (12.5) 1 (4.2) 2 (6.3) 腹痛 0 1 (1.5) 1 (1.1) 0 0 0 便秘 1 (4.3) 0 1 (1.1) 0 0 0 下痢 0 0 0 1 (12.5) 1 (4.2) 2 (6.3) 悪心 0 5 (7.5) 5 (5.6) 0 0 0 口腔粘膜水疱形成 0 1 (1.5) 1 (1.1) 0 0 0 歯痛 0 1 (1.5) 1 (1.1) 0 0 0 嘔吐 0 1 (1.5) 1 (1.1) 0 0 0 0 1 (1.5) 1 (1.1) 0 0 0 0 1 (1.5) 1 (1.1) 0 0 0 MedDRA PT MedDRA version 15.1 特発性血小板減少性紫斑病 耳および迷路障害 難聴 眼障害 結膜出血 角膜浸潤 眼充血 羞明 一般・全身障害および投与部位の状態 末梢性浮腫 肝胆道系障害 合計 1 (4.3) 1 (1.5) 2 (2.2) 0 0 0 アルコール性肝疾患 0 1 (1.5) 1 (1.1) 0 0 0 胆嚢ポリープ 0 1 (1.5) 1 (1.1) 0 0 0 1 (4.3) 0 1 (1.1) 0 0 0 脂肪肝 0 1 (1.5) 1 (1.1) 0 0 0 免疫系障害 0 1 (1.5) 1 (1.1) 0 0 0 0 1 (1.5) 1 (1.1) 0 0 0 肝機能異常 造影剤アレルギー 2.7.4.7 付録 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 90 13 of 表 2.7.4.7-6 すべての TEAE（日本人集団及び他のアジア人集団、SAF）（続き） 日本人集団 MedDRA SOC MedDRA PT MedDRA version 15.1 感染症および寄生虫症 他のアジア人集団 Sham 群 VTE 群 合計 Sham 群 VTE 群 N=67 N=23 N=90 N=24 N=8 合計 N=32 n (％) n (％) n (％) n (％) n (％) n (％) 5 (21.7) 13 (19.4) 18 (20.0) 1 (12.5) 4 (16.7) 5 (15.6) 膀胱炎 0 1 (1.5) 1 (1.1) 0 0 0 胃腸炎 1 (4.3) 0 1 (1.1) 0 0 0 0 1 (1.5) 1 (1.1) 0 0 0 帯状疱疹 1 (4.3) 0 1 (1.1) 1 (12.5) 0 1 (3.1) 膿痂疹 1 (4.3) 0 1 (1.1) 0 0 0 0 0 0 0 1 (4.2) 1 (3.1) ウイルス性胃腸炎 インフルエンザ 限局性感染 0 1 (1.5) 1 (1.1) 0 0 0 2 (8.7) 8 (11.9) 10 (11.1) 0 1 (4.2) 1 (3.1) 口腔ヘルペス 0 1 (1.5) 1 (1.1) 0 0 0 上気道感染 0 1 (1.5) 1 (1.1) 0 2 (8.3) 2 (6.3) 1 (3.1) 鼻咽頭炎 傷害、中毒および処置合併症 0 4 (6.0) 4 (4.4) 0 1 (4.2) 節足動物咬傷 0 1 (1.5) 1 (1.1) 0 0 0 第２度熱傷 0 0 0 0 1 (4.2) 1 (3.1) 挫傷 0 1 (1.5) 1 (1.1) 0 0 0 転倒 0 1 (1.5) 1 (1.1) 0 0 0 熱射病 0 1 (1.5) 1 (1.1) 0 0 0 裂傷 0 1 (1.5) 1 (1.1) 0 0 0 臨床検査 1 (4.3) 0 1 (1.1) 0 1 (4.2) 1 (3.1) アラニンアミノトランスフェラーゼ異常 0 0 0 0 1 (4.2) 1 (3.1) アラニンアミノトランスフェラーゼ増加 アスパラギン酸アミノトランスフェ ラーゼ増加 血中アルカリホスファターゼ増加 1 (4.3) 1 (4.3) 0 0 1 (1.1) 1 (1.1) 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 (4.2) 1 (3.1) 血圧上昇 1 (4.3) 0 1 (1.1) 0 0 0 0 4 (6.0) 4 (4.4) 0 0 0 糖尿病 0 1 (1.5) 1 (1.1) 0 0 0 高コレステロール血症 0 1 (1.5) 1 (1.1) 0 0 0 高血糖 0 1 (1.5) 1 (1.1) 0 0 0 高脂血症 0 1 (1.5) 1 (1.1) 0 0 0 ２型糖尿病 0 1 (1.5) 1 (1.1) 0 0 0 0 3 (4.5) 3 (3.3) 0 1 (4.2) 1 (3.1) 関節痛 0 1 (1.5) 1 (1.1) 0 0 0 背部痛 0 1 (1.5) 1 (1.1) 0 1 (4.2) 1 (3.1) 腰部脊柱管狭窄症 良性、悪性および詳細不明の新生物 （嚢胞およびポリープを含む） メラノサイト性母斑 0 0 1 (1.5) 1 (1.5) 1 (1.1) 1 (1.1) 0 0 0 0 0 0 0 1 (1.5) 1 (1.1) 0 0 0 神経系障害 0 8 (11.9) 8 (8.9) 1 (12.5) 3 (12.5) 4 (12.5) 脳出血 0 1 (1.5) 1 (1.1) 0 0 0 頚腕症候群 0 1 (1.5) 1 (1.1) 0 0 0 浮動性めまい 0 1 (1.5) 1 (1.1) 0 1 (4.2) 1 (3.1) 頭痛 0 4 (6.0) 4 (4.4) 1 (12.5) 2 (8.3) 3 (9.4) 感覚鈍麻 0 1 (1.5) 1 (1.1) 0 0 0 代謝および栄養障害 筋骨格系および結合組織障害 2.7.4.7 付録 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 90 14 of 表 2.7.4.7-6 すべての TEAE（日本人集団及び他のアジア人集団、SAF）（続き） 日本人集団 MedDRA SOC MedDRA PT MedDRA version 15.1 精神障害 他のアジア人集団 Sham 群 VTE 群 合計 Sham 群 VTE 群 N=67 N=23 N=90 N=24 N=8 合計 N=32 n (％) n (％) n (％) n (％) n (％) n (％) 1 (4.3) 1 (1.5) 2 (2.2) 0 0 0 うつ病 0 1 (1.5) 1 (1.1) 0 0 0 不眠症 1 (4.3) 0 1 (1.1) 0 0 0 0 1 (1.5) 1 (1.1) 0 0 0 0 1 (1.5) 1 (1.1) 0 0 0 1 (4.3) 1 (1.5) 2 (2.2) 0 1 (4.2) 1 (3.1) 腎および尿路障害 蛋白尿 呼吸器、胸郭および縦隔障害 咳嗽 1 (4.3) 0 1 (1.1) 0 1 (4.2) 1 (3.1) 0 1 (1.5) 1 (1.1) 0 0 0 0 2 (3.0) 2 (2.2) 0 0 0 0 2 (3.0) 2 (2.2) 0 0 0 血管障害 0 4 (6.0) 4 (4.4) 0 0 0 高血圧 0 4 (6.0) 4 (4.4) 0 0 0 アレルギー性鼻炎 皮膚および皮下組織障害 接触性皮膚炎 引用元：5.3.5.1.1 PH-37295/Table 14.3.1/96j、14.3.1/96nj 2.7.4.7 付録 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 15 of 表 2.7.4.7-7 治験対象眼の TEAE（SAF） MedDRA SOC MedDRA PT MedDRA version 15.1 治験対象眼の TEAE を発現した被験者数 眼障害 前房内細胞 眼瞼炎 結膜出血 結膜炎 アレルギー性結膜炎 角膜沈着物 角膜びらん 眼乾燥 眼のアレルギー 眼痛 眼充血 羞明 点状角膜炎 網膜剥離 網膜出血 網膜裂孔 網膜分離症 引用元：5.3.5.1.1 PH-37295/Table 14.3.1/9 Sham 群 N=31 n (％) 6 (19.4) 6 (19.4) 0 0 1 (3.2) 0 0 0 1 (3.2) 1 (3.2) 1 (3.2) 1 (3.2) 1 (3.2) 0 3 (9.7) 1 (3.2) 0 0 0 VTE 群 N=91 n (％) 21 (23.1) 21 (23.1) 1 (1.1) 1 (1.1) 7 (7.7) 1 (1.1) 1 (1.1) 1 (1.1) 2 (2.2) 1 (1.1) 0 6 (6.6) 2 (2.2) 1 (1.1) 4 (4.4) 0 1 (1.1) 1 (1.1) 1 (1.1) 合計 N=122 n (％) 27 (22.1) 27 (22.1) 1 (0.8) 1 (0.8) 8 (6.6) 1 (0.8) 1 (0.8) 1 (0.8) 3 (2.5) 2 (1.6) 1 (0.8) 7 (5.7) 3 (2.5) 1 (0.8) 7 (5.7) 1 (0.8) 1 (0.8) 1 (0.8) 1 (0.8) 90 2.7.4.7 付録 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 16 of 90 表 2.7.4.7-8 治験対象眼の TEAE（日本人集団及び他のアジア人集団、SAF） 日本人集団 MedDRA SOC 他のアジア人集団 Sham 群 VTE 群 合計 Sham 群 VTE 群 N=67 N=23 N=90 N=24 N=8 N=32 n (％) n (％) n (％) n (％) n (％) n (％) 治験対象眼の TEAE を発現した被験者数 5 (21.7) 14 (20.9) 19 (21.1) 1 (12.5) 7 (29.2) 8 (25.0) 眼障害 5 (21.7) 14 (20.9) 19 (21.1) 1 (12.5) 7 (29.2) 8 (25.0) 前房内細胞 0 1 (1.5) 1 (1.1) 0 0 0 眼瞼炎 0 1 (1.5) 1 (1.1) 0 0 0 1 (4.3) 7 (10.4) 8 (8.9) 0 0 0 結膜炎 0 0 0 0 1 (4.2) 1 (3.1) アレルギー性結膜炎 0 1 (1.5) 1 (1.1) 0 0 0 角膜沈着物 0 1 (1.5) 1 (1.1) 0 0 0 角膜びらん 1 (4.3) 2 (3.0) 3 (3.3) 0 0 0 眼乾燥 1 (4.3) 0 1 (1.1) 0 1 (4.2) 1 (3.1) 眼のアレルギー 1 (4.3) 0 1 (1.1) 0 0 0 0 1 (1.5) 1 (1.1) 1 (12.5) 5 (20.8) 6 (18.8) 1 (4.3) 0 1 (1.1) 0 2 (8.3) 2 (6.3) MedDRA PT MedDRA version 15.1 結膜出血 眼痛 眼充血 羞明 合計 0 0 0 0 1 (4.2) 1 (3.1) 点状角膜炎 3 (13.0) 4 (6.0) 7 (7.8) 0 0 0 網膜剥離 1 (4.3) 0 1 (1.1) 0 0 0 網膜出血 0 1 (1.5) 1 (1.1) 0 0 0 網膜裂孔 0 0 0 0 1 (4.2) 1 (3.1) 網膜分離症 0 1 (1.5) 1 (1.1) 0 0 0 引用元：5.3.5.1.1 PH-37295/Table 14.3.1/97j、14.3.1/97nj 2.7.4.7 付録 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 17 of 表 2.7.4.7-9 僚眼の TEAE（SAF） MedDRA SOC MedDRA PT MedDRA version 15.1 僚眼の TEAE を発現した被験者数 眼障害 眼瞼炎 結膜炎 アレルギー性結膜炎 角膜浸潤 眼乾燥 眼のアレルギー 眼部不快感 眼充血 網膜出血 視力障害 引用元：5.3.5.1.1 PH-37295/Table 14.3.1/10 Sham 群 N=31 n (％) 2 (6.5) 2 (6.5) 0 0 0 0 1 (3.2) 1 (3.2) 0 1 (3.2) 0 0 VTE 群 N=91 n (％) 13 (14.3) 13 (14.3) 1 (1.1) 1 (1.1) 1 (1.1) 1 (1.1) 6 (6.6) 0 1 (1.1) 0 1 (1.1) 1 (1.1) 合計 N=122 n (％) 15 (12.3) 15 (12.3) 1 (0.8) 1 (0.8) 1 (0.8) 1 (0.8) 7 (5.7) 1 (0.8) 1 (0.8) 1 (0.8) 1 (0.8) 1 (0.8) 90 2.7.4.7 付録 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 18 of 90 表 2.7.4.7-10 僚眼の TEAE（日本人集団及び他のアジア人集団、SAF） 日本人集団 MedDRA SOC 他のアジア人集団 Sham 群 VTE 群 合計 Sham 群 VTE 群 N=67 N=23 N=90 N=24 N=8 N=32 n (％) n (％) n (％) n (％) n (％) n (％) 僚眼の TEAE を発現した被験者数 2 (8.7) 5 (7.5) 7 (7.8) 0 8 (33.3) 8 (25.0) 眼障害 2 (8.7) 5 (7.5) 7 (7.8) 0 8 (33.3) 8 (25.0) 眼瞼炎 0 1 (1.5) 1 (1.1) 0 0 0 結膜炎 0 1 (1.5) 1 (1.1) 0 0 0 アレルギー性結膜炎 0 1 (1.5) 1 (1.1) 0 0 0 角膜浸潤 0 1 (1.5) 1 (1.1) 0 0 0 眼乾燥 1 (4.3) 0 1 (1.1) 0 6 (25.0) 6 (18.8) 眼のアレルギー 1 (4.3) 0 1 (1.1) 0 0 0 0 0 0 0 1 (4.2) 1 (3.1) 0 MedDRA PT MedDRA version 15.1 眼部不快感 眼充血 合計 1 (4.3) 0 1 (1.1) 0 0 網膜出血 0 1 (1.5) 1 (1.1) 0 0 0 視力障害 0 0 0 0 1 (4.2) 1 (3.1) 引用元：5.3.5.1.1 PH-37295/Table 14.3.1/98j、14.3.1/98nj 2.7.4.7 付録 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 19 of 表 2.7.4.7-11 眼以外の TEAE（SAF） MedDRA SOC MedDRA PT MedDRA version 15.1 眼以外の TEAE を発現した被験者数 血液およびリンパ系障害 特発性血小板減少性紫斑病 心臓障害 動悸 耳および迷路障害 難聴 胃腸障害 腹痛 便秘 下痢 悪心 口腔粘膜水疱形成 歯痛 嘔吐 一般・全身障害および投与部位の状態 末梢性浮腫 肝胆道系障害 アルコール性肝疾患 胆嚢ポリープ 肝機能異常 脂肪肝 免疫系障害 造影剤アレルギー 感染症および寄生虫症 膀胱炎 胃腸炎 ウイルス性胃腸炎 帯状疱疹 膿痂疹 インフルエンザ 限局性感染 鼻咽頭炎 口腔ヘルペス 上気道感染 傷害、中毒および処置合併症 節足動物咬傷 第２度熱傷 挫傷 転倒 熱射病 裂傷 臨床検査 アラニンアミノトランスフェラーゼ異常 アラニンアミノトランスフェラーゼ増加 アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ増加 Sham 群 N=31 n (％) 10 (32.3) 0 0 0 0 0 0 2 (6.5) 0 1 (3.2) 1 (3.2) 0 0 0 0 0 0 1 (3.2) 0 0 1 (3.2) 0 0 0 6 (19.4) 0 1 (3.2) 0 2 (6.5) 1 (3.2) 0 0 2 (6.5) 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 (3.2) 0 1 (3.2) 1 (3.2) VTE 群 N=91 n (％) 40 (44.0) 1 (1.1) 1 (1.1) 1 (1.1) 1 (1.1) 1 (1.1) 1 (1.1) 8 (8.8) 1 (1.1) 0 1 (1.1) 5 (5.5) 1 (1.1) 1 (1.1) 1 (1.1) 1 (1.1) 1 (1.1) 1 (1.1) 1 (1.1) 1 (1.1) 0 1 (1.1) 1 (1.1) 1 (1.1) 17 (18.7) 1 (1.1) 0 1 (1.1) 0 0 1 (1.1) 1 (1.1) 9 (9.9) 1 (1.1) 3 (3.3) 5 (5.5) 1 (1.1) 1 (1.1) 1 (1.1) 1 (1.1) 1 (1.1) 1 (1.1) 1 (1.1) 1 (1.1) 0 0 合計 N=122 n (％) 50 (41.0) 1 (0.8) 1 (0.8) 1 (0.8) 1 (0.8) 1 (0.8) 1 (0.8) 10 (8.2) 1 (0.8) 1 (0.8) 2 (1.6) 5 (4.1) 1 (0.8) 1 (0.8) 1 (0.8) 1 (0.8) 1 (0.8) 2 (1.6) 1 (0.8) 1 (0.8) 1 (0.8) 1 (0.8) 1 (0.8) 1 (0.8) 23 (18.9) 1 (0.8) 1 (0.8) 1 (0.8) 2 (1.6) 1 (0.8) 1 (0.8) 1 (0.8) 11 (9.0) 1 (0.8) 3 (2.5) 5 (4.1) 1 (0.8) 1 (0.8) 1 (0.8) 1 (0.8) 1 (0.8) 1 (0.8) 2 (1.6) 1 (0.8) 1 (0.8) 1 (0.8) 90 2.7.4.7 付録 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 20 of 表 2.7.4.7-11 眼以外の TEAE（SAF）（続き） MedDRA SOC MedDRA PT MedDRA version 15.1 血中アルカリホスファターゼ増加 血圧上昇 代謝および栄養障害 糖尿病 高コレステロール血症 高血糖 高脂血症 ２型糖尿病 筋骨格系および結合組織障害 関節痛 背部痛 腰部脊柱管狭窄症 良性、悪性および詳細不明の新生物（嚢胞および ポリープを含む） メラノサイト性母斑 神経系障害 脳出血 頚腕症候群 浮動性めまい 頭痛 感覚鈍麻 精神障害 うつ病 不眠症 腎および尿路障害 蛋白尿 呼吸器、胸郭および縦隔障害 咳嗽 アレルギー性鼻炎 皮膚および皮下組織障害 接触性皮膚炎 血管障害 高血圧 引用元：5.3.5.1.1 PH-37295/Table 14.3.1/11 Sham 群 N=31 n (％) 0 1 (3.2) 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 (3.2) 0 0 0 1 (3.2) 0 1 (3.2) 0 1 (3.2) 0 0 1 (3.2) 1 (3.2) 0 0 0 0 0 VTE 群 N=91 n (％) 1 (1.1) 0 4 (4.4) 1 (1.1) 1 (1.1) 1 (1.1) 1 (1.1) 1 (1.1) 4 (4.4) 1 (1.1) 2 (2.2) 1 (1.1) 1 (1.1) 1 11 1 1 2 6 1 1 1 1 1 2 1 1 2 2 4 4 (1.1) (12.1) (1.1) (1.1) (2.2) (6.6) (1.1) (1.1) (1.1) 0 (1.1) (1.1) (2.2) (1.1) (1.1) (2.2) (2.2) (4.4) (4.4) 合計 N=122 n (％) 1 (0.8) 1 (0.8) 4 (3.3) 1 (0.8) 1 (0.8) 1 (0.8) 1 (0.8) 1 (0.8) 4 (3.3) 1 (0.8) 2 (1.6) 1 (0.8) 1 (0.8) 1 12 1 1 2 7 1 2 1 1 1 1 3 2 1 2 2 4 4 (0.8) (9.8) (0.8) (0.8) (1.6) (5.7) (0.8) (1.6) (0.8) (0.8) (0.8) (0.8) (2.5) (1.6) (0.8) (1.6) (1.6) (3.3) (3.3) 90 2.7.4.7 付録 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 21 of 90 表 2.7.4.7-12 眼以外の TEAE（日本人集団及び他のアジア人集団、SAF） 日本人集団 MedDRA SOC 他のアジア人集団 Sham 群 VTE 群 合計 Sham 群 VTE 群 N=67 N=23 N=90 N=24 N=8 N=32 n (％) n (％) n (％) n (％) n (％) n (％) 8 (34.8) 34 (50.7) 42 (46.7) 2 (25.0) 6 (25.0) 8 (25.0) 0 1 (1.5) 1 (1.1) 0 0 0 0 1 (1.5) 1 (1.1) 0 0 0 心臓障害 0 0 0 0 1 (4.2) 1 (3.1) 動悸 0 0 0 0 1 (4.2) 1 (3.1) 0 1 (1.5) 1 (1.1) 0 0 0 難聴 0 1 (1.5) 1 (1.1) 0 0 0 胃腸障害 1 (4.3) 7 (10.4) 8 (8.9) 1 (12.5) 1 (4.2) 2 (6.3) 腹痛 0 1 (1.5) 1 (1.1) 0 0 0 便秘 1 (4.3) 0 1 (1.1) 0 0 0 下痢 0 0 0 1 (12.5) 1 (4.2) 2 (6.3) 悪心 0 5 (7.5) 5 (5.6) 0 0 0 口腔粘膜水疱形成 0 1 (1.5) 1 (1.1) 0 0 0 歯痛 0 1 (1.5) 1 (1.1) 0 0 0 嘔吐 0 1 (1.5) 1 (1.1) 0 0 0 0 1 (1.5) 1 (1.1) 0 0 0 0 1 (1.5) 1 (1.1) 0 0 0 1 (4.3) 1 (1.5) 2 (2.2) 0 0 0 アルコール性肝疾患 0 1 (1.5) 1 (1.1) 0 0 0 胆嚢ポリープ 0 1 (1.5) 1 (1.1) 0 0 0 1 (4.3) 0 1 (1.1) 0 0 0 脂肪肝 0 1 (1.5) 1 (1.1) 0 0 0 免疫系障害 0 1 (1.5) 1 (1.1) 0 0 0 造影剤アレルギー 0 1 (1.5) 1 (1.1) 0 0 0 感染症および寄生虫症 5 (21.7) 13 (19.4) 18 (20.0) 1 (12.5) 4 (16.7) 5 (15.6) 膀胱炎 0 1 (1.5) 1 (1.1) 0 0 0 胃腸炎 1 (4.3) 0 1 (1.1) 0 0 0 0 1 (1.5) 1 (1.1) 0 0 0 帯状疱疹 1 (4.3) 0 1 (1.1) 1 (12.5) 0 1 (3.1) 膿痂疹 1 (4.3) 0 1 (1.1) 0 0 0 0 0 0 0 1 (4.2) 1 (3.1) MedDRA PT MedDRA version 15.1 眼以外の TEAE を発現した被験者数 血液およびリンパ系障害 特発性血小板減少性紫斑病 耳および迷路障害 一般・全身障害および投与部位の状態 末梢性浮腫 肝胆道系障害 肝機能異常 ウイルス性胃腸炎 インフルエンザ 限局性感染 合計 0 1 (1.5) 1 (1.1) 0 0 0 2 (8.7) 8 (11.9) 10 (11.1) 0 1 (4.2) 1 (3.1) 口腔ヘルペス 0 1 (1.5) 1 (1.1) 0 0 0 上気道感染 0 1 (1.5) 1 (1.1) 0 2 (8.3) 2 (6.3) 1 (3.1) 鼻咽頭炎 傷害、中毒および処置合併症 0 4 (6.0) 4 (4.4) 0 1 (4.2) 節足動物咬傷 0 1 (1.5) 1 (1.1) 0 0 0 第２度熱傷 0 0 0 0 1 (4.2) 1 (3.1) 挫傷 0 1 (1.5) 1 (1.1) 0 0 0 転倒 0 1 (1.5) 1 (1.1) 0 0 0 熱射病 0 1 (1.5) 1 (1.1) 0 0 0 裂傷 0 1 (1.5) 1 (1.1) 0 0 0 臨床検査 1 (4.3) 0 1 (1.1) 0 1 (4.2) 1 (3.1) アラニンアミノトランスフェラーゼ異常 0 0 0 0 1 (4.2) 1 (3.1) アラニンアミノトランスフェラーゼ増加 1 (4.3) 0 1 (1.1) 0 0 0 2.7.4.7 付録 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 90 22 of 表 2.7.4.7-12 眼の TEAE（日本人集団及び他のアジア人集団、SAF）（続き） 日本人集団 MedDRA SOC 他のアジア人集団 Sham 群 VTE 群 合計 Sham 群 VTE 群 N=67 N=23 N=90 N=24 N=8 N=32 MedDRA version 15.1 アスパラギン酸アミノトランスフェ ラーゼ増加 血中アルカリホスファターゼ増加 n (％) 1 (4.3) n (％) 0 n (％) 1 (1.1) n (％) 0 n (％) 0 n (％) 0 0 0 0 0 1 (4.2) 1 (3.1) 血圧上昇 1 (4.3) 0 1 (1.1) 0 0 0 0 4 (6.0) 4 (4.4) 0 0 0 糖尿病 0 1 (1.5) 1 (1.1) 0 0 0 高コレステロール血症 0 1 (1.5) 1 (1.1) 0 0 0 高血糖 0 1 (1.5) 1 (1.1) 0 0 0 高脂血症 0 1 (1.5) 1 (1.1) 0 0 0 ２型糖尿病 0 1 (1.5) 1 (1.1) 0 0 0 0 3 (4.5) 3 (3.3) 0 1 (4.2) 1 (3.1) 関節痛 0 1 (1.5) 1 (1.1) 0 0 0 背部痛 0 1 (1.5) 1 (1.1) 0 1 (4.2) 1 (3.1) 腰部脊柱管狭窄症 良性、悪性および詳細不明の新生物 （嚢胞およびポリープを含む） メラノサイト性母斑 0 0 1 (1.5) 1 (1.5) 1 (1.1) 1 (1.1) 0 0 0 0 0 0 0 1 (1.5) 1 (1.1) 0 0 0 神経系障害 0 8 (11.9) 8 (8.9) 1 (12.5) 3 (12.5) 4 (12.5) 脳出血 0 1 (1.5) 1 (1.1) 0 0 0 頚腕症候群 0 1 (1.5) 1 (1.1) 0 0 0 浮動性めまい 0 1 (1.5) 1 (1.1) 0 1 (4.2) 1 (3.1) 頭痛 0 4 (6.0) 4 (4.4) 1 (12.5) 2 (8.3) 3 (9.4) 感覚鈍麻 0 1 (1.5) 1 (1.1) 0 0 0 1 (4.3) 1 (1.5) 2 (2.2) 0 0 0 うつ病 0 1 (1.5) 1 (1.1) 0 0 0 不眠症 1 (4.3) 0 1 (1.1) 0 0 0 0 1 (1.5) 1 (1.1) 0 0 0 0 1 (1.5) 1 (1.1) 0 0 0 1 (4.3) 1 (1.5) 2 (2.2) 0 1 (4.2) 1 (3.1) MedDRA PT 代謝および栄養障害 筋骨格系および結合組織障害 精神障害 腎および尿路障害 蛋白尿 呼吸器、胸郭および縦隔障害 咳嗽 合計 1 (4.3) 0 1 (1.1) 0 1 (4.2) 1 (3.1) 0 1 (1.5) 1 (1.1) 0 0 0 0 2 (3.0) 2 (2.2) 0 0 0 0 2 (3.0) 2 (2.2) 0 0 0 血管障害 0 4 (6.0) 4 (4.4) 0 0 0 高血圧 0 4 (6.0) 4 (4.4) 0 0 0 アレルギー性鼻炎 皮膚および皮下組織障害 接触性皮膚炎 引用元：5.3.5.1.1 PH-37295/Table 14.3.1/99j、14.3.1/99nj 2.7.4.7 付録 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 23 of 表 2.7.4.7-13 すべての TEAE：MedDRA 基本語別重症度別（SAF） MedDRA SOC MedDRA PT MedDRA version 15.1 TEAE を発現した被験者数 血液およびリンパ系障害 特発性血小板減少性紫斑病 心臓障害 動悸 耳および迷路障害 難聴 眼障害 前房内細胞 眼瞼炎 結膜出血 結膜炎 重症度 軽度 中等度 高度 合計 軽度 中等度 高度 合計 軽度 中等度 高度 合計 軽度 中等度 高度 合計 軽度 中等度 高度 合計 軽度 中等度 高度 合計 軽度 中等度 高度 合計 軽度 中等度 高度 合計 軽度 中等度 高度 合計 軽度 中等度 高度 合計 軽度 中等度 高度 合計 軽度 中等度 高度 合計 Sham 群 N=31 n (％) 12 (38.7) 1 (3.2) 0 13 (41.9) 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 6 (19.4) 0 0 6 (19.4) 0 0 0 0 0 0 0 0 1 (3.2) 0 0 1 (3.2) 0 0 0 0 VTE 群 N=91 n (％) 48 (52.7) 5 (5.5) 1 (1.1) 54 (59.3) 0 1 (1.1) 0 1 (1.1) 0 1 (1.1) 0 1 (1.1) 1 (1.1) 0 0 1 (1.1) 1 (1.1) 0 0 1 (1.1) 1 (1.1) 0 0 1 (1.1) 1 (1.1) 0 0 1 (1.1) 24 (26.4) 1 (1.1) 0 25 (27.5) 1 (1.1) 0 0 1 (1.1) 0 1 (1.1) 0 1 (1.1) 7 (7.7) 0 0 7 (7.7) 2 (2.2) 0 0 2 (2.2) 合計 N=122 n (％) 60 (49.2) 6 (4.9) 1 (0.8) 67 (54.9) 0 1 (0.8) 0 1 (0.8) 0 1 (0.8) 0 1 (0.8) 1 (0.8) 0 0 1 (0.8) 1 (0.8) 0 0 1 (0.8) 1 (0.8) 0 0 1 (0.8) 1 (0.8) 0 0 1 (0.8) 30 (24.6) 1 (0.8) 0 31 (25.4) 1 (0.8) 0 0 1 (0.8) 0 1 (0.8) 0 1 (0.8) 8 (6.6) 0 0 8 (6.6) 2 (1.6) 0 0 2 (1.6) 90 2.7.4.7 付録 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 24 of 表 2.7.4.7-13 すべての TEAE：MedDRA 基本語別重症度別（SAF）（続き） MedDRA SOC MedDRA PT MedDRA version 15.1 アレルギー性結膜炎 角膜沈着物 角膜びらん 角膜浸潤 眼乾燥 眼のアレルギー 眼痛 眼部不快感 眼充血 羞明 点状角膜炎 網膜剥離 重症度 軽度 中等度 高度 合計 軽度 中等度 高度 合計 軽度 中等度 高度 合計 軽度 中等度 高度 合計 軽度 中等度 高度 合計 軽度 中等度 高度 合計 軽度 中等度 高度 合計 軽度 中等度 高度 合計 軽度 中等度 高度 合計 軽度 中等度 高度 合計 軽度 中等度 高度 合計 軽度 中等度 高度 合計 Sham 群 N=31 n (％) 0 0 0 0 0 0 0 0 1 (3.2) 0 0 1 (3.2) 0 0 0 0 1 (3.2) 0 0 1 (3.2) 1 (3.2) 0 0 1 (3.2) 1 (3.2) 0 0 1 (3.2) 0 0 0 0 1 (3.2) 0 0 1 (3.2) 0 0 0 0 3 (9.7) 0 0 3 (9.7) 1 (3.2) 0 0 1 (3.2) VTE 群 N=91 n (％) 1 (1.1) 0 0 1 (1.1) 1 (1.1) 0 0 1 (1.1) 2 (2.2) 0 0 2 (2.2) 1 (1.1) 0 0 1 (1.1) 6 (6.6) 0 0 6 (6.6) 0 0 0 0 6 (6.6) 0 0 6 (6.6) 1 (1.1) 0 0 1 (1.1) 2 (2.2) 0 0 2 (2.2) 1 (1.1) 0 0 1 (1.1) 4 (4.4) 0 0 4 (4.4) 0 0 0 0 合計 N=122 n (％) 1 (0.8) 0 0 1 (0.8) 1 (0.8) 0 0 1 (0.8) 3 (2.5) 0 0 3 (2.5) 1 (0.8) 0 0 1 (0.8) 7 (5.7) 0 0 7 (5.7) 1 (0.8) 0 0 1 (0.8) 7 (5.7) 0 0 7 (5.7) 1 (0.8) 0 0 1 (0.8) 3 (2.5) 0 0 3 (2.5) 1 (0.8) 0 0 1 (0.8) 7 (5.7) 0 0 7 (5.7) 1 (0.8) 0 0 1 (0.8) 90 2.7.4.7 付録 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 25 of 表 2.7.4.7-13 すべての TEAE：MedDRA 基本語別重症度別（SAF）（続き） MedDRA SOC MedDRA PT MedDRA version 15.1 網膜出血 網膜裂孔 網膜分離症 視力障害 胃腸障害 腹痛 便秘 下痢 悪心 口腔粘膜水疱形成 歯痛 嘔吐 重症度 軽度 中等度 高度 合計 軽度 中等度 高度 合計 軽度 中等度 高度 合計 軽度 中等度 高度 合計 軽度 中等度 高度 合計 軽度 中等度 高度 合計 軽度 中等度 高度 合計 軽度 中等度 高度 合計 軽度 中等度 高度 合計 軽度 中等度 高度 合計 軽度 中等度 高度 合計 軽度 中等度 高度 合計 Sham 群 N=31 n (％) 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 2 (6.5) 0 0 2 (6.5) 0 0 0 0 1 (3.2) 0 0 1 (3.2) 1 (3.2) 0 0 1 (3.2) 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 VTE 群 N=91 n (％) 2 (2.2) 0 0 2 (2.2) 1 (1.1) 0 0 1 (1.1) 1 (1.1) 0 0 1 (1.1) 1 (1.1) 0 0 1 (1.1) 8 (8.8) 0 0 8 (8.8) 1 (1.1) 0 0 1 (1.1) 0 0 0 0 1 (1.1) 0 0 1 (1.1) 5 (5.5) 0 0 5 (5.5) 1 (1.1) 0 0 1 (1.1) 1 (1.1) 0 0 1 (1.1) 1 (1.1) 0 0 1 (1.1) 合計 N=122 n (％) 2 (1.6) 0 0 2 (1.6) 1 (0.8) 0 0 1 (0.8) 1 (0.8) 0 0 1 (0.8) 1 (0.8) 0 0 1 (0.8) 10 (8.2) 0 0 10 (8.2) 1 (0.8) 0 0 1 (0.8) 1 (0.8) 0 0 1 (0.8) 2 (1.6) 0 0 2 (1.6) 5 (4.1) 0 0 5 (4.1) 1 (0.8) 0 0 1 (0.8) 1 (0.8) 0 0 1 (0.8) 1 (0.8) 0 0 1 (0.8) 90 2.7.4.7 付録 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 26 of 表 2.7.4.7-13 すべての TEAE：MedDRA 基本語別重症度別（SAF）（続き） MedDRA SOC MedDRA PT MedDRA version 15.1 一般・全身障害および投与部位の状態 末梢性浮腫 肝胆道系障害 アルコール性肝疾患 胆嚢ポリープ 肝機能異常 脂肪肝 免疫系障害 造影剤アレルギー 感染症および寄生虫症 膀胱炎 胃腸炎 重症度 軽度 中等度 高度 合計 軽度 中等度 高度 合計 軽度 中等度 高度 合計 軽度 中等度 高度 合計 軽度 中等度 高度 合計 軽度 中等度 高度 合計 軽度 中等度 高度 合計 軽度 中等度 高度 合計 軽度 中等度 高度 合計 軽度 中等度 高度 合計 軽度 中等度 高度 合計 軽度 中等度 高度 合計 Sham 群 N=31 n (％) 0 0 0 0 0 0 0 0 1 (3.2) 0 0 1 (3.2) 0 0 0 0 0 0 0 0 1 (3.2) 0 0 1 (3.2) 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 6 (19.4) 0 0 6 (19.4) 0 0 0 0 1 (3.2) 0 0 1 (3.2) VTE 群 N=91 n (％) 1 (1.1) 0 0 1 (1.1) 1 (1.1) 0 0 1 (1.1) 1 (1.1) 0 0 1 (1.1) 1 (1.1) 0 0 1 (1.1) 1 (1.1) 0 0 1 (1.1) 0 0 0 0 1 (1.1) 0 0 1 (1.1) 1 (1.1) 0 0 1 (1.1) 1 (1.1) 0 0 1 (1.1) 17 (18.7) 0 0 17 (18.7) 1 (1.1) 0 0 1 (1.1) 0 0 0 0 合計 N=122 n (％) 1 (0.8) 0 0 1 (0.8) 1 (0.8) 0 0 1 (0.8) 2 (1.6) 0 0 2 (1.6) 1 (0.8) 0 0 1 (0.8) 1 (0.8) 0 0 1 (0.8) 1 (0.8) 0 0 1 (0.8) 1 (0.8) 0 0 1 (0.8) 1 (0.8) 0 0 1 (0.8) 1 (0.8) 0 0 1 (0.8) 23 (18.9) 0 0 23 (18.9) 1 (0.8) 0 0 1 (0.8) 1 (0.8) 0 0 1 (0.8) 90 2.7.4.7 付録 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 27 of 表 2.7.4.7-13 すべての TEAE：MedDRA 基本語別重症度別（SAF）（続き） MedDRA SOC MedDRA PT MedDRA version 15.1 ウイルス性胃腸炎 帯状疱疹 膿痂疹 インフルエンザ 限局性感染 鼻咽頭炎 口腔ヘルペス 上気道感染 傷害、中毒および処置合併症 節足動物咬傷 第２度熱傷 挫傷 重症度 軽度 中等度 高度 合計 軽度 中等度 高度 合計 軽度 中等度 高度 合計 軽度 中等度 高度 合計 軽度 中等度 高度 合計 軽度 中等度 高度 合計 軽度 中等度 高度 合計 軽度 中等度 高度 合計 軽度 中等度 高度 合計 軽度 中等度 高度 合計 軽度 中等度 高度 合計 軽度 中等度 高度 合計 Sham 群 N=31 n (％) 0 0 0 0 2 (6.5) 0 0 2 (6.5) 1 (3.2) 0 0 1 (3.2) 0 0 0 0 0 0 0 0 2 (6.5) 0 0 2 (6.5) 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 VTE 群 N=91 n (％) 1 (1.1) 0 0 1 (1.1) 0 0 0 0 0 0 0 0 1 (1.1) 0 0 1 (1.1) 1 (1.1) 0 0 1 (1.1) 9 (9.9) 0 0 9 (9.9) 1 (1.1) 0 0 1 (1.1) 3 (3.3) 0 0 3 (3.3) 4 (4.4) 1 (1.1) 0 5 (5.5) 1 (1.1) 0 0 1 (1.1) 1 (1.1) 0 0 1 (1.1) 1 (1.1) 0 0 1 (1.1) 合計 N=122 n (％) 1 (0.8) 0 0 1 (0.8) 2 (1.6) 0 0 2 (1.6) 1 (0.8) 0 0 1 (0.8) 1 (0.8) 0 0 1 (0.8) 1 (0.8) 0 0 1 (0.8) 11 (9.0) 0 0 11 (9.0) 1 (0.8) 0 0 1 (0.8) 3 (2.5) 0 0 3 (2.5) 4 (3.3) 1 (0.8) 0 5 (4.1) 1 (0.8) 0 0 1 (0.8) 1 (0.8) 0 0 1 (0.8) 1 (0.8) 0 0 1 (0.8) 90 2.7.4.7 付録 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 28 of 表 2.7.4.7-13 すべての TEAE：MedDRA 基本語別重症度別（SAF）（続き） MedDRA SOC MedDRA PT MedDRA version 15.1 転倒 熱射病 裂傷 臨床検査 アラニンアミノトランスフェラーゼ異常 アラニンアミノトランスフェラーゼ増加 アスパラギン酸アミノトランス フェラーゼ増加 血中アルカリホスファターゼ増加 血圧上昇 代謝および栄養障害 糖尿病 軽度 中等度 高度 合計 軽度 中等度 高度 合計 軽度 中等度 高度 合計 軽度 中等度 高度 合計 軽度 中等度 高度 合計 軽度 中等度 高度 合計 軽度 Sham 群 N=31 n (％) 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 (3.2) 0 1 (3.2) 0 0 0 0 1 (3.2) 0 0 1 (3.2) 1 (3.2) VTE 群 N=91 n (％) 1 (1.1) 0 0 1 (1.1) 1 (1.1) 0 0 1 (1.1) 0 1 (1.1) 0 1 (1.1) 0 1 (1.1) 0 1 (1.1) 0 1 (1.1) 0 1 (1.1) 0 0 0 0 0 合計 N=122 n (％) 1 (0.8) 0 0 1 (0.8) 1 (0.8) 0 0 1 (0.8) 0 1 (0.8) 0 1 (0.8) 0 2 (1.6) 0 2 (1.6) 0 1 (0.8) 0 1 (0.8) 1 (0.8) 0 0 1 (0.8) 1 (0.8) 中等度 高度 合計 軽度 中等度 高度 合計 軽度 中等度 高度 合計 軽度 中等度 高度 合計 軽度 中等度 高度 合計 0 0 1 (3.2) 0 0 0 0 0 1 (3.2) 0 1 (3.2) 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 (1.1) 0 (1.1) 0 0 0 0 (4.4) 0 0 (4.4) (1.1) 0 0 (1.1) 0 0 (0.8) 0 (0.8) 0 (0.8) 0 (0.8) 0 (0.8) (3.3) 0 0 (3.3) (0.8) 0 0 (0.8) 重症度 1 1 4 4 1 1 1 1 1 1 1 4 4 1 1 90 2.7.4.7 付録 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 29 of 表 2.7.4.7-13 すべての TEAE：MedDRA 基本語別重症度別（SAF）（続き） MedDRA SOC MedDRA PT MedDRA version 15.1 高コレステロール血症 高血糖 高脂血症 ２型糖尿病 筋骨格系および結合組織障害 関節痛 背部痛 腰部脊柱管狭窄症 良性、悪性および詳細不明の新生物 （嚢胞およびポリープを含む） メラノサイト性母斑 神経系障害 軽度 中等度 高度 合計 軽度 中等度 高度 合計 軽度 中等度 高度 合計 軽度 中等度 高度 合計 軽度 中等度 高度 合計 軽度 中等度 高度 合計 軽度 中等度 高度 合計 軽度 中等度 高度 合計 軽度 Sham 群 N=31 n (％) 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 中等度 高度 合計 軽度 中等度 高度 合計 軽度 中等度 高度 合計 0 0 0 0 0 0 0 1 (3.2) 0 0 1 (3.2) 重症度 VTE 群 N=91 n (％) 1 (1.1) 0 0 1 (1.1) 1 (1.1) 0 0 1 (1.1) 1 (1.1) 0 0 1 (1.1) 1 (1.1) 0 0 1 (1.1) 4 (4.4) 0 0 4 (4.4) 1 (1.1) 0 0 1 (1.1) 2 (2.2) 0 0 2 (2.2) 1 (1.1) 0 0 1 (1.1) 1 (1.1) 1 1 1 10 1 11 0 0 (1.1) (1.1) 0 0 (1.1) (11.0) 0 (1.1) (12.1) 合計 N=122 n (％) 1 (0.8) 0 0 1 (0.8) 1 (0.8) 0 0 1 (0.8) 1 (0.8) 0 0 1 (0.8) 1 (0.8) 0 0 1 (0.8) 4 (3.3) 0 0 4 (3.3) 1 (0.8) 0 0 1 (0.8) 2 (1.6) 0 0 2 (1.6) 1 (0.8) 0 0 1 (0.8) 1 (0.8) 1 1 1 11 1 12 0 0 (0.8) (0.8) 0 0 (0.8) (9.0) 0 (0.8) (9.8) 90 2.7.4.7 付録 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 30 of 表 2.7.4.7-13 すべての TEAE：MedDRA 基本語別重症度別（SAF）（続き） MedDRA SOC MedDRA PT MedDRA version 15.1 脳出血 頚腕症候群 浮動性めまい 頭痛 感覚鈍麻 精神障害 うつ病 不眠症 腎および尿路障害 蛋白尿 呼吸器、胸郭および縦隔障害 咳嗽 重症度 軽度 中等度 高度 合計 軽度 中等度 高度 合計 軽度 中等度 高度 合計 軽度 中等度 高度 合計 軽度 中等度 高度 合計 軽度 中等度 高度 合計 軽度 中等度 高度 合計 軽度 中等度 高度 合計 軽度 中等度 高度 合計 軽度 中等度 高度 合計 軽度 中等度 高度 合計 軽度 中等度 高度 合計 Sham 群 N=31 n (％) 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 (3.2) 0 0 1 (3.2) 0 0 0 0 1 (3.2) 0 0 1 (3.2) 0 0 0 0 1 (3.2) 0 0 1 (3.2) 0 0 0 0 0 0 0 0 1 (3.2) 0 0 1 (3.2) 1 (3.2) 0 0 1 (3.2) VTE 群 N=91 n (％) 0 0 1 (1.1) 1 (1.1) 1 (1.1) 0 0 1 (1.1) 2 (2.2) 0 0 2 (2.2) 6 (6.6) 0 0 6 (6.6) 1 (1.1) 0 0 1 (1.1) 1 (1.1) 0 0 1 (1.1) 1 (1.1) 0 0 1 (1.1) 0 0 0 0 1 (1.1) 0 0 1 (1.1) 1 (1.1) 0 0 1 (1.1) 2 (2.2) 0 0 2 (2.2) 1 (1.1) 0 0 1 (1.1) 合計 N=122 n (％) 0 0 1 (0.8) 1 (0.8) 1 (0.8) 0 0 1 (0.8) 2 (1.6) 0 0 2 (1.6) 7 (5.7) 0 0 7 (5.7) 1 (0.8) 0 0 1 (0.8) 2 (1.6) 0 0 2 (1.6) 1 (0.8) 0 0 1 (0.8) 1 (0.8) 0 0 1 (0.8) 1 (0.8) 0 0 1 (0.8) 1 (0.8) 0 0 1 (0.8) 3 (2.5) 0 0 3 (2.5) 2 (1.6) 0 0 2 (1.6) 90 2.7.4.7 付録 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 31 of 表 2.7.4.7-13 すべての TEAE：MedDRA 基本語別重症度別（SAF）（続き） MedDRA SOC MedDRA PT MedDRA version 15.1 アレルギー性鼻炎 重症度 軽度 中等度 高度 合計 皮膚および皮下組織障害 軽度 中等度 高度 合計 接触性皮膚炎 軽度 中等度 高度 合計 血管障害 軽度 中等度 高度 合計 高血圧 軽度 中等度 高度 合計 引用元：5.3.5.1.1 PH-37295/Table 14.3.1/20 Sham 群 N=31 n (％) 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 VTE 群 N=91 n (％) 1 (1.1) 0 0 1 (1.1) 2 (2.2) 0 0 2 (2.2) 2 (2.2) 0 0 2 (2.2) 2 (2.2) 2 (2.2) 0 4 (4.4) 2 (2.2) 2 (2.2) 0 4 (4.4) 合計 N=122 n (％) 1 (0.8) 0 0 1 (0.8) 2 (1.6) 0 0 2 (1.6) 2 (1.6) 0 0 2 (1.6) 2 (1.6) 2 (1.6) 0 4 (3.3) 2 (1.6) 2 (1.6) 0 4 (3.3) 90 2.7.4.7 付録 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 32 of 90 表 2.7.4.7-14 すべての TEAE：MedDRA 基本語別重症度別 （日本人集団及び他のアジア人集団、SAF） 日本人集団 MedDRA SOC MedDRA PT VTE 群 合計 Sham 群 VTE 群 N=67 N=23 N=90 N=24 N=8 N=32 n (％) n (％) n (％) n (％) n (％) n (％) 軽度 9 (39.1) 37 (55.2) 46 (51.1) 3 (37.5) 11 (45.8) 14 (43.8) 中等度 1 (4.3) 4 (6.0) 5 (5.6) 0 1 (4.2) 1 (3.1) 重症度 MedDRA version 15.1 TEAE を発現した被験者数 血液およびリンパ系障害 特発性血小板減少性紫斑病 心臓障害 動悸 耳および迷路障害 難聴 眼障害 前房内細胞 眼瞼炎 結膜出血 他のアジア人集団 Sham 群 合計 高度 0 1 (1.5) 1 (1.1) 0 0 0 合計 10 (43.5) 42 (62.7) 52 (57.8) 3 (37.5) 12 (50.0) 15 (46.9) 軽度 0 0 0 0 0 0 中等度 0 1 (1.5) 1 (1.1) 0 0 0 高度 0 0 0 0 0 0 合計 0 1 (1.5) 1 (1.1) 0 0 0 軽度 0 0 0 0 0 0 中等度 0 1 (1.5) 1 (1.1) 0 0 0 高度 0 0 0 0 0 0 合計 0 1 (1.5) 1 (1.1) 0 0 0 軽度 0 0 0 0 1 (4.2) 1 (3.1) 中等度 0 0 0 0 0 0 高度 0 0 0 0 0 0 合計 0 0 0 0 1 (4.2) 1 (3.1) 軽度 0 0 0 0 1 (4.2) 1 (3.1) 中等度 0 0 0 0 0 0 高度 0 0 0 0 0 0 合計 0 0 0 0 1 (4.2) 1 (3.1) 軽度 0 1 (1.5) 1 (1.1) 0 0 0 中等度 0 0 0 0 0 0 高度 0 0 0 0 0 0 合計 0 1 (1.5) 1 (1.1) 0 0 0 軽度 0 1 (1.5) 1 (1.1) 0 0 0 中等度 0 0 0 0 0 0 高度 0 0 0 0 0 0 合計 0 1 (1.5) 1 (1.1) 0 0 0 軽度 5 (21.7) 15 (22.4) 20 (22.2) 1 (12.5) 9 (37.5) 10 (31.3) 中等度 0 1 (1.5) 1 (1.1) 0 0 0 高度 0 0 0 0 0 0 合計 5 (21.7) 16 (23.9) 21 (23.3) 1 (12.5) 9 (37.5) 10 (31.3) 軽度 0 1 (1.5) 1 (1.1) 0 0 0 中等度 0 0 0 0 0 0 高度 0 0 0 0 0 0 合計 0 1 (1.5) 1 (1.1) 0 0 0 軽度 0 0 0 0 0 0 中等度 0 1 (1.5) 1 (1.1) 0 0 0 高度 0 0 0 0 0 0 合計 0 1 (1.5) 1 (1.1) 0 0 0 軽度 1 (4.3) 7 (10.4) 8 (8.9) 0 0 0 0 0 0 0 0 0 中等度 高度 0 0 0 0 0 0 合計 1 (4.3) 7 (10.4) 8 (8.9) 0 0 0 2.7.4.7 付録 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 90 33 of 表 2.7.4.7-14 すべての TEAE：MedDRA 基本語別重症度別 （日本人集団及び他のアジア人集団、SAF）（続き） 日本人集団 MedDRA SOC MedDRA PT VTE 群 合計 Sham 群 VTE 群 N=67 N=23 N=90 N=24 N=8 N=32 n (％) n (％) n (％) n (％) n (％) n (％) 軽度 0 1 (1.5) 1 (1.1) 0 1 (4.2) 1 (3.1) 中等度 0 0 0 0 0 0 重症度 MedDRA version 15.1 結膜炎 アレルギー性結膜炎 角膜沈着物 角膜びらん 高度 0 0 合計 0 1 (1.5) 1 (1.1) 軽度 0 1 (1.5) 1 (1.1) 中等度 0 0 眼乾燥 眼部不快感 眼充血 羞明 0 0 1 (4.2) 1 (3.1) 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 (1.5) 軽度 0 1 (1.5) 1 (1.1) 0 0 0 中等度 0 0 0 0 0 0 1 (1.1) 高度 0 0 0 0 0 0 合計 0 1 (1.5) 1 (1.1) 0 0 0 軽度 1 (4.3) 2 (3.0) 3 (3.3) 0 0 0 0 0 0 0 0 0 高度 0 0 0 0 0 0 合計 1 (4.3) 2 (3.0) 3 (3.3) 0 0 0 軽度 0 1 (1.5) 1 (1.1) 0 0 0 中等度 0 0 0 0 0 0 0 高度 0 0 0 0 0 合計 0 1 (1.5) 1 (1.1) 0 0 0 軽度 1 (4.3) 0 1 (1.1) 0 6 (25.0) 6 (18.8) 0 0 0 0 0 0 高度 0 0 0 0 0 0 合計 1 (4.3) 0 1 (1.1) 0 6 (25.0) 6 (18.8) 軽度 1 (4.3) 0 1 (1.1) 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 中等度 眼痛 0 0 高度 中等度 眼のアレルギー 0 合計 合計 中等度 角膜浸潤 他のアジア人集団 Sham 群 高度 0 0 0 0 0 合計 1 (4.3) 0 1 (1.1) 0 0 0 軽度 0 1 (1.5) 1 (1.1) 1 (12.5) 5 (20.8) 6 (18.8) 中等度 0 0 0 0 0 0 高度 0 0 0 0 0 0 合計 0 1 (1.5) 1 (1.1) 1 (12.5) 5 (20.8) 6 (18.8) 軽度 0 0 0 0 1 (4.2) 1 (3.1) 中等度 0 0 0 0 0 0 高度 0 0 0 0 0 0 合計 0 0 0 0 1 (4.2) 1 (3.1) 軽度 1 (4.3) 0 1 (1.1) 0 2 (8.3) 2 (6.3) 中等度 0 0 0 0 0 0 高度 0 0 0 0 0 0 合計 1 (4.3) 0 1 (1.1) 0 2 (8.3) 2 (6.3) 軽度 0 0 0 0 1 (4.2) 1 (3.1) 中等度 0 0 0 0 0 0 高度 0 0 0 0 0 0 合計 0 0 0 0 1 (4.2) 1 (3.1) 2.7.4.7 付録 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 90 34 of 表 2.7.4.7-14 すべての TEAE：MedDRA 基本語別重症度別 （日本人集団及び他のアジア人集団、SAF）（続き） 日本人集団 MedDRA SOC MedDRA PT 重症度 MedDRA version 15.1 点状角膜炎 軽度 中等度 網膜剥離 網膜裂孔 網膜分離症 視力障害 胃腸障害 腹痛 便秘 悪心 合計 Sham 群 VTE 群 N=67 N=23 N=90 N=24 N=8 合計 N=32 n (％) n (％) n (％) n (％) n (％) n (％) 3 (13.0) 4 (6.0) 7 (7.8) 0 0 0 0 0 0 0 0 0 高度 0 0 0 0 0 0 3 (13.0) 4 (6.0) 7 (7.8) 0 0 0 軽度 1 (4.3) 0 1 (1.1) 0 0 0 0 0 0 0 0 0 高度 0 0 0 0 0 0 合計 1 (4.3) 0 1 (1.1) 0 0 0 軽度 0 2 (3.0) 2 (2.2) 0 0 0 中等度 0 0 0 0 0 0 0 高度 0 0 0 0 0 合計 0 2 (3.0) 2 (2.2) 0 0 0 軽度 0 0 0 0 1 (4.2) 1 (3.1) 中等度 0 0 0 0 0 0 高度 0 0 0 0 0 0 1 (3.1) 合計 0 0 0 0 1 (4.2) 軽度 0 1 (1.5) 1 (1.1) 0 0 0 中等度 0 0 0 0 0 0 0 高度 0 0 0 0 0 合計 0 1 (1.5) 1 (1.1) 0 0 0 軽度 0 0 0 0 1 (4.2) 1 (3.1) 中等度 0 0 0 0 0 0 高度 0 0 0 0 0 0 合計 0 0 0 0 1 (4.2) 1 (3.1) 軽度 2 (6.3) 1 (4.3) 7 (10.4) 8 (8.9) 1 (12.5) 1 (4.2) 中等度 0 0 0 0 0 0 高度 0 0 0 0 0 0 2 (6.3) 合計 1 (4.3) 7 (10.4) 8 (8.9) 1 (12.5) 1 (4.2) 軽度 0 1 (1.5) 1 (1.1) 0 0 0 中等度 0 0 0 0 0 0 高度 0 0 0 0 0 0 合計 0 1 (1.5) 1 (1.1) 0 0 0 軽度 1 (4.3) 0 1 (1.1) 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 中等度 下痢 VTE 群 合計 中等度 網膜出血 他のアジア人集団 Sham 群 高度 0 0 0 0 0 合計 1 (4.3) 0 1 (1.1) 0 0 0 軽度 0 0 0 1 (12.5) 1 (4.2) 2 (6.3) 中等度 0 0 0 0 0 0 高度 0 0 0 0 0 0 2 (6.3) 合計 0 0 0 1 (12.5) 1 (4.2) 軽度 0 5 (7.5) 5 (5.6) 0 0 0 中等度 0 0 0 0 0 0 高度 0 0 0 0 0 0 合計 0 5 (7.5) 5 (5.6) 0 0 0 2.7.4.7 付録 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 90 35 of 表 2.7.4.7-14 すべての TEAE：MedDRA 基本語別重症度別 （日本人集団及び他のアジア人集団、SAF）（続き） 日本人集団 MedDRA SOC MedDRA PT VTE 群 合計 Sham 群 VTE 群 N=67 N=23 N=90 N=24 N=8 N=32 n (％) n (％) n (％) n (％) n (％) n (％) 軽度 0 1 (1.5) 1 (1.1) 0 0 0 中等度 0 0 0 0 0 0 重症度 MedDRA version 15.1 口腔粘膜水疱形成 歯痛 嘔吐 一般・全身障害および投与部 位の状態 末梢性浮腫 肝胆道系障害 胆嚢ポリープ 肝機能異常 高度 0 0 0 0 0 0 0 1 (1.5) 1 (1.1) 0 0 0 軽度 0 1 (1.5) 1 (1.1) 0 0 0 中等度 0 0 0 0 0 0 高度 0 0 0 0 0 0 合計 0 1 (1.5) 1 (1.1) 0 0 0 軽度 0 1 (1.5) 1 (1.1) 0 0 0 中等度 0 0 0 0 0 0 高度 0 0 0 0 0 0 合計 軽度 0 0 1 (1.5) 1 (1.5) 1 (1.1) 1 (1.1) 0 0 0 0 0 0 中等度 0 0 0 0 0 0 高度 0 0 0 0 0 0 合計 0 1 (1.5) 1 (1.1) 0 0 0 軽度 0 1 (1.5) 1 (1.1) 0 0 0 中等度 0 0 0 0 0 0 高度 0 0 0 0 0 0 合計 0 1 (1.5) 1 (1.1) 0 0 0 軽度 1 (4.3) 1 (1.5) 2 (2.2) 0 0 0 0 0 0 0 0 0 高度 0 0 0 0 0 0 合計 1 (4.3) 1 (1.5) 2 (2.2) 0 0 0 軽度 0 1 (1.5) 1 (1.1) 0 0 0 中等度 0 0 0 0 0 0 高度 0 0 0 0 0 0 合計 0 1 (1.5) 1 (1.1) 0 0 0 軽度 0 1 (1.5) 1 (1.1) 0 0 0 中等度 0 0 0 0 0 0 高度 0 0 0 0 0 0 合計 0 1 (1.5) 1 (1.1) 0 0 0 軽度 1 (4.3) 0 1 (1.1) 0 0 0 0 0 0 0 0 0 中等度 脂肪肝 免疫系障害 合計 合計 中等度 アルコール性肝疾患 他のアジア人集団 Sham 群 高度 0 0 0 0 0 0 合計 1 (4.3) 0 1 (1.1) 0 0 0 軽度 0 1 (1.5) 1 (1.1) 0 0 0 中等度 0 0 0 0 0 0 高度 0 0 0 0 0 0 合計 0 1 (1.5) 1 (1.1) 0 0 0 軽度 0 1 (1.5) 1 (1.1) 0 0 0 中等度 0 0 0 0 0 0 高度 合計 0 0 0 1 (1.5) 0 1 (1.1) 0 0 0 0 0 0 2.7.4.7 付録 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 90 36 of 表 2.7.4.7-14 すべての TEAE：MedDRA 基本語別重症度別 （日本人集団及び他のアジア人集団、SAF）（続き） 日本人集団 MedDRA SOC MedDRA PT VTE 群 合計 Sham 群 VTE 群 N=67 N=23 N=90 N=24 N=8 N=32 n (％) n (％) n (％) n (％) n (％) n (％) 軽度 0 1 (1.5) 1 (1.1) 0 0 0 中等度 0 0 0 0 0 0 重症度 MedDRA version 15.1 造影剤アレルギー 感染症および寄生虫症 膀胱炎 胃腸炎 帯状疱疹 高度 0 0 0 0 0 0 0 1 (1.5) 1 (1.1) 0 0 0 軽度 5 (15.6) 5 (21.7) 13 (19.4) 18 (20.0) 1 (12.5) 4 (16.7) 中等度 0 0 0 0 0 0 高度 0 0 0 0 0 0 合計 5 (21.7) 13 (19.4) 18 (20.0) 1 (12.5) 4 (16.7) 5 (15.6) 軽度 0 1 (1.5) 1 (1.1) 0 0 0 中等度 0 0 0 0 0 0 高度 0 0 0 0 0 0 合計 0 1 (1.5) 1 (1.1) 0 0 0 軽度 1 (4.3) 0 1 (1.1) 0 0 0 0 0 0 0 0 0 高度 0 0 0 0 0 0 合計 1 (4.3) 0 1 (1.1) 0 0 0 軽度 0 1 (1.5) 1 (1.1) 0 0 0 中等度 0 0 0 0 0 0 0 高度 0 0 0 0 0 合計 0 1 (1.5) 1 (1.1) 0 0 0 軽度 1 (4.3) 0 1 (1.1) 1 (12.5) 0 1 (3.1) 0 0 0 0 0 0 中等度 膿痂疹 高度 0 0 0 0 0 0 合計 1 (4.3) 0 1 (1.1) 1 (12.5) 0 1 (3.1) 軽度 1 (4.3) 0 1 (1.1) 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 中等度 インフルエンザ 限局性感染 鼻咽頭炎 口腔ヘルペス 合計 合計 中等度 ウイルス性胃腸炎 他のアジア人集団 Sham 群 高度 0 0 0 0 0 合計 1 (4.3) 0 1 (1.1) 0 0 0 軽度 0 0 0 0 1 (4.2) 1 (3.1) 中等度 0 0 0 0 0 0 高度 0 0 0 0 0 0 1 (3.1) 合計 0 0 0 0 1 (4.2) 軽度 0 1 (1.5) 1 (1.1) 0 0 0 中等度 0 0 0 0 0 0 0 高度 0 0 0 0 0 合計 0 1 (1.5) 1 (1.1) 0 0 0 軽度 2 (8.7) 8 (11.9) 10 (11.1) 0 1 (4.2) 1 (3.1) 中等度 0 0 0 0 0 0 高度 0 0 0 0 0 0 合計 2 (8.7) 8 (11.9) 10 (11.1) 0 1 (4.2) 1 (3.1) 軽度 0 1 (1.5) 1 (1.1) 0 0 0 中等度 0 0 0 0 0 0 高度 0 0 0 0 0 0 合計 0 1 (1.5) 1 (1.1) 0 0 0 2.7.4.7 付録 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 90 37 of 表 2.7.4.7-14 すべての TEAE：MedDRA 基本語別重症度別 （日本人集団及び他のアジア人集団、SAF）（続き） 日本人集団 MedDRA SOC MedDRA PT VTE 群 合計 Sham 群 VTE 群 N=67 N=23 N=90 N=24 N=8 N=32 n (％) n (％) n (％) n (％) n (％) n (％) 軽度 中等度 高度 合計 軽度 中等度 高度 合計 軽度 中等度 高度 合計 軽度 中等度 高度 合計 軽度 中等度 高度 合計 軽度 中等度 高度 合計 軽度 中等度 高度 合計 軽度 中等度 高度 合計 軽度 中等度 高度 合計 軽度 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 (4.3) 0 1 (4.3) 0 1 (1.5) 0 0 1 (1.5) 3 (4.5) 1 (1.5) 0 4 (6.0) 1 (1.5) 0 0 1 (1.5) 0 0 0 0 1 (1.5) 0 0 1 (1.5) 1 (1.5) 0 0 1 (1.5) 1 (1.5) 0 0 1 (1.5) 0 1 (1.5) 0 1 (1.5) 0 0 0 0 0 1 (1.1) 0 0 1 (1.1) 3 (3.3) 1 (1.1) 0 4 (4.4) 1 (1.1) 0 0 1 (1.1) 0 0 0 0 1 (1.1) 0 0 1 (1.1) 1 (1.1) 0 0 1 (1.1) 1 (1.1) 0 0 1 (1.1) 0 1 (1.1) 0 1 (1.1) 0 1 (1.1) 0 1 (1.1) 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 2 (8.3) 0 0 2 (8.3) 1 (4.2) 0 0 1 (4.2) 0 0 0 0 1 (4.2) 0 0 1 (4.2) 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 (4.2) 0 1 (4.2) 0 2 (6.3) 0 0 2 (6.3) 1 (3.1) 0 0 1 (3.1) 0 0 0 0 1 (3.1) 0 0 1 (3.1) 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 (3.1) 0 1 (3.1) 0 中等度 高度 合計 軽度 0 0 0 1 (4.3) 0 0 0 0 0 0 0 1 (1.1) 0 0 0 0 1 (4.2) 0 1 (4.2) 0 1 (3.1) 0 1 (3.1) 0 中等度 高度 合計 0 0 1 (4.3) 0 0 0 0 0 1 (1.1) 0 0 0 0 0 0 0 0 0 重症度 MedDRA version 15.1 上気道感染 傷害、中毒および処置合併症 節足動物咬傷 第２度熱傷 挫傷 転倒 熱射病 裂傷 臨床検査 アラニンアミノトランス フェラーゼ異常 アラニンアミノトランス フェラーゼ増加 他のアジア人集団 Sham 群 合計 2.7.4.7 付録 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 90 38 of 表 2.7.4.7-14 すべての TEAE：MedDRA 基本語別重症度別 （日本人集団及び他のアジア人集団、SAF）（続き） 日本人集団 MedDRA SOC MedDRA PT MedDRA version 15.1 アスパラギン酸アミノトラ ンスフェラーゼ増加 血中アルカリホスファター ゼ増加 血圧上昇 代謝および栄養障害 糖尿病 高コレステロール血症 高血糖 高脂血症 ２型糖尿病 筋骨格系および結合組織障害 関節痛 他のアジア人集団 Sham 群 VTE 群 合計 Sham 群 VTE 群 N=67 N=23 N=90 N=24 N=8 N=32 軽度 n (％) 1 (4.3) n (％) 0 n (％) 1 (1.1) n (％) 0 n (％) 0 n (％) 0 中等度 高度 合計 軽度 0 0 1 (4.3) 0 0 0 0 0 0 0 1 (1.1) 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 中等度 高度 合計 軽度 中等度 高度 合計 軽度 中等度 高度 合計 軽度 中等度 高度 合計 軽度 中等度 高度 合計 軽度 中等度 高度 合計 軽度 中等度 高度 合計 軽度 中等度 高度 合計 軽度 中等度 高度 合計 軽度 中等度 高度 合計 0 0 0 0 1 (4.3) 0 1 (4.3) 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 (1.1) 0 (1.1) (4.4) 0 0 (4.4) (1.1) 0 0 (1.1) (1.1) 0 0 (1.1) (1.1) 0 0 (1.1) (1.1) 0 0 (1.1) (1.1) 0 0 (1.1) (3.3) 0 0 (3.3) (1.1) 0 0 (1.1) 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 (4.2) 0 1 (4.2) 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 (4.2) 0 0 1 (4.2) 0 0 0 0 1 (3.1) 0 1 (3.1) 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 (3.1) 0 0 1 (3.1) 0 0 0 0 重症度 4 4 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 3 3 1 1 0 0 0 0 0 0 0 (6.0) 0 0 (6.0) (1.5) 0 0 (1.5) (1.5) 0 0 (1.5) (1.5) 0 0 (1.5) (1.5) 0 0 (1.5) (1.5) 0 0 (1.5) (4.5) 0 0 (4.5) (1.5) 0 0 (1.5) 1 1 4 4 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 3 3 1 1 合計 2.7.4.7 付録 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 39 of 90 表 2.7.4.7-14 すべての TEAE：MedDRA 基本語別重症度別 （日本人集団及び他のアジア人集団、SAF）（続き） 日本人集団 MedDRA SOC MedDRA PT VTE 群 合計 Sham 群 VTE 群 N=67 N=23 N=90 N=24 N=8 N=32 n (％) n (％) n (％) n (％) n (％) n (％) 軽度 中等度 高度 合計 軽度 中等度 高度 合計 軽度 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 (1.5) 0 0 1 (1.5) 1 (1.5) 0 0 1 (1.5) 1 (1.5) 1 (1.1) 0 0 1 (1.1) 1 (1.1) 0 0 1 (1.1) 1 (1.1) 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 (4.2) 0 0 1 (4.2) 0 0 0 0 0 1 (3.1) 0 0 1 (3.1) 0 0 0 0 0 中等度 高度 合計 軽度 中等度 高度 合計 軽度 中等度 高度 合計 軽度 中等度 高度 合計 軽度 中等度 高度 合計 軽度 中等度 高度 合計 軽度 中等度 高度 合計 軽度 中等度 高度 合計 軽度 中等度 高度 合計 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 (4.3) 0 0 1 (4.3) 重症度 MedDRA version 15.1 背部痛 腰部脊柱管狭窄症 良性、悪性および詳細不明の 新生物（嚢胞およびポリープ を含む） メラノサイト性母斑 神経系障害 脳出血 頚腕症候群 浮動性めまい 頭痛 感覚鈍麻 精神障害 他のアジア人集団 Sham 群 1 1 1 7 1 8 1 1 1 1 1 1 4 4 1 1 1 1 0 0 (1.5) (1.5) 0 0 (1.5) (10.4) 0 (1.5) (11.9) 0 0 (1.5) (1.5) (1.5) 0 0 (1.5) (1.5) 0 0 (1.5) (6.0) 0 0 (6.0) (1.5) 0 0 (1.5) (1.5) 0 0 (1.5) 1 1 1 7 1 8 1 1 1 1 1 1 4 4 1 1 2 2 0 0 (1.1) (1.1) 0 0 (1.1) (7.8) 0 (1.1) (8.9) 0 0 (1.1) (1.1) (1.1) 0 0 (1.1) (1.1) 0 0 (1.1) (4.4) 0 0 (4.4) (1.1) 0 0 (1.1) (2.2) 0 0 (2.2) 1 1 1 1 0 0 0 0 0 0 0 (12.5) 0 0 (12.5) 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 (12.5) 0 0 (12.5) 0 0 0 0 0 0 0 0 3 3 1 1 2 2 0 0 0 0 0 0 0 (12.5) 0 0 (12.5) 0 0 0 0 0 0 0 0 (4.2) 0 0 (4.2) (8.3) 0 0 (8.3) 0 0 0 0 0 0 0 0 合計 4 4 1 1 3 3 0 0 0 0 0 0 0 (12.5) 0 0 (12.5) 0 0 0 0 0 0 0 0 (3.1) 0 0 (3.1) (9.4) 0 0 (9.4) 0 0 0 0 0 0 0 0 2.7.4.7 付録 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 90 40 of 表 2.7.4.7-14 すべての TEAE：MedDRA 基本語別重症度別 （日本人集団及び他のアジア人集団、SAF）（続き） 日本人集団 MedDRA SOC MedDRA PT VTE 群 合計 Sham 群 VTE 群 N=67 N=23 N=90 N=24 N=8 N=32 n (％) n (％) n (％) n (％) n (％) n (％) 軽度 0 1 (1.5) 1 (1.1) 0 0 0 中等度 0 0 0 0 0 0 重症度 MedDRA version 15.1 うつ病 不眠症 蛋白尿 呼吸器、胸郭および縦隔障害 咳嗽 高度 0 0 0 0 0 0 0 1 (1.5) 1 (1.1) 0 0 0 軽度 1 (4.3) 0 1 (1.1) 0 0 0 0 0 0 0 0 0 高度 0 0 0 0 0 0 合計 1 (4.3) 0 1 (1.1) 0 0 0 軽度 0 1 (1.5) 1 (1.1) 0 0 0 中等度 0 0 0 0 0 0 高度 0 0 0 0 0 0 合計 0 1 (1.5) 1 (1.1) 0 0 0 軽度 0 1 (1.5) 1 (1.1) 0 0 0 中等度 0 0 0 0 0 0 0 高度 0 0 0 0 0 合計 0 1 (1.5) 1 (1.1) 0 0 0 軽度 1 (4.3) 1 (1.5) 2 (2.2) 0 1 (4.2) 1 (3.1) 中等度 0 0 0 0 0 0 高度 0 0 0 0 0 0 合計 1 (4.3) 1 (1.5) 2 (2.2) 0 1 (4.2) 1 (3.1) 軽度 1 (4.3) 0 1 (1.1) 0 1 (4.2) 1 (3.1) 0 0 0 0 0 0 中等度 アレルギー性鼻炎 皮膚および皮下組織障害 接触性皮膚炎 血管障害 高血圧 合計 合計 中等度 腎および尿路障害 他のアジア人集団 Sham 群 高度 0 0 0 0 0 0 合計 1 (4.3) 0 1 (1.1) 0 1 (4.2) 1 (3.1) 軽度 0 1 (1.5) 1 (1.1) 0 0 0 中等度 0 0 0 0 0 0 高度 0 0 0 0 0 0 合計 0 1 (1.5) 1 (1.1) 0 0 0 軽度 0 2 (3.0) 2 (2.2) 0 0 0 中等度 0 0 0 0 0 0 高度 0 0 0 0 0 0 合計 0 2 (3.0) 2 (2.2) 0 0 0 軽度 0 2 (3.0) 2 (2.2) 0 0 0 中等度 0 0 0 0 0 0 高度 0 0 0 0 0 0 合計 0 2 (3.0) 2 (2.2) 0 0 0 軽度 0 2 (3.0) 2 (2.2) 0 0 0 中等度 0 2 (3.0) 2 (2.2) 0 0 0 高度 0 0 0 0 0 0 合計 0 4 (6.0) 4 (4.4) 0 0 0 軽度 0 2 (3.0) 2 (2.2) 0 0 0 中等度 0 2 (3.0) 2 (2.2) 0 0 0 高度 0 0 0 0 0 0 合計 0 4 (6.0) 4 (4.4) 0 0 0 引用元：5.3.5.1.1 PH-37295/Table 14.3.1/108j、14.3.1/108nj 2.7.4.7 付録 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 41 of 表 2.7.4.7-15 治験対象眼の TEAE：MedDRA 基本語別重症度別（SAF） MedDRA SOC MedDRA PT MedDRA version 15.1 治験対象眼の TEAE を発現した被験者数 眼障害 前房内細胞 眼瞼炎 結膜出血 結膜炎 アレルギー性結膜炎 角膜沈着物 角膜びらん 眼乾燥 眼のアレルギー 重症度 軽度 中等度 高度 合計 軽度 中等度 高度 合計 軽度 中等度 高度 合計 軽度 中等度 高度 合計 軽度 中等度 高度 合計 軽度 中等度 高度 合計 軽度 中等度 高度 合計 軽度 中等度 高度 合計 軽度 中等度 高度 合計 軽度 中等度 高度 合計 軽度 中等度 高度 合計 Sham 群 N=31 n (％) 6 (19.4) 0 0 6 (19.4) 6 (19.4) 0 0 6 (19.4) 0 0 0 0 0 0 0 0 1 (3.2) 0 0 1 (3.2) 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 (3.2) 0 0 1 (3.2) 1 (3.2) 0 0 1 (3.2) 1 (3.2) 0 0 1 (3.2) VTE 群 N=91 n (％) 21 (23.1) 0 0 21 (23.1) 21 (23.1) 0 0 21 (23.1) 1 (1.1) 0 0 1 (1.1) 1 (1.1) 0 0 1 (1.1) 7 (7.7) 0 0 7 (7.7) 1 (1.1) 0 0 1 (1.1) 1 (1.1) 0 0 1 (1.1) 1 (1.1) 0 0 1 (1.1) 2 (2.2) 0 0 2 (2.2) 1 (1.1) 0 0 1 (1.1) 0 0 0 0 合計 N=122 n (％) 27 (22.1) 0 0 27 (22.1) 27 (22.1) 0 0 27 (22.1) 1 (0.8) 0 0 1 (0.8) 1 (0.8) 0 0 1 (0.8) 8 (6.6) 0 0 8 (6.6) 1 (0.8) 0 0 1 (0.8) 1 (0.8) 0 0 1 (0.8) 1 (0.8) 0 0 1 (0.8) 3 (2.5) 0 0 3 (2.5) 2 (1.6) 0 0 2 (1.6) 1 (0.8) 0 0 1 (0.8) 90 2.7.4.7 付録 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 42 of 表 2.7.4.7-15 治験対象眼の TEAE：MedDRA 基本語別重症度別（SAF）（続き） MedDRA SOC MedDRA PT MedDRA version 15.1 眼痛 重症度 軽度 中等度 高度 合計 眼充血 軽度 中等度 高度 合計 羞明 軽度 中等度 高度 合計 点状角膜炎 軽度 中等度 高度 合計 網膜剥離 軽度 中等度 高度 合計 網膜出血 軽度 中等度 高度 合計 網膜裂孔 軽度 中等度 高度 合計 網膜分離症 軽度 中等度 高度 合計 引用元：5.3.5.1.1 PH-37295/Table 14.3.1/21 Sham 群 N=31 n (％) 1 (3.2) 0 0 1 (3.2) 1 (3.2) 0 0 1 (3.2) 0 0 0 0 3 (9.7) 0 0 3 (9.7) 1 (3.2) 0 0 1 (3.2) 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 VTE 群 N=91 n (％) 6 (6.6) 0 0 6 (6.6) 2 (2.2) 0 0 2 (2.2) 1 (1.1) 0 0 1 (1.1) 4 (4.4) 0 0 4 (4.4) 0 0 0 0 1 (1.1) 0 0 1 (1.1) 1 (1.1) 0 0 1 (1.1) 1 (1.1) 0 0 1 (1.1) 合計 N=122 n (％) 7 (5.7) 0 0 7 (5.7) 3 (2.5) 0 0 3 (2.5) 1 (0.8) 0 0 1 (0.8) 7 (5.7) 0 0 7 (5.7) 1 (0.8) 0 0 1 (0.8) 1 (0.8) 0 0 1 (0.8) 1 (0.8) 0 0 1 (0.8) 1 (0.8) 0 0 1 (0.8) 90 2.7.4.7 付録 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 43 of 90 表 2.7.4.7-16 治験対象眼の TEAE：MedDRA 基本語別重症度別 （日本人集団及び他のアジア人集団、SAF） 日本人集団 MedDRA SOC MedDRA PT MedDRA version 15.1 治験対象眼の TEAE を発現した 被験者数 眼障害 前房内細胞 眼瞼炎 結膜出血 結膜炎 アレルギー性結膜炎 角膜沈着物 角膜びらん 眼乾燥 眼のアレルギー 他のアジア人集団 Sham 群 VTE 群 合計 Sham 群 VTE 群 N=67 N=23 N=90 N=24 N=8 N=32 n (％) 5 (21.7) n (％) 14 (20.9) n (％) 19 (21.1) n (％) 1 (12.5) n (％) 7 (29.2) n (％) 8 (25.0) 中等度 0 0 0 0 0 0 高度 0 0 0 0 0 0 合計 5 (21.7) 14 (20.9) 19 (21.1) 1 (12.5) 7 (29.2) 8 (25.0) 軽度 重症度 軽度 合計 5 (21.7) 14 (20.9) 19 (21.1) 1 (12.5) 7 (29.2) 8 (25.0) 中等度 0 0 0 0 0 0 高度 0 0 0 0 0 0 合計 5 (21.7) 14 (20.9) 19 (21.1) 1 (12.5) 7 (29.2) 8 (25.0) 軽度 0 1 (1.5) 1 (1.1) 0 0 0 中等度 0 0 0 0 0 0 高度 0 0 0 0 0 0 合計 0 1 (1.5) 1 (1.1) 0 0 0 軽度 0 1 (1.5) 1 (1.1) 0 0 0 中等度 0 0 0 0 0 0 高度 0 0 0 0 0 0 合計 0 1 (1.5) 1 (1.1) 0 0 0 軽度 1 (4.3) 7 (10.4) 8 (8.9) 0 0 0 中等度 0 0 0 0 0 0 高度 0 0 0 0 0 0 合計 1 (4.3) 0 0 0 軽度 0 0 0 0 1 (4.2) 1 (3.1) 中等度 0 0 0 0 0 0 高度 0 0 0 0 0 0 合計 0 0 0 0 1 (4.2) 1 (3.1) 軽度 0 0 0 0 中等度 0 0 0 0 0 0 高度 0 0 0 0 0 0 合計 0 1 (1.5) 1 (1.1) 0 0 0 軽度 0 1 (1.5) 1 (1.1) 0 0 0 中等度 0 0 0 0 0 0 高度 0 0 0 0 0 0 合計 0 1 (1.5) 1 (1.1) 0 0 0 軽度 1 (4.3) 2 (3.0) 3 (3.3) 0 0 0 7 (10.4) 1 (1.5) 8 (8.9) 1 (1.1) 中等度 0 0 0 0 0 0 高度 0 0 0 0 0 0 合計 1 (4.3) 3 (3.3) 0 0 0 軽度 1 (4.3) 0 1 (1.1) 0 1 (4.2) 1 (3.1) 中等度 0 0 0 0 0 0 高度 0 0 0 0 0 0 合計 1 (4.3) 0 1 (1.1) 0 1 (4.2) 1 (3.1) 軽度 1 (4.3) 0 1 (1.1) 0 0 0 中等度 0 0 0 0 0 0 高度 0 0 0 0 0 0 合計 1 (4.3) 0 0 0 0 2 (3.0) 1 (1.1) 2.7.4.7 付録 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 90 44 of 表 2.7.4.7-16 治験対象眼の TEAE：MedDRA 基本語別重症度別 （日本人集団及び他のアジア人集団、SAF）（続き） 日本人集団 MedDRA SOC MedDRA PT VTE 群 合計 Sham 群 VTE 群 N=67 N=23 N=90 N=24 N=8 N=32 n (％) n (％) n (％) n (％) n (％) n (％) 軽度 0 1 (1.5) 1 (1.1) 1 (12.5) 5 (20.8) 6 (18.8) 中等度 0 0 0 0 重症度 MedDRA version 15.1 眼痛 眼充血 羞明 点状角膜炎 高度 0 合計 0 軽度 網膜裂孔 網膜分離症 0 0 1 (1.5) 0 1 (1.1) 1 (1.1) 0 0 0 1 (12.5) 5 (20.8) 6 (18.8) 2 (6.3) 1 (4.3) 0 0 2 (8.3) 0 0 0 0 0 0 高度 0 0 0 0 0 0 合計 1 (4.3) 0 軽度 0 0 1 (1.1) 0 0 2 (8.3) 2 (6.3) 0 1 (4.2) 1 (3.1) 中等度 0 0 0 0 0 0 高度 0 0 0 0 0 0 1 (3.1) 合計 0 軽度 3 (13.0) 0 4 (6.0) 0 高度 0 3 (13.0) 軽度 1 (4.3) 0 0 0 0 4 (6.0) 高度 0 0 合計 1 (4.3) 0 軽度 0 中等度 0 高度 0 合計 0 軽度 0 0 1 (1.5) 1 (4.2) 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 7 (7.8) 0 0 0 1 (1.1) 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 (1.1) 0 0 0 1 (1.1) 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 (4.2) 1 (3.1) 0 0 1 (1.5) 0 0 7 (7.8) 0 合計 中等度 網膜出血 0 合計 中等度 中等度 網膜剥離 他のアジア人集団 Sham 群 1 (1.1) 0 0 中等度 0 0 0 0 0 0 高度 0 0 0 0 0 0 1 (3.1) 合計 0 0 0 0 1 (4.2) 軽度 0 1 (1.5) 1 (1.1) 0 0 0 中等度 0 0 0 0 0 0 高度 0 0 0 0 0 0 合計 0 1 (1.5) 1 (1.1) 0 0 0 引用元：5.3.5.1.1 PH-37295/Table 14.3.1/109j、14.3.1/109nj 2.7.4.7 付録 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 45 of 表 2.7.4.7-17 僚眼の TEAE：MedDRA 基本語別重症度別（SAF） MedDRA SOC MedDRA PT MedDRA version 15.1 僚眼の TEAE を発現した被験者数 眼障害 眼瞼炎 結膜炎 アレルギー性結膜炎 角膜浸潤 眼乾燥 眼のアレルギー 眼部不快感 眼充血 網膜出血 重症度 軽度 中等度 高度 合計 軽度 中等度 高度 合計 軽度 中等度 高度 合計 軽度 中等度 高度 合計 軽度 中等度 高度 合計 軽度 中等度 高度 合計 軽度 中等度 高度 合計 軽度 中等度 高度 合計 軽度 中等度 高度 合計 軽度 中等度 高度 合計 軽度 中等度 高度 合計 Sham 群 N=31 n (％) 2 (6.5) 0 0 2 (6.5) 2 (6.5) 0 0 2 (6.5) 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 (3.2) 0 0 1 (3.2) 1 (3.2) 0 0 1 (3.2) 0 0 0 0 1 (3.2) 0 0 1 (3.2) 0 0 0 0 VTE 群 N=91 n (％) 12 (13.2) 1 (1.1) 0 13 (14.3) 12 (13.2) 1 (1.1) 0 13 (14.3) 0 1 (1.1) 0 1 (1.1) 1 (1.1) 0 0 1 (1.1) 1 (1.1) 0 0 1 (1.1) 1 (1.1) 0 0 1 (1.1) 6 (6.6) 0 0 6 (6.6) 0 0 0 0 1 (1.1) 0 0 1 (1.1) 0 0 0 0 1 (1.1) 0 0 1 (1.1) 合計 N=122 n (％) 14 (11.5) 1 (0.8) 0 15 (12.3) 14 (11.5) 1 (0.8) 0 15 (12.3) 0 1 (0.8) 0 1 (0.8) 1 (0.8) 0 0 1 (0.8) 1 (0.8) 0 0 1 (0.8) 1 (0.8) 0 0 1 (0.8) 7 (5.7) 0 0 7 (5.7) 1 (0.8) 0 0 1 (0.8) 1 (0.8) 0 0 1 (0.8) 1 (0.8) 0 0 1 (0.8) 1 (0.8) 0 0 1 (0.8) 90 2.7.4.7 付録 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 46 of 表 2.7.4.7-17 僚眼の TEAE：MedDRA 基本語別重症度別（SAF）（続き） MedDRA SOC MedDRA PT MedDRA version 15.1 視力障害 重症度 軽度 中等度 高度 合計 引用元：5.3.5.1.1 PH-37295/Table 14.3.1/22 Sham 群 N=31 n (％) 0 0 0 0 VTE 群 N=91 n (％) 1 (1.1) 0 0 1 (1.1) 合計 N=122 n (％) 1 (0.8) 0 0 1 (0.8) 90 2.7.4.7 付録 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 47 of 90 表 2.7.4.7-18 僚眼の TEAE：MedDRA 基本語別重症度別 （日本人集団及び他のアジア人集団、SAF） 日本人集団 MedDRA SOC MedDRA PT 重症度 MedDRA version 15.1 僚眼の TEAE を発現した被験者数 軽度 中等度 眼障害 眼瞼炎 結膜炎 アレルギー性結膜炎 角膜浸潤 眼乾燥 眼のアレルギー 眼部不快感 眼充血 網膜出血 他のアジア人集団 Sham 群 VTE 群 合計 Sham 群 VTE 群 N=23 N=67 N=90 N=8 N=24 合計 N=32 n (％) n (％) n (％) n (％) n (％) n (％) 2 (8.7) 4 (6.0) 6 (6.7) 0 8 (33.3) 8 (25.0) 0 1 (1.5) 1 (1.1) 0 0 0 高度 0 0 0 0 0 0 合計 2 (8.7) 5 (7.5) 7 (7.8) 0 8 (33.3) 8 (25.0) 軽度 2 (8.7) 4 (6.0) 6 (6.7) 0 8 (33.3) 8 (25.0) 中等度 0 1 (1.5) 1 (1.1) 0 0 0 高度 0 0 0 0 0 0 合計 2 (8.7) 5 (7.5) 7 (7.8) 0 8 (33.3) 8 (25.0) 軽度 0 0 0 0 0 0 中等度 0 1 (1.5) 1 (1.1) 0 0 0 高度 0 0 0 0 0 0 合計 0 1 (1.5) 1 (1.1) 0 0 0 軽度 0 1 (1.5) 1 (1.1) 0 0 0 中等度 0 0 0 0 0 0 高度 0 0 0 0 0 0 合計 0 1 (1.5) 1 (1.1) 0 0 0 軽度 0 1 (1.5) 1 (1.1) 0 0 0 中等度 0 0 0 0 0 0 高度 0 0 0 0 0 0 合計 0 1 (1.5) 1 (1.1) 0 0 0 軽度 0 1 (1.5) 1 (1.1) 0 0 0 中等度 0 0 0 0 0 0 高度 0 0 0 0 0 0 合計 0 1 (1.5) 1 (1.1) 0 0 0 軽度 1 (4.3) 0 1 (1.1) 0 6 (25.0) 6 (18.8) 中等度 0 0 0 0 0 0 高度 0 0 0 0 0 0 合計 1 (4.3) 0 1 (1.1) 0 6 (25.0) 6 (18.8) 軽度 1 (4.3) 0 1 (1.1) 0 0 0 中等度 0 0 0 0 0 0 高度 0 0 0 0 0 0 合計 1 (4.3) 0 1 (1.1) 0 0 0 軽度 0 0 0 0 1 (4.2) 1 (3.1) 中等度 0 0 0 0 0 0 高度 0 0 0 0 0 0 合計 0 0 0 0 1 (4.2) 1 (3.1) 軽度 1 (4.3) 0 1 (1.1) 0 0 0 中等度 0 0 0 0 0 0 高度 0 0 0 0 0 0 合計 1 (4.3) 0 1 (1.1) 0 0 0 軽度 0 1 (1.5) 1 (1.1) 0 0 0 中等度 0 0 0 0 0 0 高度 0 0 0 0 0 0 合計 0 1 (1.5) 1 (1.1) 0 0 0 2.7.4.7 付録 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 90 48 of 表 2.7.4.7-18 僚眼の TEAE：MedDRA 基本語別重症度別 （日本人集団及び他のアジア人集団、SAF）（続き） 日本人集団 MedDRA SOC MedDRA PT VTE 群 合計 Sham 群 VTE 群 N=67 N=23 N=90 N=24 N=8 N=32 n (％) n (％) n (％) n (％) n (％) n (％) 軽度 0 0 0 0 1 (4.2) 1 (3.1) 中等度 0 0 0 0 0 0 高度 0 0 0 0 0 0 合計 0 0 0 0 1 (4.2) 1 (3.1) 重症度 MedDRA version 15.1 視力障害 他のアジア人集団 Sham 群 引用元：5.3.5.1.1 PH-37295/Table 14.3.1/110j、14.3.1/110nj 合計 2.7.4.7 付録 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 49 of 表 2.7.4.7-19 眼以外の TEAE：MedDRA 基本語別重症度別（SAF） MedDRA SOC MedDRA PT MedDRA version 15.1 眼以外の TEAE を発現した被験者数 血液およびリンパ系障害 特発性血小板減少性紫斑病 心臓障害 動悸 耳および迷路障害 難聴 胃腸障害 腹痛 便秘 下痢 重症度 軽度 中等度 高度 合計 軽度 中等度 高度 合計 軽度 中等度 高度 合計 軽度 中等度 高度 合計 軽度 中等度 高度 合計 軽度 中等度 高度 合計 軽度 中等度 高度 合計 軽度 中等度 高度 合計 軽度 中等度 高度 合計 軽度 中等度 高度 合計 軽度 中等度 高度 合計 Sham 群 N=31 n (％) 9 (29.0) 1 (3.2) 0 10 (32.3) 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 2 (6.5) 0 0 2 (6.5) 0 0 0 0 1 (3.2) 0 0 1 (3.2) 1 (3.2) 0 0 1 (3.2) VTE 群 N=91 n (％) 35 (38.5) 4 (4.4) 1 (1.1) 40 (44.0) 0 1 (1.1) 0 1 (1.1) 0 1 (1.1) 0 1 (1.1) 1 (1.1) 0 0 1 (1.1) 1 (1.1) 0 0 1 (1.1) 1 (1.1) 0 0 1 (1.1) 1 (1.1) 0 0 1 (1.1) 8 (8.8) 0 0 8 (8.8) 1 (1.1) 0 0 1 (1.1) 0 0 0 0 1 (1.1) 0 0 1 (1.1) 合計 N=122 n (％) 44 (36.1) 5 (4.1) 1 (0.8) 50 (41.0) 0 1 (0.8) 0 1 (0.8) 0 1 (0.8) 0 1 (0.8) 1 (0.8) 0 0 1 (0.8) 1 (0.8) 0 0 1 (0.8) 1 (0.8) 0 0 1 (0.8) 1 (0.8) 0 0 1 (0.8) 10 (8.2) 0 0 10 (8.2) 1 (0.8) 0 0 1 (0.8) 1 (0.8) 0 0 1 (0.8) 2 (1.6) 0 0 2 (1.6) 90 2.7.4.7 付録 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 50 of 表 2.7.4.7-19 眼以外の TEAE：MedDRA 基本語別重症度別（SAF）（続き） MedDRA SOC MedDRA PT MedDRA version 15.1 悪心 口腔粘膜水疱形成 歯痛 嘔吐 一般・全身障害および投与部位の状態 末梢性浮腫 肝胆道系障害 アルコール性肝疾患 胆嚢ポリープ 肝機能異常 脂肪肝 重症度 軽度 中等度 高度 合計 軽度 中等度 高度 合計 軽度 中等度 高度 合計 軽度 中等度 高度 合計 軽度 中等度 高度 合計 軽度 中等度 高度 合計 軽度 中等度 高度 合計 軽度 中等度 高度 合計 軽度 中等度 高度 合計 軽度 中等度 高度 合計 軽度 中等度 高度 合計 Sham 群 N=31 n (％) 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 (3.2) 0 0 1 (3.2) 0 0 0 0 0 0 0 0 1 (3.2) 0 0 1 (3.2) 0 0 0 0 VTE 群 N=91 n (％) 5 (5.5) 0 0 5 (5.5) 1 (1.1) 0 0 1 (1.1) 1 (1.1) 0 0 1 (1.1) 1 (1.1) 0 0 1 (1.1) 1 (1.1) 0 0 1 (1.1) 1 (1.1) 0 0 1 (1.1) 1 (1.1) 0 0 1 (1.1) 1 (1.1) 0 0 1 (1.1) 1 (1.1) 0 0 1 (1.1) 0 0 0 0 1 (1.1) 0 0 1 (1.1) 合計 N=122 n (％) 5 (4.1) 0 0 5 (4.1) 1 (0.8) 0 0 1 (0.8) 1 (0.8) 0 0 1 (0.8) 1 (0.8) 0 0 1 (0.8) 1 (0.8) 0 0 1 (0.8) 1 (0.8) 0 0 1 (0.8) 2 (1.6) 0 0 2 (1.6) 1 (0.8) 0 0 1 (0.8) 1 (0.8) 0 0 1 (0.8) 1 (0.8) 0 0 1 (0.8) 1 (0.8) 0 0 1 (0.8) 90 2.7.4.7 付録 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 51 of 表 2.7.4.7-19 眼以外の TEAE：MedDRA 基本語別重症度別（SAF）（続き） MedDRA SOC MedDRA PT MedDRA version 15.1 免疫系障害 造影剤アレルギー 感染症および寄生虫症 膀胱炎 胃腸炎 ウイルス性胃腸炎 帯状疱疹 膿痂疹 インフルエンザ 限局性感染 鼻咽頭炎 重症度 軽度 中等度 高度 合計 軽度 中等度 高度 合計 軽度 中等度 高度 合計 軽度 中等度 高度 合計 軽度 中等度 高度 合計 軽度 中等度 高度 合計 軽度 中等度 高度 合計 軽度 中等度 高度 合計 軽度 中等度 高度 合計 軽度 中等度 高度 合計 軽度 中等度 高度 合計 Sham 群 N=31 n (％) 0 0 0 0 0 0 0 0 6 (19.4) 0 0 6 (19.4) 0 0 0 0 1 (3.2) 0 0 1 (3.2) 0 0 0 0 2 (6.5) 0 0 2 (6.5) 1 (3.2) 0 0 1 (3.2) 0 0 0 0 0 0 0 0 2 (6.5) 0 0 2 (6.5) VTE 群 N=91 n (％) 1 (1.1) 0 0 1 (1.1) 1 (1.1) 0 0 1 (1.1) 17 (18.7) 0 0 17 (18.7) 1 (1.1) 0 0 1 (1.1) 0 0 0 0 1 (1.1) 0 0 1 (1.1) 0 0 0 0 0 0 0 0 1 (1.1) 0 0 1 (1.1) 1 (1.1) 0 0 1 (1.1) 9 (9.9) 0 0 9 (9.9) 合計 N=122 n (％) 1 (0.8) 0 0 1 (0.8) 1 (0.8) 0 0 1 (0.8) 23 (18.9) 0 0 23 (18.9) 1 (0.8) 0 0 1 (0.8) 1 (0.8) 0 0 1 (0.8) 1 (0.8) 0 0 1 (0.8) 2 (1.6) 0 0 2 (1.6) 1 (0.8) 0 0 1 (0.8) 1 (0.8) 0 0 1 (0.8) 1 (0.8) 0 0 1 (0.8) 11 (9.0) 0 0 11 (9.0) 90 2.7.4.7 付録 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 52 of 表 2.7.4.7-19 眼以外の TEAE：MedDRA 基本語別重症度別（SAF）（続き） MedDRA SOC MedDRA PT MedDRA version 15.1 口腔ヘルペス 上気道感染 傷害、中毒および処置合併症 節足動物咬傷 第２度熱傷 挫傷 転倒 熱射病 裂傷 臨床検査 アラニンアミノトランスフェラーゼ異常 重症度 軽度 中等度 高度 合計 軽度 中等度 高度 合計 軽度 中等度 高度 合計 軽度 中等度 高度 合計 軽度 中等度 高度 合計 軽度 中等度 高度 合計 軽度 中等度 高度 合計 軽度 中等度 高度 合計 軽度 中等度 高度 合計 軽度 中等度 高度 合計 軽度 中等度 高度 合計 Sham 群 N=31 n (％) 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 (3.2) 0 1 (3.2) 0 0 0 0 VTE 群 N=91 n (％) 1 (1.1) 0 0 1 (1.1) 3 (3.3) 0 0 3 (3.3) 4 (4.4) 1 (1.1) 0 5 (5.5) 1 (1.1) 0 0 1 (1.1) 1 (1.1) 0 0 1 (1.1) 1 (1.1) 0 0 1 (1.1) 1 (1.1) 0 0 1 (1.1) 1 (1.1) 0 0 1 (1.1) 0 1 (1.1) 0 1 (1.1) 0 1 (1.1) 0 1 (1.1) 0 1 (1.1) 0 1 (1.1) 合計 N=122 n (％) 1 (0.8) 0 0 1 (0.8) 3 (2.5) 0 0 3 (2.5) 4 (3.3) 1 (0.8) 0 5 (4.1) 1 (0.8) 0 0 1 (0.8) 1 (0.8) 0 0 1 (0.8) 1 (0.8) 0 0 1 (0.8) 1 (0.8) 0 0 1 (0.8) 1 (0.8) 0 0 1 (0.8) 0 1 (0.8) 0 1 (0.8) 0 2 (1.6) 0 2 (1.6) 0 1 (0.8) 0 1 (0.8) 90 2.7.4.7 付録 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 53 of 表 2.7.4.7-19 眼以外の TEAE：MedDRA 基本語別重症度別（SAF）（続き） MedDRA SOC MedDRA PT MedDRA version 15.1 アラニンアミノトランスフェラーゼ増加 アスパラギン酸アミノトランス フェラーゼ増加 血中アルカリホスファターゼ増加 血圧上昇 代謝および栄養障害 糖尿病 高コレステロール血症 高血糖 高脂血症 ２型糖尿病 筋骨格系および結合組織障害 軽度 中等度 高度 合計 軽度 Sham 群 N=31 n (％) 1 (3.2) 0 0 1 (3.2) 1 (3.2) VTE 群 N=91 n (％) 0 0 0 0 0 合計 N=122 n (％) 1 (0.8) 0 0 1 (0.8) 1 (0.8) 中等度 高度 合計 軽度 中等度 高度 合計 軽度 中等度 高度 合計 軽度 中等度 高度 合計 軽度 中等度 高度 合計 軽度 中等度 高度 合計 軽度 中等度 高度 合計 軽度 中等度 高度 合計 軽度 中等度 高度 合計 軽度 中等度 高度 合計 0 0 1 (3.2) 0 0 0 0 0 1 (3.2) 0 1 (3.2) 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 (1.1) 0 (1.1) 0 0 0 0 (4.4) 0 0 (4.4) (1.1) 0 0 (1.1) (1.1) 0 0 (1.1) (1.1) 0 0 (1.1) (1.1) 0 0 (1.1) (1.1) 0 0 (1.1) (4.4) 0 0 (4.4) 0 0 (0.8) 0 (0.8) 0 (0.8) 0 (0.8) 0 (0.8) (3.3) 0 0 (3.3) (0.8) 0 0 (0.8) (0.8) 0 0 (0.8) (0.8) 0 0 (0.8) (0.8) 0 0 (0.8) (0.8) 0 0 (0.8) (3.3) 0 0 (3.3) 重症度 1 1 4 4 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 4 4 1 1 1 1 1 4 4 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 4 4 90 2.7.4.7 付録 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 54 of 表 2.7.4.7-19 眼以外の TEAE：MedDRA 基本語別重症度別（SAF）（続き） MedDRA SOC MedDRA PT MedDRA version 15.1 関節痛 背部痛 腰部脊柱管狭窄症 良性、悪性および詳細不明の新生物 （嚢胞およびポリープを含む） メラノサイト性母斑 神経系障害 脳出血 頚腕症候群 浮動性めまい 頭痛 感覚鈍麻 軽度 中等度 高度 合計 軽度 中等度 高度 合計 軽度 中等度 高度 合計 軽度 Sham 群 N=31 n (％) 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 中等度 高度 合計 軽度 中等度 高度 合計 軽度 中等度 高度 合計 軽度 中等度 高度 合計 軽度 中等度 高度 合計 軽度 中等度 高度 合計 軽度 中等度 高度 合計 軽度 中等度 高度 合計 0 0 0 0 0 0 0 (3.2) 0 0 (3.2) 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 (3.2) 0 0 (3.2) 0 0 0 0 重症度 1 1 1 1 VTE 群 N=91 n (％) 1 (1.1) 0 0 1 (1.1) 2 (2.2) 0 0 2 (2.2) 1 (1.1) 0 0 1 (1.1) 1 (1.1) 1 1 1 10 1 11 1 1 1 1 2 2 6 6 1 1 0 0 (1.1) (1.1) 0 0 (1.1) (11.0) 0 (1.1) (12.1) 0 0 (1.1) (1.1) (1.1) 0 0 (1.1) (2.2) 0 0 (2.2) (6.6) 0 0 (6.6) (1.1) 0 0 (1.1) 合計 N=122 n (％) 1 (0.8) 0 0 1 (0.8) 2 (1.6) 0 0 2 (1.6) 1 (0.8) 0 0 1 (0.8) 1 (0.8) 1 1 1 11 1 12 1 1 1 1 2 2 7 7 1 1 0 0 (0.8) (0.8) 0 0 (0.8) (9.0) 0 (0.8) (9.8) 0 0 (0.8) (0.8) (0.8) 0 0 (0.8) (1.6) 0 0 (1.6) (5.7) 0 0 (5.7) (0.8) 0 0 (0.8) 90 2.7.4.7 付録 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 55 of 表 2.7.4.7-19 眼以外の TEAE：MedDRA 基本語別重症度別（SAF）（続き） MedDRA SOC MedDRA PT MedDRA version 15.1 精神障害 うつ病 不眠症 腎および尿路障害 蛋白尿 呼吸器、胸郭および縦隔障害 咳嗽 アレルギー性鼻炎 皮膚および皮下組織障害 接触性皮膚炎 血管障害 重症度 軽度 中等度 高度 合計 軽度 中等度 高度 合計 軽度 中等度 高度 合計 軽度 中等度 高度 合計 軽度 中等度 高度 合計 軽度 中等度 高度 合計 軽度 中等度 高度 合計 軽度 中等度 高度 合計 軽度 中等度 高度 合計 軽度 中等度 高度 合計 軽度 中等度 高度 合計 Sham 群 N=31 n (％) 1 (3.2) 0 0 1 (3.2) 0 0 0 0 1 (3.2) 0 0 1 (3.2) 0 0 0 0 0 0 0 0 1 (3.2) 0 0 1 (3.2) 1 (3.2) 0 0 1 (3.2) 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 VTE 群 N=91 n (％) 1 (1.1) 0 0 1 (1.1) 1 (1.1) 0 0 1 (1.1) 0 0 0 0 1 (1.1) 0 0 1 (1.1) 1 (1.1) 0 0 1 (1.1) 2 (2.2) 0 0 2 (2.2) 1 (1.1) 0 0 1 (1.1) 1 (1.1) 0 0 1 (1.1) 2 (2.2) 0 0 2 (2.2) 2 (2.2) 0 0 2 (2.2) 2 (2.2) 2 (2.2) 0 4 (4.4) 合計 N=122 n (％) 2 (1.6) 0 0 2 (1.6) 1 (0.8) 0 0 1 (0.8) 1 (0.8) 0 0 1 (0.8) 1 (0.8) 0 0 1 (0.8) 1 (0.8) 0 0 1 (0.8) 3 (2.5) 0 0 3 (2.5) 2 (1.6) 0 0 2 (1.6) 1 (0.8) 0 0 1 (0.8) 2 (1.6) 0 0 2 (1.6) 2 (1.6) 0 0 2 (1.6) 2 (1.6) 2 (1.6) 0 4 (3.3) 90 2.7.4.7 付録 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 56 of 表 2.7.4.7-19 眼以外の TEAE：MedDRA 基本語別重症度別（SAF）（続き） MedDRA SOC MedDRA PT MedDRA version 15.1 高血圧 重症度 軽度 中等度 高度 合計 引用元：5.3.5.1.1 PH-37295/Table 14.3.1/23 Sham 群 N=31 n (％) 0 0 0 0 VTE 群 N=91 n (％) 2 (2.2) 2 (2.2) 0 4 (4.4) 合計 N=122 n (％) 2 (1.6) 2 (1.6) 0 4 (3.3) 90 2.7.4.7 付録 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 57 of 90 表 2.7.4.7-20 眼以外の TEAE：MedDRA 基本語別重症度別 （日本人集団及び他のアジア人集団、SAF） 日本人集団 MedDRA SOC MedDRA PT MedDRA version 15.1 眼以外の TEAE を発現した被験 者数 血液およびリンパ系障害 特発性血小板減少性紫斑病 心臓障害 動悸 耳および迷路障害 難聴 胃腸障害 腹痛 便秘 下痢 他のアジア人集団 Sham 群 VTE 群 合計 Sham 群 VTE 群 N=67 N=23 N=90 N=24 N=8 N=32 軽度 n (％) 7 (30.4) n (％) 30 (44.8) n (％) 37 (41.1) n (％) 2 (25.0) n (％) 5 (20.8) n (％) 7 (21.9) 中等度 1 (3.1) 重症度 合計 1 (4.3) 3 (4.5) 4 (4.4) 0 1 (4.2) 高度 0 1 (1.5) 1 (1.1) 0 0 0 合計 8 (34.8) 34 (50.7) 42 (46.7) 2 (25.0) 6 (25.0) 8 (25.0) 軽度 0 0 0 0 0 0 中等度 0 1 (1.5) 1 (1.1) 0 0 0 高度 0 0 0 0 0 0 合計 0 1 (1.5) 1 (1.1) 0 0 0 軽度 0 0 0 0 0 0 中等度 0 1 (1.5) 1 (1.1) 0 0 0 高度 0 0 0 0 0 0 合計 0 1 (1.5) 1 (1.1) 0 0 0 軽度 0 0 0 0 1 (4.2) 1 (3.1) 中等度 0 0 0 0 0 0 高度 0 0 0 0 0 0 合計 0 0 0 0 1 (4.2) 1 (3.1) 軽度 0 0 0 0 1 (4.2) 1 (3.1) 中等度 0 0 0 0 0 0 高度 0 0 0 0 0 0 合計 0 0 0 0 1 (4.2) 1 (3.1) 軽度 0 1 (1.5) 1 (1.1) 0 0 0 中等度 0 0 0 0 0 0 高度 0 0 0 0 0 0 合計 0 1 (1.5) 1 (1.1) 0 0 0 軽度 0 1 (1.5) 1 (1.1) 0 0 0 中等度 0 0 0 0 0 0 高度 0 0 0 0 0 0 合計 0 1 (1.5) 1 (1.1) 0 0 0 軽度 1 (4.3) 7 (10.4) 8 (8.9) 1 (12.5) 1 (4.2) 2 (6.3) 中等度 0 0 0 0 0 0 高度 0 0 0 0 0 0 合計 1 (4.3) 7 (10.4) 8 (8.9) 1 (12.5) 1 (4.2) 2 (6.3) 軽度 0 1 (1.5) 1 (1.1) 0 0 0 中等度 0 0 0 0 0 0 高度 0 0 0 0 0 0 合計 0 1 (1.5) 1 (1.1) 0 0 0 軽度 1 (4.3) 0 1 (1.1) 0 0 0 中等度 0 0 0 0 0 0 高度 0 0 0 0 0 0 合計 1 (4.3) 0 1 (1.1) 0 0 0 軽度 0 0 0 1 (12.5) 1 (4.2) 2 (6.3) 中等度 0 0 0 0 0 0 高度 0 0 0 0 0 0 合計 0 0 0 1 (12.5) 1 (4.2) 2 (6.3) 2.7.4.7 付録 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 90 58 of 表 2.7.4.7-20 眼以外の TEAE：MedDRA 基本語別重症度別 （日本人集団及び他のアジア人集団、SAF）（続き） 日本人集団 MedDRA SOC MedDRA PT VTE 群 合計 Sham 群 VTE 群 N=67 N=23 N=90 N=24 N=8 N=32 n (％) n (％) n (％) n (％) n (％) n (％) 軽度 0 5 (7.5) 5 (5.6) 0 0 0 中等度 0 0 0 0 0 0 重症度 MedDRA version 15.1 悪心 口腔粘膜水疱形成 歯痛 嘔吐 一般・全身障害および投与 部位の状態 末梢性浮腫 肝胆道系障害 胆嚢ポリープ 肝機能異常 脂肪肝 合計 高度 0 0 0 0 0 0 合計 0 5 (7.5) 5 (5.6) 0 0 0 軽度 0 1 (1.5) 1 (1.1) 0 0 0 中等度 0 0 0 0 0 0 高度 0 0 0 0 0 0 合計 0 1 (1.5) 1 (1.1) 0 0 0 軽度 0 1 (1.5) 1 (1.1) 0 0 0 中等度 0 0 0 0 0 0 高度 0 0 0 0 0 0 合計 0 1 (1.5) 1 (1.1) 0 0 0 軽度 0 1 (1.5) 1 (1.1) 0 0 0 中等度 0 0 0 0 0 0 高度 0 0 0 0 0 0 合計 軽度 0 0 1 (1.5) 1 (1.5) 1 (1.1) 1 (1.1) 0 0 0 0 0 0 中等度 0 0 0 0 0 0 高度 0 0 0 0 0 0 合計 0 1 (1.5) 1 (1.1) 0 0 0 軽度 0 1 (1.5) 1 (1.1) 0 0 0 中等度 0 0 0 0 0 0 高度 0 0 0 0 0 0 合計 0 1 (1.5) 1 (1.1) 0 0 0 軽度 1 (4.3) 1 (1.5) 2 (2.2) 0 0 0 0 0 0 0 0 0 中等度 アルコール性肝疾患 他のアジア人集団 Sham 群 高度 0 0 0 0 0 0 合計 1 (4.3) 1 (1.5) 2 (2.2) 0 0 0 軽度 0 1 (1.5) 1 (1.1) 0 0 0 中等度 0 0 0 0 0 0 高度 0 0 0 0 0 0 合計 0 1 (1.5) 1 (1.1) 0 0 0 軽度 0 1 (1.5) 1 (1.1) 0 0 0 中等度 0 0 0 0 0 0 高度 0 0 0 0 0 0 合計 0 1 (1.5) 1 (1.1) 0 0 0 軽度 1 (4.3) 0 1 (1.1) 0 0 0 中等度 0 0 0 0 0 0 高度 0 0 0 0 0 0 合計 1 (4.3) 0 1 (1.1) 0 0 0 軽度 0 1 (1.5) 1 (1.1) 0 0 0 中等度 0 0 0 0 0 0 高度 0 0 0 0 0 0 合計 0 1 (1.5) 1 (1.1) 0 0 0 2.7.4.7 付録 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 90 59 of 表 2.7.4.7-20 眼以外の TEAE：MedDRA 基本語別重症度別 （日本人集団及び他のアジア人集団、SAF）（続き） 日本人集団 MedDRA SOC MedDRA PT VTE 群 合計 Sham 群 VTE 群 N=67 N=23 N=90 N=24 N=8 N=32 n (％) n (％) n (％) n (％) n (％) n (％) 軽度 0 1 (1.5) 1 (1.1) 0 0 0 中等度 0 0 0 0 0 0 重症度 MedDRA version 15.1 免疫系障害 造影剤アレルギー 感染症および寄生虫症 膀胱炎 胃腸炎 帯状疱疹 膿痂疹 高度 0 0 0 0 0 0 0 1 (1.5) 1 (1.1) 0 0 0 軽度 0 1 (1.5) 1 (1.1) 0 0 0 中等度 0 0 0 0 0 0 0 高度 0 0 0 0 0 合計 0 1 (1.5) 1 (1.1) 0 0 0 軽度 5 (21.7) 13 (19.4) 18 (20.0) 1 (12.5) 4 (16.7) 5 (15.6) 中等度 0 0 0 0 0 0 高度 0 0 0 0 0 0 合計 5 (21.7) 13 (19.4) 18 (20.0) 1 (12.5) 4 (16.7) 5 (15.6) 軽度 0 1 (1.5) 1 (1.1) 0 0 0 中等度 0 0 0 0 0 0 高度 0 0 0 0 0 0 合計 0 1 (1.5) 1 (1.1) 0 0 0 軽度 1 (4.3) 0 1 (1.1) 0 0 0 0 0 0 0 0 0 高度 0 0 0 0 0 0 合計 1 (4.3) 0 1 (1.1) 0 0 0 軽度 0 1 (1.5) 1 (1.1) 0 0 0 中等度 0 0 0 0 0 0 0 高度 0 0 0 0 0 合計 0 1 (1.5) 1 (1.1) 0 0 0 軽度 1 (4.3) 0 1 (1.1) 1 (12.5) 0 1 (3.1) 中等度 0 0 0 0 0 0 高度 0 0 0 0 0 0 合計 1 (4.3) 0 1 (1.1) 1 (12.5) 0 1 (3.1) 軽度 1 (4.3) 0 1 (1.1) 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 中等度 インフルエンザ 限局性感染 鼻咽頭炎 合計 合計 中等度 ウイルス性胃腸炎 他のアジア人集団 Sham 群 高度 0 0 0 0 0 合計 1 (4.3) 0 1 (1.1) 0 0 0 軽度 0 0 0 0 1 (4.2) 1 (3.1) 中等度 0 0 0 0 0 0 高度 0 0 0 0 0 0 1 (3.1) 合計 0 0 0 0 1 (4.2) 軽度 0 1 (1.5) 1 (1.1) 0 0 0 中等度 0 0 0 0 0 0 0 高度 0 0 0 0 0 合計 0 1 (1.5) 1 (1.1) 0 0 0 軽度 2 (8.7) 8 (11.9) 10 (11.1) 0 1 (4.2) 1 (3.1) 0 0 0 0 0 0 0 2 (8.7) 0 8 (11.9) 0 10 (11.1) 0 0 0 1 (4.2) 0 1 (3.1) 中等度 高度 合計 2.7.4.7 付録 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 90 60 of 表 2.7.4.7-20 眼以外の TEAE：MedDRA 基本語別重症度別 （日本人集団及び他のアジア人集団、SAF）（続き） 日本人集団 MedDRA SOC MedDRA PT VTE 群 合計 Sham 群 VTE 群 N=67 N=23 N=90 N=24 N=8 N=32 n (％) n (％) n (％) n (％) n (％) n (％) 軽度 0 1 (1.5) 1 (1.1) 0 0 0 中等度 0 0 0 0 0 0 重症度 MedDRA version 15.1 口腔ヘルペス 上気道感染 傷害、中毒および処置合併症 節足動物咬傷 第２度熱傷 挫傷 転倒 熱射病 裂傷 臨床検査 合計 高度 0 0 0 0 0 0 合計 0 1 (1.5) 1 (1.1) 0 0 0 2 (6.3) 軽度 0 1 (1.5) 1 (1.1) 0 2 (8.3) 中等度 0 0 0 0 0 0 高度 0 0 0 0 0 0 合計 0 1 (1.5) 1 (1.1) 0 2 (8.3) 2 (6.3) 軽度 0 3 (4.5) 3 (3.3) 0 1 (4.2) 1 (3.1) 中等度 0 1 (1.5) 1 (1.1) 0 0 0 高度 0 0 0 0 0 0 1 (3.1) 合計 0 4 (6.0) 4 (4.4) 0 1 (4.2) 軽度 0 1 (1.5) 1 (1.1) 0 0 0 中等度 0 0 0 0 0 0 0 高度 0 0 0 0 0 合計 0 1 (1.5) 1 (1.1) 0 0 0 軽度 0 0 0 0 1 (4.2) 1 (3.1) 中等度 0 0 0 0 0 0 高度 0 0 0 0 0 0 1 (3.1) 合計 0 0 0 0 1 (4.2) 軽度 0 1 (1.5) 1 (1.1) 0 0 0 中等度 0 0 0 0 0 0 高度 0 0 0 0 0 0 合計 0 1 (1.5) 1 (1.1) 0 0 0 軽度 0 1 (1.5) 1 (1.1) 0 0 0 中等度 0 0 0 0 0 0 高度 0 0 0 0 0 0 合計 0 1 (1.5) 1 (1.1) 0 0 0 軽度 0 1 (1.5) 1 (1.1) 0 0 0 中等度 0 0 0 0 0 0 高度 0 0 0 0 0 0 合計 0 1 (1.5) 1 (1.1) 0 0 0 軽度 0 0 0 0 0 0 中等度 0 1 (1.5) 1 (1.1) 0 0 0 高度 0 0 0 0 0 0 合計 0 1 (1.5) 1 (1.1) 0 0 0 軽度 0 0 0 0 0 0 1 (4.3) 0 1 (1.1) 0 1 (4.2) 1 (3.1) 中等度 アラニンアミノトランス フェラーゼ異常 他のアジア人集団 Sham 群 高度 0 0 0 0 0 0 合計 軽度 1 (4.3) 0 0 0 1 (1.1) 0 0 0 1 (4.2) 0 1 (3.1) 0 中等度 0 0 0 0 1 (4.2) 1 (3.1) 高度 合計 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 (4.2) 0 1 (3.1) 2.7.4.7 付録 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 90 61 of 表 2.7.4.7-20 眼以外の TEAE：MedDRA 基本語別重症度別 （日本人集団及び他のアジア人集団、SAF）（続き） 日本人集団 MedDRA SOC MedDRA PT MedDRA version 15.1 アラニンアミノトランス フェラーゼ増加 アスパラギン酸アミノトラ ンスフェラーゼ増加 血中アルカリホスファター ゼ増加 血圧上昇 代謝および栄養障害 糖尿病 高コレステロール血症 高血糖 高脂血症 ２型糖尿病 筋骨格系および結合組織障害 他のアジア人集団 Sham 群 VTE 群 合計 Sham 群 VTE 群 N=67 N=23 N=90 N=24 N=8 N=32 軽度 n (％) 1 (4.3) n (％) 0 n (％) 1 (1.1) n (％) 0 n (％) 0 n (％) 0 中等度 高度 合計 軽度 0 0 1 (4.3) 1 (4.3) 0 0 0 0 0 0 1 (1.1) 1 (1.1) 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 中等度 高度 合計 軽度 0 0 1 (4.3) 0 0 0 0 0 0 0 1 (1.1) 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 中等度 高度 合計 軽度 中等度 高度 合計 軽度 中等度 高度 合計 軽度 中等度 高度 合計 軽度 中等度 高度 合計 軽度 中等度 高度 合計 軽度 中等度 高度 合計 軽度 中等度 高度 合計 軽度 中等度 高度 合計 0 0 0 0 1 (4.3) 0 1 (4.3) 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 (1.1) 0 (1.1) (4.4) 0 0 (4.4) (1.1) 0 0 (1.1) (1.1) 0 0 (1.1) (1.1) 0 0 (1.1) (1.1) 0 0 (1.1) (1.1) 0 0 (1.1) (3.3) 0 0 (3.3) 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 (4.2) 0 1 (4.2) 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 (4.2) 0 0 1 (4.2) 1 (3.1) 0 1 (3.1) 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 (3.1) 0 0 1 (3.1) 重症度 4 4 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 3 3 0 0 0 0 0 0 0 (6.0) 0 0 (6.0) (1.5) 0 0 (1.5) (1.5) 0 0 (1.5) (1.5) 0 0 (1.5) (1.5) 0 0 (1.5) (1.5) 0 0 (1.5) (4.5) 0 0 (4.5) 1 1 4 4 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 3 3 合計 2.7.4.7 付録 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 62 of 90 表 2.7.4.7-20 眼以外の TEAE：MedDRA 基本語別重症度別 （日本人集団及び他のアジア人集団、SAF）（続き） 日本人集団 MedDRA SOC MedDRA PT MedDRA version 15.1 関節痛 背部痛 腰部脊柱管狭窄症 良性、悪性および詳細不明の 新生物（嚢胞およびポリープ を含む） メラノサイト性母斑 神経系障害 脳出血 頚腕症候群 浮動性めまい 頭痛 感覚鈍麻 重症度 軽度 他のアジア人集団 Sham 群 VTE 群 合計 Sham 群 VTE 群 N=67 N=23 N=90 N=24 N=8 N=32 n (％) 0 n (％) 1 (1.5) n (％) 1 (1.1) n (％) 0 n (％) 0 n (％) 0 0 0 (1.5) (1.5) 0 0 (1.5) (1.5) 0 0 (1.5) (1.5) 0 0 (1.1) (1.1) 0 0 (1.1) (1.1) 0 0 (1.1) (1.1) 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 (4.2) 0 0 1 (4.2) 0 0 0 0 0 0 0 0 1 (3.1) 0 0 1 (3.1) 0 0 0 0 0 中等度 高度 合計 軽度 中等度 高度 合計 軽度 中等度 高度 合計 軽度 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 中等度 高度 合計 軽度 中等度 高度 合計 軽度 中等度 高度 合計 軽度 中等度 高度 合計 軽度 中等度 高度 合計 軽度 中等度 高度 合計 軽度 中等度 高度 合計 軽度 中等度 高度 合計 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 1 1 1 1 1 1 1 1 7 1 8 1 1 1 1 1 1 4 4 1 1 0 0 (1.5) (1.5) 0 0 (1.5) (10.4) 0 (1.5) (11.9) 0 0 (1.5) (1.5) (1.5) 0 0 (1.5) (1.5) 0 0 (1.5) (6.0) 0 0 (6.0) (1.5) 0 0 (1.5) 1 1 1 1 1 1 1 1 1 7 1 8 1 1 1 1 1 1 4 4 1 1 0 0 (1.1) (1.1) 0 0 (1.1) (7.8) 0 (1.1) (8.9) 0 0 (1.1) (1.1) (1.1) 0 0 (1.1) (1.1) 0 0 (1.1) (4.4) 0 0 (4.4) (1.1) 0 0 (1.1) 1 1 1 1 0 0 0 0 0 0 0 (12.5) 0 0 (12.5) 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 (12.5) 0 0 (12.5) 0 0 0 0 3 3 1 1 2 2 0 0 0 0 0 0 0 (12.5) 0 0 (12.5) 0 0 0 0 0 0 0 0 (4.2) 0 0 (4.2) (8.3) 0 0 (8.3) 0 0 0 0 合計 4 4 1 1 3 3 0 0 0 0 0 0 0 (12.5) 0 0 (12.5) 0 0 0 0 0 0 0 0 (3.1) 0 0 (3.1) (9.4) 0 0 (9.4) 0 0 0 0 2.7.4.7 付録 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 90 63 of 表 2.7.4.7-20 眼以外の TEAE：MedDRA 基本語別重症度別 （日本人集団及び他のアジア人集団、SAF）（続き） 日本人集団 MedDRA SOC MedDRA PT MedDRA version 15.1 精神障害 重症度 軽度 中等度 うつ病 不眠症 蛋白尿 呼吸器、胸郭および縦隔障害 アレルギー性鼻炎 皮膚および皮下組織障害 接触性皮膚炎 血管障害 合計 Sham 群 VTE 群 N=67 N=23 N=90 N=24 N=8 合計 N=32 n (％) 1 (4.3) n (％) 1 (1.5) n (％) 2 (2.2) n (％) 0 n (％) 0 n (％) 0 0 0 0 0 0 0 高度 0 0 0 0 0 0 1 (4.3) 1 (1.5) 2 (2.2) 0 0 0 軽度 0 1 (1.5) 1 (1.1) 0 0 0 中等度 0 0 0 0 0 0 高度 0 0 0 0 0 0 合計 0 1 (1.5) 1 (1.1) 0 0 0 軽度 1 (4.3) 0 1 (1.1) 0 0 0 0 0 0 0 0 0 高度 0 0 0 0 0 0 合計 1 (4.3) 0 1 (1.1) 0 0 0 軽度 0 1 (1.5) 1 (1.1) 0 0 0 中等度 0 0 0 0 0 0 高度 0 0 0 0 0 0 合計 0 1 (1.5) 1 (1.1) 0 0 0 軽度 0 1 (1.5) 1 (1.1) 0 0 0 中等度 0 0 0 0 0 0 0 高度 0 0 0 0 0 合計 0 1 (1.5) 1 (1.1) 0 0 0 軽度 1 (4.3) 1 (1.5) 2 (2.2) 0 1 (4.2) 1 (3.1) 0 0 0 0 0 0 中等度 咳嗽 VTE 群 合計 中等度 腎および尿路障害 他のアジア人集団 Sham 群 高度 0 0 0 0 0 0 合計 1 (4.3) 1 (1.5) 2 (2.2) 0 1 (4.2) 1 (3.1) 軽度 1 (3.1) 1 (4.3) 0 1 (1.1) 0 1 (4.2) 中等度 0 0 0 0 0 0 高度 0 0 0 0 0 0 1 (3.1) 合計 1 (4.3) 0 1 (1.1) 0 1 (4.2) 軽度 0 1 (1.5) 1 (1.1) 0 0 0 中等度 0 0 0 0 0 0 高度 0 0 0 0 0 0 合計 0 1 (1.5) 1 (1.1) 0 0 0 軽度 0 2 (3.0) 2 (2.2) 0 0 0 中等度 0 0 0 0 0 0 高度 0 0 0 0 0 0 合計 0 2 (3.0) 2 (2.2) 0 0 0 軽度 0 2 (3.0) 2 (2.2) 0 0 0 中等度 0 0 0 0 0 0 高度 0 0 0 0 0 0 合計 0 2 (3.0) 2 (2.2) 0 0 0 軽度 0 2 (3.0) 2 (2.2) 0 0 0 中等度 0 2 (3.0) 2 (2.2) 0 0 0 高度 0 0 0 0 0 0 合計 0 4 (6.0) 4 (4.4) 0 0 0 2.7.4.7 付録 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 90 64 of 表 2.7.4.7-20 眼以外の TEAE：MedDRA 基本語別重症度別 （日本人集団及び他のアジア人集団、SAF）（続き） 日本人集団 MedDRA SOC MedDRA PT 重症度 MedDRA version 15.1 高血圧 他のアジア人集団 Sham 群 VTE 群 合計 Sham 群 VTE 群 N=67 N=23 N=90 N=24 N=8 合計 N=32 n (％) n (％) n (％) n (％) n (％) n (％) 軽度 0 2 (3.0) 2 (2.2) 0 0 0 中等度 0 2 (3.0) 2 (2.2) 0 0 0 高度 0 0 0 0 0 0 合計 0 4 (6.0) 4 (4.4) 0 0 0 引用元：5.3.5.1.1 PH-37295/Table 14.3.1/111j、14.3.1/111nj 2.7.4.7 付録 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 65 of 90 表 2.7.4.7-21 治験対象眼の TEAE：MedDRA 基本語別投与時期別（SAF） MedDRA SOC MedDRA PT Sham 群 VTE 群 合計 n (％) n (％) n (％) 0～12 週目 12～24 週目 0～12 週目 12～24 週目 0～12 週目 N=31 N=28 N=91 N=88 N=122 N=116 MedDRA Version 15.1 12～24 週目 治験対象眼の TEAE を発現した被験者数 5 (16.1) 4 (14.3) 11 (12.1) 15 (17.0) 16 (13.1) 19 (16.4) 眼障害 5 (16.1) 4 (14.3) 11 (12.1) 15 (17.0) 16 (13.1) 19 (16.4) 前房内細胞 0 0 眼瞼炎 0 0 結膜出血 1 (3.2) 0 1 (1.1) 0 1 (1.1) 0 1 (1.1) 5 (5.7) 1 (0.8) 0 2 (1.6) 0 1 (0.9) 5 (4.3) 結膜炎 0 0 0 1 (1.1) 0 1 (0.9) アレルギー性結膜炎 0 0 0 1 (1.1) 0 1 (0.9) 角膜沈着物 0 0 角膜びらん 0 1 (3.6) 1 (1.1) 0 1 (0.8) 2 (2.2) 0 2 (1.6) 1 (0.9) 1 (0.8) 1 (0.9) 1 (0.8) 1 (0.9) 眼乾燥 1 (3.2) 0 0 眼のアレルギー 1 (3.2) 0 0 眼痛 1 (3.2) 眼充血 1 (3.2) 羞明 点状角膜炎 0 2 (6.5) 1 (3.6) 1 (1.1) 0 0 3 (3.3) 5 (5.7) 4 (3.3) 6 (5.2) 0 2 (2.2) 1 (1.1) 3 (2.5) 1 (0.9) 0 1 (1.1) 1 (3.6) 0 3 (3.4) 4 (3.3) 0 4 (3.4) 0 網膜出血 0 0 網膜裂孔 0 0 1 (1.1) 0 1 (0.8) 0 網膜分離症 0 0 1 (1.1) 0 1 (0.8) 0 0 0 1 (0.8) 網膜剥離 引用元：5.3.5.1.1 PH-37295/Table 14.3.9/2 1 (3.6) 2 (2.2) 0 1 (1.1) 0 1 (0.9) 0 1 (0.9) 2.7.4.7 付録 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 66 of 90 表 2.7.4.7-22 僚眼の TEAE：MedDRA 基本語別投与時期別（SAF） MedDRA SOC MedDRA PT Sham 群 VTE 群 合計 n (％) n (％) n (％) 0～12 週目 12～24 週目 0～12 週目 12～24 週目 0～12 週目 N=31 N=28 N=91 N=88 N=122 MedDRA Version 15.1 12～24 週目 N=116 僚眼の TEAE を発現した被験者数 2 (6.5) 0 6 (6.6) 8 (9.1) 8 (6.6) 8 (6.9) 眼障害 2 (6.5) 0 6 (6.6) 8 (9.1) 8 (6.6) 8 (6.9) 眼瞼炎 0 0 1 (1.1) 1 (1.1) 1 (0.8) 1 (0.9) 結膜炎 0 0 1 (1.1) アレルギー性結膜炎 0 0 0 角膜浸潤 0 0 1 (1.1) 眼乾燥 1 (3.2) 0 2 (2.2) 眼のアレルギー 1 (3.2) 0 0 0 0 眼部不快感 眼充血 0 0 0 網膜出血 1 (3.2) 0 0 0 視力障害 0 0 引用元：5.3.5.1.1 PH-37295/Table 14.3.9/3 1 (1.1) 0 1 (1.1) 0 4 (4.5) 0 1 (1.1) 0 1 (1.1) 0 1 (0.8) 0 1 (0.8) 3 (2.5) 1 (0.8) 0 1 (0.8) 0 1 (0.8) 0 1 (0.9) 0 4 (3.4) 0 1 (0.9) 0 1 (0.9) 0 2.7.4.7 付録 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 67 of 90 表 2.7.4.7-23 眼以外の TEAE：MedDRA 基本語別投与時期別（SAF） MedDRA SOC MedDRA PT MedDRA Version 15.1 眼以外の TEAE を発現した被験者数 血液およびリンパ系障害 Sham 群 VTE 群 合計 n (％) n (％) n (％) 0～12 週目 12～24 週目 0～12 週目 12～24 週目 0～12 週目 N=31 N=28 N=91 N=88 N=122 N=116 30 (24.6) 34 (29.3) 7 (22.6) 5 (17.9) 23 (25.3) 29 (33.0) 12～24 週目 0 0 0 1 (1.1) 0 1 (0.9) 0 0 0 1 (1.1) 0 1 (0.9) 心臓障害 0 0 1 (1.1) 0 1 (0.8) 0 動悸 0 0 1 (1.1) 0 1 (0.8) 0 0 0 1 (1.1) 0 1 (0.8) 0 0 0 1 (1.1) 0 1 (0.8) 特発性血小板減少性紫斑病 耳および迷路障害 難聴 胃腸障害 腹痛 便秘 1 (3.2) 0 1 (3.2) 下痢 0 1 (3.6) 5 (5.5) 0 0 0 0 1 (3.6) 1 (1.1) 1 (1.1) 6 (4.9) 0 0 5 (4.3) 1 (0.9) 0 1 (0.8) 0 1 (0.8) 1 (0.9) 4 (3.3) 2 (1.7) 悪心 0 0 0 0 0 1 (1.1) 0 1 (0.9) 歯痛 0 0 0 1 (1.1) 0 1 (0.9) 嘔吐 0 0 1 (1.1) 0 1 (0.8) 0 0 0 1 (1.1) 0 1 (0.8) 0 末梢性浮腫 0 0 1 (1.1) 0 1 (0.8) 肝胆道系障害 0 1 (1.1) 0 1 (0.8) 1 (3.6) 2 (2.3) 0 口腔粘膜水疱形成 一般・全身障害および投与部位の状態 4 (4.4) 4 (4.5) アルコール性肝疾患 0 0 1 (1.1) 0 1 (0.8) 胆嚢ポリープ 0 0 1 (1.1) 0 1 (0.8) 肝機能異常 0 脂肪肝 0 0 免疫系障害 0 0 造影剤アレルギー 感染症および寄生虫症 膀胱炎 胃腸炎 ウイルス性胃腸炎 0 4 (12.9) 0 1 (3.2) 0 帯状疱疹 1 (3.2) 膿痂疹 1 (3.2) 1 (3.6) 0 3 (10.7) 0 0 6 (6.6) 0 0 0 0 0 1 (3.6) 0 0 0 限局性感染 0 0 1 (3.2) 1 (1.1) 0 インフルエンザ 鼻咽頭炎 0 2 (7.1) 0 0 1 (1.1) 1 (1.1) 12 (13.6) 1 (1.1) 0 1 (1.1) 0 1 (0.8) 0 0 10 (8.2) 0 1 (0.8) 0 0 0 1 (0.8) 0 0 1 (0.8) 0 1 (1.1) 3 (3.3) 0 6 (6.8) 4 (3.3) 0 1 (0.9) 1 (0.9) 15 (12.9) 1 (0.9) 0 1 (0.9) 1 (0.9) 0 1 (0.9) 0 8 (6.9) 0 0 0 0 2 (2.2) 2 (2.3) 2 (1.6) 2 (1.7) 0 0 2 (2.2) 3 (3.4) 2 (1.6) 3 (2.6) 節足動物咬傷 0 0 第２度熱傷 0 0 1 (1.1) 0 1 (0.8) 0 挫傷 0 0 1 (1.1) 0 1 (0.8) 0 転倒 0 0 1 (1.1) 0 1 (0.8) 熱射病 0 0 裂傷 0 臨床検査 0 アラニンアミノトランスフェラーゼ異常 0 アラニンアミノトランスフェラーゼ増加 0 0 1 (3.6) 0 1 (3.6) 1 (1.1) 0 1 (1.1) 0 1 (1.1) 0 0 1 (0.9) 上気道感染 0 1 (1.1) 0 1 (0.8) 0 口腔ヘルペス 傷害、中毒および処置合併症 0 1 (1.1) 0 1 (0.9) 0 0 1 (0.9) 0 1 (0.9) 0 1 (0.8) 1 (1.1) 0 1 (0.8) 0 1 (0.9) 0 1 (1.1) 0 1 (0.9) 0 1 (0.9) 0 1 (0.9) 2.7.4.7 付録 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 90 68 of 表 2.7.4.7-23 眼以外の TEAE：MedDRA 基本語別投与時期別（続き） MedDRA SOC MedDRA PT Sham 群 VTE 群 合計 n (％) n (％) n (％) 0～12 週目 MedDRA Version 15.1 アスパラギン酸アミノトランス フェラーゼ増加 血中アルカリホスファターゼ増加 N=31 0 0 血圧上昇 0 代謝および栄養障害 12～24 週目 N=28 1 (3.6) 0 1 (3.6) 0～12 週目 12～24 週目 0～12 週目 N=91 0 N=88 0 N=122 0 1 (1.1) 0 0 0 0 0 1 (0.9) 0 0 2 (2.2) 0 0 1 (1.1) 高コレステロール血症 0 0 0 1 (1.1) 0 1 (0.9) 高血糖 0 0 0 1 (1.1) 0 1 (0.9) 高脂血症 0 0 1 (1.1) 0 1 (0.8) ２型糖尿病 0 0 1 (1.1) 0 1 (0.8) 0 0 2 (2.2) 関節痛 0 0 1 (1.1) 背部痛 0 0 0 0 0 0 腰部脊柱管狭窄症 良性、悪性および詳細不明の新生物 （嚢胞およびポリープを含む） メラノサイト性母斑 神経系障害 0 1 (3.2) 0 1 (1.1) 1 (1.1) 0 1 (1.1) 0 5 (5.5) 1 (1.1) 0 2 (2.3) 0 2 (2.3) 2 (1.6) N=116 1 (0.9) 糖尿病 筋骨格系および結合組織障害 2 (2.3) 1 (0.8) 12～24 週目 1 (0.8) 2 (1.6) 1 (0.8) 0 0 0 1 (0.8) 1 (0.8) 0 1 (0.8) 6 (6.8) 0 0 2 (1.7) 0 2 (1.7) 0 0 0 6 (5.2) 脳出血 0 0 0 0 0 0 1 (1.1) 1 (1.1) 1 (0.8) 1 (0.9) 0 3 (3.3) 3 (3.4) 4 (3.3) 3 (2.6) 浮動性めまい 頭痛 1 (3.2) 感覚鈍麻 0 精神障害 0 うつ病 0 不眠症 0 腎および尿路障害 咳嗽 0 1 (3.6) 0 1 (1.1) 0 0 1 (1.1) 0 1 (0.8) 1 (1.1) 0 1 (0.8) 0 0 0 1 (0.9) 1 (0.9) 1 (0.9) 0 0 1 (0.9) 0 0 0 1 (1.1) 0 1 (0.9) 0 0 0 1 (1.1) 0 1 (0.9) 1 (3.2) 0 0 2 (2.3) 1 (0.8) 1 (3.2) 0 0 1 (1.1) 1 (0.8) 0 0 0 1 (1.1) 0 1 (0.9) 1 (0.9) 蛋白尿 呼吸器、胸郭および縦隔障害 0 1 (3.6) 1 (1.1) 1 (0.8) 0 頚腕症候群 0 0 6 (4.9) 2 (1.7) アレルギー性鼻炎 皮膚および皮下組織障害 2 (1.7) 1 (0.9) 0 0 0 1 (1.1) 0 0 0 0 1 (1.1) 0 血管障害 0 0 3 (3.3) 1 (1.1) 3 (2.5) 1 (0.9) 高血圧 0 0 3 (3.3) 1 (1.1) 3 (2.5) 1 (0.9) 接触性皮膚炎 引用元：5.3.5.1.1 PH-37295/Table 14.3.9/4 1 (0.9) 2.7.4.7 付録 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 69 of 表 2.7.4.7-24 治験薬との関連性があるすべての TEAE（SAF） MedDRA SOC MedDRA PT MedDRA version 15.1 治験薬との関連性がある TEAE を発現した被験者数 耳および迷路障害 難聴 眼障害 眼痛 眼充血 網膜分離症 臨床検査 アラニンアミノトランスフェラーゼ増加 アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ増加 血圧上昇 精神障害 不眠症 血管障害 高血圧 引用元：5.3.5.1.1 PH-37295/Table 14.3.1/24 Sham 群 N=31 n (％) 1 (3.2) 0 0 0 0 0 0 1 (3.2) 1 (3.2) 1 (3.2) 1 (3.2) 1 (3.2) 1 (3.2) 0 0 VTE 群 N=91 n (％) 8 (8.8) 1 (1.1) 1 (1.1) 5 (5.5) 4 (4.4) 2 (2.2) 1 (1.1) 0 0 0 0 0 0 2 (2.2) 2 (2.2) 合計 N=122 n (％) 9 (7.4) 1 (0.8) 1 (0.8) 5 (4.1) 4 (3.3) 2 (1.6) 1 (0.8) 1 (0.8) 1 (0.8) 1 (0.8) 1 (0.8) 1 (0.8) 1 (0.8) 2 (1.6) 2 (1.6) 90 2.7.4.7 付録 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 70 of 90 表 2.7.4.7-25 治験薬との関連性があるすべての TEAE （日本人集団及び他のアジア人集団、SAF） 日本人集団 MedDRA SOC MedDRA PT MedDRA version 15.1 治験薬との関連性がある TEAE を発現 した被験者数 耳および迷路障害 他のアジア人集団 Sham 群 VTE 群 合計 Sham 群 VTE 群 N=23 N=67 N=90 N=8 N=24 合計 N=32 n (％) 1 (4.3) n (％) 4 (6.0) n (％) 5 (5.6) n (％) 0 n (％) 4 (16.7) n (％) 4 (12.5) 0 0 1 (1.5) 1 (1.1) 0 0 難聴 0 1 (1.5) 1 (1.1) 0 0 0 眼障害 0 1 (1.5) 1 (1.1) 0 4 (16.7) 4 (12.5) 眼痛 0 0 0 0 4 (16.7) 4 (12.5) 眼充血 0 0 0 0 2 (8.3) 2 (6.3) 網膜分離症 0 1 (1.5) 1 (1.1) 0 0 0 臨床検査 アラニンアミノトランスフェラーゼ 増加 アスパラギン酸アミノトランスフェ ラーゼ増加 血圧上昇 1 (4.3) 1 (4.3) 0 0 1 (1.1) 1 (1.1) 0 0 0 0 0 0 1 (4.3) 0 1 (1.1) 0 0 0 1 (4.3) 0 1 (1.1) 0 0 0 精神障害 1 (4.3) 0 1 (1.1) 0 0 0 不眠症 1 (4.3) 0 1 (1.1) 0 0 0 血管障害 0 2 (3.0) 2 (2.2) 0 0 0 高血圧 0 2 (3.0) 2 (2.2) 0 0 0 引用元：5.3.5.1.1 PH-37295/Table 14.3.1/112j、14.3.1/112nj 2.7.4.7 付録 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 71 of 表 2.7.4.7-26 注射手技との関連性があるすべての TEAE（SAF） MedDRA SOC MedDRA PT MedDRA version 15.1 注射手技との関連性がある TEAE を発現した被験者数 眼障害 結膜出血 角膜びらん 眼痛 眼部不快感 眼充血 羞明 点状角膜炎 網膜裂孔 引用元：5.3.5.1.1 PH-37295/Table 14.3.1/32 Sham 群 N=31 n (％) 4 (12.9) 4 (12.9) 1 (3.2) 0 1 (3.2) 0 0 0 3 (9.7) 0 VTE 群 N=91 n (％) 15 (16.5) 15 (16.5) 7 (7.7) 1 (1.1) 5 (5.5) 1 (1.1) 2 (2.2) 1 (1.1) 3 (3.3) 1 (1.1) 合計 N=122 n (％) 19 (15.6) 19 (15.6) 8 (6.6) 1 (0.8) 6 (4.9) 1 (0.8) 2 (1.6) 1 (0.8) 6 (4.9) 1 (0.8) 90 2.7.4.7 付録 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 72 of 90 表 2.7.4.7-27 注射手技との関連性があるすべての TEAE （日本人集団及び他のアジア人集団、SAF） 日本人集団 MedDRA SOC 他のアジア人集団 Sham 群 VTE 群 合計 Sham 群 VTE 群 N=23 N=67 N=90 N=8 N=24 N=32 n (％) 3 (13.0) n (％) 9 (13.4) n (％) 12 (13.3) n (％) 1 (12.5) n (％) 6 (25.0) n (％) 7 (21.9) 3 (13.0) 9 (13.4) 12 (13.3) 1 (12.5) 6 (25.0) 7 (21.9) 1 (4.3) 7 (10.4) 8 (8.9) 0 0 0 角膜びらん 0 1 (1.5) 1 (1.1) 0 0 0 眼痛 0 1 (1.5) 1 (1.1) 1 (12.5) 4 (16.7) 5 (15.6) 眼部不快感 0 0 0 0 1 (4.2) 1 (3.1) 眼充血 0 0 0 0 2 (8.3) 2 (6.3) 羞明 0 0 0 0 1 (4.2) 1 (3.1) 3 (13.0) 3 (4.5) 6 (6.7) 0 0 0 0 0 0 0 1 (4.2) 1 (3.1) MedDRA PT MedDRA version 15.1 注射手技との関連性がある TEAE を 発現した被験者数 眼障害 結膜出血 点状角膜炎 網膜裂孔 引用元：5.3.5.1.1 PH-37295/Table 14.3.1/120j、14.3.1/120nj 合計 2.7.4.7 付録 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 73 of 90 表 2.7.4.7-28 重篤な TEAE を発現した被験者一覧表（SAF） 関連性 被験者番号 年齢／ 性別／ 人種 MedDRA PT 重症度 治験薬／治験 手順／注射手技 重篤理由 発現日（投与開始日 消失日 からの日数） 持続期間 （日） 治験薬の 処置 20 (79) － － 投与中止 20 (143) － － 投与中止 20 (44) 20 10 変更なし その他の処置 転帰 MedDRA version 15.1 15170200020002 58/F/A 脳出血 高度 15170200090005 68/M/A 特発性血小板 中等度 減少性紫斑病 N/N/N 15170200140004 82/F/A うつ病 N/N/N 軽度 引用元：5.3.5.1.1 PH-37295/Table 14.3.2/3 N/N/N 入院又は入院期間 の延長 入院又は入院期間 の延長 入院又は入院期間 の延長 併用薬投与又は 軽快 追加治療 併用薬投与又は 不明 追加治療 併用薬投与又は 回復 追加治療 2.7.4.7 付録 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 74 of 表 2.7.4.7-29 その他の重要な注目すべき有害事象の定義 A：眼内炎症反応及び眼内炎、B：VEGF 阻害作用から予測される全身性の TEAE、C：過敏性反応に関する TEAE カテゴリー B MedDRA SOC（器官別大分類） Blood and lymphatic system disorders Cardiac disorders C Ear and labyrinth disorders Eye disorders B C B B B B Gastrointestinal disorders General disorders and administration site conditions Hepatobiliary disorders MedDRA PT（基本語） Idiopathic thrombocytopenic purpura Palpitations Bundle branch block right Deafness Conjunctivitis allergic Blepharitis Cataract Conjunctival haemorrhage Conjunctivitis Corneal erosion Corneal infiltrates Ocular discomfort Dry eye Eye allergy Eye pain Punctate keratitis Ocular hyperaemia Eye pain Photophobia Retinal detachment Visual acuity reduced Visual impairment Macular hole Corneal deposits Anterior chamber cell Optic disc haemorrhage Conjunctival haemorrhage Retinoschisis Conjunctival haemorrhage Retinal haemorrhage Eye pain Retinal tear Retinal degeneration Abdominal pain Oral mucosal blistering Constipation Dental caries Diarrhoea Nausea Toothache Vomiting Oedema peripheral Alcoholic liver disease Hepatic steatosis Hepatic function abnormal Gallbladder polyp 90 2.7.4.7 付録 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 75 of 表 2.7.4.7-29 その他の重要な注目すべき有害事象の定義（続き） A：眼内炎症反応及び眼内炎、B：VEGF 阻害作用から予測される全身性の TEAE、C：過敏性反応に関する TEAE カテゴリー C B MedDRA SOC（器官別大分類） Immune system disorders Infections and infestations Injury, poisoning and procedural complications Investigations B Metabolism and nutrition disorders Musculoskeletal and connective tissue disorders B Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) Nervous system disorders Psychiatric disorders B C Renal and urinary disorders Respiratory, thoracic and mediastinal disorders C Skin and subcutaneous tissue disorders B Vascular disorders MedDRA PT（基本語） Contrast media allergy Nasopharyngitis Cystitis Gastroenteritis viral Oral herpes Herpes zoster Impetigo Localised infection Influenza Periodontitis Upper respiratory tract infection Gastroenteritis Contusion Fall Heat stroke Arthropod bite Laceration Burns second degree Alanine aminotransferase increased Aspartate aminotransferase increased Blood glucose increased Glucose urine present Blood pressure increased Alanine aminotransferase abnormal Blood alkaline phosphatase abnormal Blood alkaline phosphatase increased Diabetes mellitus Hypercholesterolaemia Hyperglycaemia Hyperlipidaemia Type 2 diabetes mellitus Arthralgia Back pain Lumbar spinal stenosis Melanocytic naevus Cerebral haemorrhage Cervicobrachial syndrome Dizziness Headache Hypoaesthesia Visual field defect Depression Insomnia Proteinuria Rhinitis allergic Cough Dermatitis contact Dry skin Hypertension 90 2.7.4.7 付録 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 76 of 90 表 2.7.4.7-30 血液学的検査 記述統計量（SAF） 各来院時の値 来院 ヘマトクリット (％) Sham 群 (N=31) VTE 群 (N=91) 合計 (N=122) ヘモグロビン (g/dL) Sham 群 (N=31) VTE 群 (N=91) 合計 (N=122) 赤血球 (T/L) Sham 群 (N=31) VTE 群 (N=91) 合計 (N=122) SD 最小 ベースラインからの変化量 n 平均 中央値 最大 ﾍﾞｰｽﾗｲﾝ 12 週目 24 週目 ﾍﾞｰｽﾗｲﾝ 12 週目 24 週目 ﾍﾞｰｽﾗｲﾝ 12 週目 24 週目 31 28 31 91 87 87 122 115 118 39.871 39.571 39.29 40.264 40.264 40.103 40.164 40.096 39.89 2.952 3.156 4.252 4.133 3.512 3.511 3.86 3.428 3.718 34 33 32 30 34 33 30 33 32 39 39 39 40 40 40 40 39 39 46 48 52 53 55 50 53 55 52 ﾍﾞｰｽﾗｲﾝ 12 週目 24 週目 ﾍﾞｰｽﾗｲﾝ 12 週目 24 週目 ﾍﾞｰｽﾗｲﾝ 12 週目 24 週目 31 28 31 91 87 87 122 115 118 13.2 13 12.9 13.3 13.2 13.2 13.2 13.1 13.1 1.1 1.3 1.5 1.3 1.2 1.2 1.3 1.2 1.3 10 10 10 9 11 11 9 10 10 13.2 13.2 13.1 13.2 13 13 13.2 13.1 13 16 16 17 18 18 17 18 18 17 ﾍﾞｰｽﾗｲﾝ 12 週目 24 週目 ﾍﾞｰｽﾗｲﾝ 12 週目 24 週目 ﾍﾞｰｽﾗｲﾝ 12 週目 24 週目 31 28 31 91 87 87 122 115 118 4.43 4.4 4.4 4.42 4.4 4.4 4.42 4.4 4.4 0.34 0.3 0.42 0.48 0.43 0.42 0.44 0.4 0.42 3.6 4 3.6 3.1 3.6 3.6 3.1 3.6 3.6 4.4 4.4 4.4 4.4 4.4 4.3 4.4 4.4 4.35 5.2 5.1 5.5 5.8 5.8 5.9 5.8 5.8 5.9 n 平均 SD 最小 中央値 最大 28 31 -0.143 -0.581 1.9 2.405 -5 -4 0 -1 4 8 87 87 -0.115 -0.322 2.639 2.704 -7 -8 0 0 7 6 115 118 -0.122 -0.39 2.471 2.622 -7 -8 0 0 7 8 28 31 -0.1 -0.2 0.6 0.7 -2 -2 -0.3 -0.2 1 2 87 87 -0.1 -0.1 0.7 0.7 -2 -2 -0.2 -0.2 2 2 115 118 -0.1 -0.1 0.6 0.7 -2 -2 -0.2 -0.2 2 2 28 31 -0.03 -0.03 0.23 0.29 -0.7 -0.5 0 -0.1 0.4 0.9 87 87 -0.03 -0.03 0.27 0.25 -0.7 -0.6 -0.1 -0.1 1.2 0.7 115 118 -0.03 -0.03 0.26 0.26 -0.7 -0.6 0 -0.1 1.2 0.9 2.7.4.7 付録 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 77 of 90 表 2.7.4.7-30 血液学的検査 記述統計量（SAF）（続き） 各来院時の値 Treatment group 来院 n 平均 SD 最小 ベースラインからの変化量 中央値 最大 平均赤血球容積 (fL) Sham 群 (N=31) ﾍﾞｰｽﾗｲﾝ 12 週目 24 週目 VTE 群 (N=91) ﾍﾞｰｽﾗｲﾝ 12 週目 24 週目 合計 (N=122) ﾍﾞｰｽﾗｲﾝ 12 週目 24 週目 31 28 31 91 87 87 122 115 118 90.2 90.1 89.4 91.4 91.7 91.4 91.1 91.3 90.9 6.2 4.8 4 5.6 5.8 5.4 5.8 5.6 5.1 80 81 82 67 66 70 67 66 70 89 89 90 92 92 91 91 91 91 112 101 96 101 102 102 112 102 102 平均赤血球ヘモグロビン (pg) Sham 群 (N=31) ﾍﾞｰｽﾗｲﾝ 12 週目 24 週目 VTE 群 (N=91) ﾍﾞｰｽﾗｲﾝ 12 週目 24 週目 合計 (N=122) ﾍﾞｰｽﾗｲﾝ 12 週目 24 週目 31 28 31 91 87 87 122 115 118 29.8 29.5 29.5 30.2 30.1 30.2 30.1 29.9 30.1 2.3 2.1 1.9 2.1 2.1 2 2.1 2.1 2 24 24 24 22 22 23 22 22 23 30 29 30 31 30 30 30 30 30 37 33 32 34 33 33 37 33 33 平均赤血球ヘモグロビン濃度 (g/dL) Sham 群 (N=31) ﾍﾞｰｽﾗｲﾝ 31 12 週目 28 24 週目 31 VTE 群 (N=91) ﾍﾞｰｽﾗｲﾝ 91 12 週目 87 24 週目 87 合計 (N=122) ﾍﾞｰｽﾗｲﾝ 122 12 週目 115 33 32.7 33 33 32.7 33 33 32.7 1 1.2 1.4 1 0.9 1.1 1 1 30 29 29 30 30 30 30 29 33.4 32.9 32.9 33.1 32.7 32.7 33.2 32.7 35 35 35 36 35 36 36 35 33 1.2 29 32.8 36 24 週目 118 n 平均 SD 最小 中央値 最大 28 31 0 -0.8 3.6 3.8 -11 -17 1 0 5 5 87 87 0.4 0 3 3.3 -8 -8 0 0 7 7 115 118 0.3 -0.2 3.1 3.5 -11 -17 1 0 7 7 28 31 -0.2 -0.2 1 1.3 -4 -6 0 0 1 2 87 87 -0.1 0 0.8 0.8 -2 -2 0 0 2 2 115 118 -0.1 0 0.8 1 -4 -6 0 0 2 2 28 31 -0.3 -0.1 1.1 1.3 -2 -2 -0.4 0.1 3 2 87 87 -0.2 0 1.1 1.3 -3 -3 -0.2 0.1 3 3 115 -0.2 1.1 -3 -0.3 3 118 0 1.2 -3 0.1 3 2.7.4.7 付録 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 78 of 90 表 2.7.4.7-30 血液学的検査 記述統計量（SAF）（続き） 各来院時の値 Treatment group 白血球 (GIGA/L) n 平均 ﾍﾞｰｽﾗｲﾝ 12 週目 24 週目 ﾍﾞｰｽﾗｲﾝ 12 週目 24 週目 ﾍﾞｰｽﾗｲﾝ 12 週目 24 週目 31 28 31 91 87 87 122 115 118 5.889 5.497 5.398 5.882 5.591 5.589 5.883 5.568 5.538 好中球/白血球比 (％) Sham 群 (N=31) ﾍﾞｰｽﾗｲﾝ 12 週目 24 週目 VTE 群 (N=91) ﾍﾞｰｽﾗｲﾝ 12 週目 24 週目 合計 (N=122) ﾍﾞｰｽﾗｲﾝ 12 週目 24 週目 31 28 31 91 87 87 122 115 118 31 28 31 91 87 87 122 115 118 Sham 群 (N=31) VTE 群 (N=91) 合計 (N=122) 好中球 (GIGA/L) Sham 群 (N=31) VTE 群 (N=91) 合計 (N=122) 来院 ﾍﾞｰｽﾗｲﾝ 12 週目 24 週目 ﾍﾞｰｽﾗｲﾝ 12 週目 24 週目 ﾍﾞｰｽﾗｲﾝ 12 週目 24 週目 SD ベースラインからの変化量 最小 中央値 最大 1.731 1.406 1.565 1.411 1.346 1.47 1.491 1.355 1.491 1.94 3.16 2.69 3.33 3.17 3.17 1.94 3.16 2.69 5.97 5.18 5.41 5.87 5.45 5.3 5.88 5.38 5.33 10.4 8.52 9.75 10.8 10.77 10.67 10.8 10.77 10.67 60.94 58.48 59.14 59.99 58.34 59.02 60.23 58.37 59.05 7.98 9.12 8.68 7.59 7.93 8.43 7.67 8.19 8.46 44.9 44.4 39.9 43.9 38.8 35.3 43.9 38.8 35.3 62 56.8 58.9 59.1 59.7 58.9 60.2 58.7 58.9 79.1 77.7 76.2 78.3 75.7 78.1 79.1 77.7 78.1 3.615 3.221 3.201 3.555 3.293 3.336 3.57 3.276 3.301 1.244 0.975 1.039 1.066 1.019 1.144 1.109 1.005 1.114 1.06 1.55 1.07 1.81 1.34 1.37 1.06 1.34 1.07 3.57 3.11 2.81 3.47 3.18 3.23 3.48 3.18 3.175 6.45 5.13 5.4 6.91 6.96 7.22 6.91 6.96 7.22 n 平均 SD 最小 中央値 最大 28 31 -0.338 -0.491 0.914 1.024 -1.88 -2.02 -0.53 -0.65 1.97 1.8 87 87 -0.277 -0.279 1.052 1.15 -2.67 -2.64 -0.27 -0.29 3.08 4.16 115 118 -0.292 -0.335 1.016 1.118 -2.67 -2.64 -0.38 -0.305 3.08 4.16 28 31 -1.79 -1.8 6.41 7.41 -12.9 -13.9 -1.85 -2.9 10.8 13.1 87 87 -1.55 -1.08 7.35 6.9 -20.6 -17.2 -1.5 -1.2 21.8 26.1 115 118 -1.61 -1.27 7.11 7.01 -20.6 -17.2 -1.7 -1.45 21.8 26.1 28 31 -0.321 -0.415 0.784 0.834 -2 -1.74 -0.56 -0.43 1.49 1.28 87 87 -0.246 -0.214 0.927 1.015 -2.56 -2.45 -0.32 -0.31 2.48 3.99 115 118 -0.265 -0.267 0.892 0.971 -2.56 -2.45 -0.34 -0.315 2.48 3.99 2.7.4.7 付録 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 79 of 90 表 2.7.4.7-30 血液学的検査 記述統計量（SAF）（続き） 各来院時の値 Treatment group 来院 リンパ球/白血球比 (％) Sham 群 (N=31) VTE 群 (N=91) 合計 (N=122) リンパ球 (GIGA/L) Sham 群 (N=31) VTE 群 (N=91) 合計 (N=122) 単球/白血球 比 (％) Sham 群 (N=31) VTE 群 (N=91) 合計 (N=122) ベースラインからの変化量 n 平均 SD 最小 中央値 最大 ﾍﾞｰｽﾗｲﾝ 12 週目 24 週目 ﾍﾞｰｽﾗｲﾝ 12 週目 24 週目 ﾍﾞｰｽﾗｲﾝ 12 週目 24 週目 31 28 31 91 87 87 122 115 118 30.79 33.32 32.31 31.31 32.42 31.68 31.18 32.64 31.85 7.68 9.06 8.65 7.43 7.32 8.09 7.46 7.74 8.21 15.7 14.7 15.9 13.8 16.7 13.7 13.8 14.7 13.7 29.2 34.15 32.1 31.7 32 31.1 30.65 32.5 31.35 47.4 50.7 51.3 48.1 54.2 52.9 48.1 54.2 52.9 ﾍﾞｰｽﾗｲﾝ 12 週目 24 週目 ﾍﾞｰｽﾗｲﾝ 12 週目 24 週目 ﾍﾞｰｽﾗｲﾝ 12 週目 24 週目 31 28 31 91 87 87 122 115 118 1.804 1.836 1.738 1.813 1.787 1.737 1.811 1.799 1.737 0.667 0.7 0.693 0.543 0.484 0.538 0.574 0.542 0.579 0.65 0.62 0.57 0.74 0.58 0.6 0.65 0.58 0.57 1.76 1.81 1.71 1.81 1.78 1.7 1.785 1.8 1.705 3.19 3.45 3.93 3.7 3.36 4.09 3.7 3.45 4.09 ﾍﾞｰｽﾗｲﾝ 12 週目 24 週目 ﾍﾞｰｽﾗｲﾝ 12 週目 24 週目 ﾍﾞｰｽﾗｲﾝ 12 週目 24 週目 31 28 31 91 87 87 122 115 118 5.44 5.24 5.56 5.6 5.62 5.72 5.56 5.52 5.68 1.46 1.39 1.21 1.8 1.66 1.53 1.71 1.6 1.45 3.4 2.3 3.5 2.2 2.7 3.3 2.2 2.3 3.3 5.3 5.35 5.6 5.2 5.5 5.5 5.3 5.5 5.55 10.9 8.6 9.6 12.6 12.5 12.1 12.6 12.5 12.1 n 平均 SD 最小 中央値 最大 28 31 1.95 1.53 5.84 7.3 -10.8 -16.3 1.95 3.2 13.6 14 87 87 1.01 0.39 6.58 6.07 -20.4 -23.5 1 0.8 18.5 14.6 115 118 1.24 0.69 6.39 6.4 -20.4 -23.5 1.4 1.1 18.5 14.6 28 31 0.012 -0.066 0.278 0.457 -0.75 -1.16 0.06 -0.07 0.43 0.86 87 87 -0.027 -0.072 0.34 0.315 -0.96 -0.93 -0.01 -0.06 0.74 0.73 115 118 -0.018 -0.07 0.325 0.355 -0.96 -1.16 0.01 -0.06 0.74 0.86 28 31 -0.2 0.13 1.39 1.47 -4.6 -3.9 -0.1 0.1 1.9 3.9 87 87 0.01 0.2 1.45 1.65 -4.3 -4 -0.1 0.1 4.3 7.3 115 118 -0.04 0.18 1.44 1.6 -4.6 -4 -0.1 0.1 4.3 7.3 2.7.4.7 付録 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 80 of 90 表 2.7.4.7-30 血液学的検査 記述統計量（SAF）（続き） 各来院時の値 Treatment group 単球 (GIGA/L) n 平均 ﾍﾞｰｽﾗｲﾝ 12 週目 24 週目 ﾍﾞｰｽﾗｲﾝ 12 週目 24 週目 ﾍﾞｰｽﾗｲﾝ 12 週目 24 週目 31 28 31 91 87 87 122 115 118 0.309 0.282 0.296 0.325 0.312 0.317 0.321 0.305 0.312 好酸球/白血球比 (％) Sham 群 (N=31) ﾍﾞｰｽﾗｲﾝ 12 週目 24 週目 VTE 群 (N=91) ﾍﾞｰｽﾗｲﾝ 12 週目 24 週目 合計 (N=122) ﾍﾞｰｽﾗｲﾝ 12 週目 24 週目 31 28 31 91 87 87 122 115 118 ﾍﾞｰｽﾗｲﾝ 12 週目 24 週目 ﾍﾞｰｽﾗｲﾝ 12 週目 24 週目 ﾍﾞｰｽﾗｲﾝ 12 週目 24 週目 Sham 群 (N=31) VTE 群 (N=91) 合計 (N=122) 好酸球 (GIGA/L) Sham 群 (N=31) VTE 群 (N=91) 合計 (N=122) 来院 SD ベースラインからの変化量 最小 中央値 最大 0.09 0.083 0.102 0.125 0.116 0.113 0.117 0.109 0.11 0.12 0.11 0.16 0.12 0.11 0.14 0.12 0.11 0.14 0.32 0.27 0.28 0.32 0.3 0.3 0.32 0.29 0.3 0.61 0.42 0.61 1.07 0.9 0.81 1.07 0.9 0.81 2.09 2.16 2.2 2.32 2.77 2.71 2.26 2.63 2.58 1.6 1.31 1.21 2.33 2.58 2.34 2.17 2.34 2.11 0.4 0.4 0.5 0.2 0.4 0.6 0.2 0.4 0.5 1.7 2 1.9 1.7 2.3 2 1.7 2.2 2 8.2 6 5.1 15.7 16.9 13.1 15.7 16.9 13.1 31 28 31 91 87 87 122 115 0.118 0.115 0.118 0.144 0.152 0.149 0.137 0.143 0.094 0.067 0.076 0.179 0.142 0.138 0.162 0.129 0.03 0.02 0.03 0.02 0.02 0.02 0.02 0.02 0.09 0.105 0.1 0.09 0.11 0.11 0.09 0.11 0.49 0.27 0.31 1.49 0.89 0.93 1.49 0.89 118 0.141 0.125 0.02 0.1 0.93 n 平均 SD 最小 中央値 最大 28 31 -0.023 -0.013 0.08 0.09 -0.23 -0.18 -0.03 -0.03 0.16 0.23 87 87 -0.013 -0.003 0.092 0.091 -0.25 -0.28 -0.01 -0.01 0.21 0.32 115 118 -0.015 -0.005 0.089 0.091 -0.25 -0.28 -0.02 -0.01 0.21 0.32 28 31 0 0.1 1.01 1.14 -3.4 -3.9 0.05 0.2 2.3 1.8 87 87 0.45 0.38 1.35 1.19 -3.8 -3.3 0.3 0.3 6.8 4.4 115 118 0.34 0.31 1.29 1.18 -3.8 -3.9 0.3 0.25 6.8 4.4 28 31 -0.005 0.001 0.069 0.076 -0.25 -0.24 0 0.01 0.14 0.14 87 87 0.008 0.004 0.102 0.085 -0.6 -0.56 0.01 0.01 0.32 0.19 115 0.005 0.095 -0.6 0.01 0.32 118 0.003 0.083 -0.56 0.01 0.19 2.7.4.7 付録 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 81 of 90 表 2.7.4.7-30 血液学的検査 記述統計量（SAF）（続き） 各来院時の値 Treatment group 来院 好塩基球/白血球 比 (％) Sham 群 (N=31) VTE 群 (N=91) 合計 (N=122) 好塩基球 (GIGA/L) Sham 群 (N=31) VTE 群 (N=91) 合計 (N=122) 血小板(GIGA/L) Sham 群 (N=31) VTE 群 (N=91) 合計 (N=122) n 平均 SD 最小 ベースラインからの変化量 中央値 最大 ﾍﾞｰｽﾗｲﾝ 12 週目 24 週目 ﾍﾞｰｽﾗｲﾝ 12 週目 24 週目 ﾍﾞｰｽﾗｲﾝ 12 週目 24 週目 31 28 31 91 87 87 122 115 118 0.73 0.78 0.76 0.76 0.84 0.87 0.75 0.82 0.84 0.41 0.38 0.34 0.33 0.36 0.45 0.35 0.36 0.43 0.3 0 0 0 0 0.3 0 0 0 0.6 0.7 0.7 0.8 0.9 0.8 0.7 0.8 0.8 2 1.5 1.7 1.7 1.7 3 2 1.7 3 ﾍﾞｰｽﾗｲﾝ 12 週目 24 週目 ﾍﾞｰｽﾗｲﾝ 12 週目 24 週目 ﾍﾞｰｽﾗｲﾝ 12 週目 24 週目 31 28 31 91 87 87 122 115 118 0.043 0.041 0.04 0.045 0.046 0.048 0.044 0.045 0.046 0.028 0.022 0.025 0.023 0.021 0.026 0.024 0.021 0.026 0.01 0 0 0 0 0.01 0 0 0 0.04 0.04 0.03 0.04 0.04 0.04 0.04 0.04 0.04 0.13 0.09 0.13 0.1 0.12 0.18 0.13 0.12 0.18 ﾍﾞｰｽﾗｲﾝ 12 週目 24 週目 ﾍﾞｰｽﾗｲﾝ 12 週目 24 週目 ﾍﾞｰｽﾗｲﾝ 12 週目 24 週目 31 28 31 91 87 87 122 115 118 245.9 242 250.7 234.7 236.2 237 237.6 237.6 240.6 60.2 55.4 61.9 57.8 58.2 62.3 58.4 57.4 62.3 125 158 161 110 121 117 110 121 117 240 218 242 229 236 227 231.5 234 229.5 382 358 384 432 435 428 432 435 428 引用元：5.3.5.1.1 PH-37295/Table 14.3.4/7 n 平均 SD 最小 中央値 最大 28 31 0.01 0.03 0.41 0.32 -1.2 -1 0.05 0.1 0.9 0.7 87 87 0.08 0.12 0.32 0.46 -1.1 -0.5 0.1 0 0.9 2.1 115 118 0.06 0.1 0.34 0.43 -1.2 -1 0.1 0.05 0.9 2.1 28 31 -0.003 -0.002 0.02 0.018 -0.05 -0.05 0 0 0.03 0.04 87 87 0.001 0.004 0.022 0.026 -0.09 -0.04 0 0 0.07 0.12 115 118 0 0.003 0.021 0.024 -0.09 -0.05 0 0 0.07 0.12 28 31 -5.8 4.8 26.6 41.2 -72 -57 -6.5 1 51 147 87 87 0.7 1 31.6 35 -82 -91 -3 1 88 129 115 118 -0.9 2 30.5 36.6 -82 -91 -3 1 88 147 2.7.4.7 付録 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 82 of 90 表 2.7.4.7-31 血液生化学検査 記述統計量（SAF） 各来院時の値 Treatment group グルコース (mg/dL) Sham 群 (N=31) VTE 群 (N=91) 合計 (N=122) カルシウム (mg/dL) Sham 群 (N=31) VTE 群 (N=91) 合計 (N=122) ナトリウム (mmol/L) Sham 群 (N=31) VTE 群 (N=91) 合計 (N=122) 来院 ベースラインからの変化量 n 平均 SD 最小 中央値 最大 ﾍﾞｰｽﾗｲﾝ 12 週目 24 週目 ﾍﾞｰｽﾗｲﾝ 12 週目 24 週目 ﾍﾞｰｽﾗｲﾝ 12 週目 24 週目 31 28 31 91 87 87 122 115 118 115.68 109.92 103.64 112.26 106.67 105.55 113.13 107.46 105.05 41.71 32.55 21.59 33.16 30.62 30.56 35.37 30.98 28.4 84.7 75.7 79.3 77.5 61.3 73.9 77.5 61.3 73.9 106.32 97.31 97.31 102.71 99.11 95.51 103.62 99.11 95.51 315.4 218 174.8 268.5 266.7 218 315.4 266.7 218 ﾍﾞｰｽﾗｲﾝ 12 週目 24 週目 ﾍﾞｰｽﾗｲﾝ 12 週目 24 週目 ﾍﾞｰｽﾗｲﾝ 12 週目 24 週目 31 28 31 91 87 87 122 115 118 9.399 9.273 9.218 9.421 9.315 9.311 9.416 9.305 9.287 0.414 0.297 0.353 0.338 0.405 0.308 0.357 0.381 0.321 8.7 8.62 8.54 8.62 7.09 8.58 8.62 7.09 8.54 9.379 9.279 9.178 9.419 9.258 9.299 9.399 9.258 9.258 10.54 9.78 9.86 10.34 10.18 10.06 10.54 10.18 10.06 ﾍﾞｰｽﾗｲﾝ 12 週目 24 週目 ﾍﾞｰｽﾗｲﾝ 12 週目 24 週目 ﾍﾞｰｽﾗｲﾝ 12 週目 24 週目 31 28 31 91 87 87 122 115 118 141.3 141.4 141.3 141.7 141.4 140.9 141.6 141.4 141 2.3 1.9 1.9 2 3.3 2 2.1 3 2 136 138 138 136 134 135 136 134 135 141 141 141 142 141 141 142 141 141 145 146 145 148 167 146 148 167 146 n 平均 SD 最小 中央値 最大 28 31 -7.85 -12.03 26.19 29.18 -97.3 -140.6 -7.21 -5.41 41.40 32.40 87 87 -5.63 -6.32 35.96 32.93 -156.8 -160.4 -3.6 -5.41 147.8 111.7 115 118 -6.17 -7.82 33.75 31.96 -156.8 -160.4 -3.6 -5.41 147.8 111.7 28 31 -0.116 -0.181 0.377 0.351 -1.28 -1.08 -0.02 -0.16 0.4 0.4 87 87 -0.116 -0.126 0.403 0.34 -2.36 -0.92 -0.08 -0.16 1 0.72 115 118 -0.116 -0.14 0.395 0.342 -2.36 -1.08 -0.08 -0.16 1 0.72 28 31 0.1 0 2.3 2 -4 -3 0 0 6 4 87 87 -0.2 -0.8 3.4 1.8 -8 -8 0 -1 27 3 115 118 -0.1 -0.6 3.2 1.9 -8 -8 0 -1 27 4 2.7.4.7 付録 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 83 of 90 表 2.7.4.7-31 血液生化学検査 記述統計量（SAF）（続き） 各来院時の値 Treatment group カリウム (mmol/L) Sham 群 (N=31) 来院 n 平均 SD ベースラインからの変化量 最小 中央値 最大 n 平均 SD 最小 中央値 最大 28 31 0.01 -0.02 0.37 0.31 -0.8 -0.7 0 0 1.1 0.6 87 87 -0.01 0 0.39 0.33 -1.2 -1.2 0 0 0.7 0.7 115 118 -0.01 0 0.38 0.33 -1.2 -1.2 0 0 1.1 0.7 28 31 0.2 -0.4 2 2.3 -3 -5 0 0 4 3 87 87 -0.5 -0.8 3.8 2.4 -29 -6 0 -1 7 5 115 118 -0.3 -0.7 3.4 2.4 -29 -6 0 -1 7 5 28 31 0 0 0.1 0.1 0 0 0 0 0 0 87 87 0 0 0.1 0.1 0 0 0 0 0 0 ﾍﾞｰｽﾗｲﾝ 12 週目 24 週目 ﾍﾞｰｽﾗｲﾝ 12 週目 24 週目 ﾍﾞｰｽﾗｲﾝ 12 週目 24 週目 31 28 31 91 87 87 122 115 118 4.12 4.11 4.1 4.15 4.14 4.17 4.15 4.14 4.15 0.33 0.32 0.31 0.38 0.37 0.36 0.37 0.36 0.35 3.3 3.5 3.5 3.2 3.2 3.3 3.2 3.2 3.3 4.1 4.05 4 4.2 4.1 4.1 4.1 4.1 4.1 4.7 5.1 4.8 5.4 5.2 5.1 5.4 5.2 5.1 ﾍﾞｰｽﾗｲﾝ 12 週目 24 週目 ﾍﾞｰｽﾗｲﾝ 12 週目 24 週目 ﾍﾞｰｽﾗｲﾝ 12 週目 24 週目 31 28 31 91 87 87 122 115 118 104.2 104.4 103.8 104.3 103.8 103.4 104.2 103.9 103.5 2.4 2.1 2.4 1.9 3.9 2.3 2 3.5 2.3 100 100 98 99 73 98 99 73 98 103 104 104 104 104 104 104 104 104 109 110 108 110 109 109 110 110 109 クレアチニン (mg/dL) Sham 群 (N=31) ﾍﾞｰｽﾗｲﾝ 12 週目 24 週目 VTE 群 (N=91) ﾍﾞｰｽﾗｲﾝ 12 週目 24 週目 合計 (N=122) ﾍﾞｰｽﾗｲﾝ 12 週目 31 28 31 91 87 87 122 115 0.7 0.7 0.7 0.8 0.8 0.8 0.8 0.8 0.1 0.1 0.1 0.2 0.2 0.2 0.2 0.2 1 1 0 1 0 1 1 0 0.7 0.7 0.7 0.7 0.7 0.7 0.7 0.7 1 1 1 2 2 2 2 2 115 0 0.1 0 0 0 24 週目 118 0.8 0.2 0 0.7 2 118 0 0.1 0 0 0 VTE 群 (N=91) 合計 (N=122) 塩素 (mmol/L) Sham 群 (N=31) VTE 群 (N=91) 合計 (N=122) 2.7.4.7 付録 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 84 of 90 表 2.7.4.7-31 血液生化学検査 記述統計量（SAF）（続き） 各来院時の値 Treatment group BUN (mg/dL) Sham 群 (N=31) VTE 群 (N=91) 合計 (N=122) 蛋白 (g/dL) Sham 群 (N=31) VTE 群 (N=91) 合計 (N=122) アルブミン (g/dL) Sham 群 (N=31) VTE 群 (N=91) 合計 (N=122) 来院 n 平均 SD ﾍﾞｰｽﾗｲﾝ 12 週目 24 週目 ﾍﾞｰｽﾗｲﾝ 12 週目 24 週目 ﾍﾞｰｽﾗｲﾝ 12 週目 24 週目 31 28 31 91 87 87 122 115 118 14.29 13.73 14.07 14.89 15.29 15.1 14.74 14.91 14.83 ﾍﾞｰｽﾗｲﾝ 12 週目 24 週目 ﾍﾞｰｽﾗｲﾝ 12 週目 24 週目 ﾍﾞｰｽﾗｲﾝ 12 週目 24 週目 31 28 31 91 87 87 122 115 118 ﾍﾞｰｽﾗｲﾝ 12 週目 24 週目 ﾍﾞｰｽﾗｲﾝ 12 週目 24 週目 ﾍﾞｰｽﾗｲﾝ 12 週目 24 週目 31 28 31 91 87 87 122 115 118 ベースラインからの変化量 最小 中央値 最大 3.23 3.01 3.49 3.65 4.01 3.97 3.54 3.84 3.86 8.1 7 6.4 7.3 7.6 7.3 7.3 7 6.4 14.29 13.44 14.01 14.57 15.13 14.57 14.29 14.85 14.43 21.8 20.2 20.4 25.5 26.6 30.3 25.5 26.6 30.3 7.2 7 7 7.2 7.1 7.1 7.2 7.1 7 0.5 0.6 0.5 0.5 0.5 0.4 0.5 0.5 0.4 6 5 6 6 6 6 6 5 6 7.2 7.1 7.1 7.2 7 7.1 7.2 7 7.1 8 8 8 9 10 8 9 10 8 4.1 4 4 4.1 4.1 4.1 4.1 4.1 4.1 0.3 0.3 0.3 0.3 0.3 0.2 0.3 0.3 0.3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 4.2 4 4.1 4.1 4.1 4.2 4.1 4.1 4.1 5 4 5 5 5 5 5 5 5 n 平均 SD 最小 中央値 最大 28 31 -0.35 -0.23 3.3 2.74 -7.8 -5.9 0.14 0.56 5 3.6 87 87 0.36 0.2 3.01 3.05 -7.6 -7.6 0.56 0.28 9.2 8.7 115 118 0.19 0.09 3.09 2.97 -7.8 -7.6 0.56 0.28 9.2 8.7 28 31 -0.2 -0.2 0.4 0.4 -1 -1 -0.2 -0.1 1 1 87 87 -0.1 -0.1 0.4 0.4 -2 -1 -0.1 0 1 1 115 118 -0.1 -0.1 0.4 0.4 -2 -1 -0.1 0 1 1 28 31 -0.1 -0.1 0.2 0.3 -1 -1 -0.1 -0.1 0 1 87 87 -0.1 0 0.3 0.3 -1 -1 -0.1 0 1 1 115 118 -0.1 0 0.3 0.3 -1 -1 -0.1 0 1 1 2.7.4.7 付録 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 85 of 90 表 2.7.4.7-31 血液生化学検査 記述統計量（SAF）（続き） 各来院時の値 Treatment group ALT (U/L) Sham 群 (N=31) VTE 群 (N=91) 合計 (N=122) AST (U/L) Sham 群 (N=31) VTE 群 (N=91) 合計 (N=122) 来院 n 平均 SD ベースラインからの変化量 最小 中央値 最大 ﾍﾞｰｽﾗｲﾝ 12 週目 24 週目 ﾍﾞｰｽﾗｲﾝ 12 週目 24 週目 ﾍﾞｰｽﾗｲﾝ 12 週目 24 週目 31 28 31 91 87 87 122 115 118 22.7 22.3 23.4 24.2 23.5 23.9 23.8 23.2 23.8 7 8.1 8 7.4 6.4 6.5 7.3 6.8 6.9 14 12 14 13 15 16 13 12 14 21 22 22 23 23 22 22.5 22 22 41 55 48 58 53 55 58 55 55 ﾍﾞｰｽﾗｲﾝ 12 週目 24 週目 ﾍﾞｰｽﾗｲﾝ 12 週目 24 週目 ﾍﾞｰｽﾗｲﾝ 12 週目 24 週目 31 28 31 90 86 86 121 114 117 19.6 19.6 22.6 23.2 21.8 21.5 22.3 21.3 21.8 8.7 10.5 16 15.4 12.2 11 14.1 11.8 12.5 9 11 9 9 7 9 9 7 9 18 17.5 18 19 18 18 19 18 18 41 59 88 104 81 75 104 81 88 31 28 31 90 87 87 121 115 118 70.4 65.5 69.4 69.9 68.1 67.7 70 67.4 68.2 23.8 16.4 21.4 24.9 24.3 23.9 24.5 22.6 23.2 39 35 44 34 19 22 34 19 22 63 62.5 62 63.5 62 64 63 62 64 153 114 146 180 193 171 180 193 171 アルカリフォスファターゼ (U/L) Sham 群 (N=31) ﾍﾞｰｽﾗｲﾝ 12 週目 24 週目 VTE 群 (N=91) ﾍﾞｰｽﾗｲﾝ 12 週目 24 週目 合計 (N=122) ﾍﾞｰｽﾗｲﾝ 12 週目 24 週目 n 平均 SD 最小 中央値 最大 28 31 0.1 0.6 8.2 7.1 -10 -19 -1 1 36 20 87 87 -0.7 -0.2 4.7 6.5 -18 -29 -1 0 11 18 115 118 -0.5 0.1 5.7 6.7 -18 -29 -1 0 36 20 28 31 0.2 3 10.7 13.9 -21 -19 -1 2 40 55 86 86 -1.4 -1.8 7.6 10.8 -40 -66 0 -1 20 14 114 117 -1 -0.5 8.5 11.9 -40 -66 -0.5 -1 40 55 28 31 -2.8 -0.9 9.5 8.4 -39 -27 -1.5 -2 15 20 86 86 -2 -2.4 10.2 11.7 -41 -50 -2 -2 22 49 114 117 -2.2 -2 10 10.9 -41 -50 -2 -2 22 49 2.7.4.7 付録 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 86 of 90 表 2.7.4.7-31 血液生化学検査 記述統計量（SAF）（続き） 各来院時の値 Treatment group ビリルビン (mg/dL) Sham 群 (N=31) VTE 群 (N=91) 合計 (N=122) 来院 ﾍﾞｰｽﾗｲﾝ 12 週目 24 週目 ﾍﾞｰｽﾗｲﾝ 12 週目 24 週目 ﾍﾞｰｽﾗｲﾝ 12 週目 24 週目 n 平均 29 28 28 91 85 85 120 113 113 引用元：5.3.5.1.1 PH-37295/Table 14.3.4/5 0.4 0.4 0.4 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5 SD 0.2 0.2 0.1 0.3 0.3 0.3 0.3 0.2 0.2 ベースラインからの変化量 最小 中央値 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0.4 0.4 0.4 0.4 0.4 0.5 0.4 0.4 0.5 最大 n 1 1 1 2 1 2 2 1 2 平均 SD 最小 中央値 最大 26 28 0 0 0.2 0.2 0 0 0.1 0 0 0 85 85 0 0 0.2 0.2 -1 -1 0 0 0 0 111 113 0 0 0.2 0.2 -1 -1 0.1 0 0 0 2.7.4.7 付録 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 87 of 90 表 2.7.4.7-32 尿検査 記述統計量（SAF） 各来院時の値 Treatment group ﾍﾞｰｽﾗｲﾝからの変化量 来院 n 平均 SD 最小 中央値 最大 n 平均 SD 最小 中央値 ﾍﾞｰｽﾗｲﾝ 31 1.0143 0.0063 1.003 1.013 1.03 12 週目 28 1.0137 0.0054 1.005 1.013 24 週目 31 1.0131 0.0054 1.004 ﾍﾞｰｽﾗｲﾝ 90 1.0141 0.0057 12 週目 86 1.0141 24 週目 86 1.0141 ﾍﾞｰｽﾗｲﾝ 121 12 週目 24 週目 最大 1.027 28 -0.0005 0.0099 -0.024 -0.0015 0.02 1.013 1.026 31 -0.0012 0.0086 -0.026 -0.001 0.018 1.004 1.014 1.028 0.0059 1.004 1.014 1.025 85 -0.0002 0.0061 -0.021 0 0.014 0.0053 1.003 1.014 1.027 85 -0.0002 0.0063 -0.018 0 0.012 1.0141 0.0058 1.003 1.014 1.03 114 1.014 0.0057 1.004 1.0135 1.027 113 -0.0002 0.0072 -0.024 0 0.02 117 1.0138 0.0053 1.003 1.014 1.027 116 -0.0005 0.0069 -0.026 0 0.018 ﾍﾞｰｽﾗｲﾝ 13 10.008 5.923 2.68 8.52 22.37 12 週目 11 8.593 5.096 4.04 7.7 21.44 5 -2.56 3.476 -8.64 -0.93 -0.2 24 週目 13 7.115 2.774 3.25 6.94 11.93 6 -3.12 6.094 -13.69 -0.33 2.26 ﾍﾞｰｽﾗｲﾝ 40 14.448 19.591 2.75 7.55 112.08 12 週目 40 15.608 31.649 2.86 6.29 190.21 28 1.005 18.271 -35.74 -1.345 78.13 24 週目 43 17.64 36.294 2.81 6.62 226.87 30 4.715 23.762 -17.54 -0.35 114.79 ﾍﾞｰｽﾗｲﾝ 53 13.359 17.311 2.68 7.58 112.08 12 週目 51 14.095 28.195 2.86 6.68 190.21 33 0.465 16.878 -35.74 -1.31 78.13 24 週目 56 15.197 32.058 2.81 6.775 226.87 36 3.409 21.953 -17.54 -0.35 114.79 比重 Sham 群 (N=31) VTE 群 (N=91) 合計 (N=122) 蛋白/クレアチニン比 (mg/mmol) Sham 群 (N=31) VTE 群 (N=91) 合計 (N=122) 2.7.4.7 付録 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 88 of 90 表 2.7.4.7-32 尿検査 記述統計量（SAF）（続き） 各来院時の値 Treatment group 最小 ﾍﾞｰｽﾗｲﾝからの変化量 来院 n 平均 SD 中央値 最大 n 平均 SD ﾍﾞｰｽﾗｲﾝ 30 75.981 65.644 6.45 53.836 336.81 12 週目 28 81.868 54.415 7.69 69.67 257.19 27 5.592 95.5 24 週目 31 68.316 41.881 12.78 57.794 154.38 30 -10.533 80.821 ﾍﾞｰｽﾗｲﾝ 90 86.322 63.1 8.82 68.199 303.56 最小 中央値 最大 -309.22 7.917 180.73 -321.09 -12.328 120.9 クレアチニン (mg/dL) Sham 群 (N=31) VTE 群 (N=91) 合計 (N=122) 12 週目 86 88.465 63.16 7.69 78.548 305.6 85 1.054 60.343 -210.37 3.959 149.63 24 週目 86 92.388 70.923 4.98 82.506 358.98 85 4.601 71.423 -174.17 5.542 220.55 ﾍﾞｰｽﾗｲﾝ 120 83.736 63.625 6.45 65.824 336.81 12 週目 114 86.845 60.962 7.69 75.212 305.6 112 2.148 69.969 -309.22 4.976 180.73 24 週目 117 86.01 65.217 4.98 77.021 358.98 115 0.653 73.926 -321.09 -1.583 220.55 引用元：5.3.5.1.1 PH-37295/Table 14.3.4/9 2.7.4.7 付録 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 89 of 表 2.7.4.7-33 前房フレア（SAF） 来院 ベースライン グレード 0 微量 1+ 2+ 3+ 4+ 4 週目 0 微量 1+ 2+ 3+ 4+ 8 週目 0 微量 1+ 2+ 3+ 4+ 12 週目 0 微量 1+ 2+ 3+ 4+ 16 週目 0 微量 1+ 2+ 3+ 4+ 20 週目 0 微量 1+ 2+ 3+ 4+ 24 週目 0 微量 1+ 2+ 3+ 4+ 引用元：5.3.5.1.1 PH-37295/Table 14.3.7/7 31 30 29 28 27 26 31 Sham 群 N=31 n (％) (100) 0 0 0 0 0 (96.8) 0 0 0 0 0 (93.5) 0 0 0 0 0 (90.3) 0 0 0 0 0 (87.1) 0 0 0 0 0 (83.9) 0 0 0 0 0 (100) 0 0 0 0 0 91 89 89 87 86 86 88 VTE 群 N=91 n (％) (100) 0 0 0 0 0 (97.8) 0 0 0 0 0 (97.8) 0 0 0 0 0 (95.6) 0 0 0 0 0 (94.5) 0 0 0 0 0 (94.5) 0 0 0 0 0 (96.7) 0 0 0 0 0 122 119 118 115 113 112 119 合計 N=122 n (％) (100) 0 0 0 0 0 (97.5) 0 0 0 0 0 (96.7) 0 0 0 0 0 (94.3) 0 0 0 0 0 (92.6) 0 0 0 0 0 (91.8) 0 0 0 0 0 (97.5) 0 0 0 0 0 90 2.7.4.7 付録 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 90 of 表 2.7.4.7-34 前房内細胞（SAF） 来院 ベースライン グレード 0 微量 1+ 2+ 3+ 4+ 4 週目 0 微量 1+ 2+ 3+ 4+ 8 週目 0 微量 1+ 2+ 3+ 4+ 12 週目 0 微量 1+ 2+ 3+ 4+ 16 週目 0 微量 1+ 2+ 3+ 4+ 20 週目 0 微量 1+ 2+ 3+ 4+ 24 週目 0 微量 1+ 2+ 3+ 4+ 引用元：5.3.5.1.1 PH-37295/Table 14.3.7/7 31 30 29 28 27 26 31 Sham 群 N=31 n (％) (100) 0 0 0 0 0 (96.8) 0 0 0 0 0 (93.5) 0 0 0 0 0 (90.3) 0 0 0 0 0 (87.1) 0 0 0 0 0 (83.9) 0 0 0 0 0 (100) 0 0 0 0 0 91 89 89 87 86 86 88 VTE 群 N=91 n (％) (100) 0 0 0 0 0 (97.8) 0 0 0 0 0 (97.8) 0 0 0 0 0 (95.6) 0 0 0 0 0 (94.5) 0 0 0 0 0 (94.5) 0 0 0 0 0 (96.7) 0 0 0 0 0 122 119 118 115 113 112 119 合計 N=122 n (％) (100) 0 0 0 0 0 (97.5) 0 0 0 0 0 (96.7) 0 0 0 0 0 (94.3) 0 0 0 0 0 (92.6) 0 0 0 0 0 (91.8) 0 0 0 0 0 (97.5) 0 0 0 0 0 90 2.7.4.8 付録 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 1 of 2.7.4.8 付表 表 2.7.4.8-1 治験対象眼の既往歴及び手術歴（SAF） .................................. 2 表 2.7.4.8-2 僚眼の既往歴及び手術歴（SAF） ........................................ 3 表 2.7.4.8-3 併用薬（SAF）........................................................ 4 表 2.7.4.8-4 併用薬（日本人集団及び他のアジア人集団、SAF） ........................ 7 表 2.7.4.8-5 すべての TEAE（SAF） ................................................ 10 表 2.7.4.8-6 すべての TEAE（日本人集団及び他のアジア人集団、SAF） ................ 14 表 2.7.4.8-7 治験対象眼の TEAE（SAF） ............................................ 18 表 2.7.4.8-8 治験対象眼の TEAE（日本人集団及び他のアジア人集団、SAF）............. 19 表 2.7.4.8-9 僚眼の TEAE（SAF） .................................................. 20 表 2.7.4.8-10 僚眼の TEAE（日本人集団及び他のアジア人集団、SAF） ................. 21 表 2.7.4.8-11 眼以外の TEAE（SAF） ............................................... 22 表 2.7.4.8-12 眼以外の TEAE（日本人集団及び他のアジア人集団、SAF） ............... 25 表 2.7.4.8-13 すべての TEAE：MedDRA 基本語別重症度別（SAF） ....................... 28 表 2.7.4.8-14 すべての TEAE：MedDRA 基本語別重症度別 （日本人集団及び他の アジア人集団、SAF）................................................ 41 表 2.7.4.8-15 治験対象眼の TEAE：MedDRA 基本語別重症度別（SAF） ................... 55 表 2.7.4.8-16 治験対象眼の TEAE：MedDRA 基本語別重症度別 （日本人集団及び 他のアジア人集団、SAF）............................................ 58 表 2.7.4.8-17 僚眼の TEAE：MedDRA 基本語別重症度別（SAF） ......................... 61 表 2.7.4.8-18 僚眼の TEAE：MedDRA 基本語別重症度別 （日本人集団及び他のア ジア人集団、SAF）.................................................. 63 表 2.7.4.8-19 眼以外の TEAE：MedDRA 基本語別重症度別（SAF） ....................... 65 表 2.7.4.8-20 眼以外の TEAE：MedDRA 基本語別重症度別 （日本人集団及び他の アジア人集団、SAF）................................................ 75 表 2.7.4.8-21 治験対象眼の TEAE：MedDRA 基本語別投与時期別（SAF） ................. 86 表 2.7.4.8-22 僚眼の TEAE：MedDRA 基本語別投与時期別（SAF） ....................... 88 表 2.7.4.8-23 眼以外の TEAE：MedDRA 基本語別投与時期別（SAF） ..................... 89 表 2.7.4.8-24 治験薬との関連性があるすべての TEAE（SAF） ......................... 94 表 2.7.4.8-25 治験薬との関連性があるすべての TEAE （日本人集団及び他のアジ ア人集団、SAF）.................................................... 95 表 2.7.4.8-26 注射手技との関連性があるすべての TEAE（SAF） ....................... 96 表 2.7.4.8-27 注射手技との関連性があるすべての TEAE （日本人集団及び他のア ジア人集団、SAF）.................................................. 97 表 2.7.4.8-28 重篤な TEAE を発現した被験者一覧表（SAF） ........................... 98 表 2.7.4.8-29 その他の重要な注目すべき有害事象の定義 ............................. 99 表 2.7.4.8-30 血液学的検査 記述統計量（SAF） ................................... 102 表 2.7.4.8-31 血液生化学検査 記述統計量（SAF） ................................. 111 表 2.7.4.8-32 尿検査 記述統計量（SAF） ......................................... 118 表 2.7.4.8-33 前房フレア（SAF） ................................................. 120 表 2.7.4.8-34 前房内細胞（SAF） ................................................. 122 123 2.7.4.8 付録 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 2 of 表 2.7.4.8-1 治験対象眼の既往歴及び手術歴（SAF） MedDRA SOC MedDRA PT MedDRA Version 16.0 1 件以上の所見を有する被験者数 先天性、家族性および遺伝性障害 先天性視神経異常 眼障害 屈折弱視 白内障 皮質白内障 核性白内障 嚢下白内障 脈絡膜血管新生 脈絡網膜瘢痕 硝子体剥離 硝子体混濁 結膜炎 アレルギー性結膜炎 翼状片 角膜炎 境界域緑内障 緑内障 高眼圧症 開放隅角緑内障 眼乾燥 眼瞼炎 後天性涙道狭窄 眼のアレルギー 斜視 眼精疲労 視神経萎縮 近視 病的近視 網膜出血 黄斑線維症 網膜変性 網膜色素上皮症 網膜裂孔 網膜分離症 黄斑浮腫 変視症 光視症 傷害、中毒および処置合併症 処置合併症 外科および内科処置 角膜切開 白内障手術 眼内レンズ挿入 網膜レーザー凝固 引用元：5.3.5.1.3 PH-37599/Table 14.1.3/2 Sham+VTE 群 N=31 n (％) 31 (100) 0 0 31 (100) 0 2 (6.5) 2 (6.5) 1 (3.2) 0 31 (100) 1 (3.2) 0 1 (3.2) 0 0 0 1 (3.2) 1 (3.2) 2 (6.5) 0 0 2 (6.5) 0 0 0 0 1 (3.2) 0 0 31 (100) 0 1 (3.2) 0 1 (3.2) 0 1 (3.2) 0 1 (3.2) 0 0 0 8 (25.8) 1 (3.2) 6 (19.4) 4 (12.9) 0 VTE 群 N=91 n (％) 91 (100) 1 (1.1) 1 (1.1) 91 (100) 1 (1.1) 22 (24.2) 6 (6.6) 3 (3.3) 2 (2.2) 91 (100) 0 1 (1.1) 0 1 (1.1) 6 (6.6) 1 (1.1) 0 1 (1.1) 2 (2.2) 2 (2.2) 1 (1.1) 10 (11.0) 1 (1.1) 1 (1.1) 1 (1.1) 1 (1.1) 2 (2.2) 1 (1.1) 5 (5.5) 89 (97.8) 3 (3.3) 0 3 (3.3) 1 (1.1) 3 (3.3) 1 (1.1) 1 (1.1) 0 1 (1.1) 1 (1.1) 1 (1.1) 22 (24.2) 0 18 (19.8) 5 (5.5) 1 (1.1) 合計 N=122 n (％) 122 (100) 1 (0.8) 1 (0.8) 122 (100) 1 (0.8) 24 (19.7) 8 (6.6) 4 (3.3) 2 (1.6) 122 (100) 1 (0.8) 1 (0.8) 1 (0.8) 1 (0.8) 6 (4.9) 1 (0.8) 1 (0.8) 2 (1.6) 4 (3.3) 2 (1.6) 1 (0.8) 12 (9.8) 1 (0.8) 1 (0.8) 1 (0.8) 1 (0.8) 3 (2.5) 1 (0.8) 5 (4.1) 120 (98.4) 3 (2.5) 1 (0.8) 3 (2.5) 2 (1.6) 3 (2.5) 2 (1.6) 1 (0.8) 1 (0.8) 1 (0.8) 1 (0.8) 1 (0.8) 30 (24.6) 1 (0.8) 24 (19.7) 9 (7.4) 1 (0.8) 123 2.7.4.8 付録 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 3 of 表 2.7.4.8-2 僚眼の既往歴及び手術歴（SAF） MedDRA SOC MedDRA PT MedDRA Version 16.0 1 件以上の所見を有する被験者数 眼障害 白内障 皮質白内障 嚢下白内障 網脈絡膜萎縮 緑内障 高眼圧症 病的近視 網膜出血 黄斑線維症 黄斑円孔 黄斑症 網膜剥離 網膜裂孔 網膜分離症 外科および内科処置 緑内障手術 白内障手術 眼内レンズ挿入 引用元：5.3.5.1.3 PH-37599/Table 14.1.3/3 Sham+VTE 群 N=31 n (％) 7 (22.6) 4 (12.9) 2 (6.5) 0 1 (3.2) 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 (3.2) 3 (9.7) 1 (3.2) 2 (6.5) 1 (3.2) VTE 群 N=91 n (％) 24 (26.4) 16 (17.6) 3 (3.3) 1 (1.1) 0 2 (2.2) 1 (1.1) 1 (1.1) 2 (2.2) 1 (1.1) 3 (3.3) 1 (1.1) 2 (2.2) 1 (1.1) 1 (1.1) 1 (1.1) 10 (11.0) 0 9 (9.9) 2 (2.2) 合計 N=122 n (％) 31 (25.4) 20 (16.4) 5 (4.1) 1 (0.8) 1 (0.8) 2 (1.6) 1 (0.8) 1 (0.8) 2 (1.6) 1 (0.8) 3 (2.5) 1 (0.8) 2 (1.6) 1 (0.8) 1 (0.8) 2 (1.6) 13 (10.7) 1 (0.8) 11 (9.0) 3 (2.5) 123 2.7.4.8 付録 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 4 of 表 2.7.4.8-3 併用薬（SAF） ATC 分類 サブクラス 併用薬が使用された被験者数 消化管と代謝作用 止痢薬、腸内抗炎症薬・抗感染薬 鎮吐薬と制嘔吐薬 胆汁と肝治療 消化薬、酵素を含む 胃酸関連疾患用薬 機能的胃腸疾患用薬 糖尿病用薬 緩下剤 ミネラルサプリメント その他の消化管及び代謝用製剤 口腔科用製剤 強壮剤 ビタミン 全身用抗感染薬 全身用抗菌薬 全身用抗真菌薬 全身用抗ウイルス薬 免疫血清と免疫グロブリン ワクチン 抗悪性腫瘍薬と免疫調節薬 抗悪性腫瘍薬 内分泌療法 免疫抑制薬 抗寄生虫薬、殺虫剤と防虫剤 外部寄生虫駆除薬、殺疥癬虫剤・殺虫剤・忌避剤 を含む 血液と造血器官 抗貧血製剤 抗出血薬 抗血栓薬 代用血液と灌流液 その他の血液用製剤 循環器系 レニン・アンジオテンシン系作用薬 降圧薬 ベータ遮断薬 カルシウムチャネル遮断薬 心疾患治療 利尿薬 末梢血管拡張薬 高脂血症治療薬 血管保護薬 皮膚科用薬 抗ニキビ製剤 皮膚科用抗生物質と化学療法薬 Sham+VTE 群 N=31 n (％) 30 (96.8) 14 (45.2) 3 (9.7) 0 0 0 6 (19.4) 1 (3.2) 1 (3.2) 4 (12.9) 1 (3.2) 0 6 (19.4) 0 3 (9.7) 10 (32.3) 9 (29.0) 0 2 (6.5) 0 1 (3.2) 4 (12.9) 4 (12.9) 0 1 (3.2) 0 0 7 2 2 1 4 0 12 2 1 3 6 2 0 0 3 3 10 3 6 (22.6) (6.5) (6.5) (3.2) (12.9) (38.7) (6.5) (3.2) (9.7) (19.4) (6.5) (9.7) (9.7) (32.3) (9.7) (19.4) VTE 群 N=91 n (％) 91 (100) 53 (58.2) 9 (9.9) 1 (1.1) 3 (3.3) 2 (2.2) 22 (24.2) 10 (11.0) 6 (6.6) 10 (11.0) 6 (6.6) 1 (1.1) 18 (19.8) 1 (1.1) 13 (14.3) 35 (38.5) 32 (35.2) 1 (1.1) 3 (3.3) 1 (1.1) 4 (4.4) 5 (5.5) 3 (3.3) 2 (2.2) 0 1 (1.1) 1 (1.1) 29 7 5 12 6 2 49 20 3 8 24 11 4 3 23 14 36 10 13 (31.9) (7.7) (5.5) (13.2) (6.6) (2.2) (53.8) (22.0) (3.3) (8.8) (26.4) (12.1) (4.4) (3.3) (25.3) (15.4) (39.6) (11.0) (14.3) 合計 N=122 n (％) 121 (99.2) 67 (54.9) 12 (9.8) 1 (0.8) 3 (2.5) 2 (1.6) 28 (23.0) 11 (9.0) 7 (5.7) 14 (11.5) 7 (5.7) 1 (0.8) 24 (19.7) 1 (0.8) 16 (13.1) 45 (36.9) 41 (33.6) 1 (0.8) 5 (4.1) 1 (0.8) 5 (4.1) 9 (7.4) 7 (5.7) 2 (1.6) 1 (0.8) 1 (0.8) 1 (0.8) 36 9 7 13 10 2 61 22 4 11 30 13 4 3 26 17 46 13 19 (29.5) (7.4) (5.7) (10.7) (8.2) (1.6) (50.0) (18.0) (3.3) (9.0) (24.6) (10.7) (3.3) (2.5) (21.3) (13.9) (37.7) (10.7) (15.6) 123 2.7.4.8 付録 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 5 of 表 2.7.4.8-3 併用薬（SAF）（続き） ATC 分類 サブクラス 皮膚科用抗真菌薬 鎮痒薬、抗ヒスタミン薬・麻酔薬等を含む 消毒薬と殺菌剤 副腎皮質ステロイド、皮膚科用製剤 皮膚軟化薬と保護薬 薬用包帯 その他の皮膚科用製剤 外傷と潰瘍治療用製剤 泌尿生殖器系と性ホルモン 婦人科用抗感染薬と消毒薬 その他の婦人科用薬 性ホルモンと生殖器系モジュレーター 泌尿器科用薬 筋骨格系 抗痛風製剤 抗炎症及び抗リウマチ製剤 骨疾患治療薬 筋弛緩薬 その他の筋骨格系疾患用薬 関節・筋肉痛用局所薬剤 神経系 鎮痛薬 麻酔薬 抗てんかん薬 その他の神経系薬 精神賦活薬 精神抑制薬 呼吸器系 全身用抗ヒスタミン薬 咳と感冒用製剤 閉塞性気道障害用薬 鼻用製剤 呼吸器系 咽頭用製剤 感覚器 眼科・耳科用製剤 眼科用薬 耳科用薬 全身ホルモン製剤、性ホルモンとインスリンを除く カルシウム恒常性 全身用副腎皮質ステロイド 甲状腺治療 その他 その他すべての非治療用製剤 その他すべての治療用製剤 アレルゲン 造影剤 Sham+VTE 群 N=31 n (％) 1 (3.2) 2 (6.5) 2 (6.5) 5 (16.1) 3 (9.7) 3 (9.7) 2 (6.5) 4 (12.9) 6 (19.4) 5 (16.1) 1 (3.2) 0 1 (3.2) 8 (25.8) 0 5 (16.1) 2 (6.5) 0 3 (9.7) 1 (3.2) 7 (22.6) 5 (16.1) 0 0 1 (3.2) 2 (6.5) 4 (12.9) 8 (25.8) 4 (12.9) 5 (16.1) 3 (9.7) 3 (9.7) 0 3 (9.7) 30 (96.8) 5 (16.1) 30 (96.8) 5 (16.1) 2 (6.5) 0 2 (6.5) 0 15 (48.4) 2 (6.5) 3 (9.7) 0 0 VTE 群 N=91 n (％) 2 (2.2) 5 (5.5) 6 (6.6) 13 (14.3) 3 (3.3) 2 (2.2) 2 (2.2) 15 (16.5) 24 (26.4) 15 (16.5) 3 (3.3) 2 (2.2) 7 (7.7) 35 (38.5) 1 (1.1) 26 (28.6) 5 (5.5) 3 (3.3) 14 (15.4) 21 (23.1) 37 (40.7) 22 (24.2) 4 (4.4) 2 (2.2) 3 (3.3) 3 (3.3) 16 (17.6) 30 (33.0) 17 (18.7) 14 (15.4) 10 (11.0) 10 (11.0) 1 (1.1) 9 (9.9) 91 (100) 16 (17.6) 91 (100) 17 (18.7) 11 (12.1) 1 (1.1) 9 (9.9) 1 (1.1) 37 (40.7) 1 (1.1) 8 (8.8) 1 (1.1) 1 (1.1) 合計 N=122 n (％) 3 (2.5) 7 (5.7) 8 (6.6) 18 (14.8) 6 (4.9) 5 (4.1) 4 (3.3) 19 (15.6) 30 (24.6) 20 (16.4) 4 (3.3) 2 (1.6) 8 (6.6) 43 (35.2) 1 (0.8) 31 (25.4) 7 (5.7) 3 (2.5) 17 (13.9) 22 (18.0) 44 (36.1) 27 (22.1) 4 (3.3) 2 (1.6) 4 (3.3) 5 (4.1) 20 (16.4) 38 (31.1) 21 (17.2) 19 (15.6) 13 (10.7) 13 (10.7) 1 (0.8) 12 (9.8) 121 (99.2) 21 (17.2) 121 (99.2) 22 (18.0) 13 (10.7) 1 (0.8) 11 (9.0) 1 (0.8) 52 (42.6) 3 (2.5) 11 (9.0) 1 (0.8) 1 (0.8) 123 2.7.4.8 付録 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 6 of 表 2.7.4.8-3 併用薬（SAF）（続き） ATC 分類 サブクラス 診断薬 一般栄養剤 その他すべてのハーブ 引用元：5.3.5.1.3 PH-37599/Table 14.1.3/7 Sham+VTE 群 N=31 n (％) 12 (38.7) 1 (3.2) 0 VTE 群 N=91 n (％) 28 (30.8) 1 (1.1) 6 (6.6) 合計 N=122 n (％) 40 (32.8) 2 (1.6) 6 (4.9) 123 2.7.4.8 付録 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 7 of 123 表 2.7.4.8-4 併用薬（日本人集団及び他のアジア人集団、SAF） 日本人集団 VTE 群 合計 Sham+VTE 群 VTE 群 N=23 N=67 N=90 N=8 N=24 N=32 n (％) n (％) n (％) n (％) n (％) n (％) ATC 分類 サブクラス 他のアジア人集団 Sham+VTE 群 合計 併用薬が使用された被験者数 22 (95.7) 67 (100) 89 (98.9) 8 (100) 24 (100) 32 (100) 消化管と代謝作用 10 (43.5) 36 (53.7) 46 (51.1) 4 (50.0) 17 (70.8) 21 (65.6) 止痢薬、腸内抗炎症薬・抗感染薬 3 (13.0) 8 (11.9) 11 (12.2) 0 1 (4.2) 1 (3.1) 鎮吐薬と制嘔吐薬 0 0 0 0 1 (4.2) 1 (3.1) 胆汁と肝治療 0 3 (4.5) 3 (3.3) 0 0 0 消化薬、酵素を含む 0 2 (3.0) 2 (2.2) 0 0 0 胃酸関連疾患用薬 6 (26.1) 20 (29.9) 26 (28.9) 0 2 (8.3) 2 (6.3) 機能的胃腸疾患用薬 0 7 (10.4) 7 (7.8) 1 (12.5) 3 (12.5) 4 (12.5) 糖尿病用薬 1 (4.3) 5 (7.5) 6 (6.7) 0 1 (4.2) 1 (3.1) 緩下剤 3 (13.0) 7 (10.4) 10 (11.1) 1 (12.5) 3 (12.5) 4 (12.5) ミネラルサプリメント 1 (4.3) 5 (7.5) 6 (6.7) 0 1 (4.2) 1 (3.1) その他の消化管及び代謝用製剤 0 1 (1.5) 1 (1.1) 0 口腔科用製剤 3 (13.0) 6 (9.0) 9 (10.0) 3 (37.5) 0 12 (50.0) 0 15 (46.9) 強壮剤 0 1 (1.5) 1 (1.1) 0 0 0 ビタミン 3 (13.0) 12 (17.9) 15 (16.7) 0 1 (4.2) 1 (3.1) 全身用抗感染薬 7 (30.4) 21 (31.3) 28 (31.1) 3 (37.5) 14 (58.3) 17 (53.1) 全身用抗菌薬 6 (26.1) 20 (29.9) 26 (28.9) 3 (37.5) 12 (50.0) 15 (46.9) 全身用抗真菌薬 0 1 (1.5) 1 (1.1) 0 0 0 全身用抗ウイルス薬 2 (8.7) 2 (3.0) 4 (4.4) 0 1 (4.2) 1 (3.1) 免疫血清と免疫グロブリン 0 1 (1.5) 1 (1.1) 0 0 0 ワクチン 1 (4.3) 3 (4.5) 4 (4.4) 0 1 (4.2) 1 (3.1) 抗悪性腫瘍薬と免疫調節薬 3 (13.0) 5 (7.5) 8 (8.9) 1 (12.5) 0 1 (3.1) 抗悪性腫瘍薬 3 (13.0) 3 (4.5) 6 (6.7) 1 (12.5) 0 1 (3.1) 内分泌療法 0 2 (3.0) 2 (2.2) 0 0 0 免疫抑制薬 1 (4.3) 0 1 (1.1) 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 (4.2) 1 (4.2) 1 (3.1) 1 (3.1) 2 (25.0) 6 (25.0) 8 (25.0) 0 抗寄生虫薬、殺虫剤と防虫剤 外部寄生虫駆除薬、殺疥癬虫剤・ 殺虫剤・忌避剤を含む 血液と造血器官 5 (21.7) 23 (34.3) 28 (31.1) 抗貧血製剤 2 (8.7) 7 (10.4) 9 (10.0) 0 0 抗出血薬 2 (8.7) 5 (7.5) 7 (7.8) 0 0 0 抗血栓薬 1 (4.3) 7 (10.4) 8 (8.9) 0 5 (20.8) 5 (15.6) 代用血液と灌流液 2 (8.7) 4 (6.0) 6 (6.7) 2 (25.0) 2 (8.3) 4 (12.5) その他の血液用製剤 0 2 (3.0) 2 (2.2) 0 0 9 (39.1) 39 (58.2) 48 (53.3) 3 (37.5) レニン・アンジオテンシン系作用薬 2 (8.7) 15 (22.4) 17 (18.9) 降圧薬 1 (4.3) 3 (4.5) 4 (4.4) ベータ遮断薬 3 (13.0) 2 (3.0) 5 (5.6) カルシウムチャネル遮断薬 5 (21.7) 19 (28.4) 心疾患治療 1 (4.3) 11 (16.4) 利尿薬 0 3 (4.5) 末梢血管拡張薬 0 高脂血症治療薬 血管保護薬 循環器系 皮膚科用薬 0 10 (41.7) 13 (40.6) 0 5 (20.8) 5 (15.6) 0 0 0 0 6 (25.0) 6 (18.8) 24 (26.7) 1 (12.5) 5 (20.8) 6 (18.8) 12 (13.3) 1 (12.5) 0 1 (3.1) 3 (3.3) 0 1 (4.2) 1 (3.1) 2 (3.0) 2 (2.2) 0 1 (4.2) 1 (3.1) 3 (13.0) 18 (26.9) 21 (23.3) 0 5 (20.8) 5 (15.6) 1 (4.3) 12 (17.9) 13 (14.4) 2 (25.0) 2 (8.3) 4 (12.5) 6 (26.1) 24 (35.8) 30 (33.3) 4 (50.0) 12 (50.0) 16 (50.0) 抗ニキビ製剤 0 2 (3.0) 2 (2.2) 3 (37.5) 8 (33.3) 11 (34.4) 皮膚科用抗生物質と化学療法薬 3 (13.0) 3 (4.5) 6 (6.7) 3 (37.5) 10 (41.7) 13 (40.6) 2.7.4.8 付録 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 8 of 123 表 2.7.4.8-4 併用薬（日本人集団及び他のアジア人集団、SAF）（続き） 日本人集団 他のアジア人集団 Sham+VTE 群 VTE 群 合計 Sham+VTE 群 VTE 群 N=23 N=67 N=90 N=8 N=24 N=32 n (％) n (％) n (％) n (％) n (％) n (％) 皮膚科用抗真菌薬 鎮痒薬、抗ヒスタミン薬・麻酔薬等 を含む 消毒薬と殺菌剤 1 (4.3) 2 (8.7) 2 (3.0) 4 (6.0) 3 (3.3) 6 (6.7) 0 0 0 1 (4.2) 0 1 (3.1) 2 (8.7) 4 (6.0) 6 (6.7) 0 2 (8.3) 2 (6.3) 副腎皮質ステロイド、皮膚科用製剤 3 (13.0) 12 (17.9) 15 (16.7) 2 (25.0) 1 (4.2) 3 (9.4) 皮膚軟化薬と保護薬 2 (8.7) 2 (3.0) 4 (4.4) 1 (12.5) 1 (4.2) 2 (6.3) 薬用包帯 2 (8.7) 1 (1.5) 3 (3.3) 1 (12.5) 1 (4.2) 2 (6.3) その他の皮膚科用製剤 2 (8.7) 2 (3.0) 4 (4.4) 0 0 0 外傷と潰瘍治療用製剤 3 (13.0) 14 (20.9) 17 (18.9) 1 (12.5) 1 (4.2) 2 (6.3) 泌尿生殖器系と性ホルモン 3 (13.0) 14 (20.9) 17 (18.9) 3 (37.5) 10 (41.7) 13 (40.6) 婦人科用抗感染薬と消毒薬 2 (8.7) 5 (7.5) 7 (7.8) 3 (37.5) 10 (41.7) 13 (40.6) その他の婦人科用薬 性ホルモンと生殖器系モジュレー ター 泌尿器科用薬 1 (4.3) 0 2 (3.0) 2 (3.0) 3 (3.3) 2 (2.2) 0 0 1 (4.2) 0 1 (3.1) 0 ATC 分類 サブクラス 筋骨格系 合計 1 (4.3) 6 (9.0) 7 (7.8) 0 1 (4.2) 1 (3.1) 8 (34.8) 31 (46.3) 39 (43.3) 0 4 (16.7) 4 (12.5) 1 (1.5) 1 (1.1) 0 0 0 24 (35.8) 29 (32.2) 0 2 (8.3) 2 (6.3) 抗痛風製剤 0 抗炎症及び抗リウマチ製剤 5 (21.7) 骨疾患治療薬 2 (8.7) 5 (7.5) 7 (7.8) 0 0 0 筋弛緩薬 0 2 (3.0) 2 (2.2) 0 1 (4.2) 1 (3.1) その他の筋骨格系疾患用薬 3 (13.0) 14 (20.9) 17 (18.9) 0 0 0 関節・筋肉痛用局所薬剤 1 (4.3) 17 (25.4) 18 (20.0) 0 4 (16.7) 4 (12.5) 神経系 4 (17.4) 29 (43.3) 33 (36.7) 3 (37.5) 8 (33.3) 11 (34.4) 鎮痛薬 2 (8.7) 15 (22.4) 17 (18.9) 3 (37.5) 7 (29.2) 10 (31.3) 麻酔薬 0 4 (6.0) 4 (4.4) 0 0 0 抗てんかん薬 0 2 (3.0) 2 (2.2) 0 0 0 その他の神経系薬 1 (4.3) 3 (4.5) 4 (4.4) 0 0 0 精神賦活薬 1 (4.3) 2 (3.0) 3 (3.3) 1 (12.5) 1 (4.2) 2 (6.3) 精神抑制薬 3 (13.0) 13 (19.4) 16 (17.8) 1 (12.5) 3 (12.5) 4 (12.5) 6 (26.1) 26 (38.8) 32 (35.6) 2 (25.0) 4 (16.7) 6 (18.8) 全身用抗ヒスタミン薬 3 (13.0) 13 (19.4) 16 (17.8) 1 (12.5) 4 (16.7) 5 (15.6) 咳と感冒用製剤 4 (17.4) 12 (17.9) 16 (17.8) 1 (12.5) 2 (8.3) 3 (9.4) 閉塞性気道障害用薬 3 (13.0) 9 (13.4) 12 (13.3) 0 1 (4.2) 1 (3.1) 鼻用製剤 1 (4.3) 8 (11.9) 9 (10.0) 2 (25.0) 2 (8.3) 4 (12.5) その他の呼吸器系製剤 6 (26.1) 26 (38.8) 32 (35.6) 2 (25.0) 4 (16.7) 6 (18.8) 咽頭用製剤 3 (13.0) 7 (10.4) 10 (11.1) 0 2 (8.3) 2 (6.3) 89 (98.9) 8 (100) 24 (100) 32 (100) 呼吸器系 感覚器 眼科・耳科用製剤 眼科用薬 耳科用薬 全身ホルモン製剤、性ホルモンとイン スリンを除く カルシウム恒常性 22 (95.7) 2 (8.7) 22 (95.7) 67 (100) 7 (10.4) 67 (100) 2 (8.7) 1 (4.3) 8 (11.9) 9 (13.4) 9 (10.0) 3 (37.5) 89 (98.9) 8 (100) 10 (11.1) 10 (11.1) 3 (37.5) 1 (12.5) 9 (37.5) 24 (100) 9 (37.5) 2 (8.3) 12 (37.5) 32 (100) 12 (37.5) 3 (9.4) 0 1 (1.5) 1 (1.1) 0 0 0 全身用副腎皮質ステロイド 1 (4.3) 8 (11.9) 9 (10.0) 1 (12.5) 1 (4.2) 2 (6.3) 甲状腺治療 0 0 0 0 1 (4.2) 1 (3.1) 2.7.4.8 付録 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 9 of 123 表 2.7.4.8-4 併用薬（日本人集団及び他のアジア人集団、SAF）（続き） 日本人集団 VTE 群 合計 Sham+VTE 群 VTE 群 N=23 N=67 N=90 N=8 N=24 N=32 n (％) n (％) n (％) n (％) n (％) n (％) 11 (47.8) 30 (44.8) ATC 分類 サブクラス その他 他のアジア人集団 Sham+VTE 群 合計 41 (45.6) 4 (50.0) 7 (29.2) 11 (34.4) その他すべての非治療用製剤 1 (4.3) 0 1 (1.1) 1 (12.5) 1 (4.2) 2 (6.3) その他すべての治療用製剤 2 (8.7) 6 (9.0) 8 (8.9) 1 (12.5) 2 (8.3) 3 (9.4) アレルゲン 0 1 (1.5) 1 (1.1) 0 0 0 造影剤 0 1 (1.5) 1 (1.1) 0 0 0 24 (35.8) 34 (37.8) 2 (25.0) 4 (16.7) 6 (18.8) 診断薬 10 (43.5) 一般栄養剤 1 (4.3) 1 (1.5) 2 (2.2) 0 0 0 その他すべてのハーブ 0 6 (9.0) 6 (6.7) 0 0 0 引用元：5.3.5.1.3 PH-37599/Table 14.1.3/7j, Table 14.1.3/7nj 2.7.4.8 付録 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 10 of 表 2.7.4.8-5 すべての TEAE（SAF） MedDRA SOC MedDRA PT MedDRA Version 16.0 TEAE を発現した被験者数 血液およびリンパ系障害 特発性血小板減少性紫斑病 心臓障害 第一度房室ブロック 脚ブロック 動悸 耳および迷路障害 難聴 眼障害 前房内細胞 眼瞼炎 嚢下白内障 網脈絡膜萎縮 脈絡膜血管新生 結膜出血 結膜炎 アレルギー性結膜炎 角膜沈着物 角膜びらん 角膜浸潤 眼乾燥 眼のアレルギー 眼痛 角膜炎 黄斑変性 黄斑円孔 眼部不快感 眼充血 視神経乳頭出血 羞明 後嚢部混濁 点状角膜炎 網膜変性 網膜剥離 網膜出血 網膜裂孔 網膜分離症 視力障害 硝子体浮遊物 硝子体出血 胃腸障害 腹痛 痔瘻 便秘 下痢 歯肉の炎症 Sham+VTE 群 N=31 n (％) 18 (58.1) 0 0 0 0 0 0 0 0 12 (38.7) 0 0 0 1 (3.2) 0 1 (3.2) 0 0 0 1 (3.2) 0 2 (6.5) 1 (3.2) 1 (3.2) 0 1 (3.2) 0 0 1 (3.2) 0 0 3 (9.7) 4 (12.9) 0 1 (3.2) 0 0 0 0 0 0 2 (6.5) 0 0 1 (3.2) 1 (3.2) 0 VTE 群 N=91 n (％) 64 (70.3) 1 (1.1) 1 (1.1) 2 (2.2) 1 (1.1) 1 (1.1) 1 (1.1) 1 (1.1) 1 (1.1) 34 (37.4) 1 (1.1) 1 (1.1) 1 (1.1) 0 1 (1.1) 10 (11.0) 2 (2.2) 1 (1.1) 1 (1.1) 2 (2.2) 1 (1.1) 7 (7.7) 0 7 (7.7) 1 (1.1) 1 (1.1) 2 (2.2) 1 (1.1) 2 (2.2) 1 (1.1) 1 (1.1) 0 6 (6.6) 1 (1.1) 0 2 (2.2) 1 (1.1) 2 (2.2) 2 (2.2) 1 (1.1) 1 (1.1) 14 (15.4) 1 (1.1) 1 (1.1) 0 2 (2.2) 1 (1.1) 合計 N=122 n (％) 82 (67.2) 1 (0.8) 1 (0.8) 2 (1.6) 1 (0.8) 1 (0.8) 1 (0.8) 1 (0.8) 1 (0.8) 46 (37.7) 1 (0.8) 1 (0.8) 1 (0.8) 1 (0.8) 1 (0.8) 11 (9.0) 2 (1.6) 1 (0.8) 1 (0.8) 3 (2.5) 1 (0.8) 9 (7.4) 1 (0.8) 8 (6.6) 1 (0.8) 2 (1.6) 2 (1.6) 1 (0.8) 3 (2.5) 1 (0.8) 1 (0.8) 3 (2.5) 10 (8.2) 1 (0.8) 1 (0.8) 2 (1.6) 1 (0.8) 2 (1.6) 2 (1.6) 1 (0.8) 1 (0.8) 16 (13.1) 1 (0.8) 1 (0.8) 1 (0.8) 3 (2.5) 1 (0.8) 123 2.7.4.8 付録 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 11 of 表 2.7.4.8-5 すべての TEAE（SAF）（続き） MedDRA SOC MedDRA PT MedDRA Version 16.0 痔核 胃酸過多 過敏性腸症候群 悪心 口腔粘膜水疱形成 歯痛 嘔吐 一般・全身障害および投与部位の状態 末梢性浮腫 肝胆道系障害 アルコール性肝疾患 胆嚢ポリープ 肝機能異常 脂肪肝 免疫系障害 造影剤アレルギー 感染症および寄生虫症 蜂巣炎 膀胱炎 胃腸炎 ウイルス性胃腸炎 帯状疱疹 膿痂疹 インフルエンザ 限局性感染 リンパ管炎 鼻咽頭炎 口腔ヘルペス 眼窩周囲蜂巣炎 咽頭炎 モラクセラ菌性肺炎 腎盂腎炎 上気道感染 傷害、中毒および処置合併症 節足動物咬傷 第２度熱傷 挫傷 転倒 熱射病 裂傷 靱帯損傷 膝蓋骨骨折 臨床検査 アラニンアミノトランスフェラーゼ増加 アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ増加 Sham+VTE 群 N=31 n (％) 0 0 0 0 0 0 0 1 (3.2) 1 (3.2) 1 (3.2) 0 0 1 (3.2) 0 0 0 8 (25.8) 1 (3.2) 0 1 (3.2) 0 2 (6.5) 1 (3.2) 0 0 1 (3.2) 3 (9.7) 0 0 0 0 1 (3.2) 0 1 (3.2) 0 0 0 1 (3.2) 0 0 0 1 (3.2) 2 (6.5) 1 (3.2) 1 (3.2) VTE 群 N=91 n (％) 2 (2.2) 1 (1.1) 1 (1.1) 7 (7.7) 1 (1.1) 1 (1.1) 2 (2.2) 1 (1.1) 1 (1.1) 2 (2.2) 1 (1.1) 1 (1.1) 1 (1.1) 1 (1.1) 1 (1.1) 1 (1.1) 24 (26.4) 0 1 (1.1) 1 (1.1) 1 (1.1) 0 0 1 (1.1) 1 (1.1) 0 17 (18.7) 1 (1.1) 1 (1.1) 1 (1.1) 1 (1.1) 0 3 (3.3) 6 (6.6) 1 (1.1) 1 (1.1) 1 (1.1) 1 (1.1) 1 (1.1) 1 (1.1) 1 (1.1) 0 3 (3.3) 1 (1.1) 0 合計 N=122 n (％) 2 (1.6) 1 (0.8) 1 (0.8) 7 (5.7) 1 (0.8) 1 (0.8) 2 (1.6) 2 (1.6) 2 (1.6) 3 (2.5) 1 (0.8) 1 (0.8) 2 (1.6) 1 (0.8) 1 (0.8) 1 (0.8) 32 (26.2) 1 (0.8) 1 (0.8) 2 (1.6) 1 (0.8) 2 (1.6) 1 (0.8) 1 (0.8) 1 (0.8) 1 (0.8) 20 (16.4) 1 (0.8) 1 (0.8) 1 (0.8) 1 (0.8) 1 (0.8) 3 (2.5) 7 (5.7) 1 (0.8) 1 (0.8) 1 (0.8) 2 (1.6) 1 (0.8) 1 (0.8) 1 (0.8) 1 (0.8) 5 (4.1) 2 (1.6) 1 (0.8) 123 2.7.4.8 付録 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 12 of 表 2.7.4.8-5 すべての TEAE（SAF）（続き） MedDRA SOC MedDRA PT MedDRA Version 16.0 血中アルカリホスファターゼ増加 血中ブドウ糖増加 血圧上昇 尿中クレアチニン増加 眼圧低下 代謝および栄養障害 糖尿病 高コレステロール血症 高血糖 高脂血症 インスリン分泌障害 ２型糖尿病 筋骨格系および結合組織障害 関節痛 関節炎 背部痛 椎間板突出 腰部脊柱管狭窄症 頚部痛 骨粗鬆症 良性、悪性および詳細不明の新生物（嚢胞および ポリープを含む） 結膜新生物 メラノサイト性母斑 皮膚乳頭腫 神経系障害 脳出血 頚腕症候群 浮動性めまい 頭痛 感覚鈍麻 失神寸前の状態 精神障害 うつ病 不眠症 腎および尿路障害 蛋白尿 生殖系および乳房障害 閉経期障害 呼吸器、胸郭および縦隔障害 咳嗽 発声障害 口腔咽頭痛 咽頭の炎症 アレルギー性鼻炎 Sham+VTE 群 N=31 n (％) 0 0 1 (3.2) 0 1 (3.2) 1 (3.2) 0 0 0 0 1 (3.2) 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 0 0 0 1 0 0 1 0 1 0 0 0 0 2 1 0 0 0 1 (3.2) (3.2) (3.2) (3.2) (6.5) (3.2) (3.2) VTE 群 N=91 n (％) 1 (1.1) 1 (1.1) 0 1 (1.1) 0 6 (6.6) 1 (1.1) 1 (1.1) 2 (2.2) 2 (2.2) 0 1 (1.1) 8 (8.8) 1 (1.1) 1 (1.1) 3 (3.3) 2 (2.2) 1 (1.1) 1 (1.1) 1 (1.1) 2 (2.2) 1 1 1 15 1 1 5 6 1 1 1 1 0 1 1 1 1 2 1 1 1 1 1 (1.1) (1.1) (1.1) (16.5) (1.1) (1.1) (5.5) (6.6) (1.1) (1.1) (1.1) (1.1) (1.1) (1.1) (1.1) (1.1) (2.2) (1.1) (1.1) (1.1) (1.1) (1.1) 合計 N=122 n (％) 1 (0.8) 1 (0.8) 1 (0.8) 1 (0.8) 1 (0.8) 7 (5.7) 1 (0.8) 1 (0.8) 2 (1.6) 2 (1.6) 1 (0.8) 1 (0.8) 8 (6.6) 1 (0.8) 1 (0.8) 3 (2.5) 2 (1.6) 1 (0.8) 1 (0.8) 1 (0.8) 2 (1.6) 1 1 1 16 1 1 5 7 1 1 2 1 1 1 1 1 1 4 2 1 1 1 2 (0.8) (0.8) (0.8) (13.1) (0.8) (0.8) (4.1) (5.7) (0.8) (0.8) (1.6) (0.8) (0.8) (0.8) (0.8) (0.8) (0.8) (3.3) (1.6) (0.8) (0.8) (0.8) (1.6) 123 2.7.4.8 付録 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 13 of 表 2.7.4.8-5 すべての TEAE（SAF）（続き） MedDRA SOC MedDRA PT MedDRA Version 16.0 皮膚および皮下組織障害 接触性皮膚炎 湿疹 アレルギー性そう痒症 皮膚びらん 血管障害 高血圧 低血圧 レイノー現象 引用元：5.3.5.1.3 PH-37599/Table 14.3.1/12 Sham+VTE 群 N=31 n (％) 0 0 0 0 0 0 0 0 0 VTE 群 N=91 n (％) 5 (5.5) 2 (2.2) 1 (1.1) 1 (1.1) 1 (1.1) 6 (6.6) 4 (4.4) 1 (1.1) 1 (1.1) 合計 N=122 n (％) 5 (4.1) 2 (1.6) 1 (0.8) 1 (0.8) 1 (0.8) 6 (4.9) 4 (3.3) 1 (0.8) 1 (0.8) 123 2.7.4.8 付録 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 14 of 123 表 2.7.4.8-6 すべての TEAE（日本人集団及び他のアジア人集団、SAF） 日本人集団 MedDRA SOC MedDRA PT MedDRA Version 16.0 TEAE を発現した被験者数 他のアジア人集団 Sham+VTE 群 VTE 群 合計 Sham+VTE 群 VTE 群 N=23 N=67 N=90 N=8 N=24 合計 N=32 n (％) n (％) n (％) n (％) n (％) n (％) 15 (65.2) 3 (37.5) 15 (62.5) 18 (56.3) 49 (73.1) 64 (71.1) 0 1 (1.5) 1 (1.1) 0 0 0 1 (1.5) 1 (1.1) 0 0 0 0 1 (1.5) 1 (1.1) 0 1 (4.2) 1 (3.1) 第一度房室ブロック 0 1 (1.5) 1 (1.1) 0 0 0 脚ブロック 0 1 (1.5) 1 (1.1) 0 0 0 動悸 0 0 0 0 1 (4.2) 1 (3.1) 0 1 (1.5) 1 (1.1) 0 0 0 0 1 (1.5) 1 (1.1) 0 0 23 (34.3) 32 (35.6) 血液およびリンパ系障害 特発性血小板減少性紫斑病 心臓障害 耳および迷路障害 難聴 眼障害 9 (39.1) 3 (37.5) 11 (45.8) 0 0 14 (43.8) 前房内細胞 0 1 (1.5) 1 (1.1) 0 0 0 眼瞼炎 0 1 (1.5) 1 (1.1) 0 0 0 嚢下白内障 0 1 (1.5) 1 (1.1) 0 0 0 網脈絡膜萎縮 0 0 0 1 (12.5) 0 1 (3.1) 0 脈絡膜血管新生 0 0 0 1 (4.2) 1 (3.1) 結膜出血 1 (4.3) 9 (13.4) 10 (11.1) 0 1 (4.2) 1 (3.1) 結膜炎 0 1 (1.5) 1 (1.1) 0 1 (4.2) 1 (3.1) アレルギー性結膜炎 0 1 (1.5) 1 (1.1) 0 0 0 角膜沈着物 0 1 (1.5) 1 (1.1) 0 0 0 角膜びらん 1 (4.3) 2 (3.0) 3 (3.3) 0 0 0 角膜浸潤 0 1 (1.5) 1 (1.1) 0 0 0 眼乾燥 1 (4.3) 1 (1.5) 2 (2.2) 1 (12.5) 6 (25.0) 7 (21.9) 眼のアレルギー 1 (4.3) 0 1 (1.1) 0 0 0 眼痛 0 2 (3.0) 2 (2.2) 1 (12.5) 5 (20.8) 6 (18.8) 角膜炎 0 1 (1.5) 1 (1.1) 0 0 0 黄斑変性 0 0 0 1 (12.5) 1 (4.2) 2 (6.3) 黄斑円孔 0 2 (3.0) 2 (2.2) 0 0 0 眼部不快感 0 0 0 0 1 (4.2) 1 (3.1) 眼充血 1 (4.3) 0 1 (1.1) 0 2 (8.3) 2 (6.3) 視神経乳頭出血 0 0 0 0 1 (4.2) 1 (3.1) 羞明 0 0 0 0 1 (4.2) 1 (3.1) 後嚢部混濁 3 (13.0) 0 3 (3.3) 0 0 0 点状角膜炎 4 (17.4) 6 (9.0) 10 (11.1) 0 0 0 網膜変性 0 0 0 0 1 (4.2) 1 (3.1) 網膜剥離 1 (4.3) 0 1 (1.1) 0 0 0 網膜出血 0 2 (3.0) 2 (2.2) 0 0 0 網膜裂孔 0 0 0 0 1 (4.2) 1 (3.1) 網膜分離症 0 1 (1.5) 1 (1.1) 0 1 (4.2) 1 (3.1) 視力障害 0 0 0 0 2 (8.3) 2 (6.3) 硝子体浮遊物 0 1 (1.5) 1 (1.1) 0 0 0 硝子体出血 0 0 0 0 1 (4.2) 1 (3.1) 6 (18.8) 胃腸障害 1 (4.3) 9 (13.4) 10 (11.1) 1 (12.5) 5 (20.8) 腹痛 0 1 (1.5) 1 (1.1) 0 0 0 痔瘻 0 0 0 0 1 (4.2) 1 (3.1) 便秘 1 (4.3) 0 1 (1.1) 0 0 0 下痢 0 1 (1.5) 1 (1.1) 1 (12.5) 1 (4.2) 2 (6.3) 歯肉の炎症 0 0 0 0 1 (4.2) 1 (3.1) 2.7.4.8 付録 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 15 of 123 表 2.7.4.8-6 すべての TEAE（日本人集団及び他のアジア人集団、SAF）（続き） 日本人集団 MedDRA SOC MedDRA PT MedDRA Version 16.0 他のアジア人集団 Sham+VTE 群 VTE 群 合計 Sham+VTE 群 VTE 群 N=23 N=67 N=90 N=8 N=24 合計 N=32 n (％) n (％) n (％) n (％) n (％) n (％) 2 (6.3) 痔核 0 0 0 0 2 (8.3) 胃酸過多 0 1 (1.5) 1 (1.1) 0 0 0 過敏性腸症候群 0 0 0 0 1 (4.2) 1 (3.1) 悪心 0 6 (9.0) 6 (6.7) 0 1 (4.2) 1 (3.1) 口腔粘膜水疱形成 0 1 (1.5) 1 (1.1) 0 0 0 歯痛 0 1 (1.5) 1 (1.1) 0 0 0 嘔吐 0 1 (1.5) 1 (1.1) 0 1 (4.2) 1 (3.1) 一般・全身障害および投与部位の状態 1 (4.3) 1 (1.5) 2 (2.2) 0 0 0 末梢性浮腫 1 (4.3) 1 (1.5) 2 (2.2) 0 0 0 肝胆道系障害 1 (4.3) 2 (3.0) 3 (3.3) 0 0 0 0 1 (1.5) 1 (1.1) 0 0 0 胆嚢ポリープ 0 1 (1.5) 1 (1.1) 0 0 0 肝機能異常 1 (4.3) 1 (1.5) 2 (2.2) 0 0 0 脂肪肝 0 1 (1.5) 1 (1.1) 0 0 0 免疫系障害 0 1 (1.5) 1 (1.1) 0 0 0 0 1 (1.5) 1 (1.1) 0 0 0 20 (29.9) 26 (28.9) 2 (25.0) 4 (16.7) 6 (18.8) アルコール性肝疾患 造影剤アレルギー 感染症および寄生虫症 6 (26.1) 蜂巣炎 1 (4.3) 0 1 (1.1) 0 0 0 膀胱炎 0 1 (1.5) 1 (1.1) 0 0 0 胃腸炎 1 (4.3) 1 (1.5) 2 (2.2) 0 0 0 ウイルス性胃腸炎 0 1 (1.5) 1 (1.1) 0 0 0 帯状疱疹 1 (4.3) 0 1 (1.1) 1 (12.5) 0 1 (3.1) 膿痂疹 1 (4.3) 0 1 (1.1) 0 0 0 インフルエンザ 0 0 0 0 1 (4.2) 1 (3.1) 限局性感染 0 1 (1.5) 1 (1.1) 0 0 0 リンパ管炎 1 (4.3) 0 1 (1.1) 0 0 0 鼻咽頭炎 2 (8.7) 1 (12.5) 2 (8.3) 3 (9.4) 口腔ヘルペス 眼窩周囲蜂巣炎 咽頭炎 15 (22.4) 17 (18.9) 0 1 (1.5) 1 (1.1) 0 0 0 0 1 (1.5) 1 (1.1) 0 0 0 0 1 (1.5) 1 (1.1) 0 0 0 モラクセラ菌性肺炎 0 1 (1.5) 1 (1.1) 0 0 0 腎盂腎炎 1 (4.3) 0 1 (1.1) 0 0 0 上気道感染 0 1 (1.5) 1 (1.1) 0 2 (8.3) 2 (6.3) 1 (3.1) 傷害、中毒および処置合併症 1 (4.3) 5 (7.5) 6 (6.7) 0 1 (4.2) 節足動物咬傷 0 1 (1.5) 1 (1.1) 0 0 0 第２度熱傷 0 0 0 0 1 (4.2) 1 (3.1) 挫傷 0 1 (1.5) 1 (1.1) 0 0 0 転倒 1 (4.3) 1 (1.5) 2 (2.2) 0 0 0 熱射病 0 1 (1.5) 1 (1.1) 0 0 0 裂傷 0 1 (1.5) 1 (1.1) 0 0 0 靱帯損傷 0 1 (1.5) 1 (1.1) 0 0 0 膝蓋骨骨折 1 (4.3) 0 1 (1.1) 0 0 0 2 (8.7) 1 (4.3) 2 (3.0) 0 4 (4.4) 1 (1.1) 0 0 1 (4.2) 1 (4.2) 1 (3.1) 1 (3.1) 1 (4.3) 0 1 (1.1) 0 0 0 臨床検査 アラニンアミノトランスフェラーゼ 増加 アスパラギン酸アミノトランスフェ ラーゼ増加 2.7.4.8 付録 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 16 of 123 表 2.7.4.8-6 すべての TEAE（日本人集団及び他のアジア人集団、SAF）（続き） 日本人集団 MedDRA SOC MedDRA PT MedDRA Version 16.0 他のアジア人集団 Sham+VTE 群 VTE 群 合計 Sham+VTE 群 VTE 群 N=23 N=67 N=90 N=8 N=24 合計 N=32 n (％) n (％) n (％) n (％) n (％) n (％) 血中アルカリホスファターゼ増加 0 0 0 0 1 (4.2) 1 (3.1) 血中ブドウ糖増加 0 1 (1.5) 1 (1.1) 0 0 0 血圧上昇 1 (4.3) 0 1 (1.1) 0 0 0 尿中クレアチニン増加 0 1 (1.5) 1 (1.1) 0 0 0 眼圧低下 1 (4.3) 0 1 (1.1) 0 0 0 1 (4.3) 5 (7.5) 6 (6.7) 0 1 (4.2) 1 (3.1) 糖尿病 0 1 (1.5) 1 (1.1) 0 0 0 高コレステロール血症 0 1 (1.5) 1 (1.1) 0 0 0 高血糖 0 2 (3.0) 2 (2.2) 0 0 0 高脂血症 0 1 (1.5) 1 (1.1) 0 1 (4.2) 1 (3.1) インスリン分泌障害 1 (4.3) 0 1 (1.1) 0 0 0 ２型糖尿病 0 1 (1.5) 1 (1.1) 0 0 0 0 7 (10.4) 7 (7.8) 0 1 (4.2) 1 (3.1) 関節痛 0 1 (1.5) 1 (1.1) 0 0 0 関節炎 0 0 0 0 1 (4.2) 1 (3.1) 背部痛 0 2 (3.0) 2 (2.2) 0 1 (4.2) 1 (3.1) 椎間板突出 0 2 (3.0) 2 (2.2) 0 0 0 腰部脊柱管狭窄症 0 1 (1.5) 1 (1.1) 0 0 0 頚部痛 0 1 (1.5) 1 (1.1) 0 0 0 0 0 1 (1.5) 2 (3.0) 1 (1.1) 2 (2.2) 0 0 0 0 0 0 代謝および栄養障害 筋骨格系および結合組織障害 骨粗鬆症 良性、悪性および詳細不明の新生物 （嚢胞およびポリープを含む） 結膜新生物 0 1 (1.5) 1 (1.1) 0 0 0 メラノサイト性母斑 0 1 (1.5) 1 (1.1) 0 0 0 皮膚乳頭腫 0 1 (1.5) 1 (1.1) 0 0 0 神経系障害 0 11 (16.4) 11 (12.2) 1 (12.5) 4 (16.7) 5 (15.6) 脳出血 0 1 (1.5) 1 (1.1) 0 0 0 頚腕症候群 0 1 (1.5) 1 (1.1) 0 0 0 浮動性めまい 0 3 (4.5) 3 (3.3) 0 2 (8.3) 2 (6.3) 頭痛 0 4 (6.0) 4 (4.4) 1 (12.5) 2 (8.3) 3 (9.4) 感覚鈍麻 0 1 (1.5) 1 (1.1) 0 0 0 失神寸前の状態 0 1 (1.5) 1 (1.1) 0 0 0 1 (4.3) 1 (1.5) 2 (2.2) 0 0 0 うつ病 0 1 (1.5) 1 (1.1) 0 0 0 不眠症 1 (4.3) 0 1 (1.1) 0 0 0 0 1 (1.5) 1 (1.1) 0 0 0 0 1 (1.5) 1 (1.1) 0 0 0 0 1 (1.5) 1 (1.1) 0 0 0 0 1 (1.5) 1 (1.1) 0 0 0 2 (8.7) 1 (1.5) 3 (3.3) 0 1 (4.2) 1 (3.1) 咳嗽 1 (4.3) 0 1 (1.1) 0 1 (4.2) 1 (3.1) 発声障害 0 0 0 0 1 (4.2) 1 (3.1) 口腔咽頭痛 0 0 0 0 1 (4.2) 1 (3.1) 咽頭の炎症 0 0 0 0 1 (4.2) 1 (3.1) アレルギー性鼻炎 1 (4.3) 1 (1.5) 2 (2.2) 0 0 0 精神障害 腎および尿路障害 蛋白尿 生殖系および乳房障害 閉経期障害 呼吸器、胸郭および縦隔障害 2.7.4.8 付録 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 17 of 123 表 2.7.4.8-6 すべての TEAE（日本人集団及び他のアジア人集団、SAF）（続き） 日本人集団 MedDRA SOC MedDRA PT MedDRA Version 16.0 皮膚および皮下組織障害 他のアジア人集団 Sham+VTE 群 VTE 群 合計 Sham+VTE 群 VTE 群 N=23 N=67 N=90 N=8 N=24 合計 N=32 n (％) n (％) n (％) n (％) n (％) n (％) 0 4 (6.0) 4 (4.4) 0 1 (4.2) 1 (3.1) 接触性皮膚炎 0 2 (3.0) 2 (2.2) 0 0 0 湿疹 0 1 (1.5) 1 (1.1) 0 0 0 アレルギー性そう痒症 0 0 0 0 1 (4.2) 1 (3.1) 皮膚びらん 0 1 (1.5) 1 (1.1) 0 0 0 血管障害 0 4 (6.0) 4 (4.4) 0 2 (8.3) 2 (6.3) 高血圧 0 4 (6.0) 4 (4.4) 0 0 0 低血圧 0 0 0 0 1 (4.2) 1 (3.1) レイノー現象 0 0 0 0 1 (4.2) 1 (3.1) 引用元：5.3.5.1.3 PH-37599/Table 14.3.1/185 2.7.4.8 付録 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 18 of 表 2.7.4.8-7 治験対象眼の TEAE（SAF） MedDRA SOC MedDRA PT MedDRA Version 16.0 治験対象眼の TEAE を発現した被験者数 眼障害 前房内細胞 眼瞼炎 嚢下白内障 網脈絡膜萎縮 結膜出血 結膜炎 アレルギー性結膜炎 角膜沈着物 角膜びらん 眼乾燥 眼のアレルギー 眼痛 角膜炎 黄斑変性 黄斑円孔 眼部不快感 眼充血 羞明 後嚢部混濁 点状角膜炎 網膜変性 網膜剥離 網膜出血 網膜裂孔 網膜分離症 硝子体浮遊物 硝子体出血 臨床検査 眼圧低下 引用元：5.3.5.1.3 PH-37599/Table 14.3.1/14 Sham+VTE 群 N=31 n (％) 11 (35.5) 11 (35.5) 0 0 0 1 (3.2) 1 (3.2) 0 0 0 1 (3.2) 2 (6.5) 1 (3.2) 1 (3.2) 0 0 0 0 1 (3.2) 0 2 (6.5) 4 (12.9) 0 1 (3.2) 0 0 0 0 0 1 (3.2) 1 (3.2) VTE 群 N=91 n (％) 29 (31.9) 29 (31.9) 1 (1.1) 1 (1.1) 1 (1.1) 0 10 (11.0) 1 (1.1) 1 (1.1) 1 (1.1) 2 (2.2) 2 (2.2) 0 7 (7.7) 1 (1.1) 1 (1.1) 1 (1.1) 1 (1.1) 2 (2.2) 1 (1.1) 0 6 (6.6) 1 (1.1) 0 1 (1.1) 1 (1.1) 2 (2.2) 1 (1.1) 1 (1.1) 0 0 合計 N=122 n (％) 40 (32.8) 40 (32.8) 1 (0.8) 1 (0.8) 1 (0.8) 1 (0.8) 11 (9.0) 1 (0.8) 1 (0.8) 1 (0.8) 3 (2.5) 4 (3.3) 1 (0.8) 8 (6.6) 1 (0.8) 1 (0.8) 1 (0.8) 1 (0.8) 3 (2.5) 1 (0.8) 2 (1.6) 10 (8.2) 1 (0.8) 1 (0.8) 1 (0.8) 1 (0.8) 2 (1.6) 1 (0.8) 1 (0.8) 1 (0.8) 1 (0.8) 123 2.7.4.8 付録 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 19 of 123 表 2.7.4.8-8 治験対象眼の TEAE（日本人集団及び他のアジア人集団、SAF） 日本人集団 他のアジア人集団 Sham+VTE 群 VTE 群 合計 Sham+VTE 群 VTE 群 N=23 N=67 N=90 N=8 N=24 N=32 n (％) n (％) n (％) n (％) n (％) n (％) 治験対象眼の TEAE を発現した被験者数 8 (34.8) 20 (29.9) 28 (31.1) 3 (37.5) 9 (37.5) 12 (37.5) 眼障害 8 (34.8) 20 (29.9) 28 (31.1) 3 (37.5) 9 (37.5) 12 (37.5) MedDRA SOC MedDRA PT MedDRA Version 16.0 合計 前房内細胞 0 1 (1.5) 1 (1.1) 0 0 0 眼瞼炎 0 1 (1.5) 1 (1.1) 0 0 0 嚢下白内障 0 1 (1.5) 1 (1.1) 0 0 0 網脈絡膜萎縮 0 0 0 1 (12.5) 0 1 (3.1) 結膜出血 1 (4.3) 9 (13.4) 0 1 (4.2) 1 (3.1) 結膜炎 0 0 0 0 1 (4.2) 1 (3.1) アレルギー性結膜炎 0 1 (1.5) 1 (1.1) 0 0 0 角膜沈着物 0 1 (1.5) 1 (1.1) 0 0 0 角膜びらん 1 (4.3) 2 (3.0) 3 (3.3) 0 0 0 眼乾燥 1 (4.3) 1 (1.5) 2 (2.2) 1 (12.5) 1 (4.2) 2 (6.3) 眼のアレルギー 1 (4.3) 0 1 (1.1) 0 0 0 眼痛 0 2 (3.0) 2 (2.2) 1 (12.5) 5 (20.8) 6 (18.8) 角膜炎 0 1 (1.5) 1 (1.1) 0 0 0 黄斑変性 0 0 0 0 1 (4.2) 1 (3.1) 黄斑円孔 0 1 (1.5) 1 (1.1) 0 0 0 眼部不快感 0 0 0 0 1 (4.2) 1 (3.1) 眼充血 1 (4.3) 0 1 (1.1) 0 2 (8.3) 2 (6.3) 羞明 0 0 0 0 1 (4.2) 1 (3.1) 後嚢部混濁 2 (8.7) 0 2 (2.2) 0 0 0 点状角膜炎 4 (17.4) 6 (9.0) 10 (11.1) 0 0 0 網膜変性 0 0 0 0 1 (4.2) 1 (3.1) 網膜剥離 1 (4.3) 0 1 (1.1) 0 0 0 網膜出血 0 1 (1.5) 1 (1.1) 0 0 0 網膜裂孔 0 0 0 0 1 (4.2) 1 (3.1) 網膜分離症 0 1 (1.5) 1 (1.1) 0 1 (4.2) 1 (3.1) 硝子体浮遊物 0 1 (1.5) 1 (1.1) 0 0 0 硝子体出血 0 0 0 0 1 (4.2) 1 (3.1) 1 (4.3) 0 1 (1.1) 0 0 0 1 (4.3) 0 1 (1.1) 0 0 0 臨床検査 眼圧低下 引用元：5.3.5.1.3 PH-37599/Table 14.3.1/186 10 (11.1) 2.7.4.8 付録 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 20 of 表 2.7.4.8-9 僚眼の TEAE（SAF） MedDRA SOC MedDRA PT MedDRA Version 16.0 僚眼の TEAE を発現した被験者数 眼障害 眼瞼炎 嚢下白内障 脈絡膜血管新生 結膜炎 アレルギー性結膜炎 角膜浸潤 眼乾燥 眼のアレルギー 黄斑変性 黄斑円孔 眼部不快感 眼充血 視神経乳頭出血 後嚢部混濁 点状角膜炎 網膜出血 視力障害 良性、悪性および詳細不明の新生物（嚢胞および ポリープを含む） 結膜新生物 引用元：5.3.5.1.3 PH-37599/Table 14.3.1/16 Sham+VTE 群 N=31 n (％) 5 (16.1) 5 (16.1) 0 0 0 0 0 0 2 (6.5) 1 (3.2) 1 (3.2) 0 0 1 (3.2) 0 1 (3.2) 0 0 0 0 0 VTE 群 N=91 n (％) 19 (20.9) 18 (19.8) 1 (1.1) 1 (1.1) 1 (1.1) 1 (1.1) 1 (1.1) 1 (1.1) 7 (7.7) 0 1 (1.1) 1 (1.1) 1 (1.1) 0 1 (1.1) 0 1 (1.1) 1 (1.1) 2 (2.2) 1 (1.1) 合計 N=122 n (％) 24 (19.7) 23 (18.9) 1 (0.8) 1 (0.8) 1 (0.8) 1 (0.8) 1 (0.8) 1 (0.8) 9 (7.4) 1 (0.8) 2 (1.6) 1 (0.8) 1 (0.8) 1 (0.8) 1 (0.8) 1 (0.8) 1 (0.8) 1 (0.8) 2 (1.6) 1 (0.8) 1 (1.1) 1 (0.8) 123 2.7.4.8 付録 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 21 of 123 表 2.7.4.8-10 僚眼の TEAE（日本人集団及び他のアジア人集団、SAF） 日本人集団 MedDRA SOC 他のアジア人集団 Sham+VTE 群 VTE 群 合計 Sham+VTE 群 VTE 群 N=23 N=67 N=90 N=8 N=24 N=32 n (％) n (％) n (％) n (％) n (％) n (％) 僚眼の TEAE を発現した被験者数 3 (13.0) 10 (14.9) 13 (14.4) 2 (25.0) 9 (37.5) 11 (34.4) 眼障害 3 (13.0) 9 (13.4) 12 (13.3) 2 (25.0) 9 (37.5) 11 (34.4) 眼瞼炎 0 1 (1.5) 1 (1.1) 0 0 嚢下白内障 0 1 (1.5) 1 (1.1) 0 0 0 脈絡膜血管新生 0 0 0 0 1 (4.2) 1 (3.1) 結膜炎 0 1 (1.5) 1 (1.1) 0 0 0 アレルギー性結膜炎 0 1 (1.5) 1 (1.1) 0 0 0 角膜浸潤 0 1 (1.5) 1 (1.1) 0 0 0 眼乾燥 1 (4.3) 1 (1.5) 2 (2.2) 1 (12.5) 6 (25.0) 7 (21.9) 眼のアレルギー 1 (4.3) 0 1 (1.1) 0 0 0 黄斑変性 0 0 0 1 (12.5) 1 (4.2) 2 (6.3) 黄斑円孔 0 1 (1.5) 1 (1.1) 0 0 0 眼部不快感 0 0 0 0 1 (4.2) 1 (3.1) 眼充血 1 (4.3) 0 1 (1.1) 0 0 0 視神経乳頭出血 0 0 0 0 1 (4.2) 1 (3.1) 後嚢部混濁 1 (4.3) 0 1 (1.1) 0 0 0 点状角膜炎 0 1 (1.5) 1 (1.1) 0 0 0 網膜出血 0 1 (1.5) 1 (1.1) 0 0 0 0 0 0 1 (1.5) 0 1 (1.1) 0 0 2 (8.3) 0 2 (6.3) 0 0 1 (1.5) 1 (1.1) 0 0 0 MedDRA PT MedDRA Version 16.0 視力障害 良性、悪性および詳細不明の新生物 （嚢胞およびポリープを含む） 結膜新生物 引用元：5.3.5.1.3 PH-37599/Table 14.3.1/187 合計 0 2.7.4.8 付録 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 22 of 表 2.7.4.8-11 眼以外の TEAE（SAF） MedDRA SOC MedDRA PT MedDRA Version 16.0 眼以外の TEAE を発現した被験者数 血液およびリンパ系障害 特発性血小板減少性紫斑病 心臓障害 第一度房室ブロック 脚ブロック 動悸 耳および迷路障害 難聴 胃腸障害 腹痛 痔瘻 便秘 下痢 歯肉の炎症 痔核 胃酸過多 過敏性腸症候群 悪心 口腔粘膜水疱形成 歯痛 嘔吐 一般・全身障害および投与部位の状態 末梢性浮腫 肝胆道系障害 アルコール性肝疾患 胆嚢ポリープ 肝機能異常 脂肪肝 免疫系障害 造影剤アレルギー 感染症および寄生虫症 蜂巣炎 膀胱炎 胃腸炎 ウイルス性胃腸炎 帯状疱疹 膿痂疹 インフルエンザ 限局性感染 リンパ管炎 鼻咽頭炎 口腔ヘルペス 眼窩周囲蜂巣炎 咽頭炎 モラクセラ菌性肺炎 腎盂腎炎 上気道感染 Sham+VTE 群 N=31 n (％) 12 (38.7) 0 0 0 0 0 0 0 0 2 (6.5) 0 0 1 (3.2) 1 (3.2) 0 0 0 0 0 0 0 0 1 (3.2) 1 (3.2) 1 (3.2) 0 0 1 (3.2) 0 0 0 8 (25.8) 1 (3.2) 0 1 (3.2) 0 2 (6.5) 1 (3.2) 0 0 1 (3.2) 3 (9.7) 0 0 0 0 1 (3.2) 0 VTE 群 N=91 n (％) 53 (58.2) 1 (1.1) 1 (1.1) 2 (2.2) 1 (1.1) 1 (1.1) 1 (1.1) 1 (1.1) 1 (1.1) 14 (15.4) 1 (1.1) 1 (1.1) 0 2 (2.2) 1 (1.1) 2 (2.2) 1 (1.1) 1 (1.1) 7 (7.7) 1 (1.1) 1 (1.1) 2 (2.2) 1 (1.1) 1 (1.1) 2 (2.2) 1 (1.1) 1 (1.1) 1 (1.1) 1 (1.1) 1 (1.1) 1 (1.1) 24 (26.4) 0 1 (1.1) 1 (1.1) 1 (1.1) 0 0 1 (1.1) 1 (1.1) 0 17 (18.7) 1 (1.1) 1 (1.1) 1 (1.1) 1 (1.1) 0 3 (3.3) 合計 N=122 n (％) 65 (53.3) 1 (0.8) 1 (0.8) 2 (1.6) 1 (0.8) 1 (0.8) 1 (0.8) 1 (0.8) 1 (0.8) 16 (13.1) 1 (0.8) 1 (0.8) 1 (0.8) 3 (2.5) 1 (0.8) 2 (1.6) 1 (0.8) 1 (0.8) 7 (5.7) 1 (0.8) 1 (0.8) 2 (1.6) 2 (1.6) 2 (1.6) 3 (2.5) 1 (0.8) 1 (0.8) 2 (1.6) 1 (0.8) 1 (0.8) 1 (0.8) 32 (26.2) 1 (0.8) 1 (0.8) 2 (1.6) 1 (0.8) 2 (1.6) 1 (0.8) 1 (0.8) 1 (0.8) 1 (0.8) 20 (16.4) 1 (0.8) 1 (0.8) 1 (0.8) 1 (0.8) 1 (0.8) 3 (2.5) 123 2.7.4.8 付録 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 23 of 表 2.7.4.8-11 眼以外の TEAE（SAF）（続き） MedDRA SOC MedDRA PT MedDRA Version 16.0 傷害、中毒および処置合併症 節足動物咬傷 第２度熱傷 挫傷 転倒 熱射病 裂傷 靱帯損傷 膝蓋骨骨折 臨床検査 アラニンアミノトランスフェラーゼ増加 アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ増加 血中アルカリホスファターゼ増加 血中ブドウ糖増加 血圧上昇 尿中クレアチニン増加 代謝および栄養障害 糖尿病 高コレステロール血症 高血糖 高脂血症 インスリン分泌障害 ２型糖尿病 筋骨格系および結合組織障害 関節痛 関節炎 背部痛 椎間板突出 腰部脊柱管狭窄症 頚部痛 骨粗鬆症 良性、悪性および詳細不明の新生物（嚢胞および ポリープを含む） メラノサイト性母斑 皮膚乳頭腫 神経系障害 脳出血 頚腕症候群 浮動性めまい 頭痛 感覚鈍麻 失神寸前の状態 精神障害 うつ病 不眠症 腎および尿路障害 蛋白尿 Sham+VTE 群 N=31 n (％) 1 (3.2) 0 0 0 1 (3.2) 0 0 0 1 (3.2) 1 (3.2) 1 (3.2) 1 (3.2) 0 0 1 (3.2) 0 1 (3.2) 0 0 0 0 1 (3.2) 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 0 0 0 1 0 0 1 0 1 0 0 (3.2) (3.2) (3.2) (3.2) VTE 群 N=91 n (％) 6 (6.6) 1 (1.1) 1 (1.1) 1 (1.1) 1 (1.1) 1 (1.1) 1 (1.1) 1 (1.1) 0 3 (3.3) 1 (1.1) 0 1 (1.1) 1 (1.1) 0 1 (1.1) 6 (6.6) 1 (1.1) 1 (1.1) 2 (2.2) 2 (2.2) 0 1 (1.1) 8 (8.8) 1 (1.1) 1 (1.1) 3 (3.3) 2 (2.2) 1 (1.1) 1 (1.1) 1 (1.1) 1 (1.1) 1 1 15 1 1 5 6 1 1 1 1 0 1 1 (1.1) (1.1) (16.5) (1.1) (1.1) (5.5) (6.6) (1.1) (1.1) (1.1) (1.1) (1.1) (1.1) 合計 N=122 n (％) 7 (5.7) 1 (0.8) 1 (0.8) 1 (0.8) 2 (1.6) 1 (0.8) 1 (0.8) 1 (0.8) 1 (0.8) 4 (3.3) 2 (1.6) 1 (0.8) 1 (0.8) 1 (0.8) 1 (0.8) 1 (0.8) 7 (5.7) 1 (0.8) 1 (0.8) 2 (1.6) 2 (1.6) 1 (0.8) 1 (0.8) 8 (6.6) 1 (0.8) 1 (0.8) 3 (2.5) 2 (1.6) 1 (0.8) 1 (0.8) 1 (0.8) 1 (0.8) 1 1 16 1 1 5 7 1 1 2 1 1 1 1 (0.8) (0.8) (13.1) (0.8) (0.8) (4.1) (5.7) (0.8) (0.8) (1.6) (0.8) (0.8) (0.8) (0.8) 123 2.7.4.8 付録 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 24 of 表 2.7.4.8-11 眼以外の TEAE（SAF）（続き） MedDRA SOC MedDRA PT MedDRA Version 16.0 生殖系および乳房障害 閉経期障害 呼吸器、胸郭および縦隔障害 咳嗽 発声障害 口腔咽頭痛 咽頭の炎症 アレルギー性鼻炎 皮膚および皮下組織障害 接触性皮膚炎 湿疹 アレルギー性そう痒症 皮膚びらん 血管障害 高血圧 低血圧 レイノー現象 引用元：5.3.5.1.3 PH-37599/Table 14.3.1/18 Sham+VTE 群 N=31 n (％) 0 0 2 (6.5) 1 (3.2) 0 0 0 1 (3.2) 0 0 0 0 0 0 0 0 0 VTE 群 N=91 n (％) 1 (1.1) 1 (1.1) 2 (2.2) 1 (1.1) 1 (1.1) 1 (1.1) 1 (1.1) 1 (1.1) 5 (5.5) 2 (2.2) 1 (1.1) 1 (1.1) 1 (1.1) 6 (6.6) 4 (4.4) 1 (1.1) 1 (1.1) 合計 N=122 n (％) 1 (0.8) 1 (0.8) 4 (3.3) 2 (1.6) 1 (0.8) 1 (0.8) 1 (0.8) 2 (1.6) 5 (4.1) 2 (1.6) 1 (0.8) 1 (0.8) 1 (0.8) 6 (4.9) 4 (3.3) 1 (0.8) 1 (0.8) 123 2.7.4.8 付録 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 25 of 123 表 2.7.4.8-12 眼以外の TEAE（日本人集団及び他のアジア人集団、SAF） 日本人集団 MedDRA SOC VTE 群 合計 Sham+VTE 群 VTE 群 N=23 N=67 N=90 N=8 N=24 N=32 n (％) n (％) n (％) n (％) n (％) n (％) 10 (43.5) 11 (34.4) MedDRA PT MedDRA Version 16.0 眼以外の TEAE を発現した被験者数 他のアジア人集団 Sham+VTE 群 合計 44 (65.7) 54 (60.0) 2 (25.0) 9 (37.5) 0 1 (1.5) 1 (1.1) 0 0 0 1 (1.5) 1 (1.1) 0 0 0 0 1 (1.5) 1 (1.1) 0 1 (4.2) 1 (3.1) 第一度房室ブロック 0 1 (1.5) 1 (1.1) 0 0 0 脚ブロック 0 1 (1.5) 1 (1.1) 0 0 0 動悸 0 0 0 0 1 (4.2) 1 (3.1) 0 1 (1.5) 1 (1.1) 0 0 0 0 1 (1.5) 1 (1.1) 0 0 0 1 (4.3) 9 (13.4) 10 (11.1) 1 (12.5) 5 (20.8) 6 (18.8) 0 1 (1.5) 1 (1.1) 0 0 0 痔瘻 0 0 0 0 1 (4.2) 1 (3.1) 便秘 1 (4.3) 0 1 (1.1) 0 0 0 下痢 0 1 (1.5) 1 (1.1) 1 (12.5) 1 (4.2) 2 (6.3) 歯肉の炎症 0 0 0 0 1 (4.2) 1 (3.1) 痔核 0 0 0 0 2 (8.3) 2 (6.3) 胃酸過多 0 1 (1.5) 1 (1.1) 0 0 0 過敏性腸症候群 0 0 0 0 1 (4.2) 1 (3.1) 悪心 0 6 (9.0) 6 (6.7) 0 1 (4.2) 1 (3.1) 口腔粘膜水疱形成 0 1 (1.5) 1 (1.1) 0 0 0 歯痛 0 1 (1.5) 1 (1.1) 0 0 0 嘔吐 0 1 (1.5) 1 (1.1) 0 1 (4.2) 1 (3.1) 血液およびリンパ系障害 特発性血小板減少性紫斑病 心臓障害 耳および迷路障害 難聴 胃腸障害 腹痛 一般・全身障害および投与部位の状態 0 1 (4.3) 1 (1.5) 2 (2.2) 0 0 0 末梢性浮腫 1 (4.3) 1 (1.5) 2 (2.2) 0 0 0 肝胆道系障害 1 (4.3) 2 (3.0) 3 (3.3) 0 0 0 アルコール性肝疾患 0 1 (1.5) 1 (1.1) 0 0 0 胆嚢ポリープ 0 1 (1.5) 1 (1.1) 0 0 0 肝機能異常 1 (4.3) 1 (1.5) 2 (2.2) 0 0 0 脂肪肝 0 1 (1.5) 1 (1.1) 0 0 0 免疫系障害 0 1 (1.5) 1 (1.1) 0 0 0 造影剤アレルギー 感染症および寄生虫症 0 6 (26.1) 1 (1.5) 1 (1.1) 20 (29.9) 26 (28.9) 0 0 0 2 (25.0) 4 (16.7) 6 (18.8) 蜂巣炎 1 (4.3) 0 1 (1.1) 0 0 0 膀胱炎 0 1 (1.5) 1 (1.1) 0 0 0 胃腸炎 1 (4.3) 1 (1.5) 2 (2.2) 0 0 0 ウイルス性胃腸炎 0 1 (1.5) 1 (1.1) 0 0 0 帯状疱疹 1 (4.3) 0 1 (1.1) 1 (12.5) 0 1 (3.1) 膿痂疹 1 (4.3) 0 1 (1.1) 0 0 0 インフルエンザ 0 0 0 0 1 (4.2) 1 (3.1) 限局性感染 0 1 (1.5) 1 (1.1) 0 0 0 リンパ管炎 1 (4.3) 0 1 (1.1) 0 0 0 鼻咽頭炎 2 (8.7) 1 (12.5) 2 (8.3) 3 (9.4) 口腔ヘルペス 眼窩周囲蜂巣炎 15 (22.4) 17 (18.9) 0 1 (1.5) 1 (1.1) 0 0 0 0 1 (1.5) 1 (1.1) 0 0 0 咽頭炎 0 1 (1.5) 1 (1.1) 0 0 0 モラクセラ菌性肺炎 0 1 (1.5) 1 (1.1) 0 0 0 2.7.4.8 付録 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 26 of 123 表 2.7.4.8-12 眼以外の TEAE（日本人集団及び他のアジア人集団、SAF）（続き） 日本人集団 MedDRA SOC VTE 群 合計 Sham+VTE 群 VTE 群 N=23 N=67 N=90 N=8 N=24 N=32 n (％) n (％) n (％) n (％) n (％) n (％) MedDRA PT MedDRA Version 16.0 他のアジア人集団 Sham+VTE 群 合計 腎盂腎炎 1 (4.3) 0 1 (1.1) 0 0 0 上気道感染 0 1 (1.5) 1 (1.1) 0 2 (8.3) 2 (6.3) 1 (3.1) 傷害、中毒および処置合併症 1 (4.3) 5 (7.5) 6 (6.7) 0 1 (4.2) 節足動物咬傷 0 1 (1.5) 1 (1.1) 0 0 0 第２度熱傷 0 0 0 0 1 (4.2) 1 (3.1) 挫傷 0 1 (1.5) 1 (1.1) 0 0 0 転倒 1 (4.3) 1 (1.5) 2 (2.2) 0 0 0 熱射病 0 1 (1.5) 1 (1.1) 0 0 0 裂傷 0 1 (1.5) 1 (1.1) 0 0 0 靱帯損傷 0 1 (1.5) 1 (1.1) 0 0 0 膝蓋骨骨折 1 (4.3) 0 1 (1.1) 0 0 0 1 (4.3) 1 (4.3) 2 (3.0) 0 3 (3.3) 1 (1.1) 0 0 1 (4.2) 1 (4.2) 1 (3.1) 1 (3.1) 1 (4.3) 0 1 (1.1) 0 0 0 臨床検査 アラニンアミノトランスフェラーゼ 増加 アスパラギン酸アミノトランスフェ ラーゼ増加 血中アルカリホスファターゼ増加 0 0 0 0 1 (4.2) 1 (3.1) 血中ブドウ糖増加 0 1 (1.5) 1 (1.1) 0 0 0 血圧上昇 1 (4.3) 0 1 (1.1) 0 0 0 尿中クレアチニン増加 0 1 (1.5) 1 (1.1) 0 0 0 1 (4.3) 5 (7.5) 6 (6.7) 0 1 (4.2) 1 (3.1) 糖尿病 0 1 (1.5) 1 (1.1) 0 0 0 高コレステロール血症 0 1 (1.5) 1 (1.1) 0 0 0 高血糖 0 2 (3.0) 2 (2.2) 0 0 0 高脂血症 0 1 (1.5) 1 (1.1) 0 1 (4.2) 1 (3.1) インスリン分泌障害 1 (4.3) 0 1 (1.1) 0 0 0 ２型糖尿病 0 1 (1.5) 1 (1.1) 0 0 0 0 7 (10.4) 7 (7.8) 0 1 (4.2) 1 (3.1) 関節痛 0 1 (1.5) 1 (1.1) 0 0 0 関節炎 0 0 0 0 1 (4.2) 1 (3.1) 背部痛 0 2 (3.0) 2 (2.2) 0 1 (4.2) 1 (3.1) 椎間板突出 0 2 (3.0) 2 (2.2) 0 0 0 腰部脊柱管狭窄症 0 1 (1.5) 1 (1.1) 0 0 0 頚部痛 0 1 (1.5) 1 (1.1) 0 0 0 0 0 1 (1.5) 1 (1.5) 1 (1.1) 1 (1.1) 0 0 0 0 0 0 0 1 (1.5) 1 (1.1) 0 0 0 0 1 (1.5) 1 (1.1) 0 0 0 神経系障害 0 11 (16.4) 11 (12.2) 1 (12.5) 4 (16.7) 5 (15.6) 脳出血 0 1 (1.5) 1 (1.1) 0 0 0 頚腕症候群 0 1 (1.5) 1 (1.1) 0 0 0 浮動性めまい 0 3 (4.5) 3 (3.3) 0 2 (8.3) 2 (6.3) 頭痛 0 4 (6.0) 4 (4.4) 1 (12.5) 2 (8.3) 3 (9.4) 感覚鈍麻 0 1 (1.5) 1 (1.1) 0 0 0 失神寸前の状態 0 1 (1.5) 1 (1.1) 0 0 0 代謝および栄養障害 筋骨格系および結合組織障害 骨粗鬆症 良性、悪性および詳細不明の新生物 （嚢胞およびポリープを含む） メラノサイト性母斑 皮膚乳頭腫 2.7.4.8 付録 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 27 of 123 表 2.7.4.8-12 眼以外の TEAE（日本人集団及び他のアジア人集団、SAF）（続き） 日本人集団 MedDRA SOC VTE 群 合計 Sham+VTE 群 VTE 群 N=23 N=67 N=90 N=8 N=24 N=32 n (％) n (％) n (％) n (％) n (％) n (％) MedDRA PT MedDRA Version 16.0 精神障害 他のアジア人集団 Sham+VTE 群 合計 1 (4.3) 1 (1.5) 2 (2.2) 0 0 0 うつ病 0 1 (1.5) 1 (1.1) 0 0 0 不眠症 1 (4.3) 0 1 (1.1) 0 0 0 0 1 (1.5) 1 (1.1) 0 0 0 0 1 (1.5) 1 (1.1) 0 0 0 0 1 (1.5) 1 (1.1) 0 0 0 0 1 (1.5) 1 (1.1) 0 0 0 2 (8.7) 1 (1.5) 3 (3.3) 0 1 (4.2) 1 (3.1) 咳嗽 1 (4.3) 0 1 (1.1) 0 1 (4.2) 1 (3.1) 発声障害 0 0 0 0 1 (4.2) 1 (3.1) 口腔咽頭痛 0 0 0 0 1 (4.2) 1 (3.1) 1 (3.1) 腎および尿路障害 蛋白尿 生殖系および乳房障害 閉経期障害 呼吸器、胸郭および縦隔障害 咽頭の炎症 0 0 0 0 1 (4.2) アレルギー性鼻炎 1 (4.3) 1 (1.5) 2 (2.2) 0 0 0 0 4 (6.0) 4 (4.4) 0 1 (4.2) 1 (3.1) 接触性皮膚炎 0 2 (3.0) 2 (2.2) 0 0 0 湿疹 0 1 (1.5) 1 (1.1) 0 0 0 アレルギー性そう痒症 0 0 0 0 1 (4.2) 1 (3.1) 皮膚びらん 皮膚および皮下組織障害 0 1 (1.5) 1 (1.1) 0 0 0 血管障害 0 4 (6.0) 4 (4.4) 0 2 (8.3) 2 (6.3) 高血圧 0 4 (6.0) 4 (4.4) 0 0 0 低血圧 0 0 0 0 1 (4.2) 1 (3.1) レイノー現象 0 0 0 0 1 (4.2) 1 (3.1) 引用元：5.3.5.1.3 PH-37599/Table 14.3.1/188 2.7.4.8 付録 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 28 of 表 2.7.4.8-13 すべての TEAE：MedDRA 基本語別重症度別（SAF） MedDRA SOC MedDRA PT MedDRA Version 16.0 TEAE を発現した被験者数 血液およびリンパ系障害 特発性血小板減少性紫斑病 心臓障害 第一度房室ブロック 脚ブロック 動悸 耳および迷路障害 難聴 眼障害 前房内細胞 眼瞼炎 重症度 軽度 中等度 高度 合計 軽度 中等度 高度 合計 軽度 中等度 高度 合計 軽度 中等度 高度 合計 軽度 中等度 高度 合計 軽度 中等度 高度 合計 軽度 中等度 高度 合計 軽度 中等度 高度 合計 軽度 中等度 高度 合計 軽度 中等度 高度 合計 軽度 中等度 高度 合計 軽度 中等度 高度 合計 Sham+VTE 群 N=31 n (％) 17 (54.8) 1 (3.2) 0 18 (58.1) 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 12 (38.7) 0 0 12 (38.7) 0 0 0 0 0 0 0 0 VTE 群 N=91 n (％) 54 (59.3) 8 (8.8) 2 (2.2) 64 (70.3) 0 1 (1.1) 0 1 (1.1) 0 1 (1.1) 0 1 (1.1) 2 (2.2) 0 0 2 (2.2) 1 (1.1) 0 0 1 (1.1) 1 (1.1) 0 0 1 (1.1) 1 (1.1) 0 0 1 (1.1) 1 (1.1) 0 0 1 (1.1) 1 (1.1) 0 0 1 (1.1) 30 (33.0) 3 (3.3) 1 (1.1) 34 (37.4) 1 (1.1) 0 0 1 (1.1) 0 1 (1.1) 0 1 (1.1) 合計 N=122 n (％) 71 (58.2) 9 (7.4) 2 (1.6) 82 (67.2) 0 1 (0.8) 0 1 (0.8) 0 1 (0.8) 0 1 (0.8) 2 (1.6) 0 0 2 (1.6) 1 (0.8) 0 0 1 (0.8) 1 (0.8) 0 0 1 (0.8) 1 (0.8) 0 0 1 (0.8) 1 (0.8) 0 0 1 (0.8) 1 (0.8) 0 0 1 (0.8) 42 (34.4) 3 (2.5) 1 (0.8) 46 (37.7) 1 (0.8) 0 0 1 (0.8) 0 1 (0.8) 0 1 (0.8) 123 2.7.4.8 付録 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 29 of 表 2.7.4.8-13 すべての TEAE：MedDRA 基本語別重症度別（SAF）（続き） MedDRA SOC MedDRA PT MedDRA Version 16.0 嚢下白内障 網脈絡膜萎縮 脈絡膜血管新生 結膜出血 結膜炎 アレルギー性結膜炎 角膜沈着物 角膜びらん 角膜浸潤 眼乾燥 眼のアレルギー 眼痛 重症度 軽度 中等度 高度 合計 軽度 中等度 高度 合計 軽度 中等度 高度 合計 軽度 中等度 高度 合計 軽度 中等度 高度 合計 軽度 中等度 高度 合計 軽度 中等度 高度 合計 軽度 中等度 高度 合計 軽度 中等度 高度 合計 軽度 中等度 高度 合計 軽度 中等度 高度 合計 軽度 中等度 高度 合計 Sham+VTE 群 N=31 n (％) 0 0 0 0 1 (3.2) 0 0 1 (3.2) 0 0 0 0 1 (3.2) 0 0 1 (3.2) 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 (3.2) 0 0 1 (3.2) 0 0 0 0 2 (6.5) 0 0 2 (6.5) 1 (3.2) 0 0 1 (3.2) 1 (3.2) 0 0 1 (3.2) VTE 群 N=91 n (％) 1 (1.1) 0 0 1 (1.1) 0 0 0 0 1 (1.1) 0 0 1 (1.1) 10 (11.0) 0 0 10 (11.0) 2 (2.2) 0 0 2 (2.2) 1 (1.1) 0 0 1 (1.1) 1 (1.1) 0 0 1 (1.1) 2 (2.2) 0 0 2 (2.2) 1 (1.1) 0 0 1 (1.1) 7 (7.7) 0 0 7 (7.7) 0 0 0 0 7 (7.7) 0 0 7 (7.7) 合計 N=122 n (％) 1 (0.8) 0 0 1 (0.8) 1 (0.8) 0 0 1 (0.8) 1 (0.8) 0 0 1 (0.8) 11 (9.0) 0 0 11 (9.0) 2 (1.6) 0 0 2 (1.6) 1 (0.8) 0 0 1 (0.8) 1 (0.8) 0 0 1 (0.8) 3 (2.5) 0 0 3 (2.5) 1 (0.8) 0 0 1 (0.8) 9 (7.4) 0 0 9 (7.4) 1 (0.8) 0 0 1 (0.8) 8 (6.6) 0 0 8 (6.6) 123 2.7.4.8 付録 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 30 of 表 2.7.4.8-13 すべての TEAE：MedDRA 基本語別重症度別（SAF）（続き） MedDRA SOC MedDRA PT MedDRA Version 16.0 角膜炎 黄斑変性 黄斑円孔 眼部不快感 眼充血 視神経乳頭出血 羞明 後嚢部混濁 点状角膜炎 網膜変性 網膜剥離 網膜出血 重症度 軽度 中等度 高度 合計 軽度 中等度 高度 合計 軽度 中等度 高度 合計 軽度 中等度 高度 合計 軽度 中等度 高度 合計 軽度 中等度 高度 合計 軽度 中等度 高度 合計 軽度 中等度 高度 合計 軽度 中等度 高度 合計 軽度 中等度 高度 合計 軽度 中等度 高度 合計 軽度 中等度 高度 合計 Sham+VTE 群 N=31 n (％) 0 0 0 0 1 (3.2) 0 0 1 (3.2) 0 0 0 0 0 0 0 0 1 (3.2) 0 0 1 (3.2) 0 0 0 0 0 0 0 0 3 (9.7) 0 0 3 (9.7) 4 (12.9) 0 0 4 (12.9) 0 0 0 0 1 (3.2) 0 0 1 (3.2) 0 0 0 0 VTE 群 N=91 n (％) 1 (1.1) 0 0 1 (1.1) 1 (1.1) 0 0 1 (1.1) 0 1 (1.1) 1 (1.1) 2 (2.2) 1 (1.1) 0 0 1 (1.1) 2 (2.2) 0 0 2 (2.2) 1 (1.1) 0 0 1 (1.1) 1 (1.1) 0 0 1 (1.1) 0 0 0 0 6 (6.6) 0 0 6 (6.6) 0 1 (1.1) 0 1 (1.1) 0 0 0 0 2 (2.2) 0 0 2 (2.2) 合計 N=122 n (％) 1 (0.8) 0 0 1 (0.8) 2 (1.6) 0 0 2 (1.6) 0 1 (0.8) 1 (0.8) 2 (1.6) 1 (0.8) 0 0 1 (0.8) 3 (2.5) 0 0 3 (2.5) 1 (0.8) 0 0 1 (0.8) 1 (0.8) 0 0 1 (0.8) 3 (2.5) 0 0 3 (2.5) 10 (8.2) 0 0 10 (8.2) 0 1 (0.8) 0 1 (0.8) 1 (0.8) 0 0 1 (0.8) 2 (1.6) 0 0 2 (1.6) 123 2.7.4.8 付録 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 31 of 表 2.7.4.8-13 すべての TEAE：MedDRA 基本語別重症度別（SAF）（続き） MedDRA SOC MedDRA PT MedDRA Version 16.0 網膜裂孔 網膜分離症 視力障害 硝子体浮遊物 硝子体出血 胃腸障害 腹痛 痔瘻 便秘 下痢 歯肉の炎症 痔核 重症度 軽度 中等度 高度 合計 軽度 中等度 高度 合計 軽度 中等度 高度 合計 軽度 中等度 高度 合計 軽度 中等度 高度 合計 軽度 中等度 高度 合計 軽度 中等度 高度 合計 軽度 中等度 高度 合計 軽度 中等度 高度 合計 軽度 中等度 高度 合計 軽度 中等度 高度 合計 軽度 中等度 高度 合計 Sham+VTE 群 N=31 n (％) 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 2 (6.5) 0 0 2 (6.5) 0 0 0 0 0 0 0 0 1 (3.2) 0 0 1 (3.2) 1 (3.2) 0 0 1 (3.2) 0 0 0 0 0 0 0 0 VTE 群 N=91 n (％) 1 (1.1) 0 0 1 (1.1) 2 (2.2) 0 0 2 (2.2) 2 (2.2) 0 0 2 (2.2) 1 (1.1) 0 0 1 (1.1) 1 (1.1) 0 0 1 (1.1) 13 (14.3) 1 (1.1) 0 14 (15.4) 1 (1.1) 0 0 1 (1.1) 1 (1.1) 0 0 1 (1.1) 0 0 0 0 2 (2.2) 0 0 2 (2.2) 1 (1.1) 0 0 1 (1.1) 2 (2.2) 0 0 2 (2.2) 合計 N=122 n (％) 1 (0.8) 0 0 1 (0.8) 2 (1.6) 0 0 2 (1.6) 2 (1.6) 0 0 2 (1.6) 1 (0.8) 0 0 1 (0.8) 1 (0.8) 0 0 1 (0.8) 15 (12.3) 1 (0.8) 0 16 (13.1) 1 (0.8) 0 0 1 (0.8) 1 (0.8) 0 0 1 (0.8) 1 (0.8) 0 0 1 (0.8) 3 (2.5) 0 0 3 (2.5) 1 (0.8) 0 0 1 (0.8) 2 (1.6) 0 0 2 (1.6) 123 2.7.4.8 付録 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 32 of 表 2.7.4.8-13 すべての TEAE：MedDRA 基本語別重症度別（SAF）（続き） MedDRA SOC MedDRA PT MedDRA Version 16.0 胃酸過多 過敏性腸症候群 悪心 口腔粘膜水疱形成 歯痛 嘔吐 一般・全身障害および投与部位の状態 末梢性浮腫 肝胆道系障害 アルコール性肝疾患 胆嚢ポリープ 肝機能異常 重症度 軽度 中等度 高度 合計 軽度 中等度 高度 合計 軽度 中等度 高度 合計 軽度 中等度 高度 合計 軽度 中等度 高度 合計 軽度 中等度 高度 合計 軽度 中等度 高度 合計 軽度 中等度 高度 合計 軽度 中等度 高度 合計 軽度 中等度 高度 合計 軽度 中等度 高度 合計 軽度 中等度 高度 合計 Sham+VTE 群 N=31 n (％) 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 (3.2) 0 0 1 (3.2) 1 (3.2) 0 0 1 (3.2) 1 (3.2) 0 0 1 (3.2) 0 0 0 0 0 0 0 0 1 (3.2) 0 0 1 (3.2) VTE 群 N=91 n (％) 1 (1.1) 0 0 1 (1.1) 1 (1.1) 0 0 1 (1.1) 6 (6.6) 1 (1.1) 0 7 (7.7) 1 (1.1) 0 0 1 (1.1) 1 (1.1) 0 0 1 (1.1) 1 (1.1) 1 (1.1) 0 2 (2.2) 1 (1.1) 0 0 1 (1.1) 1 (1.1) 0 0 1 (1.1) 2 (2.2) 0 0 2 (2.2) 1 (1.1) 0 0 1 (1.1) 1 (1.1) 0 0 1 (1.1) 1 (1.1) 0 0 1 (1.1) 合計 N=122 n (％) 1 (0.8) 0 0 1 (0.8) 1 (0.8) 0 0 1 (0.8) 6 (4.9) 1 (0.8) 0 7 (5.7) 1 (0.8) 0 0 1 (0.8) 1 (0.8) 0 0 1 (0.8) 1 (0.8) 1 (0.8) 0 2 (1.6) 2 (1.6) 0 0 2 (1.6) 2 (1.6) 0 0 2 (1.6) 3 (2.5) 0 0 3 (2.5) 1 (0.8) 0 0 1 (0.8) 1 (0.8) 0 0 1 (0.8) 2 (1.6) 0 0 2 (1.6) 123 2.7.4.8 付録 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 33 of 表 2.7.4.8-13 すべての TEAE：MedDRA 基本語別重症度別（SAF）（続き） MedDRA SOC MedDRA PT MedDRA Version 16.0 脂肪肝 免疫系障害 造影剤アレルギー 感染症および寄生虫症 蜂巣炎 膀胱炎 胃腸炎 ウイルス性胃腸炎 帯状疱疹 膿痂疹 インフルエンザ 限局性感染 重症度 軽度 中等度 高度 合計 軽度 中等度 高度 合計 軽度 中等度 高度 合計 軽度 中等度 高度 合計 軽度 中等度 高度 合計 軽度 中等度 高度 合計 軽度 中等度 高度 合計 軽度 中等度 高度 合計 軽度 中等度 高度 合計 軽度 中等度 高度 合計 軽度 中等度 高度 合計 軽度 中等度 高度 合計 Sham+VTE 群 N=31 n (％) 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 8 (25.8) 0 0 8 (25.8) 1 (3.2) 0 0 1 (3.2) 0 0 0 0 1 (3.2) 0 0 1 (3.2) 0 0 0 0 2 (6.5) 0 0 2 (6.5) 1 (3.2) 0 0 1 (3.2) 0 0 0 0 0 0 0 0 VTE 群 N=91 n (％) 1 (1.1) 0 0 1 (1.1) 1 (1.1) 0 0 1 (1.1) 1 (1.1) 0 0 1 (1.1) 23 (25.3) 1 (1.1) 0 24 (26.4) 0 0 0 0 1 (1.1) 0 0 1 (1.1) 1 (1.1) 0 0 1 (1.1) 1 (1.1) 0 0 1 (1.1) 0 0 0 0 0 0 0 0 1 (1.1) 0 0 1 (1.1) 1 (1.1) 0 0 1 (1.1) 合計 N=122 n (％) 1 (0.8) 0 0 1 (0.8) 1 (0.8) 0 0 1 (0.8) 1 (0.8) 0 0 1 (0.8) 31 (25.4) 1 (0.8) 0 32 (26.2) 1 (0.8) 0 0 1 (0.8) 1 (0.8) 0 0 1 (0.8) 2 (1.6) 0 0 2 (1.6) 1 (0.8) 0 0 1 (0.8) 2 (1.6) 0 0 2 (1.6) 1 (0.8) 0 0 1 (0.8) 1 (0.8) 0 0 1 (0.8) 1 (0.8) 0 0 1 (0.8) 123 2.7.4.8 付録 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 34 of 表 2.7.4.8-13 すべての TEAE：MedDRA 基本語別重症度別（SAF）（続き） MedDRA SOC MedDRA PT MedDRA Version 16.0 リンパ管炎 鼻咽頭炎 口腔ヘルペス 眼窩周囲蜂巣炎 咽頭炎 モラクセラ菌性肺炎 腎盂腎炎 上気道感染 傷害、中毒および処置合併症 節足動物咬傷 第２度熱傷 挫傷 重症度 軽度 中等度 高度 合計 軽度 中等度 高度 合計 軽度 中等度 高度 合計 軽度 中等度 高度 合計 軽度 中等度 高度 合計 軽度 中等度 高度 合計 軽度 中等度 高度 合計 軽度 中等度 高度 合計 軽度 中等度 高度 合計 軽度 中等度 高度 合計 軽度 中等度 高度 合計 軽度 中等度 高度 合計 Sham+VTE 群 N=31 n (％) 1 (3.2) 0 0 1 (3.2) 3 (9.7) 0 0 3 (9.7) 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 (3.2) 0 0 1 (3.2) 0 0 0 0 0 1 (3.2) 0 1 (3.2) 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 VTE 群 N=91 n (％) 0 0 0 0 17 (18.7) 0 0 17 (18.7) 1 (1.1) 0 0 1 (1.1) 1 (1.1) 0 0 1 (1.1) 1 (1.1) 0 0 1 (1.1) 0 1 (1.1) 0 1 (1.1) 0 0 0 0 3 (3.3) 0 0 3 (3.3) 5 (5.5) 1 (1.1) 0 6 (6.6) 1 (1.1) 0 0 1 (1.1) 1 (1.1) 0 0 1 (1.1) 1 (1.1) 0 0 1 (1.1) 合計 N=122 n (％) 1 (0.8) 0 0 1 (0.8) 20 (16.4) 0 0 20 (16.4) 1 (0.8) 0 0 1 (0.8) 1 (0.8) 0 0 1 (0.8) 1 (0.8) 0 0 1 (0.8) 0 1 (0.8) 0 1 (0.8) 1 (0.8) 0 0 1 (0.8) 3 (2.5) 0 0 3 (2.5) 5 (4.1) 2 (1.6) 0 7 (5.7) 1 (0.8) 0 0 1 (0.8) 1 (0.8) 0 0 1 (0.8) 1 (0.8) 0 0 1 (0.8) 123 2.7.4.8 付録 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 35 of 表 2.7.4.8-13 すべての TEAE：MedDRA 基本語別重症度別（SAF）（続き） MedDRA SOC MedDRA PT MedDRA Version 16.0 転倒 熱射病 裂傷 靱帯損傷 膝蓋骨骨折 臨床検査 アラニンアミノトランスフェラーゼ 増加 アスパラギン酸アミノトランスフェ ラーゼ増加 血中アルカリホスファターゼ増加 血中ブドウ糖増加 血圧上昇 軽度 中等度 高度 合計 軽度 中等度 高度 合計 軽度 中等度 高度 合計 軽度 中等度 高度 合計 軽度 中等度 高度 合計 軽度 中等度 高度 合計 軽度 Sham+VTE 群 N=31 n (％) 1 (3.2) 0 0 1 (3.2) 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 (3.2) 0 1 (3.2) 1 (3.2) 1 (3.2) 0 2 (6.5) 1 (3.2) VTE 群 N=91 n (％) 1 (1.1) 0 0 1 (1.1) 1 (1.1) 0 0 1 (1.1) 0 1 (1.1) 0 1 (1.1) 1 (1.1) 0 0 1 (1.1) 0 0 0 0 2 (2.2) 1 (1.1) 0 3 (3.3) 0 合計 N=122 n (％) 2 (1.6) 0 0 2 (1.6) 1 (0.8) 0 0 1 (0.8) 0 1 (0.8) 0 1 (0.8) 1 (0.8) 0 0 1 (0.8) 0 1 (0.8) 0 1 (0.8) 3 (2.5) 2 (1.6) 0 5 (4.1) 1 (0.8) 中等度 高度 合計 軽度 0 0 1 (3.2) 1 (3.2) 1 (1.1) 0 1 (1.1) 0 1 (0.8) 0 2 (1.6) 1 (0.8) 中等度 高度 合計 軽度 中等度 高度 合計 軽度 中等度 高度 合計 軽度 中等度 高度 合計 0 0 1 (3.2) 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 (3.2) 0 1 (3.2) 0 0 0 0 1 0 1 1 0 0 1 0 0 0 0 0 0 1 0 1 0 1 1 0 0 1 0 1 0 1 重症度 (1.1) (1.1) (1.1) (1.1) (0.8) (0.8) (0.8) (0.8) (0.8) (0.8) (0.8) 123 2.7.4.8 付録 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 36 of 表 2.7.4.8-13 すべての TEAE：MedDRA 基本語別重症度別（SAF）（続き） MedDRA SOC MedDRA PT MedDRA Version 16.0 尿中クレアチニン増加 眼圧低下 代謝および栄養障害 糖尿病 高コレステロール血症 高血糖 高脂血症 インスリン分泌障害 ２型糖尿病 筋骨格系および結合組織障害 関節痛 関節炎 重症度 軽度 中等度 高度 合計 軽度 中等度 高度 合計 軽度 中等度 高度 合計 軽度 中等度 高度 合計 軽度 中等度 高度 合計 軽度 中等度 高度 合計 軽度 中等度 高度 合計 軽度 中等度 高度 合計 軽度 中等度 高度 合計 軽度 中等度 高度 合計 軽度 中等度 高度 合計 軽度 中等度 高度 合計 Sham+VTE 群 N=31 n (％) 0 0 0 0 1 (3.2) 0 0 1 (3.2) 1 (3.2) 0 0 1 (3.2) 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 (3.2) 0 0 1 (3.2) 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 VTE 群 N=91 n (％) 1 (1.1) 0 0 1 (1.1) 0 0 0 0 6 (6.6) 0 0 6 (6.6) 1 (1.1) 0 0 1 (1.1) 1 (1.1) 0 0 1 (1.1) 2 (2.2) 0 0 2 (2.2) 2 (2.2) 0 0 2 (2.2) 0 0 0 0 1 (1.1) 0 0 1 (1.1) 8 (8.8) 0 0 8 (8.8) 1 (1.1) 0 0 1 (1.1) 1 (1.1) 0 0 1 (1.1) 合計 N=122 n (％) 1 (0.8) 0 0 1 (0.8) 1 (0.8) 0 0 1 (0.8) 7 (5.7) 0 0 7 (5.7) 1 (0.8) 0 0 1 (0.8) 1 (0.8) 0 0 1 (0.8) 2 (1.6) 0 0 2 (1.6) 2 (1.6) 0 0 2 (1.6) 1 (0.8) 0 0 1 (0.8) 1 (0.8) 0 0 1 (0.8) 8 (6.6) 0 0 8 (6.6) 1 (0.8) 0 0 1 (0.8) 1 (0.8) 0 0 1 (0.8) 123 2.7.4.8 付録 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 37 of 表 2.7.4.8-13 すべての TEAE：MedDRA 基本語別重症度別（SAF）（続き） MedDRA SOC MedDRA PT MedDRA Version 16.0 背部痛 椎間板突出 腰部脊柱管狭窄症 頚部痛 骨粗鬆症 良性、悪性および詳細不明の新生物 （嚢胞およびポリープを含む） 結膜新生物 メラノサイト性母斑 皮膚乳頭腫 神経系障害 脳出血 軽度 中等度 高度 合計 軽度 中等度 高度 合計 軽度 中等度 高度 合計 軽度 中等度 高度 合計 軽度 中等度 高度 合計 軽度 Sham+VTE 群 N=31 n (％) 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 中等度 高度 合計 軽度 中等度 高度 合計 軽度 中等度 高度 合計 軽度 中等度 高度 合計 軽度 中等度 高度 合計 軽度 中等度 高度 合計 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 (3.2) 0 0 1 (3.2) 0 0 0 0 重症度 VTE 群 N=91 n (％) 3 (3.3) 0 0 3 (3.3) 2 (2.2) 0 0 2 (2.2) 1 (1.1) 0 0 1 (1.1) 1 (1.1) 0 0 1 (1.1) 1 (1.1) 0 0 1 (1.1) 2 (2.2) 0 0 2 1 0 0 1 1 0 0 1 1 0 0 1 14 0 1 15 0 0 1 1 (2.2) (1.1) (1.1) (1.1) (1.1) (1.1) (1.1) (15.4) (1.1) (16.5) (1.1) (1.1) 合計 N=122 n (％) 3 (2.5) 0 0 3 (2.5) 2 (1.6) 0 0 2 (1.6) 1 (0.8) 0 0 1 (0.8) 1 (0.8) 0 0 1 (0.8) 1 (0.8) 0 0 1 (0.8) 2 (1.6) 0 0 2 1 0 0 1 1 0 0 1 1 0 0 1 15 0 1 16 0 0 1 1 (1.6) (0.8) (0.8) (0.8) (0.8) (0.8) (0.8) (12.3) (0.8) (13.1) (0.8) (0.8) 123 2.7.4.8 付録 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 38 of 表 2.7.4.8-13 すべての TEAE：MedDRA 基本語別重症度別（SAF）（続き） MedDRA SOC MedDRA PT MedDRA Version 16.0 頚腕症候群 浮動性めまい 頭痛 感覚鈍麻 失神寸前の状態 精神障害 うつ病 不眠症 腎および尿路障害 蛋白尿 生殖系および乳房障害 閉経期障害 重症度 軽度 中等度 高度 合計 軽度 中等度 高度 合計 軽度 中等度 高度 合計 軽度 中等度 高度 合計 軽度 中等度 高度 合計 軽度 中等度 高度 合計 軽度 中等度 高度 合計 軽度 中等度 高度 合計 軽度 中等度 高度 合計 軽度 中等度 高度 合計 軽度 中等度 高度 合計 軽度 中等度 高度 合計 Sham+VTE 群 N=31 n (％) 0 0 0 0 0 0 0 0 1 (3.2) 0 0 1 (3.2) 0 0 0 0 0 0 0 0 1 (3.2) 0 0 1 (3.2) 0 0 0 0 1 (3.2) 0 0 1 (3.2) 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 VTE 群 N=91 n (％) 1 (1.1) 0 0 1 (1.1) 5 (5.5) 0 0 5 (5.5) 6 (6.6) 0 0 6 (6.6) 1 (1.1) 0 0 1 (1.1) 1 (1.1) 0 0 1 (1.1) 1 (1.1) 0 0 1 (1.1) 1 (1.1) 0 0 1 (1.1) 0 0 0 0 1 (1.1) 0 0 1 (1.1) 1 (1.1) 0 0 1 (1.1) 1 (1.1) 0 0 1 (1.1) 1 (1.1) 0 0 1 (1.1) 合計 N=122 n (％) 1 (0.8) 0 0 1 (0.8) 5 (4.1) 0 0 5 (4.1) 7 (5.7) 0 0 7 (5.7) 1 (0.8) 0 0 1 (0.8) 1 (0.8) 0 0 1 (0.8) 2 (1.6) 0 0 2 (1.6) 1 (0.8) 0 0 1 (0.8) 1 (0.8) 0 0 1 (0.8) 1 (0.8) 0 0 1 (0.8) 1 (0.8) 0 0 1 (0.8) 1 (0.8) 0 0 1 (0.8) 1 (0.8) 0 0 1 (0.8) 123 2.7.4.8 付録 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 39 of 表 2.7.4.8-13 すべての TEAE：MedDRA 基本語別重症度別（SAF）（続き） MedDRA SOC MedDRA PT MedDRA Version 16.0 呼吸器、胸郭および縦隔障害 咳嗽 発声障害 口腔咽頭痛 咽頭の炎症 アレルギー性鼻炎 皮膚および皮下組織障害 接触性皮膚炎 湿疹 アレルギー性そう痒症 皮膚びらん 血管障害 重症度 軽度 中等度 高度 合計 軽度 中等度 高度 合計 軽度 中等度 高度 合計 軽度 中等度 高度 合計 軽度 中等度 高度 合計 軽度 中等度 高度 合計 軽度 中等度 高度 合計 軽度 中等度 高度 合計 軽度 中等度 高度 合計 軽度 中等度 高度 合計 軽度 中等度 高度 合計 軽度 中等度 高度 合計 Sham+VTE 群 N=31 n (％) 2 (6.5) 0 0 2 (6.5) 1 (3.2) 0 0 1 (3.2) 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 (3.2) 0 0 1 (3.2) 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 VTE 群 N=91 n (％) 2 (2.2) 0 0 2 (2.2) 1 (1.1) 0 0 1 (1.1) 1 (1.1) 0 0 1 (1.1) 1 (1.1) 0 0 1 (1.1) 1 (1.1) 0 0 1 (1.1) 1 (1.1) 0 0 1 (1.1) 5 (5.5) 0 0 5 (5.5) 2 (2.2) 0 0 2 (2.2) 1 (1.1) 0 0 1 (1.1) 1 (1.1) 0 0 1 (1.1) 1 (1.1) 0 0 1 (1.1) 3 (3.3) 3 (3.3) 0 6 (6.6) 合計 N=122 n (％) 4 (3.3) 0 0 4 (3.3) 2 (1.6) 0 0 2 (1.6) 1 (0.8) 0 0 1 (0.8) 1 (0.8) 0 0 1 (0.8) 1 (0.8) 0 0 1 (0.8) 2 (1.6) 0 0 2 (1.6) 5 (4.1) 0 0 5 (4.1) 2 (1.6) 0 0 2 (1.6) 1 (0.8) 0 0 1 (0.8) 1 (0.8) 0 0 1 (0.8) 1 (0.8) 0 0 1 (0.8) 3 (2.5) 3 (2.5) 0 6 (4.9) 123 2.7.4.8 付録 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 40 of 表 2.7.4.8-13 すべての TEAE：MedDRA 基本語別重症度別（SAF）（続き） MedDRA SOC MedDRA PT MedDRA Version 16.0 高血圧 重症度 軽度 中等度 高度 合計 低血圧 軽度 中等度 高度 合計 レイノー現象 軽度 中等度 高度 合計 引用元：5.3.5.1.3 PH-37599/Table 14.3.1/44 Sham+VTE 群 N=31 n (％) 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 VTE 群 N=91 n (％) 2 (2.2) 2 (2.2) 0 4 (4.4) 0 1 (1.1) 0 1 (1.1) 1 (1.1) 0 0 1 (1.1) 合計 N=122 n (％) 2 (1.6) 2 (1.6) 0 4 (3.3) 0 1 (0.8) 0 1 (0.8) 1 (0.8) 0 0 1 (0.8) 123 2.7.4.8 付録 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 41 of 123 表 2.7.4.8-14 すべての TEAE：MedDRA 基本語別重症度別 （日本人集団及び他のアジア人集団、SAF） 日本人集団 MedDRA SOC MedDRA PT 軽度 中等度 高度 合計 血液およびリンパ系障害 特発性血小板減少性紫斑病 心臓障害 第一度房室ブロック 脚ブロック 動悸 耳および迷路障害 難聴 眼障害 前房内細胞 VTE 群 合計 Sham+VTE 群 VTE 群 合計 N=23 N=67 N=90 N=8 N=24 N=32 重症度 MedDRA Version 16.0 TEAE を発現した被験者数 他のアジア人集団 Sham+VTE 群 n (％) n (％) n (％) n (％) n (％) n (％) 14 (60.9) 41 (61.2) 55 (61.1) 3 (37.5) 13 (54.2) 16 (50.0) 1 (4.3) 6 (9.0) 7 (7.8) 2 (8.3) 2 (6.3) 0 15 (65.2) 2 (3.0) 2 (2.2) 49 (73.1) 64 (71.1) 0 0 3 (37.5) 0 15 (62.5) 0 18 (56.3) 軽度 0 0 0 0 0 0 中等度 0 1 (1.5) 1 (1.1) 0 0 0 高度 0 0 0 0 0 0 合計 0 1 (1.5) 1 (1.1) 0 0 0 軽度 0 0 0 0 0 0 中等度 0 1 (1.5) 1 (1.1) 0 0 0 高度 0 0 0 0 0 0 合計 0 1 (1.5) 1 (1.1) 0 0 0 軽度 0 1 (1.5) 1 (1.1) 0 1 (4.2) 1 (3.1) 中等度 0 0 0 0 0 0 高度 0 0 0 0 0 0 合計 0 1 (1.5) 1 (1.1) 0 1 (4.2) 1 (3.1) 軽度 0 1 (1.5) 1 (1.1) 0 0 0 中等度 0 0 0 0 0 0 高度 0 0 0 0 0 0 合計 0 1 (1.5) 1 (1.1) 0 0 0 軽度 0 1 (1.5) 1 (1.1) 0 0 0 中等度 0 0 0 0 0 0 高度 0 0 0 0 0 0 合計 0 1 (1.5) 1 (1.1) 0 0 0 軽度 0 0 0 0 1 (4.2) 1 (3.1) 中等度 0 0 0 0 0 0 高度 0 0 0 0 0 0 合計 0 0 0 0 1 (4.2) 1 (3.1) 軽度 0 1 (1.5) 1 (1.1) 0 0 0 中等度 0 0 0 0 0 0 高度 0 0 0 0 0 0 合計 0 1 (1.5) 1 (1.1) 0 0 0 軽度 0 1 (1.5) 1 (1.1) 0 0 0 中等度 0 0 0 0 0 0 高度 0 0 0 0 0 0 合計 0 1 (1.5) 1 (1.1) 0 0 軽度 9 (39.1) 20 (29.9) 29 (32.2) 中等度 0 2 (3.0) 2 (2.2) 高度 0 1 (1.5) 1 (1.1) 合計 9 (39.1) 23 (34.3) 32 (35.6) 軽度 0 1 (1.5) 1 (1.1) 0 0 0 中等度 0 0 0 0 0 0 高度 0 0 0 0 0 0 合計 0 1 (1.5) 1 (1.1) 0 0 0 3 (37.5) 0 10 (41.7) 13 (40.6) 0 1 (4.2) 1 (3.1) 0 0 3 (37.5) 11 (45.8) 0 14 (43.8) 2.7.4.8 付録 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 42 of 123 表 2.7.4.8-14 すべての TEAE：MedDRA 基本語別重症度別 （日本人集団及び他のアジア人集団、SAF）（続き） 日本人集団 MedDRA SOC MedDRA PT 嚢下白内障 網脈絡膜萎縮 脈絡膜血管新生 結膜出血 結膜炎 アレルギー性結膜炎 角膜沈着物 角膜びらん 角膜浸潤 眼乾燥 VTE 群 合計 Sham+VTE 群 VTE 群 合計 N=23 N=67 N=90 N=8 N=24 N=32 重症度 MedDRA Version 16.0 眼瞼炎 他のアジア人集団 Sham+VTE 群 n (％) n (％) n (％) n (％) n (％) n (％) 軽度 0 0 0 0 0 0 中等度 0 1 (1.5) 1 (1.1) 0 0 0 高度 0 0 0 0 0 0 合計 0 1 (1.5) 1 (1.1) 0 0 0 軽度 0 1 (1.5) 1 (1.1) 0 0 0 中等度 0 0 0 0 0 0 高度 0 0 0 0 0 0 合計 0 1 (1.5) 1 (1.1) 0 0 0 軽度 0 0 0 1 (12.5) 0 1 (3.1) 中等度 0 0 0 0 0 0 高度 0 0 0 0 0 0 合計 0 0 0 1 (12.5) 0 1 (3.1) 軽度 0 0 0 0 1 (4.2) 1 (3.1) 中等度 0 0 0 0 0 0 高度 0 0 0 0 0 0 合計 0 0 0 0 1 (4.2) 1 (3.1) 軽度 1 (4.3) 9 (13.4) 0 1 (4.2) 1 (3.1) 中等度 0 0 0 0 0 0 高度 0 0 0 0 0 0 合計 1 (4.3) 9 (13.4) 10 (11.1) 0 1 (4.2) 1 (3.1) 10 (11.1) 軽度 0 1 (1.5) 1 (1.1) 0 1 (4.2) 1 (3.1) 中等度 0 0 0 0 0 0 高度 0 0 0 0 0 0 合計 0 1 (1.5) 1 (1.1) 0 1 (4.2) 1 (3.1) 軽度 0 1 (1.5) 1 (1.1) 0 0 0 中等度 0 0 0 0 0 0 高度 0 0 0 0 0 0 合計 0 1 (1.5) 1 (1.1) 0 0 0 軽度 0 1 (1.5) 1 (1.1) 0 0 0 中等度 0 0 0 0 0 0 高度 0 0 0 0 0 0 合計 0 1 (1.5) 1 (1.1) 0 0 0 軽度 1 (4.3) 2 (3.0) 3 (3.3) 0 0 0 中等度 0 0 0 0 0 0 高度 0 0 0 0 0 0 合計 1 (4.3) 2 (3.0) 3 (3.3) 0 0 0 軽度 0 1 (1.5) 1 (1.1) 0 0 0 中等度 0 0 0 0 0 0 高度 0 0 0 0 0 0 合計 0 1 (1.5) 1 (1.1) 0 0 0 軽度 1 (4.3) 1 (1.5) 2 (2.2) 1 (12.5) 6 (25.0) 7 (21.9) 中等度 0 0 0 0 0 0 高度 0 0 0 0 0 0 合計 1 (4.3) 1 (1.5) 2 (2.2) 1 (12.5) 6 (25.0) 7 (21.9) 2.7.4.8 付録 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 43 of 123 表 2.7.4.8-14 すべての TEAE：MedDRA 基本語別重症度別 （日本人集団及び他のアジア人集団、SAF）（続き） 日本人集団 MedDRA SOC MedDRA PT 眼痛 角膜炎 黄斑変性 黄斑円孔 眼部不快感 眼充血 視神経乳頭出血 羞明 後嚢部混濁 点状角膜炎 VTE 群 合計 Sham+VTE 群 VTE 群 合計 N=23 N=67 N=90 N=8 N=24 N=32 重症度 MedDRA Version 16.0 眼のアレルギー 他のアジア人集団 Sham+VTE 群 n (％) n (％) n (％) n (％) n (％) n (％) 軽度 1 (4.3) 0 1 (1.1) 0 0 0 中等度 0 0 0 0 0 0 高度 0 0 0 0 0 0 合計 1 (4.3) 0 1 (1.1) 0 0 0 軽度 0 2 (3.0) 2 (2.2) 1 (12.5) 5 (20.8) 6 (18.8) 中等度 0 0 0 0 0 0 高度 0 0 0 0 0 0 合計 0 2 (3.0) 2 (2.2) 1 (12.5) 5 (20.8) 6 (18.8) 軽度 0 1 (1.5) 1 (1.1) 0 0 0 中等度 0 0 0 0 0 0 高度 0 0 0 0 0 0 合計 0 1 (1.5) 1 (1.1) 0 0 0 軽度 0 0 0 1 (12.5) 1 (4.2) 2 (6.3) 0 中等度 0 0 0 0 0 高度 0 0 0 0 0 0 合計 0 0 0 1 (12.5) 1 (4.2) 2 (6.3) 軽度 0 0 0 0 0 0 中等度 0 1 (1.5) 1 (1.1) 0 0 0 高度 0 1 (1.5) 1 (1.1) 0 0 0 合計 0 2 (3.0) 2 (2.2) 0 0 0 軽度 0 0 0 0 1 (4.2) 1 (3.1) 中等度 0 0 0 0 0 0 高度 0 0 0 0 0 0 合計 0 0 0 0 1 (4.2) 1 (3.1) 軽度 1 (4.3) 0 1 (1.1) 0 2 (8.3) 2 (6.3) 中等度 0 0 0 0 0 0 高度 0 0 0 0 0 0 合計 1 (4.3) 0 1 (1.1) 0 2 (8.3) 2 (6.3) 軽度 0 0 0 0 1 (4.2) 1 (3.1) 中等度 0 0 0 0 0 0 高度 0 0 0 0 0 0 合計 0 0 0 0 1 (4.2) 1 (3.1) 軽度 0 0 0 0 1 (4.2) 1 (3.1) 中等度 0 0 0 0 0 0 高度 0 0 0 0 0 0 合計 0 0 0 0 1 (4.2) 1 (3.1) 軽度 3 (13.0) 0 3 (3.3) 0 0 0 中等度 0 0 0 0 0 0 高度 0 0 0 0 0 0 合計 3 (13.0) 0 3 (3.3) 0 0 0 軽度 4 (17.4) 6 (9.0) 10 (11.1) 0 0 0 中等度 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 高度 0 0 合計 4 (17.4) 6 (9.0) 10 (11.1) 2.7.4.8 付録 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 44 of 123 表 2.7.4.8-14 すべての TEAE：MedDRA 基本語別重症度別 （日本人集団及び他のアジア人集団、SAF）（続き） 日本人集団 MedDRA SOC MedDRA PT 網膜剥離 網膜出血 網膜裂孔 網膜分離症 視力障害 硝子体浮遊物 硝子体出血 胃腸障害 腹痛 痔瘻 VTE 群 合計 Sham+VTE 群 VTE 群 合計 N=23 N=67 N=90 N=8 N=24 N=32 重症度 MedDRA Version 16.0 網膜変性 他のアジア人集団 Sham+VTE 群 n (％) n (％) n (％) n (％) n (％) n (％) 軽度 0 0 0 0 0 0 中等度 0 0 0 0 1 (4.2) 1 (3.1) 高度 0 0 0 0 0 0 合計 0 0 0 0 1 (4.2) 1 (3.1) 軽度 1 (4.3) 0 1 (1.1) 0 0 0 中等度 0 0 0 0 0 0 高度 0 0 0 0 0 0 合計 1 (4.3) 0 1 (1.1) 0 0 0 軽度 0 2 (3.0) 2 (2.2) 0 0 0 中等度 0 0 0 0 0 0 高度 0 0 0 0 0 0 合計 0 2 (3.0) 2 (2.2) 0 0 0 軽度 0 0 0 0 1 (4.2) 1 (3.1) 0 中等度 0 0 0 0 0 高度 0 0 0 0 0 0 合計 0 0 0 0 1 (4.2) 1 (3.1) 軽度 0 1 (1.5) 1 (1.1) 0 1 (4.2) 1 (3.1) 中等度 0 0 0 0 0 0 高度 0 0 0 0 0 0 合計 0 1 (1.5) 1 (1.1) 0 1 (4.2) 1 (3.1) 軽度 0 0 0 0 2 (8.3) 2 (6.3) 中等度 0 0 0 0 0 0 高度 0 0 0 0 0 0 合計 0 0 0 0 2 (8.3) 2 (6.3) 軽度 0 1 (1.5) 1 (1.1) 0 0 0 中等度 0 0 0 0 0 0 高度 0 0 0 0 0 0 合計 0 1 (1.5) 1 (1.1) 0 0 0 軽度 0 0 0 0 1 (4.2) 1 (3.1) 0 中等度 0 0 0 0 0 高度 0 0 0 0 0 0 合計 0 0 0 0 1 (4.2) 1 (3.1) 軽度 1 (4.3) 9 (13.4) 1 (12.5) 4 (16.7) 5 (15.6) 中等度 0 0 0 0 1 (4.2) 1 (3.1) 高度 0 0 0 0 0 0 合計 1 (4.3) 9 (13.4) 10 (11.1) 1 (12.5) 5 (20.8) 6 (18.8) 軽度 0 1 (1.5) 1 (1.1) 0 0 0 中等度 0 0 0 0 0 0 高度 0 0 0 0 0 0 合計 0 1 (1.5) 1 (1.1) 0 0 0 軽度 0 0 0 0 1 (4.2) 1 (3.1) 中等度 0 0 0 0 0 0 高度 0 0 0 0 0 0 合計 0 0 0 0 1 (4.2) 1 (3.1) 10 (11.1) 2.7.4.8 付録 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 45 of 123 表 2.7.4.8-14 すべての TEAE：MedDRA 基本語別重症度別 （日本人集団及び他のアジア人集団、SAF）（続き） 日本人集団 MedDRA SOC MedDRA PT 下痢 歯肉の炎症 痔核 胃酸過多 過敏性腸症候群 悪心 口腔粘膜水疱形成 歯痛 嘔吐 一般・全身障害および投与部 位の状態 VTE 群 合計 Sham+VTE 群 VTE 群 合計 N=23 N=67 N=90 N=8 N=24 N=32 重症度 MedDRA Version 16.0 便秘 他のアジア人集団 Sham+VTE 群 n (％) n (％) n (％) n (％) n (％) n (％) 軽度 1 (4.3) 0 1 (1.1) 0 0 0 中等度 0 0 0 0 0 0 高度 0 0 0 0 0 0 合計 1 (4.3) 0 1 (1.1) 0 0 0 軽度 0 1 (1.5) 1 (1.1) 1 (12.5) 1 (4.2) 2 (6.3) 0 中等度 0 0 0 0 0 高度 0 0 0 0 0 0 合計 0 1 (1.5) 1 (1.1) 1 (12.5) 1 (4.2) 2 (6.3) 軽度 0 0 0 0 1 (4.2) 1 (3.1) 中等度 0 0 0 0 0 0 高度 0 0 0 0 0 0 合計 0 0 0 0 1 (4.2) 1 (3.1) 軽度 0 0 0 0 2 (8.3) 2 (6.3) 中等度 0 0 0 0 0 0 高度 0 0 0 0 0 0 合計 0 0 0 0 2 (8.3) 2 (6.3) 軽度 0 1 (1.5) 1 (1.1) 0 0 0 中等度 0 0 0 0 0 0 高度 0 0 0 0 0 0 合計 0 1 (1.5) 1 (1.1) 0 0 0 軽度 0 0 0 0 1 (4.2) 1 (3.1) 中等度 0 0 0 0 0 0 高度 0 0 0 0 0 0 合計 0 0 0 0 1 (4.2) 1 (3.1) 軽度 0 6 (9.0) 6 (6.7) 0 0 0 中等度 0 0 0 0 1 (4.2) 1 (3.1) 高度 0 0 0 0 0 0 合計 0 6 (9.0) 6 (6.7) 0 1 (4.2) 1 (3.1) 軽度 0 1 (1.5) 1 (1.1) 0 0 0 中等度 0 0 0 0 0 0 高度 0 0 0 0 0 0 合計 0 1 (1.5) 1 (1.1) 0 0 0 軽度 0 1 (1.5) 1 (1.1) 0 0 0 中等度 0 0 0 0 0 0 高度 0 0 0 0 0 0 合計 0 1 (1.5) 1 (1.1) 0 0 0 軽度 0 1 (1.5) 1 (1.1) 0 0 0 中等度 0 0 0 0 1 (4.2) 1 (3.1) 高度 0 0 0 0 0 0 合計 軽度 0 1 (4.3) 1 (1.5) 1 (1.5) 1 (1.1) 2 (2.2) 0 0 1 (4.2) 0 1 (3.1) 0 中等度 0 0 0 0 0 0 高度 0 0 0 0 0 0 合計 1 (4.3) 1 (1.5) 2 (2.2) 0 0 0 2.7.4.8 付録 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 46 of 123 表 2.7.4.8-14 すべての TEAE：MedDRA 基本語別重症度別 （日本人集団及び他のアジア人集団、SAF）（続き） 日本人集団 MedDRA SOC MedDRA PT 肝胆道系障害 アルコール性肝疾患 胆嚢ポリープ 肝機能異常 脂肪肝 免疫系障害 造影剤アレルギー 感染症および寄生虫症 蜂巣炎 膀胱炎 VTE 群 合計 Sham+VTE 群 VTE 群 合計 N=23 N=67 N=90 N=8 N=24 N=32 重症度 MedDRA Version 16.0 末梢性浮腫 他のアジア人集団 Sham+VTE 群 n (％) n (％) n (％) 軽度 1 (4.3) 1 (1.5) 2 (2.2) 0 n (％) 0 n (％) 0 n (％) 中等度 0 0 0 0 0 0 高度 0 0 0 0 0 0 合計 1 (4.3) 1 (1.5) 2 (2.2) 0 0 0 軽度 1 (4.3) 2 (3.0) 3 (3.3) 0 0 0 中等度 0 0 0 0 0 0 高度 0 0 0 0 0 0 合計 1 (4.3) 2 (3.0) 3 (3.3) 0 0 0 軽度 0 1 (1.5) 1 (1.1) 0 0 0 中等度 0 0 0 0 0 0 高度 0 0 0 0 0 0 合計 0 1 (1.5) 1 (1.1) 0 0 0 軽度 0 1 (1.5) 1 (1.1) 0 0 0 中等度 0 0 0 0 0 0 高度 0 0 0 0 0 0 合計 0 1 (1.5) 1 (1.1) 0 0 0 軽度 1 (4.3) 1 (1.5) 2 (2.2) 0 0 0 中等度 0 0 0 0 0 0 高度 0 0 0 0 0 0 合計 1 (4.3) 1 (1.5) 2 (2.2) 0 0 0 軽度 0 1 (1.5) 1 (1.1) 0 0 0 中等度 0 0 0 0 0 0 高度 0 0 0 0 0 0 合計 0 1 (1.5) 1 (1.1) 0 0 0 軽度 0 1 (1.5) 1 (1.1) 0 0 0 中等度 0 0 0 0 0 0 高度 0 0 0 0 0 0 合計 0 1 (1.5) 1 (1.1) 0 0 0 軽度 0 1 (1.5) 1 (1.1) 0 0 0 中等度 0 0 0 0 0 0 高度 0 0 0 0 0 0 合計 0 1 (1.5) 1 (1.1) 0 0 0 軽度 6 (26.1) 19 (28.4) 25 (27.8) 2 (25.0) 4 (16.7) 6 (18.8) 中等度 0 1 (1.5) 1 (1.1) 0 0 0 高度 0 0 0 0 0 0 合計 6 (26.1) 2 (25.0) 4 (16.7) 6 (18.8) 軽度 1 (4.3) 0 1 (1.1) 0 0 0 中等度 0 0 0 0 0 0 高度 0 0 0 0 0 0 合計 1 (4.3) 0 1 (1.1) 0 0 0 軽度 0 1 (1.5) 1 (1.1) 0 0 0 中等度 0 0 0 0 0 0 高度 0 0 0 0 0 0 合計 0 1 (1.5) 1 (1.1) 0 0 0 20 (29.9) 26 (28.9) 2.7.4.8 付録 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 47 of 123 表 2.7.4.8-14 すべての TEAE：MedDRA 基本語別重症度別 （日本人集団及び他のアジア人集団、SAF）（続き） 日本人集団 MedDRA SOC MedDRA PT ウイルス性胃腸炎 帯状疱疹 膿痂疹 インフルエンザ 限局性感染 リンパ管炎 鼻咽頭炎 口腔ヘルペス 眼窩周囲蜂巣炎 咽頭炎 VTE 群 合計 Sham+VTE 群 VTE 群 合計 N=23 N=67 N=90 N=8 N=24 N=32 重症度 MedDRA Version 16.0 胃腸炎 他のアジア人集団 Sham+VTE 群 n (％) n (％) n (％) 軽度 1 (4.3) 1 (1.5) 2 (2.2) 0 n (％) 0 n (％) 0 n (％) 中等度 0 0 0 0 0 0 高度 0 0 0 0 0 0 合計 1 (4.3) 1 (1.5) 2 (2.2) 0 0 0 軽度 0 1 (1.5) 1 (1.1) 0 0 0 中等度 0 0 0 0 0 0 高度 0 0 0 0 0 0 合計 0 1 (1.5) 1 (1.1) 0 0 0 軽度 1 (4.3) 0 1 (1.1) 1 (12.5) 0 1 (3.1) 中等度 0 0 0 0 0 0 高度 0 0 0 0 0 0 合計 1 (4.3) 0 1 (1.1) 1 (12.5) 0 1 (3.1) 軽度 1 (4.3) 0 1 (1.1) 0 0 0 中等度 0 0 0 0 0 0 高度 0 0 0 0 0 0 合計 1 (4.3) 0 1 (1.1) 0 0 0 軽度 0 0 0 0 1 (4.2) 1 (3.1) 0 中等度 0 0 0 0 0 高度 0 0 0 0 0 0 合計 0 0 0 0 1 (4.2) 1 (3.1) 軽度 0 1 (1.5) 1 (1.1) 0 0 0 中等度 0 0 0 0 0 0 高度 0 0 0 0 0 0 合計 0 1 (1.5) 1 (1.1) 0 0 0 軽度 1 (4.3) 0 1 (1.1) 0 0 0 中等度 0 0 0 0 0 0 高度 0 0 0 0 0 0 合計 1 (4.3) 0 1 (1.1) 0 0 0 軽度 2 (8.7) 1 (12.5) 2 (8.3) 3 (9.4) 0 15 (22.4) 17 (18.9) 中等度 0 0 0 0 0 高度 0 0 0 0 0 0 合計 2 (8.7) 1 (12.5) 2 (8.3) 3 (9.4) 軽度 中等度 15 (22.4) 17 (18.9) 0 1 (1.5) 1 (1.1) 0 0 0 0 0 0 0 0 0 高度 0 0 0 0 0 0 合計 0 1 (1.5) 1 (1.1) 0 0 0 軽度 0 1 (1.5) 1 (1.1) 0 0 0 中等度 0 0 0 0 0 0 高度 0 0 0 0 0 0 合計 0 1 (1.5) 1 (1.1) 0 0 0 軽度 0 1 (1.5) 1 (1.1) 0 0 0 中等度 0 0 0 0 0 0 高度 0 0 0 0 0 0 合計 0 1 (1.5) 1 (1.1) 0 0 0 2.7.4.8 付録 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 48 of 123 表 2.7.4.8-14 すべての TEAE：MedDRA 基本語別重症度別 （日本人集団及び他のアジア人集団、SAF）（続き） 日本人集団 MedDRA SOC MedDRA PT 腎盂腎炎 上気道感染 傷害、中毒および処置合併症 節足動物咬傷 第２度熱傷 挫傷 転倒 熱射病 裂傷 靱帯損傷 VTE 群 合計 Sham+VTE 群 VTE 群 合計 N=23 N=67 N=90 N=8 N=24 N=32 n (％) n (％) 重症度 MedDRA Version 16.0 モラクセラ菌性肺炎 他のアジア人集団 Sham+VTE 群 n (％) n (％) n (％) n (％) 軽度 0 0 0 0 0 0 中等度 0 1 (1.5) 1 (1.1) 0 0 0 高度 0 0 0 0 0 0 合計 0 1 (1.5) 1 (1.1) 0 0 0 軽度 1 (4.3) 0 1 (1.1) 0 0 0 中等度 0 0 0 0 0 0 高度 0 0 0 0 0 0 合計 1 (4.3) 0 1 (1.1) 0 0 0 軽度 0 1 (1.5) 1 (1.1) 0 2 (8.3) 2 (6.3) 0 中等度 0 0 0 0 0 高度 0 0 0 0 0 0 合計 0 1 (1.5) 1 (1.1) 0 2 (8.3) 2 (6.3) 軽度 0 4 (6.0) 4 (4.4) 0 1 (4.2) 1 (3.1) 中等度 1 (4.3) 1 (1.5) 2 (2.2) 0 0 0 高度 0 0 0 0 0 0 合計 1 (4.3) 5 (7.5) 6 (6.7) 0 1 (4.2) 1 (3.1) 軽度 0 1 (1.5) 1 (1.1) 0 0 0 中等度 0 0 0 0 0 0 高度 0 0 0 0 0 0 合計 0 1 (1.5) 1 (1.1) 0 0 0 軽度 0 0 0 0 1 (4.2) 1 (3.1) 中等度 0 0 0 0 0 0 高度 0 0 0 0 0 0 合計 0 0 0 0 1 (4.2) 1 (3.1) 軽度 0 1 (1.5) 1 (1.1) 0 0 0 中等度 0 0 0 0 0 0 高度 0 0 0 0 0 0 合計 0 1 (1.5) 1 (1.1) 0 0 0 軽度 1 (4.3) 1 (1.5) 2 (2.2) 0 0 0 中等度 0 0 0 0 0 0 高度 0 0 0 0 0 0 合計 1 (4.3) 1 (1.5) 2 (2.2) 0 0 0 軽度 0 1 (1.5) 1 (1.1) 0 0 0 中等度 0 0 0 0 0 0 高度 0 0 0 0 0 0 合計 0 1 (1.5) 1 (1.1) 0 0 0 軽度 0 0 0 0 0 0 中等度 0 1 (1.5) 1 (1.1) 0 0 0 高度 0 0 0 0 0 0 合計 0 1 (1.5) 1 (1.1) 0 0 0 軽度 0 1 (1.5) 1 (1.1) 0 0 0 中等度 0 0 0 0 0 0 高度 0 0 0 0 0 0 合計 0 1 (1.5) 1 (1.1) 0 0 0 2.7.4.8 付録 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 49 of 123 表 2.7.4.8-14 すべての TEAE：MedDRA 基本語別重症度別 （日本人集団及び他のアジア人集団、SAF）（続き） 日本人集団 MedDRA SOC MedDRA PT 臨床検査 アラニンアミノトランス フェラーゼ増加 アスパラギン酸アミノトラ ンスフェラーゼ増加 血中アルカリホスファター ゼ増加 血中ブドウ糖増加 血圧上昇 尿中クレアチニン増加 眼圧低下 代謝および栄養障害 糖尿病 VTE 群 合計 Sham+VTE 群 VTE 群 合計 N=23 N=67 N=90 N=8 N=24 N=32 n (％) n (％) 重症度 MedDRA Version 16.0 膝蓋骨骨折 他のアジア人集団 Sham+VTE 群 n (％) n (％) n (％) n (％) 軽度 0 0 0 0 0 0 中等度 1 (4.3) 0 1 (1.1) 0 0 0 高度 0 0 0 0 0 0 合計 1 (4.3) 0 1 (1.1) 0 0 0 軽度 1 (4.3) 2 (3.0) 3 (3.3) 0 0 0 中等度 1 (4.3) 0 1 (1.1) 0 1 (4.2) 1 (3.1) 高度 0 0 0 0 0 0 合計 軽度 2 (8.7) 1 (4.3) 2 (3.0) 0 4 (4.4) 1 (1.1) 0 0 1 (4.2) 0 1 (3.1) 0 1 (3.1) 中等度 0 0 0 0 1 (4.2) 高度 0 0 0 0 0 0 合計 軽度 1 (4.3) 1 (4.3) 0 0 1 (1.1) 1 (1.1) 0 0 1 (4.2) 0 1 (3.1) 0 中等度 0 0 0 0 0 0 高度 0 0 0 0 0 0 合計 軽度 1 (4.3) 0 0 0 1 (1.1) 0 0 0 0 0 0 0 1 (3.1) 中等度 0 0 0 0 1 (4.2) 高度 0 0 0 0 0 0 合計 0 0 0 0 1 (4.2) 1 (3.1) 軽度 0 1 (1.5) 1 (1.1) 0 0 0 中等度 0 0 0 0 0 0 高度 0 0 0 0 0 0 合計 0 1 (1.5) 1 (1.1) 0 0 0 軽度 0 0 0 0 0 0 中等度 1 (4.3) 0 1 (1.1) 0 0 0 高度 0 0 0 0 0 0 合計 1 (4.3) 0 1 (1.1) 0 0 0 軽度 0 1 (1.5) 1 (1.1) 0 0 0 中等度 0 0 0 0 0 0 高度 0 0 0 0 0 0 合計 0 1 (1.5) 1 (1.1) 0 0 0 軽度 1 (4.3) 0 1 (1.1) 0 0 0 中等度 0 0 0 0 0 0 高度 0 0 0 0 0 0 合計 1 (4.3) 0 1 (1.1) 0 0 0 軽度 1 (4.3) 5 (7.5) 6 (6.7) 0 1 (4.2) 1 (3.1) 0 中等度 0 0 0 0 0 高度 0 0 0 0 0 0 合計 1 (4.3) 5 (7.5) 6 (6.7) 0 1 (4.2) 1 (3.1) 軽度 0 1 (1.5) 1 (1.1) 0 0 0 中等度 0 0 0 0 0 0 高度 0 0 0 0 0 0 合計 0 1 (1.5) 1 (1.1) 0 0 0 2.7.4.8 付録 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 50 of 123 表 2.7.4.8-14 すべての TEAE：MedDRA 基本語別重症度別 （日本人集団及び他のアジア人集団、SAF）（続き） 日本人集団 MedDRA SOC MedDRA PT 高血糖 高脂血症 インスリン分泌障害 ２型糖尿病 筋骨格系および結合組織障害 関節痛 関節炎 背部痛 椎間板突出 腰部脊柱管狭窄症 VTE 群 合計 Sham+VTE 群 VTE 群 合計 N=23 N=67 N=90 N=8 N=24 N=32 重症度 MedDRA Version 16.0 高コレステロール血症 他のアジア人集団 Sham+VTE 群 n (％) n (％) n (％) 軽度 0 n (％) 1 (1.5) 1 (1.1) 0 0 n (％) 0 n (％) 中等度 0 0 0 0 0 0 高度 0 0 0 0 0 0 合計 0 1 (1.5) 1 (1.1) 0 0 0 軽度 0 2 (3.0) 2 (2.2) 0 0 0 中等度 0 0 0 0 0 0 高度 0 0 0 0 0 0 合計 0 2 (3.0) 2 (2.2) 0 0 0 軽度 0 1 (1.5) 1 (1.1) 0 1 (4.2) 1 (3.1) 0 中等度 0 0 0 0 0 高度 0 0 0 0 0 0 合計 0 1 (1.5) 1 (1.1) 0 1 (4.2) 1 (3.1) 軽度 1 (4.3) 0 1 (1.1) 0 0 0 中等度 0 0 0 0 0 0 高度 0 0 0 0 0 0 合計 1 (4.3) 0 1 (1.1) 0 0 0 軽度 0 1 (1.5) 1 (1.1) 0 0 0 中等度 0 0 0 0 0 0 高度 0 0 0 0 0 0 合計 0 0 0 0 0 0 軽度 0 7 (10.4) 7 (7.8) 0 1 (4.2) 1 (3.1) 中等度 0 0 0 0 0 0 高度 0 0 0 0 0 0 合計 0 7 (10.4) 7 (7.8) 0 1 (4.2) 1 (3.1) 軽度 0 1 (1.5) 1 (1.1) 0 0 0 中等度 0 0 0 0 0 0 高度 0 0 0 0 0 0 合計 0 1 (1.5) 1 (1.1) 0 0 0 軽度 0 0 0 0 1 (4.2) 1 (3.1) 0 中等度 0 0 0 0 0 高度 0 0 0 0 0 0 合計 0 0 0 0 1 (4.2) 1 (3.1) 軽度 0 2 (3.0) 2 (2.2) 0 1 (4.2) 1 (3.1) 中等度 0 0 0 0 0 0 高度 0 0 0 0 0 0 合計 0 2 (3.0) 2 (2.2) 0 1 (4.2) 1 (3.1) 軽度 0 2 (3.0) 2 (2.2) 0 0 0 中等度 0 0 0 0 0 0 高度 0 0 0 0 0 0 合計 0 2 (3.0) 2 (2.2) 0 0 0 軽度 0 1 (1.5) 1 (1.1) 0 0 0 中等度 0 0 0 0 0 0 高度 0 0 0 0 0 0 合計 0 1 (1.5) 1 (1.1) 0 0 0 2.7.4.8 付録 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 51 of 123 表 2.7.4.8-14 すべての TEAE：MedDRA 基本語別重症度別 （日本人集団及び他のアジア人集団、SAF）（続き） 日本人集団 MedDRA SOC MedDRA PT 重症度 MedDRA Version 16.0 頚部痛 骨粗鬆症 良性、悪性および詳細不明の 新生物（嚢胞およびポリープ を含む） 結膜新生物 メラノサイト性母斑 皮膚乳頭腫 神経系障害 脳出血 頚腕症候群 浮動性めまい 頭痛 他のアジア人集団 Sham+VTE 群 VTE 群 合計 Sham+VTE 群 VTE 群 合計 N=23 N=67 N=90 N=8 N=24 N=32 n (％) n (％) n (％) 軽度 0 1 (1.5) 1 (1.1) 0 n (％) 0 n (％) 0 n (％) 中等度 0 0 0 0 0 0 高度 0 0 0 0 0 0 合計 0 1 (1.5) 1 (1.1) 0 0 0 軽度 0 1 (1.5) 1 (1.1) 0 0 0 中等度 0 0 0 0 0 0 高度 0 0 0 0 0 0 合計 軽度 0 0 1 (1.5) 2 (3.0) 1 (1.1) 2 (2.2) 0 0 0 0 0 0 中等度 0 0 0 0 0 0 高度 0 0 0 0 0 0 合計 0 2 (3.0) 2 (2.2) 0 0 0 軽度 0 1 (1.5) 1 (1.1) 0 0 0 中等度 0 0 0 0 0 0 高度 0 0 0 0 0 0 合計 0 1 (1.5) 1 (1.1) 0 0 0 軽度 0 1 (1.5) 1 (1.1) 0 0 0 中等度 0 0 0 0 0 0 高度 0 0 0 0 0 0 合計 0 1 (1.5) 1 (1.1) 0 0 0 軽度 0 1 (1.5) 1 (1.1) 0 0 0 中等度 0 0 0 0 0 0 高度 0 0 0 0 0 0 合計 0 1 (1.5) 1 (1.1) 0 0 0 軽度 0 10 (14.9) 10 (11.1) 1 (12.5) 4 (16.7) 5 (15.6) 中等度 0 0 0 0 0 0 高度 0 1 (1.5) 1 (1.1) 0 0 0 合計 0 11 (16.4) 11 (12.2) 1 (12.5) 4 (16.7) 5 (15.6) 軽度 0 0 0 0 0 0 中等度 0 0 0 0 0 0 高度 0 1 (1.5) 1 (1.1) 0 0 0 合計 0 1 (1.5) 1 (1.1) 0 0 0 軽度 0 1 (1.5) 1 (1.1) 0 0 0 中等度 0 0 0 0 0 0 高度 0 0 0 0 0 0 合計 0 1 (1.5) 1 (1.1) 0 0 0 軽度 0 3 (4.5) 3 (3.3) 0 2 (8.3) 2 (6.3) 0 中等度 0 0 0 0 0 高度 0 0 0 0 0 0 合計 0 3 (4.5) 3 (3.3) 0 2 (8.3) 2 (6.3) 軽度 0 4 (6.0) 4 (4.4) 1 (12.5) 2 (8.3) 3 (9.4) 中等度 0 0 0 0 0 0 高度 0 0 0 0 0 0 合計 0 4 (6.0) 4 (4.4) 1 (12.5) 2 (8.3) 3 (9.4) 2.7.4.8 付録 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 52 of 123 表 2.7.4.8-14 すべての TEAE：MedDRA 基本語別重症度別 （日本人集団及び他のアジア人集団、SAF）（続き） 日本人集団 MedDRA SOC MedDRA PT 失神寸前の状態 精神障害 うつ病 不眠症 腎および尿路障害 蛋白尿 生殖系および乳房障害 閉経期障害 呼吸器、胸郭および縦隔障害 咳嗽 VTE 群 合計 Sham+VTE 群 VTE 群 合計 N=23 N=67 N=90 N=8 N=24 N=32 重症度 MedDRA Version 16.0 感覚鈍麻 他のアジア人集団 Sham+VTE 群 n (％) n (％) n (％) 軽度 0 n (％) 1 (1.5) 1 (1.1) 0 0 n (％) 0 n (％) 中等度 0 0 0 0 0 0 高度 0 0 0 0 0 0 合計 0 1 (1.5) 1 (1.1) 0 0 0 軽度 0 1 (1.5) 1 (1.1) 0 0 0 中等度 0 0 0 0 0 0 高度 0 0 0 0 0 0 合計 0 1 (1.5) 1 (1.1) 0 0 0 軽度 1 (4.3) 1 (1.5) 2 (2.2) 0 0 0 中等度 0 0 0 0 0 0 高度 0 0 0 0 0 0 合計 1 (4.3) 1 (1.5) 2 (2.2) 0 0 0 軽度 0 1 (1.5) 1 (1.1) 0 0 0 中等度 0 0 0 0 0 0 高度 0 0 0 0 0 0 合計 0 1 (1.5) 1 (1.1) 0 0 0 軽度 1 (4.3) 0 1 (1.1) 0 0 0 中等度 0 0 0 0 0 0 高度 0 0 0 0 0 0 合計 1 (4.3) 0 1 (1.1) 0 0 0 軽度 0 1 (1.5) 1 (1.1) 0 0 0 中等度 0 0 0 0 0 0 高度 0 0 0 0 0 0 合計 0 1 (1.5) 1 (1.1) 0 0 0 軽度 0 1 (1.5) 1 (1.1) 0 0 0 中等度 0 0 0 0 0 0 高度 0 0 0 0 0 0 合計 0 1 (1.5) 1 (1.1) 0 0 0 軽度 0 1 (1.5) 1 (1.1) 0 0 0 中等度 0 0 0 0 0 0 高度 0 0 0 0 0 0 合計 0 1 (1.5) 1 (1.1) 0 0 0 軽度 0 1 (1.5) 1 (1.1) 0 0 0 中等度 0 0 0 0 0 0 高度 0 0 0 0 0 0 合計 0 1 (1.5) 1 (1.1) 0 0 0 軽度 2 (8.7) 1 (1.5) 3 (3.3) 0 1 (4.2) 1 (3.1) 0 中等度 0 0 0 0 0 高度 0 0 0 0 0 0 合計 2 (8.7) 1 (1.5) 3 (3.3) 0 1 (4.2) 1 (3.1) 軽度 1 (4.3) 0 1 (1.1) 0 1 (4.2) 1 (3.1) 中等度 0 0 0 0 0 0 高度 0 0 0 0 0 0 合計 1 (4.3) 0 1 (1.1) 0 1 (4.2) 1 (3.1) 2.7.4.8 付録 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 53 of 123 表 2.7.4.8-14 すべての TEAE：MedDRA 基本語別重症度別 （日本人集団及び他のアジア人集団、SAF）（続き） 日本人集団 MedDRA SOC MedDRA PT 口腔咽頭痛 咽頭の炎症 アレルギー性鼻炎 皮膚および皮下組織障害 接触性皮膚炎 湿疹 アレルギー性そう痒症 皮膚びらん 血管障害 高血圧 VTE 群 合計 Sham+VTE 群 VTE 群 合計 N=23 N=67 N=90 N=8 N=24 N=32 n (％) 重症度 MedDRA Version 16.0 発声障害 他のアジア人集団 Sham+VTE 群 n (％) n (％) n (％) 軽度 0 n (％) 0 n (％) 0 0 1 (4.2) 1 (3.1) 中等度 0 0 0 0 0 0 高度 0 0 0 0 0 0 合計 0 0 0 0 1 (4.2) 1 (3.1) 軽度 0 0 0 0 1 (4.2) 1 (3.1) 中等度 0 0 0 0 0 0 高度 0 0 0 0 0 0 合計 0 0 0 0 1 (4.2) 1 (3.1) 軽度 0 0 0 0 1 (4.2) 1 (3.1) 中等度 0 0 0 0 0 0 高度 0 0 0 0 0 0 合計 0 0 0 0 1 (4.2) 1 (3.1) 軽度 1 (4.3) 1 (1.5) 2 (2.2) 0 0 0 中等度 0 0 0 0 0 0 高度 0 0 0 0 0 0 合計 1 (4.3) 1 (1.5) 2 (2.2) 0 0 0 軽度 0 4 (6.0) 4 (4.4) 0 1 (4.2) 1 (3.1) 0 中等度 0 0 0 0 0 高度 0 0 0 0 0 0 合計 0 4 (6.0) 4 (4.4) 0 1 (4.2) 1 (3.1) 軽度 0 2 (3.0) 2 (2.2) 0 0 0 中等度 0 0 0 0 0 0 高度 0 0 0 0 0 0 合計 0 2 (3.0) 2 (2.2) 0 0 0 軽度 0 1 (1.5) 1 (1.1) 0 0 0 中等度 0 0 0 0 0 0 高度 0 0 0 0 0 0 合計 0 1 (1.5) 1 (1.1) 0 0 0 軽度 0 0 0 0 1 (4.2) 1 (3.1) 0 中等度 0 0 0 0 0 高度 0 0 0 0 0 0 合計 0 0 0 0 1 (4.2) 1 (3.1) 軽度 0 1 (1.5) 1 (1.1) 0 0 0 中等度 0 0 0 0 0 0 高度 0 0 0 0 0 0 合計 0 1 (1.5) 1 (1.1) 0 0 0 軽度 0 2 (3.0) 2 (2.2) 0 1 (4.2) 1 (3.1) 中等度 0 2 (3.0) 2 (2.2) 0 1 (4.2) 1 (3.1) 高度 0 0 0 0 0 0 合計 0 4 (6.0) 4 (4.4) 0 2 (8.3) 2 (6.3) 軽度 0 2 (3.0) 2 (2.2) 0 0 0 中等度 0 2 (3.0) 2 (2.2) 0 0 0 高度 0 0 0 0 0 0 合計 0 4 (6.0) 4 (4.4) 0 0 0 2.7.4.8 付録 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 54 of 123 表 2.7.4.8-14 すべての TEAE：MedDRA 基本語別重症度別 （日本人集団及び他のアジア人集団、SAF）（続き） 日本人集団 MedDRA SOC MedDRA PT 重症度 MedDRA Version 16.0 低血圧 レイノー現象 他のアジア人集団 Sham+VTE 群 VTE 群 合計 Sham+VTE 群 VTE 群 合計 N=23 N=67 N=90 N=8 N=24 N=32 n (％) n (％) n (％) n (％) 軽度 0 0 0 0 0 n (％) 0 n (％) 中等度 0 0 0 0 1 (4.2) 1 (3.1) 高度 0 0 0 0 0 0 合計 0 0 0 0 1 (4.2) 1 (3.1) 軽度 0 0 0 0 1 (4.2) 1 (3.1) 中等度 0 0 0 0 0 0 高度 0 0 0 0 0 0 合計 0 0 0 0 1 (4.2) 1 (3.1) 引用元：5.3.5.1.3 PH-37599/Table 14.3.1/201 2.7.4.8 付録 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 55 of 表 2.7.4.8-15 治験対象眼の TEAE：MedDRA 基本語別重症度別（SAF） MedDRA SOC MedDRA PT MedDRA Version 16.0 治験対象眼の TEAE を発現した被験者数 眼障害 前房内細胞 眼瞼炎 嚢下白内障 網脈絡膜萎縮 結膜出血 結膜炎 アレルギー性結膜炎 角膜沈着物 角膜びらん 眼乾燥 重症度 軽度 中等度 高度 合計 軽度 中等度 高度 合計 軽度 中等度 高度 合計 軽度 中等度 高度 合計 軽度 中等度 高度 合計 軽度 中等度 高度 合計 軽度 中等度 高度 合計 軽度 中等度 高度 合計 軽度 中等度 高度 合計 軽度 中等度 高度 合計 軽度 中等度 高度 合計 軽度 中等度 高度 合計 Sham+VTE 群 N=31 n (％) 11 (35.5) 0 0 11 (35.5) 11 (35.5) 0 0 11 (35.5) 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 (3.2) 0 0 1 (3.2) 1 (3.2) 0 0 1 (3.2) 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 (3.2) 0 0 1 (3.2) 2 (6.5) 0 0 2 (6.5) VTE 群 N=91 n (％) 27 (29.7) 1 (1.1) 1 (1.1) 29 (31.9) 27 (29.7) 1 (1.1) 1 (1.1) 29 (31.9) 1 (1.1) 0 0 1 (1.1) 1 (1.1) 0 0 1 (1.1) 1 (1.1) 0 0 1 (1.1) 0 0 0 0 10 (11.0) 0 0 10 (11.0) 1 (1.1) 0 0 1 (1.1) 1 (1.1) 0 0 1 (1.1) 1 (1.1) 0 0 1 (1.1) 2 (2.2) 0 0 2 (2.2) 2 (2.2) 0 0 2 (2.2) 合計 N=122 n (％) 38 (31.1) 1 (0.8) 1 (0.8) 40 (32.8) 38 (31.1) 1 (0.8) 1 (0.8) 40 (32.8) 1 (0.8) 0 0 1 (0.8) 1 (0.8) 0 0 1 (0.8) 1 (0.8) 0 0 1 (0.8) 1 (0.8) 0 0 1 (0.8) 11 (9.0) 0 0 11 (9.0) 1 (0.8) 0 0 1 (0.8) 1 (0.8) 0 0 1 (0.8) 1 (0.8) 0 0 1 (0.8) 3 (2.5) 0 0 3 (2.5) 4 (3.3) 0 0 4 (3.3) 123 2.7.4.8 付録 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 56 of 表 2.7.4.8-15 治験対象眼の TEAE：MedDRA 基本語別重症度別（SAF）（続き） MedDRA SOC MedDRA PT MedDRA Version 16.0 眼のアレルギー 眼痛 角膜炎 黄斑変性 黄斑円孔 眼部不快感 眼充血 羞明 後嚢部混濁 点状角膜炎 網膜変性 網膜剥離 重症度 軽度 中等度 高度 合計 軽度 中等度 高度 合計 軽度 中等度 高度 合計 軽度 中等度 高度 合計 軽度 中等度 高度 合計 軽度 中等度 高度 合計 軽度 中等度 高度 合計 軽度 中等度 高度 合計 軽度 中等度 高度 合計 軽度 中等度 高度 合計 軽度 中等度 高度 合計 軽度 中等度 高度 合計 Sham+VTE 群 N=31 n (％) 1 (3.2) 0 0 1 (3.2) 1 (3.2) 0 0 1 (3.2) 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 (3.2) 0 0 1 (3.2) 0 0 0 0 2 (6.5) 0 0 2 (6.5) 4 (12.9) 0 0 4 (12.9) 0 0 0 0 1 (3.2) 0 0 1 (3.2) VTE 群 N=91 n (％) 0 0 0 0 7 (7.7) 0 0 7 (7.7) 1 (1.1) 0 0 1 (1.1) 1 (1.1) 0 0 1 (1.1) 0 0 1 (1.1) 1 (1.1) 1 (1.1) 0 0 1 (1.1) 2 (2.2) 0 0 2 (2.2) 1 (1.1) 0 0 1 (1.1) 0 0 0 0 6 (6.6) 0 0 6 (6.6) 0 1 (1.1) 0 1 (1.1) 0 0 0 0 合計 N=122 n (％) 1 (0.8) 0 0 1 (0.8) 8 (6.6) 0 0 8 (6.6) 1 (0.8) 0 0 1 (0.8) 1 (0.8) 0 0 1 (0.8) 0 0 1 (0.8) 1 (0.8) 1 (0.8) 0 0 1 (0.8) 3 (2.5) 0 0 3 (2.5) 1 (0.8) 0 0 1 (0.8) 2 (1.6) 0 0 2 (1.6) 10 (8.2) 0 0 10 (8.2) 0 1 (0.8) 0 1 (0.8) 1 (0.8) 0 0 1 (0.8) 123 2.7.4.8 付録 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 57 of 表 2.7.4.8-15 治験対象眼の TEAE：MedDRA 基本語別重症度別（SAF）（続き） MedDRA SOC MedDRA PT MedDRA Version 16.0 網膜出血 重症度 軽度 中等度 高度 合計 網膜裂孔 軽度 中等度 高度 合計 網膜分離症 軽度 中等度 高度 合計 硝子体浮遊物 軽度 中等度 高度 合計 硝子体出血 軽度 中等度 高度 合計 臨床検査 軽度 中等度 高度 合計 眼圧低下 軽度 中等度 高度 合計 引用元：5.3.5.1.3 PH-37599/Table 14.3.1/46 Sham+VTE 群 N=31 n (％) 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 (3.2) 0 0 1 (3.2) 1 (3.2) 0 0 1 (3.2) VTE 群 N=91 n (％) 1 (1.1) 0 0 1 (1.1) 1 (1.1) 0 0 1 (1.1) 2 (2.2) 0 0 2 (2.2) 1 (1.1) 0 0 1 (1.1) 1 (1.1) 0 0 1 (1.1) 0 0 0 0 0 0 0 0 合計 N=122 n (％) 1 (0.8) 0 0 1 (0.8) 1 (0.8) 0 0 1 (0.8) 2 (1.6) 0 0 2 (1.6) 1 (0.8) 0 0 1 (0.8) 1 (0.8) 0 0 1 (0.8) 1 (0.8) 0 0 1 (0.8) 1 (0.8) 0 0 1 (0.8) 123 2.7.4.8 付録 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 58 of 123 表 2.7.4.8-16 治験対象眼の TEAE：MedDRA 基本語別重症度別 （日本人集団及び他のアジア人集団、SAF） 日本人集団 MedDRA SOC MedDRA PT MedDRA Version 16.0 治験対象眼の TEAE を発現した 被験者数 眼障害 前房内細胞 眼瞼炎 嚢下白内障 網脈絡膜萎縮 結膜出血 結膜炎 アレルギー性結膜炎 角膜沈着物 角膜びらん 他のアジア人集団 Sham+VTE 群 VTE 群 合計 Sham+VTE 群 VTE 群 合計 N=23 N=67 N=90 N=8 N=24 N=32 軽度 n (％) 8 (34.8) n (％) 19 (28.4) n (％) 27 (30.0) n (％) 3 (37.5) n (％) 8 (33.3) n (％) 11 (34.4) 中等度 0 0 0 0 1 (4.2) 1 (3.1) 高度 0 1 (1.5) 1 (1.1) 0 0 合計 8 (34.8) 20 (29.9) 28 (31.1) 3 (37.5) 9 (37.5) 12 (37.5) 軽度 8 (34.8) 19 (28.4) 27 (30.0) 3 (37.5) 8 (33.3) 11 (34.4) 中等度 0 0 0 0 1 (4.2) 1 (3.1) 高度 0 1 (1.5) 1 (1.1) 0 0 合計 8 (34.8) 20 (29.9) 28 (31.1) 3 (37.5) 9 (37.5) 軽度 0 1 (1.5) 1 (1.1) 0 0 0 中等度 0 0 0 0 0 0 高度 0 0 0 0 0 0 合計 0 1 (1.5) 1 (1.1) 0 0 0 軽度 0 1 (1.5) 1 (1.1) 0 0 0 中等度 0 0 0 0 0 0 高度 0 0 0 0 0 0 合計 0 1 (1.5) 1 (1.1) 0 0 0 軽度 0 1 (1.5) 1 (1.1) 0 0 0 中等度 0 0 0 0 0 0 高度 0 0 0 0 0 0 合計 0 1 (1.5) 1 (1.1) 0 0 0 軽度 0 0 0 1 (12.5) 0 1 (3.1) 中等度 0 0 0 0 0 0 高度 0 0 0 0 0 0 合計 0 0 0 1 (12.5) 0 1 (3.1) 軽度 1 (4.3) 9 (13.4) 0 1 (4.2) 1 (3.1) 中等度 0 0 0 0 0 0 高度 0 0 0 0 0 0 合計 1 (4.3) 9 (13.4) 0 1 (4.2) 1 (3.1) 軽度 0 0 0 0 1 (4.2) 1 (3.1) 中等度 0 0 0 0 0 0 高度 0 0 0 0 0 0 合計 0 0 0 0 1 (4.2) 1 (3.1) 軽度 0 1 (1.5) 1 (1.1) 0 0 0 中等度 0 0 0 0 0 0 高度 0 0 0 0 0 0 合計 0 1 (1.5) 1 (1.1) 0 0 0 軽度 0 1 (1.5) 1 (1.1) 0 0 0 中等度 0 0 0 0 0 0 高度 0 0 0 0 0 0 合計 0 1 (1.5) 1 (1.1) 0 0 0 軽度 1 (4.3) 2 (3.0) 3 (3.3) 0 0 0 中等度 0 0 0 0 0 0 高度 0 0 0 0 0 0 合計 1 (4.3) 2 (3.0) 3 (3.3) 0 0 0 重症度 10 (11.1) 10 (11.1) 0 0 12 (37.5) 2.7.4.8 付録 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 59 of 123 表 2.7.4.8-16 治験対象眼の TEAE：MedDRA 基本語別重症度別 （日本人集団及び他のアジア人集団、SAF）（続き） 日本人集団 MedDRA SOC MedDRA PT 眼のアレルギー 眼痛 角膜炎 黄斑変性 黄斑円孔 眼部不快感 眼充血 羞明 後嚢部混濁 点状角膜炎 VTE 群 合計 Sham+VTE 群 VTE 群 合計 N=23 N=67 N=90 N=8 N=24 N=32 重症度 MedDRA Version 16.0 眼乾燥 他のアジア人集団 Sham+VTE 群 n (％) n (％) n (％) n (％) n (％) n (％) 軽度 1 (4.3) 1 (1.5) 2 (2.2) 1 (12.5) 1 (4.2) 2 (6.3) 中等度 0 0 0 0 0 0 高度 0 0 0 0 0 0 合計 1 (4.3) 1 (1.5) 2 (2.2) 1 (12.5) 1 (4.2) 2 (6.3) 軽度 1 (4.3) 0 1 (1.1) 0 0 0 中等度 0 0 0 0 0 0 高度 0 0 0 0 0 0 合計 1 (4.3) 0 1 (1.1) 0 0 0 軽度 0 2 (3.0) 2 (2.2) 1 (12.5) 5 (20.8) 6 (18.8) 中等度 0 0 0 0 0 0 高度 0 0 0 0 0 0 合計 0 2 (3.0) 2 (2.2) 1 (12.5) 5 (20.8) 6 (18.8) 軽度 0 1 (1.5) 1 (1.1) 0 0 0 中等度 0 0 0 0 0 0 高度 0 0 0 0 0 0 合計 0 1 (1.5) 1 (1.1) 0 0 0 軽度 0 0 0 0 1 (4.2) 1 (3.1) 中等度 0 0 0 0 0 0 高度 0 0 0 0 0 0 合計 0 0 0 0 1 (4.2) 1 (3.1) 軽度 0 0 0 0 0 0 中等度 0 0 0 0 0 0 高度 0 1 (1.5) 1 (1.1) 0 0 0 合計 0 1 (1.5) 1 (1.1) 0 0 0 軽度 0 0 0 0 1 (4.2) 1 (3.1) 0 中等度 0 0 0 0 0 高度 0 0 0 0 0 0 合計 0 0 0 0 1 (4.2) 1 (3.1) 軽度 1 (4.3) 0 1 (1.1) 0 2 (8.3) 2 (6.3) 中等度 0 0 0 0 0 0 高度 0 0 0 0 0 0 合計 1 (4.3) 0 1 (1.1) 0 2 (8.3) 2 (6.3) 軽度 0 0 0 0 1 (4.2) 1 (3.1) 中等度 0 0 0 0 0 0 高度 0 0 0 0 0 0 合計 0 0 0 0 1 (4.2) 1 (3.1) 軽度 2 (8.7) 0 2 (2.2) 0 0 0 中等度 0 0 0 0 0 0 高度 0 0 0 0 0 0 合計 2 (8.7) 0 2 (2.2) 0 0 0 軽度 4 (17.4) 6 (9.0) 10 (11.1) 0 0 0 中等度 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 高度 0 0 合計 4 (17.4) 6 (9.0) 10 (11.1) 2.7.4.8 付録 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 60 of 123 表 2.7.4.8-16 治験対象眼の TEAE：MedDRA 基本語別重症度別 （日本人集団及び他のアジア人集団、SAF）（続き） 日本人集団 MedDRA SOC MedDRA PT 網膜剥離 網膜出血 網膜裂孔 網膜分離症 硝子体浮遊物 硝子体出血 臨床検査 眼圧低下 VTE 群 合計 Sham+VTE 群 VTE 群 合計 N=23 N=67 N=90 N=8 N=24 N=32 n (％) n (％) 重症度 MedDRA Version 16.0 網膜変性 他のアジア人集団 Sham+VTE 群 n (％) n (％) n (％) n (％) 軽度 0 0 0 0 0 0 中等度 0 0 0 0 1 (4.2) 1 (3.1) 高度 0 0 0 0 0 0 合計 0 0 0 0 1 (4.2) 1 (3.1) 軽度 1 (4.3) 0 1 (1.1) 0 0 0 中等度 0 0 0 0 0 0 高度 0 0 0 0 0 0 合計 1 (4.3) 0 1 (1.1) 0 0 0 軽度 0 1 (1.5) 1 (1.1) 0 0 0 中等度 0 0 0 0 0 0 高度 0 0 0 0 0 0 合計 0 1 (1.5) 1 (1.1) 0 0 0 軽度 0 0 0 0 1 (4.2) 1 (3.1) 0 中等度 0 0 0 0 0 高度 0 0 0 0 0 0 合計 0 0 0 0 1 (4.2) 1 (3.1) 軽度 0 1 (1.5) 1 (1.1) 0 1 (4.2) 1 (3.1) 中等度 0 0 0 0 0 0 高度 0 0 0 0 0 0 合計 0 1 (1.5) 1 (1.1) 0 1 (4.2) 1 (3.1) 軽度 0 1 (1.5) 1 (1.1) 0 0 0 中等度 0 0 0 0 0 0 高度 0 0 0 0 0 0 合計 0 1 (1.5) 1 (1.1) 0 0 0 軽度 0 0 0 0 1 (4.2) 1 (3.1) 0 中等度 0 0 0 0 0 高度 0 0 0 0 0 0 合計 0 0 0 0 1 (4.2) 1 (3.1) 軽度 1 (4.3) 0 1 (1.1) 0 0 0 中等度 0 0 0 0 0 0 高度 0 0 0 0 0 0 合計 1 (4.3) 0 1 (1.1) 0 0 0 軽度 1 (4.3) 0 1 (1.1) 0 0 0 中等度 0 0 0 0 0 0 高度 0 0 0 0 0 0 合計 1 (4.3) 0 1 (1.1) 0 0 0 引用元：5.3.5.1.3 PH-37599/Table 14.3.1/202 2.7.4.8 付録 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 61 of 表 2.7.4.8-17 僚眼の TEAE：MedDRA 基本語別重症度別（SAF） MedDRA SOC MedDRA PT MedDRA Version 16.0 僚眼の TEAE を発現した被験者数 眼障害 眼瞼炎 嚢下白内障 脈絡膜血管新生 結膜炎 アレルギー性結膜炎 角膜浸潤 眼乾燥 眼のアレルギー 黄斑変性 黄斑円孔 重症度 軽度 中等度 高度 合計 軽度 中等度 高度 合計 軽度 中等度 高度 合計 軽度 中等度 高度 合計 軽度 中等度 高度 合計 軽度 中等度 高度 合計 軽度 中等度 高度 合計 軽度 中等度 高度 合計 軽度 中等度 高度 合計 軽度 中等度 高度 合計 軽度 中等度 高度 合計 軽度 中等度 高度 合計 Sham+VTE 群 N=31 n (％) 5 (16.1) 0 0 5 (16.1) 5 (16.1) 0 0 5 (16.1) 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 2 (6.5) 0 0 2 (6.5) 1 (3.2) 0 0 1 (3.2) 1 (3.2) 0 0 1 (3.2) 0 0 0 0 VTE 群 N=91 n (％) 17 (18.7) 2 (2.2) 0 19 (20.9) 16 (17.6) 2 (2.2) 0 18 (19.8) 0 1 (1.1) 0 1 (1.1) 1 (1.1) 0 0 1 (1.1) 1 (1.1) 0 0 1 (1.1) 1 (1.1) 0 0 1 (1.1) 1 (1.1) 0 0 1 (1.1) 1 (1.1) 0 0 1 (1.1) 7 (7.7) 0 0 7 (7.7) 0 0 0 0 1 (1.1) 0 0 1 (1.1) 0 1 (1.1) 0 1 (1.1) 合計 N=122 n (％) 22 (18.0) 2 (1.6) 0 24 (19.7) 21 (17.2) 2 (1.6) 0 23 (18.9) 0 1 (0.8) 0 1 (0.8) 1 (0.8) 0 0 1 (0.8) 1 (0.8) 0 0 1 (0.8) 1 (0.8) 0 0 1 (0.8) 1 (0.8) 0 0 1 (0.8) 1 (0.8) 0 0 1 (0.8) 9 (7.4) 0 0 9 (7.4) 1 (0.8) 0 0 1 (0.8) 2 (1.6) 0 0 2 (1.6) 0 1 (0.8) 0 1 (0.8) 123 2.7.4.8 付録 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 62 of 表 2.7.4.8-17 僚眼の TEAE：MedDRA 基本語別重症度別（SAF）（続き） MedDRA SOC MedDRA PT MedDRA Version 16.0 眼部不快感 眼充血 視神経乳頭出血 後嚢部混濁 点状角膜炎 網膜出血 視力障害 良性、悪性および詳細不明の新生物 （嚢胞およびポリープを含む） 結膜新生物 引用元：5.3.5.1.3 PH-37599/Table 14.3.1/48 重症度 軽度 中等度 高度 合計 軽度 中等度 高度 合計 軽度 中等度 高度 合計 軽度 中等度 高度 合計 軽度 中等度 高度 合計 軽度 中等度 高度 合計 軽度 中等度 高度 合計 軽度 中等度 高度 合計 軽度 中等度 高度 合計 Sham+VTE 群 N=31 n (％) 0 0 0 0 1 (3.2) 0 0 1 (3.2) 0 0 0 0 1 (3.2) 0 0 1 (3.2) 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 VTE 群 N=91 n (％) 1 (1.1) 0 0 1 (1.1) 0 0 0 0 1 (1.1) 0 0 1 (1.1) 0 0 0 0 1 (1.1) 0 0 1 (1.1) 1 (1.1) 0 0 1 (1.1) 2 (2.2) 0 0 2 (2.2) 1 (1.1) 合計 N=122 n (％) 1 (0.8) 0 0 1 (0.8) 1 (0.8) 0 0 1 (0.8) 1 (0.8) 0 0 1 (0.8) 1 (0.8) 0 0 1 (0.8) 1 (0.8) 0 0 1 (0.8) 1 (0.8) 0 0 1 (0.8) 2 (1.6) 0 0 2 (1.6) 1 (0.8) 0 0 1 (1.1) 1 (1.1) 0 0 1 (1.1) 0 0 1 (0.8) 1 (0.8) 0 0 1 (0.8) 123 2.7.4.8 付録 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 63 of 123 表 2.7.4.8-18 僚眼の TEAE：MedDRA 基本語別重症度別 （日本人集団及び他のアジア人集団、SAF） 日本人集団 MedDRA SOC MedDRA PT MedDRA Version 16.0 中等度 眼障害 眼瞼炎 嚢下白内障 脈絡膜血管新生 結膜炎 アレルギー性結膜炎 角膜浸潤 眼乾燥 眼のアレルギー 黄斑変性 VTE 群 合計 Sham+VTE 群 VTE 群 合計 N=23 N=67 N=90 N=24 N=8 N=32 重症度 僚眼の TEAE を発現した被験者数 軽度 他のアジア人集団 Sham+VTE 群 n (％) n (％) n (％) n (％) n (％) n (％) 3 (13.0) 8 (11.9) 11 (12.2) 2 (25.0) 9 (37.5) 11 (34.4) 0 2 (3.0) 2 (2.2) 0 0 0 0 0 高度 0 0 0 合計 3 (13.0) 10 (14.9) 13 (14.4) 2 (25.0) 9 (37.5) 11 (34.4) 軽度 3 (13.0) 7 (10.4) 10 (11.1) 2 (25.0) 9 (37.5) 11 (34.4) 中等度 0 2 (3.0) 2 (2.2) 0 0 高度 0 0 0 0 0 合計 3 (13.0) 9 (13.4) 2 (25.0) 9 (37.5) 軽度 0 0 0 0 0 0 中等度 0 1 (1.5) 1 (1.1) 0 0 0 高度 0 0 0 0 0 0 合計 0 1 (1.5) 1 (1.1) 0 0 0 軽度 0 1 (1.5) 1 (1.1) 0 0 0 中等度 0 0 0 0 0 0 高度 0 0 0 0 0 0 合計 0 1 (1.5) 1 (1.1) 0 0 0 軽度 0 0 0 0 1 (4.2) 1 (3.1) 中等度 0 0 0 0 0 0 高度 0 0 0 0 0 0 合計 0 0 0 0 1 (4.2) 1 (3.1) 軽度 0 1 (1.5) 1 (1.1) 0 0 0 中等度 0 0 0 0 0 0 高度 0 0 0 0 0 0 合計 0 1 (1.5) 1 (1.1) 0 0 0 軽度 0 1 (1.5) 1 (1.1) 0 0 0 中等度 0 0 0 0 0 0 高度 0 0 0 0 0 0 合計 0 1 (1.5) 1 (1.1) 0 0 0 軽度 0 1 (1.5) 1 (1.1) 0 0 0 中等度 0 0 0 0 0 0 高度 0 0 0 0 0 0 合計 0 1 (1.5) 1 (1.1) 0 0 0 軽度 1 (4.3) 1 (1.5) 2 (2.2) 1 (12.5) 6 (25.0) 7 (21.9) 中等度 0 0 0 0 0 0 高度 0 0 0 0 0 0 合計 1 (4.3) 1 (1.5) 2 (2.2) 1 (12.5) 6 (25.0) 7 (21.9) 軽度 1 (4.3) 0 1 (1.1) 0 0 0 中等度 0 0 0 0 0 0 高度 0 0 0 0 0 0 合計 1 (4.3) 0 1 (1.1) 0 0 0 軽度 0 0 0 1 (12.5) 1 (4.2) 2 (6.3) 中等度 0 0 0 0 0 0 高度 0 0 0 0 0 0 合計 0 0 0 1 (12.5) 1 (4.2) 2 (6.3) 12 (13.3) 0 0 0 11 (34.4) 2.7.4.8 付録 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 64 of 123 表 2.7.4.8-18 僚眼の TEAE：MedDRA 基本語別重症度別 （日本人集団及び他のアジア人集団、SAF）（続き） 日本人集団 MedDRA SOC MedDRA PT 眼部不快感 眼充血 視神経乳頭出血 後嚢部混濁 点状角膜炎 網膜出血 視力障害 良性、悪性および詳細不明の 新生物（嚢胞およびポリープ を含む） 結膜新生物 VTE 群 合計 Sham+VTE 群 VTE 群 合計 N=23 N=67 N=90 N=24 N=8 N=32 n (％) n (％) 重症度 MedDRA Version 16.0 黄斑円孔 他のアジア人集団 Sham+VTE 群 n (％) n (％) n (％) n (％) 軽度 0 0 0 0 0 0 中等度 0 1 (1.5) 1 (1.1) 0 0 0 高度 0 0 0 0 0 0 合計 0 1 (1.5) 1 (1.1) 0 0 0 軽度 0 0 0 0 1 (4.2) 1 (3.1) 0 中等度 0 0 0 0 0 高度 0 0 0 0 0 0 合計 0 0 0 0 1 (4.2) 1 (3.1) 軽度 1 (4.3) 0 1 (1.1) 0 0 0 中等度 0 0 0 0 0 0 高度 0 0 0 0 0 0 合計 1 (4.3) 0 1 (1.1) 0 0 0 軽度 0 0 0 0 1 (4.2) 1 (3.1) 0 中等度 0 0 0 0 0 高度 0 0 0 0 0 0 合計 0 0 0 0 1 (4.2) 1 (3.1) 軽度 1 (4.3) 0 1 (1.1) 0 0 0 中等度 0 0 0 0 0 0 高度 0 0 0 0 0 0 合計 1 (4.3) 0 1 (1.1) 0 0 0 軽度 0 1 (1.5) 1 (1.1) 0 0 0 中等度 0 0 0 0 0 0 高度 0 0 0 0 0 0 合計 0 1 (1.5) 1 (1.1) 0 0 0 軽度 0 1 (1.5) 1 (1.1) 0 0 0 中等度 0 0 0 0 0 0 高度 0 0 0 0 0 0 合計 0 1 (1.5) 1 (1.1) 0 0 0 軽度 0 0 0 0 2 (8.3) 2 (6.3) 0 中等度 0 0 0 0 0 高度 0 0 0 0 0 0 合計 軽度 0 0 0 1 (1.5) 0 1 (1.1) 0 0 2 (8.3) 0 2 (6.3) 0 中等度 0 0 0 0 0 0 高度 0 0 0 0 0 0 合計 0 1 (1.5) 1 (1.1) 0 0 0 軽度 0 1 (1.5) 1 (1.1) 0 0 0 中等度 0 0 0 0 0 0 高度 0 0 0 0 0 0 合計 0 1 (1.5) 1 (1.1) 0 0 0 引用元：5.3.5.1.3 PH-37599/Table 14.3.1/203 2.7.4.8 付録 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 65 of 表 2.7.4.8-19 眼以外の TEAE：MedDRA 基本語別重症度別（SAF） MedDRA SOC MedDRA PT MedDRA Version 16.0 眼以外の TEAE を発現した被験者数 血液およびリンパ系障害 特発性血小板減少性紫斑病 心臓障害 第一度房室ブロック 脚ブロック 動悸 耳および迷路障害 難聴 胃腸障害 腹痛 痔瘻 重症度 軽度 中等度 高度 合計 軽度 中等度 高度 合計 軽度 中等度 高度 合計 軽度 中等度 高度 合計 軽度 中等度 高度 合計 軽度 中等度 高度 合計 軽度 中等度 高度 合計 軽度 中等度 高度 合計 軽度 中等度 高度 合計 軽度 中等度 高度 合計 軽度 中等度 高度 合計 軽度 中等度 高度 合計 Sham+VTE 群 N=31 n (％) 11 (35.5) 1 (3.2) 0 12 (38.7) 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 2 (6.5) 0 0 2 (6.5) 0 0 0 0 0 0 0 0 VTE 群 N=91 n (％) 46 (50.5) 6 (6.6) 1 (1.1) 53 (58.2) 0 1 (1.1) 0 1 (1.1) 0 1 (1.1) 0 1 (1.1) 2 (2.2) 0 0 2 (2.2) 1 (1.1) 0 0 1 (1.1) 1 (1.1) 0 0 1 (1.1) 1 (1.1) 0 0 1 (1.1) 1 (1.1) 0 0 1 (1.1) 1 (1.1) 0 0 1 (1.1) 13 (14.3) 1 (1.1) 0 14 (15.4) 1 (1.1) 0 0 1 (1.1) 1 (1.1) 0 0 1 (1.1) 合計 N=122 n (％) 57 (46.7) 7 (5.7) 1 (0.8) 65 (53.3) 0 1 (0.8) 0 1 (0.8) 0 1 (0.8) 0 1 (0.8) 2 (1.6) 0 0 2 (1.6) 1 (0.8) 0 0 1 (0.8) 1 (0.8) 0 0 1 (0.8) 1 (0.8) 0 0 1 (0.8) 1 (0.8) 0 0 1 (0.8) 1 (0.8) 0 0 1 (0.8) 15 (12.3) 1 (0.8) 0 16 (13.1) 1 (0.8) 0 0 1 (0.8) 1 (0.8) 0 0 1 (0.8) 123 2.7.4.8 付録 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 66 of 表 2.7.4.8-19 眼以外の TEAE：MedDRA 基本語別重症度別（SAF）（続き） MedDRA SOC MedDRA PT MedDRA Version 16.0 便秘 下痢 歯肉の炎症 痔核 胃酸過多 過敏性腸症候群 悪心 口腔粘膜水疱形成 歯痛 嘔吐 一般・全身障害および投与部位の 状態 末梢性浮腫 軽度 中等度 高度 合計 軽度 中等度 高度 合計 軽度 中等度 高度 合計 軽度 中等度 高度 合計 軽度 中等度 高度 合計 軽度 中等度 高度 合計 軽度 中等度 高度 合計 軽度 中等度 高度 合計 軽度 中等度 高度 合計 軽度 中等度 高度 合計 軽度 Sham+VTE 群 N=31 n (％) 1 (3.2) 0 0 1 (3.2) 1 (3.2) 0 0 1 (3.2) 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 (3.2) VTE 群 N=91 n (％) 0 0 0 0 2 (2.2) 0 0 2 (2.2) 1 (1.1) 0 0 1 (1.1) 2 (2.2) 0 0 2 (2.2) 1 (1.1) 0 0 1 (1.1) 1 (1.1) 0 0 1 (1.1) 6 (6.6) 1 (1.1) 0 7 (7.7) 1 (1.1) 0 0 1 (1.1) 1 (1.1) 0 0 1 (1.1) 1 (1.1) 1 (1.1) 0 2 (2.2) 1 (1.1) 合計 N=122 n (％) 1 (0.8) 0 0 1 (0.8) 3 (2.5) 0 0 3 (2.5) 1 (0.8) 0 0 1 (0.8) 2 (1.6) 0 0 2 (1.6) 1 (0.8) 0 0 1 (0.8) 1 (0.8) 0 0 1 (0.8) 6 (4.9) 1 (0.8) 0 7 (5.7) 1 (0.8) 0 0 1 (0.8) 1 (0.8) 0 0 1 (0.8) 1 (0.8) 1 (0.8) 0 2 (1.6) 2 (1.6) 中等度 高度 合計 軽度 中等度 高度 合計 0 0 1 (3.2) 1 (3.2) 0 0 1 (3.2) 0 0 1 (1.1) 1 (1.1) 0 0 1 (1.1) 0 0 2 (1.6) 2 (1.6) 0 0 2 (1.6) 重症度 123 2.7.4.8 付録 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 67 of 表 2.7.4.8-19 眼以外の TEAE：MedDRA 基本語別重症度別（SAF）（続き） MedDRA SOC MedDRA PT MedDRA Version 16.0 肝胆道系障害 アルコール性肝疾患 胆嚢ポリープ 肝機能異常 脂肪肝 免疫系障害 造影剤アレルギー 感染症および寄生虫症 蜂巣炎 膀胱炎 胃腸炎 ウイルス性胃腸炎 重症度 軽度 中等度 高度 合計 軽度 中等度 高度 合計 軽度 中等度 高度 合計 軽度 中等度 高度 合計 軽度 中等度 高度 合計 軽度 中等度 高度 合計 軽度 中等度 高度 合計 軽度 中等度 高度 合計 軽度 中等度 高度 合計 軽度 中等度 高度 合計 軽度 中等度 高度 合計 軽度 中等度 高度 合計 Sham+VTE 群 N=31 n (％) 1 (3.2) 0 0 1 (3.2) 0 0 0 0 0 0 0 0 1 (3.2) 0 0 1 (3.2) 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 8 (25.8) 0 0 8 (25.8) 1 (3.2) 0 0 1 (3.2) 0 0 0 0 1 (3.2) 0 0 1 (3.2) 0 0 0 0 VTE 群 N=91 n (％) 2 (2.2) 0 0 2 (2.2) 1 (1.1) 0 0 1 (1.1) 1 (1.1) 0 0 1 (1.1) 1 (1.1) 0 0 1 (1.1) 1 (1.1) 0 0 1 (1.1) 1 (1.1) 0 0 1 (1.1) 1 (1.1) 0 0 1 (1.1) 23 (25.3) 1 (1.1) 0 24 (26.4) 0 0 0 0 1 (1.1) 0 0 1 (1.1) 1 (1.1) 0 0 1 (1.1) 1 (1.1) 0 0 1 (1.1) 合計 N=122 n (％) 3 (2.5) 0 0 3 (2.5) 1 (0.8) 0 0 1 (0.8) 1 (0.8) 0 0 1 (0.8) 2 (1.6) 0 0 2 (1.6) 1 (0.8) 0 0 1 (0.8) 1 (0.8) 0 0 1 (0.8) 1 (0.8) 0 0 1 (0.8) 31 (25.4) 1 (0.8) 0 32 (26.2) 1 (0.8) 0 0 1 (0.8) 1 (0.8) 0 0 1 (0.8) 2 (1.6) 0 0 2 (1.6) 1 (0.8) 0 0 1 (0.8) 123 2.7.4.8 付録 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 68 of 表 2.7.4.8-19 眼以外の TEAE：MedDRA 基本語別重症度別（SAF）（続き） MedDRA SOC MedDRA PT MedDRA Version 16.0 帯状疱疹 膿痂疹 インフルエンザ 限局性感染 リンパ管炎 鼻咽頭炎 口腔ヘルペス 眼窩周囲蜂巣炎 咽頭炎 モラクセラ菌性肺炎 腎盂腎炎 上気道感染 重症度 軽度 中等度 高度 合計 軽度 中等度 高度 合計 軽度 中等度 高度 合計 軽度 中等度 高度 合計 軽度 中等度 高度 合計 軽度 中等度 高度 合計 軽度 中等度 高度 合計 軽度 中等度 高度 合計 軽度 中等度 高度 合計 軽度 中等度 高度 合計 軽度 中等度 高度 合計 軽度 中等度 高度 合計 Sham+VTE 群 N=31 n (％) 2 (6.5) 0 0 2 (6.5) 1 (3.2) 0 0 1 (3.2) 0 0 0 0 0 0 0 0 1 (3.2) 0 0 1 (3.2) 3 (9.7) 0 0 3 (9.7) 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 (3.2) 0 0 1 (3.2) 0 0 0 0 VTE 群 N=91 n (％) 0 0 0 0 0 0 0 0 1 (1.1) 0 0 1 (1.1) 1 (1.1) 0 0 1 (1.1) 0 0 0 0 17 (18.7) 0 0 17 (18.7) 1 (1.1) 0 0 1 (1.1) 1 (1.1) 0 0 1 (1.1) 1 (1.1) 0 0 1 (1.1) 0 1 (1.1) 0 1 (1.1) 0 0 0 0 3 (3.3) 0 0 3 (3.3) 合計 N=122 n (％) 2 (1.6) 0 0 2 (1.6) 1 (0.8) 0 0 1 (0.8) 1 (0.8) 0 0 1 (0.8) 1 (0.8) 0 0 1 (0.8) 1 (0.8) 0 0 1 (0.8) 20 (16.4) 0 0 20 (16.4) 1 (0.8) 0 0 1 (0.8) 1 (0.8) 0 0 1 (0.8) 1 (0.8) 0 0 1 (0.8) 0 1 (0.8) 0 1 (0.8) 1 (0.8) 0 0 1 (0.8) 3 (2.5) 0 0 3 (2.5) 123 2.7.4.8 付録 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 69 of 表 2.7.4.8-19 眼以外の TEAE：MedDRA 基本語別重症度別（SAF）（続き） MedDRA SOC MedDRA PT MedDRA Version 16.0 傷害、中毒および処置合併症 節足動物咬傷 第２度熱傷 挫傷 転倒 熱射病 裂傷 靱帯損傷 膝蓋骨骨折 臨床検査 アラニンアミノトランスフェ ラーゼ増加 軽度 中等度 高度 合計 軽度 中等度 高度 合計 軽度 中等度 高度 合計 軽度 中等度 高度 合計 軽度 中等度 高度 合計 軽度 中等度 高度 合計 軽度 中等度 高度 合計 軽度 中等度 高度 合計 軽度 中等度 高度 合計 軽度 中等度 高度 合計 軽度 Sham+VTE 群 N=31 n (％) 0 1 (3.2) 0 1 (3.2) 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 (3.2) 0 0 1 (3.2) 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 (3.2) 0 1 (3.2) 0 1 (3.2) 0 1 (3.2) 1 (3.2) VTE 群 N=91 n (％) 5 (5.5) 1 (1.1) 0 6 (6.6) 1 (1.1) 0 0 1 (1.1) 1 (1.1) 0 0 1 (1.1) 1 (1.1) 0 0 1 (1.1) 1 (1.1) 0 0 1 (1.1) 1 (1.1) 0 0 1 (1.1) 0 1 (1.1) 0 1 (1.1) 1 (1.1) 0 0 1 (1.1) 0 0 0 0 2 (2.2) 1 (1.1) 0 3 (3.3) 0 合計 N=122 n (％) 5 (4.1) 2 (1.6) 0 7 (5.7) 1 (0.8) 0 0 1 (0.8) 1 (0.8) 0 0 1 (0.8) 1 (0.8) 0 0 1 (0.8) 2 (1.6) 0 0 2 (1.6) 1 (0.8) 0 0 1 (0.8) 0 1 (0.8) 0 1 (0.8) 1 (0.8) 0 0 1 (0.8) 0 1 (0.8) 0 1 (0.8) 2 (1.6) 2 (1.6) 0 4 (3.3) 1 (0.8) 中等度 高度 合計 0 0 1 (3.2) 1 (1.1) 0 1 (1.1) 1 (0.8) 0 2 (1.6) 重症度 123 2.7.4.8 付録 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 70 of 表 2.7.4.8-19 眼以外の TEAE：MedDRA 基本語別重症度別（SAF）（続き） MedDRA SOC MedDRA PT MedDRA Version 16.0 アスパラギン酸アミノトランス フェラーゼ増加 血中アルカリホスファターゼ 増加 血中ブドウ糖増加 血圧上昇 尿中クレアチニン増加 代謝および栄養障害 糖尿病 高コレステロール血症 高血糖 高脂血症 インスリン分泌障害 重症度 軽度 Sham+VTE 群 N=31 n (％) 1 (3.2) VTE 群 N=91 n (％) 0 合計 N=122 n (％) 1 (0.8) 0 0 1 (0.8) 0 中等度 高度 合計 軽度 0 0 1 (3.2) 0 0 0 0 0 中等度 高度 合計 軽度 中等度 高度 合計 軽度 中等度 高度 合計 軽度 中等度 高度 合計 軽度 中等度 高度 合計 軽度 中等度 高度 合計 軽度 中等度 高度 合計 軽度 中等度 高度 合計 軽度 中等度 高度 合計 軽度 中等度 高度 合計 0 0 0 0 0 0 0 0 1 0 1 0 0 0 0 1 0 0 1 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 0 0 1 1 0 1 1 0 0 1 0 0 0 0 1 0 0 1 6 0 0 6 1 0 0 1 1 0 0 1 2 0 0 2 2 0 0 2 0 0 0 0 (3.2) (3.2) (3.2) (3.2) (3.2) (3.2) (1.1) (1.1) (1.1) (1.1) (1.1) (1.1) (6.6) (6.6) (1.1) (1.1) (1.1) (1.1) (2.2) (2.2) (2.2) (2.2) 1 0 1 1 0 0 1 0 1 0 1 1 0 0 1 7 0 0 7 1 0 0 1 1 0 0 1 2 0 0 2 2 0 0 2 1 0 0 1 (0.8) (0.8) (0.8) (0.8) (0.8) (0.8) (0.8) (0.8) (5.7) (5.7) (0.8) (0.8) (0.8) (0.8) (1.6) (1.6) (1.6) (1.6) (0.8) (0.8) 123 2.7.4.8 付録 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 71 of 表 2.7.4.8-19 眼以外の TEAE：MedDRA 基本語別重症度別（SAF）（続き） MedDRA SOC MedDRA PT MedDRA Version 16.0 ２型糖尿病 筋骨格系および結合組織障害 関節痛 関節炎 背部痛 椎間板突出 腰部脊柱管狭窄症 頚部痛 骨粗鬆症 良性、悪性および詳細不明の新生 物（嚢胞およびポリープを含む） メラノサイト性母斑 皮膚乳頭腫 軽度 中等度 高度 合計 軽度 中等度 高度 合計 軽度 中等度 高度 合計 軽度 中等度 高度 合計 軽度 中等度 高度 合計 軽度 中等度 高度 合計 軽度 中等度 高度 合計 軽度 中等度 高度 合計 軽度 中等度 高度 合計 軽度 Sham+VTE 群 N=31 n (％) 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 中等度 高度 合計 軽度 中等度 高度 合計 軽度 中等度 高度 合計 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 重症度 VTE 群 N=91 n (％) 1 (1.1) 0 0 1 (1.1) 8 (8.8) 0 0 8 (8.8) 1 (1.1) 0 0 1 (1.1) 1 (1.1) 0 0 1 (1.1) 3 (3.3) 0 0 3 (3.3) 2 (2.2) 0 0 2 (2.2) 1 (1.1) 0 0 1 (1.1) 1 (1.1) 0 0 1 (1.1) 1 (1.1) 0 0 1 (1.1) 1 (1.1) 合計 N=122 n (％) 1 (0.8) 0 0 1 (0.8) 8 (6.6) 0 0 8 (6.6) 1 (0.8) 0 0 1 (0.8) 1 (0.8) 0 0 1 (0.8) 3 (2.5) 0 0 3 (2.5) 2 (1.6) 0 0 2 (1.6) 1 (0.8) 0 0 1 (0.8) 1 (0.8) 0 0 1 (0.8) 1 (0.8) 0 0 1 (0.8) 1 (0.8) 0 0 1 1 0 0 1 1 0 0 1 0 0 1 1 0 0 1 1 0 0 1 (1.1) (1.1) (1.1) (1.1) (1.1) (0.8) (0.8) (0.8) (0.8) (0.8) 123 2.7.4.8 付録 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 72 of 表 2.7.4.8-19 眼以外の TEAE：MedDRA 基本語別重症度別（SAF）（続き） MedDRA SOC MedDRA PT MedDRA Version 16.0 神経系障害 脳出血 頚腕症候群 浮動性めまい 頭痛 感覚鈍麻 失神寸前の状態 精神障害 うつ病 不眠症 腎および尿路障害 蛋白尿 重症度 軽度 中等度 高度 合計 軽度 中等度 高度 合計 軽度 中等度 高度 合計 軽度 中等度 高度 合計 軽度 中等度 高度 合計 軽度 中等度 高度 合計 軽度 中等度 高度 合計 軽度 中等度 高度 合計 軽度 中等度 高度 合計 軽度 中等度 高度 合計 軽度 中等度 高度 合計 軽度 中等度 高度 合計 Sham+VTE 群 N=31 n (％) 1 (3.2) 0 0 1 (3.2) 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 (3.2) 0 0 1 (3.2) 0 0 0 0 0 0 0 0 1 (3.2) 0 0 1 (3.2) 0 0 0 0 1 (3.2) 0 0 1 (3.2) 0 0 0 0 0 0 0 0 VTE 群 N=91 n (％) 14 (15.4) 0 1 (1.1) 15 (16.5) 0 0 1 (1.1) 1 (1.1) 1 (1.1) 0 0 1 (1.1) 5 (5.5) 0 0 5 (5.5) 6 (6.6) 0 0 6 (6.6) 1 (1.1) 0 0 1 (1.1) 1 (1.1) 0 0 1 (1.1) 1 (1.1) 0 0 1 (1.1) 1 (1.1) 0 0 1 (1.1) 0 0 0 0 1 (1.1) 0 0 1 (1.1) 1 (1.1) 0 0 1 (1.1) 合計 N=122 n (％) 15 (12.3) 0 1 (0.8) 16 (13.1) 0 0 1 (0.8) 1 (0.8) 1 (0.8) 0 0 1 (0.8) 5 (4.1) 0 0 5 (4.1) 7 (5.7) 0 0 7 (5.7) 1 (0.8) 0 0 1 (0.8) 1 (0.8) 0 0 1 (0.8) 2 (1.6) 0 0 2 (1.6) 1 (0.8) 0 0 1 (0.8) 1 (0.8) 0 0 1 (0.8) 1 (0.8) 0 0 1 (0.8) 1 (0.8) 0 0 1 (0.8) 123 2.7.4.8 付録 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 73 of 表 2.7.4.8-19 眼以外の TEAE：MedDRA 基本語別重症度別（SAF）（続き） MedDRA SOC MedDRA PT MedDRA Version 16.0 生殖系および乳房障害 閉経期障害 呼吸器、胸郭および縦隔障害 咳嗽 発声障害 口腔咽頭痛 咽頭の炎症 アレルギー性鼻炎 皮膚および皮下組織障害 接触性皮膚炎 湿疹 アレルギー性そう痒症 重症度 軽度 中等度 高度 合計 軽度 中等度 高度 合計 軽度 中等度 高度 合計 軽度 中等度 高度 合計 軽度 中等度 高度 合計 軽度 中等度 高度 合計 軽度 中等度 高度 合計 軽度 中等度 高度 合計 軽度 中等度 高度 合計 軽度 中等度 高度 合計 軽度 中等度 高度 合計 軽度 中等度 高度 合計 Sham+VTE 群 N=31 n (％) 0 0 0 0 0 0 0 0 2 (6.5) 0 0 2 (6.5) 1 (3.2) 0 0 1 (3.2) 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 (3.2) 0 0 1 (3.2) 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 VTE 群 N=91 n (％) 1 (1.1) 0 0 1 (1.1) 1 (1.1) 0 0 1 (1.1) 2 (2.2) 0 0 2 (2.2) 1 (1.1) 0 0 1 (1.1) 1 (1.1) 0 0 1 (1.1) 1 (1.1) 0 0 1 (1.1) 1 (1.1) 0 0 1 (1.1) 1 (1.1) 0 0 1 (1.1) 5 (5.5) 0 0 5 (5.5) 2 (2.2) 0 0 2 (2.2) 1 (1.1) 0 0 1 (1.1) 1 (1.1) 0 0 1 (1.1) 合計 N=122 n (％) 1 (0.8) 0 0 1 (0.8) 1 (0.8) 0 0 1 (0.8) 4 (3.3) 0 0 4 (3.3) 2 (1.6) 0 0 2 (1.6) 1 (0.8) 0 0 1 (0.8) 1 (0.8) 0 0 1 (0.8) 1 (0.8) 0 0 1 (0.8) 2 (1.6) 0 0 2 (1.6) 5 (4.1) 0 0 5 (4.1) 2 (1.6) 0 0 2 (1.6) 1 (0.8) 0 0 1 (0.8) 1 (0.8) 0 0 1 (0.8) 123 2.7.4.8 付録 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 74 of 表 2.7.4.8-19 眼以外の TEAE：MedDRA 基本語別重症度別（SAF）（続き） MedDRA SOC MedDRA PT MedDRA Version 16.0 皮膚びらん 重症度 軽度 中等度 高度 合計 血管障害 軽度 中等度 高度 合計 高血圧 軽度 中等度 高度 合計 低血圧 軽度 中等度 高度 合計 レイノー現象 軽度 中等度 高度 合計 引用元：5.3.5.1.3 PH-37599/Table 14.3.1/50 Sham+VTE 群 N=31 n (％) 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 VTE 群 N=91 n (％) 1 (1.1) 0 0 1 (1.1) 3 (3.3) 3 (3.3) 0 6 (6.6) 2 (2.2) 2 (2.2) 0 4 (4.4) 0 1 (1.1) 0 1 (1.1) 1 (1.1) 0 0 1 (1.1) 合計 N=122 n (％) 1 (0.8) 0 0 1 (0.8) 3 (2.5) 3 (2.5) 0 6 (4.9) 2 (1.6) 2 (1.6) 0 4 (3.3) 0 1 (0.8) 0 1 (0.8) 1 (0.8) 0 0 1 (0.8) 123 2.7.4.8 付録 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 75 of 123 表 2.7.4.8-20 眼以外の TEAE：MedDRA 基本語別重症度別 （日本人集団及び他のアジア人集団、SAF） 日本人集団 MedDRA SOC MedDRA PT MedDRA Version 16.0 眼以外の TEAE を発現した 被験者数 VTE 群 合計 Sham+VTE 群 VTE 群 合計 N=23 N=67 N=90 N=8 N=24 N=32 軽度 n (％) 9 (39.1) n (％) 39 (58.2) n (％) 48 (53.3) n (％) 2 (25.0) n (％) 7 (29.2) n (％) 9 (28.1) 中等度 1 (4.3) 4 (6.0) 5 (5.6) 0 2 (8.3) 2 (6.3) 高度 0 1 (1.5) 1 (1.1) 0 0 44 (65.7) 54 (60.0) 2 (25.0) 9 (37.5) 重症度 合計 血液およびリンパ系障害 特発性血小板減少性紫斑病 心臓障害 第一度房室ブロック 脚ブロック 動悸 耳および迷路障害 難聴 胃腸障害 腹痛 他のアジア人集団 Sham+VTE 群 10 (43.5) 0 11 (34.4) 軽度 0 0 0 0 0 0 中等度 0 1 (1.5) 1 (1.1) 0 0 0 高度 0 0 0 0 0 0 合計 0 1 (1.5) 1 (1.1) 0 0 0 軽度 0 0 0 0 0 0 中等度 0 1 (1.5) 1 (1.1) 0 0 0 高度 0 0 0 0 0 0 合計 0 1 (1.5) 1 (1.1) 0 0 0 軽度 0 1 (1.5) 1 (1.1) 0 1 (4.2) 1 (3.1) 中等度 0 0 0 0 0 0 高度 0 0 0 0 0 0 合計 0 1 (1.5) 1 (1.1) 0 1 (4.2) 1 (3.1) 軽度 0 1 (1.5) 1 (1.1) 0 0 0 中等度 0 0 0 0 0 0 高度 0 0 0 0 0 0 合計 0 1 (1.5) 1 (1.1) 0 0 0 軽度 0 1 (1.5) 1 (1.1) 0 0 0 中等度 0 0 0 0 0 0 高度 0 0 0 0 0 0 合計 0 1 (1.5) 1 (1.1) 0 0 0 軽度 0 0 0 0 1 (4.2) 1 (3.1) 中等度 0 0 0 0 0 0 高度 0 0 0 0 0 0 合計 0 0 0 0 1 (4.2) 1 (3.1) 軽度 0 1 (1.5) 1 (1.1) 0 0 0 中等度 0 0 0 0 0 0 高度 0 0 0 0 0 0 合計 0 1 (1.5) 1 (1.1) 0 0 0 軽度 0 1 (1.5) 1 (1.1) 0 0 0 中等度 0 0 0 0 0 0 高度 0 0 0 0 0 0 合計 0 1 (1.5) 1 (1.1) 0 0 0 軽度 1 (4.3) 9 (13.4) 10 (11.1) 1 (12.5) 4 (16.7) 5 (15.6) 中等度 0 0 0 0 1 (4.2) 1 (3.1) 高度 0 0 0 0 0 0 合計 1 (4.3) 9 (13.4) 10 (11.1) 1 (12.5) 5 (20.8) 6 (18.8) 軽度 0 1 (1.5) 1 (1.1) 0 0 0 中等度 0 0 0 0 0 0 高度 0 0 0 0 0 0 合計 0 1 (1.5) 1 (1.1) 0 0 0 2.7.4.8 付録 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 76 of 123 表 2.7.4.8-20 眼以外の TEAE：MedDRA 基本語別重症度別 （日本人集団及び他のアジア人集団、SAF）（続き） 日本人集団 MedDRA SOC MedDRA PT 便秘 下痢 歯肉の炎症 痔核 胃酸過多 過敏性腸症候群 悪心 口腔粘膜水疱形成 歯痛 嘔吐 VTE 群 合計 Sham+VTE 群 VTE 群 合計 N=23 N=67 N=90 N=8 N=24 N=32 重症度 MedDRA Version 16.0 痔瘻 他のアジア人集団 Sham+VTE 群 n (％) n (％) 軽度 0 n (％) 0 n (％) 0 n (％) 0 n (％) 1 (4.2) 1 (3.1) 中等度 0 0 0 0 0 0 高度 0 0 0 0 0 0 合計 0 0 0 0 1 (4.2) 1 (3.1) 軽度 1 (4.3) 0 1 (1.1) 0 0 0 中等度 0 0 0 0 0 0 高度 0 0 0 0 0 0 合計 1 (4.3) 0 1 (1.1) 0 0 0 軽度 0 1 (1.5) 1 (1.1) 1 (12.5) 1 (4.2) 2 (6.3) 0 中等度 0 0 0 0 0 高度 0 0 0 0 0 合計 0 1 (1.5) 1 (1.1) 1 (12.5) 1 (4.2) 2 (6.3) 1 (3.1) 0 軽度 0 0 0 0 1 (4.2) 中等度 0 0 0 0 0 高度 0 0 0 0 0 0 合計 0 0 0 0 1 (4.2) 1 (3.1) 0 軽度 0 0 0 0 2 (8.3) 2 (6.3) 中等度 0 0 0 0 0 0 高度 0 0 0 0 0 0 合計 0 0 0 0 2 (8.3) 2 (6.3) 軽度 0 1 (1.5) 1 (1.1) 0 0 0 中等度 0 0 0 0 0 0 高度 0 0 0 0 0 0 合計 0 1 (1.5) 1 (1.1) 0 0 0 軽度 0 0 0 0 1 (4.2) 1 (3.1) 0 中等度 0 0 0 0 0 高度 0 0 0 0 0 0 合計 0 0 0 0 1 (4.2) 1 (3.1) 軽度 0 6 (9.0) 6 (6.7) 0 0 0 中等度 0 0 0 0 1 (4.2) 1 (3.1) 高度 0 0 0 0 0 0 合計 0 6 (9.0) 6 (6.7) 0 1 (4.2) 1 (3.1) 軽度 0 1 (1.5) 1 (1.1) 0 0 0 中等度 0 0 0 0 0 0 高度 0 0 0 0 0 0 合計 0 1 (1.5) 1 (1.1) 0 0 0 軽度 0 1 (1.5) 1 (1.1) 0 0 0 中等度 0 0 0 0 0 0 高度 0 0 0 0 0 0 合計 0 1 (1.5) 1 (1.1) 0 0 0 軽度 0 1 (1.5) 1 (1.1) 0 0 0 中等度 0 0 0 0 1 (4.2) 1 (3.1) 高度 0 0 0 0 0 0 合計 0 1 (1.5) 1 (1.1) 0 1 (4.2) 1 (3.1) 2.7.4.8 付録 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 77 of 123 表 2.7.4.8-20 眼以外の TEAE：MedDRA 基本語別重症度別 （日本人集団及び他のアジア人集団、SAF）（続き） 日本人集団 MedDRA SOC MedDRA PT MedDRA Version 16.0 一般・全身障害および投与部 位の状態 末梢性浮腫 肝胆道系障害 アルコール性肝疾患 胆嚢ポリープ 肝機能異常 脂肪肝 免疫系障害 造影剤アレルギー 感染症および寄生虫症 蜂巣炎 他のアジア人集団 Sham+VTE 群 VTE 群 合計 Sham+VTE 群 VTE 群 合計 N=23 N=67 N=90 N=8 N=24 N=32 軽度 n (％) 1 (4.3) n (％) 1 (1.5) n (％) 2 (2.2) n (％) 0 n (％) 0 n (％) 0 中等度 0 0 0 0 0 0 高度 0 0 0 0 0 0 合計 1 (4.3) 1 (1.5) 2 (2.2) 0 0 0 軽度 1 (4.3) 1 (1.5) 2 (2.2) 0 0 0 中等度 0 0 0 0 0 0 高度 0 0 0 0 0 0 合計 1 (4.3) 1 (1.5) 2 (2.2) 0 0 0 軽度 1 (4.3) 2 (3.0) 3 (3.3) 0 0 0 中等度 0 0 0 0 0 0 高度 0 0 0 0 0 0 合計 1 (4.3) 2 (3.0) 3 (3.3) 0 0 0 軽度 0 1 (1.5) 1 (1.1) 0 0 0 中等度 0 0 0 0 0 0 高度 0 0 0 0 0 0 合計 0 1 (1.5) 1 (1.1) 0 0 0 軽度 0 1 (1.5) 1 (1.1) 0 0 0 中等度 0 0 0 0 0 0 高度 0 0 0 0 0 0 合計 0 1 (1.5) 1 (1.1) 0 0 0 軽度 1 (4.3) 1 (1.5) 2 (2.2) 0 0 0 中等度 0 0 0 0 0 0 高度 0 0 0 0 0 0 合計 1 (4.3) 1 (1.5) 2 (2.2) 0 0 0 軽度 0 1 (1.5) 1 (1.1) 0 0 0 中等度 0 0 0 0 0 0 高度 0 0 0 0 0 0 合計 0 1 (1.5) 1 (1.1) 0 0 0 軽度 0 1 (1.5) 1 (1.1) 0 0 0 中等度 0 0 0 0 0 0 高度 0 0 0 0 0 0 合計 0 1 (1.5) 1 (1.1) 0 0 0 軽度 0 1 (1.5) 1 (1.1) 0 0 0 中等度 0 0 0 0 0 0 高度 0 0 0 0 0 0 合計 0 1 (1.5) 1 (1.1) 0 0 0 軽度 6 (26.1) 19 (28.4) 25 (27.8) 2 (25.0) 4 (16.7) 6 (18.8) 中等度 0 1 (1.5) 1 (1.1) 0 0 0 高度 0 0 0 0 0 0 合計 6 (26.1) 2 (25.0) 4 (16.7) 6 (18.8) 軽度 1 (4.3) 0 1 (1.1) 0 0 0 中等度 0 0 0 0 0 0 高度 0 0 0 0 0 0 合計 1 (4.3) 0 1 (1.1) 0 0 0 重症度 20 (29.9) 26 (28.9) 2.7.4.8 付録 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 78 of 123 表 2.7.4.8-20 眼以外の TEAE：MedDRA 基本語別重症度別 （日本人集団及び他のアジア人集団、SAF）（続き） 日本人集団 MedDRA SOC MedDRA PT 胃腸炎 ウイルス性胃腸炎 帯状疱疹 膿痂疹 インフルエンザ 限局性感染 リンパ管炎 鼻咽頭炎 口腔ヘルペス 眼窩周囲蜂巣炎 VTE 群 合計 Sham+VTE 群 VTE 群 合計 N=23 N=67 N=90 N=8 N=24 N=32 重症度 MedDRA Version 16.0 膀胱炎 他のアジア人集団 Sham+VTE 群 n (％) n (％) 軽度 0 n (％) 1 (1.5) 1 (1.1) 0 0 0 中等度 0 0 0 0 0 0 高度 0 0 0 0 0 0 合計 0 1 (1.5) 1 (1.1) 0 0 0 軽度 1 (4.3) 1 (1.5) 2 (2.2) 0 0 0 中等度 0 0 0 0 0 0 高度 0 0 0 0 0 0 合計 1 (4.3) 1 (1.5) 2 (2.2) 0 0 0 軽度 0 1 (1.5) 1 (1.1) 0 0 0 中等度 0 0 0 0 0 0 高度 0 0 0 0 0 0 合計 0 1 (1.5) 1 (1.1) 0 0 0 軽度 1 (4.3) 0 1 (1.1) 1 (12.5) 0 1 (3.1) 中等度 0 0 0 0 0 0 高度 0 0 0 0 0 0 合計 1 (4.3) 0 1 (1.1) 1 (12.5) 0 1 (3.1) 軽度 1 (4.3) 0 1 (1.1) 0 0 0 中等度 0 0 0 0 0 0 高度 0 0 0 0 0 0 合計 1 (4.3) 0 0 0 0 軽度 0 0 0 0 1 (4.2) 1 (3.1) 中等度 0 0 0 0 0 0 高度 0 0 0 0 0 0 合計 0 0 0 0 1 (4.2) 1 (3.1) 軽度 0 1 (1.5) 1 (1.1) 0 0 0 中等度 0 0 0 0 0 0 高度 0 0 0 0 0 0 合計 0 1 (1.5) 1 (1.1) 0 0 0 軽度 1 (4.3) 0 1 (1.1) 0 0 0 中等度 0 0 0 0 0 0 高度 0 0 0 0 0 0 合計 1 (4.3) 0 1 (1.1) 0 0 0 軽度 2 (8.7) 1 (12.5) 2 (8.3) 3 (9.4) 0 15 (22.4) 1 (1.1) 17 (18.9) n (％) n (％) n (％) 中等度 0 0 0 0 0 高度 0 0 0 0 0 0 合計 2 (8.7) 1 (12.5) 2 (8.3) 3 (9.4) 軽度 中等度 15 (22.4) 17 (18.9) 0 1 (1.5) 1 (1.1) 0 0 0 0 0 0 0 0 0 高度 0 0 0 0 0 0 合計 0 1 (1.5) 1 (1.1) 0 0 0 軽度 0 1 (1.5) 1 (1.1) 0 0 0 中等度 0 0 0 0 0 0 高度 0 0 0 0 0 0 合計 0 1 (1.5) 1 (1.1) 0 0 0 2.7.4.8 付録 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 79 of 123 表 2.7.4.8-20 眼以外の TEAE：MedDRA 基本語別重症度別 （日本人集団及び他のアジア人集団、SAF）（続き） 日本人集団 MedDRA SOC MedDRA PT モラクセラ菌性肺炎 腎盂腎炎 上気道感染 傷害、中毒および処置合併症 節足動物咬傷 第２度熱傷 挫傷 転倒 熱射病 裂傷 VTE 群 合計 Sham+VTE 群 VTE 群 合計 N=23 N=67 N=90 N=8 N=24 N=32 重症度 MedDRA Version 16.0 咽頭炎 他のアジア人集団 Sham+VTE 群 n (％) n (％) n (％) 軽度 0 n (％) 1 (1.5) 1 (1.1) 0 0 n (％) 0 n (％) 中等度 0 0 0 0 0 0 高度 0 0 0 0 0 0 合計 0 1 (1.5) 1 (1.1) 0 0 0 軽度 0 0 0 0 0 0 中等度 0 1 (1.5) 1 (1.1) 0 0 0 高度 0 0 0 0 0 0 合計 0 1 (1.5) 1 (1.1) 0 0 0 軽度 1 (4.3) 0 1 (1.1) 0 0 0 中等度 0 0 0 0 0 0 高度 0 0 0 0 0 0 合計 1 (4.3) 0 1 (1.1) 0 0 0 軽度 0 1 (1.5) 1 (1.1) 0 2 (8.3) 2 (6.3) 0 中等度 0 0 0 0 0 高度 0 0 0 0 0 0 合計 0 1 (1.5) 1 (1.1) 0 2 (8.3) 2 (6.3) 軽度 0 4 (6.0) 4 (4.4) 0 1 (4.2) 1 (3.1) 中等度 1 (4.3) 1 (1.5) 2 (2.2) 0 0 0 高度 0 0 0 0 0 0 合計 1 (4.3) 5 (7.5) 6 (6.7) 0 1 (4.2) 1 (3.1) 軽度 0 1 (1.5) 1 (1.1) 0 0 0 中等度 0 0 0 0 0 0 高度 0 0 0 0 0 0 合計 0 1 (1.5) 1 (1.1) 0 0 0 軽度 0 0 0 0 1 (4.2) 1 (3.1) 0 中等度 0 0 0 0 0 高度 0 0 0 0 0 0 合計 0 0 0 0 1 (4.2) 1 (3.1) 軽度 0 1 (1.5) 1 (1.1) 0 0 0 中等度 0 0 0 0 0 0 高度 0 0 0 0 0 0 合計 0 1 (1.5) 1 (1.1) 0 0 0 軽度 1 (4.3) 1 (1.5) 2 (2.2) 0 0 0 中等度 0 0 0 0 0 0 高度 0 0 0 0 0 0 合計 1 (4.3) 1 (1.5) 2 (2.2) 0 0 0 軽度 0 1 (1.5) 1 (1.1) 0 0 0 中等度 0 0 0 0 0 0 高度 0 0 0 0 0 0 合計 0 1 (1.5) 1 (1.1) 0 0 0 軽度 0 0 0 0 0 0 中等度 0 1 (1.5) 1 (1.1) 0 0 0 高度 0 0 0 0 0 0 合計 0 1 (1.5) 1 (1.1) 0 0 0 2.7.4.8 付録 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 80 of 123 表 2.7.4.8-20 眼以外の TEAE：MedDRA 基本語別重症度別 （日本人集団及び他のアジア人集団、SAF）（続き） 日本人集団 MedDRA SOC MedDRA PT 膝蓋骨骨折 臨床検査 アラニンアミノトランス フェラーゼ増加 アスパラギン酸アミノトラ ンスフェラーゼ増加 血中アルカリホスファター ゼ増加 血中ブドウ糖増加 血圧上昇 尿中クレアチニン増加 代謝および栄養障害 糖尿病 VTE 群 合計 Sham+VTE 群 VTE 群 合計 N=23 N=67 N=90 N=8 N=24 N=32 重症度 MedDRA Version 16.0 靱帯損傷 他のアジア人集団 Sham+VTE 群 n (％) n (％) n (％) 軽度 0 n (％) 1 (1.5) 1 (1.1) 0 0 n (％) 0 n (％) 中等度 0 0 0 0 0 0 高度 0 0 0 0 0 0 合計 0 1 (1.5) 1 (1.1) 0 0 0 軽度 0 0 0 0 0 0 中等度 1 (4.3) 0 1 (1.1) 0 0 0 高度 0 0 0 0 0 0 合計 1 (4.3) 0 1 (1.1) 0 0 0 軽度 0 2 (3.0) 2 (2.2) 0 0 0 中等度 1 (4.3) 0 1 (1.1) 0 1 (4.2) 1 (3.1) 高度 0 0 0 0 0 0 合計 軽度 1 (4.3) 1 (4.3) 2 (3.0) 0 3 (3.3) 1 (1.1) 0 0 1 (4.2) 0 1 (3.1) 0 中等度 0 0 0 0 高度 0 0 0 0 0 0 合計 軽度 1 (4.3) 1 (4.3) 0 0 1 (1.1) 1 (1.1) 0 0 1 (4.2) 0 1 (3.1) 0 中等度 0 0 0 0 0 0 高度 0 0 0 0 0 0 合計 軽度 1 (4.3) 0 0 0 1 (1.1) 0 0 0 0 0 0 0 1 (3.1) 1 (4.2) 1 (3.1) 中等度 0 0 0 0 1 (4.2) 高度 0 0 0 0 0 0 合計 0 0 0 0 1 (4.2) 1 (3.1) 軽度 0 1 (1.5) 1 (1.1) 0 0 0 中等度 0 0 0 0 0 0 高度 0 0 0 0 0 0 合計 0 1 (1.5) 1 (1.1) 0 0 0 軽度 0 0 0 0 0 0 中等度 1 (4.3) 0 1 (1.1) 0 0 0 高度 0 0 0 0 0 0 合計 1 (4.3) 0 1 (1.1) 0 0 0 軽度 0 1 (1.5) 1 (1.1) 0 0 0 中等度 0 0 0 0 0 0 高度 0 0 0 0 0 0 合計 0 1 (1.5) 1 (1.1) 0 0 0 軽度 1 (4.3) 5 (7.5) 6 (6.7) 0 1 (4.2) 1 (3.1) 0 中等度 0 0 0 0 0 高度 0 0 0 0 0 0 合計 1 (4.3) 5 (7.5) 6 (6.7) 0 1 (4.2) 1 (3.1) 軽度 0 1 (1.5) 1 (1.1) 0 0 0 中等度 0 0 0 0 0 0 高度 0 0 0 0 0 0 合計 0 1 (1.5) 1 (1.1) 0 0 0 2.7.4.8 付録 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 81 of 123 表 2.7.4.8-20 眼以外の TEAE：MedDRA 基本語別重症度別 （日本人集団及び他のアジア人集団、SAF）（続き） 日本人集団 MedDRA SOC MedDRA PT 高血糖 高脂血症 インスリン分泌障害 ２型糖尿病 筋骨格系および結合組織障害 関節痛 関節炎 背部痛 椎間板突出 腰部脊柱管狭窄症 VTE 群 合計 Sham+VTE 群 VTE 群 合計 N=23 N=67 N=90 N=8 N=24 N=32 重症度 MedDRA Version 16.0 高コレステロール血症 他のアジア人集団 Sham+VTE 群 n (％) n (％) n (％) 軽度 0 n (％) 1 (1.5) 1 (1.1) 0 0 n (％) 0 n (％) 中等度 0 0 0 0 0 0 高度 0 0 0 0 0 0 合計 0 1 (1.5) 1 (1.1) 0 0 0 軽度 0 2 (3.0) 2 (2.2) 0 0 0 中等度 0 0 0 0 0 0 高度 0 0 0 0 0 0 合計 0 2 (3.0) 2 (2.2) 0 0 0 軽度 0 1 (1.5) 1 (1.1) 0 1 (4.2) 1 (3.1) 0 中等度 0 0 0 0 0 高度 0 0 0 0 0 0 合計 0 1 (1.5) 1 (1.1) 0 1 (4.2) 1 (3.1) 軽度 1 (4.3) 0 1 (1.1) 0 0 0 中等度 0 0 0 0 0 0 高度 0 0 0 0 0 0 合計 1 (4.3) 0 1 (1.1) 0 0 0 軽度 0 1 (1.5) 1 (1.1) 0 0 0 中等度 0 0 0 0 0 0 高度 0 0 0 0 0 0 合計 0 1 (1.5) 1 (1.1) 0 0 0 軽度 0 7 (10.4) 7 (7.8) 0 1 (4.2) 1 (3.1) 中等度 0 0 0 0 0 0 高度 0 0 0 0 0 0 合計 0 7 (10.4) 7 (7.8) 0 1 (4.2) 1 (3.1) 軽度 0 1 (1.5) 1 (1.1) 0 0 0 中等度 0 0 0 0 0 0 高度 0 0 0 0 0 0 合計 0 1 (1.5) 1 (1.1) 0 0 0 軽度 0 0 0 0 1 (4.2) 1 (3.1) 0 中等度 0 0 0 0 0 高度 0 0 0 0 0 0 合計 0 0 0 0 1 (4.2) 1 (3.1) 軽度 0 2 (3.0) 2 (2.2) 0 1 (4.2) 1 (3.1) 中等度 0 0 0 0 0 0 高度 0 0 0 0 0 0 合計 0 2 (3.0) 2 (2.2) 0 1 (4.2) 1 (3.1) 軽度 0 2 (3.0) 2 (2.2) 0 0 0 中等度 0 0 0 0 0 0 高度 0 0 0 0 0 0 合計 0 2 (3.0) 2 (2.2) 0 0 0 軽度 0 1 (1.5) 1 (1.1) 0 0 0 中等度 0 0 0 0 0 0 高度 0 0 0 0 0 0 合計 0 1 (1.5) 1 (1.1) 0 0 0 2.7.4.8 付録 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 82 of 123 表 2.7.4.8-20 眼以外の TEAE：MedDRA 基本語別重症度別 （日本人集団及び他のアジア人集団、SAF）（続き） 日本人集団 MedDRA SOC MedDRA PT 重症度 MedDRA Version 16.0 頚部痛 骨粗鬆症 良性、悪性および詳細不明の 新生物（嚢胞およびポリープ を含む） メラノサイト性母斑 皮膚乳頭腫 神経系障害 脳出血 頚腕症候群 浮動性めまい 頭痛 感覚鈍麻 他のアジア人集団 Sham+VTE 群 VTE 群 合計 Sham+VTE 群 VTE 群 合計 N=23 N=67 N=90 N=8 N=24 N=32 n (％) n (％) n (％) 軽度 0 1 (1.5) 1 (1.1) 0 n (％) 0 n (％) 0 n (％) 中等度 0 0 0 0 0 0 高度 0 0 0 0 0 0 合計 0 1 (1.5) 1 (1.1) 0 0 0 軽度 0 1 (1.5) 1 (1.1) 0 0 0 中等度 0 0 0 0 0 0 高度 0 0 0 0 0 0 合計 軽度 0 0 1 (1.5) 1 (1.5) 1 (1.1) 1 (1.1) 0 0 0 0 0 0 中等度 0 0 0 0 0 0 高度 0 0 0 0 0 0 合計 0 1 (1.5) 1 (1.1) 0 0 0 軽度 0 1 (1.5) 1 (1.1) 0 0 0 中等度 0 0 0 0 0 0 高度 0 0 0 0 0 0 合計 0 1 (1.5) 1 (1.1) 0 0 0 軽度 0 1 (1.5) 1 (1.1) 0 0 0 中等度 0 0 0 0 0 0 高度 0 0 0 0 0 0 合計 0 1 (1.5) 1 (1.1) 0 0 0 軽度 0 10 (14.9) 10 (11.1) 1 (12.5) 4 (16.7) 5 (15.6) 中等度 0 0 0 0 0 0 高度 0 1 (1.5) 1 (1.1) 0 0 0 合計 0 11 (16.4) 11 (12.2) 1 (12.5) 4 (16.7) 5 (15.6) 軽度 0 0 0 0 0 0 中等度 0 0 0 0 0 0 高度 0 1 (1.5) 1 (1.1) 0 0 0 合計 0 1 (1.5) 1 (1.1) 0 0 0 軽度 0 1 (1.5) 1 (1.1) 0 0 0 中等度 0 0 0 0 0 0 高度 0 0 0 0 0 0 合計 0 1 (1.5) 1 (1.1) 0 0 0 軽度 0 3 (4.5) 3 (3.3) 0 2 (8.3) 2 (6.3) 0 中等度 0 0 0 0 0 高度 0 0 0 0 0 0 合計 0 3 (4.5) 3 (3.3) 0 2 (8.3) 2 (6.3) 軽度 0 4 (6.0) 4 (4.4) 1 (12.5) 2 (8.3) 3 (9.4) 中等度 0 0 0 0 0 0 高度 0 0 0 0 0 0 合計 0 4 (6.0) 4 (4.4) 1 (12.5) 2 (8.3) 3 (9.4) 軽度 0 1 (1.5) 1 (1.1) 0 0 0 中等度 0 0 0 0 0 0 高度 0 0 0 0 0 0 合計 0 1 (1.5) 1 (1.1) 0 0 0 2.7.4.8 付録 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 83 of 123 表 2.7.4.8-20 眼以外の TEAE：MedDRA 基本語別重症度別 （日本人集団及び他のアジア人集団、SAF）（続き） 日本人集団 MedDRA SOC MedDRA PT 精神障害 うつ病 不眠症 腎および尿路障害 蛋白尿 生殖系および乳房障害 閉経期障害 呼吸器、胸郭および縦隔障害 咳嗽 発声障害 VTE 群 合計 Sham+VTE 群 VTE 群 合計 N=23 N=67 N=90 N=8 N=24 N=32 重症度 MedDRA Version 16.0 失神寸前の状態 他のアジア人集団 Sham+VTE 群 n (％) n (％) n (％) 軽度 0 n (％) 1 (1.5) 1 (1.1) 0 0 0 中等度 0 0 0 0 0 0 高度 0 0 0 0 0 0 合計 0 1 (1.5) 1 (1.1) 0 0 0 軽度 1 (4.3) 1 (1.5) 2 (2.2) 0 0 0 中等度 0 0 0 0 0 0 高度 0 0 0 0 0 0 合計 1 (4.3) 1 (1.5) 2 (2.2) 0 0 0 軽度 0 1 (1.5) 1 (1.1) 0 0 0 中等度 0 0 0 0 0 0 高度 0 0 0 0 0 0 合計 0 1 (1.5) 1 (1.1) 0 0 0 0 1 (1.1) 0 0 0 軽度 1 (4.3) n (％) n (％) 中等度 0 0 0 0 0 0 高度 0 0 0 0 0 0 合計 1 (4.3) 0 1 (1.1) 0 0 0 軽度 0 1 (1.5) 1 (1.1) 0 0 0 中等度 0 0 0 0 0 0 高度 0 0 0 0 0 0 合計 0 1 (1.5) 1 (1.1) 0 0 0 軽度 0 1 (1.5) 1 (1.1) 0 0 0 中等度 0 0 0 0 0 0 高度 0 0 0 0 0 0 合計 0 1 (1.5) 1 (1.1) 0 0 0 軽度 0 1 (1.5) 1 (1.1) 0 0 0 中等度 0 0 0 0 0 0 高度 0 0 0 0 0 0 合計 0 1 (1.5) 1 (1.1) 0 0 0 軽度 0 1 (1.5) 1 (1.1) 0 0 0 中等度 0 0 0 0 0 0 高度 0 0 0 0 0 0 合計 0 1 (1.5) 1 (1.1) 0 0 0 軽度 2 (8.7) 1 (1.5) 3 (3.3) 0 1 (4.2) 1 (3.1) 0 中等度 0 0 0 0 0 高度 0 0 0 0 0 0 合計 2 (8.7) 1 (1.5) 3 (3.3) 0 1 (4.2) 1 (3.1) 軽度 1 (4.3) 0 1 (1.1) 0 1 (4.2) 1 (3.1) 中等度 0 0 0 0 0 0 高度 0 0 0 0 0 0 合計 1 (4.3) 0 1 (1.1) 0 1 (4.2) 1 (3.1) 軽度 0 0 0 0 1 (4.2) 1 (3.1) 中等度 0 0 0 0 0 0 高度 0 0 0 0 0 0 合計 0 0 0 0 1 (4.2) 1 (3.1) 2.7.4.8 付録 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 84 of 123 表 2.7.4.8-20 眼以外の TEAE：MedDRA 基本語別重症度別 （日本人集団及び他のアジア人集団、SAF）（続き） 日本人集団 MedDRA SOC MedDRA PT 咽頭の炎症 アレルギー性鼻炎 皮膚および皮下組織障害 接触性皮膚炎 湿疹 アレルギー性そう痒症 皮膚びらん 血管障害 高血圧 低血圧 VTE 群 合計 Sham+VTE 群 VTE 群 合計 N=23 N=67 N=90 N=8 N=24 N=32 n (％) 重症度 MedDRA Version 16.0 口腔咽頭痛 他のアジア人集団 Sham+VTE 群 n (％) n (％) n (％) 軽度 0 n (％) 0 n (％) 0 0 1 (4.2) 1 (3.1) 中等度 0 0 0 0 0 0 高度 0 0 0 0 0 0 合計 0 0 0 0 1 (4.2) 1 (3.1) 軽度 0 0 0 0 1 (4.2) 1 (3.1) 中等度 0 0 0 0 0 0 高度 0 0 0 0 0 0 合計 0 0 0 0 1 (4.2) 1 (3.1) 軽度 1 (4.3) 1 (1.5) 2 (2.2) 0 0 0 中等度 0 0 0 0 0 0 高度 0 0 0 0 0 0 合計 1 (4.3) 1 (1.5) 2 (2.2) 0 0 0 軽度 0 4 (6.0) 4 (4.4) 0 1 (4.2) 1 (3.1) 0 中等度 0 0 0 0 0 高度 0 0 0 0 0 0 合計 0 4 (6.0) 4 (4.4) 0 1 (4.2) 1 (3.1) 軽度 0 2 (3.0) 2 (2.2) 0 0 0 中等度 0 0 0 0 0 0 高度 0 0 0 0 0 0 合計 0 2 (3.0) 2 (2.2) 0 0 0 軽度 0 1 (1.5) 1 (1.1) 0 0 0 中等度 0 0 0 0 0 0 高度 0 0 0 0 0 0 合計 0 1 (1.5) 1 (1.1) 0 0 0 軽度 0 0 0 0 1 (4.2) 1 (3.1) 0 中等度 0 0 0 0 0 高度 0 0 0 0 0 0 合計 0 0 0 0 1 (4.2) 1 (3.1) 軽度 0 1 (1.5) 1 (1.1) 0 0 0 中等度 0 0 0 0 0 0 高度 0 0 0 0 0 0 合計 0 1 (1.5) 1 (1.1) 0 0 0 軽度 0 2 (3.0) 2 (2.2) 0 1 (4.2) 1 (3.1) 中等度 0 2 (3.0) 2 (2.2) 0 1 (4.2) 1 (3.1) 高度 0 0 0 0 0 0 合計 0 4 (6.0) 4 (4.4) 0 2 (8.3) 2 (6.3) 軽度 0 2 (3.0) 2 (2.2) 0 0 0 中等度 0 2 (3.0) 2 (2.2) 0 0 0 高度 0 0 0 0 0 0 合計 0 4 (6.0) 4 (4.4) 0 0 0 軽度 0 0 0 0 0 0 中等度 0 0 0 0 1 (4.2) 1 (3.1) 高度 0 0 0 0 0 0 合計 0 0 0 0 1 (4.2) 1 (3.1) 2.7.4.8 付録 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 85 of 123 表 2.7.4.8-20 眼以外の TEAE：MedDRA 基本語別重症度別 （日本人集団及び他のアジア人集団、SAF）（続き） 日本人集団 MedDRA SOC MedDRA PT 重症度 MedDRA Version 16.0 レイノー現象 他のアジア人集団 Sham+VTE 群 VTE 群 合計 Sham+VTE 群 VTE 群 合計 N=23 N=67 N=90 N=8 N=24 N=32 n (％) n (％) n (％) n (％) n (％) n (％) 軽度 0 0 0 0 1 (4.2) 1 (3.1) 中等度 0 0 0 0 0 0 高度 0 0 0 0 0 0 合計 0 0 0 0 1 (4.2) 1 (3.1) 引用元：5.3.5.1.3 PH-37599/Table 14.3.1/204 2.7.4.8 付録 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 86 of 123 表 2.7.4.8-21 治験対象眼の TEAE：MedDRA 基本語別投与時期別（SAF） MedDRA SOC MedDRA PT MedDRA Version 16.0 治験対象眼の TEAE を 発現した被験者数 眼障害 0～12 週目 N=31 13～24 週目 N=28 Sham+VTE 群 VTE 群 合計 n (％) 25～36 週目 N=26 n (％) 25～36 週目 N=85 n (％) 25～36 週目 N=111 37～48 週目 N=26 ＞48 週 0～12 週目 N=91 N=21 13～24 週目 N=88 37～48 週目 N=81 ＞48 週 0～12 週目 N=122 N=56 13～24 週目 N=116 37～48 週目 N=107 ＞48 週 N=77 5 (16.1) 4 (14.3) 4 (15.4) 3 (11.5) 0 11 (12.1) 15 (17.0) 13 (15.3) 8 (9.9) 0 16 (13.1) 19 (16.4) 17 (15.3) 11 (10.3) 0 11 (12.1) 15 (17.0) 13 (15.3) 8 (9.9) 0 16 (13.1) 19 (16.4) 17 (15.3) 11 (10.3) 0 5 (16.1) 4 (14.3) 4 (15.4) 3 (11.5) 0 前房内細胞 0 0 0 0 0 1 (1.1) 0 0 0 0 1 (0.8) 0 0 0 0 眼瞼炎 0 0 0 0 0 0 1 (1.1) 0 0 0 0 1 (0.9) 0 0 0 嚢下白内障 0 0 0 0 0 0 0 1 (1.2) 0 0 0 0 1 (0.9) 0 0 網脈絡膜萎縮 0 0 0 1 (3.8) 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 (0.9) 0 結膜出血 1 (3.2) 0 0 1 (3.8) 0 1 (1.1) 5 (5.7) 5 (5.9) 5 (6.2) 0 2 (1.6) 5 (4.3) 5 (4.5) 6 (5.6) 0 結膜炎 0 0 0 0 0 0 1 (1.1) 0 0 0 0 1 (0.9) 0 0 0 アレルギー性結膜炎 0 0 0 0 0 0 1 (1.1) 0 0 0 0 1 (0.9) 0 0 0 角膜沈着物 0 0 0 0 0 1 (1.1) 0 0 0 0 1 (0.8) 0 0 0 0 角膜びらん 0 1 (3.6) 0 0 0 2 (2.2) 0 0 0 0 2 (1.6) 1 (0.9) 0 0 0 眼乾燥 1 (3.2) 0 1 (3.8) 0 0 0 1 (1.1) 0 1 (1.2) 0 1 (0.8) 1 (0.9) 1 (0.9) 1 (0.9) 0 眼のアレルギー 1 (3.2) 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 (0.8) 0 0 0 0 眼痛 1 (3.2) 1 (3.6) 0 0 0 3 (3.3) 5 (5.7) 2 (2.4) 1 (1.2) 0 4 (3.3) 6 (5.2) 2 (1.8) 1 (0.9) 0 角膜炎 0 0 0 0 0 0 0 0 1 (1.2) 0 0 0 0 1 (0.9) 0 黄斑変性 0 0 0 0 0 0 0 1 (1.2) 0 0 0 0 1 (0.9) 0 0 黄斑円孔 0 0 0 0 0 0 0 1 (1.2) 0 0 0 0 1 (0.9) 0 0 眼部不快感 0 0 0 0 0 0 1 (1.1) 0 0 0 0 1 (0.9) 0 0 0 眼充血 1 (3.2) 0 0 0 0 2 (2.2) 1 (1.1) 1 (1.2) 0 0 3 (2.5) 1 (0.9) 1 (0.9) 0 0 羞明 0 0 0 0 0 1 (1.1) 0 0 0 0 1 (0.8) 0 0 0 0 後嚢部混濁 0 0 1 (3.8) 1 (3.8) 0 0 0 0 0 0 0 0 1 (0.9) 1 (0.9) 0 点状角膜炎 2 (6.5) 1 (3.6) 2 (7.7) 1 (3.8) 0 2 (2.2) 3 (3.4) 4 (4.7) 3 (3.7) 0 4 (3.3) 4 (3.4) 6 (5.4) 4 (3.7) 0 網膜変性 0 0 0 0 0 0 0 1 (1.2) 0 0 0 0 1 (0.9) 0 0 網膜剥離 0 1 (3.6) 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 (0.9) 0 0 0 網膜出血 0 0 0 0 0 0 1 (1.1) 0 0 0 0 1 (0.9) 0 0 0 網膜裂孔 0 0 0 0 0 1 (1.1) 0 0 0 0 1 (0.8) 0 0 0 0 2.7.4.8 付録 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 87 of 123 表 2.7.4.8-21 治験対象眼の TEAE：MedDRA 基本語別投与時期別（SAF）（続き） MedDRA SOC MedDRA PT MedDRA Version 16.0 Sham+VTE 群 VTE 群 合計 n (％) 25～36 週目 N=85 n (％) 25～36 週目 N=111 0～12 週目 N=31 13～24 週目 N=28 n (％) 25～36 週目 N=26 網膜分離症 0 0 0 硝子体浮遊物 0 0 0 硝子体出血 0 0 0 0 臨床検査 眼圧低下 37～48 週目 N=26 N=21 0～12 週目 N=91 13～24 週目 N=88 0 0 1 (1.1) 0 1 (1.2) 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 (3.8) 0 0 0 0 1 (3.8) 0 0 引用元：5.3.5.1.4 J Specific Safety/Table 16.1.9.4.10/2 ＞48 週 37～48 週目 N=81 ＞48 週 N=56 0～12 週目 N=122 13～24 週目 N=116 37～48 週目 N=107 ＞48 週 0 0 1 (0.8) 0 1 (0.9) 0 0 1 (1.2) 0 0 0 0 1 (0.9) 0 1 (1.2) 0 0 0 0 1 (0.9) 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 (0.9) 0 0 0 0 0 0 0 0 1 (0.9) 0 N=77 2.7.4.8 付録 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 88 of 123 表 2.7.4.8-22 僚眼の TEAE：MedDRA 基本語別投与時期別（SAF） MedDRA SOC MedDRA PT MedDRA Version 16.0 僚眼の TEAE を発現 した被験者数 眼障害 Sham+VTE 群 VTE 群 合計 37～48 週目 N=26 1 (3.8) 37～48 週目 N=81 2 (2.5) 37～48 週目 N=107 3 (2.8) N=77 3 (3.9) 0～12 週目 N=31 2 (6.5) 13～24 週目 N=28 0 n (％) 25～36 週目 N=26 1 (3.8) N=21 1 (4.8) 0～12 週目 N=91 6 (6.6) 13～24 週目 N=88 8 (9.1) n (％) 25～36 週目 N=85 5 (5.9) ＞48 週 N=56 2 (3.6) 0～12 週目 N=122 8 (6.6) 13～24 週目 N=116 8 (6.9) n (％) 25～36 週目 N=111 6 (5.4) ＞48 週 ＞48 週 2 (6.5) 0 1 (3.8) 1 (3.8) 1 (4.8) 6 (6.6) 8 (9.1) 5 (5.9) 1 (1.2) 2 (3.6) 8 (6.6) 8 (6.9) 6 (5.4) 2 (1.9) 3 (3.9) 眼瞼炎 0 0 0 0 0 1 (1.1) 1 (1.1) 0 0 0 1 (0.8) 1 (0.9) 0 0 0 嚢下白内障 0 0 0 0 0 0 0 1 (1.2) 0 0 0 0 1 (0.9) 0 0 脈絡膜血管新生 0 0 0 0 0 0 0 1 (1.2) 0 0 0 0 1 (0.9) 0 0 結膜炎 0 0 0 0 0 1 (1.1) 0 0 0 0 1 (0.8) 0 0 0 0 アレルギー性結膜炎 0 0 0 0 0 0 1 (1.1) 0 0 0 0 1 (0.9) 0 0 0 角膜浸潤 0 0 0 0 0 1 (1.1) 0 0 0 0 1 (0.8) 0 0 0 0 眼乾燥 1 (3.2) 0 1 (3.8) 0 0 2 (2.2) 4 (4.5) 0 1 (1.2) 0 3 (2.5) 4 (3.4) 1 (0.9) 1 (0.9) 0 眼のアレルギー 1 (3.2) 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 (0.8) 0 0 0 0 黄斑変性 0 0 0 0 1 (4.8) 0 0 0 0 1 (1.8) 0 0 0 0 2 (2.6) 黄斑円孔 0 0 0 0 0 0 0 1 (1.2) 0 0 0 0 1 (0.9) 0 0 眼部不快感 0 0 0 0 0 0 1 (1.1) 0 0 0 0 1 (0.9) 0 0 0 眼充血 1 (3.2) 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 (0.8) 0 0 0 0 視神経乳頭出血 0 0 0 0 0 0 0 1 (1.2) 0 1 (1.8) 0 0 1 (0.9) 0 1 (1.3) 後嚢部混濁 0 0 0 1 (3.8) 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 (0.9) 0 点状角膜炎 0 0 0 0 0 0 0 1 (1.2) 0 0 0 0 1 (0.9) 0 0 網膜出血 0 0 0 0 0 0 1 (1.1) 0 0 0 0 1 (0.9) 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 (1.1) 0 0 0 1 (1.2) 0 0 1 (1.2) 0 0 1 (0.8) 0 0 0 1 (0.9) 0 0 1 (0.9) 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 (1.2) 0 0 0 0 1 (0.9) 0 視力障害 良性、悪性および詳細 不明の新生物（嚢胞お よびポリープを含む） 結膜新生物 引用元：5.3.5.1.4 J Specific Safety/Table 16.1.9.4.10/3 2.7.4.8 付録 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 89 of 123 表 2.7.4.8-23 眼以外の TEAE：MedDRA 基本語別投与時期別（SAF） Sham+VTE 群 MedDRA SOC VTE 群 n (％) 0～12 13～24 25～36 37～48 週目 週目 週目 週目 N=31 N=28 N=26 N=26 7 (22.6) 5 (17.9) 3 (11.5) 2 (7.7) MedDRA PT MedDRA Version 16.0 眼以外の TEAE を発現 した被験者数 血液およびリンパ系 0 障害 特発性血小板減少性 0 紫斑病 心臓障害 0 ＞48 週 N=21 0 合計 n (％) 0～12 13～24 25～36 37～48 ＞48 週 週目 週目 週目 週目 N=91 N=88 N=85 N=81 N=56 23 (25.3) 29 (33.0) 20 (23.5) 18 (22.2) 1 (1.8) n (％) 0～12 13～24 25～36 37～48 ＞48 週 週目 週目 週目 週目 N=122 N=116 N=111 N=107 N=77 30 (24.6) 34 (29.3) 23 (20.7) 20 (18.7) 1 (1.3) 0 0 0 0 0 1 (1.1) 0 0 0 0 1 (0.9) 0 0 0 0 0 0 0 0 1 (1.1) 0 0 0 0 1 (0.9) 0 0 0 0 0 0 0 1 (1.1) 0 0 1 (1.2) 0 1 (0.8) 0 0 1 (0.9) 0 第一度房室ブロック 0 0 0 0 0 0 0 0 1 (1.2) 0 0 0 0 1 (0.9) 0 脚ブロック 0 0 0 0 0 0 0 0 1 (1.2) 0 0 0 0 1 (0.9) 0 動悸 0 0 0 0 0 1 (1.1) 0 0 0 0 1 (0.8) 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 (1.1) 0 0 0 0 1 (0.8) 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 (1.1) 0 0 0 0 1 (0.8) 0 0 0 0 1 (3.2) 1 (3.6) 0 1 (3.8) 0 5 (5.5) 4 (4.5) 4 (4.7) 3 (3.7) 0 6 (4.9) 5 (4.3) 4 (3.6) 4 (3.7) 0 腹痛 0 0 0 0 0 0 1 (1.1) 0 0 0 0 1 (0.9) 0 0 0 痔瘻 0 0 0 0 0 0 0 1 (1.2) 0 0 0 0 1 (0.9) 0 0 便秘 1 (3.2) 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 (0.8) 0 0 0 0 下痢 0 1 (3.6) 0 1 (3.8) 0 1 (1.1) 0 0 1 (1.2) 0 1 (0.8) 1 (0.9) 0 2 (1.9) 0 歯肉の炎症 0 0 0 0 0 0 0 1 (1.2) 0 0 0 0 1 (0.9) 0 0 痔核 0 0 0 0 0 0 0 1 (1.2) 1 (1.2) 0 0 0 1 (0.9) 1 (0.9) 0 胃酸過多 0 0 0 0 0 0 0 1 (1.2) 0 0 0 0 1 (0.9) 0 0 過敏性腸症候群 0 0 0 0 0 0 0 1 (1.2) 0 0 0 0 1 (0.9) 0 0 悪心 0 0 0 0 0 4 (4.4) 2 (2.3) 2 (2.4) 1 (1.2) 0 4 (3.3) 2 (1.7) 2 (1.8) 1 (0.9) 0 口腔粘膜水疱形成 0 0 0 0 0 0 1 (1.1) 0 0 0 0 1 (0.9) 0 0 0 歯痛 0 0 0 0 0 0 1 (1.1) 0 0 0 0 1 (0.9) 0 0 0 0 0 0 0 0 1 (3.8) 0 0 0 0 1 (1.1) 1 (1.1) 0 0 0 0 1 (1.2) 0 0 0 1 (0.8) 1 (0.8) 0 0 0 1 (0.9) 1 (0.9) 0 0 0 0 0 1 (3.8) 0 0 1 (1.1) 0 0 0 0 1 (0.8) 0 1 (0.9) 0 0 耳および迷路障害 難聴 胃腸障害 嘔吐 一般・全身障害および 投与部位の状態 末梢性浮腫 2.7.4.8 付録 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 90 of 123 表 2.7.4.8-23 眼以外の TEAE：MedDRA 基本語別投与時期別（SAF）（続き） MedDRA SOC 0～12 週目 N=31 MedDRA PT MedDRA Version 16.0 肝胆道系障害 VTE 群 合計 n (％) 25～36 週目 N=26 n (％) 25～36 週目 N=85 n (％) 25～36 週目 N=111 37～48 週目 N=26 ＞48 週 N=21 0～12 週目 N=91 13～24 週目 N=88 37～48 週目 N=81 ＞48 週 N=56 0～12 週目 N=122 13～24 週目 N=116 37～48 週目 N=107 ＞48 週 N=77 1 (3.6) 0 0 0 1 (1.1) 0 0 1 (1.2) 0 1 (0.8) 1 (0.9) 0 1 (0.9) 0 アルコール性肝疾患 0 0 0 0 0 1 (1.1) 0 0 0 0 1 (0.8) 0 0 0 0 胆嚢ポリープ 0 0 0 0 0 1 (1.1) 0 0 0 0 1 (0.8) 0 0 0 0 肝機能異常 0 1 (3.6) 0 0 0 0 0 0 1 (1.2) 0 0 1 (0.9) 0 1 (0.9) 0 脂肪肝 0 0 0 0 0 1 (1.1) 0 0 0 0 1 (0.8) 0 0 0 0 免疫系障害 0 0 0 0 0 0 1 (1.1) 0 0 0 0 1 (0.9) 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 (1.1) 0 0 0 0 1 (0.9) 0 0 0 4 (12.9) 3 (10.7) 2 (7.7) 2 (7.7) 0 6 (6.6) 12 (13.6) 6 (7.1) 8 (9.9) 0 蜂巣炎 0 0 0 1 (3.8) 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 (0.9) 0 膀胱炎 0 0 0 0 0 0 1 (1.1) 0 1 (1.2) 0 0 1 (0.9) 0 1 (0.9) 0 胃腸炎 1 (3.2) 0 0 0 0 0 0 0 1 (1.2) 0 1 (0.8) 0 0 1 (0.9) 0 ウイルス性胃腸炎 0 0 0 0 0 0 1 (1.1) 0 0 0 0 1 (0.9) 0 0 0 帯状疱疹 1 (3.2) 1 (3.6) 0 0 0 0 0 0 0 0 1 (0.8) 1 (0.9) 0 0 0 膿痂疹 1 (3.2) 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 (0.8) 0 0 0 0 インフルエンザ 0 0 0 0 0 0 1 (1.1) 0 0 0 0 1 (0.9) 0 0 0 限局性感染 0 0 0 0 0 1 (1.1) 0 0 0 0 1 (0.8) 0 0 0 0 リンパ管炎 0 0 0 1 (3.8) 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 (0.9) 0 鼻咽頭炎 1 (3.2) 2 (7.1) 1 (3.8) 1 (3.8) 0 3 (3.3) 6 (6.8) 4 (4.7) 5 (6.2) 0 4 (3.3) 8 (6.9) 5 (4.5) 6 (5.6) 0 口腔ヘルペス 0 0 0 0 0 0 1 (1.1) 0 0 0 0 1 (0.9) 0 0 0 眼窩周囲蜂巣炎 0 0 0 0 0 0 0 1 (1.2) 0 0 0 0 1 (0.9) 0 0 咽頭炎 造影剤アレルギー 感染症および寄生虫症 0 13～24 週目 N=28 Sham+VTE 群 10 (8.2) 15 (12.9) 8 (7.2) 10 (9.3) 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 (1.2) 0 0 0 0 1 (0.9) 0 モラクセラ菌性肺炎 0 0 0 0 0 0 0 0 1 (1.2) 0 0 0 0 1 (0.9) 0 腎盂腎炎 0 0 1 (3.8) 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 (0.9) 0 0 0 0 0 0 0 1 (3.8) 0 0 0 0 2 (2.2) 2 (2.2) 2 (2.3) 3 (3.4) 1 (1.2) 0 0 1 (1.2) 0 0 2 (1.6) 2 (1.6) 2 (1.7) 3 (2.6) 1 (0.9) 1 (0.9) 0 1 (0.9) 0 0 0 0 0 0 0 0 1 (1.1) 0 0 0 0 1 (0.9) 0 0 0 上気道感染 傷害、中毒および 処置合併症 節足動物咬傷 2.7.4.8 付録 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 91 of 123 表 2.7.4.8-23 眼以外の TEAE：MedDRA 基本語別投与時期別（SAF）（続き） MedDRA SOC MedDRA PT MedDRA Version 16.0 0～12 週目 N=31 13～24 週目 N=28 Sham+VTE 群 VTE 群 合計 n (％) 25～36 週目 N=26 n (％) 25～36 週目 N=85 n (％) 25～36 週目 N=111 37～48 週目 N=26 ＞48 週 N=21 0～12 週目 N=91 13～24 週目 N=88 37～48 週目 N=81 ＞48 週 N=56 0～12 週目 N=122 13～24 週目 N=116 37～48 週目 N=107 ＞48 週 N=77 第２度熱傷 0 0 0 0 0 1 (1.1) 0 0 0 0 1 (0.8) 0 0 0 0 挫傷 0 0 0 0 0 1 (1.1) 0 0 0 0 1 (0.8) 0 0 0 0 転倒 0 0 1 (3.8) 0 0 1 (1.1) 0 0 0 0 1 (0.8) 0 1 (0.9) 0 0 熱射病 0 0 0 0 0 0 1 (1.1) 0 0 0 0 1 (0.9) 0 0 0 裂傷 0 0 0 0 0 0 1 (1.1) 0 0 0 0 1 (0.9) 0 0 0 靱帯損傷 0 0 0 0 0 0 0 0 1 (1.2) 0 0 0 0 1 (0.9) 0 膝蓋骨骨折 0 0 1 (3.8) 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 (0.9) 0 0 臨床検査 アラニンアミノトラ ンスフェラーゼ増加 アスパラギン酸アミ ノトランスフェラー ゼ増加 血中アルカリホス ファターゼ増加 血中ブドウ糖増加 0 0 1 (3.6) 1 (3.6) 0 0 0 0 0 0 1 (1.1) 1 (1.1) 0 0 1 (1.2) 0 1 (1.2) 0 0 0 1 (0.8) 1 (0.8) 1 (0.9) 1 (0.9) 1 (0.9) 0 1 (0.9) 0 0 0 0 1 (3.6) 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 (0.9) 0 0 0 0 0 0 0 0 1 (1.1) 0 0 0 0 1 (0.8) 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 (1.2) 0 0 0 0 1 (0.9) 0 0 血圧上昇 尿中クレアチニン 増加 代謝および栄養障害 0 0 1 (3.6) 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 (1.2) 0 0 0 0 1 (0.9) 0 0 0 0 1 (0.9) 0 0 0 0 1 (3.8) 0 0 2 (2.2) 2 (2.3) 1 (1.2) 1 (1.2) 0 2 (1.6) 2 (1.7) 2 (1.8) 1 (0.9) 0 糖尿病 高コレステロール 血症 高血糖 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 (1.1) 0 0 1 (1.1) 0 0 0 0 0 0 1 (0.8) 0 0 1 (0.9) 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 (1.1) 0 1 (1.2) 0 0 1 (0.9) 0 1 (0.9) 0 高脂血症 0 0 0 0 0 1 (1.1) 0 1 (1.2) 0 0 1 (0.8) 0 1 (0.9) 0 0 インスリン分泌障害 0 0 1 (3.8) 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 (0.9) 0 0 ２型糖尿病 0 0 0 0 0 1 (1.1) 0 0 0 0 1 (0.8) 0 0 0 0 2.7.4.8 付録 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 92 of 123 表 2.7.4.8-23 眼以外の TEAE：MedDRA 基本語別投与時期別（SAF）（続き） MedDRA SOC MedDRA PT MedDRA Version 16.0 筋骨格系および結合 組織障害 関節痛 0～12 週目 N=31 0 13～24 週目 N=28 0 Sham+VTE 群 VTE 群 合計 n (％) 25～36 週目 N=26 0 37～48 週目 N=26 0 ＞48 週 n (％) 25～36 週目 N=85 5 (5.9) n (％) 25～36 週目 N=111 5 (4.5) N=21 0 0～12 週目 N=91 2 (2.2) 13～24 週目 N=88 2 (2.3) 37～48 週目 N=81 0 ＞48 週 N=56 1 (1.8) 0～12 週目 N=122 2 (1.6) 13～24 週目 N=116 2 (1.7) 37～48 週目 N=107 0 ＞48 週 N=77 1 (1.3) 0 0 0 0 0 1 (1.1) 0 0 0 0 1 (0.8) 0 0 0 0 関節炎 0 0 0 0 0 0 0 1 (1.2) 0 0 0 0 1 (0.9) 0 0 背部痛 0 0 0 0 0 0 2 (2.3) 1 (1.2) 0 0 0 2 (1.7) 1 (0.9) 0 0 椎間板突出 0 0 0 0 0 0 0 1 (1.2) 0 1 (1.8) 0 0 1 (0.9) 0 1 (1.3) 腰部脊柱管狭窄症 0 0 0 0 0 1 (1.1) 0 0 0 0 1 (0.8) 0 0 0 0 頚部痛 0 0 0 0 0 0 0 1 (1.2) 0 0 0 0 1 (0.9) 0 0 骨粗鬆症 0 良性、悪性および詳細 0 不明の新生物（嚢胞お よびポリープを含む） メラノサイト性母斑 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 (1.1) 0 0 1 (1.2) 1 (1.2) 0 0 0 0 0 1 (0.8) 0 0 1 (0.9) 1 (0.9) 0 0 0 0 皮膚乳頭腫 神経系障害 0 0 0 0 1 (1.1) 0 0 0 0 1 (0.8) 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 (1.2) 0 0 0 0 1 (0.9) 0 0 0 1 (3.2) 0 0 0 0 5 (5.5) 6 (6.8) 3 (3.5) 2 (2.5) 0 6 (4.9) 6 (5.2) 3 (2.7) 2 (1.9) 脳出血 0 0 0 0 0 1 (1.1) 0 0 0 0 1 (0.8) 0 0 0 0 頚腕症候群 0 0 0 0 0 0 1 (1.1) 0 0 0 0 1 (0.9) 0 0 0 浮動性めまい 0 0 0 0 0 1 (1.1) 1 (1.1) 3 (3.5) 1 (1.2) 0 1 (0.8) 1 (0.9) 3 (2.7) 1 (0.9) 0 頭痛 1 (3.2) 0 0 0 0 3 (3.3) 3 (3.4) 0 0 0 4 (3.3) 3 (2.6) 0 0 0 感覚鈍麻 0 0 0 0 0 0 1 (1.1) 0 0 0 0 1 (0.9) 0 0 0 失神寸前の状態 0 0 0 0 0 0 0 0 1 (1.2) 0 0 0 0 1 (0.9) 0 精神障害 0 1 (3.6) 0 0 0 1 (1.1) 0 0 0 0 1 (0.8) 1 (0.9) 0 0 0 うつ病 0 0 0 0 0 1 (1.1) 0 0 0 0 1 (0.8) 0 0 0 0 不眠症 0 1 (3.6) 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 (0.9) 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 (1.1) 0 0 0 0 1 (0.9) 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 (1.1) 0 0 0 0 1 (0.9) 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 (1.2) 0 0 0 0 1 (0.9) 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 (1.2) 0 0 0 0 1 (0.9) 0 腎および尿路障害 蛋白尿 生殖系および乳房障害 閉経期障害 2.7.4.8 付録 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 93 of 123 表 2.7.4.8-23 眼以外の TEAE：MedDRA 基本語別投与時期別（SAF）（続き） MedDRA SOC MedDRA PT MedDRA Version 16.0 呼吸器、胸郭および 縦隔障害 咳嗽 0～12 週目 N=31 1 (3.2) 13～24 週目 N=28 0 Sham+VTE 群 VTE 群 合計 n (％) 25～36 週目 N=26 1 (3.8) n (％) 25～36 週目 N=85 0 37～48 週目 N=26 0 ＞48 週 0～12 週目 N=91 N=21 0 0 13～24 週目 N=88 2 (2.3) 37～48 週目 N=81 1 (1.2) N=56 0 0～12 週目 N=122 1 (0.8) 13～24 週目 N=116 2 (1.7) n (％) 25～36 週目 N=111 1 (0.9) ＞48 週 37～48 週目 N=107 1 (0.9) ＞48 週 N=77 0 1 (3.2) 0 0 0 0 0 1 (1.1) 0 0 0 1 (0.8) 1 (0.9) 0 0 0 発声障害 0 0 0 0 0 0 0 0 1 (1.2) 0 0 0 0 1 (0.9) 0 口腔咽頭痛 0 0 0 0 0 0 0 0 1 (1.2) 0 0 0 0 1 (0.9) 0 咽頭の炎症 0 0 0 0 0 0 0 0 1 (1.2) 0 0 0 0 1 (0.9) 0 0 0 0 0 1 (3.8) 0 0 0 0 0 0 0 1 (1.1) 1 (1.1) 0 3 (3.5) 0 1 (1.2) 0 0 0 0 1 (0.9) 1 (0.9) 1 (0.9) 3 (2.7) 0 1 (0.9) 0 0 0 0 0 0 0 0 1 (1.1) 1 (1.2) 0 0 0 1 (0.9) 1 (0.9) 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 (1.2) 0 0 1 (1.2) 0 0 0 0 0 0 1 (0.9) 0 0 1 (0.9) 0 0 0 0 0 0 0 0 1 (1.2) 0 0 0 0 1 (0.9) 0 0 血管障害 0 0 0 0 0 3 (3.3) 1 (1.1) 0 2 (2.5) 0 3 (2.5) 1 (0.9) 0 2 (1.9) 0 高血圧 0 0 0 0 0 3 (3.3) 1 (1.1) 0 0 0 3 (2.5) 1 (0.9) 0 0 0 低血圧 0 0 0 0 0 0 0 0 1 (1.2) 0 0 0 0 1 (0.9) 0 レイノー現象 0 0 0 0 0 0 0 0 1 (1.2) 0 0 0 0 1 (0.9) 0 アレルギー性鼻炎 皮膚および皮下組織 障害 接触性皮膚炎 湿疹 アレルギー性 そう痒症 皮膚びらん 引用元：5.3.5.1.4 J Specific Safety/Table 16.1.9.4.10/4 0 2.7.4.8 付録 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 94 of 表 2.7.4.8-24 治験薬との関連性があるすべての TEAE（SAF） MedDRA SOC MedDRA PT MedDRA Version 16.0 治験薬との関連性がある TEAE を発現した被験者数 耳および迷路障害 難聴 眼障害 眼痛 黄斑円孔 眼充血 網膜分離症 臨床検査 アラニンアミノトランスフェラーゼ増加 アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ増加 血圧上昇 精神障害 不眠症 血管障害 高血圧 引用元：5.3.5.1.3 PH-37599/Table 14.3.1/52 Sham+VTE 群 N=31 n (％) 2 (6.5) 0 0 1 (3.2) 1 (3.2) 0 0 0 1 (3.2) 1 (3.2) 1 (3.2) 1 (3.2) 1 (3.2) 1 (3.2) 0 0 VTE 群 N=91 n (％) 9 (9.9) 1 (1.1) 1 (1.1) 6 (6.6) 4 (4.4) 1 (1.1) 2 (2.2) 1 (1.1) 0 0 0 0 0 0 2 (2.2) 2 (2.2) 合計 N=122 n (％) 11 (9.0) 1 (0.8) 1 (0.8) 7 (5.7) 5 (4.1) 1 (0.8) 2 (1.6) 1 (0.8) 1 (0.8) 1 (0.8) 1 (0.8) 1 (0.8) 1 (0.8) 1 (0.8) 2 (1.6) 2 (1.6) 123 2.7.4.8 付録 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 95 of 123 表 2.7.4.8-25 治験薬との関連性があるすべての TEAE （日本人集団及び他のアジア人集団、SAF） 日本人集団 他のアジア人集団 Sham+VTE 群 VTE 群 合計 Sham+VTE 群 VTE 群 N=23 N=67 N=90 N=8 N=24 n (％) 1 (4.3) n (％) 5 (7.5) n (％) 6 (6.7) 0 1 (1.5) 1 (1.1) 0 0 0 難聴 0 1 (1.5) 1 (1.1) 0 0 0 眼障害 0 2 (3.0) 2 (2.2) 1 (12.5) 4 (16.7) 5 (15.6) 眼痛 0 0 0 1 (12.5) 4 (16.7) 5 (15.6) 黄斑円孔 0 1 (1.5) 1 (1.1) 0 0 0 眼充血 0 0 0 0 2 (8.3) 2 (6.3) MedDRA SOC MedDRA PT MedDRA Version 16.0 治験薬との関連性がある TEAE を発現 した被験者数 耳および迷路障害 n (％) 1 (12.5) n (％) 4 (16.7) 合計 N=32 n (％) 5 (15.6) 0 1 (1.5) 1 (1.1) 0 0 0 臨床検査 アラニンアミノトランスフェラーゼ 増加 アスパラギン酸アミノトランスフェ ラーゼ増加 血圧上昇 1 (4.3) 0 1 (1.1) 0 0 0 1 (4.3) 0 1 (1.1) 0 0 0 1 (4.3) 0 1 (1.1) 0 0 0 1 (4.3) 0 1 (1.1) 0 0 0 精神障害 1 (4.3) 0 1 (1.1) 0 0 0 不眠症 1 (4.3) 0 1 (1.1) 0 0 0 血管障害 0 2 (3.0) 2 (2.2) 0 0 0 高血圧 0 2 (3.0) 2 (2.2) 0 0 0 網膜分離症 引用元：5.3.5.1.3 PH-37599/Table 14.3.1/205 2.7.4.8 付録 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 96 of 表 2.7.4.8-26 注射手技との関連性があるすべての TEAE（SAF） MedDRA SOC MedDRA PT MedDRA Version 16.0 注射手技との関連性がある TEAE を発現した被験者数 眼障害 結膜出血 角膜びらん 眼痛 角膜炎 黄斑円孔 眼部不快感 眼充血 羞明 点状角膜炎 網膜裂孔 硝子体出血 臨床検査 眼圧低下 引用元：5.3.5.1.3 PH-37599/Table 14.3.1/68 Sham+VTE 群 N=31 n (％) 4 (12.9) 4 (12.9) 1 (3.2) 0 1 (3.2) 0 0 0 0 0 3 (9.7) 0 0 1 (3.2) 1 (3.2) VTE 群 N=91 n (％) 18 (19.8) 18 (19.8) 9 (9.9) 1 (1.1) 5 (5.5) 1 (1.1) 1 (1.1) 1 (1.1) 2 (2.2) 1 (1.1) 5 (5.5) 1 (1.1) 1 (1.1) 0 0 合計 N=122 n (％) 22 (18.0) 22 (18.0) 10 (8.2) 1 (0.8) 6 (4.9) 1 (0.8) 1 (0.8) 1 (0.8) 2 (1.6) 1 (0.8) 8 (6.6) 1 (0.8) 1 (0.8) 1 (0.8) 1 (0.8) 123 2.7.4.8 付録 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 97 of 123 表 2.7.4.8-27 注射手技との関連性があるすべての TEAE （日本人集団及び他のアジア人集団、SAF） 日本人集団 MedDRA SOC VTE 群 合計 Sham+VTE 群 VTE 群 N=23 N=67 N=90 N=8 N=24 N=32 n (％) 3 (13.0) n (％) 12 (17.9) n (％) 15 (16.7) n (％) 1 (12.5) n (％) 6 (25.0) n (％) 7 (21.9) MedDRA PT MedDRA Version 16.0 注射手技との関連性がある TEAE を 発現した被験者数 眼障害 他のアジア人集団 Sham+VTE 群 合計 3 (13.0) 12 (17.9) 15 (16.7) 1 (12.5) 6 (25.0) 7 (21.9) 結膜出血 1 (4.3) 9 (13.4) 10 (11.1) 0 0 0 角膜びらん 0 1 (1.5) 1 (1.1) 0 0 0 眼痛 0 1 (1.5) 1 (1.1) 1 (12.5) 4 (16.7) 5 (15.6) 角膜炎 0 1 (1.5) 1 (1.1) 0 0 0 黄斑円孔 0 1 (1.5) 1 (1.1) 0 0 0 眼部不快感 0 0 0 0 1 (4.2) 1 (3.1) 眼充血 0 0 0 0 2 (8.3) 2 (6.3) 羞明 0 0 0 0 1 (4.2) 1 (3.1) 点状角膜炎 3 (13.0) 5 (7.5) 8 (8.9) 0 0 0 網膜裂孔 0 0 0 0 1 (4.2) 1 (3.1) 硝子体出血 臨床検査 眼圧低下 0 0 0 0 1 (4.2) 1 (3.1) 1 (4.3) 0 1 (1.1) 0 0 0 1 (4.3) 0 1 (1.1) 0 0 0 引用元：5.3.5.1.3 PH-37599/Table 14.3.1/213 2.7.4.8 付録 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 98 of 123 表 2.7.4.8-28 重篤な TEAE を発現した被験者一覧表（SAF） 関連性 被験者番号 年齢／ 性別／ 人種 MedDRA PT 重症度 治験薬／治験手 順／注射手技 重篤理由 発現日（投与開始日 消失日 からの日数） 持続期間 （日） 治験薬の 処置 その他の処置 転帰 20 （202） － － 投与中断 その他 軽快 MedDRA Version 16.0 15170200010001 56/F/A 黄斑円孔 高度 Y/Y/Y 傷害、障害のおそ れ、入院又は入院 期間の延長、その 他の医学的に重要 な重篤事象 15170200020002 58/F/A 脳出血 高度 N/N/N 入院又は入院期間 の延長 20 （79） － － 投与中止 併用薬投与又は 軽快 追加治療 15170200020025 52/F/A 黄斑円孔 中等度 N/N/N 入院又は入院期間 の延長 20 （181） 20 24 投与量 変更せず その他 15170200090005 68/M/A 特発性血小板 中等度 減少性紫斑病 N/N/N 入院又は入院期間 の延長 20 （143） 20 109 投与中止 併用薬投与又は 回復 追加治療 15170200100002 77/F/A モラクセラ菌 中等度 性肺炎 N/N/N 入院又は入院期間 の延長 20 （273） 20 30 投与中断 併用薬投与又は 回復 追加治療 15170200140004 82/F/A うつ病 軽度 N/N/N 入院又は入院期間 の延長 20 （44） 20 10 変更なし 併用薬投与又は 回復 追加治療 15170610010005 63/M/A 脈絡膜血管 新生 軽度 N/N/N その他の医学的に 重要な重篤事象 20 （246） － － 投与中止 該当せず 引用元：5.3.5.1.3 PH-37599/Table 14.3.2/3 回復 軽快 2.7.4.8 付録 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 99 of 123 表 2.7.4.8-29 その他の重要な注目すべき有害事象の定義 A：眼内炎症反応及び眼内炎、B：VEGF 阻害作用から予測される全身性の TEAE、C：過敏性反応に関する TEAE カテゴリー MedDRA SOC（器官別大分類） Blood and lymphatic system disorders Cardiac disorders B Ear and labyrinth disorders Eye disorders C B C B B B Gastrointestinal disorders B General disorders and administration site conditions MedDRA PT（基本語） Idiopathic thrombocytopenic purpura Atrioventricular block first degree Palpitations Bundle branch block right Bundle branch block Deafness Posterior capsule opacification Conjunctivitis allergic Blepharitis Cataract Chorioretinal atrophy Conjunctival haemorrhage Conjunctivitis Corneal erosion Corneal infiltrates Ocular discomfort Dry eye Eye allergy Eye pain Keratitis Punctate keratitis Vitreous floaters Ocular hyperaemia Photophobia Cataract subcapsular Retinal detachment Visual acuity reduced Visual impairment Vitreous haemorrhage Macular hole Corneal deposits Anterior chamber cell Optic disc haemorrhage Choroidal neovascularisation Retinoschisis Retinal haemorrhage Retinal tear Retinal degeneration Macular degeneration Abdominal pain Anal fistula Oral mucosal blistering Constipation Dental caries Diarrhoea Haemorrhoids Hyperchlorhydria Irritable bowel syndrome Nausea Toothache Vomiting Gingival inflammation Oedema peripheral 2.7.4.8 付録 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 100 of 123 表 2.7.4.8-29 その他の重要な注目すべき有害事象の定義（続き） A：眼内炎症反応及び眼内炎、B：VEGF 阻害作用から予測される全身性の TEAE、C：過敏性反応に関する TEAE カテゴリー MedDRA SOC（器官別大分類） Hepatobiliary disorders C Immune system disorders Infections and infestations B Injury, poisoning and procedural complications Investigations B Metabolism and nutrition disorders Musculoskeletal and connective tissue disorders Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) MedDRA PT（基本語） Alcoholic liver disease Hepatic steatosis Hepatic function abnormal Gallbladder polyp Contrast media allergy Nasopharyngitis Cystitis Gastroenteritis viral Oral herpes Herpes zoster Impetigo Localised infection Influenza Lymphangitis Pneumonia moraxella Periodontitis Pharyngitis Cellulitis Pyelonephritis Upper respiratory tract infection Periorbital cellulitis Gastroenteritis Contusion Fall Heat stroke Arthropod bite Laceration Patella fracture Ligament injury Burns second degree Alanine aminotransferase increased Aspartate aminotransferase increased Blood glucose increased Glucose urine present Blood pressure increased Intraocular pressure decreased Creatinine urine increased Blood alkaline phosphatase increased Diabetes mellitus Hypercholesterolaemia Hyperglycaemia Hyperlipidaemia Impaired insulin secretion Type 2 diabetes mellitus Arthritis Arthralgia Back pain Neck pain Osteoporosis Lumbar spinal stenosis Intervertebral disc protrusion Skin papilloma Conjunctival neoplasm Melanocytic naevus 2.7.4.8 付録 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 101 of 123 表 2.7.4.8-29 その他の重要な注目すべき有害事象の定義（続き） A：眼内炎症反応及び眼内炎、B：VEGF 阻害作用から予測される全身性の TEAE、C：過敏性反応に関する TEAE カテゴリー B MedDRA SOC（器官別大分類） Nervous system disorders Psychiatric disorders B C Renal and urinary disorders Reproductive system and breast disorders Respiratory, thoracic and mediastinal disorders C Skin and subcutaneous tissue disorders C B Vascular disorders MedDRA PT（基本語） Cerebral haemorrhage Cervicobrachial syndrome Dizziness Headache Hypoaesthesia Presyncope Visual field defect Depression Insomnia Proteinuria Menopausal disorder Rhinitis allergic Cough Dysphonia Oropharyngeal pain Pharyngeal inflammation Dermatitis contact Dry skin Eczema Skin erosion Pruritus allergic Hypertension Hypotension Raynaud's phenomenon 2.7.4.8 付録 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 102 of 123 表 2.7.4.8-30 血液学的検査 記述統計量（SAF） 来院 ヘマトクリット (％) Sham+VTE 群 (N=31) VTE 群 (N=91) 合計 (N=122) ヘモグロビン (g/dL) Sham+VTE 群 (N=31) VTE 群 (N=91) 合計 (N=122) n 平均 SD 各来院時の値 最小 中央値 最大 ﾍﾞｰｽﾗｲﾝ 12 週目 24 週目 36 週目 48 週目 ﾍﾞｰｽﾗｲﾝ 12 週目 24 週目 36 週目 48 週目 ﾍﾞｰｽﾗｲﾝ 12 週目 24 週目 36 週目 48 週目 31 28 26 26 31 91 87 85 81 85 122 115 111 107 116 39.9 39.6 39.1 38.8 38.9 40.3 40.3 40.2 40.0 39.8 40.2 40.1 39.9 39.7 39.5 3.0 3.2 4.4 3.6 3.3 4.1 3.5 3.5 3.5 3.3 3.9 3.4 3.7 3.5 3.3 34 33 32 31 32 30 34 33 34 32 30 33 32 31 32 39.0 39.0 39.0 39.0 39.0 40.0 40.0 40.0 40.0 40.0 40.0 39.0 39.0 39.0 39.0 46 48 52 46 45 53 55 50 48 48 53 55 52 48 48 ﾍﾞｰｽﾗｲﾝ 12 週目 24 週目 36 週目 48 週目 ﾍﾞｰｽﾗｲﾝ 12 週目 24 週目 36 週目 48 週目 ﾍﾞｰｽﾗｲﾝ 12 週目 24 週目 36 週目 48 週目 31 28 26 26 31 91 87 85 82 85 122 115 111 108 116 13.17 12.97 12.85 12.89 12.88 13.26 13.16 13.23 13.19 13.15 13.24 13.11 13.14 13.12 13.08 1.12 1.31 1.58 1.40 1.34 1.34 1.18 1.19 1.21 1.15 1.29 1.21 1.29 1.26 1.20 10.1 9.5 9.6 9.4 9.8 9.4 11.1 10.5 10.8 10.8 9.4 9.5 9.6 9.4 9.8 13.20 13.20 13.05 13.10 13.00 13.20 13.00 13.00 13.00 13.00 13.20 13.10 13.00 13.00 13.00 15.5 15.9 17.3 15.9 15.6 17.9 18.2 16.9 16.6 16.0 17.9 18.2 17.3 16.6 16.0 n 平均 ベースラインからの変化量 SD 最小 中央値 最大 28 26 26 31 -0.1 -0.7 -1.0 -1.0 1.9 2.5 2.0 1.9 -5 -4 -5 -7 0.0 -0.5 -1.0 -1.0 4 8 3 2 87 85 81 85 -0.1 -0.3 -0.6 -0.8 2.6 2.7 2.7 2.4 -7 -8 -8 -6 0.0 0.0 0.0 -1.0 7 6 5 7 115 111 107 116 -0.1 -0.4 -0.7 -0.8 2.5 2.7 2.6 2.3 -7 -8 -8 -7 0.0 0.0 -1.0 -1.0 7 8 5 7 28 26 26 31 -0.14 -0.30 -0.25 -0.30 0.58 0.70 0.61 0.71 -1.7 -1.5 -1.8 -2.5 -0.30 -0.40 -0.25 -0.30 0.8 1.8 0.9 1.0 87 85 82 85 -0.12 -0.08 -0.12 -0.18 0.65 0.73 0.75 0.75 -1.9 -1.7 -2.3 -1.9 -0.20 -0.20 -0.10 -0.20 2.4 1.7 1.4 2.5 115 111 108 116 -0.13 -0.13 -0.15 -0.21 0.63 0.72 0.71 0.74 -1.9 -1.7 -2.3 -2.5 -0.20 -0.20 -0.10 -0.20 2.4 1.8 1.4 2.5 2.7.4.8 付録 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 103 of 123 表 2.7.4.8-30 血液学的検査 記述統計量（SAF）（続き） 来院 赤血球 (T/L) Sham+VTE 群 (N=31) VTE 群 (N=91) 合計 (N=122) 平均赤血球容積 (fL) Sham+VTE 群 (N=31) VTE 群 (N=91) 合計 (N=122) n 平均 SD 各来院時の値 最小 中央値 最大 ﾍﾞｰｽﾗｲﾝ 12 週目 24 週目 36 週目 48 週目 ﾍﾞｰｽﾗｲﾝ 12 週目 24 週目 36 週目 48 週目 ﾍﾞｰｽﾗｲﾝ 12 週目 24 週目 36 週目 48 週目 31 28 26 26 31 91 87 85 82 85 122 115 111 108 116 4.43 4.40 4.40 4.38 4.37 4.42 4.40 4.41 4.40 4.38 4.42 4.40 4.41 4.39 4.38 0.34 0.30 0.42 0.33 0.31 0.48 0.43 0.42 0.41 0.43 0.44 0.40 0.42 0.39 0.40 3.6 4.0 3.6 3.9 3.8 3.1 3.6 3.6 3.6 3.3 3.1 3.6 3.6 3.6 3.3 4.40 4.40 4.35 4.30 4.40 4.40 4.40 4.40 4.40 4.30 4.40 4.40 4.40 4.35 4.35 5.2 5.1 5.5 5.3 5.0 5.8 5.8 5.9 5.8 6.1 5.8 5.8 5.9 5.8 6.1 ﾍﾞｰｽﾗｲﾝ 12 週目 24 週目 36 週目 48 週目 ﾍﾞｰｽﾗｲﾝ 12 週目 24 週目 36 週目 48 週目 ﾍﾞｰｽﾗｲﾝ 12 週目 24 週目 36 週目 48 週目 31 28 26 26 31 91 87 85 81 85 122 115 111 107 116 90.2 90.1 88.8 88.3 88.8 91.4 91.7 91.4 91.2 91.0 91.1 91.3 90.8 90.5 90.4 6.2 4.8 4.0 4.8 5.7 5.6 5.8 5.4 5.4 4.8 5.8 5.6 5.2 5.3 5.1 80 81 82 79 77 67 66 70 70 75 67 66 70 70 75 89.0 89.0 89.0 89.0 90.0 92.0 92.0 91.0 92.0 91.0 91.0 91.0 91.0 91.0 91.0 112 101 96 98 98 101 102 102 102 100 112 102 102 102 100 ベースラインからの変化量 SD 最小 中央値 n 平均 最大 28 26 26 31 -0.03 -0.05 -0.08 -0.06 0.23 0.30 0.21 0.24 -0.7 -0.5 -0.5 -0.7 0.00 -0.10 -0.10 0.00 0.4 0.9 0.4 0.4 87 85 82 85 -0.03 -0.03 -0.05 -0.04 0.27 0.26 0.27 0.25 -0.7 -0.6 -0.8 -0.6 -0.10 -0.10 0.00 -0.10 1.2 0.7 0.6 1.1 115 111 108 116 -0.03 -0.04 -0.05 -0.05 0.26 0.27 0.26 0.25 -0.7 -0.6 -0.8 -0.7 0.00 -0.10 0.00 -0.10 1.2 0.9 0.6 1.1 28 26 26 31 0.0 -0.7 -1.2 -1.3 3.6 3.9 4.1 3.7 -11 -17 -18 -14 1.0 0.0 -1.0 0.0 5 5 6 5 87 85 81 85 0.4 0.0 -0.3 -0.7 3.0 3.4 2.8 2.5 -8 -8 -8 -7 0.0 0.0 0.0 -1.0 7 7 7 10 115 111 107 116 0.3 -0.2 -0.5 -0.9 3.1 3.5 3.2 2.9 -11 -17 -18 -14 1.0 0.0 -1.0 -1.0 7 7 7 10 2.7.4.8 付録 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 104 of 123 表 2.7.4.8-30 血液学的検査 記述統計量（SAF）（続き） 来院 平均赤血球ヘモグロビン (pg) Sham+VTE 群 (N=31) ﾍﾞｰｽﾗｲﾝ 12 週目 24 週目 36 週目 48 週目 VTE 群 (N=91) ﾍﾞｰｽﾗｲﾝ 12 週目 24 週目 36 週目 48 週目 合計 (N=122) ﾍﾞｰｽﾗｲﾝ 12 週目 24 週目 36 週目 48 週目 平均赤血球ヘモグロビン濃度 (g/dL) Sham+VTE 群 (N=31) ﾍﾞｰｽﾗｲﾝ 12 週目 24 週目 36 週目 48 週目 VTE 群 (N=91) ﾍﾞｰｽﾗｲﾝ 12 週目 24 週目 36 週目 48 週目 合計 (N=122) ﾍﾞｰｽﾗｲﾝ 12 週目 24 週目 36 週目 48 週目 n 平均 SD 各来院時の値 最小 中央値 最大 31 28 26 26 31 91 87 85 82 85 122 115 111 108 116 29.8 29.5 29.3 29.3 29.6 30.2 30.1 30.2 30.1 30.2 30.1 29.9 30.0 29.9 30.0 2.3 2.1 1.9 2.2 2.2 2.1 2.1 2.0 2.0 1.8 2.1 2.1 2.0 2.1 1.9 24 24 24 24 24 22 22 23 22 23 22 22 23 22 23 30.0 29.0 30.0 29.5 30.0 31.0 30.0 30.0 30.0 30.0 30.0 30.0 30.0 30.0 30.0 37 33 32 33 33 34 33 33 34 33 37 33 33 34 33 31 28 26 26 31 91 87 85 81 85 122 115 111 107 116 33.04 32.70 32.85 33.22 33.15 32.99 32.71 32.96 33.05 33.13 33.00 32.71 32.93 33.09 33.14 1.04 1.16 1.44 1.38 1.22 1.04 0.90 1.09 1.08 1.01 1.03 0.97 1.18 1.15 1.06 29.5 29.3 28.8 29.9 29.2 30.4 29.8 30.0 29.6 30.1 29.5 29.3 28.8 29.6 29.2 33.40 32.85 32.80 33.25 33.50 33.10 32.70 32.70 32.80 33.20 33.20 32.70 32.80 32.90 33.20 34.9 34.7 35.4 35.6 35.7 35.9 34.8 36.4 35.4 36.1 35.9 34.8 36.4 35.6 36.1 n 平均 ベースラインからの変化量 SD 最小 中央値 最大 28 26 26 31 -0.2 -0.3 -0.2 -0.2 1.0 1.4 1.4 1.4 -4 -6 -5 -5 0.0 0.0 0.0 0.0 1 2 2 2 87 85 82 85 -0.1 0.1 0.0 -0.1 0.8 0.8 0.8 0.9 -2 -2 -1 -2 0.0 0.0 0.0 0.0 2 2 2 5 115 111 108 116 -0.1 0.0 0.0 -0.1 0.8 1.0 1.0 1.1 -4 -6 -5 -5 0.0 0.0 0.0 0.0 2 2 2 5 28 26 26 31 -0.27 -0.18 0.19 0.11 1.11 1.21 1.14 1.11 -2.2 -2.3 -2.2 -2.2 -0.40 0.05 0.45 -0.10 2.5 2.2 2.0 2.4 87 85 81 85 -0.22 0.03 0.18 0.17 1.11 1.27 1.15 1.12 -2.5 -3.3 -2.6 -2.7 -0.20 0.10 0.20 0.00 2.8 3.0 2.5 4.1 115 111 107 116 -0.23 -0.02 0.18 0.16 1.11 1.25 1.14 1.11 -2.5 -3.3 -2.6 -2.7 -0.30 0.10 0.30 0.00 2.8 3.0 2.5 4.1 2.7.4.8 付録 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 105 of 123 表 2.7.4.8-30 血液学的検査 記述統計量（SAF）（続き） 来院 白血球 (GIGA/L) Sham+VTE 群 (N=31) VTE 群 (N=91) 合計 (N=122) 好中球/白血球比 (％) Sham+VTE 群 (N=31) VTE 群 (N=91) 合計 (N=122) 各来院時の値 最小 n 平均 SD ﾍﾞｰｽﾗｲﾝ 12 週目 24 週目 36 週目 48 週目 ﾍﾞｰｽﾗｲﾝ 12 週目 24 週目 36 週目 48 週目 ﾍﾞｰｽﾗｲﾝ 12 週目 24 週目 36 週目 48 週目 31 28 26 26 31 91 87 85 82 85 122 115 111 108 116 5.889 5.497 5.353 5.482 5.757 5.882 5.591 5.595 5.526 5.707 5.883 5.568 5.538 5.516 5.720 1.731 1.406 1.654 1.500 1.621 1.411 1.346 1.484 1.651 1.564 1.491 1.355 1.521 1.609 1.572 ﾍﾞｰｽﾗｲﾝ 12 週目 24 週目 36 週目 48 週目 ﾍﾞｰｽﾗｲﾝ 12 週目 24 週目 36 週目 48 週目 ﾍﾞｰｽﾗｲﾝ 12 週目 24 週目 36 週目 48 週目 31 28 26 26 31 91 87 85 82 85 122 115 111 108 116 60.94 58.48 58.55 58.29 59.88 59.99 58.34 59.03 59.01 60.38 60.23 58.37 58.92 58.84 60.24 7.98 9.12 8.95 8.89 9.49 7.59 7.93 8.47 8.26 8.18 7.67 8.19 8.55 8.38 8.51 中央値 最大 1.94 3.16 2.69 2.79 2.61 3.33 3.17 3.17 2.85 3.00 1.94 3.16 2.69 2.79 2.61 5.970 5.180 5.300 5.450 5.950 5.870 5.450 5.300 5.335 5.500 5.880 5.380 5.300 5.390 5.645 10.40 8.52 9.75 9.35 9.03 10.80 10.77 10.67 11.95 11.63 10.80 10.77 10.67 11.95 11.63 44.9 44.4 39.9 41.3 43.4 43.9 38.8 35.3 36.9 43.3 43.9 38.8 35.3 36.9 43.3 62.00 56.80 58.40 59.00 60.10 59.10 59.70 58.90 59.05 59.20 60.20 58.70 58.80 59.05 59.95 79.1 77.7 76.2 79.7 83.7 78.3 75.7 78.1 78.0 80.4 79.1 77.7 78.1 79.7 83.7 ベースラインからの変化量 SD 最小 中央値 n 平均 最大 28 26 26 31 -0.338 -0.409 -0.280 -0.131 0.914 1.087 1.002 1.315 -1.88 -2.02 -1.90 -2.34 -0.530 -0.350 -0.395 -0.290 1.97 1.80 1.83 4.64 87 85 82 85 -0.277 -0.276 -0.364 -0.179 1.052 1.161 1.064 1.136 -2.67 -2.64 -2.91 -2.88 -0.270 -0.290 -0.435 -0.050 3.08 4.16 2.33 2.67 115 111 108 116 -0.292 -0.307 -0.344 -0.166 1.016 1.141 1.045 1.181 -2.67 -2.64 -2.91 -2.88 -0.380 -0.290 -0.420 -0.160 3.08 4.16 2.33 4.64 28 26 26 31 -1.79 -1.84 -2.10 -1.06 6.41 7.36 7.01 8.25 -12.9 -13.9 -19.7 -17.1 -1.85 -2.85 -1.60 -3.00 10.8 13.1 14.3 24.7 87 85 82 85 -1.55 -1.03 -1.15 0.46 7.35 6.95 6.18 6.73 -20.6 -17.2 -13.3 -15.3 -1.50 -1.20 -1.25 -0.20 21.8 26.1 16.5 22.2 115 111 108 116 -1.61 -1.22 -1.38 0.05 7.11 7.02 6.37 7.16 -20.6 -17.2 -19.7 -17.1 -1.70 -1.30 -1.35 -0.55 21.8 26.1 16.5 24.7 2.7.4.8 付録 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 106 of 123 表 2.7.4.8-30 血液学的検査 記述統計量（SAF）（続き） 来院 好中球 (GIGA/L) Sham+VTE 群 (N=31) VTE 群 (N=91) 合計 (N=122) リンパ球/白血球比 (％) Sham+VTE 群 (N=31) VTE 群 (N=91) 合計 (N=122) 各来院時の値 最小 n 平均 SD 中央値 最大 ﾍﾞｰｽﾗｲﾝ 12 週目 24 週目 36 週目 48 週目 ﾍﾞｰｽﾗｲﾝ 12 週目 24 週目 36 週目 48 週目 ﾍﾞｰｽﾗｲﾝ 12 週目 24 週目 36 週目 48 週目 31 28 26 26 31 91 87 85 82 85 122 115 111 108 116 3.615 3.221 3.143 3.200 3.476 3.555 3.293 3.340 3.295 3.490 3.570 3.276 3.294 3.272 3.486 1.244 0.975 1.085 1.022 1.223 1.066 1.019 1.152 1.202 1.254 1.109 1.005 1.135 1.158 1.241 1.06 1.55 1.07 1.63 1.28 1.81 1.34 1.37 1.37 1.65 1.06 1.34 1.07 1.37 1.28 3.570 3.110 2.775 3.085 3.500 3.470 3.180 3.230 3.175 3.310 3.480 3.180 3.140 3.155 3.340 6.45 5.13 5.40 5.53 6.34 6.91 6.96 7.22 7.71 7.56 6.91 6.96 7.22 7.71 7.56 ﾍﾞｰｽﾗｲﾝ 12 週目 24 週目 36 週目 48 週目 ﾍﾞｰｽﾗｲﾝ 12 週目 24 週目 36 週目 48 週目 ﾍﾞｰｽﾗｲﾝ 12 週目 24 週目 36 週目 48 週目 31 28 26 26 31 91 87 85 82 85 122 115 111 108 116 30.79 33.32 32.87 32.47 31.15 31.31 32.42 31.70 32.05 30.72 31.18 32.64 31.97 32.15 30.84 7.68 9.06 8.86 8.62 9.24 7.43 7.32 8.15 7.88 7.73 7.46 7.74 8.30 8.02 8.12 15.7 14.7 15.9 14.0 7.5 13.8 16.7 13.7 14.3 12.5 13.8 14.7 13.7 14.0 7.5 29.20 34.15 32.20 32.60 31.60 31.70 32.00 31.10 31.05 31.50 30.65 32.50 31.20 31.25 31.60 47.4 50.7 51.3 49.1 46.9 48.1 54.2 52.9 55.9 47.5 48.1 54.2 52.9 55.9 47.5 ベースラインからの変化量 SD 最小 中央値 n 平均 最大 28 26 26 31 -0.321 -0.365 -0.308 -0.139 0.784 0.882 0.761 1.171 -2.00 -1.74 -1.68 -2.18 -0.560 -0.335 -0.255 -0.170 1.49 1.28 1.39 4.60 87 85 82 85 -0.246 -0.210 -0.273 -0.060 0.927 1.025 0.894 1.040 -2.56 -2.45 -2.59 -3.00 -0.320 -0.310 -0.335 -0.090 2.48 3.99 2.97 3.22 115 111 108 116 -0.265 -0.246 -0.281 -0.081 0.892 0.991 0.860 1.072 -2.56 -2.45 -2.59 -3.00 -0.340 -0.310 -0.310 -0.130 2.48 3.99 2.97 4.60 28 26 26 31 1.95 1.69 1.29 0.37 5.84 7.36 6.92 7.04 -10.8 -16.3 -14.9 -19.6 1.95 2.60 1.50 1.20 13.6 14.0 16.8 12.0 87 85 82 85 1.01 0.36 0.83 -0.73 6.58 6.12 5.32 6.29 -20.4 -23.5 -13.2 -19.8 1.00 0.80 0.50 -0.10 18.5 14.6 14.2 14.8 115 111 108 116 1.24 0.67 0.94 -0.44 6.39 6.42 5.71 6.49 -20.4 -23.5 -14.9 -19.8 1.40 1.10 0.55 0.10 18.5 14.6 16.8 14.8 2.7.4.8 付録 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 107 of 123 表 2.7.4.8-30 血液学的検査 記述統計量（SAF）（続き） 来院 リンパ球 (GIGA/L) Sham+VTE 群 (N=31) VTE 群 (N=91) 合計 (N=122) 単球/白血球比 (％) Sham+VTE 群 (N=31) VTE 群 (N=91) 合計 (N=122) 各来院時の値 最小 n 平均 SD 中央値 最大 ﾍﾞｰｽﾗｲﾝ 12 週目 24 週目 36 週目 48 週目 ﾍﾞｰｽﾗｲﾝ 12 週目 24 週目 36 週目 48 週目 ﾍﾞｰｽﾗｲﾝ 12 週目 24 週目 36 週目 48 週目 31 28 26 26 31 91 87 85 82 85 122 115 111 108 116 1.804 1.836 1.754 1.783 1.773 1.813 1.787 1.740 1.739 1.712 1.811 1.799 1.743 1.750 1.729 0.667 0.700 0.723 0.709 0.712 0.543 0.484 0.543 0.582 0.514 0.574 0.542 0.587 0.612 0.571 0.65 0.62 0.57 0.74 0.52 0.74 0.58 0.60 0.58 0.49 0.65 0.58 0.57 0.58 0.49 1.760 1.810 1.715 1.750 1.800 1.810 1.780 1.710 1.670 1.650 1.785 1.800 1.710 1.670 1.680 3.19 3.45 3.93 3.43 3.22 3.70 3.36 4.09 3.61 3.18 3.70 3.45 4.09 3.61 3.22 ﾍﾞｰｽﾗｲﾝ 12 週目 24 週目 36 週目 48 週目 ﾍﾞｰｽﾗｲﾝ 12 週目 24 週目 36 週目 48 週目 ﾍﾞｰｽﾗｲﾝ 12 週目 24 週目 36 週目 48 週目 31 28 26 26 31 91 87 85 82 85 122 115 111 108 116 5.44 5.24 5.45 5.63 5.95 5.60 5.62 5.72 5.38 5.49 5.56 5.52 5.66 5.44 5.61 1.46 1.39 1.01 1.53 1.37 1.80 1.66 1.55 1.27 1.31 1.71 1.60 1.44 1.34 1.34 3.4 2.3 3.5 3.1 3.9 2.2 2.7 3.3 2.3 2.6 2.2 2.3 3.3 2.3 2.6 5.30 5.35 5.50 5.35 5.60 5.20 5.50 5.50 5.15 5.30 5.30 5.50 5.50 5.30 5.45 10.9 8.6 7.3 10.2 9.6 12.6 12.5 12.1 9.8 10.2 12.6 12.5 12.1 10.2 10.2 ベースラインからの変化量 SD 最小 中央値 n 平均 最大 28 26 26 31 0.012 -0.034 -0.005 -0.031 0.278 0.444 0.451 0.409 -0.75 -1.16 -1.13 -1.02 0.060 -0.070 0.080 0.010 0.43 0.86 1.08 0.95 87 85 82 85 -0.027 -0.072 -0.072 -0.111 0.340 0.318 0.377 0.341 -0.96 -0.93 -0.83 -1.15 -0.010 -0.040 -0.075 -0.100 0.74 0.73 1.67 0.55 115 111 108 116 -0.018 -0.063 -0.056 -0.090 0.325 0.350 0.395 0.360 -0.96 -1.16 -1.13 -1.15 0.010 -0.060 -0.055 -0.080 0.74 0.86 1.67 0.95 28 26 26 31 -0.20 -0.05 0.12 0.51 1.39 1.40 1.33 1.42 -4.6 -3.9 -2.1 -2.7 -0.10 0.05 -0.15 0.30 1.9 2.1 3.0 3.9 87 85 82 85 0.01 0.21 -0.15 -0.04 1.45 1.67 2.00 1.37 -4.3 -4.0 -8.9 -3.5 -0.10 0.10 0.00 0.10 4.3 7.3 4.0 3.3 115 111 108 116 -0.04 0.15 -0.08 0.11 1.44 1.61 1.86 1.40 -4.6 -4.0 -8.9 -3.5 -0.10 0.10 0.00 0.20 4.3 7.3 4.0 3.9 2.7.4.8 付録 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 108 of 123 表 2.7.4.8-30 血液学的検査 記述統計量（SAF）（続き） 来院 単球 (GIGA/L) Sham+VTE 群 (N=31) VTE 群 (N=91) 合計 (N=122) 好酸球/白血球比 (％) Sham+VTE 群 (N=31) VTE 群 (N=91) 合計 (N=122) 各来院時の値 最小 n 平均 SD 中央値 最大 ﾍﾞｰｽﾗｲﾝ 12 週目 24 週目 36 週目 48 週目 ﾍﾞｰｽﾗｲﾝ 12 週目 24 週目 36 週目 48 週目 ﾍﾞｰｽﾗｲﾝ 12 週目 24 週目 36 週目 48 週目 31 28 26 26 31 91 87 85 82 85 122 115 111 108 116 0.309 0.282 0.285 0.301 0.331 0.325 0.312 0.318 0.294 0.309 0.321 0.305 0.310 0.295 0.315 0.090 0.083 0.088 0.091 0.089 0.125 0.116 0.113 0.099 0.100 0.117 0.109 0.108 0.097 0.097 0.12 0.11 0.16 0.17 0.17 0.12 0.11 0.14 0.08 0.13 0.12 0.11 0.14 0.08 0.13 0.320 0.270 0.280 0.280 0.320 0.320 0.300 0.300 0.280 0.300 0.320 0.290 0.300 0.280 0.300 0.61 0.42 0.55 0.50 0.61 1.07 0.90 0.81 0.61 0.64 1.07 0.90 0.81 0.61 0.64 ﾍﾞｰｽﾗｲﾝ 12 週目 24 週目 36 週目 48 週目 ﾍﾞｰｽﾗｲﾝ 12 週目 24 週目 36 週目 48 週目 ﾍﾞｰｽﾗｲﾝ 12 週目 24 週目 36 週目 48 週目 31 28 26 26 31 91 87 85 82 85 122 115 111 108 116 2.09 2.16 2.33 2.77 2.27 2.32 2.77 2.70 2.77 2.67 2.26 2.63 2.61 2.77 2.56 1.60 1.31 1.19 1.53 1.33 2.33 2.58 2.35 2.39 2.17 2.17 2.34 2.14 2.21 1.98 0.4 0.4 0.9 0.5 0.5 0.2 0.4 0.6 0.0 0.4 0.2 0.4 0.6 0.0 0.4 1.70 2.00 2.05 2.50 2.10 1.70 2.30 2.00 1.95 1.80 1.70 2.20 2.00 2.05 1.85 8.2 6.0 5.1 7.2 5.3 15.7 16.9 13.1 13.6 13.7 15.7 16.9 13.1 13.6 13.7 ベースラインからの変化量 SD 最小 中央値 n 平均 最大 28 26 26 31 -0.023 -0.020 -0.004 0.022 0.080 0.087 0.091 0.093 -0.23 -0.18 -0.13 -0.25 -0.030 -0.030 -0.010 0.030 0.16 0.23 0.17 0.21 87 85 82 85 -0.013 -0.001 -0.027 -0.012 0.092 0.092 0.119 0.096 -0.25 -0.28 -0.75 -0.43 -0.010 -0.010 -0.020 0.000 0.21 0.32 0.17 0.17 115 111 108 116 -0.015 -0.006 -0.022 -0.003 0.089 0.091 0.113 0.096 -0.25 -0.28 -0.75 -0.43 -0.020 -0.010 -0.010 0.010 0.21 0.32 0.17 0.21 28 26 26 31 0.00 0.18 0.62 0.18 1.01 1.08 1.31 1.31 -3.4 -3.9 -3.7 -3.4 0.05 0.25 0.45 0.30 2.3 1.8 3.5 2.9 87 85 82 85 0.45 0.37 0.44 0.32 1.35 1.20 1.45 1.34 -3.8 -3.3 -2.9 -5.8 0.30 0.20 0.30 0.40 6.8 4.4 8.1 5.4 115 111 108 116 0.34 0.32 0.48 0.29 1.29 1.17 1.41 1.33 -3.8 -3.9 -3.7 -5.8 0.30 0.20 0.40 0.40 6.8 4.4 8.1 5.4 2.7.4.8 付録 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 109 of 123 表 2.7.4.8-30 血液学的検査 記述統計量（SAF）（続き） 来院 好酸球 (GIGA/L) Sham+VTE 群 (N=31) VTE 群 (N=91) 合計 (N=122) 好塩基球/白血球比 (％) Sham+VTE 群 (N=31) VTE 群 (N=91) 合計 (N=122) 各来院時の値 最小 n 平均 SD 中央値 最大 ﾍﾞｰｽﾗｲﾝ 12 週目 24 週目 36 週目 48 週目 ﾍﾞｰｽﾗｲﾝ 12 週目 24 週目 36 週目 48 週目 ﾍﾞｰｽﾗｲﾝ 12 週目 24 週目 36 週目 48 週目 31 28 26 26 31 91 87 85 82 85 122 115 111 108 116 0.118 0.115 0.125 0.150 0.135 0.144 0.152 0.149 0.155 0.153 0.137 0.143 0.143 0.154 0.148 0.094 0.067 0.076 0.085 0.094 0.179 0.142 0.139 0.156 0.140 0.162 0.129 0.127 0.142 0.129 0.03 0.02 0.03 0.03 0.02 0.02 0.02 0.02 0.00 0.03 0.02 0.02 0.02 0.00 0.02 0.090 0.105 0.100 0.110 0.100 0.090 0.110 0.110 0.105 0.110 0.090 0.110 0.100 0.110 0.100 0.49 0.27 0.31 0.35 0.37 1.49 0.89 0.93 0.96 0.86 1.49 0.89 0.93 0.96 0.86 ﾍﾞｰｽﾗｲﾝ 12 週目 24 週目 36 週目 48 週目 ﾍﾞｰｽﾗｲﾝ 12 週目 24 週目 36 週目 48 週目 ﾍﾞｰｽﾗｲﾝ 12 週目 24 週目 36 週目 48 週目 31 28 26 26 31 91 87 85 82 85 122 115 111 108 116 0.73 0.78 0.77 0.85 0.72 0.76 0.84 0.85 0.82 0.74 0.75 0.82 0.83 0.83 0.73 0.41 0.38 0.35 0.51 0.33 0.33 0.36 0.42 0.48 0.36 0.35 0.36 0.41 0.49 0.35 0.3 0.0 0.0 0.1 0.3 0.0 0.0 0.3 0.0 0.2 0.0 0.0 0.0 0.0 0.2 0.60 0.70 0.70 0.75 0.60 0.80 0.90 0.80 0.70 0.70 0.70 0.80 0.80 0.70 0.70 2.0 1.5 1.7 2.6 1.6 1.7 1.7 3.0 3.7 2.5 2.0 1.7 3.0 3.7 2.5 ベースラインからの変化量 SD 最小 中央値 n 平均 最大 28 26 26 31 -0.005 0.008 0.033 0.017 0.069 0.070 0.083 0.078 -0.25 -0.24 -0.23 -0.19 0.000 0.010 0.030 0.020 0.14 0.14 0.24 0.23 87 85 82 85 0.008 0.004 0.009 0.007 0.102 0.086 0.104 0.122 -0.60 -0.56 -0.53 -0.82 0.010 0.010 0.010 0.020 0.32 0.19 0.45 0.41 115 111 108 116 0.005 0.005 0.015 0.010 0.095 0.083 0.099 0.112 -0.60 -0.56 -0.53 -0.82 0.010 0.010 0.020 0.020 0.32 0.19 0.45 0.41 28 26 26 31 0.01 0.00 0.07 -0.01 0.41 0.32 0.53 0.38 -1.2 -1.0 -1.1 -1.1 0.05 0.10 0.00 0.00 0.9 0.7 2.0 0.7 87 85 82 85 0.08 0.10 0.06 -0.02 0.32 0.42 0.43 0.42 -1.1 -0.5 -0.8 -0.8 0.10 0.00 0.00 -0.10 0.9 2.1 2.8 1.9 115 111 108 116 0.06 0.08 0.06 -0.02 0.34 0.40 0.46 0.41 -1.2 -1.0 -1.1 -1.1 0.10 0.00 0.00 -0.05 0.9 2.1 2.8 1.9 2.7.4.8 付録 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 110 of 123 表 2.7.4.8-30 血液学的検査 記述統計量（SAF）（続き） 来院 好塩基球 (GIGA/L) Sham+VTE 群 (N=31) VTE 群 (N=91) 合計 (N=122) 血小板(GIGA/L) Sham+VTE 群 (N=31) VTE 群 (N=91) 合計 (N=122) 各来院時の値 最小 n 平均 SD ﾍﾞｰｽﾗｲﾝ 12 週目 24 週目 36 週目 48 週目 ﾍﾞｰｽﾗｲﾝ 12 週目 24 週目 36 週目 48 週目 ﾍﾞｰｽﾗｲﾝ 12 週目 24 週目 36 週目 48 週目 31 28 26 26 31 91 87 85 82 85 122 115 111 108 116 0.043 0.041 0.040 0.048 0.043 0.045 0.046 0.047 0.045 0.042 0.044 0.045 0.046 0.045 0.042 0.028 0.022 0.027 0.037 0.027 0.023 0.021 0.026 0.029 0.021 0.024 0.021 0.026 0.031 0.023 0.01 0.00 0.00 0.01 0.01 0.00 0.00 0.01 0.00 0.01 0.00 0.00 0.00 0.00 0.01 0.040 0.040 0.030 0.040 0.030 0.040 0.040 0.040 0.040 0.040 0.040 0.040 0.040 0.040 0.040 0.13 0.09 0.13 0.18 0.13 0.10 0.12 0.18 0.21 0.12 0.13 0.12 0.18 0.21 0.13 ﾍﾞｰｽﾗｲﾝ 12 週目 24 週目 36 週目 48 週目 ﾍﾞｰｽﾗｲﾝ 12 週目 24 週目 36 週目 48 週目 ﾍﾞｰｽﾗｲﾝ 12 週目 24 週目 36 週目 48 週目 31 28 26 26 31 91 87 85 82 85 122 115 111 108 116 245.9 242.0 252.5 243.2 243.3 234.7 236.2 237.7 231.0 227.8 237.6 237.6 241.2 233.9 231.9 60.2 55.4 66.1 62.3 55.4 57.8 58.2 62.9 57.4 55.1 58.4 57.4 63.7 58.6 55.4 125 158 161 141 151 110 121 117 102 118 110 121 117 102 118 240.0 218.0 237.0 238.5 235.0 229.0 236.0 227.0 222.0 222.0 231.5 234.0 230.0 228.5 225.0 382 358 384 402 391 432 435 428 388 428 432 435 428 402 428 引用元：5.3.5.1.4 J Specific Safety/Table 16.1.9.4.12/2 中央値 最大 ベースラインからの変化量 SD 最小 中央値 n 平均 最大 28 26 26 31 -0.003 -0.003 0.004 0.000 0.020 0.018 0.032 0.017 -0.05 -0.05 -0.05 -0.04 0.000 0.000 0.000 0.000 0.03 0.04 0.14 0.03 87 85 82 85 0.001 0.003 0.000 -0.002 0.022 0.024 0.025 0.023 -0.09 -0.04 -0.05 -0.05 0.000 0.000 0.000 0.000 0.07 0.12 0.15 0.09 115 111 108 116 0.000 0.002 0.001 -0.002 0.021 0.023 0.027 0.021 -0.09 -0.05 -0.05 -0.05 0.000 0.000 0.000 0.000 0.07 0.12 0.15 0.09 28 26 26 31 -5.8 7.1 -2.2 -2.6 26.6 43.2 41.0 29.4 -72 -57 -90 -78 -6.5 1.5 -2.0 1.0 51 147 109 38 87 85 82 85 0.7 1.4 -4.3 -8.2 31.6 35.2 31.4 27.9 -82 -91 -112 -101 -3.0 1.0 -2.5 -3.0 88 129 86 76 115 111 108 116 -0.9 2.7 -3.8 -6.7 30.5 37.1 33.8 28.3 -82 -91 -112 -101 -3.0 1.0 -2.5 -2.5 88 147 109 76 2.7.4.8 付録 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 111 of 123 表 2.7.4.8-31 血液生化学検査 記述統計量（SAF） 来院 グルコース (mg/dL) Sham+VTE 群 (N=31) VTE 群 (N=91) 合計 (N=122) カルシウム (mg/dL) Sham+VTE 群 (N=31) VTE 群 (N=91) 合計 (N=122) 各来院時の値 最小 n 平均 SD ﾍﾞｰｽﾗｲﾝ 12 週目 24 週目 36 週目 48 週目 ﾍﾞｰｽﾗｲﾝ 12 週目 24 週目 36 週目 48 週目 ﾍﾞｰｽﾗｲﾝ 12 週目 24 週目 36 週目 48 週目 31 28 26 26 30 91 87 85 82 85 122 115 111 108 115 115.6768 109.9220 101.3972 110.0606 118.2713 112.2587 106.6701 105.7880 105.7686 114.3528 113.1272 107.4619 104.7595 106.8019 115.3750 41.7074 32.5507 19.0812 31.8294 36.4554 33.1593 30.6165 30.8826 26.6599 33.7599 35.3745 30.9847 28.5402 27.8954 34.3638 ﾍﾞｰｽﾗｲﾝ 12 週目 24 週目 36 週目 48 週目 ﾍﾞｰｽﾗｲﾝ 12 週目 24 週目 36 週目 48 週目 ﾍﾞｰｽﾗｲﾝ 12 週目 24 週目 36 週目 48 週目 31 28 26 26 30 91 87 85 82 85 122 115 111 108 115 9.39941 9.27279 9.18294 9.22611 9.34532 9.42144 9.31514 9.31554 9.26141 9.27734 9.41584 9.30483 9.28448 9.25291 9.29507 0.41354 0.29718 0.35603 0.39074 0.32443 0.33840 0.40527 0.30795 0.28777 0.29391 0.35731 0.38099 0.32312 0.31399 0.30220 中央値 最大 84.694 75.684 79.288 81.090 68.476 77.486 61.268 73.882 72.080 66.674 77.486 61.268 73.882 72.080 66.674 106.3180 97.3080 97.3080 99.1100 109.0210 102.7140 99.1100 95.5060 99.1100 104.5160 103.6150 99.1100 95.5060 99.1100 104.5160 315.350 218.042 174.794 207.230 241.468 268.498 266.696 218.042 205.428 228.854 315.350 266.696 218.042 207.230 241.468 8.6974 8.6172 8.5370 8.5771 8.6573 8.6172 7.0942 8.5771 8.4168 8.6172 8.6172 7.0942 8.5370 8.4168 8.6172 9.37872 9.27852 9.15828 9.17832 9.31860 9.41880 9.25848 9.29856 9.25848 9.25848 9.39876 9.25848 9.25848 9.25848 9.29856 10.5410 9.7795 9.7795 9.9398 10.1803 10.3406 10.1803 10.0601 10.0200 10.0200 10.5410 10.1803 10.0601 10.0200 10.1803 ベースラインからの変化量 SD 最小 中央値 n 平均 最大 28 26 26 30 -7.8516 -16.0794 -7.4159 1.8020 26.1880 29.4732 33.1463 29.6628 -97.308 -140.556 -113.526 -73.882 -7.2080 -6.3070 -9.9110 -1.8020 41.446 16.218 73.882 97.308 87 85 82 85 -5.6338 -6.2964 -6.5487 2.7772 35.9632 33.2408 33.0367 35.4381 -156.774 -160.378 -154.972 -153.170 -3.6040 -5.4060 -1.8020 0.0000 147.764 111.724 86.496 136.952 115 111 108 115 -6.1738 -8.5879 -6.7575 2.5228 33.7495 32.5350 32.9098 33.9026 -156.774 -160.378 -154.972 -153.170 -3.6040 -5.4060 -1.8020 0.0000 147.764 111.724 86.496 136.952 28 26 26 30 -0.11595 -0.19269 -0.14953 -0.07214 0.37730 0.37341 0.50768 0.37040 -1.2826 -1.0822 -1.0421 -0.9218 -0.02004 -0.16032 -0.14028 -0.08016 0.4008 0.4008 1.2425 0.7615 87 85 82 85 -0.11563 -0.12920 -0.18574 -0.15466 0.40296 0.34062 0.34035 0.35988 -2.3647 -0.9218 -1.0020 -0.9619 -0.08016 -0.16032 -0.24048 -0.16032 1.0020 0.7214 0.8417 0.9218 115 111 108 115 -0.11571 -0.14407 -0.17702 -0.13314 0.39523 0.34788 0.38491 0.36284 -2.3647 -1.0822 -1.0421 -0.9619 -0.08016 -0.16032 -0.20040 -0.16032 1.0020 0.7214 1.2425 0.9218 2.7.4.8 付録 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 112 of 123 表 2.7.4.8-31 血液生化学検査 記述統計量（SAF）（続き） 来院 ナトリウム (mmol/L) Sham+VTE 群 (N=31) VTE 群 (N=91) 合計 (N=122) カリウム (mmol/L) Sham+VTE 群 (N=31) VTE 群 (N=91) 合計 (N=122) SD 各来院時の値 最小 n 平均 中央値 最大 ﾍﾞｰｽﾗｲﾝ 12 週目 24 週目 36 週目 48 週目 ﾍﾞｰｽﾗｲﾝ 12 週目 24 週目 36 週目 48 週目 ﾍﾞｰｽﾗｲﾝ 12 週目 24 週目 36 週目 48 週目 31 28 26 26 30 91 87 85 82 85 122 115 111 108 115 141.3 141.4 141.2 140.8 140.6 141.7 141.4 140.9 140.9 141.0 141.6 141.4 141.0 140.9 140.9 2.3 1.9 2.0 1.8 1.7 2.0 3.3 2.1 2.2 2.1 2.1 3.0 2.0 2.1 2.0 136 138 138 137 137 136 134 135 136 136 136 134 135 136 136 141.0 141.0 141.0 141.0 141.0 142.0 141.0 141.0 141.0 141.0 142.0 141.0 141.0 141.0 141.0 145 146 145 145 143 148 167 146 147 151 148 167 146 147 151 ﾍﾞｰｽﾗｲﾝ 12 週目 24 週目 36 週目 48 週目 ﾍﾞｰｽﾗｲﾝ 12 週目 24 週目 36 週目 48 週目 ﾍﾞｰｽﾗｲﾝ 12 週目 24 週目 36 週目 48 週目 31 28 26 26 30 91 87 85 82 85 122 115 111 108 115 4.12 4.11 4.07 4.10 4.11 4.15 4.14 4.18 4.14 4.08 4.15 4.14 4.15 4.13 4.09 0.33 0.32 0.30 0.42 0.30 0.38 0.37 0.35 0.40 0.39 0.37 0.36 0.34 0.40 0.37 3.3 3.5 3.5 3.6 3.6 3.2 3.2 3.3 3.2 3.2 3.2 3.2 3.3 3.2 3.2 4.10 4.05 4.00 4.00 4.00 4.20 4.10 4.20 4.15 4.00 4.10 4.10 4.10 4.10 4.00 4.7 5.1 4.8 5.6 4.8 5.4 5.2 5.1 5.5 5.2 5.4 5.2 5.1 5.6 5.2 n 平均 ベースラインからの変化量 SD 最小 中央値 最大 28 26 26 30 0.1 -0.1 -0.4 -0.7 2.3 2.1 2.5 2.1 -4 -3 -7 -7 0.0 0.0 0.0 -1.0 6 4 5 3 87 85 82 85 -0.2 -0.8 -0.9 -0.8 3.4 1.8 2.0 2.0 -8 -8 -6 -6 0.0 -1.0 -1.0 -1.0 27 3 3 5 115 111 108 115 -0.1 -0.6 -0.8 -0.8 3.2 1.9 2.1 2.0 -8 -8 -7 -7 0.0 -1.0 -1.0 -1.0 27 4 5 5 28 26 26 30 0.01 -0.02 0.02 0.00 0.37 0.30 0.44 0.29 -0.8 -0.7 -0.7 -0.6 0.00 0.00 0.00 0.10 1.1 0.6 1.6 0.6 87 85 82 85 -0.01 0.02 -0.03 -0.08 0.39 0.33 0.41 0.40 -1.2 -1.2 -1.2 -1.5 0.00 0.00 0.00 0.00 0.7 0.7 1.3 1.0 115 111 108 115 -0.01 0.01 -0.02 -0.06 0.38 0.32 0.41 0.37 -1.2 -1.2 -1.2 -1.5 0.00 0.00 0.00 0.00 1.1 0.7 1.6 1.0 2.7.4.8 付録 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 113 of 123 表 2.7.4.8-31 血液生化学検査 記述統計量（SAF）（続き） 来院 塩素 (mmol/L) Sham+VTE 群 (N=31) VTE 群 (N=91) 合計 (N=122) クレアチニン (mg/dL) Sham+VTE 群 (N=31) VTE 群 (N=91) 合計 (N=122) SD 各来院時の値 最小 n 平均 ﾍﾞｰｽﾗｲﾝ 12 週目 24 週目 36 週目 48 週目 ﾍﾞｰｽﾗｲﾝ 12 週目 24 週目 36 週目 48 週目 ﾍﾞｰｽﾗｲﾝ 12 週目 24 週目 36 週目 48 週目 31 28 26 26 30 91 87 85 82 85 122 115 111 108 115 104.2 104.4 104.0 103.6 103.0 104.3 103.8 103.4 103.5 103.2 104.2 103.9 103.5 103.5 103.1 2.4 2.1 2.6 1.9 2.0 1.9 3.9 2.3 2.1 2.2 2.0 3.5 2.3 2.1 2.1 ﾍﾞｰｽﾗｲﾝ 12 週目 24 週目 36 週目 48 週目 ﾍﾞｰｽﾗｲﾝ 12 週目 24 週目 36 週目 48 週目 ﾍﾞｰｽﾗｲﾝ 12 週目 24 週目 36 週目 48 週目 31 28 26 26 30 91 87 85 82 85 122 115 111 108 115 0.71727 0.72182 0.70601 0.72819 0.69293 0.79182 0.77961 0.78265 0.77460 0.78412 0.77288 0.76554 0.76470 0.76343 0.76033 0.10701 0.12424 0.12808 0.12566 0.10353 0.18871 0.19092 0.19566 0.20030 0.20922 0.17433 0.17825 0.18446 0.18563 0.19131 100 100 98 100 98 99 73 98 100 97 99 73 98 100 97 0.5316 0.5090 0.4637 0.4524 0.5542 0.5203 0.4185 0.5316 0.5542 0.4863 0.5203 0.4185 0.4637 0.4524 0.4863 中央値 最大 103.0 104.0 104.5 103.0 103.0 104.0 104.0 103.0 103.0 103.0 104.0 104.0 104.0 103.0 103.0 109 110 108 108 109 110 109 109 109 110 110 110 109 109 110 0.70122 0.70122 0.70122 0.71819 0.66164 0.73515 0.73515 0.73515 0.71253 0.72384 0.72384 0.72384 0.73515 0.71253 0.71253 0.9727 1.0405 1.0292 1.0066 0.9727 1.6060 1.6965 1.7191 1.8209 1.9679 1.6060 1.6965 1.7191 1.8209 1.9679 n 平均 ベースラインからの変化量 SD 最小 中央値 最大 28 26 26 30 0.2 -0.2 -0.5 -1.2 2.0 2.2 2.4 2.7 -3 -5 -5 -5 0.0 0.5 0.0 -1.0 4 3 4 3 87 85 82 85 -0.5 -0.8 -0.7 -1.1 3.8 2.4 2.4 2.2 -29 -6 -5 -8 0.0 -1.0 -1.0 -1.0 7 5 5 3 115 111 108 115 -0.3 -0.7 -0.7 -1.1 3.4 2.4 2.4 2.3 -29 -6 -5 -8 0.0 -1.0 -1.0 -1.0 7 5 5 3 28 26 26 30 -0.00162 -0.02045 0.00174 -0.01772 0.06359 0.06002 0.07788 0.05450 -0.1357 -0.1131 -0.1696 -0.1244 0.00000 -0.02262 -0.01131 -0.01697 0.1018 0.1131 0.1810 0.0905 87 85 82 85 -0.01404 -0.01211 -0.01945 -0.01158 0.08165 0.08524 0.08781 0.09699 -0.4072 -0.4185 -0.3959 -0.4637 -0.01131 0.00000 -0.02828 -0.02262 0.2149 0.1923 0.2149 0.3619 115 111 108 115 -0.01101 -0.01406 -0.01435 -0.01318 0.07756 0.07988 0.08566 0.08772 -0.4072 -0.4185 -0.3959 -0.4637 -0.01131 -0.01131 -0.02262 -0.02262 0.2149 0.1923 0.2149 0.3619 2.7.4.8 付録 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 114 of 123 表 2.7.4.8-31 血液生化学検査 記述統計量（SAF）（続き） 来院 BUN (mg/dL) Sham+VTE 群 (N=31) VTE 群 (N=91) 合計 (N=122) 蛋白 (g/dL) Sham+VTE 群 (N=31) VTE 群 (N=91) 合計 (N=122) 各来院時の値 最小 n 平均 SD ﾍﾞｰｽﾗｲﾝ 12 週目 24 週目 36 週目 48 週目 ﾍﾞｰｽﾗｲﾝ 12 週目 24 週目 36 週目 48 週目 ﾍﾞｰｽﾗｲﾝ 12 週目 24 週目 36 週目 48 週目 31 28 26 26 30 91 87 85 82 85 122 115 111 108 115 14.29414 13.73490 13.71413 14.71602 15.10673 14.89455 15.28638 15.13529 14.55154 15.40880 14.74198 14.90863 14.80240 14.59114 15.32999 3.23147 3.01048 3.26792 4.72646 3.69326 3.64862 4.00738 3.98834 3.90826 4.54811 3.54397 3.83517 3.86520 4.09725 4.32775 ﾍﾞｰｽﾗｲﾝ 12 週目 24 週目 36 週目 48 週目 ﾍﾞｰｽﾗｲﾝ 12 週目 24 週目 36 週目 48 週目 ﾍﾞｰｽﾗｲﾝ 12 週目 24 週目 36 週目 48 週目 31 28 26 26 30 91 87 85 82 85 122 115 111 108 115 7.17 6.99 6.98 6.95 7.12 7.18 7.08 7.06 7.00 7.06 7.17 7.06 7.04 6.99 7.07 0.53 0.56 0.51 0.50 0.44 0.45 0.52 0.37 0.34 0.35 0.47 0.53 0.41 0.39 0.38 8.1229 7.0025 6.4423 7.5627 8.9632 7.2826 7.5627 7.2826 8.1229 7.0025 7.2826 7.0025 6.4423 7.5627 7.0025 5.5 5.3 5.5 5.6 5.8 6.2 5.9 6.1 6.1 6.1 5.5 5.3 5.5 5.6 5.8 中央値 最大 14.28510 13.44480 13.86495 13.86495 15.12540 14.56520 15.12540 14.56520 14.28510 14.84530 14.28510 14.84530 14.28510 14.28510 15.12540 21.8478 20.1672 20.1672 31.6513 24.9289 25.4891 26.6095 30.2508 29.9707 32.2115 25.4891 26.6095 30.2508 31.6513 32.2115 7.20 7.10 7.10 7.05 7.20 7.20 7.00 7.10 7.00 7.10 7.20 7.00 7.10 7.00 7.10 8.2 7.9 7.7 8.1 7.9 9.2 10.3 8.2 7.7 7.9 9.2 10.3 8.2 8.1 7.9 ベースラインからの変化量 SD 最小 中央値 n 平均 最大 28 26 26 30 -0.35013 -0.40938 0.59252 0.77494 3.30332 2.67402 3.14843 2.50926 -7.8428 -5.8821 -4.2015 -4.2015 0.14005 0.42015 0.28010 0.70025 5.0418 3.0811 11.2040 5.6020 87 85 82 85 0.36059 0.20760 -0.44406 0.47452 3.01281 3.07872 2.91785 3.28561 -7.5627 -7.5627 -8.4030 -7.5627 0.56020 0.28010 -0.28010 0.56020 9.2433 8.6831 7.8428 8.6831 115 111 108 115 0.18755 0.06309 -0.19451 0.55289 3.08639 2.98867 2.99321 3.09413 -7.8428 -7.5627 -8.4030 -7.5627 0.56020 0.28010 -0.28010 0.56020 9.2433 8.6831 11.2040 8.6831 28 26 26 30 -0.15 -0.14 -0.17 -0.09 0.39 0.44 0.38 0.35 -1.0 -1.1 -0.9 -0.8 -0.15 0.00 -0.20 -0.05 0.6 0.9 0.4 0.5 87 85 82 85 -0.09 -0.10 -0.16 -0.10 0.39 0.36 0.36 0.32 -1.6 -0.9 -1.0 -1.1 -0.10 0.00 -0.20 -0.10 1.2 0.6 0.8 0.7 115 111 108 115 -0.11 -0.11 -0.16 -0.10 0.39 0.38 0.36 0.33 -1.6 -1.1 -1.0 -1.1 -0.10 0.00 -0.20 -0.10 1.2 0.9 0.8 0.7 2.7.4.8 付録 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 115 of 123 表 2.7.4.8-31 血液生化学検査 記述統計量（SAF）（続き） 来院 アルブミン (g/dL) Sham+VTE 群 (N=31) VTE 群 (N=91) 合計 (N=122) AST (U/L) Sham+VTE 群 (N=31) VTE 群 (N=91) 合計 (N=122) n 平均 SD 各来院時の値 最小 中央値 最大 ﾍﾞｰｽﾗｲﾝ 12 週目 24 週目 36 週目 48 週目 ﾍﾞｰｽﾗｲﾝ 12 週目 24 週目 36 週目 48 週目 ﾍﾞｰｽﾗｲﾝ 12 週目 24 週目 36 週目 48 週目 31 28 26 26 30 91 87 85 82 85 122 115 111 108 115 4.12 3.99 4.03 4.02 4.07 4.13 4.08 4.11 4.10 4.11 4.13 4.06 4.09 4.08 4.10 0.28 0.27 0.33 0.30 0.27 0.26 0.27 0.25 0.27 0.24 0.27 0.28 0.27 0.28 0.25 3.3 3.1 3.2 3.2 3.3 3.1 3.1 3.4 3.5 3.4 3.1 3.1 3.2 3.2 3.3 4.20 4.00 4.05 4.05 4.10 4.10 4.10 4.20 4.10 4.10 4.10 4.10 4.10 4.10 4.10 4.5 4.4 4.5 4.6 4.6 4.8 4.7 4.5 4.8 4.6 4.8 4.7 4.5 4.8 4.6 ﾍﾞｰｽﾗｲﾝ 12 週目 24 週目 36 週目 48 週目 ﾍﾞｰｽﾗｲﾝ 12 週目 24 週目 36 週目 48 週目 ﾍﾞｰｽﾗｲﾝ 12 週目 24 週目 36 週目 48 週目 31 28 26 26 30 91 87 85 82 85 122 115 111 108 115 22.7 22.3 23.8 25.8 22.6 24.2 23.5 24.0 24.5 23.7 23.8 23.2 24.0 24.8 23.4 7.0 8.1 8.7 23.3 5.0 7.4 6.4 6.6 12.9 7.7 7.3 6.8 7.1 15.9 7.1 14 12 14 15 15 13 15 17 14 14 13 12 14 14 14 21.0 22.0 22.0 21.0 22.0 23.0 23.0 23.0 22.0 22.0 22.5 22.0 22.0 22.0 22.0 41 55 48 138 37 58 53 55 126 63 58 55 55 138 63 ベースラインからの変化量 SD 最小 中央値 n 平均 最大 28 26 26 30 -0.10 -0.06 -0.07 -0.07 0.24 0.30 0.23 0.21 -0.7 -0.7 -0.4 -0.4 -0.10 -0.05 -0.10 -0.05 0.4 0.9 0.4 0.3 87 85 82 85 -0.05 -0.03 -0.05 -0.04 0.27 0.25 0.27 0.23 -1.3 -0.5 -0.7 -0.5 -0.10 0.00 -0.10 0.00 0.6 0.6 0.5 0.7 115 111 108 115 -0.06 -0.04 -0.06 -0.04 0.26 0.26 0.26 0.23 -1.3 -0.7 -0.7 -0.5 -0.10 0.00 -0.10 0.00 0.6 0.9 0.5 0.7 28 26 26 30 0.1 1.3 3.3 -0.3 8.2 6.7 21.3 6.3 -10 -10 -13 -19 -1.0 0.5 0.5 0.5 36 20 104 18 87 85 82 85 -0.7 -0.1 0.1 -0.4 4.7 6.6 12.8 7.0 -18 -29 -23 -22 -1.0 0.0 0.0 -1.0 11 18 104 41 115 111 108 115 -0.5 0.2 0.9 -0.4 5.7 6.6 15.2 6.8 -18 -29 -23 -22 -1.0 0.0 0.0 -1.0 36 20 104 41 2.7.4.8 付録 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 116 of 123 表 2.7.4.8-31 血液生化学検査 記述統計量（SAF）（続き） 来院 ALT (U/L) Sham+VTE 群 (N=31) n 平均 SD 各来院時の値 最小 中央値 最大 ﾍﾞｰｽﾗｲﾝ 12 週目 24 週目 36 週目 48 週目 ﾍﾞｰｽﾗｲﾝ 12 週目 24 週目 36 週目 48 週目 ﾍﾞｰｽﾗｲﾝ 12 週目 24 週目 36 週目 48 週目 31 28 26 26 30 90 86 84 81 84 121 114 110 107 114 19.6 19.6 24.0 28.4 20.7 23.2 21.8 21.6 22.8 21.6 22.3 21.3 22.2 24.1 21.4 8.7 10.5 17.1 41.4 12.3 15.4 12.2 11.1 18.0 13.0 14.1 11.8 12.7 25.6 12.8 9 11 9 9 9 9 7 9 9 8 9 7 9 9 8 18.0 17.5 20.0 16.0 18.0 19.0 18.0 18.0 17.0 16.5 19.0 18.0 18.0 17.0 17.0 41 59 88 219 61 104 81 75 147 78 104 81 88 219 78 アルカリフォスファターゼ (U/L) Sham+VTE 群 (N=31) ﾍﾞｰｽﾗｲﾝ 12 週目 24 週目 36 週目 48 週目 VTE 群 (N=91) ﾍﾞｰｽﾗｲﾝ 12 週目 24 週目 36 週目 48 週目 合計 (N=122) ﾍﾞｰｽﾗｲﾝ 12 週目 24 週目 36 週目 48 週目 31 28 26 26 30 90 87 85 82 85 121 115 111 108 115 70.4 65.5 68.7 71.8 71.5 69.9 68.1 68.0 67.6 67.9 70.0 67.4 68.2 68.6 68.9 23.8 16.4 22.2 37.4 21.6 24.9 24.3 23.9 24.7 24.5 24.5 22.6 23.4 28.2 23.8 39 35 44 36 41 34 19 22 21 19 34 19 22 21 19 63.0 62.5 61.5 62.5 63.0 63.5 62.0 64.0 64.0 64.0 63.0 62.0 64.0 64.0 64.0 153 114 146 236 127 180 193 171 173 177 180 193 171 236 177 VTE 群 (N=91) 合計 (N=122) n 平均 ベースラインからの変化量 SD 最小 中央値 最大 28 26 26 30 0.2 4.2 8.6 0.8 10.7 14.5 37.2 10.7 -21 -15 -16 -24 -1.0 2.0 0.0 1.0 40 55 178 39 86 84 81 84 -1.4 -1.8 -1.0 -1.8 7.6 11.0 17.5 11.3 -40 -66 -57 -59 0.0 -1.0 -1.0 -1.0 20 14 128 55 114 110 107 114 -1.0 -0.4 1.3 -1.1 8.5 12.1 24.0 11.2 -40 -66 -57 -59 -0.5 -1.0 -1.0 -1.0 40 55 178 55 28 26 26 30 -2.8 -0.2 3.0 0.2 9.5 7.4 18.0 13.4 -39 -14 -14 -41 -1.5 -2.0 -0.5 2.0 15 20 83 28 86 84 81 84 -2.0 -2.5 -2.9 -2.0 10.2 11.8 11.3 11.1 -41 -50 -61 -54 -2.0 -2.0 -1.0 -1.0 22 49 16 24 114 110 107 114 -2.2 -1.9 -1.5 -1.4 10.0 11.0 13.4 11.7 -41 -50 -61 -54 -2.0 -2.0 -1.0 -1.0 22 49 83 28 2.7.4.8 付録 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 117 of 123 表 2.7.4.8-31 血液生化学検査 記述統計量（SAF）（続き） 来院 ビリルビン (mg/dL) Sham+VTE 群 (N=31) VTE 群 (N=91) 合計 (N=122) ﾍﾞｰｽﾗｲﾝ 12 週目 24 週目 36 週目 48 週目 ﾍﾞｰｽﾗｲﾝ 12 週目 24 週目 36 週目 48 週目 ﾍﾞｰｽﾗｲﾝ 12 週目 24 週目 36 週目 48 週目 各来院時の値 最小 n 平均 SD 29 28 23 25 27 91 85 83 79 82 120 113 106 104 109 0.42340 0.44270 0.40421 0.42566 0.44177 0.51466 0.52348 0.52200 0.54325 0.54263 0.49261 0.50346 0.49644 0.51499 0.51765 0.17307 0.16340 0.10417 0.13346 0.13600 0.27745 0.25549 0.24954 0.25472 0.27120 0.25846 0.23795 0.23083 0.23629 0.24804 引用元：5.3.5.1.4 J Specific Safety/Table 16.1.9.4.12/1 0.2339 0.2339 0.2339 0.2339 0.2339 0.1754 0.2339 0.2339 0.2339 0.2339 0.1754 0.2339 0.2339 0.2339 0.2339 中央値 最大 0.40929 0.40929 0.40929 0.40929 0.40929 0.40929 0.40929 0.46776 0.46776 0.46776 0.40929 0.40929 0.46776 0.46776 0.46776 0.8771 0.9355 0.6432 0.7016 0.7016 1.5202 1.4618 1.5202 1.3448 1.4033 1.5202 1.4618 1.5202 1.3448 1.4033 ベースラインからの変化量 SD 最小 中央値 n 平均 最大 26 23 24 25 0.03598 0.00000 0.02193 0.01403 0.22007 0.17363 0.20241 0.18892 -0.4678 -0.4678 -0.3508 -0.4093 0.05847 0.00000 0.00000 0.00000 0.4678 0.2339 0.3508 0.4093 85 83 79 82 0.01169 0.00352 0.01554 0.00357 0.22059 0.21227 0.22543 0.19756 -0.6432 -0.7016 -0.8186 -0.7601 0.00000 0.00000 0.00000 0.00000 0.4678 0.3508 0.5847 0.5262 111 106 103 107 0.01738 0.00276 0.01703 0.00601 0.21971 0.20373 0.21933 0.19474 -0.6432 -0.7016 -0.8186 -0.7601 0.05847 0.00000 0.00000 0.00000 0.4678 0.3508 0.5847 0.5262 2.7.4.8 付録 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 118 of 123 表 2.7.4.8-32 尿検査 記述統計量（SAF） 来院 比重 Sham+VTE 群 (N=31) ﾍﾞｰｽﾗｲﾝ 12 週目 24 週目 36 週目 48 週目 VTE 群 (N=91) ﾍﾞｰｽﾗｲﾝ 12 週目 24 週目 36 週目 48 週目 合計 (N=122) ﾍﾞｰｽﾗｲﾝ 12 週目 24 週目 36 週目 48 週目 蛋白/クレアチニン比 (mg/mmol) Sham+VTE 群 (N=31) ﾍﾞｰｽﾗｲﾝ 12 週目 24 週目 36 週目 48 週目 VTE 群 (N=91) ﾍﾞｰｽﾗｲﾝ 12 週目 24 週目 36 週目 48 週目 合計 (N=122) ﾍﾞｰｽﾗｲﾝ 12 週目 24 週目 36 週目 48 週目 各来院時の値 最小 n 平均 SD 31 28 26 26 31 90 86 84 82 85 121 114 110 108 116 1.0143 1.0137 1.0129 1.0140 1.0144 1.0141 1.0141 1.0142 1.0131 1.0146 1.0141 1.0140 1.0139 1.0133 1.0146 0.0063 0.0054 0.0055 0.0055 0.0054 0.0057 0.0059 0.0053 0.0057 0.0057 0.0058 0.0057 0.0053 0.0056 0.0056 13 11 10 9 17 40 40 43 39 44 53 51 53 48 61 10.008 8.593 6.697 11.099 9.769 14.448 15.608 17.640 15.621 17.060 13.359 14.095 15.575 14.773 15.028 5.923 5.096 2.973 11.635 8.189 19.591 31.649 36.294 27.479 27.195 17.311 28.195 32.926 25.234 23.638 中央値 最大 1.003 1.005 1.004 1.005 1.005 1.004 1.004 1.003 1.003 1.005 1.003 1.004 1.003 1.003 1.005 1.0130 1.0130 1.0130 1.0135 1.0140 1.0140 1.0140 1.0140 1.0120 1.0150 1.0140 1.0135 1.0140 1.0120 1.0150 1.030 1.027 1.026 1.025 1.024 1.028 1.025 1.027 1.025 1.029 1.030 1.027 1.027 1.025 1.029 2.68 4.04 3.25 3.57 3.36 2.75 2.86 2.81 2.07 3.26 2.68 2.86 2.81 2.07 3.26 8.520 7.700 6.675 7.650 7.330 7.550 6.290 6.620 6.990 7.465 7.580 6.680 6.620 7.190 7.370 22.37 21.44 11.93 40.62 38.12 112.08 190.21 226.87 158.94 112.27 112.08 190.21 226.87 158.94 112.27 ベースラインからの変化量 SD 最小 中央値 n 平均 最大 28 26 26 31 -0.0005 -0.0017 -0.0006 0.0001 0.0099 0.0093 0.0088 0.0081 -0.024 -0.026 -0.025 -0.017 -0.0015 -0.0025 -0.0010 -0.0010 0.020 0.018 0.016 0.017 85 83 81 85 -0.0002 -0.0001 -0.0010 0.0005 0.0061 0.0063 0.0062 0.0052 -0.021 -0.018 -0.016 -0.011 0.0000 0.0000 -0.0010 0.0000 0.014 0.012 0.017 0.017 113 109 107 116 -0.0002 -0.0005 -0.0009 0.0004 0.0072 0.0071 0.0068 0.0061 -0.024 -0.026 -0.025 -0.017 0.0000 0.0000 -0.0010 0.0000 0.020 0.018 0.017 0.017 5 3 5 10 -2.560 0.533 5.614 -1.355 3.476 1.655 9.632 5.611 -8.64 -1.04 -2.65 -13.69 -0.930 0.380 1.620 0.040 -0.20 2.26 21.53 6.38 28 30 26 28 1.005 4.715 2.440 5.482 18.271 23.762 13.082 22.235 -35.74 -17.54 -16.18 -23.17 -1.345 -0.350 0.010 0.630 78.13 114.79 46.86 89.76 33 33 31 38 0.465 4.335 2.952 3.683 16.878 22.658 12.505 19.436 -35.74 -17.54 -16.18 -23.17 -1.310 -0.280 0.120 0.460 78.13 114.79 46.86 89.76 2.7.4.8 付録 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 119 of 123 表 2.7.4.8-32 尿検査 記述統計量（SAF）（続き） 来院 クレアチニン (mg/dL) Sham+VTE 群 (N=31) VTE 群 (N=91) 合計 (N=122) ﾍﾞｰｽﾗｲﾝ 12 週目 24 週目 36 週目 48 週目 ﾍﾞｰｽﾗｲﾝ 12 週目 24 週目 36 週目 48 週目 ﾍﾞｰｽﾗｲﾝ 12 週目 24 週目 36 週目 48 週目 各来院時の値 最小 n 平均 SD 30 28 26 26 31 90 86 84 79 85 120 114 110 105 116 75.98058 81.86824 69.16065 76.91670 80.84461 86.32169 88.46524 93.59294 87.00969 94.44781 83.73641 86.84493 87.81804 84.51047 90.81248 65.64396 54.41509 44.40081 47.01735 51.72357 63.09969 63.15990 71.32844 72.74554 69.75943 63.62513 60.96176 66.59619 67.22721 65.49073 引用元：5.3.5.1.4 J Specific Safety/Table 16.1.9.4.12/3 6.4467 7.6908 12.7803 19.7925 9.0480 8.8218 7.6908 4.9764 5.6550 11.0838 6.4467 7.6908 4.9764 5.6550 9.0480 中央値 最大 53.83560 69.66960 54.85350 61.97880 69.44340 68.19930 78.54795 83.01540 56.77620 70.57440 65.82420 75.21150 77.75625 56.77620 70.46130 336.8118 257.1894 154.3815 202.5621 211.2708 303.5604 305.5962 358.9794 337.9428 309.1023 336.8118 305.5962 358.9794 337.9428 309.1023 ベースラインからの変化量 SD 最小 中央値 n 平均 最大 27 25 25 30 5.59217 -15.87019 -9.73112 4.78413 95.50043 87.25723 86.47953 73.31122 -309.2154 -321.0909 -311.8167 -209.3481 7.91700 -17.19120 0.22620 -7.57770 180.7338 120.9039 133.5711 147.4824 85 83 78 84 1.05383 5.69043 2.20110 8.32362 60.34342 71.91953 68.79255 60.21947 -210.3660 -174.1740 -169.0845 -124.5231 3.95850 9.83970 2.31855 2.03580 149.6313 220.5450 201.7704 278.2260 112 108 103 114 2.14789 0.69954 -0.69507 7.39218 69.96925 75.86273 73.20268 63.60333 -309.2154 -321.0909 -311.8167 -209.3481 4.97640 -1.01790 1.47030 0.84825 180.7338 220.5450 201.7704 278.2260 2.7.4.8 付録 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 120 of 表 2.7.4.8-33 前房フレア（SAF） 来院 グレード ベースライン 0 微量 1+ 2+ 3+ 4+ 0 微量 1+ 2+ 3+ 4+ 0 微量 1+ 2+ 3+ 4+ 0 微量 1+ 2+ 3+ 4+ 0 微量 1+ 2+ 3+ 4+ 0 微量 1+ 2+ 3+ 4+ 0 微量 1+ 2+ 3+ 4+ 0 微量 1+ 2+ 3+ 4+ 4 週目 8 週目 12 週目 16 週目 20 週目 24 週目 28 週目 Sham+VTE 群 N=31 n (％) 31 (100) 0 0 0 0 0 30 (96.8) 0 0 0 0 0 29 (93.5) 0 0 0 0 0 28 (90.3) 0 0 0 0 0 27 (87.1) 0 0 0 0 0 26 (83.9) 0 0 0 0 0 26 (83.9) 0 0 0 0 0 26 (83.9) 0 0 0 0 0 VTE 群 N=91 n (％) 91 (100) 0 0 0 0 0 89 (97.8) 0 0 0 0 0 89 (97.8) 0 0 0 0 0 87 (95.6) 0 0 0 0 0 86 (94.5) 0 0 0 0 0 86 (94.5) 0 0 0 0 0 85 (93.4) 0 0 0 0 0 82 (90.1) 0 0 0 0 0 合計 N=122 n (％) 122 (100) 0 0 0 0 0 119 (97.5) 0 0 0 0 0 118 (96.7) 0 0 0 0 0 115 (94.3) 0 0 0 0 0 113 (92.6) 0 0 0 0 0 112 (91.8) 0 0 0 0 0 111 (91.0) 0 0 0 0 0 108 (88.5) 0 0 0 0 0 123 2.7.4.8 付録 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 121 of 表 2.7.4.8-33 前房フレア（SAF）（続き） 来院 グレード 32 週目 0 微量 1+ 2+ 3+ 4+ 0 微量 1+ 2+ 3+ 4+ 0 微量 1+ 2+ 3+ 4+ 0 微量 1+ 2+ 3+ 4+ 0 微量 1+ 2+ 3+ 4+ 36 週目 40 週目 44 週目 48 週目 引用元：5.3.5.1.3 PH-37599/Table 14.3.7/7 Sham+VTE 群 N=31 n (％) 26 (83.9) 0 0 0 0 0 26 (83.9) 0 0 0 0 0 26 (83.9) 0 0 0 0 0 25 (80.6) 0 0 0 0 0 31 (100) 0 0 0 0 0 VTE 群 N=91 n (％) 82 (90.1) 0 0 0 0 0 82 (90.1) 0 0 0 0 0 80 (87.9) 0 0 0 0 0 81 (89.0) 0 0 0 0 0 86 (94.5) 0 0 0 0 0 合計 N=122 n (％) 108 (88.5) 0 0 0 0 0 108 (88.5) 0 0 0 0 0 106 (86.9) 0 0 0 0 0 106 (86.9) 0 0 0 0 0 117 (95.9) 0 0 0 0 0 123 2.7.4.8 付録 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 122 of 表 2.7.4.8-34 前房内細胞（SAF） 来院 グレード ベースライン 0 微量 1+ 2+ 3+ 4+ 0 微量 1+ 2+ 3+ 4+ 0 微量 1+ 2+ 3+ 4+ 0 微量 1+ 2+ 3+ 4+ 0 微量 1+ 2+ 3+ 4+ 0 微量 1+ 2+ 3+ 4+ 0 微量 1+ 2+ 3+ 4+ 0 微量 1+ 2+ 3+ 4+ 4 週目 8 週目 12 週目 16 週目 20 週目 24 週目 28 週目 Sham+VTE 群 N=31 n (％) 31 (100) 0 0 0 0 0 30 (96.8) 0 0 0 0 0 29 (93.5) 0 0 0 0 0 28 (90.3) 0 0 0 0 0 27 (87.1) 0 0 0 0 0 26 (83.9) 0 0 0 0 0 26 (83.9) 0 0 0 0 0 26 (83.9) 0 0 0 0 0 VTE 群 N=91 n (％) 91 (100) 0 0 0 0 0 89 (97.8) 0 0 0 0 0 89 (97.8) 0 0 0 0 0 87 (95.6) 0 0 0 0 0 86 (94.5) 0 0 0 0 0 86 (94.5) 0 0 0 0 0 85 (93.4) 0 0 0 0 0 82 (90.1) 0 0 0 0 0 合計 N=122 n (％) 122 (100) 0 0 0 0 0 119 (97.5) 0 0 0 0 0 118 (96.7) 0 0 0 0 0 115 (94.3) 0 0 0 0 0 113 (92.6) 0 0 0 0 0 112 (91.8) 0 0 0 0 0 111 (91.0) 0 0 0 0 0 108 (88.5) 0 0 0 0 0 123 2.7.4.8 付録 Bayer Yakuhin, Ltd. Page 123 of 表 2.7.4.8-34 前房内細胞（SAF）（続き） 来院 グレード 32 週目 0 微量 1+ 2+ 3+ 4+ 0 微量 1+ 2+ 3+ 4+ 0 微量 1+ 2+ 3+ 4+ 0 微量 1+ 2+ 3+ 4+ 0 微量 1+ 2+ 3+ 4+ 36 週目 40 週目 44 週目 48 週目 引用元：5.3.5.1.3 PH-37599/Table 14.3.7/7 Sham+VTE 群 N=31 n (％) 26 (83.9) 0 0 0 0 0 26 (83.9) 0 0 0 0 0 26 (83.9) 0 0 0 0 0 25 (80.6) 0 0 0 0 0 31 (100) 0 0 0 0 0 VTE 群 N=91 n (％) 82 (90.1) 0 0 0 0 0 82 (90.1) 0 0 0 0 0 80 (87.9) 0 0 0 0 0 81 (89.0) 0 0 0 0 0 86 (94.5) 0 0 0 0 0 合計 N=122 n (％) 108 (88.5) 0 0 0 0 0 108 (88.5) 0 0 0 0 0 106 (86.9) 0 0 0 0 0 106 (86.9) 0 0 0 0 0 117 (95.9) 0 0 0 0 0 123 2.7.5 参考文献 Bayer Yakuhin, Ltd. 2.7.5 参考文献 2.7 臨床概要における参考文献の掲載先を以下に示す。 2.7.2 臨床薬理試験；「参考文献」の項 2.7.3 臨床的有効性；「参考文献」の項 2.7.4 臨床的安全性；「参考文献」の項 Page 1 of 1 ࡢ࣮࣌ࢪ㸸 2.7.6 個々の試験のまとめ Bayer Yakuhin, Ltd. 2.7.6 Page 1 of 個々の試験のまとめの目次 CTD 項番号 2.7.6.1 項題名 【国際共同試験】病的近視における脈絡膜新生血管患者を対象とした 第Ⅲ相臨床試験、硝子体内投与：15170 試験 本項には、本申請で評価資料として用いた試験の概要を記載する（表 2.7.6- 1）。 2 ࡢ࣮࣌ࢪ㸸 2.7.6 個々の試験のまとめ Bayer Yakuhin, Ltd. Page 2 of 表 2.7.6- 1 臨床試験一覧 CTD 項番号 試験番号 相 実施国 対象 試験の目的 試験デザイン 投与経路 被験者数 資料 区分 資料番号* 5.3.5.1.1 2.7.6.1 15170 Ⅲ 日本、香港、シンガ ポール、韓国、台湾 病的近視における 脈絡膜新生血管 有効性、安全性及び 薬物動態 無作為化、二重遮蔽比較対照 硝子体内投与 122 評価 5.3.5.1.2 5.3.5.1.3 5.3.5.1.4 *：5.3.5.1.1 及び 5.3.5.1.2 は 24 週目までのデータ、5.3.5.1.3 及び 5.3.5.1.4 は 48 週目までのデータ 2 ࡢ࣮࣌ࢪ㸸 2.7.6 個々の試験のまとめ Bayer Yakuhin, Ltd. 2.7.6.1 2.7.6.1.1 Page 1 of 202 【国際共同試験】病的近視における脈絡膜新生血管患者を対象とした 第Ⅲ相臨床試験、硝子体内投与：15170 試験 （5.3.5.1.1 PH-37295，5.3.5.1.3 PH-37599） 概要 治験の標題： 病的近視における脈絡膜新生血管（Myopic Choroidal Neovascularization：mCNV）患者に対する VEGF Trap-Eye の硝子体内（Intravitreal:IVT）投与の有効性、安全性及び忍容性を、偽注射を対 照として検討する多施設共同無作為化二重遮蔽比較対照第Ⅲ相試験 治験調整医師： 実施医療機関： 日本、香港、シンガポール、韓国、台湾の 5 ヵ国 20 施設 公表論文： なし 開発のフェーズ： 治験期間： 第Ⅲ相 最初の被験者の初回来院日：20 年 月 日 最後の被験者の 24 週目の来院日：20 年 月 日 最後の被験者の 48 週目の来院日：20 年 月 日 主要目的： mCNV 患者を対象とし、ETDRS チャートaを用いて評価したベースラインから 24 週目までの最高矯正 視力（Best Corrected Visual Acuity：BCVA）の平均変化量を指標として VEGF Trap-Eye の IVT 投 与の有効性を偽注射と比較して検討する。 副次的目的： mCNV 患者を対象とし、VEGF Trap-Eye の IVT 投与の安全性及び忍容性の検討 米国国立眼病研究所の 25 項目からなる視覚機能についてのアンケート（National Eye Institute 25-Item Visual Function Questionnaire：NEI VFQ-25）で評価する視力関連の生活 の質（Quality of Life：QOL）を指標とした VEGF Trap-Eye の IVT 投与の有効性の検討 蛍光眼底血管造影（Fluorescein Angiography：FA）で認められる脈絡膜新生血管（Choroidal Neovascularization：CNV） の蛍光漏出の変化の評価 薬物動態（Pharmacokinetics：PK）評価による治験薬の全身曝露量の検討 治験方法： 本治験は第Ⅲ相、多施設共同、無作為化、二重遮蔽比較対照試験である。 治験に適格である被験者を国によって層別化し、以下の 2 つの投与群に 3：1 の比で無作為に割付け る。 VEGF Trap-Eye（VTE）群：VEGF Trap-Eye 2mg を 1 回投与後、4 週ごとに 44 週目まで以下に示 す再投与基準に従って VEGF Trap-Eye 2mg を必要に応じ、随時〔As Needed (pro re nata)： PRN〕投与又は偽注射を実施する。 対照群（Sham）群：偽注射を 1 回行った後、20 週目まで 4 週ごとに偽注射を繰り返す。 対照群（Sham+VTE 群）：24 週目の主要有効性評価を行った後、対照群被験者に（遮蔽性維持 のため）再投与基準の評価を行い、VEGF Trap-Eye 2mg の IVT 投与を行う（対照群被験者には a 糖尿病網膜症に対して行われた臨床試験（Early Treatment Diabetic Retinopathy Study:ETDRS）で使用され た視力検査表 ࡢ࣮࣌ࢪ㸸 2.7.6 個々の試験のまとめ Bayer Yakuhin, Ltd. Page 2 of 202 再投与基準に従った判定結果に関係なく実薬を投与することになる）。28 週目～44 週目まで は、治験実施計画書に規定する再投与基準に従って VEGF Trap-Eye 2mg PRN 投与又は偽注射を 実施する。 再投与基準： 以下の基準のうち 1 項目以上を満たす。 BCVA 文字数が前回の検査から 5 文字以上の視力低下 中心網膜厚が前回の検査よりも 50μm 超増加 新規又は遷延性の網膜の嚢胞性変化、網膜下液、色素上皮剥離 新規又は遷延性の CNV 又は出血 治験担当医師の印象及び/又は標準医療の診断から、投与が必要と考えられる場合 24 週 主要評価 ス ク リ ー ニ ン グ ス 無 ク 作 リ 為 ― 割 ニ 付 ン け グ VTE 群 VTE 2mg (0 週) 48 週 最終来院 VTE 2mg 4 週ごとに PRN 投与 又は偽注射（4～44 週） 偽注射 4 週ごと Sham 群/ Sham+VTE 群 44 週 最終投与 （0～20 週） VTE 2mg (24 週) VTE 2mg 4 週 ごとに PRN 投与 又は偽注射 （28～44 週） 治験デザイン 症例数： 計画時：計 120 例（VTE 群 90 例、Sham 群 30 例）、日本人被験者の目標症例数 88 例 症例数の設定根拠 被験者を VTE 群又は Sham 群に 3：1 の比で無作為に割付ける。24 週目での BCVA 文字数のベース ラインからの変化量の群間差を 10 文字、両群の変化量の標準偏差を 14 文字と仮定し、t 検定によ り片側有意水準 0.025、検出力 90％でこの差を検出するために必要な被験者数は 112 例となる。 無作為割付した被験者のうち 5％程度が主要な解析に適格でないと想定し、計 120 例を無作為割付 することを目標とした。 解析時：計 122 例（VTE 群 91 例、Sham/Sham+VTE 群 31 例） 安全性解析対象集団（SAF）：122 例、最大の解析対象集団（FAS）：121 例 治験実施計画書適合解析対象集団（PPS）：115 例、PK 解析対象集団（PKS）：91 例 ࡢ࣮࣌ࢪ㸸 2.7.6 個々の試験のまとめ Bayer Yakuhin, Ltd. Page 3 of 202 選択／除外基準： 選択基準： 以下の基準をすべて満たすものを、本治験に組み入れた。 1. 同意説明文書を読んで理解することができ（視力低下のために読むことが困難な場合には、 同意説明を行うもの又は家族が患者に同意説明文書を一字一句そのまま読むことで対応可 能）、同意書に署名する意思がある患者 2. 文書による同意取得をした患者。日本に限り、20 歳未満の場合は、同意書に本人並びに法定 代理人の署名が必要である。 3. 18 歳以上の男女 4. 眼軸長 26.5mm 以上、又は-6D（ディオプター）以上の近視の患者 5. FA 上の蛍光漏出で定義する病的近視に伴う活動性の中心窩下あるいは傍中心窩（中心窩から 1～199μm 以内）の CNV がみられる患者。治験実施医療機関で中心窩の位置が正確に同定で きない場合は（例、近視による眼底異常）、中央リーディングセンターが CNV の位置が中心 窩下あるいは傍中心窩の定義を満たすか否かを判定する。 6. 治験対象眼における ETDRS チャートを用いて評価した（4m の距離）BCVA が文字数スコアで 73～35（20/40～20/200）の患者 7. 治験担当医師の医学的判断により、活動性の mCNV が主な原因で治験対象眼に視力低下が認 められる患者 8. すべての受診予定日に来院し、治験に関するすべての手順を完了することが可能で、前向き に取り組む意志がある患者 除外基準： 以下の基準のいずれかに抵触するものは、本治験から除外した。 眼科所見での除外基準 1. 片眼が失明している患者 2. 治験対象眼の眼底像及び光干渉断層撮影（Optical Coherence Tomography：OCT） 画像を得 るのに中間透過体の透明度が不十分な患者 3. 治験対象眼の病変最大径（Greatest Linear Dimension：GLD）が 12 視神経乳頭面積を超え る患者 4. 治験対象眼に再発性の mCNV 患者 5. 治験対象眼が無水晶体眼である患者 6. 治験対象眼に病的近視以外の原因による CNV の既往歴がある又はそのような CNV を認める患 者〔糖尿病黄斑浮腫（Diabetic Macular Edema：DME）又は糖尿病網膜症、加齢黄斑変性 （Age-related Macular Degeneration：AMD）、あるいはポリープ状脈絡膜血管症が原因の 疾患を有するものを除外することに特別な注意が必要である〕 7. 治験対象眼の眼内（軽微以上の炎症を含める）又は外眼部に炎症がある患者 8. 治験対象眼に BCVA を低下させる合併症又は治験期間中に内科的又は外科的治療が必要にな ると考えられる合併症が認められる患者 9. 治験対象眼に、治験担当医師が治験結果の解釈に影響を及ぼすと判断する眼科的障害が認め られる患者 10. 治験対象眼において、視力低下が実質的に回復不能であることを示す瘢痕あるいは萎縮を中 心窩に認める患者 11. いずれかの眼に特発性又は自己免疫性のブドウ膜炎の既往を有する患者 12. いずれかの眼に、感染性眼瞼炎、角膜炎、強膜炎又は結膜炎の微候を認める、若しくは重篤 な全身性感染症に対して現在治療中の患者 13. 生体顕微鏡灯又は OCT により、いずれかの眼に硝子体黄斑牽引、黄斑分離症や黄斑上膜など が認められ、中心視力に有意に影響を与えると治験担当医師が判断する患者 14. いずれかの眼に虹彩新生血管及び／又は硝子体出血を認める患者 15. いずれかの眼について、最適の薬物療法でも眼圧が 25mmHg 以上として定義するコントロー ル不良の緑内障が認められる、又は濾過手術の既往を有する患者 ࡢ࣮࣌ࢪ㸸 2.7.6 個々の試験のまとめ Bayer Yakuhin, Ltd. Page 4 of 202 前治療及び併用治療での除外基準 1. 治験対象眼について： - mCNV に対して他の治験薬による前治療又は併用治療を受けている患者 - 過去に汎網膜光凝固術又は中心窩下へのレーザー温熱療法を受けた患者 - 過去に光線力学療法（Photodynamic therapy：PDT）療法を受けた患者 - ベースライン（1 日目）の前 3 ヵ月以内に白内障手術を受けた患者 - ベースラインの前 2 ヵ月以内にイットリウム・アルミニウム・ガーネット（YAG）レーザー 後嚢切開術を受けた患者 - ベースラインの前 3 ヵ月以内に他の眼内手術を受けた患者 - 硝子体網膜手術又は強膜バックリング術の既往歴のある患者 2. 過去に、いずれかの眼に抗 VEGF 薬治療歴のあるもの、又は全身性の抗 VEGF 薬治療歴のある 患者 3. ベースラインの前 3 ヵ月以内に、いずれかの眼に副腎皮質ステロイド剤の眼内又は眼周囲注 射を受けた患者 その他の除外基準 1. 過去に本治験への割付が行われた患者 2. 最適な薬物療法を実施しても、単回測定で収縮期血圧が 180mmHg 超、又は、2 回連続測定で 収縮期血圧が 160mmHg 超、若しくは拡張期血圧が 100mmHg 超である血圧コントロールが不良 である患者 3. ベースラインの前 6 ヵ月以内に脳血管障害又は心筋梗塞の既往を有する患者 4. 過去の病歴、代謝機能不全、理学的検査所見又は臨床検査所見から、治験薬の使用が禁忌で ある、あるいは治験結果の評価に影響する可能性がある、若しくは治療によって合併症の併 発のリスクが高くなるような疾患や状態が疑われる患者 5. スクリーニング中に妊娠検査陽性となった女性。治験中に授乳する予定の女性。妊娠する可 能性がある女性又は妊娠させる可能性のある男性で、治験期間中に適切な避妊を行う意志の ない患者。適切な避妊法には、経口避妊薬（スクリーニング前の月経周期 2 回以上にわたる 安定した使用）、子宮内器具、ホルモン注射、ホルモンの埋め込み、両側卵管結紮、精管切 除、コンドーム又はダイアフラム（ペッサリー）と避妊スポンジ、避妊フォーム、避妊ゼ リーの併用などがある。 6. 透析又は腎移植を必要とする腎不全を有する患者 7. スクリーニング（来院 1）の前 30 日以内に他の薬物（ビタミン剤やミネラル剤を除く）や 医療機器の臨床試験に参加したことのある患者 8. FA のために投与するフルオレセインナトリウムに対して重篤なアレルギーの既往を有する患 者 9. 判定評価が十分にできる眼底写真撮影（Fundus Photography：FP）又は FA の撮影が困難な 患者 治験薬（被験薬及び対照） 被験薬： VEGF Trap-Eye 用量： 2mg 投与経路： 硝子体内投与 投与期間： 48 週間（1 回投与後、4 週ごとに 44 週目まで、治験実施計画書に規定する再投与基準に従って PRN 投与：VEGF Trap-Eye 2mg の IVT 投与又は偽注射） ࡢ࣮࣌ࢪ㸸 2.7.6 個々の試験のまとめ Bayer Yakuhin, Ltd. Page 5 of 202 対照： 偽注射 用量： 該当なし 投与経路： 該当なし 投与期間： 48 週間（1 回偽注射を行った後、20 週目まで 4 週ごとに偽注射を繰り返す。24 週目は VEGF Trap-Eye 2mg を IVT 投与し、28 週目～44 週目までは、治験実施計画書に規定する再投与基準に 従って PRN 投与：VEGF Trap-Eye 2mg の IVT 投与又は偽注射） 有効性の評価項目： 主要評価項目： 24 週目での ETDRS チャート（4m の距離）を用いて評価した BCVA 文字数のベースラインからの平 均変化量 副次的評価項目： 24 週目での BCVA 文字数がベースラインから 15 文字以上視力改善した被験者の割合 探索的評価項目： 24 週目及び 48 週目までの各来院日における BCVA 文字数のベースラインからの変化量 24 週目及び 48 週目までの各来院日において 5、10 又は 15 文字以上視力改善した被験者の 割合 24 週目及び 48 週目までの各来院日において 5、10 又は 15 文字以上視力低下した被験者の 割合 24 週目及び 48 週目での中心網膜厚（Central Retinal Thickness：CRT）のベースラインか らの変化量 24 週目及び 48 週目での CNV 病変サイズのベースラインからの変化量 24 週目及び 48 週目での European Quality of Life 5-Dimensions（EQ-5D）スコアのベース ラインからの変化量 24 週目及び 48 週目での NEI VFQ-25 合計スコアのベースラインからの変化量 24 週目及び 48 週目までに治験薬投与中止に至った被験者の割合 24 週目及び 48 週目までの FA による蛍光漏出量のベースラインからの変化量 安全性の評価項目： 安全性評価として、有害事象の記録及び評価は継続的に行う。眼科的検査（両眼の眼圧測定な ど）を各来院時に実施する。臨床検査の測定を投与前、12、24、36 及び 48 週目に実施する。ま た、バイタルサインの測定を投与前から 48 週目まで各来院時に実施する。 その他の評価項目： 抗 VEGF Trap 抗体 抗 VEGF Trap 抗体発現の有無を調べるため血清試料の分析を行う。 薬物動態 遊離型及び結合型 VEGF Trap について PK を検討する。 ࡢ࣮࣌ࢪ㸸 2.7.6 個々の試験のまとめ Bayer Yakuhin, Ltd. Page 6 of 202 解析方法： 解析対象集団： 無作為割付け後、治験薬が投与され、ベースラインでの BCVA 評価に加え、投与後の BCVA 評価が 少なくとも 1 回実施されたすべての被験者を最大の解析対象集団（Full Analysis Set：FAS）と する。FAS が有効性の主要な解析対象集団である。FAS の解析は割付けられた投与群に基づいて行 う。 治験実施計画書適合解析対象集団（Per Protocol Set：PPS）は、FAS に含まれる被験者のうち、 24 週目までに少なくとも 2 回連続して規定どおりの来院が確認された被験者の集団である。ただ し、24 週目までに治験実施計画書からの重大な逸脱がみられた被験者は除外するものとする。PPS の解析は、実際に被験者が受けた投与に基づいて行う。 安全性解析対象集団（Safety Analysis Set：SAF）は、治験薬が投与されたすべての被験者の集 団である。SAF の解析は、実際に被験者が受けた投与に基づいて行う。 PK 解析対象集団（Pharmacokinetics Set: PKS）は、治験薬が投与され、かつ薬物動態評価のため の血液試料を採取できたすべての被験者である。 統計学的手法： 有効性の主解析を FAS に対して行う。有効性の主解析は、ベースラインから 24 週目にかけての BCVA の変化量を投与群間、すなわち VTE 群と Sham 群とで比較し、Sham 群に対する VTE 群の優越 性を示すことである。24 週目の BCVA が欠測であった被験者については、同じ被験者のベースラ イン後の最終の BCVA 値で補完し（最終評価スコア外挿法：Last observation carried forward： LOCF）、24 週目の解析に用いる。投与群間の差（VTE 群－Sham 群）とその両側 95％信頼区間を、 投与群と国（日本とその他の国）を固定効果、ベースラインでの BCVA 文字数を共変量とした共分 散分析（Analysis of covariance：ANCOVA）モデルを用いて推定する。95％信頼区間の下限が 0 を超える場合に、Sham 群に対する VTE 群の優越性が示される。 有効性の主要評価項目の主解析において優越性が示された場合に限り、副次的評価項目である 「24 週目にベースラインから 15 文字以上視力改善した被験者の割合」に関して、投与群間の検証 的な比較を行う。投与群間の割合の差（VTE 群－Sham 群）とその両側 95％信頼区間を、国を層と した Cochran-Mantel-Haenszel（CMH）型の重みを用いて推定し、Sham 群に対する VTE 群の優越性 を検証する。 また、主解析の頑健性を評価するために、観察値を用いた解析を感度解析として実施した。さら に、追加解析として ANCOVA モデルを用いて投与群と国との交互作用についても解析した。 データを記述的に要約する目的で、探索的評価項目についても、群間差とその両側 95％信頼区間 を推定する。 人口統計学的な特性、ベースラインでの疾患特性などによる部分集団解析を実施した。 48 週の解析は探索的なものであり、統計学的な検証は意図していない。 ࡢ࣮࣌ࢪ㸸 2.7.6 個々の試験のまとめ Bayer Yakuhin, Ltd. Page 7 of 202 治験スケジュール 予定された治験期間は同意取得から 48 週目までであり、有効性の主要評価項目及び副次的評 価項目は 24 週目時点で評価した。 スクリー 追跡 治療期 ニング 調査 治験薬 24 週 投与開始 1 日 4 週 8 週 12 週 16 週 20 週 28 週 32 週 36 週 40 週 44 週 48 週 21 日前～ 主要評価 0日 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 来院 同意書 a、選択・除外基準、 n n ○ ○ ○ 人口統計学的データ 病歴及び眼科的既往歴 ○ 理学的検査 ○ ○ ○ バイタルサイン ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ NEI VFQ-25b ○ ○ ○ ○ ○ EQ-5Db ○ ○ ○ ECG 及び NYHA 評価 c ○ ○ ○ 有害事象、前治療薬、併用薬 d ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ 倒像眼底鏡 e ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ 細隙燈顕微鏡(眼圧測定含む e） ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ OCTf ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○f ○ ○ ○ ○ ○ ○f ETDRS チャートを用いた BCVA ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ FP 及び FAg ○ ○ ○ ○ ○ 眼軸長 ○ 血液学的検査・血液生化学検査 ○ ○ ○ ○ ○ 血清妊娠検査 h ○ PT／PTT／INR ○ 尿検査／UPCRi ○ ○ ○ ○ ○ 抗体に関する血清採取 ○ ○ ○ 投与群割付 ○ PK 評価のための採血 j ○ ○ ○ ○ ○o ○ ○ PGt 解析用試料の採取 ○k 再投与基準の評価 ○ ○ ○ ○ ○ ○l ○ ○ ○ ○ ○ 治験薬投与／偽注射 ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ 電話による安全性の確認 m ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ a：任意の PK サブスタディへの参加に同意する被験者は、その内容が記載された特定の同意書に署名する。任意の薬理遺伝学 （Pharmacogenetics：PGt）解析用試料の採取に同意する被験者は、別の同意書に署名する。 b：これらの質問票は、アンケートを行う認定を受けているものによって静かな部屋で実施する。 c：来院 8 では、心電図（Electrocardiogram：ECG）及びニューヨーク心臓協会（New York Heart Association：NYHA）評価は治験 薬投与前に行う。任意の PK サブスタディに参加する被験者は、治験薬投与前かつ投与後 PK の採血前に評価を行うこと。 d：有害事象、前治療薬及び併用薬の確認は同意書署名から治験終了まで記録すること。中止・脱落の場合、有害事象及び併用 薬の記録は、中止・脱落あるいは治験薬の最終投与から 30 日後のうち、いずれか遅い方までとする。 e：両眼を投与前に評価し、治験対象眼を投与 30～60 分後にもう一度評価する。 f：スクリーニング、来院 8、来院 14 に両眼に対して OCT を行う。その他の来院時には、治験対象眼にのみ OCT を行う。 g：治験対象眼についてのみ蛍光眼底血管造影（FA）を行う。ただし、FA 時に僚眼の後期相の 1 画像を撮影する。蛍光造影剤 （フルオレセイン）は、FA 時に 1 回静注する。スクリーニング、来院 8、来院 14 に両眼に対して眼底写真撮影（FP） を 行う。来院 5 及び 11 には、治験対象眼のみに FP を行う。 h：妊娠する可能性のある女性のみ。 i：尿たん白値の偽陽性化を避けるため、FA 実施前に尿を採取すること。 j：PK 評価の治験薬投与に関連する採血時点については、治験実施計画書を参照。 k：PGt 解析用試料の採取は、来院 2 に行うことが望ましい。ただし、来院 8（24 週目）以降になってはならない。 l：24 週目に対照群の被験者に実薬投与を行う。28 週目以降、再投与基準を満たせば、実薬投与を行うことができる。 m：治験薬投与又は偽注射の 3 ± 1 日後に、電話による安全性の確認を必ず行う。 n：来院 7 において、治験参加時に PK サブスタディへの参加に同意しなかった被験者に対して、来院 8 から実施する PK サブ スタディへの参加の意思を確認する。被験者には、PK サブスタディの目的とデザインに加え、PK サブスタディのリスクと ベネフィットについて説明を行う。被験者には参加を検討するための時間と機会を与える。来院 8 から実施する PK サブス タディへの参加に同意した被験者からは、PK サブスタディ用試料の採取を行う前に新しい同意書を用いて同意を取得する。 o：来院 8 から実施する PK サブスタディへの参加に同意した被験者のみ。 ࡢ࣮࣌ࢪ㸸 2.7.6 個々の試験のまとめ Bayer Yakuhin, Ltd. 2.7.6.1.2 2.7.6.1.2.1 Page 8 of 202 被験者集団 被験者の内訳 被験者の内訳を表 2.7.6.1-1及び図 2.7.6.1-1に示す。 合計 173 例が本治験のスクリーニング検査を受け、このうち 122 例の被験者が無作為に割付け られた（Sham 群：31 例、VTE 群：91 例）。割付けられた 122 例のすべての被験者が少なくとも 1 回の被験薬の投与又は偽注射を受けた（表 2.7.6.1-1）。 本治験の 20 週目までの治療期間を完了した（24 週完了）被験者数は、Sham 群 25 例 （80.6％）、VTE 群 83 例（91.2％）の計 108 例（88.5％）であった。24 週目までに治験薬投与 を中止した理由で最も多かったものは、「有害事象」〔Sham 群 2 例（6.5％）、VTE 群 3 例 （3.3％）〕であった（表 2.7.6.1-1）。44 週目までの治療期間を完了した（48 週完了）被験者 数は、Sham+VTE 群 24 例（77.4％）、VTE 群 78 例（85.7％）の計 102 例（83.6％）であった。24 週完了例のうち、48 週目までに治験薬投与を中止した理由で最も多かったものは、「被験者か らの同意撤回」〔Sham+VTE 群 1 例（3.2％）、VTE 群 3 例（3.3％）〕であった（表 2.7.6.1-1）。 また、48 週目の追跡調査まで治験の観察を実施した治験完了例は、Sham+VTE 群 31 例 （100％）、VTE 群 85 例（93.4％）の計 116 例（95.1％）であった。48 週目の追跡調査までに治 験観察を中止した理由で最も多かったものは、「被験者からの同意撤回」〔Sham+VTE 群 0 例、 VTE 群 5 例（5.5％）〕であった（表 2.7.6.1-1）。 表 2.7.6.1-1 被験者の内訳（無作為割付けされた集団） Sham+VTE 群 VTE 群 合計 N=31 N=91 N=122 n (％) n (％) n (％) スクリーニングされた被験者数 － － 173 無作為割付けされた被験者数 31 (100) 91 (100) 122 (100) 治験薬を投与された被験者数 31 (100) 91 (100) 122 (100) 24 週完了 25 (80.6) 83a (91.2) 108a (88.5) 24 週目までに治験薬投与中止 6 (19.4) 8a (8.8) 14a (11.5) 有害事象 2 (6.5) 3 (3.3) 5 (4.1) 被験者からの同意撤回 1 (3.2) 3 (3.3) 4 (3.3) 治験実施計画書からの逸脱 0 2a (2.2) 2a (1.6) 有効性の欠如 1 (3.2) 0 1 (0.8) 他の治療に変更 2 (6.5) 0 2 (1.6) 48 週完了 b 24 (77.4) 78 (85.7) 102 (83.6) 24 週目から 48 週目までに治験薬投与中止 1 (3.2) 5 (5.5) 6 (4.9) 被験者からの同意撤回 1 (3.2) 3 (3.3) 4 (3.3) 有害事象 0 2 (2.2) 2 (1.6) 治験完了 c 31 (100) 85 (93.4) 116 (95.1) 治験中止 0 6 (6.6) 6 (4.9) 被験者からの同意撤回 0 5 (5.5) 5 (4.1) 有害事象 0 1 (1.1) 1 (0.8) 注：頻度は無作為割付けされたすべての被験者に基づいて算出した。 a：24 週目データ固定時の 24 週完了例：84 例〔このうちの 1 例（被験者番号 680010003）は、24 週目のデー タ固定後に 24 週目までに治験薬投与を中止していたと判定された〕 b：48 週完了例は、24 週完了例のうち 48 週目までの観察期間を完了した被験者。 c：治験完了例は、48 週目までの観察期間を完了した被験者（途中で治験薬投与を中止した被験者を含む）。 引用元：5.3.5.1.3 PH-37599/Table 14.1.1/3, 14.1.1/5, 14.1.1/6，14.1.1/7 ࡢ࣮࣌ࢪ㸸 2.7.6 個々の試験のまとめ Bayer Yakuhin, Ltd. Page 9 of 202 スクリーニング 173 例 無作為割付け 122 例 Sham+VTE 群 31 例 VTE 群 91 例 未投与 0 例 未投与 0 例 投与 31 例 投与 91 例 24 週完了 25 例 24 週完了 83 例 48 週完了 24 例 48 週完了 78 例 引用元：5.3.5.1.3 PH-37599/Table 14.1.1/3 図 2.7.6.1-1 被験者の内訳 2.7.6.1.2.2 治験実施計画書からの逸脱 24 週目までに、治験実施計画書からの逸脱が 91 例〔Sham 群 21 例（67.7％）、VTE 群 70 例 （76.9％）〕に認められた。24 週目までの重大な治験実施計画書からの逸脱は 9 件で、Sham 群 2 例（6.5％）4 件、VTE 群 5 例（5.5％）5 件に認められた。その他の治験実施計画書からの逸脱 は軽微なものであった。また、48 週目までに、治験実施計画書からの逸脱が 100 例〔Sham+VTE 群 23 例（74.2％）、VTE 群 77 例（84.6％）〕に認められた。48 週目までの重大な治験実施計画 書からの逸脱は 12 件で、Sham+VTE 群 2 例（6.5％）5 件、VTE 群 5 例（5.5％）7 件であった。そ の他の治験実施計画書からの逸脱は軽微なものであった（表 2.7.6.1-2）。 重大な逸脱例である VTE 群の治験薬投与違反の 1 例（被験者番号 560010004）は、初回の治験 薬投与を受けた後、除外基準である抗 VEGF 薬の治療歴があったことが判明したため、治験薬投 与を中止した。 ࡢ࣮࣌ࢪ㸸 2.7.6 個々の試験のまとめ Bayer Yakuhin, Ltd. Page 10 of 202 表 2.7.6.1-2 治験実施計画書からの逸脱（無作為割付けされた集団） 24 週目まで 逸脱例数 重大な逸脱例数 選択／除外基準違反 治験手順違反 割付け違反 実施スケジュール違反 Sham+VTE 群 N=31 VTE 群 N=91 合計 N=122 n (％) n (％) n (％) 21 (67.7) 70 (76.9) 91 (74.6) 2 (6.5) 1 (3.2) 5 (5.5) 2 (2.2) 7 (5.7) 3 (2.5) 1 (3.2) 1 (3.2) 1 (1.1) 1 (1.1) 2 (1.6) 2 (1.6) 0 1 (1.1) 1 (0.8) 軽微な逸脱[件数] [43] [142] [185] 重大な逸脱[件数] [4] [5] [9] 23 (74.2) 77 (84.6) 100 (82.0) 2 (6.5) 1 (3.2) 5 (5.5) 3 (3.3) 7 (5.7) 4 (3.3) 治験手順違反 割付け違反 1 (3.2) 1 (3.2) 1 (1.1) 1 (1.1) 2 (1.6) 2 (1.6) 治験薬投与違反 0 1 (1.1) 1 (0.8) 48 週目まで 逸脱例数 重大な逸脱例数 選択／除外基準違反 軽微な逸脱[件数] [68] [248] [316] 重大な逸脱[件数] [5] [7] [12] 引用元：5.3.5.1.1 PH-37295/Table 14.1.1/7, 5.3.5.1.3 2.7.6.1.2.3 PH-37599/Table 14.1.1/9 解析対象集団 安全性解析対象集団（SAF）及び最大の解析対象集団（FAS）に含まれる被験者の割合は、両群 で類似していた。投与群ごとの解析対象集団の要約を表 2.7.6.1-3に示す。 PPS に含まれた被験者の割合は、Sham 群（93.5％）と VTE 群（94.5％）で同程度であった。 FAS で除外となった 1 例（被験者番号 610010002）は、治験薬初回投与後、治験実施計画書に逸 脱していることが判明したため、ベースラインの主要有効性評価を実施することなく治験を中止 した。この被験者を含む、治験実施計画書からの重大な逸脱例があった 7 例が PPS から除外され た。 ࡢ࣮࣌ࢪ㸸 2.7.6 個々の試験のまとめ Bayer Yakuhin, Ltd. Page 11 of 202 表 2.7.6.1-3 解析対象集団 Sham+VTE 群 VTE 群 合計 N=31 N=91 N=122 n (％) n (％) n (％) 無作為割付けされた集団 a 31 (100) 91 (100) 122 (100) 安全性解析対象集団（SAF） 31 (100) 91 (100) 122 (100) 最大の解析対象集団（FAS） 31 (100) 90 (98.9) 121 (99.2) 治験実施計画書適合解析対象集団（PPS） 29 (93.5) 86 (94.5) 115 (94.3) PK 解析対象集団（PKS） 25b (80.6) 91c (100) 116c (95.1) a：抗薬物抗体（ADA）解析対象集団はベースライン、24 週目及び 48 週目の投与前の血清試料が得られた全 122 例からなる。 b：24 週完了例である 25 例全例が、24 週目からの実薬投与開始後から PK 評価用の試料採取を実施。 c：このうち、8 例が PK サブスタディに参加。 引用元：5.3.5.1.3 PH-37599/Table 14.1.1/1, 14.1.1/2 2.7.6.1.2.4 人口統計学的特性及びベースラインでの疾患特性 (1) 人口統計学的特性 FAS における、人口統計学的特性を表 2.7.6.1-4に示す。 全体として男性より女性が多く（男性 24.0％、女性 76.0％）、Sham 群での女性の割合がわず かに高かった（Sham 群 87.1％、VTE 群 72.2％）。その他の人口統計学的特性は、両群で類似し ていた。年齢は 27～83 歳に分布し、平均年齢は 58.2 歳であった。平均体重は 57.96kg、平均身 長は 158.61cm、平均 BMI（Body mass index）は 22.96kg/m2 であった。 SAF（表 2.7.4.1-9 参照）及び PPS（引用元：5.3.5.1.3 PH-37599/ Table 14.1.2/3）におけ る人口統計学的特性は FAS の結果と類似していた。 ࡢ࣮࣌ࢪ㸸 2.7.6 個々の試験のまとめ Bayer Yakuhin, Ltd. Page 12 of 202 表 2.7.6.1-4 人口統計学的特性（FAS） Sham 群 N=31 VTE 群 N=90 合計 N=121 性別；n (％) 男性 4 (12.9) 25 (27.8) 29 (24.0) 女性 27 (87.1) 65 (72.2) 92 (76.0) 31 (100) 90 (100) 日本 23 (74.2) 67 (74.4) 90 (74.4) 韓国 3 (9.7) 9 (10.0) 12 (9.9) 台湾 3 (9.7) 7 (7.8) 10 (8.3) 香港 2 (6.5) 5 (5.6) 7 (5.8) シンガポール 0 2 (2.2) 2 (1.7) 人種；n (％) アジア人 121 (100) 国；n (％) 年齢；歳 平均 (SD) 中央値 最小 - 最大 57.5 (12.1) 58.5 (13.7) 58.2 (13.3) 59.0 62.0 62.0 27 - 82 27 - 83 27 - 83 年齢カテゴリ（歳）；n (％) < 45 5 (16.1) 17 (18.9) 22 (18.2) 45 - < 55 7 (22.6) 16 (17.8) 23 (19.0) 55 - < 65 10 (32.3) 24 (26.7) 34 (28.1) 65 - < 75 7 (22.6) 2 (6.5) 24 (26.7) 9 (10.0) 31 (25.6) 11 (9.1) ≥ 75 体重；kg 平均 (SD) 中央値 最小 - 最大 57.28 (10.18) 58.20 (11.60) 57.96 (11.22) 57.00 56.95 57.00 42.5 - 91.0 37.0 - 101.0 37.0 - 101.0 157.17 (7.80) 159.11 (8.55) 158.61 (8.38) 身長；cm 平均 (SD) 中央値 最小 - 最大 157.00 158.95 158.00 142.0 - 181.0 142.0 - 181.0 142.0 - 181.0 23.12 (3.18) 22.91 (3.69) 22.96 (3.55) BMI；kg/m2 平均 (SD) 中央値 最小 - 最大 22.98 22.70 22.87 18.1 - 31.2 17.1 - 36.2 17.1 - 36.2 BMI カテゴリ（kg/m2）；n (％） < 18.5 1 (3.2) 6 (6.7) 7 (5.8) 21 (67.7) 64 (71.1) 85 (70.2) 25 - < 30 8 (25.8) 17 (18.9) 25 (20.7) ≥ 30 1 (3.2) 3 (3.3) 4 (3.3) 18.5 - < 25 引用元：5.3.5.1.3 PH-37599/Table 14.1.2/2 ࡢ࣮࣌ࢪ㸸 2.7.6 個々の試験のまとめ Bayer Yakuhin, Ltd. Page 13 of 202 (2) ベースラインでの疾患特性 FAS における、ベースライン及び 24 週目での治験対象眼の疾患特性を表 2.7.6.1-5に示す。 また、Sham+VTE 群においては、20 週目までは偽注射を実施し、24 週目から実薬投与を開始した ことから、実薬投与前の疾患特性として 24 週目のデータを示した。 ベースラインにおける、CNV 病変サイズは Sham 群（0.3334DA）よりも VTE 群（0.4086DA）の 方が大きい傾向が認められた。平均罹病期間は Sham 群（5.90 ヵ月）に比べて VTE 群（4.85 ヵ 月）でわずかに短かったが、罹病期間の中央値はそれぞれ 0.97 ヵ月、0.98 ヵ月と同程度であっ た。その他のベースラインでの疾患特性は両群で類似していた。 24 週目での BCVA 文字数及び CRT は、ベースラインに比べ VTE 群では著しく改善していた （56.4 文字から 68.5 文字、349.7μm から 271.2μm）のに対して、Sham+VTE 群では大きな変化 はなかった（56.6 文字から 54.7 文字、354.2μm から 338.3μm）。また、CNV 病変サイズ及び FA による漏出面積は、ベースラインに比べ VTE 群では著しく改善していた（0.4086DA から 0.2236DA、0.7005DA から 0.2836DA）のに対して、Sham+VTE 群では悪化していた（0.3334DA から 0.6760DA、0.6867DA から 0.9159DA）。 ࡢ࣮࣌ࢪ㸸 2.7.6 個々の試験のまとめ Bayer Yakuhin, Ltd. Page 14 of 202 表 2.7.6.1-5 ベースライン及び 24 週目での治験対象眼の疾患特性（FAS） ベースライン BCVA 文字数; n (％） ≤ 20/200 (34 文字以下) > 20/200 (35 文字以上) 平均 (SD) 中央値 最小 - 最大 CRT；μm 平均 (SD) 中央値 最小 - 最大 眼圧；mmHg 平均 (SD) 中央値 最小 - 最大 CNV 病変の位置; n (％） 24 週目 Sham 群 VTE 群 Sham+VTE 群 N=31 N=90 N=31 N=90 n=31 n=90 n=31 n=90 3 (3.3) 6 (19.4) 6 (6.7) 31 (100) 87 (96.7) 25 (80.6) 84 (93.3) n=31 n=90 n=25 n=85 56.6 (8.9) 56.4 (9.8) 54.7 (9.3) 68.5 (11.0) 59.0 58.0 54.0 69.0 37 - 70 28 - 76 37 - 75 33 - 89 n=31 n=90 n=25 n=85 354.2 (107.2) 349.7 (91.3) 338.3 (94.6) 271.2 (56.7) 365.0 343.0 342.0 263.0 125 - 674 147 - 777 155 - 536 168 - 477 n=31 n=90 n=25 n=85 15.8 (2.8) 15.2 (2.7) 15.6 (3.0) 15.1 (2.8) 16.0 15.0 16.0 15.0 11 - 24 8 - 22 11 - 23 7 - 22 0 VTE 群 n=31 n=90 n=31 中心窩下 20 (64.5) 54 (60.0) 17 (54.8) 42 (46.7) ≤ 200μm（傍中心窩） 11 (35.5) 35 (38.9) 8 (25.8) 31 (34.4) > 200μm（中心窩外） 欠測 CNV 病変サイズ；DA 平均 (SD) 中央値 最小 - 最大 FA による漏出面積；DA 平均 (SD) 中央値 最小 - 最大 眼軸長; mm 平均 (SD) 中央値 最小 - 最大 罹病期間；月 平均 (SD) 中央値 最小 - 最大 罹病期間カテゴリ；n (％) 0 1 (1.1) 0 n=90 1 (1.1) - - 6 (19.4) n=31 n=90 n=25 16 (17.8) 0.3334 (0.3413) 0.4086 (0.5028) 0.6760 (0.5479) 0.2450 0.2535 0.5200 0.1435 0.018 - 1.851 0.008 - 2.758 0.024 - 1.968 0.007 - 2.190 n=31 n=90 n=25 n=74 0.6867 (0.5563) 0.7005 (0.6830) 0.9159 (0.5997) n=74 0.2236 (0.3250) 0.2836 (0.4003) 0.5390 0.5310 0.8110 0.1750 0.079 - 2.748 0.023 - 3.644 0.028 - 2.413 0.009 - 2.700 n=31 n=90 - - 28.610 (1.696) 28.791 (1.524) - - 28.330 28.780 - - 25.29 - 31.85 24.53 - 33.75 - - n=31 n=90 - - 5.90 (17.07) 4.85 (14.58) - - 0.97 0.98 - - 0.2 - 93.3 0.2 - 88.9 - - n=31 n=90 - - 2 ヵ月未満 24 (77.4) 73 (81.1) - - 2 ヵ月以上 7 (22.6) 17 (18.9) - - 引用元：5.3.5.1.3 PH-37599/Table 14.1.2/6 ࡢ࣮࣌ࢪ㸸 2.7.6 個々の試験のまとめ Bayer Yakuhin, Ltd. Page 15 of 202 FAS における、20 週目までの投与回数別のベースラインでの治験対象眼の疾患特性を表 2.7.6.1-6に示す。 VTE 群の CNV 病変サイズの平均は、投与回数 4～6 回（0.5830DA）が、1 回（0.2506DA）及び 2 ～3 回（0.3834DA）に比べ大きかった。FA による漏出面積の平均も同様に、投与回数 4～6 回 （0.9896DA）が、1 回（0.4496DA）及び 2～3 回（0.6543DA）に比べ大きかった。罹病期間の平 均に関しては、投与回数 4～6 回（255.3 日）が、1 回（143.8 日）及び 2～3 回（90.3 日）と比 べ長かったが、罹病期間の中央値はそれぞれ 30.0 日、38.0 日及び 28.0 日と大きな違いはな かった。 ࡢ࣮࣌ࢪ㸸 2.7.6 個々の試験のまとめ Bayer Yakuhin, Ltd. Page 16 of 202 表 2.7.6.1-6 20 週目までの投与回数別ベースラインでの治験対象眼の疾患特性（FAS） 投与群 Sham 群 N=31 1回 N=19 VTE 群 2～3 回 N=47 合計 4～6 回 N=24 VTE 群合計 N=90 N=121 BCVA 文字数；n（％） ≤ 20/200（34 文字以下） 0 0 3(6.4) 0 3(3.3) 3(2.5) > 20/200（35 文字以上） 31(100) 19(100) 44(93.6) 24(100) 87(96.7) 118(97.5) 平均 56.6 58.3 54.6 58.7 56.4 56.5 SD 8.9 8.8 11.3 6.5 9.8 9.5 最小 37 38 28 43 28 28 59.0 60.0 57.0 59.5 58.0 59.0 70 76 74 68 76 76 平均 0.3334 0.2506 0.3834 0.5830 0.4086 0.3894 SD 0.3413 0.1895 0.4981 0.6326 0.5028 0.4666 中央値 最大 CNV 病変サイズ；DA 最小 0.018 0.008 0.031 0.044 0.008 0.008 中央値 0.2450 0.2080 0.2200 0.3685 0.2535 0.248 最大 1.851 0.620 2.400 2.758 2.758 2.758 平均 0.6867 0.4496 0.6543 0.9896 0.7005 0.697 SD 0.5563 0.3798 0.6533 0.8338 0.6830 0.6507 最小 0.079 0.023 0.170 0.095 0.023 0.023 中央値 0.5390 0.2690 0.4580 0.6935 0.5310 0.531 最大 2.748 1.222 2.952 3.644 3.644 3.644 平均 354.2 313.2 367.7 343.5 349.7 350.9 SD 107.2 55.9 96.3 97.4 91.3 95.2 125 195 147 207 147 125 365.0 317.0 371.0 317.5 343.0 346 674 402 777 602 777 777 平均 177.1 143.8 90.3 255.3 145.6 153.7 SD 512.0 248.4 384.6 614.3 437.4 455.6 FA による漏出面積；DA CRT；μm 最小 中央値 最大 罹病期間；日 最小 7 12 5 13 5 5 中央値 29.0 38.0 28.0 30.0 29.5 29 最大 2798 894 2666 2487 2666 2798 2 ヵ月未満 24(77.4) 13(68.4) 41(87.2) 19(79.2) 73(81.1) 97(80.2) 2 ヵ月以上 7(22.6) 6(31.6) 6(12.8) 5(20.8) 17(18.9) 24(19.8) 罹病期間カテゴリ；n（％） 引用元：5.3.5.1.1 PH-37295/Table 16.1.9.3.1/3 ࡢ࣮࣌ࢪ㸸 2.7.6 個々の試験のまとめ Bayer Yakuhin, Ltd. Page 17 of 202 48 週完了例における 44 週目までの投与回数別のベースラインでの治験対象眼の疾患特性を表 2.7.6.1-7に示す。 Sham+VTE 群では CNV 病変サイズ、FA による漏出面積及び CRT の平均は、投与回数 4～6 回 （0.4065DA、0.8095DA、413.7μm）が、1～3 回（0.2971DA、0.6232DA、296.4μm）に比べ大き く、罹病期間の平均は、投与回数 4～6 回（328.5 日）が、1～3 回（105.5 日）に比べ長かった。 VTE 群では、CNV 病変サイズ及び FA による漏出面積は、投与回数 4～6 回（0.7547DA、 1.0434DA）及び 7～9 回（0.5362DA、1.0865DA）が、10～12 回（0.3461DA、0.6216DA）に比べ大 きく、投与回数 1～3 回（0.2681DA、0.4936DA）が最も小さかった。また、CRT は、投与回数 4～ 6 回（390.2μm）が最も大きく、次いで 7～9 回（362.8μm）、1～3 回（344.5μm）及び 10～12 回（292.7μm）であったが、中央値ではそれぞれ 365.0μm、335.0μm、346.0μm 及び 313.0μm と大きな違いは認められなかった。罹病期間についても 10～12 回（374.1 日）が最も長く、次 いで 7～9 回（249.5 日）、1～3 回（120.1 日）及び 4～6 回（74.2 日）であったが、中央値では それぞれ 16.0 日、49.0 日、32.0 日及び 28.0 日と罹病期間による傾向は認められなかった。 Sham+VTE 群での 48 週完了例における投与回数別の 24 週目の治験対象眼の疾患特性では、 BCVA 文字数の平均は、投与回数 4～6 回（53.7 文字）が、1～3 回（56.0 文字）に比べやや少な く（引用元：5.3.5.1.3 PH-37599/Table 16.1.9.3.3/3）、CNV 病変サイズ及び CRT の平均も投 与回数 4～6 回（0.6742DA、371.5μm）が、1～3 回（0.6229DA、316.4μm）に比べやや大きかっ た（引用元：5.3.5.1.3 PH-37599/Table 16.1.9.3.3/15, 16.1.9.3.3/21）。 上記の内容から、投与回数の少ない被験者では、ベースライン時の CNV 病変サイズ又は FA に よる漏出面積が小さい傾向が認められた。 ࡢ࣮࣌ࢪ㸸 2.7.6 個々の試験のまとめ Bayer Yakuhin, Ltd. Page 18 of 202 表 2.7.6.1-7 44 週目までの投与回数別ベースラインでの治験対象眼の疾患特性（48 週完了例） 投与群 Sham+VTE 群 1～3 回 4～6 回 N=13 N=11 VTE 群 1～3 回 N=43 4～6 回 N=17 7～9 回 N=11 10～12 回 N=7 BCVA 文字数；n（％） ≤ 20/200（34 文字以下） 0 0 > 20/200（35 文字以上） 13 (100) 11 (100) 平均 56.2 54.3 SD 10.7 7.7 最小 37 39 34 28 45 43 中央値 59.0 54.0 58.0 60.0 56.0 56.0 最大 70 66 74 72 67 68 1 (2.3) 2 (11.8) 0 42 (97.7) 15 (88.2) 11 (100) 7 (100) 0 56.0 54.6 57.4 56.7 9.5 13.5 6.7 9.2 CNV 病変サイズ；DA 平均 0.2971 0.4065 0.2681 0.7547 SD 0.2132 0.4899 0.2357 0.8364 0.5378 0.1640 最小 0.018 0.113 0.031 0.044 0.122 0.168 中央値 0.2430 0.3200 0.1970 0.3380 0.3650 0.2670 最大 0.657 1.851 1.087 2.758 1.995 0.606 平均 0.6232 0.8095 0.4936 1.0434 1.0865 0.6216 SD 0.4471 0.7219 0.3559 0.8921 1.0414 0.2491 最小 0.079 0.153 0.073 0.095 0.226 0.352 中央値 0.5390 0.4990 0.3820 0.7020 0.6690 0.5840 最大 1.690 2.748 1.692 2.870 3.644 1.125 0.5362 0.3461 FA による漏出面積；DA CRT；μm 平均 SD 296.4 413.7 344.5 390.2 362.8 292.7 92.1 104.5 68.1 126.9 113.6 43.0 最小 125 279 195 246 207 230 中央値 279.0 399.0 346.0 365.0 335.0 313.0 最大 435 674 486 777 602 342 平均 105.5 328.5 120.1 74.2 249.5 374.1 SD 194.9 832.6 413.9 159.9 538.1 931.8 罹病期間；日 最小 13 13 中央値 30.0 23.0 最大 630 2798 5 32.0 2666 16 19 13 28.0 49.0 16.0 689 1821 2487 罹病期間カテゴリ；n（％） 2 ヵ月未満 11 (84.6) 8 (72.7) 37 (86.0) 14 (82.4) 7 (63.6) 6 (85.7) 2 ヵ月以上 2 (15.4) 3 (27.3) 6 (14.0) 3 (17.6) 4 (36.4) 1 (14.3) 引用元：5.3.5.1.3 PH-37599/Table 16.1.9.3.1/6 ࡢ࣮࣌ࢪ㸸 2.7.6 個々の試験のまとめ Bayer Yakuhin, Ltd. Page 19 of 202 (3) QOL スコア FAS における、ベースラインでの QOL スコア（NEI VFQ-25 及び EQ-5D）を表 2.7.6.1-8に示す。 NEI VFQ-25 合計スコアの平均値は、Sham 群 72.73 ポイント、VTE 群 70.47 ポイントであり、 EQ-5D スコアの平均値は Sham 群 0.88、VTE 群 0.88 とベースラインの QOL スコアは両群間で類似 していた。 表 2.7.6.1-8 ベースラインでの NEI VFQ-25 及び EQ-5D スコア（FAS） NEI VFQ-25 合計スコア；ポイント 平均 (SD) 中央値 最小 - 最大 EQ-5D スコア 平均 (SD) 中央値 最小 - 最大 引用元：5.3.5.1.3 PH-37599/Table 14.1.2/9 Sham 群 N=31 VTE 群 N=90 合計 N=121 72.73 (15.29) 75.90 27.9 - 92.6 70.47 (13.48) 70.65 22.6 - 94.8 71.04 (13.94) 73.00 22.6 - 94.8 0.88 (0.15) 0.88 0.3 - 1.0 0.88 (0.18) 1.00 -0.1 - 1.0 0.88 (0.18) 1.00 -0.1 - 1.0 (4) バイタルサイン FAS における、ベースラインでの収縮期血圧、拡張期血圧、心拍数及び体温の平均値は、いず れの投与群においても同程度で正常範囲内であった（表 2.7.6.1-9）。 表 2.7.6.1-9 ベースラインでのバイタルサイン（FAS） 収縮期血圧；mmHg 平均 (SD) 中央値 最小 - 最大 拡張期血圧；mmHg 平均 (SD) 中央値 最小 - 最大 心拍数；回／分 平均 (SD) 中央値 最小 - 最大 体温；℃ 平均 (SD) 中央値 最小 - 最大 引用元：5.3.5.1.3 PH-37599/Table 14.1.2/2 Sham 群 N=31 VTE 群 N=90 合計 N=121 124.1 (14.3) 122.0 92 - 148 126.9 (17.7) 125.0 92 - 174 126.2 (16.9) 124.0 92 - 174 74.9 (10.9) 74.0 50 - 97 74.7 (11.0) 75.5 49 - 105 74.8 (10.9) 74.0 49 - 105 72.2 (10.8) 72.0 56 - 99 72.0 (10.8) 70.0 49 - 101 72.0 (10.8) 70.0 49 - 101 36.43 (0.35) 36.50 35.4 - 37.1 36.40 (0.36) 36.40 35.7 - 37.1 36.40 (0.36) 36.50 35.4 - 37.1 ࡢ࣮࣌ࢪ㸸 2.7.6 個々の試験のまとめ Bayer Yakuhin, Ltd. 2.7.6.1.2.5 Page 20 of 202 既往歴及び手術歴 SAF における、既往歴及び手術歴は概して mCNV 患者の特性を反映するものであった。最も多 かった既往歴及び手術歴は「眼障害」であり、全例で報告された（表 2.7.6.1-10）。 眼以外の既往歴及び手術歴で最も多かったものは、「血管障害」（29.5％）、「外科および内 科処置」（27.9％）及び「筋骨格系および結合組織障害」（21.3％）であった。両群で明らかな 違いは認められなかった。 治 験 対 象 眼 に お け る 主 な 既 往 歴 及 び 手 術 歴 は 、 脈 絡 膜 血 管 新 生 （ 100 ％ ） 、 病 的 近 視 （98.4％）、白内障（19.7％）及び白内障手術（19.7％）であった（表 2.7.6.1-11）。僚眼に おける主な既往歴及び手術歴は、白内障手術（9.0％）であった（表 2.7.6.1-12）。 表 2.7.6.1-10 器官別大分類による既往歴及び手術歴（SAF） MedDRA SOC MedDRA Version 16.0 1 件以上の所見を有する被験者数 Sham 群 N=31 n（％） 31 (100) VTE 群 N=91 n（％） 91 (100) 合計 N=122 n（％） 122 (100) 眼障害 31 (100) 91 (100) 122 (100) 血管障害 6 (19.4) 30 (33.0) 36 (29.5) 外科および内科処置 9 (29.0) 25 (27.5) 34 (27.9) 筋骨格系および結合組織障害 6 (19.4) 20 (22.0) 26 (21.3) 代謝および栄養障害 3 (9.7) 19 (20.9) 22 (18.0) 胃腸障害 2 (6.5) 12 (13.2) 14 (11.5) 精神障害 2 (6.5) 12 (13.2) 14 (11.5) 神経系障害 3 (9.7) 11 (12.1) 14 (11.5) 心臓障害 3 (9.7) 11 (12.1) 14 (11.5) 呼吸器、胸郭および縦隔障害 1 (3.2) 9 (9.9) 10 (8.2) 免疫系障害 1 (3.2) 8 (8.8) 9 (7.4) 感染症および寄生虫症 3 (9.7) 6 (6.6) 9 (7.4) 生殖系および乳房障害 1 (3.2) 8 (8.8) 9 (7.4) 皮膚および皮下組織障害 良性、悪性および詳細不明の新生物（嚢胞および ポリープを含む） 社会環境 1 (3.2) 2 (6.5) 6 (6.6) 4 (4.4) 7 (5.7) 6 (4.9) 2 (6.5) 4 (4.4) 6 (4.9) 肝胆道系障害 0 4 (4.4) 4 (3.3) 耳および迷路障害 0 4 (4.4) 4 (3.3) 傷害、中毒および処置合併症 1 (3.2) 2 (2.2) 3 (2.5) 臨床検査 0 2 (2.2) 2 (1.6) 内分泌障害 0 2 (2.2) 2 (1.6) 先天性、家族性および遺伝性障害 0 2 (2.2) 2 (1.6) 腎および尿路障害 0 1 (1.1) 1 (0.8) 血液およびリンパ系障害 1 (3.2) 0 1 (0.8) 引用元：5.3.5.1.3 PH-37599/Table 14.1.3/1 ࡢ࣮࣌ࢪ㸸 2.7.6 個々の試験のまとめ Bayer Yakuhin, Ltd. Page 21 of 202 表 2.7.6.1-11 治験対象眼の既往歴及び手術歴（いずれかの投与群で 2 例以上）（SAF） MedDRA PT MedDRA Version 16.0 1 件以上の所見を有する被験者数 Sham 群 N=31 n (％) 31 (100) VTE 群 N=91 n (％) 91 (100) 合計 N=122 n (％) 122 (100) 脈絡膜血管新生 31 (100) 91 (100) 122 (100) 病的近視 31 (100) 89 (97.8) 120 (98.4) 白内障 2 (6.5) 22 (24.2) 24 (19.7) 白内障手術 6 (19.4) 18 (19.8) 24 (19.7) 眼乾燥 2 (6.5) 10 (11.0) 12 (9.8) 眼内レンズ挿入 4 (12.9) 5 (5.5) 9 (7.4) 皮質白内障 2 (6.5) 6 (6.6) 8 (6.6) アレルギー性結膜炎 0 6 (6.6) 6 (4.9) 近視 0 5 (5.5) 5 (4.1) 核性白内障 1 (3.2) 3 (3.3) 4 (3.3) 緑内障 2 (6.5) 2 (2.2) 4 (3.3) 眼精疲労 1 (3.2) 2 (2.2) 3 (2.5) 網膜変性 0 3 (3.3) 3 (2.5) 網膜出血 0 3 (3.3) 3 (2.5) 網膜裂孔 0 3 (3.3) 3 (2.5) 嚢下白内障 0 2 (2.2) 2 (1.6) 高眼圧症 0 2 (2.2) 2 (1.6) 引用元：5.3.5.1.3 PH-37599/Table 14.1.3/2 表 2.7.6.1-12 僚眼の既往歴及び手術歴（いずれかの投与群で 2 例以上）（SAF） MedDRA PT MedDRA Version 16.0 1 件以上の所見を有する被験者数 Sham 群 N=31 n (％) 7 (22.6) VTE 群 N=91 n (％) 24 (26.4) 合計 N=122 n (％) 31 (25.4) 白内障手術 2 (6.5) 9 (9.9) 11 (9.0) 白内障 2 (6.5) 3 (3.3) 5 (4.1) 眼内レンズ挿入 1 (3.2) 2 (2.2) 3 (2.5) 黄斑線維症 0 3 (3.3) 3 (2.5) 病的近視 0 2 (2.2) 2 (1.6) 網脈絡膜萎縮 0 2 (2.2) 2 (1.6) 黄斑症 0 2 (2.2) 2 (1.6) 引用元：5.3.5.1.3 PH-37599/Table 14.1.3/3 ࡢ࣮࣌ࢪ㸸 2.7.6 個々の試験のまとめ Bayer Yakuhin, Ltd. 2.7.6.1.3 Page 22 of 202 前治療薬及び併用薬 前治療薬及び併用療法は Anatomical Therapeutic Chemical Classification System（ATC） 分類（World Health Organization Drug Dictionary：WHO-DD）を用いてコード化した。 前治療薬 SAF において、122 例の全被験者がなんらかの前治療薬（治験薬投与開始後も継続した薬剤を 含む）の投与を受けていた。前治療薬で最も多く使用された ATC 分類は「感覚器」（Sham 群 100％、VTE 群 100％）であった。その他の ATC 分類で多かった（全体で 30％以上）ものは「循 環器系」（Sham 群 29.0％、VTE 群 47.3％）、「その他」（Sham 群 45.2％、VTE 群 38.5％）、 「消化管と代謝作用」（Sham 群 32.3％、VTE 群 36.3％）であった。ATC 分類のサブクラスで最 も多かった前治療薬は眼科用薬（Sham 群 100％、VTE 群 100％）であった（表 2.7.6.1-13）。 前治療薬のうち、治験薬投与開始前に中止した薬剤を使用していた被験者の割合は、43.4％ （Sham 群 38.7％、VTE 群 45.1％）であった（引用元：5.3.5.1.3 PH-37599/Table 14.1.3/6）。 治験薬投与開始前に中止した主な前治療薬は、眼科用薬（32.0％）であった。 表 2.7.6.1-13 前治療薬（SAF） ATC 分類 サブクラス 前治療薬が使用された被験者数 消化管と代謝作用 胃酸関連疾患用薬 ビタミン 口腔科用製剤 緩下剤 糖尿病用薬 機能的胃腸疾患用薬 ミネラルサプリメント 止痢薬、腸内抗炎症薬・抗感染薬 胆汁と肝治療 強壮剤 全身用抗感染薬 全身用抗菌薬 全身用抗ウイルス薬 抗悪性腫瘍薬と免疫調節薬 抗悪性腫瘍薬 免疫抑制薬 内分泌療法 抗寄生虫薬、殺虫剤と防虫剤 外部寄生虫駆除薬、殺疥癬虫剤・殺虫剤・忌避 剤を含む Sham 群 N=31 n (％) 31 (100) 10 (32.3) 6 (19.4) 2 (6.5) 1 (3.2) 7 (7.7) 1 (3.2) 0 1 (3.2) 1 (3.2) 0 0 1 (3.2) 1 (3.2) 1 (3.2) 4 (12.9) 3 (9.7) 2 (6.5) 0 0 0 VTE 群 N=91 n (％) 91 (100) 33 (36.3) 15 (16.5) 10 (11.0) 9 (9.9) 2 (6.5) 6 (6.6) 6 (6.6) 4 (4.4) 1 (1.1) 2 (2.2) 1 (1.1) 2 (2.2) 2 (2.2) 0 2 (2.2) 1 (1.1) 0 1 (1.1) 1 (1.1) 1 (1.1) 合計 N=122 n (％) 122 (100) 43 (35.2) 21 (17.2) 12 (9.8) 10 (8.2) 9 (7.4) 7 (5.7) 6 (4.9) 5 (4.1) 2 (1.6) 2 (1.6) 1 (0.8) 3 (2.5) 3 (2.5) 1 (0.8) 6 (4.9) 4 (3.3) 2 (1.6) 1 (0.8) 1 (0.8) 1 (0.8) ࡢ࣮࣌ࢪ㸸 2.7.6 個々の試験のまとめ Bayer Yakuhin, Ltd. Page 23 of 表 2.7.6.1-13 前治療薬（SAF）（続き） ATC 分類 サブクラス 血液と造血器官 抗血栓薬 抗貧血製剤 抗出血薬 代用血液と灌流液 その他の血液用製剤 循環器系 カルシウムチャネル遮断薬 高脂血症治療薬 レニン・アンジオテンシン系作用薬 ベータ遮断薬 心疾患治療 末梢血管拡張薬 利尿薬 血管保護薬 降圧薬 皮膚科用薬 外傷と潰瘍治療用製剤 皮膚科用抗生物質と化学療法薬 鎮痒薬、抗ヒスタミン薬・麻酔薬等を含む その他の皮膚科用製剤 皮膚科用抗真菌薬 副腎皮質ステロイド、皮膚科用製剤 薬用包帯 皮膚軟化薬と保護薬 泌尿生殖器系と性ホルモン 泌尿器科用薬 婦人科用抗感染薬と消毒薬 性ホルモンと生殖器系モジュレーター その他の婦人科用薬 筋骨格系 関節・筋肉痛用局所薬剤 抗炎症及び抗リウマチ製剤 その他の筋骨格系疾患用薬 骨疾患治療薬 筋弛緩薬 抗痛風製剤 神経系 精神抑制薬 鎮痛薬 精神賦活薬 その他の神経系薬 麻酔薬 抗てんかん薬 呼吸器系 全身用抗ヒスタミン薬 咳と感冒用製剤 咽頭用製剤 閉塞性気道障害用薬 鼻用製剤 Sham 群 N=31 n (％) 4 (12.9) 1 (3.2) 2 (6.5) 1 (3.2) 0 0 9 (29.0) 5 (16.1) 2 (6.5) 2 (6.5) 3 (9.7) 1 (3.2) 0 0 0 1 (3.2) 5 (16.1) 2 (6.5) 1 (3.2) 0 2 (6.5) 1 (3.2) 1 (3.2) 1 (3.2) 0 2 (6.5) 1 (3.2) 0 0 1 (3.2) 9 (29.0) 2 (6.5) 6 (19.4) 1 (3.2) 2 (6.5) 0 0 4 (12.9) 2 (6.5) 2 (6.5) 2 (6.5) 1 (3.2) 0 0 3 (9.7) 1 (3.2) 2 (6.5) 2 (6.5) 1 (3.2) 1 (3.2) VTE 群 N=91 n (％) 21 (23.1) 10 (11.0) 6 (6.6) 6 (6.6) 2 (2.2) 1 (1.1) 43 (47.3) 21 (23.1) 20 (22.0) 18 (19.8) 7 (7.7) 6 (6.6) 6 (6.6) 3 (3.3) 3 (3.3) 1 (1.1) 14 (15.4) 11 (12.1) 2 (2.2) 3 (3.3) 1 (1.1) 1 (1.1) 1 (1.1) 1 (1.1) 1 (1.1) 7 (7.7) 4 (4.4) 2 (2.2) 2 (2.2) 0 26 (28.6) 16 (17.6) 10 (11.0) 10 (11.0) 4 (4.4) 2 (2.2) 1 (1.1) 23 (25.3) 14 (15.4) 9 (9.9) 3 (3.3) 1 (1.1) 1 (1.1) 1 (1.1) 13 (14.3) 9 (9.9) 2 (2.2) 2 (2.2) 2 (2.2) 1 (1.1) 合計 N=122 n (％) 25 (20.5) 11 (9.0) 8 (6.6) 7 (5.7) 2 (1.6) 1 (0.8) 52 (42.6) 26 (21.3) 22 (18.0) 20 (16.4) 10 (8.2) 7 (5.7) 6 (4.9) 3 (2.5) 3 (2.5) 2 (1.6) 19 (15.6) 13 (10.7) 3 (2.5) 3 (2.5) 3 (2.5) 2 (1.6) 2 (1.6) 2 (1.6) 1 (0.8) 9 (7.4) 5 (4.1) 2 (1.6) 2 (1.6) 1 (0.8) 35 (28.7) 18 (14.8) 16 (13.1) 11 (9.0) 6 (4.9) 2 (1.6) 1 (0.8) 27 (22.1) 16 (13.1) 11 (9.0) 5 (4.1) 2 (1.6) 1 (0.8) 1 (0.8) 16 (13.1) 10 (8.2) 4 (3.3) 4 (3.3) 3 (2.5) 2 (1.6) 202 ࡢ࣮࣌ࢪ㸸 2.7.6 個々の試験のまとめ Bayer Yakuhin, Ltd. Page 24 of 202 表 2.7.6.1-13 前治療薬（SAF）（続き） ATC 分類 サブクラス 感覚器 眼科用薬 耳科用薬 眼科・耳科用製剤 全身ホルモン製剤、性ホルモンとインスリンを除く カルシウム恒常性 全身用副腎皮質ステロイド 甲状腺治療 その他 診断薬 その他すべての治療用製剤 その他すべてのハーブ その他すべての非治療用製剤 一般栄養剤 引用元：5.3.5.1.3 PH-37599/Table 14.1.3/5 Sham 群 N=31 n (％) 31 (100) 31 (100) 1 (3.2) 1 (3.2) 0 0 0 0 14 (45.2) 13 (41.9) 1 (3.2) 0 1 (3.2) 1 (3.2) VTE 群 N=91 n (％) 91 (100) 91 (100) 3 (3.3) 2 (2.2) 3 (3.3) 1 (1.1) 1 (1.1) 1 (1.1) 35 (38.5) 30 (33.0) 6 (6.6) 5 (5.5) 0 0 合計 N=122 n (％) 122 (100) 122 (100) 4 (3.3) 3 (2.5) 3 (2.5) 1 (0.8) 1 (0.8) 1 (0.8) 49 (40.2) 43 (35.2) 7 (5.7) 5 (4.1) 1 (0.8) 1 (0.8) 併用薬 SAF において、24 週目までに 121 例（99.2％）の被験者が併用薬の投与を受けていた。最も多 く使用されていた併用薬は、眼科用薬（Sham 群 93.5％、VTE 群 100％）で、診断薬（Sham 群 38.7％、VTE 群 29.7％）、全身用抗菌薬（Sham 群 19.4％、VTE 群 26.4％）、カルシウムチャネ ル遮断薬（Sham 群 19.4％、VTE 群 25.3％）並びに抗炎症及び抗リウマチ製剤（Sham 群 16.1％、 VTE 群 24.2％）が両群ともに同じような頻度で使用されていた（表 2.7.6.1-14）。 総じて、併用薬を使用した被験者の割合は両群で同程度であった。 ࡢ࣮࣌ࢪ㸸 2.7.6 個々の試験のまとめ Bayer Yakuhin, Ltd. Page 25 of 202 表 2.7.6.1-14 24 週目までの併用薬（いずれかの投与群で 10％以上）（SAF） ATC 分類 サブクラス 併用薬が使用された被験者数 消化管と代謝作用 胃酸関連疾患用薬 口腔科用製剤 ビタミン 全身用抗感染薬 全身用抗菌薬 血液と造血器官 抗血栓薬 循環器系 レニン・アンジオテンシン系作用薬 カルシウムチャネル遮断薬 高脂血症治療薬 皮膚科用薬 皮膚科用抗生物質と化学療法薬 外傷と潰瘍治療用製剤 泌尿生殖器系と性ホルモン 婦人科用抗感染薬と消毒薬 筋骨格系 抗炎症及び抗リウマチ製剤 その他の筋骨格系疾患用薬 関節・筋肉痛用局所薬剤 神経系 鎮痛薬 精神抑制薬 呼吸器系 全身用抗ヒスタミン薬 咳と感冒用製剤 感覚器 眼科・耳科用製剤 眼科用薬 耳科用薬 その他 診断薬 引用元：5.3.5.1.1 PH-37295/Table 14.1.3/7 Sham 群 N=31 n (％) 30 (96.8) 13 (41.9) 6 (19.4) 4 (12.9) 2 (6.5) 8 (25.8) 6 (19.4) 3 (9.7) 1 (3.2) 10 (32.3) 2 (6.5) 6 (19.4) 2 (6.5) 8 (25.8) 5 (16.1) 3 (9.7) 5 (16.1) 3 (9.7) 7 (22.6) 5 (16.1) 2 (6.5) 1 (3.2) 6 (19.4) 4 (12.9) 3 (9.7) 6 (19.4) 2 (6.5) 5 (16.1) 29 (93.5) 4 (12.9) 29 (93.5) 4 (12.9) 13 (41.9) 12 (38.7) VTE 群 N=91 n (％) 91 (100) 44 (48.4) 18 (19.8) 15 (16.5) 10 (11.0) 25 (27.5) 24 (26.4) 24 (26.4) 11 (12.1) 47 (51.6) 18 (19.8) 23 (25.3) 22 (24.2) 30 (33.0) 10 (11.0) 13 (14.3) 19 (20.9) 12 (13.2) 34 (37.4) 22 (24.2) 12 (13.2) 19 (20.9) 29 (31.9) 14 (15.4) 13 (14.3) 22 (24.2) 10 (11.0) 10 (11.0) 91 (100) 11 (12.1) 91 (100) 12 (13.2) 36 (39.6) 27 (29.7) 合計 N=122 n (％) 121 (99.2) 57 (46.7) 24 (19.7) 19 (15.6) 12 (9.8) 33 (27.0) 30 (24.6) 27 (22.1) 12 (9.8) 57 (46.7) 20 (16.4) 29 (23.8) 24 (19.7) 38 (31.1) 15 (12.3) 16 (13.1) 24 (19.7) 15 (12.3) 41 (33.6) 27 (22.1) 14 (11.5) 20 (16.4) 35 (28.7) 18 (14.8) 16 (13.1) 28 (23.0) 12 (9.8) 15 (12.3) 120 (98.4) 15 (12.3) 120 (98.4) 16 (13.1) 49 (40.2) 39 (32.0) 48 週目までに 121 例（99.2％）の被験者が併用薬の投与を受けていた。最も多く使用されて いた併用薬は、眼科用薬（Sham+VTE 群 96.8％、VTE 群 100％）で、全身用抗菌薬（Sham+VTE 群 29.0％、VTE 群 35.2％）、診断薬（Sham+VTE 群 38.7％、VTE 群 30.8％）、抗炎症及び抗リウマ チ製剤（Sham+VTE 群 16.1％、VTE 群 28.6％）並びにカルシウムチャネル遮断薬（Sham+VTE 群 19.4％、VTE 群 26.4％）が両群ともに同じような頻度で使用されていた（表 2.7.6.1-15）。 総じて、併用薬を使用した被験者の割合は両群で同程度であった。 ࡢ࣮࣌ࢪ㸸 2.7.6 個々の試験のまとめ Bayer Yakuhin, Ltd. Page 26 of 表 2.7.6.1-15 48 週目までの併用薬（いずれかの投与群で 10％以上）（SAF） ATC 分類 サブクラス 併用薬が使用された被験者数 消化管と代謝作用 胃酸関連疾患用薬 口腔科用製剤 ビタミン 緩下剤 機能的胃腸疾患用薬 全身用抗感染薬 全身用抗菌薬 抗悪性腫瘍薬と免疫調節薬 抗悪性腫瘍薬 血液と造血器官 抗血栓薬 代用血液と灌流液 循環器系 カルシウムチャネル遮断薬 高脂血症治療薬 レニン・アンジオテンシン系作用薬 血管保護薬 心疾患治療 皮膚科用薬 皮膚科用抗生物質と化学療法薬 外傷と潰瘍治療用製剤 副腎皮質ステロイド、皮膚科用製剤 抗ニキビ製剤 泌尿生殖器系と性ホルモン 婦人科用抗感染薬と消毒薬 筋骨格系 抗炎症及び抗リウマチ製剤 関節・筋肉痛用局所薬剤 その他の筋骨格系疾患用薬 神経系 鎮痛薬 精神抑制薬 呼吸器系 全身用抗ヒスタミン薬 咳と感冒用製剤 閉塞性気道障害用薬 鼻用製剤 感覚器 眼科用薬 耳科用薬 眼科・耳科用製剤 その他 診断薬 引用元：5.3.5.1.3 PH-37599/Table 14.1.3/7 Sham+VTE 群 N=31 n (％) 30 ( 96.8) 14 ( 45.2) 6 ( 19.4) 6 ( 19.4) 3 ( 9.7) 4 ( 12.9) 1 ( 3.2) 10 ( 32.3) 9 ( 29.0) 4 ( 12.9) 4 ( 12.9) 7 ( 22.6) 1 ( 3.2) 4 ( 12.9) 12 ( 38.7) 6 ( 19.4) 3 ( 9.7) 2 ( 6.5) 3 ( 9.7) 2 ( 6.5) 10 ( 32.3) 6 ( 19.4) 4 ( 12.9) 5 ( 16.1) 3 ( 9.7) 6 ( 19.4) 5 ( 16.1) 8 ( 25.8) 5 ( 16.1) 1 ( 3.2) 3 ( 9.7) 7 ( 22.6) 5 ( 16.1) 4 ( 12.9) 8 ( 25.8) 4 ( 12.9) 5 ( 16.1) 3 ( 9.7) 3 ( 9.7) 30 ( 96.8) 30 ( 96.8) 5 ( 16.1) 5 ( 16.1) 15 ( 48.4) 12 ( 38.7) VTE 群 N=91 n (％) 91 (100) 53 ( 58.2) 22 ( 24.2) 18 ( 19.8) 13 ( 14.3) 10 ( 11.0) 10 ( 11.0) 35 ( 38.5) 32 ( 35.2) 5 ( 5.5) 3 ( 3.3) 29 ( 31.9) 12 ( 13.2) 6 ( 6.6) 49 ( 53.8) 24 ( 26.4) 23 ( 25.3) 20 ( 22.0) 14 ( 15.4) 11 ( 12.1) 36 ( 39.6) 13 ( 14.3) 15 ( 16.5) 13 ( 14.3) 10 ( 11.0) 24 ( 26.4) 15 ( 16.5) 35 ( 38.5) 26 ( 28.6) 21 ( 23.1) 14 ( 15.4) 37 ( 40.7) 22 ( 24.2) 16 ( 17.6) 30 ( 33.0) 17 ( 18.7) 14 ( 15.4) 10 ( 11.0) 10 ( 11.0) 91 (100) 91 (100) 17 ( 18.7) 16 ( 17.6) 37 ( 40.7) 28 ( 30.8) 合計 N=122 n (％) 121 ( 99.2) 67 ( 54.9) 28 ( 23.0) 24 ( 19.7) 16 ( 13.1) 14 ( 11.5) 11 ( 9.0) 45 ( 36.9) 41 ( 33.6) 9 ( 7.4) 7 ( 5.7) 36 ( 29.5) 13 ( 10.7) 10 ( 8.2) 61 ( 50.0) 30 ( 24.6) 26 ( 21.3) 22 ( 18.0) 17 ( 13.9) 13 ( 10.7) 46 ( 37.7) 19 ( 15.6) 19 ( 15.6) 18 ( 14.8) 13 ( 10.7) 30 ( 24.6) 20 ( 16.4) 43 ( 35.2) 31 ( 25.4) 22 ( 18.0) 17 ( 13.9) 44 ( 36.1) 27 ( 22.1) 20 ( 16.4) 38 ( 31.1) 21 ( 17.2) 19 ( 15.6) 13 ( 10.7) 13 ( 10.7) 121 ( 99.2) 121 ( 99.2) 22 ( 18.0) 21 ( 17.2) 52 ( 42.6) 40 ( 32.8) 202 ࡢ࣮࣌ࢪ㸸 2.7.6 個々の試験のまとめ Bayer Yakuhin, Ltd. 2.7.6.1.4 Page 27 of 202 治験薬の投与状況 FAS における、治験薬の投与状況を表 2.7.6.1-16及び表 2.7.6.1-17に示す。 20 週目までの注射回数（偽注射を含む）は、6 回が最も多く Sham 群 80.6％、VTE 群 94.4％で あった。VTE 群の VEGF Trap-Eye の投与回数は 1 回が 19 例（21.1％）、2 回が 25 例（27.8％）、 3 回が 22 例（24.4％）であり、4～6 回投与した被験者は 24 例（26.7％）であった。VTE 群にお ける 20 週目までの VEGF Trap-Eye の平均投与回数は 2.9 回（中央値 3.0 回）であり、総投与量 の平均は 5.8mg（中央値 6.0mg）であった。VTE 群における 4 週目から 20 週目までの初回投与を 除く実薬再投与回数は 171 回であり、再投与理由としては、「治験担当医師の印象/標準医療の 診断から、投与が必要と考えられる場合」が 126 回（73.7％）と最も多く、「新規又は遷延性の CNV 又は出血」が 123 回（71.9％）とこれに次いだ。 表 2.7.6.1-16 20 週目までの治験薬投与状況（FAS） Sham 群 N=31 VTE 群 N=90 20 週目までの総投与量；mg 平均 (SD) 0 5.8 (3.3) 中央値 0 6.0 最小 - 最大 0 - 0 2 - 12 20 週目までの注射回数（偽注射を含む）；n (％) 1 2 (6.5) 1 (1.1) 2 2 (6.5) 0 3 0 2 (2.2) 4 1 (3.2) 1 (1.1) 5 1 (3.2) 1 (1.1) 6 25 (80.6) 85 (94.4) 20 週目までの VEGF Trap-Eye 投与回数；n (％) 1 0 19 (21.1) 2 0 25 (27.8) 3 0 22 (24.4) 4 0 7 (7.8) 5 0 4 (4.4) 6 0 13 (14.4) 平均 (SD) 0 (0.0) 2.9 (1.6) 中央値 0 3.0 最小 - 最大 0 - 0 1 - 6 投与期間 a；日 平均 (SD) 150.0 (44.2) 164.5 (20.4) 中央値 168.0 168.0 最小 - 最大 28 - 175 28 - 175 20 週目までの VEGF Trap-Eye 再投与回数 0 171 再投与理由 b；n (％) BCVA 文字数が前回の検査から 5 文字以上の視力低下 0 27 (15.8) CRT が前回の検査よりも 50μm 超増加 0 12 (7.0) 新規又は遷延性の網膜の嚢胞性変化、網膜下液、色素上皮剥離 0 37 (21.6) 新規又は遷延性の CNV 又は出血 0 123 (71.9) 治験担当医師の印象/標準医療の診断から、投与が必要と考えら 0 126 (73.7) れる場合 a：投与期間＝20 週目までの最終投与日－初回投与日＋28 日 b：複数回答可 引用元：5.3.5.1.1 PH-37295/Table 14.1.4/2，14.1.4/4，14.1.4/6，16.1.9.3.2/1，16.1.9.3.6/1 ࡢ࣮࣌ࢪ㸸 2.7.6 個々の試験のまとめ Bayer Yakuhin, Ltd. Page 28 of 202 44 週目までの注射回数（偽注射を含む）は、12 回が最も多く Sham+VTE 群 77.4％、VTE 群 83.3％であった。24 週目から実薬投与を開始した Sham+VTE 群の VEGF Trap-Eye の投与回数は 6 回が 9 例（29.0％）と最も多く、2 回又は 3 回が各 6 例（19.4％）、1 回又は 4 回投与した被 験者が各 2 例（6.5％）であった。Sham+VTE 群における VEGF Trap-Eye の平均投与回数は 3.0 回 （中央値 3.0 回）であり、総投与量の平均は 6.1mg（中央値 6.0mg）であった。Sham+VTE 群にお ける VEGF Trap-Eye の初回投与を含む再投与回数は 94 回であり、再投与理由としては、「新規 又は遷延性の CNV 又は出血」が 80 回（85.1％）と最も多く、次いで「治験担当医師の印象/標準 医療の診断から、投与が必要と考えられる場合」が 75 回（79.8％）であった。 44 週目までの VTE 群の VEGF Trap-Eye の投与回数は、3 回が 26 例（28.9％）と最も多く、こ れに次いで 2 回、1 回又は 4 回がそれぞれ 14 例（15.6％）、13 例（14.4％）、11 例（12.2％） であった。VTE 群における 44 週目までの VEGF Trap-Eye の平均投与回数は 4.2 回（中央値 3.0 回）であり、総投与量の平均は 8.4mg（中央値 6.0mg）であった。VTE 群における 44 週目までの VEGF Trap-Eye の初回投与を除く再投与回数は 289 回であり、再投与理由としては、「治験担当 医師の印象/標準医療の診断から、投与が必要と考えられる場合」が 206 回（71.3％）と最も多 く、次いで「新規又は遷延性の CNV 又は出血」が 190 回（65.7％）であった。 治験期間をとおして、少なくとも１つの再投与基準を満たしていたにも関わらず、VEGF TrapEye が投薬されなかった被験者が VTE 群で 3 例認められた。また、Sham+VTE 群において 24 週目 に治験薬の初回投与を受けた全 25 例のうち、再投与基準を 1 つも満たしていなかった被験者は 1 例のみであった。 Sham+VTE 群の 24 週目の初回投与から 44 週目までの 6 ヵ月間の平均投与回数（3.0 回）は、 VTE 群の初回投与から 20 週目までの前半 6 ヵ月間の平均投与回数（2.9 回）と同程度であった。 また、VTE 群の 44 週目までの平均投与回数は 4.2 回であり、前半 6 ヵ月の平均投与回数 2.9 回 から後半 6 ヵ月で平均 1.3 回追加投与されたことになる。 ࡢ࣮࣌ࢪ㸸 2.7.6 個々の試験のまとめ Bayer Yakuhin, Ltd. Page 29 of 表 2.7.6.1-17 44 週目までの治験薬投与状況（FAS） Sham+VTE 群 N=31 VTE 群 N=90 44 週目までの総投与量；mg 平均 (SD) 6.1 (4.5) 8.4 (6.1) 中央値 6.0 6.0 最小 - 最大 0 - 12 2 - 24 44 週目までの注射回数（偽注射を含む）；n (％) 1 2 (6.5) 1 (1.1) 2 2 (6.5) 0 3 0 2 (2.2) 4 1 (3.2) 1 (1.1) 5 1 (3.2) 1 (1.1) 6 0 2 (2.2) 7 0 3 (3.3) 8 0 0 9 1 (3.2) 0 10 0 2 (2.2) 11 0 3 (3.3) 12 24 (77.4) 75 (83.3) 44 週目までの VEGF Trap-Eye の投与回数；n (％) 0 6 (19.4) 0 1 2 (6.5) 13 (14.4) 2 6 (19.4) 14 (15.6) 3 6 (19.4) 26 (28.9) 4 2 (6.5) 11 (12.2) 5 0 3 (3.3) 6 9 (29.0) 5 (5.6) 7 0 3 (3.3) 8 0 5 (5.6) 9 0 3 (3.3) 10 0 0 11 0 1 (1.1) 12 0 6 (6.7) 平均 (SD) 3.0 (2.2) 4.2 (3.1) 中央値 3.0 3.0 最小 - 最大 0 - 6 1 - 12 投与期間 a；日 平均 (SD) 282.4 (108.8) 313.2 (65.6) 中央値 336.0 336.0 最小 - 最大 28 – 343 28 – 350 94 289 44 週目までの VEGF Trap-Eye の再投与回数 再投与理由 b；n (％) BCVA 文字数が前回の検査から 5 文字以上の視力低下 16 (17.0) 62 (21.5) CRT が前回の検査よりも 50μm 超増加 6 (6.4) 23 (8.0) 新規又は遷延性の網膜の嚢胞性変化、網膜下液、色素上皮剥離 34 (36.2) 69 (23.9) 新規又は遷延性の CNV 又は出血 80 (85.1) 190 (65.7) 治験担当医師の印象/標準医療の診断から、投与が必要と考えら 75 (79.8) 206 (71.3) れる場合 その他 c 1 (1.1) 0 a：投与期間＝44 週目までの最終投与日－初回投与日＋28 日 b：複数回答可、Sham+VTE 群の被験者数は 25 例 c：Sham+VTE 群の初回投与時（24 週目）に再投与基準を満たさなかった被験者 引用元：5.3.5.1.3 PH-37599/Table 14.1.4/2，14.1.4/4，14.1.4/6，16.1.9.3.2/1，16.1.9.3.4/1 202 ࡢ࣮࣌ࢪ㸸 2.7.6 個々の試験のまとめ Bayer Yakuhin, Ltd. 2.7.6.1.5 2.7.6.1.5.1 Page 30 of 202 成績 有効性 有効性の主解析は、Sham 群に対する VTE 群の優越性に関する統計学的評価であった。24 週目 での BCVA 文字数のベースラインからの変化量の群間差（VTE 群－Sham 群）とその両側 95％信頼 区間を、投与群と国（日本とその他の国）を固定効果、ベースラインでの BCVA 文字数を共変量 とした共分散分析（ANCOVA）モデルを用いて推定し、95％信頼区間の下限が 0 を超えていた場合 に、Sham 群に対する VTE 群の優越性が示されるものとした。 2.7.6.1.5.1.1 有効性の主要評価項目 24 週目での BCVA 文字数のベースラインからの変化量 FAS における、24 週目での BCVA 文字数のベースラインからの変化量を表 2.7.6.1-18に示す。 また、ベースラインから 24 週目までの平均変化量の推移を図 2.7.6.1-2に示す。 24 週目での BCVA 文字数のベースラインからの変化量は、VTE 群では 12.1 文字の増加（調整 済平均変化量：13.2 文字）であったのに対して、Sham 群では 2.0 文字の低下（調整済平均変化 量：-0.9 文字）であった。投与群及び国を固定効果とし、ベースライン BCVA 文字数を共変量と した ANCOVA モデルを用いて求めた調整済平均変化量の群間差（VTE 群－Sham 群）は 14.1 文字で あり、VTE 群の Sham 群に対する優越性が示された（95％信頼区間：10.8～17.4 文字；p＜ 0.0001）。 VTE 群において、BCVA 文字数（調整前）は 4 週目から改善が認められ、その後漸増し、24 週 目まで改善は維持された。 表 2.7.6.1-18 24 週目での BCVA 文字数のベースラインからの平均変化量（LOCF、FAS） Sham 群 N=31 VTE 群 N=90 ベースライン；文字 平均 (SD) 56.6 (8.9) 56.4 (9.8) 中央値 59.0 58.0 最小 - 最大 37 - 70 28 - 76 24 週目；文字 平均 (SD) 54.6 (9.8) 68.5 (10.8) 中央値 54.0 69.0 最小 - 最大 35 - 75 33 - 89 24 週目（ベースラインからの変化量) ；文字 平均 (SD) -2.0 (9.7) 12.1 (8.3) 中央値 -3.0 13.0 最小 - 最大 -22 - 17 -7 - 37 24 週目での調整済平均変化量 a；文字 -0.9 13.2 調整済平均変化量の群間差（VTE 群－Sham 群）a 14.1 群間差の 95％CIa 10.8 - 17.4 p値a < 0.0001 a：投与群及び国を固定効果とし、ベースライン BCVA 文字数を共変量とした ANCOVA モデルに基づく。 引用元：5.3.5.1.1 PH-37295/Table 14.2.1/1，14.2.1/7 ࡢ࣮࣌ࢪ㸸 2.7.6 個々の試験のまとめ Bayer Yakuhin, Ltd. Page 31 of 引用元：5.3.5.1.1 PH-37295/Table 14.2.1/1 図 2.7.6.1-2 24 週目までの BCVA 文字数のベースラインからの平均変化量（±標準誤差） （LOCF、FAS) PPS においても、FAS と同様の結果であった（表 2.7.6.1-19）。 表 2.7.6.1-19 24 週目での BCVA 文字数のベースラインからの平均変化量（LOCF、PPS） Sham 群 N=29 VTE 群 N=86 ベースライン；文字 平均 (SD) 56.4 (8.7) 56.1 (9.9) 中央値 59.0 58.0 最小 - 最大 37 - 69 28 - 76 24 週目；文字 平均 (SD) 54.3 (9.9) 68.3 (10.9) 中央値 54.0 69.0 最小 - 最大 35 - 75 33 - 89 24 週目（ベースラインからの変化量) ；文字 平均 (SD) -2.0 (10.0) 12.2 (8.4) 中央値 -3.0 13.0 最小 - 最大 -22 - 17 -7 - 37 24 週目での調整済平均変化量 a；文字 -0.7 13.4 調整済平均変化量の群間差（VTE 群－Sham 群）a 14.2 群間差の 95％CIa 10.7 - 17.6 p値a < 0.0001 a：投与群及び国を固定効果とし、ベースライン BCVA 文字数を共変量とした ANCOVA モデルに基づく。 引用元：5.3.5.1.1 PH-37295/Table 14.2.1/2，14.2.1/8 202 ࡢ࣮࣌ࢪ㸸 2.7.6 個々の試験のまとめ Bayer Yakuhin, Ltd. Page 32 of 202 感度解析 FAS における、BCVA 文字数の観察値を用いた感度解析の結果を表 2.7.6.1-20に示す。 観察値を用いた感度解析においても、VTE 群は平均で 12.0 文字増加（調整済平均変化量： 13.0 文字）したのに対して、Sham 群は 0.8 文字低下（調整済平均変化量：0.0 文字）しており、 両群の調整後の差は 13.1 文字（95％信頼区間：9.4～16.7 文字；p＜0.0001）と LOCF の場合と 同様の結果であった。 表 2.7.6.1-20 24 週目での BCVA 文字数のベースラインからの平均変化量－ANCOVA：感度解析 （観察値、FAS） 被験者数 ベースライン平均値；文字 24 週目での平均値文字；文字 24 週目での平均変化量；文字 24 週目での調整済平均変化量 a；文字 調整済平均変化量の群間差（VTE 群－Sham 群）a 群間差の 95％CIa p値a Sham 群 N=31 25 55.5 54.7 -0.8 -0.0 VTE 群 N=90 84 56.3 68.3 12.0 13.0 13.1 9.4 - 16.7 < 0.0001 a：投与群及び国を固定効果とし、ベースライン BCVA 文字数を共変量とした ANCOVA モデルに基づく。 引用元：5.3.5.1.1 PH-37295/Table 14.2.1/9 交互作用の検討 有効性の主要評価項目について、投与群と国との交互作用の有無を検討するために、ベースラ インでの BCVA 文字数、国及び投与群に加え、投与群と国との交互作用もモデルに加えて解析を 行 っ た 。 そ の 結 果 、 交 互 作 用 は 認 め ら れ な か っ た （ LOCF 、 FAS ： p ＝ 0.4670 ） （ 引 用 元 ： 5.3.5.1.1 PH-37295/Table 14.2.1/5）。 このモデルを用いて国別の群間差を検討したところ、日本人集団及び他のアジア人集団におけ る 24 週目での BCVA 文字数のベースラインからの変化量の群間差はそれぞれ 14.8 文字（95％信 頼区間：11.0～18.6、p＜0.0001）及び 12.0 文字（95％信頼区間：5.5～18.5、p＝0.0004）であ り 、 い ず れ の 集 団 に お い て も 全 集 団 の 結 果 と 同 様 で あ っ た （ 引 用 元 ： 5.3.5.1.1 PH37295/Table 14.2.1/11）。 混合モデル及び多重代入法による検討 有効性主要評価項目に関する主解析の頑健性を更に検討するために、混合モデルを用いた方法 （引用元： 5.3.5.1.1 PH-37295/Table 14.2.1/16 ） 、多重代入法を用いた方法（ 引用元： 5.3.5.1.1 PH-37295/Table 14.2.1/17）により解析を行った結果、いずれの解析においても主 解析と同様な結果が得られた。 ࡢ࣮࣌ࢪ㸸 2.7.6 個々の試験のまとめ Bayer Yakuhin, Ltd. 2.7.6.1.5.1.2 Page 33 of 202 有効性の副次的評価項目 24 週目でのベースラインから 15 文字以上視力改善した被験者の割合 有効性の主要評価項目において、VTE 群の Sham 群に対する優越性が検証されたことから、有 効性の副次的評価項目である、24 週目での BCVA 文字数がベースラインから 15 文字以上視力改 善した被験者の割合（LOCF）についても、VTE 群の Sham 群に対する優越性について検証的な比 較を行った。 FAS における、24 週目での BCVA 文字数がベースラインから 15 文字以上視力改善した被験者の 割合は、Sham 群 9.7％、VTE 群 38.9％であった（表 2.7.6.1-21及び図 2.7.6.1-3）。両群の調 整後の差は、29.2％（95％信頼区間：14.4～44.0％；p＝0.0001）であった（表 2.7.6.1-21）。 また、観察値を用いた解析においても、Sham 群 12.0％、VTE 群 38.1％であり、両群の調整後 の差は 26.3％（95％信頼区間：9.4～43.2％；p＝0.0023）と、LOCF 法による結果と同様であっ た（引用元：5.3.5.1.1 PH-37295/Table 14.2.2.1/4）。 表 2.7.6.1-21 24 週目でのベースラインから 15 文字以上視力改善した被験者の割合 （LOCF、FAS） 24 週目でのベースラインから 15 文字以上視力改善した被験者の割合；n（％） 群間差（VTE 群－Sham 群）；％ CMH 調整後 a の群間差（95％ CI）；％ p値b a：点推定値及び 95％信頼区間は、国を層とし、CMH 型の重みを用いて求めた。 b：p 値（両側）は、国を層とする CMH 検定による。 引用元：5.3.5.1.1 PH-37295/Table 14.2.2.1/3 Sham 群 N=31 3 (9.7) VTE 群 N=90 35 (38.9) 29.2 29.2 (14.4 - 44.0) 0.0001 引用元：5.3.5.1.1 PH-37295/Table 14.2.2.1/3 図 2.7.6.1-3 24 週目でのベースラインから 15 文字以上視力改善した被験者の割合 （LOCF、FAS） ࡢ࣮࣌ࢪ㸸 2.7.6 個々の試験のまとめ Bayer Yakuhin, Ltd. Page 34 of 202 なお、24 週目までに早期中止した被験者を視力改善効果がなかったとして取り扱った解析 （引用元：5.3.5.1.1 PH-37295/Table 14.2.2.1/5）においても、Sham 群 9.7％、VTE 群 35.6％ であり、両群の調整後の差は 25.9％（95％信頼区間：11.3～40.5％；p＝0.0005）と、LOCF 法の 結果と同様であった。 2.7.6.1.5.1.3 2.7.6.1.5.1.3.1 有効性の探索的評価項目 48 週目での BCVA 文字数のベースラインからの変化量 FAS における、48 週目での BCVA 文字数のベースラインからの変化量を表 2.7.6.1-22に示す。 また、ベースラインから 48 週目までの平均変化量の推移を図 2.7.6.1-4に示す。 48 週目での BCVA 文字数のベースラインからの変化量は、VTE 群では 13.5 文字の増加（調整済 平均変化量：14.3 文字）であったのに対して、Sham+VTE 群では 3.9 文字の増加（調整済平均変 化量：4.8 文字）であった。投与群及び国を固定効果とし、ベースライン BCVA 文字数を共変量 とした ANCOVA モデルを用いて求めた調整済平均変化量の群間差（VTE 群－Sham+VTE 群）は 9.5 文字であった（95％信頼区間：5.4～13.7 文字；p＜0.0001）。 BCVA 文字数（調整前）は、VTE 群では 24 週以降もわずかな改善が認められ、48 週目まで維持 された。一方、Sham+VTE 群では、24 週目の実薬投与開始以降、48 週目まで BCVA 文字数の改善 が認められたが、VTE 群ほどの改善は示さなかった〔VEGF Trap-Eye 初回投与から 24 週目後の BCVA 文字数の平均変化量：Sham+VTE 群（24～48 週目）5.9 文字、VTE 群（0～24 週目）12.1 文 字（引用元：5.3.5.1.3 PH-37599/Table 14.2.1/1）〕。 また、観察値を用いた解析においては、VTE 群は 14.2 文字の増加に対して、Sham+VTE 群は 8.5 文字の増加であり、両群の調整後の差は 5.7 文字（95％信頼区間：1.1～10.3 文字；p＝ 0.0164）であった（引用元：5.3.5.1.3 PH-37599/Table 14.2.1/7）。 表 2.7.6.1-22 48 週目での BCVA 文字数のベースラインからの平均変化量（LOCF、FAS） Sham+VTE 群 N=31 VTE 群 N=90 ベースライン；文字 平均 (SD) 56.6 (8.9) 56.4 (9.8) 中央値 59.0 58.0 最小 - 最大 37 - 70 28 - 76 48 週目；文字 平均 (SD) 60.5 (14.4) 69.9 (11.1) 中央値 59.0 71.5 最小 - 最大 34 - 84 37 - 92 48 週目（ベースラインからの変化量) ；文字 平均 (SD) 3.9 (14.3) 13.5 (8.8) 中央値 4.0 14.5 最小 - 最大 -25 - 28 -19 - 36 48 週目での調整済平均変化量 a；文字 4.8 14.3 調整済平均変化量の群間差（VTE 群－Sham+VTE 群）a 9.5 群間差の 95％CIa 5.4 – 13.7 p値a < 0.0001 a：投与群及び国を固定効果とし、ベースライン BCVA 文字数を共変量とした ANCOVA モデルに基づく。 引用元：5.3.5.1.3 PH-37599/Table 14.2.1/1，14.2.1/6 ࡢ࣮࣌ࢪ㸸 2.7.6 個々の試験のまとめ Bayer Yakuhin, Ltd. Page 35 of 202 引用元：5.3.5.1.3 PH-37599/Table 14.2.1/1 図 2.7.6.1-4 48 週目までの BCVA 文字数のベースラインからの平均変化量（±標準誤差） （LOCF、FAS） 2.7.6.1.5.1.3.2 48 週目でのベースラインから 15 文字以上視力改善した被験者の割合 FAS における、48 週目での BCVA 文字数がベースラインから 15 文字以上視力改善した被験者の 割合は、Sham+VTE 群 29.0％、VTE 群 50.0％であった（表 2.7.6.1-23及び図 2.7.6.1-5）。両群 の 調 整 後 の 差 は 、 21.0 ％ （ 95 ％ 信 頼 区 間 ： 1.9 ～ 40.1 ％ ； p ＝ 0.0308 ） で あ っ た （ 表 2.7.6.1-23）。Sham+VTE 群において、24 週目の実薬投与開始以降、48 週目でのベースラインか ら 15 文字以上視力改善した被験者の割合は 29.0％であり、VTE 群の 24 週目でのベースラインか ら 15 文字以上視力改善した被験者の割合の 38.9％に及ばなかった（引用元：5.3.5.1.3 PH37599/Table 14.2.1/14）。 また、観察値を用いた解析においては、Sham+VTE 群 37.5％、VTE 群 50.0％で、両群の調整後 の差は、13.1％（95％信頼区間：-9.4～35.6％；p＝0.2541）であった（引用元：5.3.5.1.3 PH-37599/Table 14.2.1/19）。観察値を用いた解析においても、Sham+VTE 群の 48 週目での 24 週目から 15 文字以上視力改善した被験者の割合は 25.0％と、VTE 群の 24 週目でのベースライン から 15 文字以上視力改善した被験者の割合の 38.1％に及ばなかったが、Sham+VTE 群の 48 週目 での BCVA 文字数がベースラインから 15 文字以上視力改善した被験者の割合（37.5％）は、VTE 群の 24 週目でのベースラインから 15 文字以上視力改善した被験者の割合（38.1％）と同程度ま で増加した。 ࡢ࣮࣌ࢪ㸸 2.7.6 個々の試験のまとめ Bayer Yakuhin, Ltd. Page 36 of 202 表 2.7.6.1-23 48 週目でのベースラインから 15 文字以上視力改善した被験者の割合 （LOCF、FAS） 48 週目でのベースラインから 15 文字以上視力改善した被験者の割合；n（％） 群間差（VTE 群－Sham+VTE 群）；％ CMH 調整後 a の群間差（95％ CI）；％ p値b a：点推定値及び 95％信頼区間は、国を層とし、CMH 型の重みを用いて求めた。 b：p 値（両側）は、国を層とする CMH 検定による。 引用元：5.3.5.1.3 PH-37599/Table 14.2.1/18 Sham+VTE 群 VTE 群 N=31 N=90 9 (29.0) 45 (50.0) 21.0 21.0 (1.9 – 40.1) 0.0308 引用元：5.3.5.1.3 PH-37599/Table 14.2.1/18 図 2.7.6.1-5 48 週目でのベースラインから 15 文字以上視力改善した被験者の割合 （LOCF、FAS） 2.7.6.1.5.1.3.3 各時点における BCVA 文字数のベースラインからの変化量 FAS における、ベースラインから 48 週目までの BCVA 文字数の平均変化量（観察値）の推移を 図 2.7.6.1-6に示す。 観察値においても、VTE 群では 4 週目に大きく増加した後 16 週目まで経時的に増加し、24 週 目までその増加量は維持された。また、24 週以降もわずかな改善が認められ、48 週目まで維持 された。一方、Sham 群では 4 週目から 24 週目までわずかな増減を繰り返した。また、Sham+VTE 群では 24 週目の実薬投与開始以降、48 週目まで BCVA 文字数の改善が認められたが、VTE 群ほど の改善は示さなかった〔VEGF Trap-Eye 初回投与から 24 週目後の BCVA 文字数の平均変化量： ࡢ࣮࣌ࢪ㸸 2.7.6 個々の試験のまとめ Bayer Yakuhin, Ltd. Page 37 of 202 Sham+VTE 群（24～48 週目）8.3 文字、VTE 群（0～24 週目）11.9 文字（引用元：5.3.5.1.3 PH37599/Table 14.2.1/3）〕。 引用元：5.3.5.1.3 PH-37599/Table 14.2.1/3 図 2.7.6.1-6 48 週目までの BCVA 文字数のベースラインからの平均変化量 （±標準誤差）（観察値、FAS) 2.7.6.1.5.1.3.4 各時点における 5、10 又は 15 文字以上視力改善した被験者の割合 FAS における、BCVA 文字数の変化量を 5、10 又は 15 文字以上の視力改善に分類した際の各被 験者の割合を表 2.7.6.1-24に示す。 24 週目で 5 文字以上（Sham 群 19.4％、VTE 群 83.3％）、10 文字以上（Sham 群 12.9％、VTE 群 63.3％）及び 15 文字以上（Sham 群 9.7％、VTE 群 38.9％）のいずれにおいても、視力改善し た被験者の割合は、Sham 群より VTE 群の方が高かった。また、48 週目においても 5 文字以上 （Sham+VTE 群 45.2％、VTE 群 87.8％）、10 文字以上（Sham+VTE 群 41.9％、VTE 群 68.9％）及 び 15 文字以上（Sham+VTE 群 29.0％、VTE 群 50.0％）視力改善した被験者の割合は、Sham+VTE 群より VTE 群の方が高かった。 各時点の BCVA 文字数の変化量が 15 文字以上視力改善した被験者の割合の推移をみると、VTE 群においては、12 週目まで著しく増加し、それ以降 40 週目まで緩やかに増加し続けた。また、 Sham+VTE 群では、28 週目まで緩やかに増加し、36 週目に著しく増加した後は 48 週目まで再び 緩やかな増加を示した（図 2.7.6.1-7）。 ࡢ࣮࣌ࢪ㸸 2.7.6 個々の試験のまとめ Bayer Yakuhin, Ltd. Page 38 of 202 表 2.7.6.1-24 各時点における 5、10 又は 15 文字以上視力改善した被験者の割合（LOCF、 FAS） Sham+VTE 群 5 文字以上 VTE 群 N=31 N=90 n (％) n (％) 10 文字以上 15 文字以上 5 文字以上 10 文字以上 15 文字以上 13 (14.4) 4 週目 4 (12.9) 3 (9.7) 1 (3.2) 61 (67.8) 34 (37.8) 8 週目 4 (12.9) 3 (9.7) 1 (3.2) 68 (75.6) 52 (57.8) 22 (24.4) 12 週目 9 (29.0) 4 (12.9) 1 (3.2) 77 (85.6) 58 (64.4) 29 (32.2) 16 週目 7 (22.6) 4 (12.9) 2 (6.5) 76 (84.4) 58 (64.4) 32 (35.6) 20 週目 8 (25.8) 3 (9.7) 2 (6.5) 75 (83.3) 60 (66.7) 34 (37.8) 24 週目 6 (19.4) 4 (12.9) 3 (9.7) 75 (83.3) 57 (63.3) 35 (38.9) 28 週目 12 (38.7) 9 (29.0) 4 (12.9) 79 (87.8) 63 (70.0) 38 (42.2) 32 週目 15 (48.4) 9 (29.0) 4 (12.9) 77 (85.6) 64 (71.1) 44 (48.9) 36 週目 13 (41.9) 12 (38.7) 7 (22.6) 76 (84.4) 61 (67.8) 47 (52.2) 40 週目 15 (48.4) 10 (32.3) 7 (22.6) 76 (84.4) 65 (72.2) 48 (53.3) 44 週目 14 (45.2) 12 (38.7) 8 (25.8) 78 (86.7) 66 (73.3) 42 (46.7) 48 週目 14 (45.2) 13 (41.9) 9 (29.0) 79 (87.8) 62 (68.9) 45 (50.0) 引用元：5.3.5.1.3 PH-37599/Table 14.2.1/14, 14.2.1/26，14.2.1/36 引用元：5.3.5.1.3 PH-37599/Table 14.2.1/14 図 2.7.6.1-7 48 週目までの BCVA 文字数が 15 文字以上改善した被験者の割合（LOCF、FAS） ࡢ࣮࣌ࢪ㸸 2.7.6 個々の試験のまとめ Bayer Yakuhin, Ltd. 2.7.6.1.5.1.3.5 Page 39 of 202 各時点における 5、10 又は 15 文字以上視力低下した被験者の割合 FAS における、BCVA 文字数の変化量を 5、10 又は 15 文字以上の視力低下に分類した際の各被 験者の割合を表 2.7.6.1-25に示す。 24 週目で 5 文字以上（Sham 群 35.5％、VTE 群 3.3％）及び 10 文字以上（Sham 群 25.8％、VTE 群 0％）視力低下した被験者の割合は、VTE 群より Sham 群の方が高かった。また、15 文字以上 視力低下した被験者の割合は、Sham 群で 6.5％であったのに対し、VTE 群では認められなかった。 また、48 週目においても 5 文字以上（Sham+VTE 群 29.0％、VTE 群 3.3％）、10 文字以上 （Sham+VTE 群 22.6％、VTE 群 1.1％）及び 15 文字以上（Sham+VTE 群 6.5％、VTE 群 1.1％）視力 低下した被験者の割合は、VTE 群より Sham+VTE 群の方が高かった。 各時点の BCVA 文字数の変化量が 10 又は 15 文字以上視力低下した被験者数の割合の推移をみ ると、VTE 群では 4 週目と 40 週目以降に少数例が認められたが、それ以降はほとんど認められ なかった。 表 2.7.6.1-25 各時点における 5、10 又は 15 文字以上視力低下した被験者の割合 （LOCF、FAS） Sham+VTE 群 VTE 群 N=31 N=90 n (％) 4 週目 5 文字以上 10 (32.3) n (％) 10 文字以上 6 (19.4) 15 文字以上 2 (6.5) 5 文字以上 4 (4.4) 10 文字以上 3 (3.3) 15 文字以上 1 (1.1) 8 週目 8 (25.8) 6 (19.4) 2 (6.5) 2 (2.2) 0 0 12 週目 11 (35.5) 5 (16.1) 4 (12.9) 3 (3.3) 1 (1.1) 0 16 週目 12 (38.7) 4 (12.9) 3 (9.7) 2 (2.2) 0 0 20 週目 10 (32.3) 7 (22.6) 4 (12.9) 5 (5.6) 0 0 24 週目 11 (35.5) 8 (25.8) 2 (6.5) 3 (3.3) 0 0 28 週目 9 (29.0) 6 (19.4) 2 (6.5) 4 (4.4) 1 (1.1) 0 32 週目 11 (35.5) 6 (19.4) 2 (6.5) 2 (2.2) 1 (1.1) 0 36 週目 8 (25.8) 6 (19.4) 2 (6.5) 3 (3.3) 1 (1.1) 0 40 週目 10 (32.3) 8 (25.8) 4 (12.9) 4 (4.4) 2 (2.2) 1 (1.1) 44 週目 10 (32.3) 8 (25.8) 2 (6.5) 3 (3.3) 1 (1.1) 1 (1.1) 48 週目 9 (29.0) 7 (22.6) 2 (6.5) 3 (3.3) 1 (1.1) 1 (1.1) 引用元：5.3.5.1.3 PH-37599/Table 14.2.1/46，14.2.1/56，14.2.1/66 2.7.6.1.5.1.3.6 CRT のベースラインからの変化量 FAS における、CRT のベースラインからの変化量を表 2.7.6.1-26及び表 2.7.6.1-27に示す。 また、ベースラインから 48 週目までの平均変化量の推移を図 2.7.6.1-8に示す。 24 週目での CRT は、Sham 群はベースラインと比較してわずかな変化しか示さなかった（354.2 μm から 350.0μm）のに対して、VTE 群では大幅に減少（349.7μm から 270.6μm）した。24 週 目での CRT の調整済平均変化量は、Sham 群 -7.8μm に対して VTE 群 -85.7μm であり、調整後 の群間差（VTE 群－Sham 群）は、-77.9μm（95％信頼区間：-108.9～-46.9μm；p＜0.0001）で あった。48 週目では、Sham+VTE 群は 24 週目と比較して約 50μm 減少した（350.0μm から 297.5 ࡢ࣮࣌ࢪ㸸 2.7.6 個々の試験のまとめ Bayer Yakuhin, Ltd. Page 40 of 202 μm）のに対して、VTE 群では 24 週目で減少した CRT が 48 週目まで維持されていた（270.6μm から 266.6μm）。48 週目での CRT の調整済平均変化量は、Sham+VTE 群 -59.1μm に対して VTE 群 -88.3μm であり、調整後の群間差（VTE 群－Sham+VTE 群）は、-29.3μm（95％信頼区間： -60.4～1.8μm；p＝0.0650）であった。 CRT の平均変化量は、VTE 群では 4 週目に著しく減少し、その後は 48 週目まで維持された。 一方、Sham+VTE 群では 24 週目までわずかな増減を繰り返し、24 週目の実薬投与開始以降 32 週 目まで著しく減少し 48 週目まで維持された。 また、観察値を用いた解析においても、LOCF 法の場合と同様の結果であった（引用元： 5.3.5.1.1 PH-37295/Table 14.2.2.2/44、5.3.5.1.3 PH-37599/Table 14.2.1/81）。なお、 Sham+VTE 群の 48 週目での CRT の 24 週目からの変化量は、LOCF -52.5μm、観察値 -55.8μm と 両群で同程度であったが、観察値における 48 週目での CRT のベースラインからの調整後の群間 差は、-11.2μm（95％信頼区間：-37.2～14.8μm；p＝0.3935）であり、LOCF に比べ小さかった。 表 2.7.6.1-26 CRT のベースラインからの平均変化量（LOCF、FAS） ベースライン 12 週目 24 週目 48 週目 被験者数 31 31 31 31 Sham+VTE 群 N=31 測定値;μm 354.2 362.1 350.0 297.5 変化量;μm － 7.9 -4.2 -56.7 引用元：5.3.5.1.3 PH-37599/Table 14.2.1/76 被験者数 90 90 90 90 VTE 群 N=90 測定値;μm 349.7 272.7 270.6 266.6 変化量;μm － -77.0 -79.1 -83.1 ࡢ࣮࣌ࢪ㸸 2.7.6 個々の試験のまとめ Bayer Yakuhin, Ltd. Page 表 2.7.6.1-27 CRT のベースラインからの平均変化量－ANCOVA（LOCF、FAS） Sham+VTE 群 N=31 31 354.2 350.0 -4.2 -7.8 VTE 群 N=90 90 349.7 270.6 -79.1 -85.7 被験者数 ベースライン平均値；μm 24 週目での平均値；μm 24 週目での平均変化量；μm 24 週目での調整済平均変化量 a；μm 調整済平均変化量の群間差（VTE 群－Sham 群）a -77.9 群間差の 95％CIa -108.9 - -46.9 p値a < 0.0001 被験者数 31 90 ベースライン平均値；μm 354.2 349.7 48 週目での平均値；μm 297.5 266.6 48 週目での平均変化量；μm -56.7 -83.1 -59.1 -88.3 48 週目での調整済平均変化量 a；μm 調整済平均変化量の群間差（VTE 群－Sham+VTE 群）a -29.3 -60.4 – 1.8 群間差の 95％CIa p値a 0.0650 a：投与群及び国を固定効果とし、ベースライン値を共変量とした ANCOVA モデルに基づく。 引用元：5.3.5.1.1 PH-37295/Table 14.2.2.2/43, 5.3.5.1.3 PH-37599/Table 14.2.1/80 引用元：5.3.5.1.3 PH-37599/Table 14.2.1/76 図 2.7.6.1-8 48 週目までの CRT のベースラインからの平均変化量（±標準誤差） （LOCF、FAS） 41 of 202 ࡢ࣮࣌ࢪ㸸 2.7.6 個々の試験のまとめ Bayer Yakuhin, Ltd. 2.7.6.1.5.1.3.7 Page 42 of 202 CNV 病変サイズのベースラインからの変化量 FAS に お け る 、 FA に よ り 測 定 し た CNV 病 変 サ イ ズ の ベ ー ス ラ イ ン か ら の 変 化 量 を 表 2.7.6.1-28及び表 2.7.6.1-29に示す。 24 週目での CNV 病変サイズは、Sham 群はベースラインと比較して約 2 倍増加（0.3334DA から 0.6408DA）したのに対して、VTE 群では約半分に減少（0.4086DA から 0.2112DA）した。24 週目 での CNV 病変サイズの調整済平均変化量は、Sham 群が 0.2593DA 増加したのに対して、VTE 群は 0.2215DA 減少した。両群の調整後の群間差（VTE 群－Sham 群）は、-0.4808DA（95％信頼区 間：-0.5990～-0.3626DA；p＜0.0001）であった。48 週目では、Sham+VTE 群は 24 週目と比較し て約半分に減少し（0.6408DA から 0.3290DA）、ベースラインとほぼ同じサイズまでに回復した。 VTE 群では 24 週目で減少したサイズを維持していた（0.2112DA から 0.2221DA）。48 週目での CNV 病変サイズの調整済平均変化量は、Sham+VTE 群が 0.0617DA 減少したのに対して、VTE 群は 0.1963DA 減少した。両群の調整後の群間差（VTE 群－Sham+VTE 群）は、-0.1346DA（95％信頼区 間：-0.2525～-0.0167DA；p＝0.0256）であった。 また、観察値を用いた解析においても、LOCF 法の場合と同様の結果であった（引用元： 5.3.5.1.1 PH-37295/Table 14.2.2.2/52、5.3.5.1.3 PH-37599/Table 14.2.1/91）。なお、観 察値における 48 週目での CNV 病変サイズのベースラインからの調整後の群間差は、-0.0721DA （95％信頼区間：-0.2129～0.0686DA；p＝0.3112）であり、LOCF に比べ小さかった。 表 2.7.6.1-28 CNV 病変サイズのベースラインからの平均変化量（LOCF、FAS） Sham+VTE 群 VTE 群 N=31 N=90 被験者数 測定値;DA ベースライン 31 0.3334 － 90 0.4086 － 12 週目 30 0.5059 0.1659 82 0.2361 -0.1984 24 週目 30 0.6408 0.3007 82 0.2112 -0.2233 48 週目 30 0.3290 -0.0111 85 0.2221 -0.1995 引用元：5.3.5.1.3 PH-37599/Table 14.2.1/86 変化量;DA 被験者数 測定値;DA 変化量;DA ࡢ࣮࣌ࢪ㸸 2.7.6 個々の試験のまとめ Bayer Yakuhin, Ltd. Page 43 of 202 表 2.7.6.1-29 CNV 病変サイズのベースラインからの平均変化量－ANCOVA（LOCF、FAS） 被験者数 ベースライン平均値；DA 24 週目での平均値；DA 24 週目での平均変化量；DA 24 週目での調整済平均変化量 a；DA 調整済平均変化量の群間差（VTE 群－Sham 群）a 群間差の 95％CIa p値a 被験者数 ベースライン平均値；DA 48 週目での平均値；DA 48 週目での平均変化量；DA 48 週目での調整済平均変化量 a；DA 調整済平均変化量の群間差（VTE 群－Sham+VTE 群）a 群間差の 95％CIa p値a Sham+VTE 群 N=31 30 0.3401 0.6408 0.3007 0.2593 VTE 群 N=91 82 0.4346 0.2112 -0.2233 -0.2215 -0.4808 -0.5990 - -0.3626 < 0.0001 30 0.3401 0.3290 -0.0111 -0.0617 85 0.4216 0.2221 -0.1995 -0.1963 -0.1346 -0.2525 - -0.0167 0.0256 a：投与群及び国を固定効果とし、ベースライン値を共変量とした ANCOVA モデルに基づく。 引用元：5.3.5.1.1 PH-37295/Table 14.2.2.2/51, 5.3.5.1.3 PH-37599/Table 14.2.1/90 2.7.6.1.5.1.3.8 FA による蛍光漏出量のベースラインからの変化量 FAS における、FA による蛍光漏出量（面積）のベースラインからの変化量を表 2.7.6.1-30及 び表 2.7.6.1-31に示す。 24 週目での FA による蛍光漏出量は、Sham 群はベースラインと比較してわずかに増加 （0.6867DA から 0.9157DA）したのに対して、VTE 群では半分以下に減少（0.7005DA から 0.2681DA）した。24 週目での蛍光漏出量の調整済平均変化量は、Sham 群が 0.1856DA 増加したの に対して、VTE 群は 0.4792DA 減少した。両群の調整後の群間差（VTE 群－Sham 群）は、 -0.6648DA （ 95 ％ 信 頼 区 間 ： -0.8056 ～ -0.5239DA ； p ＜ 0.0001 ） で あ っ た 。 48 週 目 で は 、 Sham+VTE 群は 24 週目と比較して減少し、ベースラインよりも更に減少した（0.9157DA から 0.5381DA）。VTE 群では 24 週目で減少したサイズを維持していた（0.2681DA から 0.2411DA）。 48 週目での蛍光漏出量の調整済平均変化量は、Sham+VTE 群が 0.1961DA 減少したのに対して、 VTE 群は 0.4998DA 減少した。両群の調整後の群間差（VTE 群－Sham+VTE 群）は、-0.3036DA （95％信頼区間：-0.4446～-0.1627DA；p＜0.0001）であった。 また、観察値を用いた解析においても、LOCF 法の場合と同様の結果であった（引用元： 5.3.5.1.1 PH-37295/Table14.2.2.2/58、5.3.5.1.3 PH-37599/Table 14.2.1/101）。なお、観 察値における 48 週目での FA による蛍光漏出量のベースラインからの調整後の群間差は、 -0.1640DA（95％信頼区間：-0.3149～0.0132DA；p＝0.0334）であり、LOCF に比べ小さかった。 ࡢ࣮࣌ࢪ㸸 2.7.6 個々の試験のまとめ Bayer Yakuhin, Ltd. Page 44 of 202 表 2.7.6.1-30 FA による蛍光漏出量のベースラインからの平均変化量（LOCF、FAS） Sham+VTE 群 VTE 群 N=31 被験者数 漏出量;DA ベースライン 31 0.6867 12 週目 30 0.8640 24 週目 30 48 週目 30 N=90 変化量;DA － 被験者数 漏出量;DA 変化量;DA 90 0.7005 － 0.1577 82 0.2893 -0.4531 0.9157 0.2094 82 0.2681 -0.4743 0.5381 -0.1682 85 0.2411 -0.4821 引用元：5.3.5.1.3 PH-37599/Table 14.2.1/96 表 2.7.6.1-31 FA による蛍光漏出量のベースラインからの平均変化量－ANCOVA（LOCF、FAS） 被験者数 ベースライン平均値；DA 24 週目での平均値；DA 24 週目での平均変化量；DA 24 週目での調整済平均変化量 a；DA 調整済平均変化量の群間差（VTE 群－Sham 群）a 群間差の 95％CIa p値a 被験者数 ベースライン平均値；DA 48 週目での平均値；DA 48 週目での平均変化量；DA 48 週目での調整済平均変化量 a；DA 調整済平均変化量の群間差（VTE 群－Sham+VTE 群）a 群間差の 95％CIa p値a Sham+VTE 群 N=31 30 0.7063 0.9157 0.2094 0.1856 VTE 群 N=90 82 0.7424 0.2681 -0.4743 -0.4792 -0.6648 -0.8056 - -0.5239 < 0.0001 30 0.7063 0.5381 -0.1682 -0.1961 85 0.7232 0.2411 -0.4821 -0.4998 -0.3036 -0.4446 - -0.1627 < 0.0001 a：投与群及び国を固定効果とし、ベースライン値を共変量とした ANCOVA モデルに基づく。 引用元：5.3.5.1.1 PH-37295/Table 14.2.2.2/59, 5.3.5.1.3 PH-37599/Table 14.2.1/100 2.7.6.1.5.1.3.9 NEI VFQ-25 合計スコアのベースラインからの変化量 FAS における、NEI VFQ-25 の合計スコアのベースラインからの変化量を表 2.7.6.1-32及び表 2.7.6.1-33に示す。 24 週目での NEI VFQ-25 合計スコアのベースラインからの変化量は、Sham 群が 2.58 ポイント 減少したのに対して VTE 群は 3.14 ポイント増加した。24 週目での NEI VFQ-25 合計スコアの調 整済平均変化量は、Sham 群では 1.76 ポイント減少したのに対して、VTE 群 は 3.45 ポイント増 加した。両群の調整後の群間差（VTE 群－Sham 群）は、5.21 ポイント（95％信頼区間：1.25～ 9.18 ポイント；p＝0.0104）であった。48 週目では、Sham+VTE 群及び VTE 群ともに 24 週目と比 較して大きな変化が認められなかった（Sham+VTE 群 70.14 ポイントから 70.48 ポイント、VTE 群 73.86 ポイントから 75.19 ポイント）。48 週目でのベースラインからの NEI VFQ-25 合計スコア の調整済平均変化量は、Sham+VTE 群では 1.57 ポイント減少したのに対して、VTE 群 は 4.65 ポ ࡢ࣮࣌ࢪ㸸 2.7.6 個々の試験のまとめ Bayer Yakuhin, Ltd. Page 45 of 202 イント増加した。両群の調整後の群間差（VTE 群－Sham+VTE 群）は、6.21 ポイント（95％信頼 区間：2.01～10.42 ポイント；p＝0.0041）であった。 また、観察値を用いた解析では、Sham+VTE 群は、24 週目及び 48 週目でのベースラインからの それぞれの調整済平均変化量は 0.43 ポイント及び 1.74 ポイント増加した（引用元：5.3.5.1.1 PH-37295/Table 14.2.2.2/80、5.3.5.1.3 PH-37599/Table 14.2.1/197）。なお、観察値におけ る 48 週目での NEI VFQ-25 合計スコアのベースラインからの調整後の群間差は、3.40 ポイント （95％信頼区間：-0.91～7.70 ポイント；p＝0.1207）であり、LOCF に比べ小さかった。 表 2.7.6.1-32 NEI VFQ-25 合計スコアのベースラインからの変化量（LOCF、FAS） Sham+VTE 群 VTE 群 ベースライン 31 N=31 スコア； ポイント 72.73 12 週目 31 68.37 -4.35 89 73.42 2.69 24 週目 31 70.14 -2.58 89 73.86 3.14 48 週目 31 70.48 -2.25 89 75.19 4.47 被験者数 変化量； ポイント － 被験者数 90 N=90 スコア； ポイント 70.47 変化量； ポイント － 引用元：5.3.5.1.3 PH-37599/Table 14.2.1/132 表 2.7.6.1-33 NEI VFQ-25 合計スコアのベースラインからの平均変化量－ANCOVA （LOCF、FAS） Sham+VTE 群 N=31 31 72.73 70.14 -2.58 -1.76 被験者数 ベースライン平均値；ポイント 24 週目での平均値；ポイント 24 週目での平均変化量；ポイント 24 週目での調整済平均変化量 a；ポイント 調整済平均変化量の群間差（VTE 群－Sham 群）a 5.21 群間差の 95％CIa 1.25 - 9.18 p値a 0.0104 被験者数 31 ベースライン平均値；ポイント 72.73 48 週目での平均値；ポイント 70.48 48 週目での平均変化量；ポイント -2.25 48 週目での調整済平均変化量 a；ポイント -1.57 調整済平均変化量の群間差（VTE 群－Sham+VTE 群）a 6.21 群間差の 95％CIa 2.01 – 10.42 p値a 0.0041 a：投与群及び国を固定効果とし、ベースライン値を共変量とした ANCOVA モデルに基づく。 引用元：5.3.5.1.1 PH-37295/Table 14.2.2.2/79, 5.3.5.1.3 PH-37599/Table 14.2.1/184 VTE 群 N=89 89 70.72 73.86 3.14 3.45 89 70.72 75.19 4.47 4.65 ࡢ࣮࣌ࢪ㸸 2.7.6 個々の試験のまとめ Bayer Yakuhin, Ltd. 2.7.6.1.5.1.3.10 Page 46 of 202 EQ-5D スコアのベースラインからの変化量 FAS における、EQ-5D スコアのベースラインからの変化量を表 2.7.6.1-34及び表 2.7.6.1-35 に示す。 EQ-5D スコアは、移動の程度、身の回りの管理、ふだんの活動、痛み／不快感、不安／ふさぎ 込みの 5 つの側面に基づくものであり、-0.6～1.0 の範囲で評価された。FAS における、24 週目 での EQ-5D スコアのベースラインからの変化量は、両群とも大きな変化は認められなかった （Sham 群 0.0341、VTE 群 0.0187）。24 週目での EQ-5D スコアの調整済平均変化量は、Sham 群及 び VTE 群ともにそれぞれ 0.0152 及び 0.0107 増加した。両群の調整後の群間差（VTE 群－Sham 群）は、-0.0045（95％信頼区間：-0.0579～0.0490；p＝0.8690）であった。48 週目においても 両群ともに大きな変化は認められなかった（Sham+VTE 群 -0.0252、VTE 群 0.0154）。両群の調 整 後 の 群 間 差 （ VTE 群 － Sham+VTE 群 ） は 、 0.0517 （ 95 ％ 信 頼 区 間 ： 0.0022 ～ 0.1011 ； p ＝ 0.0408）であった。 また、観察値を用いた解析においても、LOCF 法の場合と同様の結果であった（引用元： 5.3.5.1.1 PH-37295/Table 14.2.2.2/70、5.3.5.1.3 PH-37599/Table 14.2.1/115）。なお、 観察値における 48 週目での EQ-5D スコアのベースラインからの調整後の群間差は、0.0583 ポイ ント（95％信頼区間：0.0025～0.1142 ポイント；p＝0.0409）であり、LOCF と同様であった。 表 2.7.6.1-34 EQ-5D スコアのベースラインからの平均変化量（LOCF、FAS） Sham+VTE 群 VTE 群 N=31 N=90 被験者数 スコア 変化量 被験者数 スコア 変化量 ベースライン 31 0.8767 － 90 0.8829 － 24 週目 31 0.9108 0.0341 88 0.9104 0.0187 48 週目 31 0.8515 -0.0252 88 0.9071 0.0154 引用元：5.3.5.1.3 PH-37599/Table 14.2.1/110 ࡢ࣮࣌ࢪ㸸 2.7.6 個々の試験のまとめ Bayer Yakuhin, Ltd. Page 47 of 202 表 2.7.6.1-35 EQ-5D スコアのベースラインからの平均変化量－ANCOVA（LOCF、FAS） Sham+VTE 群 N=31 31 0.8767 0.9108 0.0341 0.0152 VTE 群 N=88 88 0.8918 0.9104 0.0187 0.0107 被験者数 ベースライン平均値 24 週目での平均値 24 週目での平均変化量 24 週目での調整済平均変化量 a 調整済平均変化量の群間差（VTE 群－Sham 群）a -0.0045 群間差の 95％CIa -0.0579 - 0.0490 p値a 0.8690 被験者数 31 88 ベースライン平均値 0.8767 0.8918 48 週目での平均値 0.8515 0.9071 48 週目での平均変化量 -0.0252 0.0154 48 週目での調整済平均変化量 a -0.0427 0.0090 調整済平均変化量の群間差（VTE 群－Sham+VTE 群）a 0.0517 0.0022 - 0.1011 群間差の 95％CIa p値a 0.0408 a：投与群及び国を固定効果とし、ベースライン値を共変量とした ANCOVA モデルに基づく。 引用元：5.3.5.1.1 PH-37295/Table 14.2.2.2/71, 5.3.5.1.3 PH-37599/Table 14.2.1/114 2.7.6.1.5.1.3.11 治験薬投与中止に至った被験者の割合 FAS における、24 週目までに治験薬投与中止に至った被験者の割合は、Sham 群 19.4％（6/31 例）、VTE 群 6.7％（6/90 例）であり、VTE 群に比べて Sham 群における中止の割合が高かった （CMH 検定；p＝0.1012）（引用元：5.3.5.1.1 PH-37295/Table 14.2.2.2/66）。24 週目以降 48 週目までに治験薬投与中止に至った例数は、Sham+VTE 群 1 例、VTE 群 6 例であった。48 週目 までに治験薬投与中止に至った被験者の割合は、Sham+VTE 群 22.6％（7/31 例）に対し、VTE 群 13.3％（12/90 例）であった（CMH 検定；p＝0.2747）（引用元：5.3.5.1.3 PH-37599/Table 14.2.1.1/82）。 2.7.6.1.5.1.4 部分集団解析 有効性の主要評価項目である、24 週目での BCVA 文字数のベースラインからの変化量について 部分集団解析を行った結果を表 2.7.6.1-36に示す。 ベースライン文字数、肝機能障害、抗体などの部分集団では被験者数が少なく意味のある結果 は得られなかった。その他の部分集団については、他のアジア人集団は日本人集団に比べて視力 改善が高い傾向が認められ、VTE 群において 75 歳以上、中等度の腎機能障害〔クレアチニンク リアランス（CLCR）：＞30～50mL/min〕又は 4～6 回実薬を投与した被験者は、他の部分集団に比 べて視力改善が低い傾向があった。 ࡢ࣮࣌ࢪ㸸 2.7.6 個々の試験のまとめ Bayer Yakuhin, Ltd. Page 48 of 202 表 2.7.6.1-36 24 週目での BCVA 文字数のベースラインからの変化量に関する部分集団解析 （LOCF、FAS） 部分集団 被験者数 Sham 群 N=31 平均変化量（SD） 被験者数 VTE 群 N=90 平均変化量（SD） 国 日本人 23 -3.7 (10.1) 67 他のアジア人 8 2.8 (6.7) 23 性別 男性 4 7.5 (3.7) 25 女性 27 -3.4 (9.5) 65 年齢；歳 < 45 5 7.2 (7.3) 17 45 - < 55 7 -1.7 (6.4) 16 55 - < 65 10 -5.0 (10.5) 24 65 - < 75 7 -4.6 (11.5) 24 ≥ 75 2 -2.5 (2.1) 9 ベースライン BCVA 文字数 ≤ 20/200（34 文字以下） 0 3 31 -2.0 (9.7) 87 > 20/200（35 文字以上） 罹病期間 2 ヵ月未満 24 -3.6 (9.6) 73 2 ヵ月以上 7 3.3 (8.7) 17 腎機能障害 a 正常 17 -0.6 (9.1) 33 軽度 13 -3.7 (10.8) 47 中等度 1 -5.0 10 肝機能障害 なし 31 -2.0 (9.7) 82 あり 0 8 実薬投与回数 0回 31 -2.0 (9.7) 0 1回 0 19 2回 0 25 3回 0 22 4～6 回 0 24 抗体 陰性 31 -2.0 (9.7) 87 該当なし 0 2 非治験治療下で陽性 0 1 a: 正常；CLCR >80mL/min、軽度；CLCR >50-80mL/min、中等度；CLCR >30-50mL/min 引用元：5.3.5.1.1 PH-37295/Table 14.2.1/18 10.9 (8.0) 15.6 (8.1) 12.7 (6.8) 11.9 (8.8) 14.8 (6.5) 13.7 (10.4) 9.3 (8.0) 14.3 (6.8) 5.6 (6.9) 17.0 (12.0) 11.9 (8.2) 12.0 (7.9) 12.4 (9.9) 14.4 (7.2) 11.8 (8.8) 6.1 (5.6) 11.9 (8.5) 13.9 (5.8) 11.8 (7.8) 14.4 (7.7) 13.8 (8.6) 8.3 (7.9) 12.3 (8.2) 12.0 (5.7) -2.0 有効性の副次的評価項目である、24 週目でのベースラインから 15 文字以上視力改善した被験 者の割合について部分集団解析を行った結果を表 2.7.6.1-37に示す。 主要評価項目と同様に、ベースライン文字数、肝機能障害、抗体などの部分集団では被験者数 が少なく意味のある結果は得られなかった。その他の部分集団については、他のアジア人集団は 日本人集団に比べて視力改善した被験者の割合が高い傾向が認められ、VTE 群において 75 歳以 上、中等度の腎機能障害（CLCR：＞30～50mL/min）又は 4～6 回実薬を投与した被験者は、他の部 分集団に比べて視力改善した被験者の割合が低い傾向にあった。 ࡢ࣮࣌ࢪ㸸 2.7.6 個々の試験のまとめ Bayer Yakuhin, Ltd. Page 49 of 202 表 2.7.6.1-37 24 週目でのベースラインから 15 文字以上視力改善した被験者の割合に関する 部分集団解析（LOCF、FAS） 部分集団 被験者数 Sham 群 N=31 被験者の割合 ％ (n/N) 被験者数 VTE 群 N=90 被験者の割合 ％ (n/N) 国 日本人 23 8.7 (2/23) 67 他のアジア人 8 12.5 (1/8) 23 性別 男性 4 0 (0/4) 25 女性 27 11.1 (3/27) 65 年齢；歳 < 45 5 20.0 (1/5) 17 45 - < 55 7 0 (0/7) 16 55 - < 65 10 10.0 (1/10) 24 65 - < 75 7 14.3 (1/7) 24 ≥ 75 2 0 (0/2) 9 ベースライン BCVA 文字数 ≤ 20/200（34 文字以下） 0 3 > 20/200（35 文字以上） 31 9.7 (3/31) 87 罹病期間 2 ヵ月未満 24 8.3 (2/24) 73 2 ヵ月以上 7 14.3 (1/7) 17 腎機能障害 a 正常 17 5.9 (1/17) 33 軽度 13 15.4 (2/13) 47 中等度 1 0 (0/1) 10 肝機能障害 なし 31 9.7 (3/31) 82 あり 0 8 実薬投与回数 0回 31 9.7 (3/31) 0 1回 0 19 2回 0 25 3回 0 22 4～6 回 0 24 抗体 陰性 31 9.7 (3/31) 87 該当なし 0 2 非治験治療下で陽性 0 1 a: 正常；CLCR >80mL/min、軽度；CLCR >50-80mL/min、中等度；CLCR >30-50mL/min 引用元：5.3.5.1.1 PH-37295/Table 14.2.2.1/6 35.8 (24/67) 47.8 (11/23) 40.0 (10/25) 38.5 (25/65) 58.8 43.8 29.2 41.7 11.1 (10/17) (7/16) (7/24) (10/24) (1/9) 66.7 (2/3) 37.9 (33/87) 39.7 (29/73) 35.3 (6/17) 45.5 (15/33) 40.4 (19/47) 10.0 (1/10) 37.8 (31/82) 50.0 (4/8) 31.6 56.0 59.1 8.3 (6/19) (14/25) (13/22) (2/24) 39.1 (34/87) 50.0 (1/2) 0 (0/1) 48 週目での BCVA 文字数のベースラインからの変化量について部分集団解析を行った結果を表 2.7.6.1-38に示す。 Sham+VTE 群では、各部分集団の被験者数が少ないため、意味のある結果は得られなかった。 VTE 群では 24 週目での部分集団解析と同じく、他のアジア人集団は日本人集団に比べて視力改 善が高い傾向があり、75 歳以上、中等度の腎機能障害の被験者は、他の部分集団に比べて視力 改善が低い傾向にあった。また、投与回数が多くなるにつれて視力改善が低くなる傾向が認めら れた。 ࡢ࣮࣌ࢪ㸸 2.7.6 個々の試験のまとめ Bayer Yakuhin, Ltd. Page 50 of 202 表 2.7.6.1-38 48 週目での BCVA 文字数のベースラインからの変化量に関する部分集団解析 （LOCF、FAS） 部分集団 被験者数 Sham+VTE 群 N=31 平均変化量（SD） 被験者数 VTE 群 N=90 平均変化量（SD） 国 日本人 23 2.3 (15.3) 67 他のアジア人 8 8.6 (10.8) 23 性別 男性 4 13.0 (11.8) 25 女性 27 2.6 (14.4) 65 年齢；歳 < 45 5 11.0 (14.2) 17 45 - < 55 7 11.6 (11.5) 16 55 - < 65 10 1.5 (15.0) 24 65 - < 75 7 -4.3 (14.7) 24 ≥ 75 2 0.0 ( 5.7) 9 ベースライン BCVA 文字数 ≤ 20/200（34 文字以下） 0 3 > 20/200（35 文字以上） 31 3.9 (14.3) 87 罹病期間 2 ヵ月未満 24 2.2 (14.7) 73 2 ヵ月以上 7 9.9 (12.4) 17 腎機能障害 a 正常 17 6.2 (14.7) 33 軽度 13 0.8 (14.4) 47 中等度 1 4.0 10 肝機能障害 なし 31 3.9 (14.3) 82 あり 0 8 実薬投与回数 0回 6 -9.7 ( 6.5) 0 1回 2 -1.5 (17.7) 13 2回 6 6.0 (12.5) 14 3回 6 10.0 ( 8.6) 26 11 7.8 (17.1) 37 4 回以上 実薬投与回数 0回 6 -9.7 ( 6.5) 0 1～3 回 14 6.6 (11.3) 53 4～6 回 11 7.8 (17.1) 19 7～9 回 0 11 10～12 回 0 7 抗体 陰性 31 3.9 (14.3) 85 該当なし 0 4 非治験治療下で陽性 0 1 a: 正常；CLCR >80mL/min、軽度；CLCR >50-80mL/min、中等度；CLCR >30-50mL/min 引用元：5.3.5.1.3 PH-37599/Table 14.2.1/8 12.6 ( 8.8) 16.0 ( 8.6) 14.8 ( 7.6) 13.0 ( 9.3) 15.8 15.8 11.6 14.8 6.9 ( 6.8) (10.2) ( 9.0) ( 8.6) ( 6.8) 17.3 ( 7.6) 13.4 ( 8.9) 13.7 ( 8.0) 12.7 (12.0) 15.7 ( 7.4) 13.4 ( 9.5) 6.5 ( 6.3) 13.2 ( 8.9) 16.8 ( 8.1) 16.7 15.0 14.5 11.1 ( ( ( ( 7.0) 7.3) 9.1) 9.4) 15.2 13.8 10.3 4.9 ( 8.0) ( 8.8) (10.9) ( 5.8) 13.6 ( 8.9) 15.0 ( 5.4) 0 48 週目でのベースラインから 15 文字以上視力改善した被験者の割合について部分集団解析を 行った結果を表 2.7.6.1-39に示す。 ࡢ࣮࣌ࢪ㸸 2.7.6 個々の試験のまとめ Bayer Yakuhin, Ltd. Page 51 of 202 Sham+VTE 群では、各部分集団の被験者数が少ないため、意味のある結果は得られなかった。 VTE 群では 24 週目での部分集団解析と同じく、他のアジア人集団は日本人集団に比べて視力改 善した被験者の割合が高い傾向があり、75 歳以上、中等度の腎機能障害の被験者は、他の部分 集団に比べて視力改善した被験者の割合が低い傾向にあった。また、投与回数が多くなるにつれ て視力改善が低くなる傾向が認められた。 ࡢ࣮࣌ࢪ㸸 2.7.6 個々の試験のまとめ Bayer Yakuhin, Ltd. Page 52 of 202 表 2.7.6.1-39 48 週目でのベースラインから 15 文字以上視力改善した被験者の割合に関する 部分集団解析（LOCF、FAS） 部分集団 Sham+VTE 群 被験者数 被験者の割合 ％ (n/N) 被験者数 VTE 群 被験者の割合 ％ (n/N) 国 日本人 23 21.7 ( 5/23) 67 他のアジア人 8 50.0 ( 4/ 8) 23 性別 男性 4 50.0 ( 2/ 4) 25 女性 27 25.9 ( 7/27) 65 年齢；歳 < 45 5 60.0 ( 3/ 5) 17 45 - < 55 7 42.9 ( 3/ 7) 16 55 - < 65 10 20.0 ( 2/10) 24 65 - < 75 7 14.3 ( 1/ 7) 24 ≥ 75 2 0 ( 0/ 2) 9 ベースライン BCVA 文字数 ≤ 20/200（34 文字以下） 0 3 > 20/200（35 文字以上） 31 29.0 ( 9/31) 87 罹病期間 2 ヵ月未満 24 20.8 ( 5/24) 73 2 ヵ月以上 7 57.1 ( 4/ 7) 17 腎機能障害 a 正常 17 35.3 ( 6/17) 33 軽度 13 23.1 ( 3/13) 47 中等度 1 0 ( 0/ 1) 10 肝機能障害 なし 31 29.0 ( 9/31) 82 あり 0 8 実薬投与回数 0回 6 0 ( 0/ 6) 1回 2 0 ( 0/ 2) 13 2回 6 33.3 ( 2/ 6) 14 3回 6 33.3 ( 2/ 6) 26 4 回以上 11 45.5 ( 5/11) 37 実薬投与回数 0回 6 0 ( 0/ 6) 0 1～3 回 14 28.6 ( 4/14) 53 4～6 回 11 45.5 ( 5/11) 19 7～9 回 11 10～12 回 7 抗体 陰性 31 29.0 ( 9/31) 85 該当なし 0 4 非治験治療下で陽性 0 1 a: 正常；CLCR >80mL/min、軽度；CLCR >50-80mL/min、中等度；CLCR >30-50mL/min 引用元：5.3.5.1.3 PH-37599/Table 14.2.1/20 47.8 (32/67) 56.5 (13/23) 60.0 (15/25) 46.2 (30/65) 58.8 62.5 45.8 54.2 11.1 (10/17) (10/16) (11/24) (13/24) ( 1/ 9) 66.7 ( 2/ 3) 49.4 (43/87) 50.7 (37/73) 47.1 ( 8/17) 54.5 (18/33) 55.3 (26/47) 10.0 ( 1/10) 47.6 (39/82) 75.0 ( 6/ 8) 61.5 57.1 57.7 37.8 ( 8/13) ( 8/14) (15/26) (14/37) 58.5 47.4 45.5 0 (31/53) ( 9/19) ( 5/11) ( 0/ 7) 49.4 (42/85) 75.0 ( 3/ 4) 0 ( 0/ 1) ࡢ࣮࣌ࢪ㸸 2.7.6 個々の試験のまとめ Bayer Yakuhin, Ltd. 2.7.6.1.5.1.5 Page 53 of 202 有効性の結論 有効性の主要評価項目において、VTE 群の Sham 群に対する優越性が検証された。24 週目 での BCVA 文字数のベースラインからの変化量は、VTE 群が 12.1 文字増加したのに対して、 Sham 群は 2.0 文字低下した。調整済平均変化量は、Sham 群が-0.9 文字、VTE 群が 13.2 文 字であり、群間差は 14.1 文字と VTE 群が Sham 群に比べて統計学的に有意に優れていた （95％信頼区間：10.8～17.4 文字；p＜0.0001）。PPS での解析及び観察値を用いた感度 解析においても、主解析と同様の結果であり、結果の頑健性が確認された。また、投与群 と国との間の交互作用の有無を検討した結果、交互作用は認められなかった（LOCF、 FAS：p＝0.4670）。さらに、混合モデルを用いた解析及び多重代入法による解析において も、主解析と同様の結果であった。 副次的評価項目である、24 週目でのベースラインから 15 文字以上視力改善した被験者の 割合は、Sham 群 9.7％、VTE 群 38.9％であった（95％信頼区間：14.4～44.0％；p＝ 0.0001）。 有効性の探索的評価項目である 24 週目での 5、10 又は 15 文字以上の視力改善した被験者 の割合は、いずれにおいても Sham 群に比べて VTE 群の方が高かった。一方、24 週目での 5 又は 10 文字以上視力低下した被験者の割合では、いずれのカテゴリでも VTE 群に比べ て Sham 群の方が高かった。また、24 週目での CRT、CNV 病変サイズ及び蛍光漏出量の ベースラインからの変化量では、いずれの項目でも Sham 群に比べて VTE 群の減少が大き かった。 VTE 群における BCVA 文字数の変化量は、24 週以降もわずかに改善し、改善した変化量を 48 週目まで維持していた。また、他の有効性評価項目においても、48 週目までその有効 性が維持されていた。一方、24 週目から実薬投与を開始した Sham+VTE 群では、24 週目以 降 48 週目までの QOL スコアを除く有効性評価項目において臨床的に意義のある改善が認 められたものの、VTE 群の 24 週目における結果には及ばなかった。このことは、Sham 群 では 24 週目までの無治療期間に病変が悪化したことが一因と考えられ、mCNV 患者におい ては、早期の治療が良い結果を導くことが示唆された。 VTE 群において 75 歳以上、腎機能障害中等度又は 4 回以上実薬を投与した被験者は、他 の部分集団に比べて視力改善が低い傾向があった。また、実薬の投与回数が 4 回以上と多 かった被験者は、投与回数が 1～3 回に比べて CNV 病変サイズ及び FA による漏出面積が大 きかった。 ࡢ࣮࣌ࢪ㸸 2.7.6 個々の試験のまとめ Bayer Yakuhin, Ltd. 2.7.6.1.5.2 2.7.6.1.5.2.1 Page 54 of 202 安全性 曝露状況 VTE 群においては、44 週目まで VEGF Trap-Eye 2mg を 1 回投与後、4 週ごとに再投与基準に 従って必要に応じて VEGF Trap-Eye 2mg 又は偽注射を行うこととした。Sham 群においては、偽 注射を 1 回行った後、20 週目まで 4 週ごとに偽注射を行い、24 週目は Sham 群全被験者に VEGF Trap-Eye 2 ㎎を投与し、28 週目以降は再投与基準に従って VEGF Trap-Eye 2mg 又は偽注射を行 うこととした。 24 週目の主要評価項目を評価するまで（20 週目まで）の VTE 群の平均曝露量は 5.8mg、平均 投与期間は 163.0 日であった。また、44 週目までの Sham+VTE 群及び VTE 群の平均曝露量はそれ ぞれ 6.1mg 及び 8.4mg、平均投与期間は 282.4 日及び 310.0 日であった（表 2.7.6.1-40）。 表 2.7.6.1-40 曝露量（SAF） Sham+VTE 群 N=31 VTE 群 N=91 合計 N=122 20 週目まで 投与量合計 a；mg 平均 (SD) 0 5.8 (3.3) 4.3 (3.8) 中央値 0 6.0 4.0 最小 - 最大 0 - 0 2 - 12 0 - 12 投与期間 b；日 平均 (SD) 150.0 (44.2) 163.0 (24.8) 159.7 (31.2) 中央値 168.0 168.0 168.0 最小 - 最大 28 - 175 28 - 175 28 - 175 44 週目まで 投与量合計 a；mg 平均 (SD) 6.1 (4.5) 8.4 (6.1) 7.8 (5.8) 中央値 6.0 6.0 6.0 最小 - 最大 0 - 12 2 – 24 0 - 24 投与期間 b；日 平均 (SD) 282.4 (108.8) 310.0 (71.7) 303.0 (83.1) 中央値 336.0 336.0 336.0 最小 - 最大 28 - 343 28 - 350 28 - 350 a：偽注射は 0 mg とした。 b：投与期間＝20 又は 44 週目までの最終投与日－初回投与日＋28 日 引用元：5.3.5.1.1 PH-37295/Table 14.1.4/1，14.1.4/3, 5.3.5.1.3 PH-37599/Table 14.1.4/1, 14.1.4/3 2.7.6.1.5.2.2 有害事象 有害事象は ICH 国際医薬用語集（Medical Dictionary for Regulatory Activities：MedDRA） を用いてコード化した。また、内科的及び眼科的既往歴も MedDRA を用いてコード化した。 ࡢ࣮࣌ࢪ㸸 2.7.6 個々の試験のまとめ Bayer Yakuhin, Ltd. 2.7.6.1.5.2.2.1 Page 55 of 202 有害事象の要約 24 週目までに発現した有害事象の要約を表 2.7.6.1-41に示す。 いずれの群においても、多くの被験者で少なくとも 1 件の有害事象が発現した（Sham 群 48.4％、VTE 群 62.6％）。そのうち初回投与後から最終投与後 30 日以内に発現した、すなわち 試験治療下で発現した有害事象（Treatment-Emergent Adverse Event：TEAE）の発現頻度は、 Sham 群に比べて VTE 群の方が高かった（Sham 群 41.9％、VTE 群 59.3％）。 眼の TEAE 及び眼以外の TEAE ともに、Sham 群に比べ VTE 群の方がその発現頻度が高かった （眼の TEAE：Sham 群 19.4％、VTE 群 27.5％、眼以外の TEAE：Sham 群 32.3％、VTE 群 44.0％）。 これらの重症度のほとんどは、軽度であった。重篤な有害事象が Sham 群に 1 例（3.2％）、VTE 群に 3 例（3.3％）発現したが、治験薬、注射手技及び治験手順との関連性はいずれもなかった。 両群ともに死亡例はなかった。なお、Sham 群で認められた重篤な有害事象である視力低下の 1 例（被験者番号 610020003）は、最終投与後 30 日以降（35 日後）に発現した事象であり、重 篤な TEAE の集計からは除外されている。 ࡢ࣮࣌ࢪ㸸 2.7.6 個々の試験のまとめ Bayer Yakuhin, Ltd. Page 56 of 202 表 2.7.6.1-41 24 週目までの有害事象の要約（SAF） 有害事象が 1 件以上発現した被験者数 治験薬投与前に有害事象が発現した被験者数 TEAE が 1 件以上発現した被験者数 眼の TEAE 治験対象眼 僚眼 眼以外の TEAE 治験薬との関連性がある TEAE 治験薬との関連性がある眼の TEAE 治験対象眼 僚眼 治験薬との関連性がある眼以外の TEAE 注射手技との関連性がある TEAE 注射手技との関連性がある眼の TEAE 治験対象眼 僚眼 注射手技との関連性がある眼以外の TEAE 治験手順との関連性がある TEAE 治験手順との関連性がある眼の TEAE 治験対象眼 僚眼 治験手順との関連性がある眼以外の TEAE 重症度別の眼の TEAE 軽度 中等度 高度 重症度別の眼以外の TEAE 軽度 中等度 高度 重篤な AE 治験薬との関連性がある重篤な AE 注射手技との関連性がある重篤な AE 治験手順との関連性がある重篤な AE 重篤な TEAE 治験薬との関連性がある重篤な TEAE 注射手技との関連性がある重篤な TEAE 治験手順との関連性がある重篤な TEAE 治験薬投与中止に至った TEAE 死亡 Sham 群 N=31 n (％) 15 (48.4) 3 (9.7) 13 (41.9) 6 (19.4) 6 (19.4) 2 (6.5) 10 (32.3) 1 (3.2) 0 0 0 1 (3.2) 4 (12.9) 4 (12.9) 4 (12.9) 0 0 0 0 0 0 0 57 10 54 25 21 13 40 8 5 5 0 3 15 15 14 1 0 10 5 5 0 6 VTE 群 N=91 n (％) (62.6) (11.0) (59.3) (27.5) (23.1) (14.3) (44.0) (8.8) (5.5) (5.5) (3.3) (16.5) (16.5) (15.4) (1.1) (11.0) (5.5) (5.5) (6.6) 合計 N=122 n (％) 72 (59.0) 13 (10.7) 67 (54.9) 31 (25.4) 27 (22.1) 15 (12.3) 50 (41.0) 9 (7.4) 5 (4.1) 5 (4.1) 0 4 (3.3) 19 (15.6) 19 (15.6) 18 (14.8) 1 (0.8) 0 10 (8.2) 5 (4.1) 5 (4.1) 0 6 (4.9) 6 (19.4) 0 0 24 (26.4) 1 (1.1) 0 30 (24.6) 1 (0.8) 0 9 1 0 1 0 0 0 0 0 0 0 1 0 35 4 1 3 0 0 0 3 0 0 0 2 0 44 5 1 4 0 0 0 3 0 0 0 3 0 (29.0) (3.2) (3.2) (3.2) (38.5) (4.4) (1.1) (3.3) (3.3) (2.2) (36.1) (4.1) (0.8) (3.3) (2.5) (2.5) 引用元：5.3.5.1.1 PH-37295/Table 14.3.1/1，14.3.1/4 48 週目までに発現した有害事象の要約を表 2.7.6.1-42に示す。 48 週目までの有害事象発現頻度は、Sham+VTE 群 64.5％、VTE 群 71.4％であり、そのうちの TEAE の発現頻度は、Sham+VTE 群 58.1％、VTE 群 70.3％と、Sham+VTE 群に比べて VTE 群の方が高 かった。 ࡢ࣮࣌ࢪ㸸 2.7.6 個々の試験のまとめ Bayer Yakuhin, Ltd. Page 57 of 202 眼の TEAE の発現頻度は、両群で大きな違いはなかったが（Sham+VTE 群 38.7％、VTE 群 37.4％）、眼以外の TEAE の発現頻度は Sham+VTE 群に比べ VTE 群の方が高かった（Sham+VTE 群 38.7％、VTE 群 58.2％）。重症度は、これらのほとんどが軽度と判定された。重篤な有害事象が Sham+VTE 群で 1 例（3.2％）、VTE 群で 7 例（7.7％）発現した。このうち、黄斑円孔の 1 例（被 験者番号 200010001）のみ、治験薬、注射手技及び治験手順との関連性があると判断された。両 群ともに死亡例はなかった。 表 2.7.6.1-42 48 週目までの有害事象の要約（SAF） 有害事象が 1 件以上発現した被験者数 治験薬投与前に有害事象が発現した被験者数 TEAE が 1 件以上発現した被験者数 眼の TEAE 治験対象眼 僚眼 眼以外の TEAE 治験薬との関連性がある TEAE 治験薬との関連性がある眼の TEAE 治験対象眼 僚眼 治験薬との関連性がある眼以外の TEAE 注射手技との関連性がある TEAE 注射手技との関連性がある眼の TEAE 治験対象眼 僚眼 注射手技との関連性がある眼以外の TEAE 治験手順との関連性がある TEAE 治験手順との関連性がある眼の TEAE 治験対象眼 僚眼 治験手順との関連性がある眼以外の TEAE 重症度別の眼の TEAE 軽度 中等度 高度 重症度別の眼以外の TEAE 軽度 中等度 高度 重篤な AE 治験薬との関連性がある重篤な AE 注射手技との関連性がある重篤な AE 治験手順との関連性がある重篤な AE 重篤な TEAE 治験薬との関連性がある重篤な TEAE 注射手技との関連性がある重篤な TEAE 治験手順との関連性がある重篤な TEAE 治験薬投与中止に至った TEAE 死亡 Sham+VTE 群 N=31 n (％) 20 (64.5) 3 ( 9.7) 18 (58.1) 12 (38.7) 11 (35.5) 5 (16.1) 12 (38.7) 2 ( 6.5) 1 ( 3.2) 1 ( 3.2) 0 1 ( 3.2) 4 (12.9) 4 (12.9) 4 (12.9) 0 0 0 0 0 0 0 VTE 群 N=91 n (％) 65 (71.4) 10 (11.0) 64 (70.3) 34 (37.4) 29 (31.9) 19 (20.9) 53 (58.2) 9 ( 9.9) 6 ( 6.6) 6 ( 6.6) 0 3 ( 3.3) 18 (19.8) 18 (19.8) 18 (19.8) 1 ( 1.1) 0 12 (13.2) 6 ( 6.6) 6 ( 6.6) 0 8 ( 8.8) 合計 N=122 n (％) 85 (69.7) 13 (10.7) 82 (67.2) 46 (37.7) 40 (32.8) 24 (19.7) 65 (53.3) 11 ( 9.0) 7 ( 5.7) 7 ( 5.7) 0 4 ( 3.3) 22 (18.0) 22 (18.0) 22 (18.0) 1 ( 0.8) 0 12 ( 9.8) 6 ( 4.9) 6 ( 4.9) 0 8 ( 6.6) 12 (38.7) 0 0 30 (33.0) 3 ( 3.3) 1 ( 1.1) 42 (34.4) 3 ( 2.5) 1 ( 0.8) 11 1 0 1 0 0 0 0 0 0 0 1 0 46 6 1 7 1 1 1 7 1 1 1 4 0 57 7 1 8 1 1 1 7 1 1 1 5 0 (35.5) ( 3.2) ( 3.2) ( 3.2) 引用元：5.3.5.1.3 PH-37599/Table 14.3.1/1，14.3.1/4 (50.5) ( 6.6) ( 1.1) ( 7.7) ( 1.1) ( 1.1) ( 1.1) ( 7.7) ( 1.1) ( 1.1) ( 1.1) ( 4.4) (46.7) ( 5.7) ( 0.8) ( 6.6) ( 0.8) ( 0.8) ( 0.8) ( 5.7) ( 0.8) ( 0.8) ( 0.8) ( 4.1) ࡢ࣮࣌ࢪ㸸 2.7.6 個々の試験のまとめ Bayer Yakuhin, Ltd. 2.7.6.1.5.2.2.2 2.7.6.1.5.2.2.2.1 Page 58 of 202 試験治療下で発現した有害事象 試験治療下で発現したすべての有害事象 24 週目までに 1 件以上の TEAE が発現した被験者の割合は、Sham 群 41.9％、VTE 群 59.3％で あり、VTE 群で高かった（表 2.7.6.1-43）。 全体で最も多く報告された器官別大分類は「眼障害」25.4％（Sham 群 19.4％、VTE 群 27.5％）であり、次いで多かったものは「感染症および寄生虫症」18.9％（Sham 群 19.4％、VTE 群 18.7％）、「神経系障害」9.8％（Sham 群 3.2％、VTE 群 12.1％）、「胃腸障害」8.2％ （Sham 群 6.5％、VTE 群 8.8％）であった。 最も多く報告された TEAE は、鼻咽頭炎〔Sham 群 2 例（6.5％）、VTE 群 9 例（9.9％)〕であり、 その他 VTE 群で 5％以上に認められた TEAE は、結膜出血〔Sham 群 1 例（3.2％）、VTE 群 7 例 （7.7％)〕、眼乾燥〔Sham 群 1 例（3.2％）、VTE 群 6 例（6.6％)〕、眼痛〔Sham 群 1 例 （3.2％）、VTE 群 6 例（6.6％)〕、頭痛〔Sham 群 1 例（3.2％）、VTE 群 6 例（6.6％)〕及び悪 心〔Sham 群 0 例、VTE 群 5 例（5.5％)〕であった。 表 2.7.6.1-43 24 週目までに発現したすべての TEAE（いずれかの投与群で 2％以上）(SAF） MedDRA SOC MedDRA PT MedDRA Version 15.1 TEAE が 1 件以上発現した被験者数 眼障害 結膜出血 結膜炎 角膜びらん 眼乾燥 眼のアレルギー 眼痛 眼充血 点状角膜炎 網膜剥離 網膜出血 胃腸障害 便秘 下痢 悪心 肝胆道系障害 肝機能異常 感染症および寄生虫症 胃腸炎 帯状疱疹 膿痂疹 鼻咽頭炎 上気道感染 Sham 群 N=31 n (％) 13 (41.9) 6 (19.4) 1 (3.2) 0 1 (3.2) 1 (3.2) 1 (3.2) 1 (3.2) 1 (3.2) 3 (9.7) 1 (3.2) 0 2 (6.5) 1 (3.2) 1 (3.2) 0 1 (3.2) 1 (3.2) 6 (19.4) 1 (3.2) 2 (6.5) 1 (3.2) 2 (6.5) 0 VTE 群 N=91 n (％) 54 (59.3) 25 (27.5) 7 (7.7) 2 (2.2) 2 (2.2) 6 (6.6) 0 6 (6.6) 2 (2.2) 4 (4.4) 0 2 (2.2) 8 (8.8) 0 1 (1.1) 5 (5.5) 1 (1.1) 0 17 (18.7) 0 0 0 9 (9.9) 3 (3.3) 合計 N=122 n (％) 67 (54.9) 31 (25.4) 8 (6.6) 2 (1.6) 3 (2.5) 7 (5.7) 1 (0.8) 7 (5.7) 3 (2.5) 7 (5.7) 1 (0.8) 2 (1.6) 10 (8.2) 1 (0.8) 2 (1.6) 5 (4.1) 2 (1.6) 1 (0.8) 23 (18.9) 1 (0.8) 2 (1.6) 1 (0.8) 11 (9.0) 3 (2.5) ࡢ࣮࣌ࢪ㸸 2.7.6 個々の試験のまとめ Bayer Yakuhin, Ltd. Page 59 of 202 表 2.7.6.1-43 24 週目までに発現したすべての TEAE（いずれかの投与群で 2％以上）(SAF） （続き） MedDRA SOC MedDRA PT MedDRA Version 15.1 臨床検査 アラニンアミノトランスフェラーゼ増加 アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ増加 血圧上昇 筋骨格系および結合組織障害 背部痛 神経系障害 浮動性めまい 頭痛 精神障害 不眠症 呼吸器、胸郭および縦隔障害 咳嗽 皮膚および皮下組織障害 接触性皮膚炎 血管障害 高血圧 引用元：5.3.5.1.1 PH-37295/Table 14.3.1/8 Sham 群 N=31 n (％) 1 (3.2) 1 (3.2) 1 (3.2) 1 (3.2) 0 0 1 (3.2) 0 1 (3.2) 1 (3.2) 1 (3.2) 1 (3.2) 1 (3.2) 0 0 0 0 VTE 群 N=91 n (％) 1 (1.1) 0 0 0 4 (4.4) 2 (2.2) 11 (12.1) 2 (2.2) 6 (6.6) 1 (1.1) 0 2 (2.2) 1 (1.1) 2 (2.2) 2 (2.2) 4 (4.4) 4 (4.4) 合計 N=122 n (％) 2 (1.6) 1 (0.8) 1 (0.8) 1 (0.8) 4 (3.3) 2 (1.6) 12 (9.8) 2 (1.6) 7 (5.7) 2 (1.6) 1 (0.8) 3 (2.5) 2 (1.6) 2 (1.6) 2 (1.6) 4 (3.3) 4 (3.3) 48 週目までに 1 件以上の TEAE が発現した被験者の割合は、Sham+VTE 群 58.1％、VTE 群 70.3％であり、VTE 群で高かった（表 2.7.6.1-44）。24 週目から 48 週目の間で増加した割合は、 Sham+VTE 群 16.1％（5 例）、VTE 群 11.0％（10 例）であった。 全体で最も多く報告された器官別大分類は、「眼障害」37.7％（Sham+VTE 群 38.7％、VTE 群 37.4％）であり、次いで多かったものは「感染症および寄生虫症」26.2％（Sham+VTE 群 25.8％、 VTE 群 26.4％）、「神経系障害」13.1％（Sham+VTE 群 3.2％、VTE 群 16.5％）及び「胃腸障害」 13.1％（Sham+VTE 群 6.5％、VTE 群 15.4％）であった。 最も多く報告された TEAE は、鼻咽頭炎〔Sham+VTE 群 3 例（9.7％）、VTE 群 17 例（18.7％)〕 であり、その他いずれかの群で 5％以上に認められた TEAE は、結膜出血〔Sham+VTE 群 1 例 （3.2％）、VTE 群 10 例（11.0％)〕、点状角膜炎〔Sham+VTE 群 4 例（12.9％)、VTE 群 6 例 （6.6％) 〕、眼乾燥〔Sham+VTE 群 2 例（6.5％）、VTE 群 7 例（7.7％)〕、眼痛〔Sham+VTE 群 1 例（3.2％）、VTE 群 7 例（7.7％)〕、頭痛〔Sham+VTE 群 1 例（3.2％）、VTE 群 6 例 （6.6％)〕、悪心〔Sham+VTE 群 0 例、VTE 群 7 例（7.7％)〕、浮動性めまい〔Sham+VTE 群 0 例、 VTE 群 5 例（5.5％)〕、後嚢部混濁〔Sham+VTE 群 3 例（9.7％）、VTE 群 0 例〕及び帯状疱疹 〔Sham+VTE 群 2 例（6.5％）、VTE 群 0 例〕であった。 ࡢ࣮࣌ࢪ㸸 2.7.6 個々の試験のまとめ Bayer Yakuhin, Ltd. Page 60 of 202 表 2.7.6.1-44 48 週目までに発現したすべての TEAE（いずれかの投与群で 2％以上）(SAF） MedDRA SOC MedDRA PT MedDRA Version 16.0 TEAE が 1 件以上発現した被験者数 眼障害 網脈絡膜萎縮 結膜出血 結膜炎 角膜びらん 眼乾燥 眼のアレルギー 眼痛 黄斑変性 黄斑円孔 眼充血 後嚢部混濁 点状角膜炎 網膜剥離 網膜出血 網膜分離症 視力障害 胃腸障害 便秘 下痢 痔核 悪心 嘔吐 一般・全身障害および投与部位の状態 末梢性浮腫 肝胆道系障害 肝機能異常 感染症および寄生虫症 蜂巣炎 胃腸炎 帯状疱疹 膿痂疹 リンパ管炎 鼻咽頭炎 腎盂腎炎 上気道感染 傷害、中毒および処置合併症 転倒 膝蓋骨骨折 臨床検査 アラニンアミノトランスフェラーゼ増加 アスパラギン酸アミノトランスフェラー ゼ増加 血圧上昇 眼圧低下 代謝および栄養障害 高血糖 高脂血症 インスリン分泌障害 Sham+VTE 群 N=31 n (％) 18 ( 58.1) 12 ( 38.7) 1 ( 3.2) 1 ( 3.2) 0 1 ( 3.2) 2 ( 6.5) 1 ( 3.2) 1 ( 3.2) 1 ( 3.2) 0 1 ( 3.2) 3 ( 9.7) 4 ( 12.9) 1 ( 3.2) 0 0 0 2 ( 6.5) 1 ( 3.2) 1 ( 3.2) 0 0 0 1 ( 3.2) 1 ( 3.2) 1 ( 3.2) 1 ( 3.2) 8 ( 25.8) 1 ( 3.2) 1 ( 3.2) 2 ( 6.5) 1 ( 3.2) 1 ( 3.2) 3 ( 9.7) 1 ( 3.2) 0 1 ( 3.2) 1 ( 3.2) 1 ( 3.2) 2 ( 6.5) 1 ( 3.2) VTE 群 N=91 n (％) 64 ( 70.3) 34 ( 37.4) 0 10 ( 11.0) 2 ( 2.2) 2 ( 2.2) 7 ( 7.7) 0 7 ( 7.7) 1 ( 1.1) 2 ( 2.2) 2 ( 2.2) 0 6 ( 6.6) 0 2 ( 2.2) 2 ( 2.2) 2 ( 2.2) 14 ( 15.4) 0 2 ( 2.2) 2 ( 2.2) 7 ( 7.7) 2 ( 2.2) 1 ( 1.1) 1 ( 1.1) 2 ( 2.2) 1 ( 1.1) 24 ( 26.4) 0 1 ( 1.1) 0 0 0 17 ( 18.7) 0 3 ( 3.3) 6 ( 6.6) 1 ( 1.1) 0 3 ( 3.3) 1 ( 1.1) 合計 N=122 n (％) 82 ( 67.2) 46 ( 37.7) 1 ( 0.8) 11 ( 9.0) 2 ( 1.6) 3 ( 2.5) 9 ( 7.4) 1 ( 0.8) 8 ( 6.6) 2 ( 1.6) 2 ( 1.6) 3 ( 2.5) 3 ( 2.5) 10 ( 8.2) 1 ( 0.8) 2 ( 1.6) 2 ( 1.6) 2 ( 1.6) 16 ( 13.1) 1 ( 0.8) 3 ( 2.5) 2 ( 1.6) 7 ( 5.7) 2 ( 1.6) 2 ( 1.6) 2 ( 1.6) 3 ( 2.5) 2 ( 1.6) 32 ( 26.2) 1 ( 0.8) 2 ( 1.6) 2 ( 1.6) 1 ( 0.8) 1 ( 0.8) 20 ( 16.4) 1 ( 0.8) 3 ( 2.5) 7 ( 5.7) 2 ( 1.6) 1 ( 0.8) 5 ( 4.1) 2 ( 1.6) 1 ( 3.2) 0 1 ( 0.8) 1 1 1 0 0 1 ( ( ( 3.2) 3.2) 3.2) ( 3.2) 0 0 6 ( 6.6) 2 ( 2.2) 2 ( 2.2) 0 1 1 7 2 2 1 0.8) 0.8) 5.7) 1.6) 1.6) 0.8) ( ( ( ( ( ( ࡢ࣮࣌ࢪ㸸 2.7.6 個々の試験のまとめ Bayer Yakuhin, Ltd. Page 61 of 202 表 2.7.6.1-44 48 週目までに発現したすべての TEAE（いずれかの投与群で 2％以上）(SAF） （続き） MedDRA SOC Sham+VTE 群 MedDRA PT N=31 MedDRA Version 16.0 n (％) 筋骨格系および結合組織障害 0 背部痛 0 椎間板突出 0 神経系障害 1 ( 3.2) 浮動性めまい 0 頭痛 1 ( 3.2) 精神障害 1 ( 3.2) 不眠症 1 ( 3.2) 呼吸器、胸郭および縦隔障害 2 ( 6.5) 咳嗽 1 ( 3.2) アレルギー性鼻炎 1 ( 3.2) 皮膚および皮下組織障害 0 接触性皮膚炎 0 血管障害 0 高血圧 0 引用元：5.3.5.1.3 PH-37599/Table 14.3.1/12 2.7.6.1.5.2.2.2.2 VTE 群 N=91 n (％) 8 ( 8.8) 3 ( 3.3) 2 ( 2.2) 15 ( 16.5) 5 ( 5.5) 6 ( 6.6) 1 ( 1.1) 0 2 ( 2.2) 1 ( 1.1) 1 ( 1.1) 5 ( 5.5) 2 ( 2.2) 6 ( 6.6) 4 ( 4.4) 合計 N=122 n (％) 8 ( 6.6) 3 ( 2.5) 2 ( 1.6) 16 ( 13.1) 5 ( 4.1) 7 ( 5.7) 2 ( 1.6) 1 ( 0.8) 4 ( 3.3) 2 ( 1.6) 2 ( 1.6) 5 ( 4.1) 2 ( 1.6) 6 ( 4.9) 4 ( 3.3) 試験治療下で発現した治験対象眼の有害事象 24 週目までに治験対象眼の TEAE が 1 件以上発現した被験者の割合は、Sham 群 19.4％、VTE 群 23.1％であり、両群に大きな違いはなかった（表 2.7.6.1-45）。 Sham 群より VTE 群の発現頻度が高かった治験対象眼の TEAE は、概して注射手技に関連するも のと考えられ、結膜出血〔Sham 群 3.2％（1 例）、VTE 群 7.7％（7 例）〕、眼痛〔Sham 群 3.2％ （1 例）、VTE 群 6.6％（6 例）〕などであった。その他は、VTE 群より Sham 群の発現頻度が高 かった。 表 2.7.6.1-45 24 週目までに発現した治験対象眼の TEAE（いずれかの投与群で 2％以上） （SAF） MedDRA SOC MedDRA PT MedDRA Version 15.1 治験対象眼の TEAE を発現した被験者数 眼障害 結膜出血 角膜びらん 眼乾燥 眼のアレルギー 眼痛 眼充血 点状角膜炎 網膜剥離 引用元：5.3.5.1.1 PH-37295/Table 14.3.1/9 Sham 群 N=31 n (％) 6 (19.4) 6 (19.4) 1 (3.2) 1 (3.2) 1 (3.2) 1 (3.2) 1 (3.2) 1 (3.2) 3 (9.7) 1 (3.2) VTE 群 N=91 n (％) 21 (23.1) 21 (23.1) 7 (7.7) 2 (2.2) 1 (1.1) 0 6 (6.6) 2 (2.2) 4 (4.4) 0 合計 N=122 n (％) 27 (22.1) 27 (22.1) 8 (6.6) 3 (2.5) 2 (1.6) 1 (0.8) 7 (5.7) 3 (2.5) 7 (5.7) 1 (0.8) ࡢ࣮࣌ࢪ㸸 2.7.6 個々の試験のまとめ Bayer Yakuhin, Ltd. Page 62 of 202 48 週目までに治験対象眼の TEAE が 1 件以上発現した被験者の割合は、Sham+VTE 群 35.5％、 VTE 群 31.9％であり、両群に大きな違いはなかった（表 2.7.6.1-46）。24 週目から 48 週目の 間で増加した割合は、Sham+VTE 群 16.1％（5 例）、VTE 群 8.8％（8 例）であった。 Sham+VTE 群より VTE 群の発現頻度が高かった治験対象眼の TEAE は、概して注射手技に関連す るものと考えられ、結膜出血〔Sham+VTE 群 3.2％（1 例）、VTE 群 11.0％（10 例）〕、眼痛 〔Sham+VTE 群 3.2％（1 例）、VTE 群 7.7％（7 例）〕及び網膜分離症〔Sham+VTE 群 0％、VTE 群 2.2％（2 例）〕であった。その他は、VTE 群より Sham+VTE 群の発現頻度が高かった。 表 2.7.6.1-46 48 週目までに発現した治験対象眼の TEAE（いずれかの投与群で 2％以上） （SAF） MedDRA SOC Sham+VTE 群 MedDRA PT N=31 MedDRA Version 16.0 n (％) 治験対象眼の TEAE を発現した被験者数 11 ( 35.5) 眼障害 11 ( 35.5) 網脈絡膜萎縮 1 ( 3.2) 結膜出血 1 ( 3.2) 角膜びらん 1 ( 3.2) 眼乾燥 2 ( 6.5) 眼のアレルギー 1 ( 3.2) 眼痛 1 ( 3.2) 眼充血 1 ( 3.2) 後嚢部混濁 2 ( 6.5) 点状角膜炎 4 ( 12.9) 網膜剥離 1 ( 3.2) 網膜分離症 0 臨床検査 1 ( 3.2) 眼圧低下 1 ( 3.2) 引用元：5.3.5.1.3 PH-37599/Table 14.3.1/14 2.7.6.1.5.2.2.2.3 VTE 群 N=91 n (％) 29 ( 31.9) 29 ( 31.9) 0 10 ( 11.0) 2 ( 2.2) 2 ( 2.2) 0 7 ( 7.7) 2 ( 2.2) 0 6 ( 6.6) 0 2 ( 2.2) 0 0 合計 N=122 n (％) 40 ( 32.8) 40 ( 32.8) 1 ( 0.8) 11 ( 9.0) 3 ( 2.5) 4 ( 3.3) 1 ( 0.8) 8 ( 6.6) 3 ( 2.5) 2 ( 1.6) 10 ( 8.2) 1 ( 0.8) 2 ( 1.6) 1 ( 0.8) 1 ( 0.8) 試験治療下で発現した僚眼の有害事象 24 週目までに僚眼の TEAE が 1 件以上発現した被験者の割合は、Sham 群 6.5％、VTE 群 14.3％ と VTE 群の方が高かった（表 2.7.6.1-47）。 僚眼の TEAE で発現頻度の高かったものは眼乾燥〔Sham 群 3.2％（1 例）、VTE 群 6.6％ （6 例）〕であった。 表 2.7.6.1-47 24 週目までに発現した僚眼の TEAE（いずれかの投与群で 2％以上）(SAF） MedDRA SOC MedDRA PT MedDRA Version 15.1 僚眼の TEAE を発現した被験者数 眼障害 眼乾燥 眼のアレルギー 眼充血 引用元：5.3.5.1.1 PH-37295/Table 14.3.1/10 Sham 群 N=31 n (％) 2 (6.5) 2 (6.5) 1 (3.2) 1 (3.2) 1 (3.2) VTE 群 N=91 n (％) 13 (14.3) 13 (14.3) 6 (6.6) 0 0 合計 N=122 n (％) 15 (12.3) 15 (12.3) 7 (5.7) 1 (0.8) 1 (0.8) ࡢ࣮࣌ࢪ㸸 2.7.6 個々の試験のまとめ Bayer Yakuhin, Ltd. Page 63 of 202 48 週目までに僚眼の TEAE が 1 件以上発現した被験者の割合は、Sham+VTE 群 16.1％、VTE 群 20.9％と VTE 群の方がわずかに高かった（表 2.7.6.1-48）。24 週目から 48 週目の間で増加し た割合は、Sham+VTE 群 9.7％（3 例）、VTE 群 6.6％（6 例）であった。 僚眼の TEAE で発現頻度の高かったものは眼乾燥〔Sham+VTE 群 6.5％（2 例）、VTE 群 7.7％ （7 例）〕であった。 表 2.7.6.1-48 48 週目までに発現した僚眼の TEAE（いずれかの投与群で 2％以上）(SAF） MedDRA SOC Sham+VTE 群 MedDRA PT N=31 MedDRA Version 16.0 n (％) 僚眼の TEAE を発現した被験者数 5 ( 16.1) 眼障害 5 ( 16.1) 眼乾燥 2 ( 6.5) 眼のアレルギー 1 ( 3.2) 黄斑変性 1 ( 3.2) 眼充血 1 ( 3.2) 後嚢部混濁 1 ( 3.2) 視力障害 0 引用元：5.3.5.1.3 PH-37599/Table 14.3.1/16 2.7.6.1.5.2.2.2.4 VTE 群 N=91 n (％) 19 ( 20.9) 18 ( 19.8) 7 ( 7.7) 0 1 ( 1.1) 0 0 2 ( 2.2) 24 23 9 1 2 1 1 2 合計 N=122 n (％) ( 19.7) ( 18.9) ( 7.4) ( 0.8) ( 1.6) ( 0.8) ( 0.8) ( 1.6) 試験治療下で発現した眼以外の有害事象 24 週目までに眼以外の TEAE が 1 件以上発現した被験者の割合は、Sham 群 32.3％に比べて VTE 群 44.0％の方が高かった（表 2.7.6.1-49）。 比較的多く報告された眼以外の TEAE は、鼻咽頭炎〔Sham 群 2 例（6.5％）、VTE 群 9 例 （9.9％）〕、頭痛〔Sham 群 1 例（3.2％）、VTE 群 6 例（6.6％）〕及び悪心〔Sham 群 0 例、 VTE 群 5 例（5.5％）〕であった。 ࡢ࣮࣌ࢪ㸸 2.7.6 個々の試験のまとめ Bayer Yakuhin, Ltd. Page 64 of 202 表 2.7.6.1-49 24 週目までに発現した眼以外の TEAE（いずれかの投与群で 2％以上)（SAF） MedDRA SOC MedDRA PT MedDRA Version 15.1 眼以外の TEAE を発現した被験者数 胃腸障害 便秘 下痢 悪心 肝胆道系障害 肝機能異常 感染症および寄生虫症 胃腸炎 帯状疱疹 膿痂疹 鼻咽頭炎 上気道感染 臨床検査 アラニンアミノトランスフェラーゼ増加 アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ増 加 血圧上昇 筋骨格系および結合組織障害 背部痛 神経系障害 浮動性めまい 頭痛 精神障害 不眠症 呼吸器、胸郭および縦隔障害 咳嗽 皮膚および皮下組織障害 接触性皮膚炎 血管障害 高血圧 引用元：5.3.5.1.1 PH-37295/Table 14.3.1/11 Sham 群 N=31 n（％） 10 (32.3) 2 (6.5) 1 (3.2) 1 (3.2) 0 1 (3.2) 1 (3.2) 6 (19.4) 1 (3.2) 2 (6.5) 1 (3.2) 2 (6.5) 0 1 (3.2) 1 (3.2) 1 (3.2) 1 0 0 1 0 1 1 1 1 1 0 0 0 0 (3.2) (3.2) (3.2) (3.2) (3.2) (3.2) (3.2) VTE 群 N=91 n（％） 40 (44.0) 8 (8.8) 0 1 (1.1) 5 (5.5) 1 (1.1) 0 17 (18.7) 0 0 0 9 (9.9) 3 (3.3) 1 (1.1) 0 0 0 4 2 11 2 6 1 0 2 1 2 2 4 4 合計 N=122 n（％） 50 (41.0) 10 (8.2) 1 (0.8) 2 (1.6) 5 (4.1) 2 (1.6) 1 (0.8) 23 (18.9) 1 (0.8) 2 (1.6) 1 (0.8) 11 (9.0) 3 (2.5) 2 (1.6) 1 (0.8) 1 (0.8) (4.4) (2.2) (12.1) (2.2) (6.6) (1.1) (2.2) (1.1) (2.2) (2.2) (4.4) (4.4) 1 4 2 12 2 7 2 1 3 2 2 2 4 4 (0.8) (3.3) (1.6) (9.8) (1.6) (5.7) (1.6) (0.8) (2.5) (1.6) (1.6) (1.6) (3.3) (3.3) 48 週目までに眼以外の TEAE が 1 件以上発現した被験者の割合は、Sham+VTE 群 38.7％に比べ て VTE 群 58.2％の方が高かった（表 2.7.6.1-50）。24 週目から 48 週目の間で増加した割合は、 Sham+VTE 群 6.5％（2 例）、VTE 群 14.3％（13 例）であった。 比較的多く報告された眼以外の TEAE は、鼻咽頭炎〔Sham+VTE 群 3 例（9.7％）、VTE 群 17 例 （18.7％）〕、頭痛〔Sham+VTE 群 1 例（3.2％）、VTE 群 6 例（6.6％）〕及び悪心〔Sham+VTE 群 0 例、VTE 群 7 例（7.7％）〕であった。 ࡢ࣮࣌ࢪ㸸 2.7.6 個々の試験のまとめ Bayer Yakuhin, Ltd. Page 65 of 202 表 2.7.6.1-50 48 週目までに発現した眼以外の TEAE（いずれかの投与群で 2％以上)（SAF） MedDRA SOC MedDRA PT MedDRA Version 16.0 眼以外の TEAE を発現した被験者数 胃腸障害 便秘 下痢 痔核 悪心 嘔吐 一般・全身障害および投与部位の状態 末梢性浮腫 肝胆道系障害 肝機能異常 感染症および寄生虫症 蜂巣炎 胃腸炎 帯状疱疹 膿痂疹 リンパ管炎 鼻咽頭炎 腎盂腎炎 上気道感染 傷害、中毒および処置合併症 転倒 膝蓋骨骨折 臨床検査 アラニンアミノトランスフェラーゼ増加 アスパラギン酸アミノトランスフェラー ゼ増加 血圧上昇 代謝および栄養障害 高血糖 高脂血症 インスリン分泌障害 筋骨格系および結合組織障害 背部痛 椎間板突出 神経系障害 浮動性めまい 頭痛 精神障害 不眠症 呼吸器、胸郭および縦隔障害 咳嗽 アレルギー性鼻炎 皮膚および皮下組織障害 接触性皮膚炎 血管障害 高血圧 引用元：5.3.5.1.3 PH-37599/Table 14.3.1/18 Sham+VTE 群 N=31 n（％） 12 ( 38.7) 2 ( 6.5) 1 ( 3.2) 1 ( 3.2) 0 0 0 1 ( 3.2) 1 ( 3.2) 1 ( 3.2) 1 ( 3.2) 8 ( 25.8) 1 ( 3.2) 1 ( 3.2) 2 ( 6.5) 1 ( 3.2) 1 ( 3.2) 3 ( 9.7) 1 ( 3.2) 0 1 ( 3.2) 1 ( 3.2) 1 ( 3.2) 1 ( 3.2) 1 ( 3.2) VTE 群 N=91 n（％） 53 ( 58.2) 14 ( 15.4) 0 2 ( 2.2) 2 ( 2.2) 7 ( 7.7) 2 ( 2.2) 1 ( 1.1) 1 ( 1.1) 2 ( 2.2) 1 ( 1.1) 24 ( 26.4) 0 1 ( 1.1) 0 0 0 17 ( 18.7) 0 3 ( 3.3) 6 ( 6.6) 1 ( 1.1) 0 3 ( 3.3) 1 ( 1.1) 1 ( 3.2) 0 1 1 0 0 1 0 0 0 1 0 1 1 1 2 1 1 0 0 0 0 ( ( 3.2) 3.2) ( 3.2) 0 6 2 2 0 8 3 2 15 5 6 1 0 2 1 1 5 2 6 4 ( 3.2) ( ( ( ( ( ( 3.2) 3.2) 3.2) 6.5) 3.2) 3.2) 合計 N=122 n（％） 65 ( 53.3) 16 ( 13.1) 1 ( 0.8) 3 ( 2.5) 2 ( 1.6) 7 ( 5.7) 2 ( 1.6) 2 ( 1.6) 2 ( 1.6) 3 ( 2.5) 2 ( 1.6) 32 ( 26.2) 1 ( 0.8) 2 ( 1.6) 2 ( 1.6) 1 ( 0.8) 1 ( 0.8) 20 ( 16.4) 1 ( 0.8) 3 ( 2.5) 7 ( 5.7) 2 ( 1.6) 1 ( 0.8) 4 ( 3.3) 2 ( 1.6) 1 ( ( ( ( 6.6) 2.2) 2.2) ( 8.8) ( 3.3) ( 2.2) ( 16.5) ( 5.5) ( 6.6) ( 1.1) ( ( ( ( ( ( ( 2.2) 1.1) 1.1) 5.5) 2.2) 6.6) 4.4) 1 7 2 2 1 8 3 2 16 5 7 2 1 4 2 2 5 2 6 4 0.8) ( 0.8) ( 5.7) ( 1.6) ( 1.6) ( 0.8) ( 6.6) ( 2.5) ( 1.6) ( 13.1) ( 4.1) ( 5.7) ( 1.6) ( 0.8) ( 3.3) ( 1.6) ( 1.6) ( 4.1) ( 1.6) ( 4.9) ( 3.3) ࡢ࣮࣌ࢪ㸸 2.7.6 個々の試験のまとめ Bayer Yakuhin, Ltd. 2.7.6.1.5.2.2.3 Page 66 of 202 試験治療下で発現した有害事象の重症度 24 週目までに発現した TEAE の重症度は、VTE 群の高度の脳出血 1 例（1.1％）を除き、すべて が軽度又は中等度であった（表 2.7.6.1-41）。治験薬との関連性があるとされた高度の TEAE は なかった（引用元：5.3.5.1.1 PH-37295/Table 14.3.1/24）。また、24 週目から 48 週目まで の間に、新たに VTE 群で高度の黄斑円孔が 1 例（1.1％）認められ、治験薬との関連性があると 判断された（引用元：5.3.5.1.3 PH-37599/Table 14.3.1/44, 14.3.1/52）。 2.7.6.1.5.2.2.3.1 試験治療下で発現した治験対象眼の有害事象の重症度 24 週目までに発現した治験対象眼の TEAE は、重症度が高度及び中等度のものはなく、すべて が軽度であった（引用元：5.3.5.1.1 PH-37295/Table 14.3.1/21）。また、24 週目から 48 週 目までの間に、新たに VTE 群で高度の黄斑円孔が 1 例（1.1％）認められた（引用元：5.3.5.1.3 PH-37599/Table 14.3.1/46）。 2.7.6.1.5.2.2.3.2 試験治療下で発現した僚眼の有害事象の重症度 24 週目までに発現した僚眼の TEAE で重症度が高度のものはなく、中等度は VTE 群の眼瞼炎 1 例 （ 1.1 ％ ） の み で 、 他 は す べ て 軽 度 で あ っ た （ 引 用 元 ： 5.3.5.1.1 PH-37295/Table 14.3.1/22）。また、24 週目から 48 週目までの間に、新たに VTE 群で中等度の黄斑円孔が 1 例 （1.1％）認められた（引用元：5.3.5.1.3 PH-37599/Table 14.3.1/48）。 2.7.6.1.5.2.2.3.3 試験治療下で発現した眼以外の有害事象の重症度 24 週目までに発現した眼以外の TEAE の重症度は、VTE 群の高度の 1 例（1.1％）を除きすべて が軽度又は中等度であった（軽度：Sham 群 29.0％、VTE 群 38.5％、中等度：Sham 群 3.2％、VTE 群 4.4％）（引用元：5.3.5.1.1 PH-37295/Table 14.3.1/23）。また、24 週目から 48 週目まで の間に、新たに高度と評価された眼以外の TEAE は認められなかった（軽度：Sham+VTE 群 35.5％、 VTE 群 50.5 ％ 、 中 等 度 ： Sham+VTE 群 3.2 ％ 、 VTE 群 6.6 ％ ） （ 引 用 元 ： 5.3.5.1.3 PH37599/Table 14.3.1/50）。 重症度が高度の眼以外の TEAE は脳出血で、重篤と判断され治験薬投与が中止されたが、治験 薬 、 注 射 手 技 及 び 治 験 手 順 と の 関 連 性 は な い と 判 断 さ れ た （ 引 用 元 ： 5.3.5.1.3 PH37599/Table 14.3.2/3）。 2.7.6.1.5.2.2.4 試験治療下で発現した治験薬との関連性がある有害事象 治験薬との関連性があると判断された TEAE の発現例数は少なく、24 週目までは Sham 群 1 例 （3.2％）、VTE 群 8 例（8.8％）であり（表 2.7.6.1-41）、48 週目までは Sham+VTE 群 2 例 （6.5％）、VTE 群 9 例（9.9％）であった（表 2.7.6.1-42）。 ࡢ࣮࣌ࢪ㸸 2.7.6 個々の試験のまとめ Bayer Yakuhin, Ltd. 2.7.6.1.5.2.2.4.1 Page 67 of 202 試験治療下で発現した治験薬との関連性がある治験対象眼の有害事 象 24 週目までに発現した治験薬との関連性がある治験対象眼の TEAE は VTE 群で 5 例（5.5％） 〔眼痛 4 例（4.4％）、眼充血 2 例（2.2％）、網膜分離症 1 例（1.1％）〕に認められた（表 2.7.6.1-51）。 表 2.7.6.1-51 24 週目までに発現した治験薬との関連性がある治験対象眼の TEAE（SAF） MedDRA SOC MedDRA PT MedDRA Version 15.1 治験薬との関連性がある治験対象眼の TEAE を 発現した被験者数 眼障害 眼痛 眼充血 網膜分離症 引用元：5.3.5.1.1 PH-37295/Table 14.3.1/25 Sham 群 N=31 n（％） 0 VTE 群 N=91 n（％） 5 (5.5) 合計 N=122 n（％） 5 (4.1) 0 0 0 0 5 4 2 1 5 4 2 1 (5.5) (4.4) (2.2) (1.1) (4.1) (3.3) (1.6) (0.8) 24 週目以降 48 週目までの間に、Sham+VTE 群で眼痛 1 例（3.2％）、VTE 群で黄斑円孔 1 例 （1.1％）が新たに認められた。48 週目までの治験薬との関連性がある治験対象眼の TEAE は、 Sham+VTE 群 1 例（3.2％）、VTE 群 6 例（6.6％）に認められた（表 2.7.6.1-52）。 表 2.7.6.1-52 48 週目までに発現した治験薬との関連性がある治験対象眼の TEAE（SAF） MedDRA SOC MedDRA PT MedDRA Version 16.0 治験薬との関連性がある治験対象眼の TEAE を 発現した被験者数 眼障害 眼痛 黄斑円孔 眼充血 網膜分離症 引用元：5.3.5.1.3 PH-37599/Table 14.3.1/54 2.7.6.1.5.2.2.4.2 Sham+VTE 群 N=31 n（％） 1 (3.2) 1 (3.2) 1 (3.2) 0 0 0 VTE 群 N=91 n（％） 6 (6.6) 合計 N=122 n（％） 7 (5.7) 6 4 1 2 1 7 5 1 2 1 (6.6) (4.4) (1.1) (2.2) (1.1) (5.7) (4.1) (0.8) (1.6) (0.8) 試験治療下で発現した治験薬との関連性がある僚眼の有害事象 治 験 薬 と の 関 連 性 が あ る 僚 眼 の TEAE は 認 め ら れ な か っ た （ 引 用 元 ： 5.3.5.1.1 37295/Table 14.3.1/26、5.3.5.1.3 PH-37599/Table 14.3.1/56）。 2.7.6.1.5.2.2.4.3 PH- 試験治療下で発現した治験薬との関連性がある眼以外の有害事象 24 週目までに発現した治験薬との関連性がある眼以外の TEAE は、Sham 群で 1 例（3.2％）、 VTE 群で 3 例（3.3％）に認められた。Sham 群の 1 例では ALT 増加／AST 増加、血圧上昇及び不 ࡢ࣮࣌ࢪ㸸 2.7.6 個々の試験のまとめ Bayer Yakuhin, Ltd. Page 68 of 202 眠症（それぞれ 3.2％）が認められ、VTE 群では高血圧が 2 例（2.2％）及び難聴が 1 例 （1.1％）に認められた（表 2.7.6.1-53）。 表 2.7.6.1-53 24 週目までに発現した治験薬との関連性がある眼以外の TEAE（SAF） MedDRA SOC MedDRA PT MedDRA Version 15.1 治験薬との関連性がある眼以外 TEAE を発現し た被験者数 耳および迷路障害 難聴 臨床検査 アラニンアミノトランスフェラーゼ増加 アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ 増加 血圧上昇 精神障害 不眠症 血管障害 高血圧 引用元：5.3.5.1.1 PH-37295/Table 14.3.1/27 Sham 群 N=31 n（％） 1 (3.2) VTE 群 N=91 n（％） 3 (3.3) 合計 N=122 n（％） 4 (3.3) 0 0 1 (3.2) 1 (3.2) 1 (1.1) 1 (1.1) 0 0 1 1 1 1 1 (3.2) 0 1 (0.8) 1 (3.2) 1 (3.2) 1 (3.2) 0 0 0 0 0 2 (2.2) 2 (2.2) 1 1 1 2 2 (0.8) (0.8) (0.8) (0.8) (0.8) (0.8) (0.8) (1.6) (1.6) 24 週目以降 48 週目までの間に、新たな治験薬との関連性がある眼以外の TEAE は認められな かった（表 2.7.6.1-54）。 表 2.7.6.1-54 48 週目までに発現した治験薬との関連性がある眼以外の TEAE（SAF） MedDRA SOC MedDRA PT MedDRA Version 16.0 治験薬との関連性がある眼以外の TEAE を発現 した被験者数 耳および迷路障害 難聴 臨床検査 アラニンアミノトランスフェラーゼ増加 アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ 増加 血圧上昇 精神障害 不眠症 血管障害 高血圧 引用元：5.3.5.1.3 PH-37599/Table 14.3.1/58 Sham+VTE 群 N=31 n（％） 1 (3.2) VTE 群 N=91 n（％） 3 (3.3) 合計 N=122 n（％） 4 (3.3) 0 0 1 (3.2) 1 (3.2) 1 (1.1) 1 (1.1) 0 0 1 1 1 1 1 (3.2) 0 1 (0.8) 1 (3.2) 1 (3.2) 1 (3.2) 0 0 0 0 0 2 (2.2) 2 (2.2) 1 1 1 2 2 (0.8) (0.8) (0.8) (0.8) (0.8) (0.8) (0.8) (1.6) (1.6) ࡢ࣮࣌ࢪ㸸 2.7.6 個々の試験のまとめ Bayer Yakuhin, Ltd. 2.7.6.1.5.2.2.5 Page 69 of 202 試験治療下で発現した注射手技との関連性がある有害事象 24 週目までに発現した注射手技との関連性がある TEAE は、Sham 群 4 例（12.9％）、VTE 群 15 例（16.5％）であり（表 2.7.6.1-41）、48 週目までは Sham+VTE 群 4 例（12.9％）、VTE 群 18 例（19.8％）であった（表 2.7.6.1-42）。 2.7.6.1.5.2.2.5.1 試験治療下で発現した注射手技との関連性がある治験対象眼の有害 事象 24 週目までに発現した注射手技との関連性がある治験対象眼の TEAE の発現頻度は、Sham 群 12.9％、VTE 群 15.4％であった（表 2.7.6.1-55）。 注射手技との関連性がある治験対象眼の TEAE で VTE 群に多く認められた主な事象は、結膜出 血〔Sham 群 1 例（3.2％）、VTE 群 7 例（7.7％）〕及び眼痛〔Sham 群 1 例（3.2％）、VTE 群 5 例（5.5％）〕であった。Sham 群に多く認められた主な事象は、点状角膜炎〔Sham 群 3 例 （9.7％）、VTE 群 3 例（3.3％）〕であった。治験対象眼における注射手技との関連性があるそ の他の TEAE の発現頻度に両群で明らかな違いは認められなかった。 表 2.7.6.1-55 24 週目までに発現した注射手技との関連性がある治験対象眼の TEAE（SAF） MedDRA SOC MedDRA PT MedDRA Version 15.1 注射手技との関連性がある治験対象眼の TEAE を発現した被験者数 眼障害 結膜出血 眼痛 点状角膜炎 眼充血 角膜びらん 羞明 網膜裂孔 引用元：5.3.5.1.1 PH-37295/Table 14.3.1/33 Sham 群 N=31 n（％） 4 (12.9) VTE 群 N=91 n（％） 14 (15.4) 合計 N=122 n（％） 18 (14.8) 4 1 1 3 0 0 0 0 14 7 5 3 2 1 1 1 18 8 6 6 2 1 1 1 (12.9) (3.2) (3.2) (9.7) (15.4) (7.7) (5.5) (3.3) (2.2) (1.1) (1.1) (1.1) (14.8) (6.6) (4.9) (4.9) (1.6) (0.8) (0.8) (0.8) 24 週目以降 48 週目までの間に、Sham+VTE 群で眼圧低下 1 例（3.2％）、VTE 群で結膜出血及 び点状角膜炎がそれぞれ 2 例（2.2％）、並びに角膜炎、黄斑円孔、眼部不快感及び硝子体出血 がそれぞれ 1 例（1.1％）が新たに認められた。48 週目までの注射手技との関連性がある治験対 象眼の TEAE は、Sham+VTE 群 4 例（12.9％）、VTE 群 18 例（19.8％）に認められた（表 2.7.6.1-56）。 ࡢ࣮࣌ࢪ㸸 2.7.6 個々の試験のまとめ Bayer Yakuhin, Ltd. Page 70 of 202 表 2.7.6.1-56 48 週目までに発現した注射手技との関連性がある治験対象眼の TEAE（SAF） MedDRA SOC MedDRA PT MedDRA Version 16.0 注射手技との関連性がある治験対象眼の TEAE を発現した被験者数 眼障害 結膜出血 点状角膜炎 眼痛 眼充血 角膜びらん 角膜炎 黄斑円孔 眼部不快感 羞明 網膜裂孔 硝子体出血 臨床検査 眼圧低下 引用元：5.3.5.1.3 PH-37599/Table 14.3.1/70 2.7.6.1.5.2.2.5.2 Sham+VTE 群 N=31 n（％） 4 ( 12.9) 4 1 3 1 0 0 0 0 0 0 0 0 1 1 ( 12.9) ( 3.2) ( 9.7) ( 3.2) ( ( 3.2) 3.2) VTE 群 N=91 n（％） 18 ( 19.8) 合計 N=122 n（％） 22 ( 18.0) 18 9 5 5 2 1 1 1 1 1 1 1 0 0 22 10 8 6 2 1 1 1 1 1 1 1 1 1 ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( 19.8) 9.9) 5.5) 5.5) 2.2) 1.1) 1.1) 1.1) 1.1) 1.1) 1.1) 1.1) ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( 18.0) 8.2) 6.6) 4.9) 1.6) 0.8) 0.8) 0.8) 0.8) 0.8) 0.8) 0.8) 0.8) 0.8) 試験治療下で発現した注射手技との関連性がある僚眼の有害事象 注射手技との関連性がある僚眼の TEAE は、48 週を通じて Sham 群では認められず、VTE 群で 1 例（1.1％）に眼部不快感が認められたのみであった（引用元：5.3.5.1.1 PH-37295/Table 14.3.1/34、5.3.5.1.3 PH-37599/Table 14.3.1/72）。 2.7.6.1.5.2.2.5.3 試験治療下で発現した注射手技との関連性がある眼以外の有害事象 注射手技との関連性があると判断された眼以外の TEAE は、48 週を通じていずれの群において も 認 め ら れ な か っ た （ 引 用 元 ： 5.3.5.1.1 PH-37295/Table 14.3.1/35 、 5.3.5.1.3 PH37599/Table 14.3.1/74）。 2.7.6.1.5.2.2.6 試験治療下で発現した治験手順との関連性がある有害事象 治験手順との関連性がある TEAE は、24 週目までは Sham 群 0 例、VTE 群 10 例（11.0％）であ り（表 2.7.6.1-41）、48 週目までは Sham+VTE 群 0 例、VTE 群 12 例（13.2％）であった（表 2.7.6.1-42）。 2.7.6.1.5.2.2.6.1 試験治療下で発現した治験手順との関連性がある治験対象眼の有害 事象 24 週目までに発現した治験手順との関連性がある治験対象眼の TEAE は、VTE 群のみに認めら れ、その発現頻度は 5.5％であった（表 2.7.6.1-57）。 ࡢ࣮࣌ࢪ㸸 2.7.6 個々の試験のまとめ Bayer Yakuhin, Ltd. Page 71 of 202 治験手順との関連性がある治験対象眼の TEAE で最も多かった事象は点状角膜炎〔VTE 群：2 例 （2.2％）〕であり、その他の事象はいずれも 1 例のみであった。 表 2.7.6.1-57 24 週目までに発現した治験手順との関連性がある治験対象眼の TEAE（SAF） MedDRA SOC MedDRA PT MedDRA Version 15.1 治験手順との関連性がある治験対象眼の TEAE を 発現した被験者数 眼障害 点状角膜炎 前房内細胞 角膜びらん 眼痛 羞明 引用元：5.3.5.1.1 PH-37295/Table 14.3.1/29 Sham 群 N=31 n (％) 0 0 0 0 0 0 0 VTE 群 N=91 n (％) 5 (5.5) 合計 N=122 n (％) 5 (4.1) 5 2 1 1 1 1 5 2 1 1 1 1 (5.5) (2.2) (1.1) (1.1) (1.1) (1.1) (4.1) (1.6) (0.8) (0.8) (0.8) (0.8) 24 週目以降 48 週目までの間に、VTE 群で黄斑円孔 1 例（1.1％）が新たに認められた。48 週 目までの治験手順との関連性がある治験対象眼の TEAE は、VTE 群のみに認められ、その発現頻 度は 6.6％（6 例）であった（表 2.7.6.1-58）。 表 2.7.6.1-58 48 週目までに発現した治験手順との関連性がある治験対象眼の TEAE（SAF） MedDRA SOC MedDRA PT MedDRA Version 16.0 治験手順との関連性がある治験対象眼の TEAE を 発現した被験者数 眼障害 点状角膜炎 前房内細胞 角膜びらん 眼痛 黄斑円孔 羞明 引用元：5.3.5.1.3 PH-37599/Table 14.3.1/62 2.7.6.1.5.2.2.6.2 Sham+VTE 群 N=31 n (％) 0 0 0 0 0 0 0 0 VTE 群 N=91 n (％) 6 (6.6) 合計 N=122 n (％) 6 (4.9) 6 2 1 1 1 1 1 6 2 1 1 1 1 1 (6.6) (2.2) (1.1) (1.1) (1.1) (1.1) (1.1) (4.9) (1.6) (0.8) (0.8) (0.8) (0.8) (0.8) 試験治療下で発現した治験手順との関連性がある僚眼の有害事象 治験手順との関連性があると判断された僚眼の TEAE は、48 週を通じていずれの群においても 認 め ら れ な か っ た （ 引 用 元 ： 5.3.5.1.1 PH-37295/Table 14.3.1/30 、 5.3.5.1.3 PH37599/Table 14.3.1/64）。 ࡢ࣮࣌ࢪ㸸 2.7.6 個々の試験のまとめ Bayer Yakuhin, Ltd. 2.7.6.1.5.2.2.6.3 Page 72 of 202 試験治療下で発現した治験手順との関連性がある眼以外の有害事象 24 週目までに発現した治験手順との関連性がある眼以外の TEAE は、VTE 群のみに認められ、 その発現頻度は 6.6％であった（表 2.7.6.1-59）。 治 験 手 順 と の 関 連 性 が あ る 眼 以 外 の TEAE で 最 も 多 か っ た 事 象 は 悪 心 〔 VTE 群 ： 3 例 （3.3％）〕であり、その他の事象はいずれも 1 例のみであった。 表 2.7.6.1-59 24 週目までに発現した治験手順との関連性がある眼以外の TEAE（SAF） MedDRA SOC MedDRA PT MedDRA Version 15.1 治験手順との関連性がある眼以外の TEAE を発現 した被験者数 胃腸障害 悪心 免疫系障害 造影剤アレルギー 神経系障害 頭痛 皮膚および皮下組織障害 接触性皮膚炎 引用元：5.3.5.1.1 PH-37295/Table 14.3.1/31 Sham 群 N=31 n (％) 0 0 0 0 0 0 0 0 0 VTE 群 N=91 n (％) 6 (6.6) 合計 N=122 n (％) 6 (4.9) 3 3 1 1 1 1 1 1 3 3 1 1 1 1 1 1 (3.3) (3.3) (1.1) (1.1) (1.1) (1.1) (1.1) (1.1) (2.5) (2.5) (0.8) (0.8) (0.8) (0.8) (0.8) (0.8) 24 週目以降 48 週目までの間に、VTE 群で悪心、嘔吐、失神寸前の状態及び低血圧がそれぞれ 1 例（1.1％）が新たに認められた。48 週目までの治験手順との関連性がある眼以外の TEAE は、 VTE 群のみに認められ、その発現頻度は 8.8％（8 例）であった（表 2.7.6.1-60）。 表 2.7.6.1-60 48 週目までに発現した治験手順との関連性がある眼以外の TEAE（SAF） MedDRA SOC MedDRA PT MedDRA Version 16.0 治験手順との関連性がある眼以外の TEAE を発現 した被験者数 胃腸障害 悪心 嘔吐 免疫系障害 造影剤アレルギー 神経系障害 頭痛 失神寸前の状態 皮膚および皮下組織障害 接触性皮膚炎 血管障害 低血圧 引用元：5.3.5.1.3 PH-37599/Table 14.3.1/66 Sham+VTE 群 N=31 n (％) 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 VTE 群 N=91 n (％) 8 (8.8) 合計 N=122 n (％) 8 (6.6) 4 4 1 1 1 2 1 1 1 1 1 1 4 4 1 1 1 2 1 1 1 1 1 1 (4.4) (4.4) (1.1) (1.1) (1.1) (2.2) (1.1) (1.1) (1.1) (1.1) (1.1) (1.1) (3.3) (3.3) (0.8) (0.8) (0.8) (1.6) (0.8) (0.8) (0.8) (0.8) (0.8) (0.8) ࡢ࣮࣌ࢪ㸸 2.7.6 個々の試験のまとめ Bayer Yakuhin, Ltd. 2.7.6.1.5.2.2.7 Page 73 of 202 死亡 48 週目までの治験期間をとおして、いずれの群においても死亡例は認められなかった。（表 2.7.6.1-41、表 2.7.6.1-42） 2.7.6.1.5.2.2.8 試験治療下で発現した重篤な有害事象 24 週目までに、重篤な TEAE は Sham 群では認められず、VTE 群で 3 例（3.3％）に報告された （表 2.7.6.1-61）。これらの重篤な TEAE の内容は、脳出血、特発性血小板減少性紫斑病及びう つ病が各１例（1.1％）であり、いずれも治験薬、注射手技及び治験手順との関連性はないと判 断された（表 2.7.6.1-41）。 3 例はいずれも眼以外の重篤な TEAE で、眼（治験対象眼又は僚眼）の重篤な TEAE は認められ なかった。 表 2.7.6.1-61 24 週目までに発現した重篤な TEAE（SAF） MedDRA SOC MedDRA PT MedDRA Version 15.1 重篤な TEAE を発現した被験者数 血液およびリンパ系障害 特発性血小板減少性紫斑病 神経系障害 脳出血 精神障害 うつ病 引用元：5.3.5.1.1 PH-37295/Table 14.3.1/12 Sham 群 N=31 n（％） 0 0 0 0 0 0 0 VTE 群 N=91 n（％） 3 (3.3) 1 (1.1) 1 (1.1) 1 (1.1) 1 (1.1) 1 (1.1) 1 (1.1) 合計 N=122 n（％） 3 (2.5) 1 (0.8) 1 (0.8) 1 (0.8) 1 (0.8) 1 (0.8) 1 (0.8) 48 週目までに報告された重篤な TEAE は、VTE 群のみで 7 例（7.7％）に報告された（表 2.7.6.1-62）。24 週目以降 48 週目までに新たに報告された重篤な TEAE は、黄斑円孔 2 例 （2.2％）、脈絡膜血管新生及びモラクセラ菌性肺炎が各１例（1.1％）であり、黄斑円孔の 1 例 のみが治験薬、注射手技及び治験手順との関連性があると判断された（引用元：5.3.5.1.3 PH-37599/Table 14.3.2/3）。7 例のうちの 4 例は眼以外の重篤な TEAE で、残りの 3 例は眼の重 篤な TEAE であった。 治験薬との関連がある重篤な TEAE である黄斑円孔は、VTE 群の 56 歳の女性（被験者番号 200010001）に認められた。20 年 3 月 4 日に治験薬の投与が開始され、同* 年 8 月 24 日まで に治験薬の投与を 3 回受けた。治験薬最終投与の約 1 ヵ月後（初回投与から 201 日後）である 同* 年 9 月 21 日、治験対象眼に入院が必要な高度の黄斑円孔が発現し、治験薬との関連性があ る重篤な TEAE と判断された。治験薬の投与は中断され、本事象に対して、同* 年 10 月 4 日に 硝子体切除術が施行された。本事象の転帰は「軽快」と報告された。 ＊新薬承認情報提供時に置き換え ࡢ࣮࣌ࢪ㸸 2.7.6 個々の試験のまとめ Bayer Yakuhin, Ltd. Page 74 of 202 表 2.7.6.1-62 48 週目までに発現した重篤な TEAE（SAF） MedDRA SOC MedDRA PT MedDRA Version 16.0 重篤な TEAE を発現した被験者数 血液およびリンパ系障害 特発性血小板減少性紫斑病 眼障害 脈絡膜血管新生 黄斑円孔 感染症および寄生虫症 モラクセラ菌性肺炎 神経系障害 脳出血 精神障害 うつ病 引用元：5.3.5.1.3 PH-37599/Table 14.3.1/28 2.7.6.1.5.2.2.9 2.7.6.1.5.2.2.9.1 Sham+VTE 群 N=31 n（％） 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 VTE 群 N=91 n（％） 7 ( 7.7) 1 ( 1.1) 1 ( 1.1) 3 ( 3.3) 1 ( 1.1) 2 ( 2.2) 1 ( 1.1) 1 ( 1.1) 1 ( 1.1) 1 ( 1.1) 1 ( 1.1) 1 ( 1.1) 合計 N=122 n（％） 7 ( 5.7) 1 ( 0.8) 1 ( 0.8) 3 ( 2.5) 1 ( 0.8) 2 ( 1.6) 1 ( 0.8) 1 ( 0.8) 1 ( 0.8) 1 ( 0.8) 1 ( 0.8) 1 ( 0.8) その他の重要な有害事象 治験薬投与中止に至った有害事象 24 週目までに発現した治験薬投与中止に至った TEAE は、Sham 群 1 例（3.2％）、VTE 群 2 例 （2.2％）に認められた（表 2.7.6.1-63）。このうち、VTE 群で認められた特発性血小板減少性 紫斑病 1 例（1.1％）及び脳出血 1 例（1.1％）は、重篤な有害事象であった。 表 2.7.6.1-63 24 週目までに発現した治験薬投与中止に至った TEAE（SAF） MedDRA SOC MedDRA PT MedDRA Version 15.1 治験薬投与中止に至った TEAE を発現した被験者数 血液およびリンパ系障害 特発性血小板減少性紫斑病 感染症および寄生虫症 膿痂疹 神経系障害 脳出血 血管障害 高血圧 引用元：5.3.5.1.1 PH-37295/Table 14.3.1/36 Sham 群 N=31 n（％） 1 (3.2) 0 0 1 (3.2) 1 (3.2) 0 0 0 0 VTE 群 N=91 n（％） 2 (2.2) 1 (1.1) 1 (1.1) 0 0 1 (1.1) 1 (1.1) 1 (1.1) 1 (1.1) 合計 N=122 n（％） 3 (2.5) 1 (0.8) 1 (0.8) 1 (0.8) 1 (0.8) 1 (0.8) 1 (0.8) 1 (0.8) 1 (0.8) 48 週目までに発現した治験薬投与中止に至った TEAE は、Sham+VTE 群 1 例（3.2％）、VTE 群 4 例（4.4％）に認められた（表 2.7.6.1-64）。24 週目以降 48 週目までに新たに認められた治験 投中止に至った TEAE は、VTE 群の 2 例（2.2％）で脈絡膜血管新生及び肝機能異常が各 1 例 （1.1％）に認められた。このうちの脈絡膜血管新生は、重篤な有害事象であった。 ࡢ࣮࣌ࢪ㸸 2.7.6 個々の試験のまとめ Bayer Yakuhin, Ltd. Page 75 of 202 表 2.7.6.1-64 48 週目までに発現した治験薬投与中止に至った TEAE（SAF） MedDRA SOC MedDRA PT MedDRA Version 16.0 治験薬投与中止に至った TEAE を発現した被験者数 血液およびリンパ系障害 特発性血小板減少性紫斑病 眼障害 脈絡膜血管新生 肝胆道系障害 肝機能異常 感染症および寄生虫症 膿痂疹 神経系障害 脳出血 血管障害 高血圧 引用元：5.3.5.1.3 PH-37599/Table 14.3.1/76 2.7.6.1.5.2.2.9.2 Sham+VTE 群 N=31 n（％） 1 ( 3.2) 0 0 0 0 0 0 1 ( 3.2) 1 ( 3.2) 0 0 0 0 VTE 群 N=91 n（％） 4 ( 4.4) 1 ( 1.1) 1 ( 1.1) 1 ( 1.1) 1 ( 1.1) 1 ( 1.1) 1 ( 1.1) 0 0 1 ( 1.1) 1 ( 1.1) 1 ( 1.1) 1 ( 1.1) 合計 N=122 n（％） 5 ( 4.1) 1 ( 0.8) 1 ( 0.8) 1 ( 0.8) 1 ( 0.8) 1 ( 0.8) 1 ( 0.8) 1 ( 0.8) 1 ( 0.8) 1 ( 0.8) 1 ( 0.8) 1 ( 0.8) 1 ( 0.8) 注目すべき有害事象 以下の事象を注目すべき有害事象とした。 動脈血栓塞栓事象 免疫原性による全身反応 高血圧 鼻粘膜のびらん及び潰瘍 網膜色素上皮断裂 胚胎児毒性 眼内炎症反応（疑われる病因は問わない） 眼圧が新たに 21mmHg を超え、治療を要する（ただし、IVT 投与直後の一過性の上昇は除 く） 眼圧 35mmHg 以上（いずれかの時点、治療を要する） 角膜浮腫 特に注射部位における、新たに発現した強膜病変 臨床的に意味のある最高矯正視力の低下 免疫原性による眼の非感染性炎症反応 24 週目までに発現した注目すべき TEAE は、10 例〔Sham 群 2 例（6.5％）、VTE 群 8 例 （8.8％）〕に認められた。最も多かった分類は「高血圧」〔5 例（4.1％）〕で、PT の高血圧が 4 例〔Sham 群 0 例、VTE 群 4 例（4.4％）〕、血圧上昇が 1 例〔Sham 群 1 例（3.2％）、VTE 群 0 例〕に認められた。次いで多かった分類は「免疫原性による眼の非感染性炎症反応」〔4 例 （3.3％）〕で、PT の結膜炎が 2 例〔Sham 群 0 例、VTE 群 2 例（2.2％）〕に認められ、その他 の注目すべき TEAE は、いずれかの投与群で 1 例のみであった（表 2.7.6.1-65）。 ࡢ࣮࣌ࢪ㸸 2.7.6 個々の試験のまとめ Bayer Yakuhin, Ltd. Page 76 of 202 表 2.7.6.1-65 24 週目までに発現した注目すべき TEAE（SAF） 分類 MedDRA PT MedDRA Version 15.1 注目すべき TEAE を発現した被験者数 臨床的に意味のある最高矯正視力の低下 視力障害 動脈血栓塞栓事象 脳出血 高血圧 血圧上昇 高血圧 免疫原性による眼の非感染性炎症反応 結膜炎 アレルギー性結膜炎 眼のアレルギー 引用元：5.3.5.1.1 PH-37295/Table 14.3.1/84 Sham 群 N=31 n (％) 2 (6.5) 0 0 0 0 1 (3.2) 1 (3.2) 0 1 (3.2) 0 0 1 (3.2) VTE 群 N=91 n (％) 8 (8.8) 1 (1.1) 1 (1.1) 1 (1.1) 1 (1.1) 4 (4.4) 0 4 (4.4) 3 (3.3) 2* (2.2) 1 (1.1) 0 合計 N=122 n (％) 10 (8.2) 1 (0.8) 1 (0.8) 1 (0.8) 1 (0.8) 5 (4.1) 1 (0.8) 4 (3.3) 4 (3.3) 2 (1.6) 1 (0.8) 1 (0.8) 48 週目までに発現した注目すべき TEAE は、12 例〔Sham+VTE 群 2 例（6.5％）、VTE 群 10 例 （11.0％）〕に認められた（表 2.7.6.1-66）。24 週目以降 48 週目までに新たに認められた注 目すべき TEAE は、VTE 群の視力障害及び角膜炎の各 1 例（1.1％）であった。 表 2.7.6.1-66 48 週目までに発現した注目すべき TEAE（SAF） 分類 MedDRA PT MedDRA Version 16.0 注目すべき TEAE を発現した被験者数 臨床的に意味のある最高矯正視力の低下 視力障害 動脈血栓塞栓事象 脳出血 高血圧 血圧上昇 高血圧 免疫原性による眼の非感染性炎症反応 結膜炎 アレルギー性結膜炎 眼のアレルギー 角膜炎 引用元：5.3.5.1.3 PH-37599/Table 14.3.1/172 Sham+VTE 群 N=31 n (％) 2 ( 6.5) 0 0 0 0 1 ( 3.2) 1 ( 3.2) 0 1 ( 3.2) 0 0 1 ( 3.2) 0 VTE 群 N=91 n (％) 10 (11.0) 2 ( 2.2) 2 ( 2.2) 1 ( 1.1) 1 ( 1.1) 4 ( 4.4) 0 4 ( 4.4) 4 ( 4.4) 2 ( 2.2) 1 ( 1.1) 0 1 ( 1.1) 合計 N=122 n (％) 12 ( 9.8) 2 ( 1.6) 2 ( 1.6) 1 ( 0.8) 1 ( 0.8) 5 ( 4.1) 1 ( 0.8) 4 ( 3.3) 5 ( 4.1) 2 ( 1.6) 1 ( 0.8) 1 ( 0.8) 1 ( 0.8) 治験対象眼の注目すべき有害事象 24 週目までに発現した治験対象眼の注目すべき TEAE は、Sham 群 1 例（3.2％）、VTE 群 2 例 （2.2％）であった（表 2.7.6.1-67）。両群の発現頻度に大きな違いは認められなかった。いず れの事象も、治験薬、注射手技及び治験手順との関連性はないと考えられた。 ࡢ࣮࣌ࢪ㸸 2.7.6 個々の試験のまとめ Bayer Yakuhin, Ltd. Page 77 of 202 表 2.7.6.1-67 24 週目までに発現した治験対象眼の注目すべき TEAE（SAF） 分類 MedDRA PT MedDRA Version 15.1 治験対象眼の注目すべき TEAE を発現した被験者数 免疫原性による眼の非感染性炎症反応 結膜炎 アレルギー性結膜炎 眼のアレルギー 引用元：5.3.5.1.1 PH-37295/Table 14.3.1/85 Sham 群 N=31 n（％） 1 (3.2) 1 (3.2) 0 0 1 (3.2) VTE 群 N=91 n（％） 2 (2.2) 2 (2.2) 1 (1.1) 1 (1.1) 0 合計 N=122 n（％） 3 (2.5) 3 (2.5) 1 (0.8) 1 (0.8) 1 (0.8) 48 週目までに発現した治験対象眼の注目すべき TEAE は、Sham+VTE 群 1 例（3.2％）、VTE 群 3 例（3.3％）であった（表 2.7.6.1-68）。24 週目以降 48 週目までに新たに認められた治験対象 眼の注目すべき TEAE は、VTE 群の角膜炎 1 例（1.1％）のみであった。 表 2.7.6.1-68 48 週目までに発現した治験対象眼の注目すべき TEAE（SAF） 分類 MedDRA PT MedDRA Version 16.0 治験対象眼の注目すべき TEAE を発現した被験者数 免疫原性による眼の非感染性炎症反応 結膜炎 アレルギー性結膜炎 眼のアレルギー 角膜炎 引用元：5.3.5.1.3 PH-37599/Table 14.3.1/173 Sham+VTE 群 N=31 n（％） 1 ( 3.2) 1 ( 3.2) 0 0 1 ( 3.2) 0 VTE 群 N=91 n（％） 3 ( 3.3) 3 ( 3.3) 1 ( 1.1) 1 ( 1.1) 0 1 ( 1.1) 合計 N=122 n（％） 4 ( 3.3) 4 ( 3.3) 1 ( 0.8) 1 ( 0.8) 1 ( 0.8) 1 ( 0.8) 僚眼の注目すべき有害事象 24 週目までに発現した僚眼の注目すべき TEAE は、Sham 群 1 例（3.2％）、VTE 群 3 例 （3.3％）であった（表 2.7.6.1-69）。発現頻度は両群で同程度であった。いずれの事象も、治 験薬、注射手技及び治験手順との関連性はないと考えられた。 表 2.7.6.1-69 24 週目までに発現した僚眼の注目すべき TEAE（SAF） 分類 MedDRA PT MedDRA Version 15.1 僚眼の注目すべき TEAE を発現した被験者数 臨床的に意味のある最高矯正視力の低下 視力障害 免疫原性による眼の非感染性炎症反応 結膜炎 アレルギー性結膜炎 眼のアレルギー 引用元：5.3.5.1.1 PH-37295/Table 14.3.1/86 Sham 群 N=31 n（％） 1 (3.2) 0 0 1 (3.2) 0 0 1 (3.2) VTE 群 N=91 n（％） 3 (3.3) 1 (1.1) 1 (1.1) 2 (2.2) 1 (1.1) 1 (1.1) 0 合計 N=122 n（％） 4 (3.3) 1 (0.8) 1 (0.8) 3 (2.5) 1 (0.8) 1 (0.8) 1 (0.8) ࡢ࣮࣌ࢪ㸸 2.7.6 個々の試験のまとめ Bayer Yakuhin, Ltd. Page 78 of 202 48 週目までに発現した僚眼の注目すべき TEAE は、Sham+VTE 群 1 例（3.2％）、VTE 群 4 例（4.4％）であった（表 2.7.6.1-70）。24 週目以降 48 週目までに新たに認められた僚眼の 注目すべき TEAE は、VTE 群の視力障害 1 例（1.1％）のみであった。 表 2.7.6.1-70 48 週目までに発現した僚眼の注目すべき TEAE（SAF） 分類 MedDRA PT MedDRA Version 16.0 僚眼の注目すべき TEAE を発現した被験者数 臨床的に意味のある最高矯正視力の低下 視力障害 免疫原性による眼の非感染性炎症反応 結膜炎 アレルギー性結膜炎 眼のアレルギー 引用元：5.3.5.1.3 PH-37599/Table 14.3.1/174 Sham+VTE 群 N=31 n（％） 1 ( 3.2) 0 0 1 ( 3.2) 0 0 1 ( 3.2) VTE 群 N=91 n（％） 4 ( 4.4) 2 ( 2.2) 2 ( 2.2) 2 ( 2.2) 1 ( 1.1) 1 ( 1.1) 0 合計 N=122 n（％） 5 ( 4.1) 2 ( 1.6) 2 ( 1.6) 3 ( 2.5) 1 ( 0.8) 1 ( 0.8) 1 ( 0.8) 眼以外の注目すべき有害事象 24 週目までに発現した眼以外の注目すべき TEAE は、Sham 群 1 例（3.2％）、VTE 群 4 例 （4.4％）であった（表 2.7.6.1-71）。最も多く認められた眼以外の注目すべき TEAE は、VTE 群で認められた高血圧 4 例（4.4％）で、Sham 群にも血圧上昇が 1 例（3.2％）に認められた。 VTE 群で高度の脳出血（重篤な TEAE）が認められた 1 例（被験者番号 200020002）では同時に中 等度の高血圧が認められた。いずれの事象も治験薬との関連性はないと判断されたが、本被験者 では治験薬投与が中止され、これらの TEAE は軽快した。VTE 群で軽度の高血圧が認められた他 の 1 例（被験者番号 200060003）では、治験薬との関連性があると判断された。 表 2.7.6.1-71 24 週目までに発現した眼以外の注目すべき TEAE（SAF） 分類 MedDRA PT MedDRA Version 15.1 眼以外の注目すべき TEAE を発現した被験者数 動脈血栓塞栓事象 脳出血 高血圧 血圧上昇 高血圧 引用元：5.3.5.1.1 PH-37295/Table 14.3.1/87 Sham 群 N=31 n（％） 1 (3.2) 0 0 1 (3.2) 1 (3.2) 0 VTE 群 N=91 n（％） 4 (4.4) 1 (1.1) 1 (1.1) 4 (4.4) 0 4 (4.4) 合計 N=122 n（％） 5 (4.1) 1 (0.8) 1 (0.8) 5 (4.1) 1 (0.8) 4 (3.3) 24 週目から 48 週目までに新たに発現した眼以外の注目すべき TEAE は認められなかった（表 2.7.6.1-72） ࡢ࣮࣌ࢪ㸸 2.7.6 個々の試験のまとめ Bayer Yakuhin, Ltd. Page 79 of 202 表 2.7.6.1-72 48 週目までに発現した眼以外の注目すべき TEAE（SAF） 分類 MedDRA PT MedDRA Version 16.0 眼以外の注目すべき TEAE を発現した被験者数 動脈血栓塞栓事象 脳出血 高血圧 血圧上昇 高血圧 引用元：5.3.5.1.3 PH-37599/Table 14.3.1/175 Sham+VTE 群 N=31 n（％） 1 ( 3.2) 0 0 1 ( 3.2) 1 ( 3.2) 0 VTE 群 N=91 n（％） 4 ( 4.4) 1 ( 1.1) 1 ( 1.1) 4 ( 4.4) 0 4 ( 4.4) 合計 N=122 n（％） 5 ( 4.1) 1 ( 0.8) 1 ( 0.8) 5 ( 4.1) 1 ( 0.8) 4 ( 3.3) 動脈血栓塞栓事象（Arterial Thromboembolic Events：ATE） Anti-platelet Trialists Collaboration（APTC）による ATE は、VTE 群で認められた重篤な TEAE である脳出血の 1 例（1.1％）（被験者番号 200020002）のみであった（引用元：5.3.5.1.3 PH-37599/Table 14.3.1/176）。 2.7.6.1.5.2.2.10 TEAE の部分集団解析 24 週目までに発現したすべての TEAE、治験対象眼の TEAE 及び眼以外の TEAE に関する部分集 団解析の結果を表 2.7.6.1-73、表 2.7.6.1-74及び表 2.7.6.1-75に示す。 国（日本人及び他のアジア人） TEAE の発現頻度は、他のアジア人〔46.9％（15/32 例）〕に比べて日本人〔57.8％（52/90 例）〕の方が高かった。これは、眼以外の TEAE の発現頻度が他のアジア人〔25.0％（8/32 例）〕よりも日本人〔46.7％（42/90 例）〕において高かったことによるものと考えられた。 性別（男性及び女性） TEAE の発現頻度は、女性〔53.3％（49/92 例）〕に比べて男性〔60.0％（18/30 例）〕の方が わずかに高かった。治験対象眼の TEAE の発現頻度は、両部分集団でほとんど違いはなかったが、 眼以外の TEAE の発現頻度はすべての TEAE と同様の結果であった。 年齢カテゴリ（45 歳未満、45～55 歳未満、55～65 歳未満、65～75 歳未満及び 75 歳以上） TEAE の発現頻度は、45 歳未満〔59.1％（13/22 例）〕、45～55 歳未満〔45.8％（11/24 例）〕、55～65 歳未満〔52.9％（18/34 例）〕、65～75 歳未満〔61.3％（19/31 例）〕及び 75 歳以上〔54.5％（6/11 例〕）であり、年齢カテゴリにより発現頻度に一定の傾向は認められ なかった。治験対象眼の TEAE 及び眼以外の TEAE に関しても同様に一定の傾向は認められなかっ た。 BCVA 文字数〔34 文字以下（≤ 20/200）、35 文字以上（> 20/200）〕 BCVA 文字数が 34 文字以下（≤ 20/200）の被験者数が VTE 群の 3 例のみであったことから、意 味のある比較はできなかった。 ࡢ࣮࣌ࢪ㸸 2.7.6 個々の試験のまとめ Bayer Yakuhin, Ltd. Page 80 of 202 罹病期間（2 ヵ月未満、2 ヵ月以上） TEAE の発現頻度は、罹病期間が 2 ヵ月以上〔50.0％（12/24 例）〕に比べて 2 ヵ月未満 〔56.1％（55/98 例）〕の部分集団の方がわずかに高かった。これは、治験対象眼の TEAE の発 現頻度が 2 ヵ月以上〔12.5％（3/24 例）〕よりも 2 ヵ月未満〔24.5％（24/98 例）〕で高かった ことを反映しているものと考えられた。 腎機能〔CLCR：80mL/min 超（正常）、50 超～80mL/min 以下（軽度障害）、30 超～50mL/min 以 下（中等度障害）〕 TEAE の発現頻度は、腎機能「正常」〔60.8％（31/51 例）〕、「軽度障害」〔46.7％（28/60 例）〕、「中等度障害」〔72.7％（8/11 例）〕であり、「中等度障害」の部分集団で最も高 かったが、「軽度障害」では「正常」の部分集団よりも TEAE の発現頻度は低く、一定の傾向は 認められなかった。 肝機能障害（無、有） 大部分の被験者（93.4％）が肝機能障害の既往がなかったことから、意味のある比較はできな かった。 糖尿病の既往（無、有） 大部分の被験者（94.3％）が糖尿病の既往がなかったことから、意味のある比較はできなかっ た。 白内障の既往（無、有） TEAE の発現頻度は、白内障の既往「無」〔45.5％（25/55 例）〕に比べて「有」〔62.7％ （42/67 例）〕の部分集団でわずかに高かった。これは、治験対象眼の TEAE の発現頻度が 「無」〔12.7％（7/55 例）〕よりも「有」〔29.9％（20/67 例）〕で高かったことを反映してい るものと考えられた。 高血圧の既往（無、有） TEAE の発現頻度は、高血圧の既往「無」〔52.3％（46/88 例）〕に比べて「有」〔61.8％ （21/34 例）〕の部分集団でわずかに高かった。これは、治験対象眼の TEAE の発現頻度が 「無」〔19.3％（17/88 例）〕よりも「有」〔29.4％（10/34 例）〕で高かったことを反映して いるものと考えられた。 脳血管発作／脳卒中の既往（無、有） 大部分の被験者（95.9％）が脳血管発作／脳卒中の既往がなかったことから、意味のある比較 はできなかった。 心筋梗塞の既往（無、有） 大部分の被験者が（96.7％）心筋梗塞の既往がなかったことから、意味のある比較はできな かった。 ࡢ࣮࣌ࢪ㸸 2.7.6 個々の試験のまとめ Bayer Yakuhin, Ltd. Page 81 of 202 表 2.7.6.1-73 24 週目までに発現したすべての TEAE に関する部分集団解析（SAF） Sham 群 N=31 n/N (％) VTE 群 N=91 n/N (％) 合計 N=122 n/N (％) 国 日本人 他のアジア人 性別 男性 女性 年齢；歳 < 45 45 - < 55 55 - < 65 65 - < 75 ≥ 75 ベースライン BCVA 文字数 ≤ 20/200（34 文字以下） > 20/200（35 文字以上） 罹病期間；月 < 2 ヵ月 ≥ 2 ヵ月 腎機能（CLCR） > 80mL/min（正常） > 50～80mL/min（軽度） > 30～50mL/min（中等度） 肝機能障害 無 有 糖尿病の既往 無 有 白内障の既往 無 有 高血圧の既往 無 有 脳血管発作／脳卒中の既往 無 有 心筋梗塞の既往 無 有 抗体反応 陰性 陽性 該当なし 引用元：5.3.5.1.1 PH-37295/Table 14.3.1/96 10/23 (43.5) 3/8 (37.5) 42/67 (62.7) 12/24 (50.0) 52/90 (57.8) 15/32 (46.9) 1/4 (25.0) 12/27 (44.4) 17/26 (65.4) 37/65 (56.9) 18/30 (60.0) 49/92 (53.3) 2/5 (40.0) 2/7 (28.6) 5/10 (50.0) 4/7 (57.1) 0/2 11/17 (64.7) 9/17 (52.9) 13/24 (54.2) 15/24 (62.5) 6/9 (66.7) 13/22 11/24 18/34 19/31 6/11 － 13/31 (41.9) 1/3 (33.3) 53/88 (60.2) 1/3 (33.3) 66/119 (55.5) 11/24 (45.8) 2/7 (28.6) 44/74 (59.5) 10/17 (58.8) 55/98 (56.1) 12/24 (50.0) 8/17 (47.1) 5/13 (38.5) 0/1 23/34 (67.6) 23/47 (48.9) 8/10 (80.0) 31/51 (60.8) 28/60 (46.7) 8/11 (72.7) 13/31 (41.9) － 49/83 (59.0) 5/8 (62.5) 62/114 (54.4) 5/8 (62.5) 12/30 (40.0) 1/1 (100) 49/85 (57.6) 5/6 (83.3) 61/115 (53.0) 6/7 (85.7) 6/17 (35.3) 7/14 (50.0) 19/38 (50.0) 35/53 (66.0) 25/55 (45.5) 42/67 (62.7) 10/26 (38.5) 3/5 (60.0) 36/62 (58.1) 18/29 (62.1) 46/88 (52.3) 21/34 (61.8) 12/30 (40.0) 1/1 (100) 50/87 (57.5) 4/4 (100) 62/117 (53.0) 5/5 (100) 13/31 (41.9) － 52/87 (59.8) 2/4 (50.0) 65/118 (55.1) 2/4 (50.0) 13/31 (41.9) － － 52/87 (59.8) 0/1 2/3 (66.7) 65/118 (55.1) 0/1 2/3 (66.7) (59.1) (45.8) (52.9) (61.3) (54.5) ࡢ࣮࣌ࢪ㸸 2.7.6 個々の試験のまとめ Bayer Yakuhin, Ltd. Page 82 of 202 表 2.7.6.1-74 24 週目までに発現した治験対象眼の TEAE に関する部分集団解析（SAF） Sham 群 N=31 n/N (％) VTE 群 N=91 n/N (％) 合計 N=122 n/N (％) 国 日本人 他のアジア人 性別 男性 女性 年齢；歳 < 45 45 - < 55 55 - < 65 65 - < 75 ≥ 75 ベースライン BCVA 文字数 ≤ 20/200（34 文字以下） > 20/200（35 文字以上） 罹病期間；月 < 2 ヵ月 ≥ 2 ヵ月 腎機能（CLCR） > 80mL/min（正常） > 50～80mL/min（軽度） > 30～50mL/min（中等度） 肝機能障害 無 有 糖尿病の既往 無 有 白内障の既往 無 有 高血圧の既往 無 有 脳血管発作／脳卒中の既往 無 有 心筋梗塞の既往 無 有 抗体反応 陰性 陽性 該当なし 引用元：5.3.5.1.1 PH-37295/Table 14.3.1/97 5/23 (21.7) 1/8 (12.5) 14/67 (20.9) 7/24 (29.2) 19/90 (21.1) 8/32 (25.0) 0/4 6/27 (22.2) 7/26 (26.9) 14/65 (21.5) 7/30 (23.3) 20/92 (21.7) 1/5 (20.0) 1/7 (14.3) 3/10 (30.0) 1/7 (14.3) 0/2 4/17 (23.5) 3/17 (17.6) 4/24 (16.7) 8/24 (33.3) 2/9 (22.2) － 6/31 (19.4) 0/3 21/88 (23.9) 0/3 27/119 (22.7) 6/24 (25.0) 0/7 18/74 (24.3) 3/17 (17.6) 24/98 (24.5) 3/24 (12.5) 4/17 (23.5) 2/13 (15.4) 0/1 7/34 (20.6) 9/47 (19.1) 5/10 (50.0) 11/51 (21.6) 11/60 (18.3) 5/11 (45.5) 6/31 (19.4) － 18/83 (21.7) 3/8 (37.5) 24/114 (21.1) 3/8 (37.5) 5/30 (16.7) 1/1 (100) 18/85 (21.2) 3/6 (50.0) 23/115 (20.0) 4/7 (57.1) 1/17 (5.9) 5/14 (35.7) 6/38 (15.8) 15/53 (28.3) 7/55 (12.7) 20/67 (29.9) 5/26 (19.2) 1/5 (20.0) 12/62 (19.4) 9/29 (31.0) 17/88 (19.3) 10/34 (29.4) 6/30 (20.0) 0/1 20/87 (23.0) 1/4 (25.0) 26/117 (22.2) 1/5 (20.0) 6/31 (19.4) － 19/87 (21.8) 2/4 (50.0) 25/118 (21.2) 2/4 (50.0) 6/31 (19.4) － － 20/87 (23.0) 0/1 1/3 (33.3) 26/118 (22.0) 0/1 1/3 (33.3) 5/22 4/24 7/34 9/31 2/11 (22.7) (16.7) (20.6) (29.0) (18.2) ࡢ࣮࣌ࢪ㸸 2.7.6 個々の試験のまとめ Bayer Yakuhin, Ltd. Page 83 of 202 表 2.7.6.1-75 24 週目までに発現した眼以外の TEAE に関する部分集団解析（SAF） Sham 群 N=31 n/N (％) VTE 群 N=91 n/N (％) 合計 N=122 n/N (％) 国 日本人 他のアジア人 性別 男性 女性 年齢；歳 < 45 45 - < 55 55 - < 65 65 - < 75 ≥ 75 ベースライン BCVA 文字数 ≤ 20/200（34 文字以下） > 20/200（35 文字以上） 罹病期間；月 < 2 ヵ月 ≥ 2 ヵ月 腎機能（CLCR） > 80mL/min（正常） > 50～80mL/min（軽度） > 30～50mL/min（中等度） 肝機能障害 無 有 糖尿病の既往 無 有 白内障の既往 無 有 高血圧の既往 無 有 脳血管発作／脳卒中の既往 無 有 心筋梗塞の既往 無 有 引用元：5.3.5.1.1 PH-37295/Table 14.3.1/99 8/23 (34.8) 2/8 (25.0) 34/67 (50.7) 6/24 (25.0) 42/90 (46.7) 8/32 (25.0) 1/4 (25.0) 9/27 (33.3) 13/26 (50.0) 27/65 (41.5) 14/30 (46.7) 36/92 (39.1) 1/5 (20.0) 2/7 (28.6) 4/10 (40.0) 3/7 (42.9) 0/2 9/17 (52.9) 8/17 (47.1) 8/24 (33.3) 10/24 (41.7) 5/9 (55.6) 10/22 10/24 12/34 13/31 5/11 － 10/31 (32.3) 1/3 (33.3) 39/88 (44.3) 1/3 (33.3) 49/119 (41.2) 8/24 (33.3) 2/7 (28.6) 32/74 (43.2) 8/17 (47.1) 40/98 (40.8) 10/24 (41.7) 6/17 (35.3) 4/13 (30.8) 0/1 18/34 (52.9) 16/47 (34.0) 6/10 (60.0) 24/51 (47.1) 20/60 (33.3) 6/11 (54.5) 10/31 (32.3) － 37/83 (44.6) 3/8 (37.5) 47/114 (41.2) 3/8 (37.5) 10/30 (33.3) 0/1 37/85 (43.5) 3/6 (50.0) 47/115 (40.9) 3/7 (42.9) 5/17 (29.4) 5/14 (35.7) 16/38 (42.1) 24/53 (45.3) 21/55 (38.2) 29/67 (43.3) 7/26 (26.9) 3/5 (60.0) 28/62 (45.2) 12/29 (41.4) 35/88 (39.8) 15/34 (44.1) 9/30 (30.0) 1/1 (100) 36/87 (41.4) 4/4 (100) 45/117 (38.5) 5/5 (100) 10/31 (32.3) － 38/87 (43.7) 2/4 (50.0) 48/118 (40.7) 2/4 (50.0) (45.5) (41.7) (35.3) (41.9) (45.5) 48 週目までに発現したすべての TEAE、治験対象眼の TEAE 及び眼以外の TEAE に関する部分集 団解析の結果を表 2.7.6.1-76、表 2.7.6.1-77及び表 2.7.6.1-78に示す。 ࡢ࣮࣌ࢪ㸸 2.7.6 個々の試験のまとめ Bayer Yakuhin, Ltd. Page 84 of 202 国（日本人及び他のアジア人） TEAE の発現頻度は、他のアジア人〔56.3％（18/32 例）〕に比べて日本人〔71.1％（64/90 例）〕の方が高かった。これは、眼以外の TEAE の発現頻度が、他のアジア人〔34.4％（11/32 例）〕よりも日本人〔60.0％（54/90 例）〕において高かったことによるものと考えられた。 性別（男性及び女性） TEAE の発現頻度は、女性〔67.4％（62/92 例）〕と男性〔66.7％（20/30 例）〕で違いはな かった。 年齢カテゴリ（45 歳未満、45～55 歳未満、55～65 歳未満、65～75 歳未満及び 75 歳以上） TEAE の発現頻度は、45 歳未満〔63.6％（14/22 例）〕、45～55 歳未満〔66.7％（16/24 例）〕、55～65 歳未満〔64.7％（22/34 例）〕、65～75 歳未満〔71.0％（22/31 例）〕及び 75 歳以上〔72.7％（8/11 例〕）であり、年齢が高くなると発現頻度が高くなる傾向が認められ た。また、治験対象眼の TEAE の発現頻度は、年齢により大きな違いはなかったが、眼以外の TEAE の発現頻度は、年齢が高くなると発現頻度が高くなる傾向が認められた。 BCVA 文字数〔34 文字以下（≤ 20/200）、35 文字以上（> 20/200）〕 BCVA 文字数が 34 文字以下（≤ 20/200）の被験者数が VTE 群の 3 例のみであったことから、意 味のある比較はできなかった。 罹病期間（2 ヵ月未満、2 ヵ月以上） TEAE の発現頻度は、罹病期間が 2 ヵ月以上〔62.5％（15/24 例）〕と 2 ヵ月未満〔68.4％ （67/98 例）〕で大きな違いはなかった。 腎機能〔CLCR：80mL/min 超（正常）、50 超～80mL/min 以下（軽度障害）、30 超～50mL/min 以 下（中等度障害）〕 TEAE の発現頻度は、腎機能「正常」〔70.6％（36/51 例）〕、「軽度障害」〔61.7％（37/60 例）〕、「中等度障害」〔81.8％（9/11 例）〕であり、「中等度障害」の部分集団で最も高 かったが、「軽度障害」では「正常」の部分集団よりも TEAE の発現頻度は低く、一定の傾向は 認められなかった。 肝機能障害（無、有） 大部分の被験者（93.4％）が肝機能障害の既往がなかったことから、意味のある比較はできな かった。 糖尿病の既往（無、有） 大部分の被験者（94.3％）が糖尿病の既往がなかったことから、意味のある比較はできなかっ た。 ࡢ࣮࣌ࢪ㸸 2.7.6 個々の試験のまとめ Bayer Yakuhin, Ltd. Page 85 of 202 白内障の既往（無、有） TEAE の発現頻度は、白内障の既往「無」〔56.4％（31/55 例）〕に比べて「有」〔76.1％ （51/67 例）〕の方が高かった。これは、治験対象眼の TEAE の発現頻度が「無」〔23.6％ （13/55 例）〕よりも「有」〔40.3％（27/67 例）〕で高かったことを反映しているものと考え られた。 高血圧の既往（無、有） TEAE の発現頻度は、高血圧の既往「無」〔68.2％（60/88 例）〕と「有」〔64.7％（22/34 例）〕で大きな違いはなかった。 脳血管発作／脳卒中の既往（無、有） 大部分の被験者（95.9％）が脳血管発作／脳卒中の既往がなかったことから、意味のある比較 はできなかった。 心筋梗塞の既往（無、有） 大部分の被験者が（96.7％）心筋梗塞の既往がなかったことから、意味のある比較はできな かった。 ࡢ࣮࣌ࢪ㸸 2.7.6 個々の試験のまとめ Bayer Yakuhin, Ltd. Page 86 of 202 表 2.7.6.1-76 48 週目までに発現したすべての TEAE に関する部分集団解析（SAF） Sham+VTE 群 N=31 n/N (％) VTE 群 N=91 n/N (％) 合計 N=122 n/N (％) 国 日本人 他のアジア人 性別 男性 女性 年齢；歳 < 45 45 - < 55 55 - < 65 65 - < 75 ≥ 75 ベースライン BCVA 文字数 ≤ 20/200（34 文字以下） > 20/200（35 文字以上） 罹病期間；月 < 2 ヵ月 ≥ 2 ヵ月 腎機能（CLCR） > 80mL/min（正常） > 50～80mL/min（軽度） > 30～50mL/min（中等度） 肝機能障害 無 有 糖尿病の既往 無 有 白内障の既往 無 有 高血圧の既往 無 有 脳血管発作／脳卒中の既往 無 有 心筋梗塞の既往 無 有 抗体反応 陰性 陽性 該当なし 引用元：5.3.5.1.3 PH-37599/Table 14.3.1/181 15/23 (65.2) 3/8 (37.5) 49/67 (73.1) 15/24 (62.5) 64/90 (71.1) 18/32 (56.3) 2/4 (50.0) 16/27 (59.3) 18/26 (69.2) 46/65 (70.8) 20/30 (66.7) 62/92 (67.4) 12/17 12/17 15/24 18/24 7/9 14/22 16/24 22/34 22/31 8/11 2/5 4/7 7/10 4/7 1/2 (40.0) (57.1) (70.0) (57.1) (50.0) (70.6) (70.6) (62.5) (75.0) (77.8) (63.6) (66.7) (64.7) (71.0) (72.7) － 18/31 (58.1) 3/3 (100) 61/88 (69.3) 3/3 (100) 79/119 (66.4) 15/24 (62.5) 3/7 (42.9) 52/74 (70.3) 12/17 (70.6) 67/98 15/24 10/17 (58.8) 8/13 (61.5) 0/1 26/34 (76.5) 29/47 (61.7) 9/10 (90.0) 36/51 (70.6) 37/60 (61.7) 9/11 (81.8) 18/31 (58.1) － 58/83 (69.9) 6/8 (75.0) 76/114 (66.7) 6/8 (75.0) 17/30 (56.7) 1/1 (100) 59/85 (69.4) 5/6 (83.3) 76/115 (66.1) 6/7 (85.7) 9/17 (52.9) 9/14 (64.3) 22/38 (57.9) 42/53 (79.2) 31/55 51/67 (56.4) (76.1) 15/26 (57.7) 3/5 (60.0) 45/62 (72.6) 19/29 (65.5) 60/88 22/34 (68.2) (64.7) 17/30 (56.7) 1/1 (100) 60/87 (69.0) 4/4 (100) 77/117 (65.8) 5/5 (100) 18/31 (58.1) － 62/87 (71.3) 2/4 (50.0) 80/118 (67.8) 2/4 (50.0) 18/31 (58.1) － － 60/85 (70.6) 1/1 (100) 3/5 (60.0) 78/116 (67.2) 1/1 (100) 3/5 (60.0) (68.4) (62.5) ࡢ࣮࣌ࢪ㸸 2.7.6 個々の試験のまとめ Bayer Yakuhin, Ltd. Page 87 of 表 2.7.6.1-77 48 週目までに発現した治験対象眼の TEAE に関する部分集団解析（SAF） Sham+VTE 群 N=31 n/N (％) VTE 群 N=91 n/N (％) 合計 N=122 n/N (％) 国 日本人 他のアジア人 性別 男性 女性 年齢；歳 < 45 45 - < 55 55 - < 65 65 - < 75 ≥ 75 ベースライン BCVA 文字数 ≤ 20/200（34 文字以下） > 20/200（35 文字以上） 罹病期間；月 < 2 ヵ月 ≥ 2 ヵ月 腎機能（CLCR） > 80mL/min（正常） > 50～80mL/min（軽度） > 30～50mL/min（中等度） 肝機能障害 無 有 糖尿病の既往 無 有 白内障の既往 無 有 高血圧の既往 無 有 脳血管発作／脳卒中の既往 無 有 心筋梗塞の既往 無 有 抗体反応 陰性 陽性 該当なし 引用元：5.3.5.1.3 PH-37599/Table 14.3.1/182 8/23 (34.8) 3/8 (37.5) 20/67 (29.9) 9/24 (37.5) 28/90 (31.1) 12/32 (37.5) 1/4 (25.0) 10/27 (37.0) 8/26 (30.8) 21/65 (32.3) 9/30 (30.0) 31/92 (33.7) 2/5 2/7 5/10 1/7 1/2 (40.0) (28.6) (50.0) (14.3) (50.0) 5/17 6/17 7/24 9/24 2/9 (29.4) (35.3) (29.2) (37.5) (22.2) 7/22 (31.8) 8/24 (33.3) 12/34 (35.3) 10/31 (32.3) 3/11 (27.3) － 11/31 (35.5) 0/3 29/88 (33.0) 0/3 40/119 (33.6) 9/24 (37.5) 2/7 (28.6) 23/74 (31.1) 6/17 (35.3) 32/98 (32.7) 8/24 (33.3) 7/17 (41.2) 4/13 (30.8) 0/1 10/34 (29.4) 14/47 (29.8) 5/10 (50.0) 17/51 (33.3) 18/60 (30.0) 5/11 (45.5) 11/31 (35.5) － 25/83 (30.1) 4/8 (50.0) 36/114 (31.6) 4/8 (50.0) 10/30 (33.3) 1/1 (100) 25/85 (29.4) 4/6 (66.7) 35/115 (30.4) 5/7 (71.4) 3/17 (17.6) 8/14 (57.1) 10/38 (26.3) 19/53 (35.8) 13/55 27/67 (23.6) (40.3) 10/26 (38.5) 1/5 (20.0) 19/62 (30.6) 10/29 (34.5) 29/88 11/34 (33.0) (32.4) 11/30 (36.7) 0/1 28/87 (32.2) 1/4 (25.0) 39/117 (33.3) 1/5 (20.0) 11/31 (35.5) － 27/87 (31.0) 2/4 (50.0) 38/118 (32.2) 2/4 (50.0) 11/31 (35.5) － － 28/85 (32.9) 0/1 1/5 (20.0) 39/116 (33.6) 0/1 1/5 (20.0) 202 ࡢ࣮࣌ࢪ㸸 2.7.6 個々の試験のまとめ Bayer Yakuhin, Ltd. Page 88 of 表 2.7.6.1-78 48 週目までに発現した眼以外の TEAE に関する部分集団解析（SAF） Sham+VTE 群 N=31 n/N (％) VTE 群 N=91 n/N (％) 合計 N=122 n/N (％) 国 日本人 他のアジア人 性別 男性 女性 年齢；歳 < 45 45 - < 55 55 - < 65 65 - < 75 ≥ 75 ベースライン BCVA 文字数 ≤ 20/200（34 文字以下） > 20/200（35 文字以上） 罹病期間；月 < 2 ヵ月 ≥ 2 ヵ月 腎機能（CLCR） > 80mL/min（正常） > 50～80mL/min（軽度） > 30～50mL/min（中等度） 肝機能障害 無 有 糖尿病の既往 無 有 白内障の既往 無 有 高血圧の既往 無 有 脳血管発作／脳卒中の既往 無 有 心筋梗塞の既往 無 有 抗体反応 陰性 陽性 該当なし 引用元：5.3.5.1.3 PH-37599/Table 14.3.1/184 10/23 (43.5) 2/8 (25.0) 44/67 (65.7) 9/24 (37.5) 54/90 (60.0) 11/32 (34.4) 2/4 (50.0) 10/27 (37.0) 16/26 (61.5) 37/65 (56.9) 18/30 (60.0) 47/92 (51.1) 10/17 9/17 12/24 15/24 7/9 11/22 13/24 16/34 18/31 7/11 1/5 4/7 4/10 3/7 0/2 (20.0) (57.1) (40.0) (42.9) (58.8) (52.9) (50.0) (62.5) (77.8) (50.0) (54.2) (47.1) (58.1) (63.6) － 12/31 (38.7) 3/3 (100) 50/88 (56.8) 3/3 (100) 62/119 (52.1) 10/24 (41.7) 2/7 (28.6) 44/74 (59.5) 9/17 (52.9) 54/98 11/24 7/17 (41.2) 5/13 (38.5) 0/1 21/34 (61.8) 24/47 (51.1) 8/10 (80.0) 28/51 (54.9) 29/60 (48.3) 8/11 (72.7) 12/31 (38.7) － 48/83 (57.8) 5/8 (62.5) 60/114 (52.6) 5/8 (62.5) 12/30 (40.0) 0/1 48/85 (56.5) 5/6 (83.3) 60/115 (52.2) 5/7 (71.4) 7/17 (41.2) 5/14 (35.7) 19/38 (50.0) 34/53 (64.2) 26/55 39/67 (47.3) (58.2) 9/26 (34.6) 3/5 (60.0) 36/62 (58.1) 17/29 (58.6) 45/88 20/34 (51.1) (58.8) 11/30 (36.7) 1/1 (100) 49/87 (56.3) 4/4 (100) 60/117 (51.3) 5/5 (100) 12/31 (38.7) － 51/87 (58.6) 2/4 (50.0) 63/118 (53.4) 2/4 (50.0) 12/31 (38.7) － － 51/85 (60.0) 0/1 2/5 (40.0) 63/116 (54.3) 0/1 2/5 (40.0) (55.1) (45.8) 202 ࡢ࣮࣌ࢪ㸸 2.7.6 個々の試験のまとめ Bayer Yakuhin, Ltd. 2.7.6.1.5.2.3 Page 89 of 202 臨床検査の評価 (1) 血液学的検査 24 週目までに認められた血液学的検査の異常高値の発現頻度は低く、投与群間で大きな違い は認められなかった（表 2.7.6.1-79）。 血液学的検査の異常低値に関しても、発現頻度は低く、全般的に投与群間で大きな違いは認め られなかった（表 2.7.6.1-80）。なお、白血球数の異常低値の割合が VTE 群で高い傾向が認め られた。 表 2.7.6.1-79 24 週目までに認められた血液学的検査の異常高値（SAF） ヘマトクリット ヘモグロビン 平均赤血球容積 好酸球 リンパ球 好塩基球/白血球比 好酸球/白血球比 リンパ球/白血球比 好中球/白血球比 血小板 引用元：5.3.5.1.1 PH-37295/Table 14.3.4/1 Sham 群 N=31 n/N (％) 0/31 0/31 1/29 (3.4) 0/31 1/30 (3.3) 0/31 0/30 3/31 (9.7) 1/30 (3.3) 0/31 VTE 群 N=91 n/N (％) 1/89 (1.1) 1/89 (1.1) 4/88 (4.5) 2/87 (2.3) 0/87 3/89 (3.4) 4/86 (4.7) 5/89 (5.6) 2/86 (2.3) 2/87 (2.3) 合計 N=122 n/N (％) 1/120 (0.8) 1/120 (0.8) 5/117 (4.3) 2/118 (1.7) 1/117 (0.9) 3/120 (2.5) 4/116 (3.4) 8/120 (6.7) 3/116 (2.6) 2/118 (1.7) 表 2.7.6.1-80 24 週目までに認められた血液学的検査の異常低値（SAF） ヘマトクリット ヘモグロビン 赤血球 平均赤血球ヘモグロビン 平均赤血球ヘモグロビン濃度 白血球 リンパ球 単球 好中球 リンパ球/白血球比 単球/白血球比 好中球/白血球比 血小板 引用元：5.3.5.1.1 PH-37295/Table 14.3.4/3 Sham 群 N=31 n/N (％) 2/31 (6.5) 4/30 (13.3) 3/28 (10.7) 1/30 (3.3) 2/30 (6.7) 0/26 0/28 1/31 (3.2) 2/28 (7.1) 1/31 (3.2) 1/31 (3.2) 1/31 (3.2) 0/30 VTE 群 N=91 n/N (％) 2/84 (2.4) 5/82 (6.1) 6/75 (8.0) 1/85 (1.2) 2/88 (2.3) 8/85 (9.4) 3/88 (3.4) 1/89 (1.1) 8/85 (9.4) 1/86 (1.2) 0/88 2/89 (2.2) 2/87 (2.3) 合計 N=122 n/N (％) 4/115 (3.5) 9/112 (8.0) 9/103 (8.7) 2/115 (1.7) 4/118 (3.4) 8/111 (7.2) 3/116 (2.6) 2/120 (1.7) 10/113 (8.8) 2/117 (1.7) 1/119 (0.8) 3/120 (2.5) 2/117 (1.7) ࡢ࣮࣌ࢪ㸸 2.7.6 個々の試験のまとめ Bayer Yakuhin, Ltd. Page 90 of 202 48 週目までに認められた血液学的検査の異常高値の発現頻度は低く、投与群間で大きな違い は認められなかった（表 2.7.6.1-81）。 血液学的検査の異常低値に関しても、発現頻度は低く、全般的に投与群間で大きな違いは認め られなかった（表 2.7.6.1-82）。なお、ヘマトクリット及びヘモグロビンの異常低値の割合が Sham+VTE 群で、白血球数の異常低値の割合が VTE 群で高い傾向が認められた。 表 2.7.6.1-81 48 週目までに認められた血液学的検査の異常高値（SAF） ヘマトクリット ヘモグロビン 平均赤血球容積 好中球/白血球比 好中球 リンパ球/白血球比 リンパ球 好酸球/白血球比 好酸球 好塩基球/白血球比 好塩基球 血小板 引用元：5.3.5.1.3 PH-37599/Table 14.3.4/1 Sham+VTE 群 N=31 n/N (％) 0/ 31 0/ 31 2/ 29 ( 6.9) 2/ 30 ( 6.7) 0/ 31 3/ 31 ( 9.7) 1/ 30 ( 3.3) 1/ 30 ( 3.3) 0/ 31 1/ 31 ( 3.2) 0/ 31 1/ 31 ( 3.2) VTE 群 N=91 n/N (％) 1/ 89 ( 1.1) 1/ 89 ( 1.1) 6/ 88 ( 6.8) 9/ 86 (10.5) 3/ 89 ( 3.4) 5/ 89 ( 5.6) 0/ 87 7/ 86 ( 8.1) 4/ 87 ( 4.6) 4/ 89 ( 4.5) 1/ 89 ( 1.1) 2/ 87 ( 2.3) 合計 N=122 n/N (％) 1/120 ( 0.8) 1/120 ( 0.8) 8/117 ( 6.8) 11/116 ( 9.5) 3/120 ( 2.5) 8/120 ( 6.7) 1/117 ( 0.9) 8/116 ( 6.9) 4/118 ( 3.4) 5/120 ( 4.2) 1/120 ( 0.8) 3/118 ( 2.5) 表 2.7.6.1-82 48 週目までに認められた血液学的検査の異常低値（SAF） ヘマトクリット ヘモグロビン 赤血球 平均赤血球容積 平均赤血球ヘモグロビン量 平均赤血球ヘモグロビン濃度 白血球 好中球/白血球比 好中球 リンパ球/白血球比 リンパ球 単球/白血球比 単球 血小板 引用元：5.3.5.1.3 PH-37599/Table 14.3.4/3 Sham+VTE 群 N=31 n/N (％) 4/ 31 (12.9) 5/ 30 (16.7) 5/ 28 (17.9) 2/ 31 ( 6.5) 2/ 30 ( 6.7) 2/ 30 ( 6.7) 1/ 26 ( 3.8) 1/ 31 ( 3.2) 3/ 28 (10.7) 3/ 31 ( 9.7) 1/ 28 ( 3.6) 1/ 31 ( 3.2) 1/ 31 ( 3.2) 0/ 30 VTE 群 N=91 n/N (％) 3/ 84 ( 3.6) 6/ 82 ( 7.3) 10/ 75 (13.3) 0/ 86 1/ 85 ( 1.2) 2/ 88 ( 2.3) 12/ 85 (14.1) 2/ 89 ( 2.2) 10/ 85 (11.8) 4/ 86 ( 4.7) 3/ 88 ( 3.4) 1/ 88 ( 1.1) 2/ 89 ( 2.2) 2/ 87 ( 2.3) 合計 N=122 n/N (％) 7/115 ( 6.1) 11/112 ( 9.8) 15/103 (14.6) 2/117 ( 1.7) 3/115 ( 2.6) 4/118 ( 3.4) 13/111 ( 11.7) 3/120 ( 2.5) 13/113 (11.5) 7/117 ( 6.0) 4/116 ( 3.4) 2/119 ( 1.7) 3/120 ( 2.5) 2/117 ( 1.7) ࡢ࣮࣌ࢪ㸸 2.7.6 個々の試験のまとめ Bayer Yakuhin, Ltd. Page 91 of 202 (2) 血液生化学検査 24 週目までに認められた血液生化学検査の異常高値の発現頻度は全体として低く、投与群間 で特に違いは認められなかった。最も異常高値の発現頻度が高かった項目はグルコース〔32.0％ （16/50 例）〕であり、VTE 群〔27.8％（10/36 例）〕に比べて Sham 群〔42.9％（6/14 例）〕の 発現頻度が高かった。グルコースの異常高値は、食事の有無にかかわらず採血が行われたことに 関連していると考えられた（表 2.7.6.1-83）。 血液生化学検査の異常低値に関しても、発現頻度が低く、投与群間で違いは認められなかった （表 2.7.6.1-84）。 表 2.7.6.1-83 24 週目までに認められた血液生化学検査の異常高値（SAF） グルコース ナトリウム BUN 総たん白 AST ALT ビリルビン 引用元：5.3.5.1.1 PH-37295/Table 14.3.4/1 Sham 群 N=31 n/N (％) 6/14 (42.9) 1/31 (3.2) 0/31 0/29 3/28 (10.7) 4/28 (14.3) 0/31 VTE 群 N=91 n/N (％) 10/36 (27.8) 2/86 (2.3) 1/89 (1.1) 1/87 (1.1) 6/83 (7.2) 3/82 (3.7) 1/87 (1.1) 合計 N=122 n/N (％) 16/50 (32.0) 3/117 (2.6) 1/120 (0.8) 1/116 (0.9) 9/111 (8.1) 7/110 (6.4) 1/118 (0.8) 表 2.7.6.1-84 24 週目までに認められた血液生化学検査の異常低値（SAF） グルコース カルシウム ナトリウム カリウム クロール 総たん白 アルブミン アルカリホスファターゼ ビリルビン 引用元：5.3.5.1.1 PH-37295/Table 14.3.4/3 Sham 群 N=31 n/N (％) 0/31 0/31 0/31 0/30 0/31 1/30 (3.3) 1/31 (3.2) 0/31 1/29 (3.4) VTE 群 N=91 n/N (％) 1/89 (1.1) 1/89 (1.1) 1/89 (1.1) 1/88 (1.1) 1/89 (1.1) 1/89 (1.1) 1/88 (1.1) 1/88 (1.1) 3/89 (3.4) 合計 N=122 n/N (％) 1/120 (0.8) 1/120 (0.8) 1/120 (0.8) 1/118 (0.8) 1/120 (0.8) 2/119 (1.7) 2/119 (1.7) 1/119 (0.8) 4/118 (3.4) 48 週目までに認められた血液生化学検査の異常高値の発現頻度は全体として低く、投与群間 で特に大きな違いは認められなかった。最も異常高値の発現頻度が高かった項目はグルコース 〔52.0％（26/50 例）〕であり、VTE 群〔50.0％（18/36 例）〕に比べて Sham+VTE 群〔57.1％ （8/14 例）〕の発現頻度がわずかに高かった。グルコースの異常高値は、食事の有無にかかわ らず採血が行われたことに関連していると考えられた（表 2.7.6.1-85）。なお、AST 及び ALT の異常高値の割合が Sham+VTE 群で高い傾向が認められた。 ࡢ࣮࣌ࢪ㸸 2.7.6 個々の試験のまとめ Bayer Yakuhin, Ltd. Page 92 of 202 血液生化学検査の異常低値に関しても、発現頻度が低く、投与群間で違いは認められなかった （表 2.7.6.1-86）。 表 2.7.6.1-85 48 週目までに認められた血液生化学検査の異常高値（SAF） グルコース ナトリウム カリウム BUN 総たん白 AST ALT ビリルビン 引用元：5.3.5.1.3 PH-37599/Table 14.3.4/1 Sham+VTE 群 N=31 n/N (％) 8/ 14 (57.1) 1/ 31 ( 3.2) 1/ 31 ( 3.2) 0/ 31 0/ 29 5/ 28 (17.9) 6/ 28 (21.4) 0/ 31 VTE 群 N=91 n/N (％) 18/ 36 (50.0) 2/ 86 ( 2.3) 1/ 89 ( 1.1) 2/ 89 ( 2.2) 1/ 87 ( 1.1) 8/ 83 ( 9.6) 7/ 82 ( 8.5) 2/ 87 ( 2.3) 合計 N=122 n/N (％) 26/ 50 (52.0) 3/117 ( 2.6) 2/120 ( 1.7) 2/120 ( 1.7) 1/116 ( 0.9) 13/111 (11.7) 13/110 (11.8) 2/118 ( 1.7) 表 2.7.6.1-86 48 週目までに認められた血液生化学検査の異常低値（SAF） グルコース カルシウム ナトリウム カリウム クロール 総たん白 アルブミン アルカリホスファターゼ ビリルビン 引用元：5.3.5.1.3 PH-37599/Table 14.3.4/3 Sham+VTE 群 N=31 n/N (％) 1/ 31 ( 3.2) 0/ 31 0/ 31 0/ 30 0/ 31 1/ 30 ( 3.3) 1/ 31 ( 3.2) 0/ 31 4/ 29 (13.8) VTE 群 N=91 n/N (％) 3/ 89 ( 3.4) 1/ 89 ( 1.1) 1/ 89 ( 1.1) 1/ 88 ( 1.1) 1/ 89 ( 1.1) 1/ 89 ( 1.1) 1/ 88 ( 1.1) 2/ 88 ( 2.3) 7/ 89 ( 7.9) 合計 N=122 n/N (％) 4/120 ( 3.3) 1/120 ( 0.8) 1/120 ( 0.8) 1/118 ( 0.8) 1/120 ( 0.8) 2/119 ( 1.7) 2/119 ( 1.7) 2/119 ( 1.7) 11/118 ( 9.3) (3) 尿検査 24 週目までに認められた尿検査の異常値は、VTE 群での比重の異常低値 1 例（1.2％）のみで あった（引用元：5.3.5.1.1 PH-37295/Table 14.3.4/1，14.3.4/3）。また、48 週目までに VTE 群で比重の異常低値が 5 例（5.8％）に認められたが、投与群間で臨床的に大きな違いは認めら れなかった（引用元：5.3.5.1.3 PH-37599/Table 14.3.4/1、14.3.4/3）。 ࡢ࣮࣌ࢪ㸸 2.7.6 個々の試験のまとめ Bayer Yakuhin, Ltd. 2.7.6.1.5.2.4 2.7.6.1.5.2.4.1 Page 93 of 202 バイタルサイン及び心電図検査の評価 バイタルサイン 収縮期血圧のベースラインから 48 週目までの変化量は、両群ともにわずかに低下傾向を示し た（図 2.7.6.1-9）。拡張期血圧に関しては、治験期間をとおして明らかな変動の傾向は認めら れなかった（図 2.7.6.1-10）。 引用元：5.3.5.1.3 PH-37599/Table 14.3.5/1 図 2.7.6.1-9 48 週目までの収縮期血圧のベースラインからの平均変化量（±標準誤差） （SAF） ࡢ࣮࣌ࢪ㸸 2.7.6 個々の試験のまとめ Bayer Yakuhin, Ltd. Page 94 of 202 引用元：5.3.5.1.3 PH-37599/Table 14.3.5/1 図 2.7.6.1-10 48 週目までの拡張期血圧のベースラインからの平均変化量（±標準誤差） （SAF） 心拍数のベースライン値は、両群で同様（Sham 群 72.2bpm、VTE 群 71.8bpm）であり、治験期 間中に大きな変化は認められなかった（24 週目：Sham 群 69.4bpm、VTE 群 70.9bpm、48 週目： Sham+VTE 群 71.8bpm、VTE 群 70.6bpm）（引用元：5.3.5.1.3 PH-37599/Table 14.3.5/1）。 体温のベースライン値は、両群で同じ（Sham 群 36.4℃、VTE 群 36.4℃）であり、治験期間中 に大きな変化は認められなかった（24 週目：Sham 群 36.3℃、VTE 群 36.3℃、48 週目：Sham+VTE 群 36.4℃、VTE 群 36.3℃）（引用元：5.3.5.1.3 PH-37599/Table 14.3.5/1）。 2.7.6.1.5.2.4.2 心電図 ベースライン、24 週目及び 48 週目での QT、QTcB（Bazett 法）、QTcF（Fridericia 法）、PR 間隔、QRS 間隔、RR 間隔又は心拍数に、いずれの投与群においても、臨床的に意味のある変化は 認められなかった（引用元：5.3.5.1.3 PH-37599/Table 14.3.6/3）。 心電図検査で異常を示した被験者の割合は、いずれの投与群においても、ベースラインと 24 週目及び 48 週目の各時点で違いは認められなかった（表 2.7.6.1-87）。 ࡢ࣮࣌ࢪ㸸 2.7.6 個々の試験のまとめ Bayer Yakuhin, Ltd. Page 95 of 202 表 2.7.6.1-87 48 週目までに心電図異常を認めた被験者の割合（SAF） Sham+VTE 群 N=31 n (％） 被験者数 31 ベースライン 31 (100) 異常 16 (51.6) 正常 15 (48.4) 被験者数 26 24 週目 26 (100) 異常 14 (53.8) 正常 12 (46.2) 被験者数 31 48 週目 31 (100) 異常 16 (51.6) 正常 15 (48.4) 引用元：5.3.5.1.3 PH-37599/Table 14.3.6/1 2.7.6.1.5.2.4.3 VTE 群 N=91 n (％） 91 91 (100) 50 (54.9) 41 (45.1) 84 81 (96.4) 48 (57.1) 33 (39.3) 86 83 (96.5) 45 (52.3) 38 (44.2) 合計 N=122 n (％） 122 122 (100) 66 (54.1) 56 (45.9) 110 107 (97.3) 62 (56.4) 45 (40.9) 117 114 (97.4) 61 (52.1) 53 (45.3) バイタルサイン又は心電図検査による有害事象 24 週目までに発現したバイタルサイン又は心電図検査によると考えられる TEAE は、VTE 群に のみ認められ、その発現頻度は 5.5％（5 例）であった。認められた TEAE は高血圧 4 例 （4.4％）及び動悸 1 例（1.1％）であった（表 2.7.6.1-88）。 表 2.7.6.1-88 24 週目までに発現したバイタルサイン又は心電図検査による TEAE（SAF） MedDRA SOC MedDRA PT MedDRA Version 15.1 バイタルサイン又は心電図検査による TEAE を発現した被験者数 心臓障害 動悸 血管障害 高血圧 引用元：5.3.5.1.2 J Specific Safety/Table 16.1.9.4.8/1 Sham 群 N=31 n（％） 0 0 0 0 0 VTE 群 N=91 n（％） 5 (5.5) 1 (1.1) 1 (1.1) 4 (4.4) 4 (4.4) 合計 N=122 n（％） 5 (4.1) 1 (0.8) 1 (0.8) 4 (3.3) 4 (3.3) 48 週目までに発現したバイタルサイン又は心電図検査によると考えられる TEAE の発現頻度は、 Sham+VTE 群 3.2％〔血圧上昇 3.2％（1 例）〕で、VTE 群 7.7％〔高血圧 4.4％（4 例）、低血圧、 第一度房室ブロック、脚ブロック及び動悸 1.1％（1 例）〕であった（表 2.7.6.1-89）。 ࡢ࣮࣌ࢪ㸸 2.7.6 個々の試験のまとめ Bayer Yakuhin, Ltd. Page 96 of 202 表 2.7.6.1-89 48 週目までに発現したバイタルサイン又は心電図検査による TEAE（SAF） MedDRA SOC MedDRA PT MedDRA Version 16.0 バイタルサイン又は心電図検査による TEAE を発現した被験者数 心臓障害 第一度房室ブロック 脚ブロック 動悸 臨床検査 血圧上昇 血管障害 高血圧 低血圧 引用元：5.3.5.1.4 J Specific Safety/Table 16.1.9.4.8/1 2.7.6.1.5.2.5 2.7.6.1.5.2.5.1 Sham+VTE 群 N=31 n（％） 1 (3.2) 0 0 0 0 1 (3.2) 1 (3.2) 0 0 0 VTE 群 N=91 n（％） 7 (7.7) 2 (2.2) 1 (1.1) 1 (1.1) 1 (1.1) 0 0 5 (5.5) 4 (4.4) 1 (1.1) 合計 N=122 n（％） 8 (6.6) 2 (1.6) 1 (0.8) 1 (0.8) 1 (0.8) 1 (0.8) 1 (0.8) 5 (4.1) 4 (3.3) 1 (0.8) 眼科検査 眼圧 眼圧上昇に関して、投与前の眼圧がベースラインから 10mmHg 以上上昇した、投与前の眼圧が 21mmHg を超えた、あるいはいずれかの時点で眼圧が 35mmHg 以上を示した被験者の割合を表 2.7.6.1-90に示す。 投与前の眼圧がベースラインから 10mmHg 以上上昇した被験者及びいずれかの時点で眼圧が 35mmHg 以上を示した被験者はいなかった。投与前の眼圧が 21mmHg を超えた被験者の割合は、両 群で同程度であった〔24 週目：Sham 群 2 例（6.5％）、VTE 群 6 例（6.6％）、48 週目： Sham+VTE 群 3 例（9.7％）、VTE 群 10 例（11.0％）〕。 なお、投与前の治験対象眼の眼圧が 21mmHg を超えた被験者の来院ごとの割合を表 2.7.6.1-91 に示す。 ࡢ࣮࣌ࢪ㸸 2.7.6 個々の試験のまとめ Bayer Yakuhin, Ltd. Page 97 of 202 表 2.7.6.1-90 治験対象眼における眼圧上昇（SAF） Sham+VTE 群 N=31 n（％） VTE 群 N=91 n（％） 24 週目まで 投与前の眼圧がベースラインから 10mmHg 以上 0 上昇した被験者の割合 投与前の眼圧が 21mmHg を超えた被験者の割合 2 (6.5) いずれかの時点で眼圧が 35mmHg 以上を示した 0 被験者の割合 48 週目まで 投与前の眼圧がベースラインから 10mmHg 以上 0 上昇した被験者の割合 投与前の眼圧が 21mmHg を超えた被験者の割合 3 (9.7) いずれかの時点で眼圧が 35mmHg 以上を示した 0 被験者の割合 引用元：5.3.5.1.2 J Specific Safety/Table 16.1.9.4.5/1, 5.3.5.1.4 16.1.9.4.5/1 合計 N=122 n（％） 0 0 6 (6.6) 0 8 (6.6) 0 0 0 10 (11.0) 0 13 (10.7) 0 J Specific Safety/Table 表 2.7.6.1-91 投与前の治験対象眼の眼圧が 21mmHg を超えた被験者の割合（SAF） Sham+VTE 群 N=31 n (％) ベースライン 1 (3.2) 4 週目 0 8 週目 0 12 週目 0 16 週目 0 20 週目 1 (3.2) 24 週目 2 (6.5) 28 週目 0 32 週目 0 36 週目 0 40 週目 0 44 週目 0 48 週目 1 (3.2) 引用元：5.3.5.1.3 PH-37599/Table 14.3.7/3 VTE 群 N=91 n (％) 1 (1.1) 0 0 1 (1.1) 1 (1.1) 3 (3.3) 2 (2.2) 0 0 2 (2.2) 1 (1.1) 2 (2.2) 4 (4.4) 合計 N=122 n (％) 2 (1.6) 0 0 1 (0.8) 1 (0.8) 4 (3.3) 4 (3.3) 0 0 2 (1.6) 1 (0.8) 2 (1.6) 5 (4.1) ࡢ࣮࣌ࢪ㸸 2.7.6 個々の試験のまとめ Bayer Yakuhin, Ltd. 2.7.6.1.5.2.5.2 Page 98 of 202 細隙燈顕微鏡検査 治験期間中に、細隙燈顕微鏡検査から得られた臨床的に問題となる所見は、眼の有害事象とし て報告された。 細隙燈顕微鏡検査で異常所見が認められた被験者の割合は全体として低く、投与群間で同程度 であった（引用元：5.3.5.1.3 PH-37599/Table 14.3.7/5）。大部分の被験者では、ベースライ ンから 24 週目及び 48 週目までの変化は、いずれの群においても臨床的に意味のある変化ではな かった。 2.7.6.1.5.2.5.3 前房のフレア及び前房内細胞 前房のフレア及び前房内細胞について、0、微量、1＋～4＋のカテゴリで半定量的にグレー ディングを行い、解析を行った。 前房フレア及び前房内細胞ともに、ベースラインから 24 週目及び 48 週目までのいずれの時点 においても、全例がグレード 0 であり、微量～4＋と判定されたものはなかった（引用元： 5.3.5.1.3 PH-37599/Table 14.3.7/7）。 2.7.6.1.5.2.5.4 倒像眼底鏡検査 ベースラインの倒像眼底鏡検査において、異常が認められた被験者の割合は投与群間で同程度 であった。CNV の診断として選択基準に含まれることから、黄斑についてはすべての被験者で異 常であり、視神経乳頭はいずれの群においても半数以上の被験者で異常であった。周辺網膜の異 常の頻度は、Sham 群（9.7％）に比べて VTE 群（19.8％）の方が高かった（引用元：5.3.5.1.3 PH-37599/Table 14.3.7/11）。 4 週目から 24 週目までの間に、投与前には認められなかった新たな眼の異常所見が、最も多 くて VTE 群 3 例及び Sham 群 2 例に認められた。また、48 週目までにおいても同様であった （5.3.5.1.3 PH-37599/Table 14.3.7/17）。 2.7.6.1.5.2.5.5 蛍光眼底血管造影（FA） FA のすべてのパラメータで、ベースラインの所見は両群とも同様であった（引用元： 5.3.5.1.3 PH-37599/Table 14.3.7/19）。 ベースラインではすべての被験者が CNV を有していたが、24 週目において CNV を認めない被 験者は VTE 群では 9 例（9.9％）であったのに対して Sham 群では 0 例であった。また、48 週目 においては、VTE 群では 8 例（8.8％）に対して Sham+VTE 群では 0 例であった。 2.7.6.1.5.2.5.6 蛍光写真撮影（FP） ベースラインでは、VTE 群で 89.0％、Sham 群で 83.9％の被験者で FP により出血が認められた が、24 週目においては、VTE 群では 34.1％と大幅に減少し、Sham 群でも 54.8％まで減少した。 ࡢ࣮࣌ࢪ㸸 2.7.6 個々の試験のまとめ Bayer Yakuhin, Ltd. Page 99 of 202 また、48 週目においては、VTE 群で 5.5％、Sham+VTE 群では 12.9％まで更に減少した（引用 元：5.3.5.1.3 PH-37599/Table 14.3.7/23）。 2.7.6.1.5.2.6 免疫原性 48 週目までに両群において、試験治療下で抗体陽性反応を示した被験者は認められなかった （表 2.7.6.1-92）。2 例の被験者（いずれも VTE 群）から得られた 4 検体が抗 VEGF Trap 抗体 陽性反応を示した。 2 例とも投与前に陽性反応を示した。このうち 1 例は投与前と 24 週目及び 48 週目で陽性反応 を示したが、24 週目の抗体力価は投与前の力価の 2 倍であり、48 週目の抗体力価は投与前の力 価と同じであったため、この被験者の陽性反応は投与前から存在する免疫反応によるものであり、 試験治療下で発現した免疫反応ではないと判断した。他の 1 例は投与前に陽性反応（測定値は本 ADA 測定の定量下限力価 30 であった）を示したが、24 週目及び 48 週目では陰性であった。試験 治療下で陽性反応を示さなかったため、抗体陰性と判断した。また、48 週目に抗体測定が行わ れなかった VTE 群の 5 例は集計に含めなかった。 表 2.7.6.1-92 48 週目までに抗 VEGF Trap 抗体陽性反応を示した被験者数（SAF） 陰性反応を示した被験者数 試験治療下での陽性反応を発現した被験者数 試験治療下以外で陽性反応を発現した被験者数 Sham+VTE 群 N=31 n (％) 31 (100) 0 (0.0) 0 (0.0) VTE 群 N=91 n (％) 85 (93.4) 0 (0.0) 1 (1.1) 合計 N=122 n (％) 116 (95.1) 0 (0.0) 1 (0.8) 集計できず a 0 (0.0) 5 (5.5) 5 (4.1) a：VTE 群の 5 例（5.5％）は投与前の結果はあったが、48 週目のデータがなかったため、「集計できず」とした。 引用元：5.3.5.1.3 PH-37599/Table 14.3.4/17 2.7.6.1.5.2.7 安全性の結論 TEAE の発現頻度は、24 週目までは Sham 群 41.9％、VTE 群 59.3％で、48 週目までは Sham+VTE 群 58.1％、VTE 群 70.3％であり、VTE 群の方が高かった。この発現頻度の違い は、注射手技との関連性がある TEAE（24 週目：Sham 群 12.9％、VTE 群 16.5％、48 週 目：Sham+VTE 群 12.9％、VTE 群 19.8％）及び治験手順との関連性がある TEAE（24 週 目：Sham 群 0％、VTE 群 11.0％、48 週目：Sham+VTE 群 0％、VTE 群 13.2％）の発現頻度 が Sham 群に比べて VTE 群で多かったことが一因と考えられた。なお、大部分の TEAE は、 重症度が軽度又は中等度で、48 週の観察期間内で回復しており、治験薬投与中止に至る ものではなかった。 48 週目まで比較的多く報告された眼の TEAE は、結膜出血（Sham+VTE 群 3.2％、VTE 群 11.0％）、点状角膜炎（Sham+VTE 群 12.9％、VTE 群 6.6％）及び眼乾燥（Sham+VTE 群 6.5％、VTE 群 7.7％）であり、眼以外の TEAE は、鼻咽頭炎（Sham+VTE 群 9.7％、VTE 群 18.7％）、頭痛（Sham+VTE 群 3.2％、VTE 群 6.6％）及び悪心（Sham+VTE 群 0 例、VTE 群 7.7％）であった。 ࡢ࣮࣌ࢪ㸸 2.7.6 個々の試験のまとめ Bayer Yakuhin, Ltd. Page 100 of 202 24 週目までの眼以外の TEAE の発現頻度は、Sham 群 32.3％、VTE 群 44.0％、眼の TEAE の 発現頻度は、Sham 群 19.4％、VTE 群 27.5％であった。また、48 週目までのそれぞれの発 現頻度は、Sham+VTE 群 38.7％、VTE 群 58.2％及び Sham+VTE 群 38.7％、VTE 群 37.4％で あった。Sham+VTE 群の眼の TEAE の発現頻度は、24 週目の実薬投与開始以降、VTE 群と同 じ程度まで高くなった。 24 週目までに VTE 群で認められた治験薬との関連性がある TEAE は、治験対象眼で 5 例 （5.5％）に眼痛、眼充血又は網膜分離症が、眼以外では 3 例（3.3％）に高血圧又は難 聴が認められた。24 週目以降 48 週目までの間に、Sham+VTE 群で眼痛 1 例（3.2％）、 VTE 群で黄斑円孔 1 例（1.1％）が新たに認められた。48 週目までに発現した治験薬との 関連性がある治験対象眼の TEAE は、Sham+VTE 群 1 例（3.2％）、VTE 群 6 例（6.6％）で あった。なお、治験薬との関連性がある僚眼の TEAE は認められなかった。 48 週目までに VTE 群で重篤な TEAE が 7 例（7.7％）（眼の TEAE：3 例、眼以外の TEAE： 4 例）に認められた。このうち、VTE 群において治験対象眼に認められた黄斑円孔の 1 例 のみが治験薬、注射手技及び治験手順との関連性があると判断された。眼以外の重篤な TEAE のうち VTE 群で認められた脳出血の 1 例のみが動脈血栓閉塞事象であった。また、 24 週の初回投与前に Sham 群で重篤な有害事象である視力低下が 1 例（3.2％）に認めら れたが、最終投与後 30 日以降に発現した事象であった。なお、治験期間中、死亡例は認 められなかった。 全般的に、日本人及びその他のアジア人集団を含む TEAE に関する部分集団解析の結果は、 全集団の成績とおおむね一致していた。 臨床検査値及びバイタルサインでは、治験期間をとおして臨床的に問題となる変化は認 められなかった。 いずれの投与群においてもベースライン、24 週目及び 48 週目において、臨床的に意味の ある心電図異常は認められなかった。 免疫原性については、24 週目及び 48 週目での測定可能例において試験治療下で陽性反応 が認められたものはなかった。 mCNV 患者において、VEGF Trap-Eye 2mg の投与は安全で良好な忍容性プロファイルを有 することが示された。 ࡢ࣮࣌ࢪ㸸 2.7.6 個々の試験のまとめ Bayer Yakuhin, Ltd. 2.7.6.1.5.3 Page 101 of 202 薬物動態 PK の解析は、投与後の必須時点で少なくとも１つの濃度結果が得られた被験者集団（PK analysis set：PKS）及び PK サブスタディへの参加に同意し、PK 評価に含まれる少なくとも １つの PK パラメータが得られた被験者集団（PK sub-study analysis set：Sub-PKS）で行った。 2.7.6.1.5.3.1 血漿中遊離型 VEGF Trap 濃度 VTE 群及び Sham+VTE 群のすべての被験者における、必須時点での VEGF Trap-Eye IVT 投与時 の遊離型 VEGF Trap の血漿中濃度を表 2.7.6.1-93に示す。VTE 群では、1 日目、4、12 及び 24 週目の投与前、並びに 48 週目における遊離型 VEGF Trap 濃度は、すべての被験者において定 量下限（Lower limit of quantification：LLOQ：15.6ng/mL）未満であった。36 週目の投与前 においては、1 例の被験者にのみ定量下限付近の遊離型 VEGF Trap 濃度（17.4ng/mL）がみられ たが（引用元：5.3.5.1.3 PH-37599/Table 14.4.1/3）、その他のすべての被験者における遊離 型 VEGF Trap 濃度は定量下限未満であった。Sham+VTE 群では、24 及び 36 週目の投与前、並びに 48 週目における遊離型 VEGF Trap 濃度は、すべての被験者において LLOQ 未満であった。 表 2.7.6.1-93 血漿中遊離型 VEGF Trap 濃度－必須時点（PKS） 時点 被験者数 VTE 群 1 日目、投与前 1 日目、投与 1～4 時間後 4 週目、投与前 12 週目、投与前 24 週目、投与前 24 週目、投与 1～4 時間後 36 週目、投与前 48 週目 Sham+VTE 群 24 週目、投与前 24 週目、投与 1～4 時間後 36 週目、投与前 48 週目 a：LLOQ 未満は 0 とした。 引用元：5.3.5.1.3 PH-37599/Table 14.4.1/3 遊離型 VEGF Trap LLOQ を上回った 算術平均±SDa 被験者数 （ng/mL） 79 69 79 84 83 81 81 84 0 7 0 0 0 1 1 0 0.00± 0.00 4.48±17.2 0.00± 0.00 0.00± 0.00 0.00± 0.00 2.86±25.8 0.21± 1.93 0.00± 0.00 23 23 25 25 0 2 0 0 0.00± 0.00 7.69±29.5 0.00± 0.00 0.00± 0.00 PK サブスタディにおいて、VEGF Trap-Eye 単回 IVT 投与時（1 日目）の血漿中遊離型 VEGF Trap 濃度の推移を検討した。単回投与後の遊離型 VEGF Trap の血漿中濃度を表 2.7.6.1-94に示 す。 血漿中遊離型 VEGF Trap 濃度は、1 例の被験者のみが 3 時点以上で LLOQ 以上であり、3 例の被 験者では採取したすべての血漿試料において LLOQ 未満であった。 ࡢ࣮࣌ࢪ㸸 2.7.6 個々の試験のまとめ Bayer Yakuhin, Ltd. Page 102 of 202 表 2.7.6.1-94 血漿中遊離型 VEGF Trap 濃度-時間推移－PK サブスタディ（Sub-PKS） 時点 被験者数 LLOQ を上回った 被験者数 1 日目 投与前 8 0 4 時間後 8 2 8 時間後 4 2 24 時間後 3 1 48 時間後 5 2 72 時間後 4 2 96 時間後 4 1 168 時間後 5 1 336 時間後 5 0 4 週目、投与前 8 0 a：LLOQ=15.6ng/mL 未満は 0 とした。 b：最小値及び最大値ともに LLOQ 未満の場合は「－」で示した。 引用元：5.3.5.1.1 PH-37295/Table 14.4.2/8 算術平均±SDa （ng/mL） 0.00± 0.00 18.3 ±40.6 18.1 ±25.6 7.47±12.9 11.1 ±16.1 11.1 ±12.9 6.83±13.7 3.96± 8.85 0.00± 0.00 0.00± 0.00 範囲 a,b （ng/mL） 0 0 0 0 0 0 0 － - 115 - 54.4 - 22.4 - 34.9 - 24.2 - 27.3 - 19.8 － － 遊離型 VEGF Trap の PK パラメータはノンコンパートメントモデル分析により算出した。単回 投与（1 日目）後のデータは、1 例のみの被験者で評価可能であった。この被験者における単回 投与後の血漿中遊離型 VEGF Trap の tmax は 94.4 時間、Cmax は 27.3ng/mL 及び AUC(0-tlast)は 3730ng･h/mL であった。測定可能な最終時点の tlast の中央値は投与後 46.3 時間であった（表 2.7.6.1-95）。 表 2.7.6.1-95 単回投与後の血漿中遊離型 VEGF Trap の PK パラメータ（1 日目、Sub-PKS） パラメータ Cmax (ng/mL) tmax (h) ；中央値 AUC(0-tlast) (ng･h/mL) tlast (h) ；中央値 引用元：5.3.5.1.1 PH-37295/Table 14.4.2/11，14.4.2/14，14.4.2/17 2.7.6.1.5.3.2 N 1 1 1 5 遊離型 VEGF Trap 27.3 94.4 3730 46.3 血漿中結合型 VEGF Trap 濃度 結合型 VEGF Trap 濃度は、内因性 VEGF と結合することにより形成された VEGF-VEGF Trap 複 合体の血漿中濃度として測定されたが、複合体中に存在する VEGF Trap 当量を表すために、複 合体濃度に 0.717 を乗じて補正して求めた。 VTE 群及び Sham+VTE 群のすべての被験者における、VEGF Trap-Eye IVT 投与時の結合型 VEGF Trap の血漿中濃度を表 2.7.6.1-96に示す。VTE 群では、結合型 VEGF Trap の血漿中トラフ濃度 は、4 週目には 104ng/mL であったが、48 週目には 39.3ng/mL まで低下した。Sham+VTE 群では、 VTE 投与開始 12 週後（36 週目）及び 24 週後（48 週目）の結合型 VEGF Trap の血漿中トラフ濃 度は同様であった。 ࡢ࣮࣌ࢪ㸸 2.7.6 個々の試験のまとめ Bayer Yakuhin, Ltd. Page 103 of 202 表 2.7.6.1-96 血漿中結合型 VEGF Trap 濃度－必須時点（PKS） 時点 被験者数 VTE 群 1 日目、投与前 90 1 日目、投与 1～4 時間後 80 4 週目、投与前 89 12 週目、投与前 87 24 週目、投与前 85 24 週目、投与 1～4 時間後 83 36 週目、投与前 82 48 週目 85 Sham+VTE 群 24 週目、投与前 25 24 週目、投与 1～4 時間後 25 36 週目、投与前 25 48 週目 25 a：LLOQ=31.5ng/mL 未満は 0 とした。 引用元：5.3.5.1.3 PH-37599/Table 14.4.1/5 結合型 VEGF Trap LLOQ を上回った 被験者数 算術平均±SDa （ng/mL） 1 0 89 60 32 32 30 25 0.39±3.70 0.00±0.00 104±29.8 79.2±71.9 50.9±77.2 52.9±78.2 46.6±76.7 39.3±69.1 1 1 17 16 2.08±10.4 2.95±14.8 106±96.6 104±111 PK サブスタディにおいて、VEGF Trap-Eye IVT 単回投与時（1 日目）の血漿中結合型 VEGF Trap 濃度の推移を検討した。単回投与後の結合型 VEGF Trap の血漿中濃度を表 2.7.6.1-97に示 す。 血漿中結合型 VEGF Trap 濃度は、投与後 48 時間以降に検出された。 表 2.7.6.1-97 血漿中結合型 VEGF Trap 濃度-時間推移－PK サブスタディ（Sub-PKS） 時点 被験者数 LLOQ を上回った 被験者数 1 日目 投与前 8 0 4 時間後 8 0 8 時間後 4 0 24 時間後 3 0 48 時間後 5 3 72 時間後 4 4 96 時間後 4 4 168 時間後 5 5 336 時間後 5 5 4 週目、投与前 8 8 a：LLOQ=31.5ng/mL 未満は 0 とした。 b：最小値及び最大値ともに LLOQ 未満の場合は「－」で示した。 引用元：5.3.5.1.1 PH-37295/Table 14.4.2/9 算術平均±SDa （ng/mL） 0.00±0.00 0.00±0.00 0.00±0.00 0.00±0.00 24.2±22.4 50.1±12.2 69.5±22.5 102±19.5 120±28.7 91.9±24.0 範囲 a,b（ng/mL） － － － － 0 38.4 48.3 71.5 80.3 49.0 - 44.7 62.6 96.8 121 152 129 単回投与（1 日目）後において評価可能であったのは、5 例の被験者であった。単回投与後の 血漿中結合型 VEGF Trap の tmax の中央値は 334 時間、平均 Cmax は 122ng/mL 及び平均 AUC(0-tlast) は 62800ng･h/mL であった。測定可能な最終時点の tlast の中央値は投与後 670 時間であった（表 2.7.6.1-98）。 ࡢ࣮࣌ࢪ㸸 2.7.6 個々の試験のまとめ Bayer Yakuhin, Ltd. Page 104 of 202 表 2.7.6.1-98 単回投与後の血漿中結合型 VEGF Trap の PK パラメータ（1 日目、Sub-PKS） パラメータ 結合型 VEGF Trap Cmax (ng/mL)；幾何平均（CV％） 122 (18.8) tmax (h)；中央値 334 AUC(0-tlast) (ng･h/mL)；幾何平均（CV％） 62800 (24.7) tlast (h)；中央値 （n=8） 670 被験者数=5；LLOQ 未満の値は算出に含めなかった。 引用元：5.3.5.1.1 PH-37295/Table 14.4.2/12，14.4.2/15，14.4.2/18 2.7.6.1.5.3.3 範囲 97.5-152 169-335 43200-81000 501-767 薬物動態に関する日本人と他のアジア人の比較 VTE 群のすべての被験者における結合型 VEGF Trap の 12 週目と 24 週目の血漿中トラフ濃度及 び 48 週目の血漿中濃度、並びに Sham+VTE 群のすべての被験者における VTE 投与開始後 12 週目 の血漿中トラフ濃度及び 24 週目の血漿中濃度に対する部分集団解析では、他のアジア人集団に 比べて日本人集団における結合型 VEGF Trap の平均血漿中トラフ濃度はわずかに高値を示す傾向 があったが、各集団の個別値の分布範囲に大きな差は認められなかった（表 2.7.6.1-99）。 表 2.7.6.1-99 地域別患者集団における 12 週目及び 24 週目の血漿中結合型 VEGF Trap の トラフ濃度（Ctrough）並びに 48 週目の血漿中結合型 VEGF Trap 濃度 パラメータ 12 週目 N obs./N obs. > LLOQ Ctrough (ng/mL)a 87/60 79.2±71.9 (0-238) 他のアジア人 N obs./N obs. > LLOQ Ctrough (ng/mL) 日本人 N obs./N obs. > LLOQ Ctrough (ng/mL) N obs./N obs. > LLOQ Ctrough (ng/mL)a 24 週目 VTE 群 全 PK 解析対象集団 85/32 50.9±77.2 (0-292) 地域別集団 48 週目 85/25 39.3±69.1 (0-308) 22/14 60.6±58.8 (0-159) 22/4 15.8±41.0 (0-153) 22/4 23.5±56.4 (0-194) 65/46 85.5±75.2 (0-238) 63/28 63.1±83.2 (0-292) Sham+VTE 群 b 全 PK 解析対象集団 25/16 104±111 (0-339) 地域別集団 63/21 44.8±72.6 (0-308) 25/17 106±96.6 (0-331) － 他のアジア人 N obs./N obs. > LLOQ 7/3 7/4 － Ctrough (ng/mL) 75.2±107 (0-278) 70.6±101 (0-275) 日本人 N obs./N obs. > LLOQ 18/14 18/12 － Ctrough (ng/mL) 118±92.7 (0-331) 117±115 (0-339) N obs. ： 被験者数；N obs. > LLOQ：測定値が LLOQ を上回った被験者数 a：表中の値は算術平均±標準偏差（範囲）を示す。LLOQ=31.5ng/mL 未満は 0 として平均値を算出した。 b：Sham+VTE 群では、VTE 投与開始後 12 週目及び 24 週目のデータを示した。 引用元：5.3.5.1.3 PH-37599/Table 14.4.1/5，14.4.1/6 ࡢ࣮࣌ࢪ㸸 2.7.6 個々の試験のまとめ Bayer Yakuhin, Ltd. 2.7.6.1.5.3.4 Page 105 of 202 薬物動態に関する結論 VEGF Trap-Eye 2mg の IVT 投与後において、遊離型 VEGF Trap 及び結合型 VEGF Trap の全身曝 露量は低く、内因性 VEGF のごく一部が、VEGF Trap に結合するものと考えられた。したがって、 VEGF Trap-Eye の IVT 投与後に、全身性の薬力学的作用が認められる可能性は低いと考えられた。 2.7.6.1.5.4 結論 mCNV における視力障害の治療に対して、VEGF Trap-Eye 2mg を初回投与し、個々の被験者 の症状により追加投与することによって、臨床的に意義のある治療効果（有効性）が示さ れた。 有効性の主要評価項目（24 週目での BCVA 文字数のベースラインからの平均変化量）、副 次的評価項目（24 週目でのベースラインから 15 文字以上視力改善した被験者の割合）及 び大多数の探索的評価項目において、VTE 群は Sham 群に比べて優れていた。感度解析にお いても主解析と同様の結果が確認された。 その他の有効性評価項目においても、視力及び網膜形態の改善が認められ、48 週目の最終 観察までその有効性が維持された。 Sham+VTE 群においても、24 週目の VEGF Trap-Eye 2mg を投与開始してから、視力及び網膜 形態の良好な改善が認められたが、VTE 群で認められた程度には至らなかった。これは、 Sham 群の無治療期間（6 ヵ月）に視力及び網膜形態の更なる悪化がみられたことが原因と 考えられた。このことから、mCNV 患者に対する治療は、できるだけ早期に開始すべきであ る考えられる。 過半数の被験者は、投与回数 1～3 回で、安定した視力改善効果が認められた。また、治療 を開始する際の疾患の状態が悪い場合は、投与回数が多くなることが示唆された。 mCNV 患者における、VEGF Trap-Eye 2mg 投与の忍容性は良好であり、48 週の治験期間をと おして好ましい安全性プロファイルを示した。 ࡢ࣮࣌ࢪ㸸 2.7.6 個々の試験のまとめ Bayer Yakuhin, Ltd. 2.7.6.1.6 2.7.6.1.6.1 2.7.6.1.6.1.1 Page 106 of 202 日本人集団における成績 被験者集団 被験者の内訳 無作為割付けされた計 122 例のうち、90 例（73.8％）が日本人で、Sham 群 23 例、VTE 群 67 例 で あ っ た 。 90 例 全 例 が 少 な く と も 1 回 の 被 験 薬 の 投 与 又 は 偽 注 射 を 受 け た （ 表 2.7.6.1-100）。 本治験の 20 週目までの治療期間を完了した（24 週完了）被験者数は、Sham 群 18 例 （78.3％）、VTE 群 62 例（92.5％）の計 80 例（88.9％）であった。24 週目までに治験薬投与を 中止したの理由で最も多かったものは、「有害事象」〔Sham 群 1 例（4.3％）、VTE 群 3 例 （4.5％）〕であった（表 2.7.6.1-100）。44 週目までの治療期間を完了した（48 週完了）被験 者数は、Sham+VTE 群 17 例（73.9％）、VTE 群 58 例（86.6％）の計 75 例（83.3％）であった。 24 週完了例のうち 48 週目までに治験薬投与を中止した理由で最も多かったものは、「被験者か ら の 同 意 撤 回 」 〔 Sham+VTE 群 1 例 （ 4.3 ％ ） 、 VTE 群 3 例 （ 4.5 ％ ） 〕 で あ っ た （ 表 2.7.6.1-100）。 また、48 週目の追跡調査まで治験の観察を実施した治験完了例（途中で治験薬投与を中止し た症例を含む）は、Sham+VTE 群 23 例（100％）、VTE 群 63 例（94.0％）の計 86 例（95.6％）で あった。48 週目の追跡調査までに治験観察を中止した理由で最も多かったものは、「被験者か らの同意撤回」〔Sham+VTE 群 0 例、VTE 群 3 例（4.5％）〕であった（表 2.7.6.1-100）。 表 2.7.6.1-100 被験者の内訳（無作為割付けされた日本人集団） Sham+VTE 群 VTE 群 合計 N=23 N=67 N=90 n (％) n (％) n (％) スクリーニングされた被験者数 － － 131 無作為割付けされた被験者数 23 67 90 治験薬を投与された被験者数 23 (100) 67 (100) 90 (100) 24 週完了 18 (78.3) 62 (92.5) 80 (88.9) 24 週目までに治験薬投与中止 5 (21.7) 5 (7.5) 10 (11.1) 有害事象 1 (4.3) 3 (4.5) 4 (4.4) 被験者からの同意撤回 1 (4.3) 2 (3.0) 3 (3.3) 有効性の欠如 1 (4.3) 0 1 (1.1) 他の治療に変更 2 (8.7) 0 2 (2.2) 48 週完了 a 17 (73.9) 58 (86.6) 75 (83.3) 24 週目から 48 週目までに治験薬投与中止 1 (4.3) 4 (6.0) 5 (5.6) 被験者からの同意撤回 1 (4.3) 3 (4.5) 4 (4.4) 有害事象 0 1 (1.5) 1 (1.1) 治験完了 b 23 (100) 63 (94.0) 86 (95.6) 治験中止 0 4 (6.0) 4 (4.4) 被験者からの同意撤回 0 3 (4.5) 3 (3.3) 有害事象 0 1 (1.5) 1 (1.1) 注：頻度は無作為割付けされたすべての被験者に基づいて算出した。 a：48 週完了例は、24 週完了例のうち 48 週目までの観察期間を完了した被験者。 b：治験完了例は、48 週目までの観察期間を完了した被験者（途中で治験薬投与を中止した被験者を含む）。 引用元：5.3.5.1.3 PH-37599/Table 14.1.1/3j, 14.1.1/5j, 14.1.1/6j, 14.1.1/7j ࡢ࣮࣌ࢪ㸸 2.7.6 個々の試験のまとめ Bayer Yakuhin, Ltd. 2.7.6.1.6.1.2 Page 107 of 202 治験実施計画書からの逸脱 24 週目までに、治験実施計画書からの逸脱が 65 例〔Sham 群 14 例（60.9％）、VTE 群 51 例 （76.1％）〕に認められた。24 週目までの重大な治験実施計画書からの逸脱（5 件）は、Sham 群 1 例（4.3％）、VTE 群 2 例（3.0％）であった。その他の治験実施計画書からの逸脱は軽微な ものであった。また、48 週目までに、治験実施計画書からの逸脱が 73 例〔Sham+VTE 群 16 例 （69.6％）、VTE 群 57 例（85.1％）〕に認められた。48 週目までの重大な治験実施計画書から の逸脱は 6 件で、Sham+VTE 群 1 例（4.3％）4 件、VTE 群 2 例（3.0％）2 件に認められた。その 他の治験実施計画書からの逸脱は軽微なものであった（表 2.7.6.1-101）。 表 2.7.6.1-101 48 週目までの治験実施計画書からの逸脱（無作為割付けされた日本人集団） Sham+VTE 群 N=23 n (％) VTE 群 N=67 n (％) 24 週目まで 逸脱例数 14 (60.9) 51 (76.1) 重大な逸脱例数 1 (4.3) 2 (3.0) 選択／除外基準違反 1 (4.3) 2 (3.0) 割付け違反 1 (4.3) 0 軽微な逸脱[件数] [21] [104] 重大な逸脱[件数] [3] [2] 48 週目まで 逸脱例数 16 (69.6) 57 (85.1) 重大な逸脱例数 1 (4.3) 2 (3.0) 選択／除外基準違反 1 (4.3) 2 (3.0) 割付け違反 1 (4.3) 0 軽微な逸脱[件数] [35] [177] 重大な逸脱[件数] [4] [2] 引用元：5.3.5.1.1 PH-37295/Table 14.1.1/7j, 5.3.5.1.3 PH-37599/Table 14.1.1/9j 2.7.6.1.6.1.3 合計 N=90 n (％) 65 3 3 1 (72.2) (3.3) (3.3) (1.1) [125] [5] 73 3 3 1 (81.1) (3.3) (3.3) (1.1) [212] [6] 解析対象集団 日本人集団における、解析対象集団の要約を表 2.7.6.1-102に示す。 安全性解析対象集団（SAF）及び最大の解析対象集団（FAS）に含まれる被験者の割合は、両群 で同じであった。PPS に含まれる被験者の割合は、Sham 群（95.7％）と VTE 群（97.0％）で同程 度であった。 表 2.7.6.1-102 解析対象集団（日本人集団） 無作為割付けされた集団 安全性解析対象集団（SAF） 最大の解析対象集団（FAS） 治験実施計画書適合解析対象集団（PPS） 引用元：5.3.5.1.3 PH-37599/Table 14.1.1/2j Sham+VTE 群 N=23 n（％） 23 (100) 23 (100) 23 (100) 22 (95.7) VTE 群 N=67 n（％） 67 (100) 67 (100) 67 (100) 65 (97.0) 合計 N=90 n（％） 90 (100) 90 (100) 90 (100) 87 (96.7) ࡢ࣮࣌ࢪ㸸 2.7.6 個々の試験のまとめ Bayer Yakuhin, Ltd. 2.7.6.1.6.1.4 Page 108 of 202 人口統計学的特性及びベースラインでの疾患特性 (1) 人口統計学的特性 日本人集団における、FAS での人口統計学的特性を表 2.7.6.1-103に示す。 年齢は 27～82 歳に分布し、平均年齢は 59.6 歳であった。平均体重は 56.60kg、平均身長は 157.27cm、平均 BMI は 22.82kg/m2 であった。性別では、いずれの群でも女性の割合が高かった が、VTE 群に比べて Sham 群でその傾向が強かった（Sham 群 91.3％、VTE 群 74.6％）。その他の 人口統計学的特性は全集団と同様に両群で大きな相違はなかった。 SAF（表 2.7.4.1-11 参照）及び PPS（引用元：5.3.5.1.3 PH-37599/ Table 14.1.2/3j）にお ける人口統計学的特性は FAS の結果と類似していた。 表 2.7.6.1-103 人口統計学的特性（日本人集団、FAS） Sham 群 N=23 性別；n (％) 男性 2 (8.7) 女性 21 (91.3) 年齢；歳 平均 (SD) 59.1 (10.6) 中央値 63.0 最小 - 最大 27 - 75 年齢カテゴリ（歳）；n (％) < 45 2 (8.7) 45 - < 55 4 (17.4) 55 - < 65 10 (43.5) 65 - < 75 6 (26.1) ≥ 75 1 (4.3) 体重；kg 平均 (SD) 55.15 (8.45) 中央値 54.50 最小 - 最大 42.5 - 72.0 身長；cm 平均 (SD) 155.64 (6.53) 中央値 156.00 最小 - 最大 142.0 - 169.0 BMI；kg/m2 平均 (SD) 22.77 (3.27) 中央値 22.69 最小 - 最大 18.1 - 31.2 BMI カテゴリ（kg/m2）；n (％） < 18.5 1 (4.3) 18.5 - < 25 17 (73.9) 25 - < 30 4 (17.4) ≥ 30 1 (4.3) 引用元：5.3.5.1.3 PH-37599/Table 14.1.2/2j VTE 群 N=67 17 (25.4) 50 (74.6) 59.8 (13.5) 63.0 31 - 82 12 9 17 22 7 (17.9) (13.4) (25.4) (32.8) (10.4) 合計 N=90 19 (21.1) 71 (78.9) 59.6 (12.7) 63.0 27 - 82 14 13 27 28 8 (15.6) (14.4) (30.0) (31.1) (8.9) 57.09 (12.00) 55.00 37.0 - 101.0 56.60 (11.19) 54.90 37.0 - 101.0 157.83 (8.53) 157.00 142.0 - 181.0 157.27 (8.09) 156.50 142.0 - 181.0 22.84 (3.91) 22.23 17.1 - 36.2 22.82 (3.74) 22.41 17.1 - 36.2 5 48 11 3 (7.5) (71.6) (16.4) (4.5) 6 65 15 4 (6.7) (72.2) (16.7) (4.4) ࡢ࣮࣌ࢪ㸸 2.7.6 個々の試験のまとめ Bayer Yakuhin, Ltd. Page 109 of 202 (2) ベースラインでの疾患特性 日本人集団における、ベースライン及び 24 週目での治験対象眼の疾患特性を表 2.7.6.1-104 に示す。 ベースラインにおける CNV 病変の位置では、Sham 群において中心窩下の割合が VTE 群 （ 56.7％）に比べて Sham 群 （69.6 ％）の方 がわずかに高く、 CNV 病変サイズは Sham 群 （0.3463DA）よりも VTE 群（0.4387DA）の方が大きい傾向が認められた。罹病期間に関しては、 カテゴリ別では群間に違いはなかったが、罹病期間の平均は Sham 群（2.08 ヵ月）に比べて VTE 群（4.92 ヵ月）でわずかに長かった。しかし、罹病期間の中央値はそれぞれ 0.77 ヵ月、1.10 ヵ月と大きな違いはないことから、罹病期間が他と比べて長い数例が VTE 群の平均値を高くした と考えられる。その他のベースラインでの疾患特性は両群でほぼ類似していた。これらの結果は、 全集団と大きな違いはなかった。 Sham+VTE 群においては、24 週目から実薬投与を開始している。24 週目での BCVA 文字数及び CRT は、ベースラインに比べ VTE 群では著しく改善していた（57.3 文字から 68.1 文字、357.4 μm から 278.5μm）のに対して、Sham+VTE 群では大きな変化はなかった（56.5 文字から 53.6 文字、372.4μm から 354.8μm）。また、CNV 病変サイズ及び FA による漏出面積は、ベースライ ンに比べ VTE 群では著しく改善していた（0.4387DA から 0.2471DA、0.7657DA から 0.3141DA）の に対して、Sham+VTE 群では悪化していた（0.3463DA から 0.7020DA、0.7145DA から 0.9689DA）。 ࡢ࣮࣌ࢪ㸸 2.7.6 個々の試験のまとめ Bayer Yakuhin, Ltd. Page 110 of 202 表 2.7.6.1-104 ベースライン及び 24 週目での治験対象眼の疾患特性（日本人集団、FAS） ベースライン 24 週目 Sham 群 VTE 群 Sham+VTE 群 VTE 群 N=23 N=67 N=23 N=67 n=23 n=67 n=23 n=67 ≤ 20/200 (34 文字以下) > 20/200 (35 文字以上) 0 23 (100) 3 (4.5) 64 (95.5) 5 (21.7) 18 (78.3) 5 (7.5) 62 (92.5) 平均 (SD) n=23 56.5 (8.4) n=67 57.3 (9.6) n=18 53.6 (9.2) n=63 68.1 (11.5) 59.0 37 - 68 59.0 28 - 76 54.0 37 - 75 69.0 33 - 89 n=23 372.4 (97.7) n=67 357.4 (94.6) n=18 354.8 (96.6) n=63 278.5 (58.3) 366.0 216 - 674 346.0 147 - 777 334.5 238 - 536 265.0 180 - 477 n=23 15.6 (3.1) n=67 15.3 (2.7) n=18 15.7 (3.3) n=63 15.4 (2.7) 16.0 11 - 24 15.0 9 - 22 16.0 11 - 23 16.0 9 - 22 CNV 病変の位置; n (％） 中心窩下 n=23 16 (69.6) n=67 38 (56.7) n=23 14 (60.9) n=67 31 (46.3) ≤ 200μm（傍中心窩） > 200μm（中心窩外） 欠測 CNV 病変サイズ；DA 7 (30.4) 0 n=23 28 (41.8) 1 (1.5) n=67 4 (17.4) 0 5 (21.7) n=18 23 (34.3) 1 (1.5) 12 (17.9) n=55 0.3463 (0.3778) 0.2430 0.4387 (0.5415) 0.2670 0.7020 (0.5122) 0.5410 0.2471 (0.3611) 0.1580 0.082 - 1.851 0.008 - 2.758 0.110– 1.968 0.007– 2.190 BCVA 文字数; n (％） 中央値 最小 - 最大 CRT；μm 平均 (SD) 中央値 最小 - 最大 眼圧；mmHg 平均 (SD) 中央値 最小 - 最大 平均 (SD) 中央値 最小 - 最大 ࡢ࣮࣌ࢪ㸸 2.7.6 個々の試験のまとめ Bayer Yakuhin, Ltd. Page 111 of 202 表 2.7.6.1-104 ベースライン及び 24 週目での治験対象眼の疾患特性（日本人集団、FAS） （続き） ベースライン Sham 群 N=23 FA による漏出面積；DA 24 週目 VTE 群 N=67 Sham+VTE 群 N=23 VTE 群 N=67 n=23 n=67 n=18 n=55 平均（SD） 中央値 0.7145 (0.5858) 0.5390 0.7657 (0.7375) 0.5670 0.9689 (0.5534) 0.8630 0.3141 (0.4382) 0.1940 最小 - 最大 眼軸長; mm 0.098 - 2.748 n=23 0.023 - 3.644 n=67 0.213 - 2.413 - 0.009 - 2.700 - 28.250 (1.560) 28.270 28.863 (1.415) 28.630 - - 最小 - 最大 罹病期間；月 25.29 - 31.41 n=23 26.50 - 33.75 n=67 - - 平均 (SD) 中央値 2.08 (4.01) 0.77 4.92 (16.18) 1.10 - - 0.2 - 17.5 n=23 0.2 - 88.9 n=67 - - 20 (87.0) 3 (13.0) 55 (82.1) 12 (17.9) - - 平均 (SD) 中央値 最小 - 最大 罹病期間カテゴリ；n (％) 2 ヵ月未満 2 ヵ月以上 引用元：5.3.5.1.3 PH-37599/Table 14.1.2/6j (3) QOL スコア 日 本 人 集 団 に お け る 、 ベ ー ス ラ イ ン で の QOL ス コ ア (NEI VFQ-25 及 び EQ-5D ） を 表 2.7.6.1-105に示す。 NEI VFQ-25 合計スコアの平均値は、Sham 群 73.58 ポイント、VTE 群 70.92 ポイントで、EQ-5D スコアの平均値は、Sham 群 0.85、VTE 群 0.86 であり、全集団と同様に両群間で類似していた。 表 2.7.6.1-105 ベースラインでの NEI VFQ-25 及び EQ-5D スコア（日本人集団、FAS） NEI VFQ-25 合計スコア；ポイント 平均 (SD) 中央値 最小 - 最大 EQ-5D スコア 平均 (SD) 中央値 最小 - 最大 引用元：5.3.5.1.3 PH-37599/Table 14.1.2/9j Sham 群 N=23 VTE 群 N=67 合計 N=90 73.58 (15.20) 75.90 27.9 - 92.6 70.92 (13.39) 70.50 22.6 - 94.8 71.60 (13.84) 73.45 22.6 - 94.8 0.85 (0.17) 0.85 0.3 - 1.0 0.86 (0.20) 0.85 -0.1 - 1.0 0.86 (0.19) 0.85 -0.1 - 1.0 ࡢ࣮࣌ࢪ㸸 2.7.6 個々の試験のまとめ Bayer Yakuhin, Ltd. 2.7.6.1.6.2 Page 112 of 202 既往歴及び手術歴 日本人集団における、SAF での既往歴及び手術歴は全集団と同じく、概して mCNV 患者の特性 を反映するものであった。最も多かった既往歴及び手術歴は「眼障害」であり、全例で報告され た（表 2.7.6.1-106）。 眼以外の既往歴及び手術歴で最も多かったものは、「外科および内科処置」、「血管障害」、 及び「筋骨格系および結合組織障害」であった（それぞれ 30.0％、28.9％及び 24.4％）。全集 団と同様に両群で明らかな違いは認められなかった。 表 2.7.6.1-106 器官別大分類による既往歴及び手術歴（日本人集団、SAF） MedDRA SOC MedDRA Version 16.0 1 件以上の所見を有する被験者数 眼障害 外科および内科処置 血管障害 筋骨格系および結合組織障害 代謝および栄養障害 神経系障害 精神障害 心臓障害 胃腸障害 免疫系障害 呼吸器、胸郭および縦隔障害 感染症および寄生虫症 生殖系および乳房障害 皮膚および皮下組織障害 良性、悪性および詳細不明の新生物（嚢胞および ポリープを含む） 耳および迷路障害 肝胆道系障害 傷害、中毒および処置合併症 血液およびリンパ系障害 内分泌障害 臨床検査 腎および尿路障害 社会環境 引用元：5.3.5.1.3 PH-37599/Table 14.1.3/1 j Sham 群 N=23 n (％) 23 (100) 23 (100) 8 ( 34.8) 5 ( 21.7) 5 ( 21.7) 3 ( 13.0) 3 ( 13.0) 2 ( 8.7) 2 ( 8.7) 2 ( 8.7) 1 ( 4.3) 1 ( 4.3) 3 ( 13.0) 1 ( 4.3) 1 ( 4.3) 2 ( 8.7) 0 0 1 ( 1 ( 0 0 0 0 4.3) 4.3) VTE 群 N=67 n (％) 67 (100) 67 (100) 19 ( 28.4) 22 ( 32.8) 17 ( 25.4) 16 ( 23.9) 9 ( 13.4) 10 ( 14.9) 8 ( 11.9) 7 ( 10.4) 8 ( 11.9) 7 ( 10.4) 4 ( 6.0) 5 ( 7.5) 5 ( 7.5) 2 ( 3.0) 3 2 1 0 1 1 1 1 ( ( ( 4.5) 3.0) 1.5) ( 1.5) ( 1.5) ( 1.5) ( 1.5) 合計 N=90 n (％) 90 (100) 90 (100) 27 ( 30.0) 27 ( 30.0) 22 ( 24.4) 19 ( 21.1) 12 ( 13.3) 12 ( 13.3) 10 ( 11.1) 9 ( 10.0) 9 ( 10.0) 8 ( 8.9) 7 ( 7.8) 6 ( 6.7) 6 ( 6.7) 4 ( 4.4) 3 2 2 1 1 1 1 1 ( ( ( ( ( ( ( ( 3.3) 2.2) 2.2) 1.1) 1.1) 1.1) 1.1) 1.1) ࡢ࣮࣌ࢪ㸸 2.7.6 個々の試験のまとめ Bayer Yakuhin, Ltd. 2.7.6.1.6.3 Page 113 of 202 前治療薬及び併用薬 前治療薬 日本人集団における、SAF での前治療薬（治験薬投与開始後も継続した薬剤を含む）は、全集 団と同様にすべての被験者で眼科用薬（Sham 群 100％、VTE 群 100％）が使用されていた（引用 元：5.3.5.1.3 PH-37599/Table 14.1.3/5j）。そのうち、治験薬投与開始前に中止した薬剤を 使用していた被験者の割合は 24.4％で、主な薬剤は眼科用薬（8.9％）であった（引用元： 5.3.5.1.3 PH-37599/Table 14.1.3/6j）。 併用薬 日本人集団における、SAF での 24 週目までの併用薬は、眼科用薬（Sham 群 91.3％、VTE 群 100％）が最も多く使用されており、診断薬（Sham 群 47.8％、VTE 群 34.3％）、抗炎症および抗 リウマチ製剤（Sham 群 21.7％、VTE 群 31.3％）、並びにカルシウムチャネル遮断薬（Sham 群 21.7％、VTE 群 26.9％）が両群ともに同じような頻度で使用されていた（引用元：5.3.5.1.3 PH-37599/Table 14.1.3/7j）。 48 週目までの併用薬も眼科用薬（Sham+VTE 群 95.7％、VTE 群 100％）が最も多く使用されて おり、診断薬（Sham+VTE 群 43.5％、VTE 群 35.8％）、抗炎症及び抗リウマチ製剤（Sham+VTE 群 21.7％、VTE 群 35.8％）、胃酸関連疾患用薬（Sham+VTE 群 26.1％、VTE 群 29.9％）が両群とも に同じような頻度で使用されていた（引用元：5.3.5.1.3 PH-37599/Table 14.1.3/7j）。 2.7.6.1.6.4 治験薬の投与状況 日本人集団における、FAS での投与状況を表 2.7.6.1-107及び表 2.7.6.1-108に示す。 日本人集団における、20 週目までの VTE 群の VEGF Trap-Eye の投与回数は、1 回が 12 例 （17.9％）、2 回が 16 例（23.9％）、3 回が 16 例（23.9％）であり、4～6 回投与した被験者は 23 例（34.3％）であった。VTE 群における 20 週目までの VEGF Trap-Eye の平均投与回数は 3.2 回（中央値 3.0 回）であり、総投与量の平均は 6.4mg（中央値 6.0mg）と全集団と大きな違 いはなかった。VTE 群における 4 週目から 20 週目までの初回投与を除く実薬再投与回数は 147 回であり、再投与理由としては、「治験担当医師の印象/標準医療の診断から、投与が必要と考 えられる場合」が 121 回（82.3％）と最も多く、「新規又は遷延性の CNV 又は出血」が 105 回 （71.4％）とこれに次いだ。 ࡢ࣮࣌ࢪ㸸 2.7.6 個々の試験のまとめ Bayer Yakuhin, Ltd. Page 114 of 202 表 2.7.6.1-107 20 週目までの治験薬投与状況（日本人集団、FAS） Sham 群 N=23 VTE 群 N=67 20 週目までの総投与量；mg 平均 (SD) 0 6.4 (3.5) 中央値 0 6.0 最小 - 最大 0 - 0 2 - 12 20 週目までの注射回数（偽注射を含む）；n (％) 1 1 (4.3) 0 2 2 (8.7) 0 3 0 2 (3.0) 4 1 (4.3) 1 (1.5) 5 1 (4.3) 0 6 18 (78.3) 64 (95.5) 20 週目までの VEGF Trap-Eye 投与回数；n (％) 1 0 12 (17.9) 2 0 16 (23.9) 3 0 16 (23.9) 4 0 6 (9.0) 5 0 4 (6.0) 6 0 13 (19.4) 平均 (SD) 0 (0.0) 3.2 (1.7) 中央値 0 3.0 最小 - 最大 0 - 0 1 - 6 投与期間 a；日 平均 (SD) 149.6 (43.3) 165.4 (15.8) 中央値 168.0 168.0 最小 - 最大 28 - 175 84 - 175 20 週目までの VEGF Trap-Eye 再投与回数 0 147 再投与理由 b；n (％) BCVA 文字数が前回の検査から 5 文字以上の視力低下 0 23 (15.6) CRT が前回の検査よりも 50μm 超増加 0 8 (5.4) 新規又は遷延性の網膜の嚢胞性変化、網膜下液、色素上皮剥離 0 24 (16.3) 新規又は遷延性の CNV 又は出血 0 105 (71.4) 治験担当医師の印象/標準医療の診断から、投与が必要と考えら 0 121 (82.3) れる場合 a：投与期間＝20 週目までの最終投与日－初回投与日＋28 日 b：複数回答可 引用元：5.3.5.1.1 PH-37295/Table 14.1.4/2j，14.1.4/4j，14.1.4/6j，16.1.9.3.2/1，16.1.9.3.6/1 日本人集団における、24 週目から実薬投与を開始した Sham+VTE 群の VEGF Trap-Eye の 44 週 目までの投与回数は、6 回が 9 例（39.1％）と最も多く、2 回が 4 例（17.4％）、3 回が 3 例 （13.0％）であり、1 回又は 4 回投与した被験者は 1 例（4.3％）であった。Sham+VTE 群におけ る 44 週目までの VEGF Trap-Eye の平均投与回数は 3.3 回（中央値 3.0 回）であり、総投与量の 平均は 6.6mg（中央値 6.0mg）と全集団と大きな違いはなかった。Sham+VTE 群における実薬投与 回数は 76 回であり、再投与理由としては、「治験担当医師の印象/標準医療の診断から、投与が 必要と考えられる場合」が 72 回（94.7％）と最も多く、「新規又は遷延性の CNV 又は出血」が 66 回（86.8％）とこれに次いで多かった。 44 週目までの VTE 群の VEGF Trap-Eye の投与回数は、3 回が 17 例（25.4％）と最も多く、こ れに次いで 2 回が 11 例（16.4％）、4 回が 8 例（11.9％）及び 1 回が 7 例（10.4％）であった。 VTE 群における 44 週目までの VEGF Trap-Eye の平均投与回数は 4.7 回（中央値 3.0 回）であり、 ࡢ࣮࣌ࢪ㸸 2.7.6 個々の試験のまとめ Bayer Yakuhin, Ltd. Page 115 of 202 総投与量の平均は 9.4mg（中央値 6.0mg）であった。VTE 群における 44 週目までの初回投与を含 む実薬再投与回数は 247 回であり、再投与理由としては、「治験担当医師の印象/標準医療の診 断から、投与が必要と考えられる場合」が 200 回（81.0％）と最も多く、「新規又は遷延性の CNV 又は出血」が 163 回（66.0％）とこれに次いだ。 Sham+VTE 群の 24 週目の初回投与から 44 週目までの 6 ヵ月間の平均投与回数（3.3 回）は、 VTE 群の初回投与から 20 週目までの前半 6 ヵ月間の平均投与回数（3.2 回）と同程度であった。 また、VTE 群の 44 週目までの平均投与回数は 4.7 回であり、前半 6 ヵ月の平均投与回数 3.2 回 から後半 6 ヵ月で 1.5 回追加投与されたことになる。 ࡢ࣮࣌ࢪ㸸 2.7.6 個々の試験のまとめ Bayer Yakuhin, Ltd. Page 116 of 表 2.7.6.1-108 44 週目までの治験薬投与状況（日本人集団、FAS） Sham+VTE 群 N=23 VTE 群 N=67 44 週目までの総投与量；mg 平均 (SD) 6.6 (4.9) 9.4 (6.6) 中央値 6.0 6.0 最小 - 最大 0 - 12 2 - 24 44 週目までの注射回数（偽注射を含む）；n (％) 1 1 (4.3) 0 2 2 (8.7) 0 3 0 2 (3.0) 4 1 (4.3) 1 (1.5) 5 1 (4.3) 0 6 0 2 (3.0) 7 0 3 (4.5) 8 0 0 9 1 (4.3) 0 10 0 1 (1.5) 11 0 2 (3.0) 12 17 (73.9) 56 (83.6) 44 週目までの VEGF Trap-Eye の投与回数；n (％) 0 5 (21.7) 0 1 1 (4.3) 7 (10.4) 2 4 (17.4) 11 (16.4) 3 3 (13.0) 17 (25.4) 4 1 (4.3) 8 (11.9) 5 0 3 (4.5) 6 9 (39.1) 4 (6.0) 7 0 3 (4.5) 8 0 4 (6.0) 9 0 3 (4.5) 10 0 0 11 0 1 (1.5) 12 0 6 (9.0) 平均 (SD) 3.3（2.5） 4.7 (3.3) 中央値 3.0 3.0 最小 - 最大 0 - 6 1 - 12 投与期間 a；日 平均 (SD) 276.9 (110.6) 313.0 (62.1) 中央値 336.0 336.0 最小 - 最大 28 - 343 84 - 343 44 週目までの VEGF Trap-Eye 再投与回数 76 247 再投与理由 b；n (％) BCVA 文字数が前回の検査から 5 文字以上の視力低下 13 (17.1) 50 (20.2) 4 (5.3) 15 (6.1) CRT が前回の検査よりも 50μm 超増加 新規又は遷延性の網膜の嚢胞性変化、網膜下液、色素上皮剥離 25 (32.9) 52 (21.1) 新規又は遷延性の CNV 又は出血 66 (86.8) 163 (66.0) 治験担当医師の印象/標準医療の診断から、投与が必要と考えら 72 (94.7) 200 (81.0) れる場合 その他 c 1 (1.3) 0 a：投与期間＝44 週目までの最終投与日－初回投与日＋28 日 b：複数回答可、Sham+VTE 群の被験者数は 18 例 c：Sham+VTE 群の初回投与時（24 週目）に再投与基準を満たさなかった被験者 引用元：5.3.5.1.3 PH-37599/Table 14.1.4/2j，14.1.4/4j，14.1.4/6j，16.1.9.3.2/1，16.1.9.3.4/1 202 ࡢ࣮࣌ࢪ㸸 2.7.6 個々の試験のまとめ Bayer Yakuhin, Ltd. 2.7.6.1.6.5 Page 117 of 202 有効性 全集団における FAS の 121 例のうち、90 例（74.4％）が日本人集団であった（Sham 群 23 例、 VTE 群 67 例）（表 2.7.6.1-4）。日本人集団における有効性の評価は、全集団で実施された評 価項目に関して行なわれた。 2.7.6.1.6.5.1 有効性の主要評価項目 24 週目での BCVA 文字数のベースラインからの変化量 日本人集団における、FAS での 24 週目の BCVA 文字数のベースラインからの変化量を表 2.7.6.1-109に示す。また、ベースラインから 24 週目までの平均変化量の推移を図 2.7.6.1-11 に示す。 24 週目での BCVA 文字数のベースラインからの変化量は、VTE 群では 10.9 文字の増加（調整済 平均変化量：10.9 文字）であったのに対して、Sham 群では 3.7 文字の低下（調整済平均変化 量：-3.8 文字）であった。調整済平均変化量の群間差 (VTE 群－Sham 群）は 14.8 文字であった （95％信頼区間：10.8～18.8 文字；p＜0.0001）。 VTE 群において、BCVA 文字数 (調整前）は 4 週目から改善が認められ、24 週目まで改善は維 持された。 表 2.7.6.1-109 24 週目での BCVA 文字数のベースラインからの平均変化量 （日本人集団、LOCF、FAS） Sham 群 N=23 VTE 群 N=67 ベースライン；文字 平均 (SD) 56.5 (8.4) 57.3 (9.6) 中央値 59.0 59.0 最小 - 最大 37 - 68 28 - 76 24 週目；文字 平均 (SD) 52.8 (9.1) 68.2 (11.2) 中央値 54.0 69.0 最小 - 最大 35 - 75 33 - 89 24 週目 (ベースラインからの変化量) ；文字 平均 (SD) -3.7 (10.1) 10.9 (8.0) 中央値 -4.0 12.0 最小 - 最大 -22 - 17 -7 - 29 24 週目での調整済平均変化量 a；文字 -3.8 10.9 調整済平均変化量の群間差（VTE 群－Sham 群）a 14.8 群間差の 95％CIa 10.8 - 18.8 p値a < 0.0001 a：投与群を固定効果とし、ベースライン BCVA 文字数を共変量とした ANCOVA モデルに基づく。 引用元：5.3.5.1.1 PH-37295/Table 14.2.1/22，14.2.1/26 ࡢ࣮࣌ࢪ㸸 2.7.6 個々の試験のまとめ Bayer Yakuhin, Ltd. Page 118 of 202 引用元：5.3.5.1.1 PH-37295/Table 14.2.1/22 図 2.7.6.1-11 24 週目までの BCVA 文字数のベースラインからの平均変化量（±標準誤差） （日本人集団、LOCF、FAS） 日本人集団における、PPS での 24 週目での BCVA 文字数のベースラインからの変化量を表 2.7.6.1-110に示す。PPS においても、FAS と同様の結果であった。 表 2.7.6.1-110 24 週目での BCVA 文字数のベースラインからの平均変化量 （日本人集団、LOCF、PPS） Sham 群 N=22 VTE 群 N=65 ベースライン；文字 平均 (SD) 56.8 (8.5) 57.1 (9.6) 中央値 59.0 59.0 最小 - 最大 37 - 68 28 - 76 24 週目；文字 平均 (SD) 53.0 (9.3) 68.0 (11.3) 中央値 54.0 69.0 最小 - 最大 35 - 75 33 - 89 24 週目 (ベースラインからの変化量) ；文字 平均 (SD) -3.8 (10.3) 11.0 (8.1) 中央値 -4.5 12.0 最小 - 最大 -22 - 17 -7 - 29 24 週目での調整済平均変化量 a；文字 -3.9 11.0 調整済平均変化量の群間差（VTE 群－Sham 群）a 14.8 群間差の 95％CIa 10.7 - 19.0 p値a < 0.0001 a：投与群を固定効果とし、ベースライン BCVA 文字数を共変量とした ANCOVA モデルに基づく。 引用元：5.3.5.1.1 PH-37295/Table 14.2.1/24，14.2.1/27 ࡢ࣮࣌ࢪ㸸 2.7.6 個々の試験のまとめ Bayer Yakuhin, Ltd. 2.7.6.1.6.5.2 Page 119 of 202 有効性の副次的評価項目 24 週目でのベースラインから 15 文字以上視力改善した被験者の割合 日本人集団における、FAS での 24 週目での BCVA 文字数がベースラインから 15 文字以上視力 改善した被験者の割合は、Sham 群 8.7％、VTE 群 35.8％であった。両群の調整後の差は、27.1％ （95％信頼区間：10.6～43.6％；p＝0.0013）であった（表 2.7.6.1-111及び図 2.7.6.1-12）。 表 2.7.6.1-111 24 週目でのベースラインから 15 文字以上視力改善した被験者の割合 （日本人集団、LOCF、FAS） 24 週目でのベースラインから 15 文字以上視力改善した被験者の割合 ；n（％） 群間差（VTE 群－Sham 群）；％ CMH 調整後 a の群間差（95％ CI）；％ p値b Sham 群 N=23 VTE 群 N=67 2 (8.7) 24 (35.8) 27.1 27.1 (10.6 - 43.6) 0.0013 a：点推定値及び 95％信頼区間は、国を層とし、CMH 型の重みを用いて求めた。 b：p 値（両側）は、CMH 検定による。 引用元：5.3.5.1.1 PH-37295/Table 14.2.2.1/10 引用元：5.3.5.1.1 PH-37295/Table 14.2.2.1/8 図 2.7.6.1-12 24 週目でのベースラインから 15 文字以上視力改善した被験者の割合 （日本人集団、LOCF、FAS） ࡢ࣮࣌ࢪ㸸 2.7.6 個々の試験のまとめ Bayer Yakuhin, Ltd. Page 120 of 202 なお、観察値を用いた解析（引用元：5.3.5.1.1 PH-37295/Table 14.2.2.1/11j）及び 24 週 目までに早期中止した被験者を視力改善がなかったと取り扱った感度解析（引用元：5.3.5.1.1 PH-37295/Table 14.2.2.1/12j）のいずれにおいても、LOCF 法の結果と同様であった。 2.7.6.1.6.5.3 2.7.6.1.6.5.3.1 有効性の探索的評価項目 48 週目での BCVA 文字数のベースラインからの変化量 日本人集団における、FAS での 48 週目での BCVA 文字数のベースラインからの変化量を表 2.7.6.1-112に示す。また、ベースラインから 48 週目までの平均変化量の推移を図 2.7.6.1-13 に示す。 48 週目での BCVA 文字数のベースラインからの変化量は、VTE 群では 12.6 文字の増加（調整済 平均変化量：12.7 文字）であったのに対して、Sham+VTE 群では 2.3 文字の増加（調整済平均変 化量：2.0 文字）であった。調整済平均変化量の群間差（VTE 群－Sham+VTE 群）は 10.6 文字で あった（95％信頼区間：5.7～15.6 文字；p＜0.0001）。 VTE 群において、BCVA 文字数（調整前）は 4 週目から改善が認められ、48 週目まで改善は維 持された。一方、Sham+VTE 群は、24 週目の初回投与以降から改善がみられ、48 週目まで維持さ れたが、VTE 群ほどの改善は示さなかった〔VEGF Trap-Eye 初回投与から 24 週目後の BCVA 文字 数の平均変化量：Sham+VTE 群（24～48 週目）6.0 文字、VTE 群（0～24 週目）10.9 文字（引用 元：5.3.5.1.3 PH-37599/Table 14.2.1/10）〕。 表 2.7.6.1-112 48 週目での BCVA 文字数のベースラインからの平均変化量 （日本人集団、LOCF、FAS） Sham+VTE 群 N=23 VTE 群 N=67 ベースライン；文字 平均 (SD) 56.5 (8.4) 57.3 (9.6) 中央値 59.0 59.0 最小 - 最大 37 - 68 28 - 76 48 週目；文字 平均 (SD) 58.8 (13.6) 69.9 (11.2) 中央値 56.0 71.0 最小 - 最大 34 - 80 37 - 92 48 週目 (ベースラインからの変化量) ；文字 平均 (SD) 2.3 (15.3) 12.6 (8.8) 中央値 4.0 14.0 最小 - 最大 -25 - 28 -19 - 30 48 週目での調整済平均変化量 a；文字 2.0 12.7 調整済平均変化量の群間差（VTE 群－Sham+VTE 群）a 10.6 群間差の 95％CIa 5.7 – 15.6 p値a < 0.0001 a：投与群を固定効果とし、ベースライン BCVA 文字数を共変量とした ANCOVA モデルに基づく。 引用元：5.3.5.1.3 PH-37599/Table 14.2.1/10，14.2.1/12 ࡢ࣮࣌ࢪ㸸 2.7.6 個々の試験のまとめ Bayer Yakuhin, Ltd. 引用元：5.3.5.1.3 Page 121 of 202 PH-37599/Table 14.2.1/10 図 2.7.6.1-13 48 週目までの BCVA 文字数のベースラインからの平均変化量（±標準誤差） （日本人集団、LOCF、FAS） 2.7.6.1.6.5.3.2 48 週目でのベースラインから 15 文字以上視力改善した被験者の割合 日本人集団における、FAS での 48 週目での BCVA 文字数がベースラインから 15 文字以上視力 改善した被験者の割合は、Sham+VTE 群 21.7％、VTE 群 47.8％であった。両群の調整後の差は、 26.0 ％ （ 95 ％ 信 頼 区 間 ： 5.0 ～ 47.1 ％ ； p ＝ 0.0153 ） で あ っ た （ 表 2.7.6.1-113 及 び 図 2.7.6.1-14）。Sham+VTE 群において、24 週目の実薬投与開始以降、48 週目でのベースラインか ら 15 文字以上視力改善した被験者の割合は 21.7％であり、VTE 群の 24 週目でのベースラインか ら 15 文字以上視力改善した被験者の割合の 35.8％に及ばなかった（引用元：5.3.5.1.3 PH37599/Table 14.2.1/22）。 表 2.7.6.1-113 48 週目でのベースラインから 15 文字以上視力改善した被験者の割合 （日本人集団、LOCF、FAS） 48 週目でのベースラインから 15 文字以上視力改善した被験者の割合 ；n（％） 群間差（VTE 群－Sham+VTE 群）；％ CMH 調整後 a の群間差（95％ CI）；％ p値b Sham+VTE 群 N=23 VTE 群 N=67 5 (21.7) 32 (47.8) a：点推定値及び 95％信頼区間は、国を層とし、CMH 型の重みを用いて求めた。 b：p 値（両側）は、CMH 検定による。 引用元：5.3.5.1.3 PH-37599/Table 14.2.1/24 26.0 26.0 (5.0 – 47.1) 0.0153 ࡢ࣮࣌ࢪ㸸 2.7.6 個々の試験のまとめ Bayer Yakuhin, Ltd. Page 122 of 202 引用元：5.3.5.1.3 PH-37599/Table 14.2.1/24 図 2.7.6.1-14 48 週目でのベースラインから 15 文字以上視力改善した被験者の割合 （日本人集団、LOCF、FAS） 2.7.6.1.6.5.3.3 各時点における BCVA 文字数のベースラインからの変化量 日本人集団における、FAS でのベースラインから 48 週目までの BCVA 文字数の平均変化量（観 察値）の推移を図 2.7.6.1-15に示す。 観察値においても、ベースラインから 24 週目までの BCVA 文字数の平均変化量は、日本人集団 では Sham 群はわずかに低下傾向であったが、VTE 群では 4 週目に急激な増加を示し、16 週目ま で漸増しながら 24 週目まで改善が維持された。また、VTE 群では 24 週以降もわずかな改善が認 められ、48 週目まで維持された。一方、Sham+VTE 群では、24 週目の実薬投与開始以降、48 週目 まで BCVA 文字数の改善が認められたが、VTE 群ほどの改善は示さなかった〔VEGF Trap-Eye 初回 投与から 24 週目後の BCVA 文字数の平均変化量：Sham+VTE 群（24～48 週目）8.8 文字、VTE 群 （0～24 週目）10.6 文字（引用元：5.3.5.1.3 PH-37599/Table 14.2.1/11）〕。 ࡢ࣮࣌ࢪ㸸 2.7.6 個々の試験のまとめ Bayer Yakuhin, Ltd. Page 123 of 202 引用元：5.3.5.1.3 PH-37599/Table 14.2.1/11 図 2.7.6.1-15 48 週目までの BCVA 文字数のベースラインからの平均変化量（±標準誤差） （日本人集団、観察値、FAS） 2.7.6.1.6.5.3.4 各時点における 5、10 又は 15 文字以上視力改善した被験者の割合 日本人集団における、FAS での BCVA 文字数の変化量を 5、10 又は 15 文字以上の視力改善に分 類した際の各被験者の割合を表 2.7.6.1-114に示す。 24 週目で 5 文字以上（Sham 群 17.4％、VTE 群 79.1％）、10 文字以上（それぞれ 8.7％、 56.7％）及び 15 文字以上（それぞれ 8.7％、35.8％）のいずれにおいても、視力改善した被験 者の割合は、Sham 群より VTE 群の方が高かった。また、48 週目においても 5 文字以上 （Sham+VTE 群 39.1％、VTE 群 85.1％）、10 文字以上（Sham+VTE 群 34.8％、VTE 群 62.7％）及 び 15 文字以上（Sham+VTE 群 21.7％、VTE 群 47.8％）視力改善した被験者の割合は、Sham+VTE 群より VTE 群の方が高かった。 各時点の BCVA 文字数の変化量が 15 文字以上視力改善を示した被験者の割合の推移をみると、 VTE 群においては、16 週目まで著しく増加し、その後 48 週目まで緩やかに増加し続けた。また、 Sham+VTE 群は 24 週目から 48 週目まで緩やかに増加し続けた（図 2.7.6.1-16）。 ࡢ࣮࣌ࢪ㸸 2.7.6 個々の試験のまとめ Bayer Yakuhin, Ltd. Page 124 of 表 2.7.6.1-114 各時点における 5、10 又は 15 文字以上視力改善した被験者の割合 （日本人集団、LOCF、FAS） Sham+VTE 群 5 文字以上 VTE 群 N=23 N=67 n (％) n (％) 10 文字以上 15 文字以上 5 文字以上 10 文字以上 15 文字以上 4 週目 1 (4.3) 1 (4.3) 1 (4.3) 42 (62.7) 25 (37.3) 10 (14.9) 8 週目 3 (13.0) 2 (8.7) 1 (4.3) 50 (74.6) 39 (58.2) 16 (23.9) 12 週目 5 (21.7) 2 (8.7) 1 (4.3) 57 (85.1) 42 (62.7) 21 (31.3) 16 週目 4 (17.4) 3 (13.0) 1 (4.3) 56 (83.6) 41 (61.2) 24 (35.8) 20 週目 6 (26.1) 2 (8.7) 1 (4.3) 54 (80.6) 42 (62.7) 22 (32.8) 24 週目 4 (17.4) 2 (8.7) 2 (8.7) 53 (79.1) 38 (56.7) 24 (35.8) 28 週目 8 (34.8) 5 (21.7) 3 (13.0) 57 (85.1) 45 (67.2) 27 (40.3) 32 週目 9 (39.1) 6 (26.1) 3 (13.0) 56 (83.6) 45 (67.2) 32 (47.8) 36 週目 8 (34.8) 8 (34.8) 4 (17.4) 54 (80.6) 42 (62.7) 33 (49.3) 40 週目 10 (43.5) 7 (30.4) 4 (17.4) 54 (80.6) 45 (67.2) 35 (52.2) 44 週目 9 (39.1) 7 (30.4) 5 (21.7) 56 (83.6) 46 (68.7) 29 (43.3) 48 週目 9 (39.1) 8 (34.8) 5 (21.7) 57 (85.1) 42 (62.7) 32 (47.8) 引用元：5.3.5.1.3 PH-37599/Table 14.2.1/22，14.2.1/32，14.2.1/42 引用元：5.3.5.1.3 PH-37599/Table 14.2.1/22 図 2.7.6.1-16 48 週目までの BCVA 文字数が 15 文字以上視力改善した被験者の割合 （日本人集団、LOCF、FAS） 202 ࡢ࣮࣌ࢪ㸸 2.7.6 個々の試験のまとめ Bayer Yakuhin, Ltd. 2.7.6.1.6.5.3.5 Page 125 of 202 各時点における 5、10 又は 15 文字以上視力低下した被験者の割合 日本人集団における、FAS での BCVA 文字数の変化量を 5、10 又は 15 文字以上の視力低下に分 類した際の各被験者の割合を表 2.7.6.1-115に示す。 24 週目で 5 文字以上（Sham 群 47.8％、VTE 群 4.5％）及び 10 文字以上（Sham 群 34.8％、VTE 群 0％）視力低下した被験者の割合は、VTE 群より Sham 群の方が高かった。また、15 文字以上 視力低下した被験者の割合は、Sham 群が 8.7％であったのに対し、VTE 群では認められなかった。 また、48 週目においても 5 文字以上（Sham+VTE 群 39.1％、VTE 群 3.0％）、10 文字以上 （Sham+VTE 群 30.4％、VTE 群 1.5％）及び 15 文字以上（Sham+VTE 群 8.7％、VTE 群 1.5％）視力 低下した被験者の割合は、VTE 群より Sham+VTE 群の方が高かった。 各時点の BCVA 文字数の変化量が 10 又は 15 文字以上視力低下した被験者の割合の推移をみる と、VTE 群では 4 週目と 40 週目以降に少数例が認められたが、それ以降はほとんど認められな かった。 表 2.7.6.1-115 各時点における 5、10 又は 15 文字以上視力低下した被験者の割合 （日本人集団、LOCF、FAS) Sham+VTE 群 VTE 群 N=23 N=67 n (％) n (％) 5 文字以上 10 文字以上 15 文字以上 5 文字以上 10 文字以上 4 週目 8 (34.8) 8 週目 7 (30.4) 12 週目 15 文字以上 5 (21.7) 1 (4.3) 2 (3.0) 2 (3.0) 6 (26.1) 2 (8.7) 1 (1.5) 0 0 11 (47.8) 5 (21.7) 4 (17.4) 2 (3.0) 1 (1.5) 0 16 週目 11 (47.8) 4 (17.4) 3 (13.0) 1 (1.5) 0 0 20 週目 10 (43.5) 7 (30.4) 4 (17.4) 4 (6.0) 0 0 24 週目 11 (47.8) 8 (34.8) 2 (8.7) 3 (4.5) 0 0 28 週目 9 (39.1) 6 (26.1) 2 (8.7) 3 (4.5) 0 0 0 1 (1.5) 32 週目 11 (47.8) 6 (26.1) 2 (8.7) 2 (3.0) 1 (1.5) 36 週目 8 (34.8) 6 (26.1) 2 (8.7) 2 (3.0) 1 (1.5) 0 40 週目 10 (43.5) 8 (34.8) 4 (17.4) 3 (4.5) 2 (3.0) 1 (1.5) 44 週目 9 (39.1) 8 (34.8) 2 (8.7) 2 (3.0) 1 (1.5) 1 (1.5) 48 週目 9 (39.1) 7 (30.4) 2 (8.7) 2 (3.0) 1 (1.5) 1 (1.5) 引用元：5.3.5.1.3 PH-37599/Table 14.2.1/52，14.2.1/62，14.2.1/72 2.7.6.1.6.5.3.6 CRT のベースラインからの変化量 日本人集団における、FAS での CRT のベースラインからの変化量を表 2.7.6.1-116及び表 2.7.6.1-117 に 、 ま た 、 ベ ー ス ラ イ ン か ら 48 週 目 ま で の CRT の 平 均 変 化 量 の 推 移 を 図 2.7.6.1-17に示す。 24 週目での CRT は、Sham 群はベースラインと比較してわずかな変化しか示さなかった（372.4 μm～367.9μm）のに対して、VTE 群では大幅に減少（357.4μm～277.5μm）した。24 週目での CRT の調整済平均変化量は、Sham 群 3.1μm に対して VTE 群 -82.6μm であり、調整後の群間差 ࡢ࣮࣌ࢪ㸸 2.7.6 個々の試験のまとめ Bayer Yakuhin, Ltd. Page 126 of 202 （VTE 群－Sham 群）は、-85.7μm（95％信頼区間：-126.2～-45.3μm；p＜0.0001）であった。 48 週目では、Sham+VTE 群は 24 週目と比較して約 50μm の減少した（367.9μm から 314.2μm） のに対して、VTE 群では 24 週目で減少した CRT が 48 週目まで維持されていた（277.5μm から 272.5μm）。48 週目での CRT の調整済平均変化量は、Sham+VTE 群 -51.2μm に対して VTE 群 -87.3μm であり、調整後の群間差（VTE 群－Sham+VTE 群）は、-36.1μm（95％信頼区間：-77.3 ～5.1μm；p＝0.0854）であった。 CRT の平均変化量は、VTE 群では 4 週目に著しく減少し、その後は 48 週目まで維持された。 一方、Sham+VTE 群では 24 週目までわずかな増減を繰り返し、24 週目の実薬投与開始以降 32 週 目まで著しく減少し 48 週目まで維持された。 表 2.7.6.1-116 CRT のベースラインからの平均変化量（日本人集団、LOCF、FAS） Sham+VTE 群 VTE 群 N=23 被験者数 測定値;μm ベースライン 23 372.4 12 週目 23 391.8 24 週目 23 48 週目 23 N=67 変化量;μm 被験者数 測定値;μm － 67 357.4 変化量;μm － 19.3 67 280.3 -77.2 367.9 -4.5 67 277.5 -80.0 314.2 -58.2 67 272.5 -84.9 引用元：5.3.5.1.3 PH-37599/Table 14.2.1/82 表 2.7.6.1-117 CRT のベースラインからの平均変化量－ANCOVA（日本人集団、LOCF、FAS） 被験者数 ベースライン平均値；μm 24 週目での平均値；μm 24 週目での平均変化量；μm 24 週目での調整済平均変化量 a；μm 調整済平均変化量の群間差（VTE 群－Sham 群）a 群間差の 95％CIa p値a 被験者数 ベースライン平均値；μm 48 週目での平均値；μm 48 週目での平均変化量；μm 48 週目での調整済平均変化量 a；μm 調整済平均変化量の群間差（VTE 群－Sham+VTE 群）a 群間差の 95％CIa p値a Sham+VTE 群 N=23 23 372.4 367.9 -4.5 3.1 VTE 群 N=67 67 357.4 277.5 -80.0 -82.6 -85.7 -126.2 - -45.3 < 0.0001 23 372.4 314.2 -58.2 -51.2 67 357.4 272.5 -84.9 -87.3 -36.1 -77.3 – 5.1 0.0854 a：投与群を固定効果とし、ベースライン値を共変量とした ANCOVA モデルに基づく。 引用元：5.3.5.1.1 PH-37295/Table 14.2.2.2/47, 5.3.5.1.3 PH-37599/Table 14.2.1/84 ࡢ࣮࣌ࢪ㸸 2.7.6 個々の試験のまとめ Bayer Yakuhin, Ltd. Page 127 of 202 引用元：5.3.5.1.3 PH-37599/Table 14.2.1/82 図 2.7.6.1-17 CRT のベースラインからの平均変化量（±標準誤差） （日本人集団、LOCF、FAS） 2.7.6.1.6.5.3.7 CNV 病変サイズのベースラインからの変化量 日本人集団における、FAS での 24 週目の CNV 病変サイズは、Sham 群はベースラインと比較し て約 2 倍増加（0.3463DA から 0.6752DA）したのに対して、VTE 群では約半分に減少（0.4387DA から 0.2294DA）した（表 2.7.6.1-118）。24 週目での CNV 病変サイズの調整済平均変化量は、 Sham 群が 0.2829DA 増加したのに対して、VTE 群は 0.2188DA 減少した。両群の調整後の群間差 （VTE 群－Sham 群）は、-0.5017DA（95％信頼区間：-0.6342～0.3692DA；p＜0.0001）であった （表 2.7.6.1-119）。48 週目では、Sham+VTE 群は 24 週目と比較して約半分に減少し（0.6752DA から 0.3803DA）、ベースラインとほぼ同じサイズまでに回復した。VTE 群では 24 週目で減少し たサイズを維持していた（0.2294DA から 0.2303DA）（表 2.7.6.1-118）。48 週目での CNV 病変 サイズの調整済平均変化量は、Sham+VTE 群が 0.0239DA 減少したのに対して、VTE 群は 0.2025DA 減少した。両群の調整後の群間差（VTE 群－Sham+VTE 群）は、-0.1786DA（95％信頼区間： -0.3314～-0.0257DA；p＝0.0226）であった（表 2.7.6.1-119）。 ࡢ࣮࣌ࢪ㸸 2.7.6 個々の試験のまとめ Bayer Yakuhin, Ltd. Page 128 of 202 表 2.7.6.1-118 CNV 病変サイズのベースラインからの平均変化量（日本人集団、LOCF、FAS） Sham+VTE 群 VTE 群 N=23 被験者数 測定値;DA ベースライン 23 12 週目 22 24 週目 48 週目 N=67 変化量;DA 被験者数 測定値;DA 変化量;DA 0.3463 － 67 0.4387 － 0.5737 0.2178 62 0.2508 -0.2104 22 0.6752 0.3193 62 0.2294 -0.2317 22 0.3803 0.0244 64 0.2303 -0.2191 引用元：5.3.5.1.3 PH-37599/Table 14.2.1/92 表 2.7.6.1-119 CNV 病変サイズのベースラインからの平均変化量－ANCOVA （日本人集団、LOCF、FAS） 被験者数 ベースライン平均値；DA 24 週目での平均値；DA 24 週目での平均変化量；DA 24 週目での調整済平均変化量 a；DA 調整済平均変化量の群間差（VTE 群－Sham 群）a 群間差の 95％CIa p値a 被験者数 ベースライン平均値；DA 48 週目での平均値；DA 48 週目での平均変化量；DA 48 週目での調整済平均変化量 a；DA 調整済平均変化量の群間差（VTE 群－Sham+VTE 群）a 群間差の 95％CIa p値a Sham+VTE 群 N=23 22 0.3559 0.6752 0.3193 0.2829 VTE 群 N=67 62 0.4611 0.2294 -0.2317 -0.2188 -0.5017 -0.6342 - 0.3692 < 0.0001 22 0.3559 0.3803 0.0244 -0.0239 64 0.4494 0.2303 -0.2191 -0.2025 -0.1786 -0.3314 - -0.0257 0.0226 a：投与群を固定効果とし、ベースライン値を共変量とした ANCOVA モデルに基づく。 引用元：5.3.5.1.1 PH-37295/Table 14.2.2.2/55, 5.3.5.1.3 PH-37599/Table 14.2.1/94 2.7.6.1.6.5.3.8 FA による蛍光漏出量のベースラインからの変化量 日本人集団における、FAS での 24 週目の FA による蛍光漏出量（面積）は、Sham 群はベースラ インと比較してわずかに増加（0.7145DA から 0.9772DA）したのに対して、VTE 群では半分以下 に減少（0.7657DA から 0.2927DA）した（表 2.7.6.1-120）。24 週目での蛍光漏出量の調整済平 均変化量は、Sham 群が 0.2094DA 増加したのに対して、VTE 群は 0.5009DA 減少した。両群の調整 後 の 群 間 差 （ VTE 群 － Sham 群 ） は 、 -0.7102DA （ 95 ％ 信 頼 区 間 ： -0.8791 ～ -0.5414DA ； p＜0.0001）であった（表 2.7.6.1-121）。48 週目では、Sham+VTE 群は 24 週目と比較して減少 し、ベースラインよりも更に減少した（0.9772DA から 0.6356DA）。VTE 群では 24 週目で減少し た漏出量を維持していた（0.2927DA から 0.2569DA）（表 2.7.6.1-120）。48 週目での蛍光漏出 量の調整済平均変化量は、Sham+VTE 群が 0.1288DA 減少したのに対して、VTE 群は 0.5194DA 減少 した。両群の調整後の群間差（VTE 群－Sham+VTE 群）は、-0.3906DA（95％信頼区間：-0.5740 ～-0.2072DA；p＜0.0001）であった（表 2.7.6.1-121）。 ࡢ࣮࣌ࢪ㸸 2.7.6 個々の試験のまとめ Bayer Yakuhin, Ltd. Page 129 of 202 表 2.7.6.1-120 FA による蛍光漏出量のベースラインからの平均変化量 （日本人集団、LOCF、FAS） Sham+VTE 群 VTE 群 N=23 N=67 被験者数 漏出量;DA 変化量;DA 被験者数 漏出量;DA 変化量;DA ベースライン 23 0.7145 － 67 0.7657 － 12 週目 22 0.9910 0.2485 62 0.3154 -0.4872 24 週目 22 0.9772 0.2346 62 0.2927 -0.5098 48 週目 22 0.6356 -0.1069 64 0.2569 -0.5270 引用元：5.3.5.1.3 PH-37599/Table 14.2.1/102 表 2.7.6.1-121 FA による蛍光漏出量のベースラインからの平均変化量－ANCOVA （日本人集団、LOCF、FAS） 被験者数 ベースライン平均値；DA 24 週目での平均値；DA 24 週目での平均変化量；DA 24 週目での調整済平均変化量 a；DA 調整済平均変化量の群間差（VTE 群－Sham 群）a 群間差の 95％CIa p値a 被験者数 ベースライン平均値；DA 48 週目での平均値；DA 48 週目での平均変化量；DA 48 週目での調整済平均変化量 a；DA 調整済平均変化量の群間差（VTE 群－Sham+VTE 群）a 群間差の 95％CIa p値a Sham+VTE 群 N=23 22 0.7425 0.9772 0.2346 0.2094 VTE 群 N=67 62 0.8026 0.2927 -0.5098 -0.5009 -0.7102 -0.8791 - -0.5414 < 0.0001 22 0.7425 0.6356 -0.1069 -0.1288 64 0.7838 0.2569 -0.5270 -0.5194 -0.3906 -0.5740 - -0.2072 < 0.0001 a：投与群を固定効果とし、ベースライン値を共変量とした ANCOVA モデルに基づく。 引用元：5.3.5.1.1 PH-37295/Table 14.2.2.2/63, 5.3.5.1.3 PH-37599/Table 14.2.1/104 2.7.6.1.6.5.3.9 NEI VFQ-25 合計スコアのベースラインからの変化量 日本人集団における、FAS での 24 週目の平均 NEI VFQ-25 合計スコアのベースラインからの変 化量は、Sham 群が 4.51 ポイント減少したのに対して VTE 群は 2.95 ポイント増加した（表 2.7.6.1-122）。24 週目での NEI VFQ-25 合計スコアの調整済平均変化量は、Sham 群では 3.97 ポ イント減少したのに対して、VTE 群は 2.76 ポイント増加した。両群の調整後の群間差（VTE 群 －Sham 群）は、6.37 ポイント（95％信頼区間：1.95～11.52 ポイント；p＝0.0063）であった （表 2.7.6.1-123）。48 週目では、Sham+VTE 群及び VTE 群ともに 24 週目と比較して大きな変化 が認められなかった（Sham+VTE 群：69.07 ポイントから 70.15 ポイント、VTE 群：74.22 ポイン トから 75.50 ポイント）（表 2.7.6.1-122）。48 週目でのベースラインからの NEI VFQ-25 合計 スコアの調整済平均変化量は、Sham+VTE 群では 2.87 ポイント減少したのに対して、VTE 群 は ࡢ࣮࣌ࢪ㸸 2.7.6 個々の試験のまとめ Bayer Yakuhin, Ltd. Page 130 of 202 4.03 ポイント増加した。両群の調整後の群間差（VTE 群－Sham+VTE 群）は、6.89 ポイント （95％信頼区間：1.97～11.81 ポイント；p＝0.0066）であった（表 2.7.6.1-123）。 表 2.7.6.1-122 NEI VFQ-25 合計スコアのベースラインからの平均変化量 （日本人集団、LOCF、FAS） Sham+VTE 群 VTE 群 N=23 被験者数 スコア；ポイント ベースライン 23 12 週目 23 24 週目 48 週目 N=67 変化量 被験者数 スコア；ポイント 変化量 73.58 － 67 70.92 － 68.12 -5.46 66 74.35 3.08 23 69.07 -4.51 66 74.22 2.95 23 70.15 -3.43 66 75.50 4.22 引用元：5.3.5.1.3 PH-37599/Table 14.2.1/210 表 2.7.6.1-123 NEI VFQ-25 合計スコアのベースラインからの平均変化量－ANCOVA （日本人集団、LOCF、FAS） 被験者数 ベースライン平均値；ポイント 24 週目での平均値；ポイント 24 週目での平均変化量；ポイント 24 週目での調整済平均変化量 a；ポイント 調整済平均変化量の群間差（VTE 群－Sham 群）a 群間差の 95％CIa p値a 被験者数 ベースライン平均値；ポイント 48 週目での平均値；ポイント 48 週目での平均変化量；ポイント 48 週目での調整済平均変化量 a；ポイント 調整済平均変化量の群間差（VTE 群－Sham+VTE 群）a 群間差の 95％CIa p値a Sham+VTE 群 N=23 23 73.58 69.07 -4.51 -3.97 VTE 群 N=67 66 71.27 74.22 2.95 2.76 6.73 1.95 - 11.52 0.0063 23 73.58 70.15 -3.43 -2.87 66 71.27 75.50 4.22 4.03 6.89 1.97 – 11.81 0.0066 a：投与群を固定効果とし、ベースライン値を共変量とした ANCOVA モデルに基づく。 引用元：5.3.5.1.1 PH-37295/Table 14.2.2.2/83, 5.3.5.1.3 PH-37599/Table 14.2.1/236 2.7.6.1.6.5.3.10 EQ-5D スコアのベースラインからの変化量 日本人集団における、FAS での 24 週目のベースラインでの平均 EQ-5D スコアは、比較的高値 で、両群で同程度であった（Sham 群 0.8521、VTE 群 0.8638）。EQ-5D スコアのベースラインか らの変化量は、両群とも大きな変化は認められなかった（それぞれ 0.0528、0.0461） (表 2.7.6.1-124）。24 週目での EQ-5D スコアの調整済平均変化量は、Sham 群及び VTE 群ともにそれ ぞれ 0.0399 及び 0.0507 増加した。両群の調整後の群間差（VTE 群－Sham 群）は、0.0108（95％ 信頼区間：-0.0536～0.0751；p＝0.7397）であった（表 2.7.6.1-125）。48 週目においても両 ࡢ࣮࣌ࢪ㸸 2.7.6 個々の試験のまとめ Bayer Yakuhin, Ltd. Page 131 of 202 群 と も に 大 き な 変 化 は 認 め ら れ な か っ た （ Sham+VTE 群 0.0140 、 VTE 群 0.0337 ） （ 表 2.7.6.1-124）。両群の調整後の群間差（VTE 群－Sham+VTE 群）は、0.0372（95％信頼区間： -0.0199～0.0944；p＝0.1986）であった（表 2.7.6.1-125）。 表 2.7.6.1-124 EQ-5D スコアのベースラインからの平均変化量（日本人集団、LOCF、FAS） Sham+VTE 群 VTE 群 N=23 被験者数 スコア N=67 変化量 被験者数 スコア 変化量 ベースライン 23 0.8521 － 67 0.8638 － 24 週目 23 0.9049 0.0528 65 0.9213 0.0461 48 週目 23 0.8660 0.0140 65 0.9089 0.0337 引用元：5.3.5.1.3 PH-37599/Table 14.2.1/116 表 2.7.6.1-125 EQ-5D スコアのベースラインからの平均変化量－ANCOVA （日本人集団、LOCF、FAS） Sham+VTE 群 N=23 23 0.8521 0.9049 0.0528 0.0399 VTE 群 N=67 65 0.8752 0.9213 0.0461 0.0507 被験者数 ベースライン平均値 24 週目での平均値 24 週目での平均変化量 24 週目での調整済平均変化量 a 調整済平均変化量の群間差（VTE 群－Sham 群）a 0.0108 群間差の 95％CIa -0.0536 - 0.0751 p値a 0.7397 被験者数 23 65 ベースライン平均値 0.8521 0.8752 48 週目での平均値 0.8660 0.9089 48 週目での平均変化量 0.0140 0.0337 48 週目での調整済平均変化量 a 0.0010 0.0383 調整済平均変化量の群間差（VTE 群－Sham+VTE 群）a 0.0372 -0.0199 – 0.0944 群間差の 95％CIa p値a 0.1986 a：投与群を固定効果とし、ベースライン値を共変量とした ANCOVA モデルに基づく。 引用元：5.3.5.1.1 PH-37295/Table 14.2.2.2/75, 5.3.5.1.3 PH-37599/Table 14.2.1/118 2.7.6.1.6.5.3.11 治験薬投与中止に至った被験者の割合 日本人集団における、FAS での 24 週目までに治験薬投与中止に至った被験者の割合は、Sham 群 21.7％（5/23 例）、VTE 群 7.5％（5/67 例）であり、全集団と同様に VTE 群に比べて Sham 群 の中止の割合が高かった（引用元：5.3.5.1.1 PH-37295/Table 14.2.2.2/67）。24 週目以降 48 週目までに治験薬投与中止に至った例数は、Sham+VTE 群 1 例、VTE 群 4 例であった。48 週目ま でに治験薬投与中止に至った被験者の割合は、Sham+VTE 群 26.1％（6/23 例）に対し、VTE 群 13.4％（9/67 例）であった（CMH 検定；p＝0.2174）（引用元：5.3.5.1.3 PH-37599/Table 14.2.1.1/84）。 ࡢ࣮࣌ࢪ㸸 2.7.6 個々の試験のまとめ Bayer Yakuhin, Ltd. 2.7.6.1.6.5.4 Page 132 of 202 有効性の結論 日本人集団において、有効性の主要評価項目である FAS における 24 週目での BCVA 文字数 のベースラインからの変化量は、VTE 群が 10.9 文字増加したのに対し、Sham 群は 3.7 文 字低下した（調整済平均変化量：VTE 群 10.9 文字、Sham 群-3.8 文字、群間差：14.8 文字、 95％信頼区間：10.8～18.8 文字；p＜0.0001）。また、PPS での解析においても同様の結 果であった。 日本人集団において、副次的評価項目である 24 週目でのベースラインから 15 文字以上視 力改善した被験者の割合は、VTE 群 35.8％、Sham 群 8.7％であり、VTE 群が Sham 群を上 回っていた。 日本人集団においても全集団と同様に、有効性の探索的評価項目である 24 週目までの各 時点における 5、10 又は 15 文字以上の視力改善した被験者の割合は、いずれの分類にお いても Sham 群に比べて VTE 群の方が高かった。一方、24 週目での 5 又は 10 文字以上視 力低下した被験者の割合は、いずれの分類でも VTE 群に比べて Sham 群の方が高かった。 また、24 週目での CRT、CNV 病変サイズ及び蛍光漏出量のベースラインからの変化量は、 いずれの項目でも Sham 群に比べて VTE 群で減少が大きかった。 日本人集団においても全集団と同様に、VTE 群の BCVA 文字数の変化量は、24 週目以降も わずかに改善しながら 48 週目まで維持された。また、他の有効性評価項目においても、 48 週目までその有効性が維持されていた。一方、24 週目から実薬投与を開始した Sham+VTE 群では、24 週目以降 48 週目までの QOL スコアを除く有効性評価において、臨床 的に意義のある改善が認められたが、VTE 群の 24 週目における結果には及ばなかった。 日本人集団における有効性の結果は、全集団と同様であった。 ࡢ࣮࣌ࢪ㸸 2.7.6 個々の試験のまとめ Bayer Yakuhin, Ltd. 2.7.6.1.6.6 2.7.6.1.6.6.1 Page 133 of 202 安全性 曝露状況 日本人集団における、20 週目までの VTE 群の平均曝露量は 6.4mg、平均投与期間は 165.4 日で あり、全集団と大きな違いはなかった。また、44 週目までの Sham+VTE 群及び VTE 群の平均曝露 量 は そ れ ぞ れ 6.6mg 及 び 9.4mg 、 平 均 投 与 期 間 は 276.9 日 及 び 313.0 日 で あ っ た （ 表 2.7.6.1-126）。 表 2.7.6.1-126 曝露量（日本人集団、SAF） Sham+VTE 群 N=23 VTE 群 N=67 合計 N=90 20 週目まで 投与量合計 a；mg 平均 (SD) 0 6.4 (3.5) 4.8 (4.1) 中央値 0 6.0 4.0 最小 - 最大 0 -0 2 - 12 0 - 12 投与期間 b；日 平均 (SD) 149.6 (43.3) 165.4 (15.8) 161.4 (26.4) 中央値 168.0 168.0 168.0 最小 - 最大 28 - 175 84 - 175 28 - 175 44 週目まで 投与量合計；mg 平均 (SD) 6.6 (4.9) 9.4 (6.6) 8.7 (6.3) 中央値 6.0 6.0 6.0 最小 - 最大 0 - 12 2 - 24 0 - 24 投与期間 b；日 平均 (SD) 276.9 (110.6) 313.0 (62.1) 303.8 (78.3) 中央値 336.0 336.0 336.0 最小 - 最大 28 - 343 84 – 343 28 - 343 a：偽注射は 0mg とした。 b：投与期間＝20 週目（44 週目）までの最終投与日－初回投与日＋28 日 引用元：5.3.5.1.1 PH-37295/Table 14.1.4/1j，14.1.4/3j, 5.3.5.1.3 PH-37599/Table 14.1.4/1j， 14.1.4/3j 2.7.6.1.6.6.2 2.7.6.1.6.6.2.1 有害事象 有害事象の要約 日本人集団における、24 週目までに発現した有害事象の要約を表 2.7.6.1-127に示す。 いずれの群においても、多くの被験者で少なくとも 1 件の有害事象が発現した（Sham 群 43.5％、VTE 群 65.7％）。そのうち、TEAE の発現頻度は Sham 群が 43.5％で VTE 群が 62.7％で あった。 ࡢ࣮࣌ࢪ㸸 2.7.6 個々の試験のまとめ Bayer Yakuhin, Ltd. Page 134 of 202 眼の TEAE の発現頻度は両群でほぼ同様であった（Sham 群 21.7％、VTE 群 23.9％）が、眼以外 の TEAE では、Sham 群に比べ VTE 群の発現頻度が高かった（Sham 群 34.8％、VTE 群 50.7％）。 これらの重症度のほとんどは、軽度であった。重篤な TEAE は VTE 群に 3 例（4.5％）に発現した が、治験薬、注射手技及び治験手順との関連性はいずれもなかった。なお、両群ともに死亡例は なかった。 表 2.7.6.1-127 24 週目までの有害事象の要約（日本人集団、SAF） Sham 群 N=23 n (％) 10 (43.5) 2 (8.7) 10 (43.5) 5 (21.7) 5 (21.7) 2 (8.7) 8 (34.8) 1 (4.3) 0 0 0 1 (4.3) 3 (13.0) 3 (13.0) 3 (13.0) 0 0 0 0 0 0 0 有害事象が 1 件以上発現した被験者数 治験薬投与前に有害事象が発現した被験者数 TEAE が 1 件以上発現した被験者数 眼の TEAE 治験対象眼 僚眼 眼以外の TEAE 治験薬との関連性がある TEAE 治験薬との関連性がある眼の TEAE 治験対象眼 僚眼 治験薬との関連性がある眼以外の TEAE 注射手技との関連性がある TEAE 注射手技との関連性がある眼の TEAE 治験対象眼 僚眼 注射手技との関連性がある眼以外の TEAE 治験手順との関連性がある TEAE 治験手順との関連性がある眼の TEAE 治験対象眼 僚眼 治験手順との関連性がある眼以外の TEAE 重症度別の眼の TEAE 軽度 5 (21.7) 中等度 0 高度 0 重症度別の眼以外の TEAE 軽度 7 (30.4) 中等度 1 (4.3) 高度 0 重篤な AE 0 治験薬との関連性がある重篤な AE 0 注射手技との関連性がある重篤な AE 0 治験手順との関連性がある重篤な AE 0 重篤な TEAE 0 治験薬との関連性がある重篤な TEAE 0 注射手技との関連性がある重篤な TEAE 0 治験手順との関連性がある重篤な TEAE 0 治験薬投与中止に至った TEAE 1 (4.3) 死亡 0 引用元：5.3.5.1.1 PH-37295/Table 14.3.1/89，14.3.1/92 VTE 群 N=67 n (％) 44 (65.7) 8 (11.9) 42 (62.7) 16 (23.9) 14 (20.9) 5 (7.5) 34 (50.7) 4 (6.0) 1 (1.5) 1 (1.5) 0 3 (4.5) 9 (13.4) 9 (13.4) 9 (13.4) 0 0 7 (10.4) 3 (4.5) 3 (4.5) 0 5 (7.5) 合計 N=90 n (％) 54 (60.0) 10 (11.1) 52 (57.8) 21 (23.3) 19 (21.1) 7 (7.8) 42 (46.7) 5 (5.6) 1 (1.1) 1 (1.1) 0 4 (4.4) 12 (13.3) 12 (13.3) 12 (13.3) 0 0 7 (7.8) 3 (3.3) 3 (3.3) 0 5 (5.6) 15 (22.4) 1 (1.5) 0 20 (22.2) 1 (1.1) 0 30 3 1 3 0 0 0 3 0 0 0 2 0 37 4 1 3 0 0 0 3 0 0 0 3 0 (44.8) (4.5) (1.5) (4.5) (4.5) (3.0) (41.1) (4.4) (1.1) (3.3) (3.3) (3.3) ࡢ࣮࣌ࢪ㸸 2.7.6 個々の試験のまとめ Bayer Yakuhin, Ltd. Page 135 of 202 日本人集団における、48 週目までに発現した有害事象の要約を表 2.7.6.1-128に示す。 48 週目までの有害事象発現頻度は、Sham+VTE 群 65.2％、VTE 群 74.6％であり、そのうちの TEAE の発現頻度は、Sham+VTE 群 65.2％、VTE 群 73.1％と、全集団と同様に Sham+VTE 群に比べ て VTE 群の方が高かった。 眼の TEAE の発現頻度は、両群で大きな違いはなかったが（Sham+VTE 群 39.1％、VTE 群 34.3％）、眼以外の TEAE の発現頻度は Sham+VTE 群に比べ VTE 群の方が高かった（Sham+VTE 群 43.5％、VTE 群 65.7％）。これらの重症度のほとんどは、軽度であった。重篤な TEAE は VTE 群 の 6 例（9.0％）に発現した。このうち、黄斑円孔の 1 例（被験者番号 200010001）のみ、治験 薬、注射手技及び治験手順との関連性があると判断された。両群ともに死亡例はなかった。 表 2.7.6.1-128 48 週目までの有害事象の要約（日本人集団、SAF） Sham+VTE 群 N=23 n (％) 15 ( 65.2) 2 ( 8.7) 15 ( 65.2) 9 ( 39.1) 8 ( 34.8) 3 ( 13.0) 10 ( 43.5) 1 ( 4.3) 0 0 0 1 ( 4.3) 3 ( 13.0) 3 ( 13.0) 3 ( 13.0) 0 0 0 0 0 0 0 有害事象が 1 件以上発現した被験者数 治験薬投与前に有害事象が発現した被験者数 TEAE が 1 件以上発現した被験者数 眼の TEAE 治験対象眼 僚眼 眼以外の TEAE 治験薬との関連性がある TEAE 治験薬との関連性がある眼の TEAE 治験対象眼 僚眼 治験薬との関連性がある眼以外の TEAE 注射手技との関連性がある TEAE 注射手技との関連性がある眼の TEAE 治験対象眼 僚眼 注射手技との関連性がある眼以外の TEAE 治験手順との関連性がある TEAE 治験手順との関連性がある眼の TEAE 治験対象眼 僚眼 治験手順との関連性がある眼以外の TEAE 重症度別の眼の TEAE 軽度 9 ( 39.1) 中等度 0 高度 0 重症度別の眼以外の TEAE 軽度 9 ( 39.1) 中等度 1 ( 4.3) 高度 0 重篤な AE 0 治験薬との関連性がある重篤な AE 0 注射手技との関連性がある重篤な AE 0 治験手順との関連性がある重篤な AE 0 重篤な TEAE 0 治験薬との関連性がある重篤な AE 0 注射手技との関連性がある重篤な AE 0 治験手順との関連性がある重篤な AE 0 治験薬投与中止に至った TEAE 1 ( 4.3) 死亡 0 引用元：5.3.5.1.3 PH-37599/Table 14.3.1/178, 14.3.1/181, 14.3.1/193, VTE 群 N=67 n (％) 50 ( 74.6) 8 ( 11.9) 49 ( 73.1) 23 ( 34.3) 20 ( 29.9) 10 ( 14.9) 44 ( 65.7) 5 ( 7.5) 2 ( 3.0) 2 ( 3.0) 0 3 ( 4.5) 12 ( 17.9) 12 ( 17.9) 12 ( 17.9) 0 0 8 ( 11.9) 4 ( 6.0) 4 ( 6.0) 0 6 ( 9.0) 合計 N=90 n (％) 65 ( 72.2) 10 ( 11.1) 64 ( 71.1) 32 ( 35.6) 28 ( 31.1) 13 ( 14.4) 54 ( 60.0) 6 ( 6.7) 2 ( 2.2) 2 ( 2.2) 0 4 ( 4.4) 15 ( 16.7) 15 ( 16.7) 15 ( 16.7) 0 0 8 ( 8.9) 4 ( 4.4) 4 ( 4.4) 0 6 ( 6.7) 20 ( 29.9) 2 ( 3.0) 1 ( 1.5) 29 ( 32.2) 2 ( 2.2) 1 ( 1.1) 39 ( 58.2) 4 ( 6.0) 1 ( 1.5) 6 ( 9.0) 1 ( 1.5) 1 ( 1.5) 1 ( 1.5) 6 ( 9.0) 1 ( 1.5) 1 ( 1.5) 1 ( 1.5) 3 ( 4.5) 0 14.3.1/197 48 5 1 6 1 1 1 6 1 1 1 4 0 ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( 53.3) 5.6) 1.1) 6.7) 1.1) 1.1) 1.1) 6.7) 1.1) 1.1) 1.1) 4.4) ࡢ࣮࣌ࢪ㸸 2.7.6 個々の試験のまとめ Bayer Yakuhin, Ltd. 2.7.6.1.6.6.2.2 2.7.6.1.6.6.2.2.1 Page 136 of 202 試験治療下で発現した有害事象 試験治療下で発現したすべての有害事象 日本人集団における、24 週目までに 1 件以上の TEAE が発現した被験者の割合は、Sham 群 43.5％、VTE 群 62.7％であり、VTE 群の発現頻度がわずかに高かった（表 2.7.6.1-129）。 日本人集団全体で最も多く報告された器官別大分類は「眼障害」23.3％（Sham 群 21.7％、VTE 群 23.9％）であり、次いで多かったものは「感染および寄生虫症」20.0％（Sham 群 21.7％、 VTE 群 19.4％）、「神経系障害」8.9％（Sham 群 0％、VTE 群 11.9％）、「胃腸障害」8.9％ （Sham 群 4.3％、VTE 群 10.4％）であった。 最も多く報告された TEAE は、鼻咽頭炎〔Sham 群 2 例（8.7％）、VTE 群 8 例（11.9％）〕であ り、その他 VTE 群で 5％以上に認められた TEAE は、結膜出血〔Sham 群 1 例（4.3％）、VTE 群 7 例（10.4％）〕、悪心〔Sham 群 0 例、VTE 群 5 例（7.5％）〕、点状角膜炎〔Sham 群 3 例 （13.0％）、VTE 群 4 例（6.0％）〕、頭痛〔Sham 群 0 例、VTE 群 4 例（6.0％）〕及び高血圧 〔Sham 群 0 例、VTE 群 4 例（6.0％）〕であった。 表 2.7.6.1-129 24 週目までに発現したすべての TEAE（いずれかの投与群で 2％以上） （日本人集団、SAF） MedDRA SOC MedDRA PT MedDRA Version 15.1 TEAE が 1 件以上発現した被験者数 眼障害 結膜出血 角膜びらん 眼乾燥 眼のアレルギー 眼充血 点状角膜炎 網膜剥離 網膜出血 胃腸障害 便秘 悪心 肝胆道系障害 肝機能異常 感染症および寄生虫症 胃腸炎 帯状疱疹 膿痂疹 鼻咽頭炎 臨床検査 アラニンアミノトランスフェラーゼ増加 アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ増加 血圧上昇 神経系障害 頭痛 Sham 群 N=23 n (％) 10 (43.5) 5 (21.7) 1 (4.3) 1 (4.3) 1 (4.3) 1 (4.3) 1 (4.3) 3 (13.0) 1 (4.3) 0 1 (4.3) 1 (4.3) 0 1 (4.3) 1 (4.3) 5 (21.7) 1 (4.3) 1 (4.3) 1 (4.3) 2 (8.7) 1 (4.3) 1 (4.3) 1 (4.3) 1 (4.3) 0 0 VTE 群 N=67 n (％) 42 (62.7) 16 (23.9) 7 (10.4) 2 (3.0) 0 0 0 4 (6.0) 0 2 (3.0) 7 (10.4) 0 5 (7.5) 1 (1.5) 0 13 (19.4) 0 0 0 8 (11.9) 0 0 0 0 8 (11.9) 4 (6.0) 合計 N=90 n (％) 52 (57.8) 21 (23.3) 8 (8.9) 3 (3.3) 1 (1.1) 1 (1.1) 1 (1.1) 7 (7.8) 1 (1.1) 2 (2.2) 8 (8.9) 1 (1.1) 5 (5.6) 2 (2.2) 1 (1.1) 18 (20.0) 1 (1.1) 1 (1.1) 1 (1.1) 10 (11.1) 1 (1.1) 1 (1.1) 1 (1.1) 1 (1.1) 8 (8.9) 4 (4.4) ࡢ࣮࣌ࢪ㸸 2.7.6 個々の試験のまとめ Bayer Yakuhin, Ltd. Page 137 of 202 表 2.7.6.1-129 24 週目までに発現したすべての TEAE（いずれかの投与群で 2％以上） （日本人集団、SAF）（続き） MedDRA SOC MedDRA PT MedDRA Version 15.1 精神障害 不眠症 呼吸器、胸郭および縦隔障害 咳嗽 皮膚および皮下組織障害 接触性皮膚炎 血管障害 高血圧 引用元：5.3.5.1.1 PH-37295/Table 14.3.1/96 Sham 群 N=23 n (％) 1 (4.3) 1 (4.3) 1 (4.3) 1 (4.3) 0 0 0 0 VTE 群 N=67 n (％) 1 (1.5) 0 1 (1.5) 0 2 (3.0) 2 (3.0) 4 (6.0) 4 (6.0) 合計 N=90 n (％) 2 (2.2) 1 (1.1) 2 (2.2) 1 (1.1) 2 (2.2) 2 (2.2) 4 (4.4) 4 (4.4) 日本人集団における、48 週目までに 1 件以上の TEAE が発現した被験者の割合は、Sham+VTE 群 65.2％、VTE 群 73.1％であり、VTE 群の発現頻度がわずかに高かった（表 2.7.6.1-130）。24 週 目から 48 週目の間で増加した割合は、Sham+VTE 群 21.7％（5 例）、VTE 群 10.4％（7 例）で あった。 日本人集団全体で最も多く報告された器官別大分類は、「眼障害」35.6％（Sham+VTE 群 39.1％、VTE 群 34.3％）であり、次いで多かったものは「感染症および寄生虫症」28.9％ （Sham+VTE 群 26.1％、VTE 群 29.9％）、「神経系障害」12.2％（Sham+VTE 群 0％、VTE 群 16.4％）、「胃腸障害」11.1％（Sham+VTE 群 4.3％、VTE 群 13.4％）であった。 最も多く報告された TEAE は、鼻咽頭炎〔Sham+VTE 群 2 例（8.7％）、VTE 群 15 例（22.4％)〕 であり、その他いずれかの群で 5％以上に認められた TEAE は、結膜出血〔Sham+VTE 群 1 例 （4.3％）、VTE 群 9 例（13.4％)〕、点状角膜炎〔Sham+VTE 群 4 例（17.4％)、VTE 群 6 例 （9.0％) 〕、悪心〔Sham+VTE 群 0 例、VTE 群 6 例（9.0％)〕、頭痛〔Sham+VTE 群 0 例、VTE 群 4 例（6.0％)〕、高血圧〔Sham+VTE 群 0 例、VTE 群 4 例（6.0％)〕及び後嚢部混濁〔Sham+VTE 群 3 例（13.0％）、VTE 群 0 例〕であった。 表 2.7.6.1-130 48 週目までに発現したすべての TEAE（いずれかの投与群で 2％以上） （日本人集団、SAF） MedDRA SOC MedDRA PT MedDRA Version 16.0 TEAE が 1 件以上発現した被験者数 眼障害 結膜出血 角膜びらん 眼乾燥 眼のアレルギー 眼痛 黄斑円孔 眼充血 後嚢部混濁 点状角膜炎 網膜剥離 網膜出血 Sham+VTE 群 N=23 n (％) 15 ( 65.2) 9 ( 39.1) 1 ( 4.3) 1 ( 4.3) 1 ( 4.3) 1 ( 4.3) 0 0 1 ( 4.3) 3 ( 13.0) 4 ( 17.4) 1 ( 4.3) 0 49 23 9 2 1 0 2 2 0 0 6 0 2 VTE 群 N=67 n (％) ( 73.1) ( 34.3) ( 13.4) ( 3.0) ( 1.5) ( ( 3.0) 3.0) ( 9.0) ( 3.0) 64 32 10 3 2 1 2 2 1 3 10 1 2 合計 N=90 n (％) ( 71.1) ( 35.6) ( 11.1) ( 3.3) ( 2.2) ( 1.1) ( 2.2) ( 2.2) ( 1.1) ( 3.3) ( 11.1) ( 1.1) ( 2.2) ࡢ࣮࣌ࢪ㸸 2.7.6 個々の試験のまとめ Bayer Yakuhin, Ltd. Page 138 of 表 2.7.6.1-130 48 週目までに発現したすべての TEAE（いずれかの投与群で 2％以上） （日本人集団、SAF）（続き） MedDRA SOC MedDRA PT MedDRA Version 16.0 胃腸障害 便秘 悪心 一般・全身障害および投与部位の状態 末梢性浮腫 肝胆道系障害 肝機能異常 感染症および寄生虫症 蜂巣炎 胃腸炎 帯状疱疹 膿痂疹 リンパ管炎 鼻咽頭炎 腎盂腎炎 傷害、中毒および処置合併症 転倒 膝蓋骨骨折 臨床検査 アラニンアミノトランスフェラーゼ増加 アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ増加 血圧上昇 眼圧低下 代謝および栄養障害 高血糖 インスリン分泌障害 筋骨格系および結合組織障害 背部痛 椎間板突出 神経系障害 浮動性めまい 頭痛 精神障害 不眠症 呼吸器、胸郭および縦隔障害 咳嗽 アレルギー性鼻炎 皮膚および皮下組織障害 接触性皮膚炎 血管障害 高血圧 引用元：5.3.5.1.3 PH-37599/Table 14.3.1/185 Sham+VTE 群 N=23 n (％) 1 ( 4.3) 1 ( 4.3) 0 1 ( 4.3) 1 ( 4.3) 1 ( 4.3) 1 ( 4.3) 6 ( 26.1) 1 ( 4.3) 1 ( 4.3) 1 ( 4.3) 1 ( 4.3) 1 ( 4.3) 2 ( 8.7) 1 ( 4.3) 1 ( 4.3) 1 ( 4.3) 1 ( 4.3) 2 ( 8.7) 1 ( 4.3) 1 ( 4.3) 1 ( 4.3) 1 ( 4.3) 1 ( 4.3) 0 1 ( 4.3) 0 0 0 0 0 0 1 ( 4.3) 1 ( 4.3) 2 ( 8.7) 1 ( 4.3) 1 ( 4.3) 0 0 0 0 VTE 群 N=67 n (％) 9 ( 13.4) 0 6 ( 9.0) 1 ( 1.5) 1 ( 1.5) 2 ( 3.0) 1 ( 1.5) 20 ( 29.9) 0 1 ( 1.5) 0 0 0 15 ( 22.4) 0 5 ( 7.5) 1 ( 1.5) 0 2 ( 3.0) 0 0 0 0 5 ( 7.5) 2 ( 3.0) 0 7 ( 10.4) 2 ( 3.0) 2 ( 3.0) 11 ( 16.4) 3 ( 4.5) 4 ( 6.0) 1 ( 1.5) 0 1 ( 1.5) 0 1 ( 1.5) 4 ( 6.0) 2 ( 3.0) 4 ( 6.0) 4 ( 6.0) 合計 N=90 n (％) 10 ( 11.1) 1 ( 1.1) 6 ( 6.7) 2 ( 2.2) 2 ( 2.2) 3 ( 3.3) 2 ( 2.2) 26 ( 28.9) 1 ( 1.1) 2 ( 2.2) 1 ( 1.1) 1 ( 1.1) 1 ( 1.1) 17 ( 18.9) 1 ( 1.1) 6 ( 6.7) 2 ( 2.2) 1 ( 1.1) 4 ( 4.4) 1 ( 1.1) 1 ( 1.1) 1 ( 1.1) 1 ( 1.1) 6 ( 6.7) 2 ( 2.2) 1 ( 1.1) 7 ( 7.8) 2 ( 2.2) 2 ( 2.2) 11 ( 12.2) 3 ( 3.3) 4 ( 4.4) 2 ( 2.2) 1 ( 1.1) 3 ( 3.3) 1 ( 1.1) 2 ( 2.2) 4 ( 4.4) 2 ( 2.2) 4 ( 4.4) 4 ( 4.4) 202 ࡢ࣮࣌ࢪ㸸 2.7.6 個々の試験のまとめ Bayer Yakuhin, Ltd. 2.7.6.1.6.6.2.2.2 Page 139 of 202 試験治療下で発現した治験対象眼の有害事象 日本人集団における、24 週目までに治験対象眼の TEAE が 1 件以上発現した被験者の割合は、 Sham 群 21.7％、VTE 群 20.9％であり、両群で同程度であった（表 2.7.6.1-131）。 Sham 群より VTE 群で発現頻度の高かった治験対象眼の TEAE は、結膜出血〔Sham 群 4.3％ （1 例）、VTE 群 10.4％（7 例）〕であり、注射手技に関連するものと考えられた。 表 2.7.6.1-131 24 週目までに発現した治験対象眼の TEAE（いずれかの投与群で 2％以上） （日本人集団、SAF） MedDRA SOC MedDRA PT MedDRA Version 15.1 治験対象眼の TEAE を発現した被験者数 眼障害 結膜出血 角膜びらん 眼乾燥 眼のアレルギー 眼充血 点状角膜炎 網膜剥離 引用元：5.3.5.1.1 PH-37295/Table 14.3.1/97 Sham 群 N=23 n (％) 5 (21.7) 5 (21.7) 1 (4.3) 1 (4.3) 1 (4.3) 1 (4.3) 1 (4.3) 3 (13.0) 1 (4.3) VTE 群 N=67 n (％) 14 (20.9) 14 (20.9) 7 (10.4) 2 (3.0) 0 0 0 4 (6.0) 0 合計 N=90 n (％) 19 (21.1) 19 (21.1) 8 (8.9) 3 (3.3) 1 (1.1) 1 (1.1) 1 (1.1) 7 (7.8) 1 (1.1) 日本人集団における、48 週目までに治験対象眼の TEAE が 1 件以上発現した被験者の割合は、 Sham+VTE 群 34.8％、VTE 群 29.9％であり、両群で同程度であった（表 2.7.6.1-132）。24 週目 から 48 週目の間で増加した割合は、Sham+VTE 群 13.0％（3 例）、VTE 群 9.0％（6 例）であった。 Sham+VTE 群より VTE 群の発現頻度が高かった治験対象眼の TEAE は、概して注射手技に関連す るものと考えられ、結膜出血〔Sham+VTE 群 4.3％（1 例）、VTE 群 13.4％（9 例）〕、眼痛 〔Sham+VTE 群 0％、VTE 群 3.0％（2 例）〕であった。その他は、VTE 群より Sham+VTE 群の発現 頻度が高かった。 表 2.7.6.1-132 48 週目までに発現した治験対象眼の TEAE（いずれかの投与群で 2％以上） （日本人集団、SAF） MedDRA SOC MedDRA PT MedDRA Version 16.0 治験対象眼の TEAE を発現した被験者数 眼障害 結膜出血 角膜びらん 眼乾燥 眼のアレルギー 眼痛 眼充血 後嚢部混濁 点状角膜炎 網膜剥離 臨床検査 眼圧低下 引用元：5.3.5.1.3 PH-37599/Table 14.3.1/186 Sham+VTE 群 N=23 n (％) 8 ( 34.8) 8 ( 34.8) 1 ( 4.3) 1 ( 4.3) 1 ( 4.3) 1 ( 4.3) 0 1 ( 4.3) 2 ( 8.7) 4 ( 17.4) 1 ( 4.3) 1 ( 4.3) 1 ( 4.3) VTE 群 N=67 n (％) ( 29.9) ( 29.9) ( 13.4) ( 3.0) ( 1.5) 20 20 9 2 1 0 2 ( 0 0 6 ( 0 0 0 3.0) 9.0) 合計 N=90 n (％) 28 ( 31.1) 28 ( 31.1) 10 ( 11.1) 3 ( 3.3) 2 ( 2.2) 1 ( 1.1) 2 ( 2.2) 1 ( 1.1) 2 ( 2.2) 10 ( 11.1) 1 ( 1.1) 1 ( 1.1) 1 ( 1.1) ࡢ࣮࣌ࢪ㸸 2.7.6 個々の試験のまとめ Bayer Yakuhin, Ltd. 2.7.6.1.6.6.2.2.3 Page 140 of 202 試験治療下で発現した僚眼の有害事象 日本人集団における、24 週目までに僚眼の TEAE が 1 件以上発現した被験者の割合は、Sham 群 8.7％、VTE 群 7.5％であり、両群に大きな違いはなかった（表 2.7.6.1-133）。 2％以上の被験者に認められた僚眼の TEAE は、Sham 群で発現した眼乾燥、眼のアレルギー及 び眼充血が各 1 例（4.3％）のみであった。 表 2.7.6.1-133 24 週目までに発現した僚眼の TEAE（いずれかの投与群で 2％以上） （日本人集団、SAF） MedDRA SOC MedDRA PT MedDRA Version 15.1 僚眼の TEAE を発現した被験者数 眼障害 眼乾燥 眼のアレルギー 眼充血 引用元：5.3.5.1.1 PH-37295/Table 14.3.1/98 Sham 群 N=23 n (％) 2 (8.7) 2 (8.7) 1 (4.3) 1 (4.3) 1 (4.3) VTE 群 N=67 n (％) 5 (7.5) 5 (7.5) 0 0 0 合計 N=90 n (％) 7 (7.8) 7 (7.8) 1 (1.1) 1 (1.1) 1 (1.1) 日本人集団における、48 週目までに僚眼の TEAE が 1 件以上発現した被験者の割合は、 Sham+VTE 群 13.0％、VTE 群 14.9％であり、両群に大きな違いはなかった（表 2.7.6.1-134）。 24 週目から 48 週目の間で増加した割合は、Sham+VTE 群 4.3％（1 例）、VTE 群 7.5％（5 例）で あった。 表 2.7.6.1-134 48 週目までに発現した僚眼の TEAE（いずれかの投与群で 2％以上） （日本人集団、SAF） MedDRA SOC MedDRA PT MedDRA Version 16.0 僚眼の TEAE を発現した被験者数 眼障害 眼乾燥 眼のアレルギー 眼充血 後嚢部混濁 引用元：5.3.5.1.3 PH-37599/Table 14.3.1/187 2.7.6.1.6.6.2.2.4 Sham+VTE 群 N=23 n (％) 3 ( 13.0) 3 ( 13.0) 1 ( 4.3) 1 ( 4.3) 1 ( 4.3) 1 ( 4.3) VTE 群 N=67 n (％) 10 ( 14.9) 9 ( 13.4) 1 ( 1.5) 0 0 0 合計 N=90 n (％) 13 ( 14.4) 12 ( 13.3) 2 ( 2.2) 1 ( 1.1) 1 ( 1.1) 1 ( 1.1) 試験治療下で発現した眼以外の有害事象 日本人集団における、24 週目までに眼以外の TEAE が 1 件以上発現した被験者の割合は、Sham 群（34.8％）に比べて VTE 群（50.7％）の方が高かった（表 2.7.6.1-135）。 比較的多く報告された眼以外の TEAE は、鼻咽頭炎〔Sham 群 2 例（8.7％）、VTE 群 8 例 （11.9％）〕、悪心〔Sham 群 0 例、VTE 群 5 例（7.5％）〕、頭痛〔Sham 群 0 例、VTE 群 4 例 （6.0％）〕及び高血圧〔Sham 群 0 例、VTE 群 4 例（6.0％）〕であった。 ࡢ࣮࣌ࢪ㸸 2.7.6 個々の試験のまとめ Bayer Yakuhin, Ltd. Page 141 of 202 表 2.7.6.1-135 24 週目までに発現した眼以外の TEAE（いずれかの投与群で 2％以上） （日本人集団、SAF） MedDRA SOC MedDRA PT MedDRA Version 15.1 眼以外の TEAE を発現した被験者数 胃腸障害 便秘 悪心 肝胆道系障害 肝機能異常 感染症および寄生虫症 胃腸炎 帯状疱疹 膿痂疹 鼻咽頭炎 臨床検査 アラニンアミノトランスフェラーゼ増加 アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ増加 血圧上昇 神経系障害 頭痛 精神障害 不眠症 呼吸器、胸郭および縦隔障害 咳嗽 皮膚および皮下組織障害 接触性皮膚炎 血管障害 高血圧 引用元：5.3.5.1.1 PH-37295/Table 14.3.1/99 Sham 群 N=23 n (％） 8 (34.8) 1 (4.3) 1 (4.3) 0 1 (4.3) 1 (4.3) 5 (21.7) 1 (4.3) 1 (4.3) 1 (4.3) 2 (8.7) 1 (4.3) 1 (4.3) 1 (4.3) 1 (4.3) 0 0 1 (4.3) 1 (4.3) 1 (4.3) 1 (4.3) 0 0 0 0 VTE 群 N=67 n (％） 34 (50.7) 7 (10.4) 0 5 (7.5) 1 (1.5) 0 13 (19.4) 0 0 0 8 (11.9) 0 0 0 0 8 (11.9) 4 (6.0) 1 (1.5) 0 1 (1.5) 0 2 (3.0) 2 (3.0) 4 (6.0) 4 (6.0) 合計 N=90 n (％） 42 (46.7) 8 (8.9) 1 (1.1) 5 (5.6) 2 (2.2) 1 (1.1) 18 (20.0) 1 (1.1) 1 (1.1) 1 (1.1) 10 (11.1) 1 (1.1) 1 (1.1) 1 (1.1) 1 (1.1) 8 (8.9) 4 (4.4) 2 (2.2) 1 (1.1) 2 (2.2) 1 (1.1) 2 (2.2) 2 (2.2) 4 (4.4) 4 (4.4) 日本人集団における、48 週目までに眼以外の TEAE が 1 件以上発現した被験者の割合は、 Sham+VTE 群（43.5％）に比べて VTE 群（65.7％）の方が高かった（表 2.7.6.1-136）。 24 週目 から 48 週目の間で増加した割合は、Sham+VTE 群 8.7％（2 例）、VTE 群 14.9％（10 例）であっ た。 比較的多く報告された眼以外の TEAE は、鼻咽頭炎〔Sham+VTE 群 2 例（8.7％）、VTE 群 15 例 （22.4％）〕及び悪心〔Sham+VTE 群 0 例、VTE 群 6 例（9.0％）〕であった。 ࡢ࣮࣌ࢪ㸸 2.7.6 個々の試験のまとめ Bayer Yakuhin, Ltd. Page 142 of 表 2.7.6.1-136 48 週目までに発現した眼以外の TEAE（いずれかの投与群で 2％以上） （日本人集団、SAF） MedDRA SOC MedDRA PT MedDRA Version 16.0 眼以外の TEAE を発現した被験者数 胃腸障害 便秘 悪心 一般・全身障害および投与部位の状態 末梢性浮腫 肝胆道系障害 肝機能異常 感染症および寄生虫症 蜂巣炎 胃腸炎 帯状疱疹 膿痂疹 リンパ管炎 鼻咽頭炎 腎盂腎炎 傷害、中毒および処置合併症 転倒 膝蓋骨骨折 臨床検査 アラニンアミノトランスフェラーゼ増加 アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ増加 血圧上昇 代謝および栄養障害 高血糖 インスリン分泌障害 筋骨格系および結合組織障害 背部痛 椎間板突出 神経系障害 浮動性めまい 頭痛 精神障害 不眠症 呼吸器、胸郭および縦隔障害 咳嗽 アレルギー性鼻炎 皮膚および皮下組織障害 接触性皮膚炎 血管障害 高血圧 引用元：5.3.5.1.3 PH-37599/Table 14.3.1/188 Sham+VTE 群 N=23 n (％） 10 ( 43.5) 1 ( 4.3) 1 ( 4.3) 0 1 ( 4.3) 1 ( 4.3) 1 ( 4.3) 1 ( 4.3) 6 ( 26.1) 1 ( 4.3) 1 ( 4.3) 1 ( 4.3) 1 ( 4.3) 1 ( 4.3) 2 ( 8.7) 1 ( 4.3) 1 ( 4.3) 1 ( 4.3) 1 ( 4.3) 1 ( 4.3) 1 ( 4.3) 1 ( 4.3) 1 ( 4.3) 1 ( 4.3) 0 1 ( 4.3) 0 0 0 0 0 0 1 ( 4.3) 1 ( 4.3) 2 ( 8.7) 1 ( 4.3) 1 ( 4.3) 0 0 0 0 VTE 群 N=67 n (％） 44 ( 65.7) 9 ( 13.4) 0 6 ( 9.0) 1 ( 1.5) 1 ( 1.5) 2 ( 3.0) 1 ( 1.5) 20 ( 29.9) 0 1 ( 1.5) 0 0 0 15 ( 22.4) 0 5 ( 7.5) 1 ( 1.5) 0 2 ( 3.0) 0 0 0 5 ( 7.5) 2 ( 3.0) 0 7 ( 10.4) 2 ( 3.0) 2 ( 3.0) 11 ( 16.4) 3 ( 4.5) 4 ( 6.0) 1 ( 1.5) 0 1 ( 1.5) 0 1 ( 1.5) 4 ( 6.0) 2 ( 3.0) 4 ( 6.0) 4 ( 6.0) 合計 N=90 n (％） 54 ( 60.0) 10 ( 11.1) 1 ( 1.1) 6 ( 6.7) 2 ( 2.2) 2 ( 2.2) 3 ( 3.3) 2 ( 2.2) 26 ( 28.9) 1 ( 1.1) 2 ( 2.2) 1 ( 1.1) 1 ( 1.1) 1 ( 1.1) 17 ( 18.9) 1 ( 1.1) 6 ( 6.7) 2 ( 2.2) 1 ( 1.1) 3 ( 3.3) 1 ( 1.1) 1 ( 1.1) 1 ( 1.1) 6 ( 6.7) 2 ( 2.2) 1 ( 1.1) 7 ( 7.8) 2 ( 2.2) 2 ( 2.2) 11 ( 12.2) 3 ( 3.3) 4 ( 4.4) 2 ( 2.2) 1 ( 1.1) 3 ( 3.3) 1 ( 1.1) 2 ( 2.2) 4 ( 4.4) 2 ( 2.2) 4 ( 4.4) 4 ( 4.4) 202 ࡢ࣮࣌ࢪ㸸 2.7.6 個々の試験のまとめ Bayer Yakuhin, Ltd. 2.7.6.1.6.6.2.3 Page 143 of 202 試験治療下で発現した有害事象の重症度 日本人集団における、24 週目までに発現した TEAE の重症度は、VTE 群の高度の脳出血 1 例 （1.5％）を除き、すべてが軽度又は中等度であった（引用元：5.3.5.1.1 PH-37295/Table 14.3.1/108）。治験薬との関連性があるとされた高度の TEAE はなかった（引用元：5.3.5.1.1 PH-37295/Table 14.3.1/112）。また、24 週目から 48 週目までの間に、新たに VTE 群で高度の 黄斑円孔が 1 例（1.5％）認められ、治験薬との関連性があると判断された（引用元：5.3.5.1.3 PH-37599/Table 14.3.1/201, 14.3.1/205）。 2.7.6.1.6.6.2.3.1 試験治療下で発現した治験対象眼の有害事象の重症度 日本人集団における、24 週目までに発現した治験対象眼の TEAE は、重症度が高度及び中等度 のものはなく、すべてが軽度であった（引用元：5.3.5.1.1 PH-37295/Table 14.3.1/109）。ま た、24 週目から 48 週目までの間に、新たに VTE 群で高度の黄斑円孔が 1 例（1.5％）認められ た（引用元：5.3.5.1.3 PH-37599/Table 14.3.1/202）。 2.7.6.1.6.6.2.3.2 試験治療下で発現した僚眼の有害事象の重症度 日本人集団における、24 週目までに発現した僚眼の TEAE で重症度が高度のものはなく、中等 度が VTE 群の眼瞼炎 1 例（1.5％）に認められたのみで、他はすべて軽度であった（引用元： 5.3.5.1.1 PH-37295/Table 14.3.1/110）。また、24 週目から 48 週目までの間に、新たに VTE 群で中等度の黄斑円孔が 1 例（1.5％）認められた（引用元：5.3.5.1.3 PH-37599/Table 14.3.1/203）。 2.7.6.1.6.6.2.3.3 試験治療下で発現した眼以外の有害事象の重症度 日本人集団における、24 週目までに発現した眼以外の TEAE の重症度は、VTE 群の高度の 1 例 （1.5％）を除きすべてが軽度又は中等度であった（軽度：Sham 群 30.4％、VTE 群 44.8％、中等 度：Sham 群 4.3％、VTE 群 4.5％）（引用元：5.3.5.1.1 PH-37295/Table 14.3.1/111）。また、 24 週目から 48 週目までの間に、新たに高度と評価された眼以外の TEAE は認められなかった （軽度：Sham+VTE 群 39.1％、VTE 群 58.2％、中等度：Sham+VTE 群 4.3％、VTE 群 6.0％）（引用 元：5.3.5.1.3 PH-37599/Table 14.3.1/204）。 重症度が高度の眼以外の TEAE は脳出血で、重篤と判断され治験薬投与が中止されたが、治験 薬 、 注 射 手 技 及 び 治 験 手 順 と の 関 連 性 は な い と 判 断 さ れ た （ 引 用 元 ： 5.3.5.1.3 PH37599/Table 14.3.2/3）。 2.7.6.1.6.6.2.4 試験治療下で発現した治験薬との関連性がある有害事象 日本人集団における、24 週目までに発現した治験薬との関連性があると判断された TEAE の発 現例数は、Sham 群 1 例（4.3％）、VTE 群 4 例（6.0％）であり (表 2.7.6.1-127）、48 週目ま では Sham+VTE 群 1 例（4.3％）、VTE 群 5 例（7.5％）であった（表 2.7.6.1-128）。 ࡢ࣮࣌ࢪ㸸 2.7.6 個々の試験のまとめ Bayer Yakuhin, Ltd. 2.7.6.1.6.6.2.4.1 Page 144 of 202 試験治療下で発現した治験薬との関連性がある治験対象眼の有害事 象 日本人集団における、24 週目までに発現した治験薬との関連性がある治験対象眼の TEAE は、 VTE 群で網膜分離症が 1 例（1.5％）のみ認められた（表 2.7.6.1-137）。 表 2.7.6.1-137 24 週目までに発現した治験薬との関連性がある治験対象眼の TEAE （日本人集団、SAF） MedDRA SOC MedDRA PT MedDRA Version 15.1 治験薬との関連性がある治験対象眼の TEAE を発現した被験 者数 眼障害 網膜分離症 引用元：5.3.5.1.1 PH-37295/Table 14.3.1/113 Sham 群 N=23 n (％） 0 VTE 群 N=67 n (％） 1 (1.5) 合計 N=90 n (％） 1 (1.1) 0 0 1 (1.5) 1 (1.5) 1 (1.1) 1 (1.1) 日本人集団において、24 週目以降 48 週目までの間に、VTE 群に黄斑円孔 1 例（1.5％）が新た に認められた。48 週目までの治験薬との関連性がある治験対象眼の TEAE は、Sham+VTE 群 0 例、 VTE 群 2 例（3.0％）に認められた（表 2.7.6.1-138）。 表 2.7.6.1-138 48 週目までに発現した治験薬との関連性がある治験対象眼の TEAE （日本人集団、SAF） MedDRA SOC MedDRA PT MedDRA Version 16.0 治験薬との関連性がある治験対象眼の TEAE を発現した被験 者数 眼障害 黄斑円孔 網膜分離症 引用元：5.3.5.1.3 PH-37599/Table 14.3.1/206 2.7.6.1.6.6.2.4.2 Sham+VTE 群 N=23 n (％） 0 VTE 群 N=67 n (％） 2 (3.0) 合計 N=90 n (％） 2 (2.2) 0 0 0 2 (3.0) 1 (1.5) 1 (1.5) 2 (2.2) 1 (1.1) 1 (1.1) 試験治療下で発現した治験薬との関連性がある僚眼の有害事象 日本人集団においても、治験薬と関連性がある僚眼の TEAE は認められなかった（引用元： 5.3.5.1.1 PH-37295/Table 14.3.1/114、5.3.5.1.3 PH-37599/Table 14.3.1/207）。 2.7.6.1.6.6.2.4.3 試験治療下で発現した治験薬との関連性がある眼以外の有害事象 日本人集団におけるける、24 週目までに発現した治験薬との関連性がある眼以外の TEAE は、 Sham 群で 1 例（4.3％）、VTE 群で 3 例（4.5％）に認められた。Sham 群の 1 例（4.3％）では ALT 増加／AST 増加、血圧上昇及び不眠症が発現し、VTE 群では高血圧が 2 例（3.0％）及び難聴 が 1 例（1.5％）認められた（表 2.7.6.1-139）。 ࡢ࣮࣌ࢪ㸸 2.7.6 個々の試験のまとめ Bayer Yakuhin, Ltd. Page 145 of 202 表 2.7.6.1-139 24 週目までに発現した治験薬との関連性がある眼以外の TEAE （日本人集団、SAF） MedDRA SOC MedDRA PT MedDRA Version 15.1 治験薬との関連性がある眼以外の TEAE を発現した被験者数 耳および迷路障害 難聴 臨床検査 アラニンアミノトランスフェラーゼ増加 アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ増加 血圧上昇 精神障害 不眠症 血管障害 高血圧 引用元：5.3.5.1.1 PH-37295/Table 14.3.1/115 Sham 群 N=23 n (％） 1 (4.3) 0 0 1 (4.3) 1 (4.3) 1 (4.3) 1 (4.3) 1 (4.3) 1 (4.3) 0 0 VTE 群 N=67 n (％） 3 (4.5) 1 (1.5) 1 (1.5) 0 0 0 0 0 0 2 (3.0) 2 (3.0) 合計 N=90 n (％） 4 (4.4) 1 (1.1) 1 (1.1) 1 (1.1) 1 (1.1) 1 (1.1) 1 (1.1) 1 (1.1) 1 (1.1) 2 (2.2) 2 (2.2) 日本人集団において、24 週目以降 48 週目までの間に、新たな治験薬との関連性がある眼以外 の TEAE は認められなかった（表 2.7.6.1-140）。 表 2.7.6.1-140 48 週目までに発現した治験薬との関連性がある眼以外の TEAE （日本人集団、SAF） MedDRA SOC MedDRA PT MedDRA Version 16.0 治験薬との関連性がある眼以外の TEAE を発現した被験者数 耳および迷路障害 難聴 臨床検査 アラニンアミノトランスフェラーゼ増加 アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ増加 血圧上昇 精神障害 不眠症 血管障害 高血圧 引用元：5.3.5.1.3 PH-37599/Table 14.3.1/208 2.7.6.1.6.6.2.5 Sham+VTE 群 N=23 n (％） 1 ( 4.3) 0 0 1 ( 4.3) 1 ( 4.3) 1 ( 4.3) 1 ( 4.3) 1 ( 4.3) 1 ( 4.3) 0 0 VTE 群 N=67 n (％） 3 ( 4.5) 1 ( 1.5) 1 ( 1.5) 0 0 0 0 0 0 2 ( 3.0) 2 ( 3.0) 合計 N=90 n (％） 4 ( 4.4) 1 ( 1.1) 1 ( 1.1) 1 ( 1.1) 1 ( 1.1) 1 ( 1.1) 1 ( 1.1) 1 ( 1.1) 1 ( 1.1) 2 ( 2.2) 2 ( 2.2) 試験治療下で発現した注射手技との関連性がある有害事象 日本人集団における、24 週目までに発現した注射手技との関連性がある TEAE は、Sham 群 3 例 （13.0％）、VTE 群 9 例（13.4％）であり（表 2.7.6.1-127）、48 週目までは Sham+VTE 群 3 例 （13.0％）、VTE 群 12 例（17.9％）であった（表 2.7.6.1-128）。 ࡢ࣮࣌ࢪ㸸 2.7.6 個々の試験のまとめ Bayer Yakuhin, Ltd. 2.7.6.1.6.6.2.5.1 Page 146 of 202 試験治療下で発現した注射手技との関連性がある治験対象眼の有害 事象 日本人集団における、24 週目までに発現した注射手技との関連性がある治験対象眼の TEAE の 発現頻度は、Sham 群 13.0％、VTE 群 13.4％であり、両群の発現頻度に差はなかった（表 2.7.6.1-141）。 注射手技との関連性がある治験対象眼の TEAE で VTE 群に多く認められた主な事象は、結膜出 血〔Sham 群 1 例（4.3％）、VTE 群 7 例（10.4％）〕であった。Sham 群の方が発現頻度が高かっ た事象は点状角膜炎〔Sham 群 13.0％（3 例）、VTE 群 4.5％（3 例）〕であった。 表 2.7.6.1-141 24 週目までに発現した注射手技との関連性がある治験対象眼の TEAE （日本人集団、SAF） MedDRA SOC MedDRA PT MedDRA Version 15.1 注射手技との関連性がある治験対象眼の TEAE を発現した被 験者数 眼障害 結膜出血 角膜びらん 眼痛 点状角膜炎 引用元：5.3.5.1.1 PH-37295/Table 14.3.1/121 Sham 群 N=23 n (％） 3 (13.0) VTE 群 N=67 n (％） 9 (13.4) 合計 N=90 n (％） 12 (13.3) 3 (13.0) 1 (4.3) 0 0 3 (13.0) 9 7 1 1 3 12 8 1 1 6 (13.4) (10.4) (1.5) (1.5) (4.5) (13.3) (8.9) (1.1) (1.1) (6.7) 日本人集団において、24 週目以降 48 週目までの間に、Sham+VTE 群に眼圧低下 1 例（4.3％）、 VTE 群に結膜出血及び点状角膜炎がそれぞれ 2 例（3.0％）、並びに角膜炎及び黄斑円孔それぞ れ 1 例（1.5％）が新たに認められた。48 週目までの注射手技との関連性がある治験対象眼の TEAE は、Sham+VTE 群 3 例（13.0％）、VTE 群 12 例（17.9％）に認められた（表 2.7.6.1-142）。 表 2.7.6.1-142 48 週目までに発現した注射手技との関連性がある治験対象眼の TEAE （日本人集団、SAF） MedDRA SOC MedDRA PT MedDRA Version 16.0 注射手技との関連性がある治験対象眼の TEAE を発現した被 験者数 眼障害 結膜出血 点状角膜炎 角膜びらん 眼痛 角膜炎 黄斑円孔 臨床検査 眼圧低下 引用元：5.3.5.1.3 PH-37599/Table 14.3.1/214 Sham+VTE 群 N=23 n (％） VTE 群 N=67 n (％） 合計 N=90 n (％） 3 ( 13.0) 12 ( 17.9) 15 ( 16.7) 3 1 3 0 0 0 0 1 1 12 9 5 1 1 1 1 0 0 15 10 8 1 1 1 1 1 1 ( 13.0) ( 4.3) ( 13.0) ( ( 4.3) 4.3) ( 17.9) ( 13.4) ( 7.5) ( 1.5) ( 1.5) ( 1.5) ( 1.5) ( ( ( ( ( ( ( ( ( 16.7) 11.1) 8.9) 1.1) 1.1) 1.1) 1.1) 1.1) 1.1) ࡢ࣮࣌ࢪ㸸 2.7.6 個々の試験のまとめ Bayer Yakuhin, Ltd. 2.7.6.1.6.6.2.5.2 Page 147 of 202 試験治療下で発現した注射手技との関連性がある僚眼の有害事象 日本人集団においても、注射手技との関連性がある僚眼の TEAE は、いずれの群にも認められ な か っ た （引用元： 5.3.5.1.1 PH-37295/Table 14.2.2.2/122 、 5.3.5.1.3 PH-37599/Table 14.3.1/215）。 2.7.6.1.6.6.2.5.3 試験治療下で発現した注射手技との関連性がある眼以外の有害事象 日本人集団においても、注射手技との関連性がある眼以外の TEAE は、いずれの群にも認めら れなかった（引用元：5.3.5.1.1 PH-37295/Table 14.2.2.2/123、5.3.5.1.3 PH-37599/Table 14.3.1/216）。 2.7.6.1.6.6.2.6 試験治療下で発現した治験手順との関連性がある有害事象 日本人集団における、治験手順との関連性がある TEAE は、24 週目までは Sham 群 0 例、VTE 群 7 例（10.4％）であり（表 2.7.6.1-127）、48 週目までは Sham+VTE 群 0 例、VTE 群 8 例 （11.9％）であった（表 2.7.6.1-128）。 2.7.6.1.6.6.2.6.1 試験治療下で発現した治験手順との関連性がある治験対象眼の有害 事象 日本人集団における、24 週目までに発現した治験手順との関連性がある治験対象眼の TEAE は、 VTE 群のみに認められ、その発現頻度は 4.5％であった（表 2.7.6.1-143）。 治験手順との関連性がある治験対象眼の TEAE で最も多かった事象は点状角膜炎〔VTE 群：2 例 （3.0％）〕であり、その他の事象はいずれも 1 例のみであった。 表 2.7.6.1-143 24 週目までに発現した治験手順との関連性がある治験対象眼の TEAE （日本人集団、SAF） MedDRA SOC MedDRA PT MedDRA Version 15.1 治験手順との関連性がある治験対象眼の TEAE を発現した被験 者数 眼障害 前房内細胞 角膜びらん 点状角膜炎 引用元：5.3.5.1.1 PH-37295/Table 14.3.1/117 Sham 群 N=23 n (％) 0 0 0 0 0 VTE 群 N=67 n (％) 3 (4.5) 3 1 1 2 (4.5) (1.5) (1.5) (3.0) 合計 N=90 n (％) 3 (3.3) 3 1 1 2 (3.3) (1.1) (1.1) (2.2) 日本人集団において、24 週目以降 48 週目までの間に、VTE 群に黄斑円孔 1 例（1.5％）が新た に認められた。48 週目までの治験手順との関連性がある治験対象眼の TEAE は、VTE 群のみに認 められ、その発現頻度は 6.0％（4 例）であった（表 2.7.6.1-144）。 ࡢ࣮࣌ࢪ㸸 2.7.6 個々の試験のまとめ Bayer Yakuhin, Ltd. Page 148 of 202 表 2.7.6.1-144 48 週目までに発現した治験手順との関連性がある治験対象眼の TEAE （日本人集団、SAF） MedDRA SOC MedDRA PT MedDRA Version 16.0 治験手順との関連性がある治験対象眼の TEAE を発現した被験 者数 眼障害 前房内細胞 角膜びらん 黄斑円孔 点状角膜炎 引用元：5.3.5.1.3 PH-37599/Table 14.3.1/210 2.7.6.1.6.6.2.6.2 Sham+VTE 群 N=23 n (％) 0 0 0 0 0 0 VTE 群 N=67 n (％) 4 ( 6.0) 合計 N=90 n (％) 4 ( 4.4) 4 1 1 1 2 4 1 1 1 2 ( ( ( ( ( 6.0) 1.5) 1.5) 1.5) 3.0) ( ( ( ( ( 4.4) 1.1) 1.1) 1.1) 2.2) 試験治療下で発現した治験手順との関連性がある僚眼の有害事象 日本人集団においても、治験手順との関連性があると判断された僚眼の TEAE は、いずれの群 においても認められなかった（引用元：5.3.5.1.1 PH-37295/Table 14.3.1/118、5.3.5.1.3 PH-37599/Table 14.3.1/211）。 2.7.6.1.6.6.2.6.3 試験治療下で発現した治験手順との関連性がある眼以外の有害事象 日本人集団における、24 週目までに発現した治験手順との関連性がある眼以外の TEAE は、 VTE 群のみに認められ、その発現頻度は 7.5％であった（表 2.7.6.1-145）。 治 験 手 順 と の 関 連 性 が あ る 眼 以 外 の TEAE で 最 も 多 か っ た 事 象 は 悪 心 〔 VTE 群 ： 3 例 （4.5％）〕であり、その他の事象はいずれも 1 例のみであった。 表 2.7.6.1-145 24 週目までに発現した治験手順との関連性がある眼以外の TEAE （日本人集団、SAF） MedDRA SOC MedDRA PT MedDRA Version 15.1 治験手順との関連性がある眼以外の TEAE を発現した被験者数 胃腸障害 悪心 免疫系障害 造影剤アレルギー 皮膚および皮下組織障害 接触性皮膚炎 引用元：5.3.5.1.1 PH-37295/Table 14.3.1/119 Sham 群 N=23 n (％) 0 0 0 0 0 0 0 VTE 群 N=67 n (％) 5 (7.5) 3 (4.5) 3 (4.5) 1 (1.5) 1 (1.5) 1 (1.5) 1 (1.5) 合計 N=90 n (％) 5 (5.6) 3 (3.3) 3 (3.3) 1 (1.1) 1 (1.1) 1 (1.1) 1 (1.1) 日本人集団において、24 週目以降 48 週目までの間に、VTE 群に失神寸前の状態 1 例（1.5％） が新たに認められた。48 週目までの治験手順との関連性がある眼以外の TEAE は、VTE 群のみに 認められ、その発現頻度は 9.0％（6 例）であった（表 2.7.6.1-146）。 ࡢ࣮࣌ࢪ㸸 2.7.6 個々の試験のまとめ Bayer Yakuhin, Ltd. Page 149 of 202 表 2.7.6.1-146 48 週目までに発現した治験手順との関連性がある眼以外の TEAE （日本人集団、SAF） MedDRA SOC MedDRA PT MedDRA Version 16.0 治験手順との関連性がある眼以外の TEAE を発現した被験者数 胃腸障害 悪心 免疫系障害 造影剤アレルギー 神経系障害 失神寸前の状態 皮膚および皮下組織障害 接触性皮膚炎 引用元：5.3.5.1.3 PH-37599/Table 14.3.1/212 2.7.6.1.6.6.2.7 Sham+VTE 群 N=23 n (％) 0 0 0 0 0 0 0 0 0 VTE 群 N=67 n (％) 6 ( 9.0) 3 ( 4.5) 3 ( 4.5) 1 ( 1.5) 1 ( 1.5) 1 ( 1.5) 1 ( 1.5) 1 ( 1.5) 1 ( 1.5) 合計 N=90 n (％) 6 ( 6.7) 3 ( 3.3) 3 ( 3.3) 1 ( 1.1) 1 ( 1.1) 1 ( 1.1) 1 ( 1.1) 1 ( 1.1) 1 ( 1.1) 死亡 日本人集団においても、48 週目までの治験期間をとおして、いずれの群においても死亡例は 認められなかった（表 2.7.6.1-127、表 2.7.6.1-128）。 2.7.6.1.6.6.2.8 試験治療下で発現した重篤な有害事象 日本人集団においても、24 週目までに、重篤な TEAE は Sham 群では認められず、VTE 群で 3 例 （4.5％）に認められた。重篤な TEAE の内容は、脳出血、特発性血小板減少性紫斑病及びうつ病 が各１例（1.5％）であり、いずれも治験薬、注射手技及び治験手順との関連性はないと判断さ れた（表 2.7.6.1-147）。 表 2.7.6.1-147 24 週目までに発現した重篤な TEAE（日本人集団、SAF） MedDRA SOC MedDRA PT MedDRA Version 15.1 重篤な TEAE を発現した被験者数 血液およびリンパ系障害 特発性血小板減少性紫斑病 神経系障害 脳出血 精神障害 うつ病 引用元：5.3.5.1.1 PH-37295/Table 14.3.1/100 Sham 群 N=23 n (％） 0 0 0 0 0 0 0 VTE 群 N=67 n (％） 3 (4.5) 1 (1.5) 1 (1.5) 1 (1.5) 1 (1.5) 1 (1.5) 1 (1.5) 合計 N=90 n (％） 3 (3.3) 1 (1.1) 1 (1.1) 1 (1.1) 1 (1.1) 1 (1.1) 1 (1.1) 日本人集団において、48 週目までに報告された重篤な TEAE は、VTE 群のみで 6 例（9.0％）に 報告された（表 2.7.6.1-148）。24 週目以降 48 週目までに新たに報告された重篤な TEAE は、 黄斑円孔 2 例（3.0％）及びモラクセラ菌性肺炎１例（1.5％）であり、黄斑円孔の 1 例のみが治 験 薬 、 注 射 手 技 及 び 治 験 手 順 と の 関 連 性 が あ る と 判 断 さ れ た （ 引 用 元 ： PH-37599/Table 14.3.2/3）。 ࡢ࣮࣌ࢪ㸸 2.7.6 個々の試験のまとめ Bayer Yakuhin, Ltd. Page 150 of 202 6 例のうちの 4 例は眼以外の重篤な TEAE で、残りの 2 例は眼の重篤な TEAE であった。 表 2.7.6.1-148 48 週目までに発現した重篤な TEAE（日本人集団、SAF） MedDRA SOC MedDRA PT MedDRA Version 16.0 重篤な TEAE を発現した被験者数 血液およびリンパ系障害 特発性血小板減少性紫斑病 眼障害 黄斑円孔 感染症および寄生虫症 モラクセラ菌性肺炎 神経系障害 脳出血 精神障害 うつ病 引用元：5.3.5.1.3 PH-37599/Table 14.3.1/193 2.7.6.1.6.6.2.9 2.7.6.1.6.6.2.9.1 Sham+VTE 群 N=23 n (％） 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 VTE 群 N=67 n (％） 6 ( 9.0) 1 ( 1.5) 1 ( 1.5) 2 ( 3.0) 2 ( 3.0) 1 ( 1.5) 1 ( 1.5) 1 ( 1.5) 1 ( 1.5) 1 ( 1.5) 1 ( 1.5) 合計 N=90 n (％） 6 ( 6.7) 1 ( 1.1) 1 ( 1.1) 2 ( 2.2) 2 ( 2.2) 1 ( 1.1) 1 ( 1.1) 1 ( 1.1) 1 ( 1.1) 1 ( 1.1) 1 ( 1.1) その他の重要な有害事象 治験薬投与中止に至った有害事象 日本人集団における、24 週目までに発現した治験薬投与の中止に至った TEAE は、Sham 群 1 例 （4.3％）、VTE 群 2 例（3.0％）に認められた（表 2.7.6.1-149）。このうち、VTE 群で認めら れた特発性血小板減少性紫斑病 1 例（1.5％）及び脳出血 1 例（1.5％）は重篤な有害事象であっ た。 表 2.7.6.1-149 24 週目までに発現した治験薬投与中止に至った TEAE（日本人集団、SAF） MedDRA SOC MedDRA PT MedDRA Version 15.1 治験薬投与中止に至った TEAE を発現した被験者数 血液およびリンパ系障害 特発性血小板減少性紫斑病 感染症および寄生虫症 膿痂疹 神経系障害 脳出血 血管障害 高血圧 引用元：5.3.5.1.1 PH-37295/Table 14.3.1/124 Sham 群 N=23 n (％） 1 (4.3) 0 0 1 (4.3) 1 (4.3) 0 0 0 0 VTE 群 N=67 n (％） 2 (3.0) 1 (1.5) 1 (1.5) 0 0 1 (1.5) 1 (1.5) 1 (1.5) 1 (1.5) 合計 N=90 n (％） 3 (3.3) 1 (1.1) 1 (1.1) 1 (1.1) 1 (1.1) 1 (1.1) 1 (1.1) 1 (1.1) 1 (1.1) 日本人集団における、48 週目までに発現した治験薬投与中止に至った TEAE は、Sham+VTE 群 1 例（4.3％）、VTE 群 3 例（4.5％）に認められた（表 2.7.6.1-150）。24 週目以降 48 週目まで ࡢ࣮࣌ࢪ㸸 2.7.6 個々の試験のまとめ Bayer Yakuhin, Ltd. Page 151 of 202 に新たに認められた治験薬投与中止に至った TEAE は、VTE 群の肝機能異常 1 例（1.5％）のみで あった。 表 2.7.6.1-150 48 週目までに発現した治験薬投与中止に至った TEAE（日本人集団、SAF） MedDRA SOC MedDRA PT MedDRA Version 16.0 治験薬投与中止に至った TEAE を発現した被験者数 血液およびリンパ系障害 特発性血小板減少性紫斑病 肝胆道系障害 肝機能異常 感染症および寄生虫症 膿痂疹 神経系障害 脳出血 血管障害 高血圧 引用元：5.3.5.1.3 PH-37599/Table 14.3.1/217 2.7.6.1.6.6.2.9.2 Sham+VTE 群 N=23 n (％） 1 ( 4.3) 0 0 0 0 1 ( 4.3) 1 ( 4.3) 0 0 0 0 VTE 群 N=67 n (％） 3 ( 4.5) 1 ( 1.5) 1 ( 1.5) 1 ( 1.5) 1 ( 1.5) 0 0 1 ( 1.5) 1 ( 1.5) 1 ( 1.5) 1 ( 1.5) 合計 N=90 n (％） 4 ( 4.4) 1 ( 1.1) 1 ( 1.1) 1 ( 1.1) 1 ( 1.1) 1 ( 1.1) 1 ( 1.1) 1 ( 1.1) 1 ( 1.1) 1 ( 1.1) 1 ( 1.1) 注目すべき有害事象 日本人集団における、24 週目までに発現した注目すべき TEAE は、8 例〔Sham 群 2 例 （8.7％）、VTE 群 6 例（9.0％）〕であった。最も多かった分類は「高血圧」〔5 例（5.6％）〕 で、PT の高血圧が 4 例〔Sham 群 0 例、VTE 群 4 例（6.0％）〕、血圧上昇が 1 例〔Sham 群 1 例 （4.3％）、VTE 群 0 例〕に認められた。次いで多かった分類は「免疫原性による眼の非感染性 炎症反応」〔3 例（3.3％）〕であった（表 2.7.6.1-151）。 表 2.7.6.1-151 24 週目までに発現した注目すべき TEAE（日本人集団、SAF） 分類 MedDRA PT MedDRA Version 15.1 注目すべき TEAE を発現した被験者数 動脈血栓塞栓事象 脳出血 高血圧 血圧上昇 高血圧 免疫原性による眼の非感染性炎症反応 結膜炎 アレルギー性結膜炎 眼のアレルギー 引用元：5.3.5.1.1 PH-37295/Table 14.3.1/172 Sham 群 N=23 n (％) 2 (8.7) 0 0 1 (4.3) 1 (4.3) 0 1 (4.3) 0 0 1 (4.3) VTE 群 N=67 n (％) 6 (9.0) 1 (1.5) 1 (1.5) 4 (6.0) 0 4 (6.0) 2 (3.0) 1 (1.5) 1 (1.5) 0 合計 N=90 n (％) 8 (8.9) 1 (1.1) 1 (1.1) 5 (5.6) 1 (1.1) 4 (4.4) 3 (3.3) 1 (1.1) 1 (1.1) 1 (1.1) 日本人集団における、48 週目までに発現した注目すべき TEAE は、9 例〔Sham+VTE 群 2 例 （8.7％）、VTE 群 7 例（10.4％）〕に認められた（表 2.7.6.1-152）。24 週目以降 48 週目まで に新たに認められた注目すべき TEAE は、VTE 群の角膜炎 1 例（1.5％）のみであった。 ࡢ࣮࣌ࢪ㸸 2.7.6 個々の試験のまとめ Bayer Yakuhin, Ltd. Page 152 of 202 表 2.7.6.1-152 48 週目までに発現した注目すべき TEAE（日本人集団、SAF） 分類 MedDRA PT MedDRA Version 16.0 注目すべき TEAE を発現した被験者数 動脈血栓塞栓事象 脳出血 高血圧 血圧上昇 高血圧 免疫原性による眼の非感染性炎症反応 結膜炎 アレルギー性結膜炎 眼のアレルギー 角膜炎 引用元：5.3.5.1.3 PH-37599/Table 14.3.1/265 Sham+VTE 群 N=23 n (％) 2 (8.7) 0 0 1 (4.3) 1 (4.3) 0 1 (4.3) 0 0 1 (4.3) 0 VTE 群 N=67 n (％) 7 (10.4) 1 ( 1.5) 1 ( 1.5) 4 ( 6.0) 0 4 ( 6.0) 3 ( 4.5) 1 ( 1.5) 1 ( 1.5) 0 1 ( 1.5) 合計 N=90 n (％) 9 (10.0) 1 ( 1.1) 1 ( 1.1) 5 ( 5.6) 1 ( 1.1) 4 ( 4.4) 4 ( 4.4) 1 ( 1.1) 1 ( 1.1) 1 ( 1.1) 1 ( 1.1) 治験対象眼の注目すべき有害事象 日本人集団における、24 週目までに発現した治験対象眼の注目すべき TEAE は、Sham 群 1 例 （4.3％）、VTE 群 1 例（1.5％）であった（表 2.7.6.1-153）。いずれの事象も、治験薬、注射 手技及び治験手順との関連性はないと考えられた。 表 2.7.6.1-153 24 週目までに発現した治験対象眼の注目すべき TEAE（日本人集団、SAF） 分類 MedDRA PT MedDRA Version 15.1 治験対象眼の注目すべき TEAE を発現した被験者数 免疫原性による眼の非感染性炎症反応 アレルギー性結膜炎 眼のアレルギー 引用元：5.3.5.1.1 PH-37295/Table 14.3.1/173 Sham 群 N=23 n (％） 1 (4.3) 1 (4.3) 0 1 (4.3) VTE 群 N=67 n (％） 1 (1.5) 1 (1.5) 1 (1.5) 0 合計 N=90 n (％） 2 (2.2) 2 (2.2) 1 (1.1) 1 (1.1) 日本人集団における、48 週目までに発現した治験対象眼の注目すべき TEAE は、Sham+VTE 群 1 例（4.3％）、VTE 群 2 例（3.0％）であった（表 2.7.6.1-154）。24 週目以降 48 週目までに 新たに認められた治験対象眼の注目すべき TEAE は、VTE 群の角膜炎 1 例（1.5％）のみであった。 表 2.7.6.1-154 48 週目までに発現した治験対象眼の注目すべき TEAE（日本人集団、SAF） 分類 MedDRA PT MedDRA Version 16.0 治験対象眼の注目すべき TEAE を発現した被験者数 免疫原性による眼の非感染性炎症反応 アレルギー性結膜炎 眼のアレルギー 角膜炎 引用元：5.3.5.1.3 PH-37599/Table 14.3.1/266 Sham+VTE 群 N=23 n (％） 1 ( 4.3) 1 ( 4.3) 0 1 ( 4.3) 0 VTE 群 N=67 n (％） 2 ( 3.0) 2 ( 3.0) 1 ( 1.5) 0 1 ( 1.5) 合計 N=90 n (％） 3 ( 3.3) 3 ( 3.3) 1 ( 1.1) 1 ( 1.1) 1 ( 1.1) ࡢ࣮࣌ࢪ㸸 2.7.6 個々の試験のまとめ Bayer Yakuhin, Ltd. Page 153 of 202 僚眼の注目すべき有害事象 日本人集団における、24 週目までに発現した僚眼の注目すべき TEAE は、Sham 群 1 例 （4.3％）、VTE 群 2 例（3.0％）であった（表 2.7.6.1-155）。いずれの事象も、治験薬、注射 手技及び治験手順との関連性はないと考えられた。 表 2.7.6.1-155 24 週目までに発現した僚眼の注目すべき TEAE（日本人集団、SAF） 分類 MedDRA PT MedDRA Version 15.1 僚眼の注目すべき TEAE を発現した被験者数 免疫原性による眼の非感染性炎症反応 結膜炎 アレルギー性結膜炎 眼のアレルギー 引用元：5.3.5.1.1 PH-37295/Table 14.3.1/174 Sham 群 N=23 n (％） 1 (4.3) 1 (4.3) 0 0 1 (4.3) VTE 群 N=67 n (％） 2 (3.0) 2 (3.0) 1 (1.5) 1 (1.5) 0 合計 N=90 n (％） 3 (3.3) 3 (3.3) 1 (1.1) 1 (1.1) 1 (1.1) 日本人集団において、24 週目以降 48 週目までの間に、に新たに発現した僚眼の注目すべき TEAE は認められなかった（表 2.7.6.1-156）。 表 2.7.6.1-156 48 週目までに発現した僚眼の注目すべき TEAE（日本人集団、SAF） 分類 MedDRA PT MedDRA Version 16.0 僚眼の注目すべき TEAE を発現した被験者数 免疫原性による眼の非感染性炎症反応 結膜炎 アレルギー性結膜炎 眼のアレルギー 引用元：5.3.5.1.3 PH-37599/Table 14.3.1/267 Sham+VTE 群 N=23 n (％） 1 (4.3) 1 (4.3) 0 0 1 (4.3) VTE 群 N=67 n (％） 2 (3.0) 2 (3.0) 1 (1.5) 1 (1.5) 0 合計 N=90 n (％） 3 (3.3) 3 (3.3) 1 (1.1) 1 (1.1) 1 (1.1) 眼以外の注目すべき有害事象 日本人集団における、24 週目までに発現した眼以外の注目すべき TEAE は、Sham 群 1 例 （4.3％）、VTE 群 4 例（6.0％）であった（表 2.7.6.1-157）。最も多く認められた眼以外の注 目すべき TEAE は、VTE 群で認められた高血圧 4 例（6.0％）で、Sham 群にも血圧上昇が 1 例 （4.3％）に認められた。 ࡢ࣮࣌ࢪ㸸 2.7.6 個々の試験のまとめ Bayer Yakuhin, Ltd. Page 154 of 202 表 2.7.6.1-157 24 週目までに発現した眼以外の注目すべき TEAE（日本人集団、SAF） 分類 MedDRA PT MedDRA Version 15.1 眼以外の注目すべき TEAE を発現した被験者数 動脈血栓塞栓事象 脳出血 高血圧 血圧上昇 高血圧 引用元：5.3.5.1.1 PH-37295/Table 14.3.1/175 Sham 群 N=23 n (％） 1 (4.3) 0 0 1 (4.3) 1 (4.3) 0 VTE 群 N=67 n (％） 4 (6.0) 1 (1.5) 1 (1.5) 4 (6.0) 0 4 (6.0) 合計 N=90 n (％） 5 (5.6) 1 (1.1) 1 (1.1) 5 (5.6) 1 (1.1) 4 (4.4) 日本人集団において、24 週目以降 48 週目までの間に、新たに発現した眼以外の注目すべき TEAE は認められなかった（表 2.7.6.1-158）。 表 2.7.6.1-158 48 週目までに発現した眼以外の注目すべき TEAE（日本人集団、SAF） 分類 MedDRA PT MedDRA Version 16.0 眼以外の注目すべき TEAE を発現した被験者数 動脈血栓塞栓事象 脳出血 高血圧 血圧上昇 高血圧 引用元：5.3.5.1.3 PH-37599/Table 14.3.1/268 Sham+VTE 群 N=23 n (％） 1 (4.3) 0 0 1 (4.3) 1 (4.3) 0 VTE 群 N=67 n (％） 4 (6.0) 1 (1.5) 1 (1.5) 4 (6.0) 0 4 (6.0) 合計 N=90 n (％） 5 (5.6) 1 (1.1) 1 (1.1) 5 (5.6) 1 (1.1) 4 (4.4) 動脈血栓塞栓事象 (Arterial Thromboembolic Events：ATE） 日本人集団における、APTC による ATE は、VTE 群で認められた重篤な TEAE である脳出血の 1 例（1.5％）（被験者番号 200020002）のみであった（引用元：5.3.5.1.3 PH-37599/Table 14.3.1/176）。 2.7.6.1.6.6.3 臨床検査の評価 日本人集団における、24 週目及び 48 週目までの評価において、血液学的検査の異常値の発現 頻度は低く、投与群間で大きな違いは認められなかった（引用元：5.3.5.1.1 PH-37295/Table 14.3.4/2，14.3.4/4、5.3.5.1.3 PH-37599/Table 14.3.4/2，14.3.4/4）。 血液生化学検査の異常高値及び異常低値の発現頻度は全体として低く、投与群間で特に違いは 認められなかった。グルコースの異常高値の発現頻度は比較的高く、かつ Sham 群の発現頻度が 高かった（24 週目：Sham 群 37.5％、VTE 群 29.2％、48 週目：Sham+VTE 群 62.5％、VTE 群 45.8 ％ ） （ 引 用 元 ： 5.3.5.1.1 PH-37295/Table 14.3.4/2 ， 14.3.4/4 、 5.3.5.1.3 PH37599/Table 14.3.4/2，14.3.4/4）。 ࡢ࣮࣌ࢪ㸸 2.7.6 個々の試験のまとめ Bayer Yakuhin, Ltd. Page 155 of 202 尿検査についての異常値は、日本人集団の VTE 群で認められた比重の異常低値〔24 週目：1 例 （1.6％）、48 週目：2 例（3.1％）〕のみであった（引用元：5.3.5.1.1 PH-37295/Table 14.3.4/2，14.3.4/4、5.3.5.1.3 PH-37599/Table 14.3.4/2，14.3.4/4）。 2.7.6.1.6.6.4 2.7.6.1.6.6.4.1 バイタルサイン及び心電図検査の評価 バイタルサイン 日本人集団における収縮期血圧のベースラインから 48 週目までの変化量は、両群ともにわず かに低下傾向を示した（図 2.7.6.1-18）。拡張期血圧に関しては、治験期間をとおして明らか な変動の傾向は認められなかった（図 2.7.6.1-19）。 引用元：5.3.5.1.3 PH-37599/Table 14.3.5/2 図 2.7.6.1-18 48 週目までの収縮期血圧のベースラインからの平均変化量（±標準誤差） (日本人集団、SAF） ࡢ࣮࣌ࢪ㸸 2.7.6 個々の試験のまとめ Bayer Yakuhin, Ltd. Page 156 of 202 引用元：5.3.5.1.3 PH-37599/Table 14.3.5/2 図 2.7.6.1-19 48 週目までの拡張期血圧のベースラインからの平均変化量（±標準誤差） (日本人集団、SAF） 日本人集団における、心拍数のベースライン値は、両群で同様（Sham 群 73.5bpm、VTE 群 72.3bpm）であり、心拍数のベースラインからの変化量は、両群ともにわずかであった（24 週 目：Sham 群 -1.2bpm、VTE 群 -1.4bpm、48 週目：Sham+VTE 群 -1.3bpm、VTE 群 -2.2bpm）（引 用元：5.3.5.1.3 PH-37599/Table 14.3.5/2）。 日本人集団での体温は、両群ともベースライン及びいずれにおいてもほとんど違いは認められ ず 、 治 験 期 間 中 に 特 に 変 化 は 認 め ら れ な か っ た （ 引 用 元 ： 5.3.5.1.3 PH-37599/Table 14.3.5/2）。 2.7.6.1.6.6.4.2 心電図 日本人集団における、ベースライン、24 週目及び 48 週目での QT、QTcB（Bazett 法）、QTcF （Fridericia 法）、PR 間隔、QRS 間隔、RR 間隔又は心拍数に、いずれの投与群においても、臨 床的に意味のある変化は認められなかった（引用元：5.3.5.1.3 PH-37599/Table 14.3.6/4）。 心電図検査で異常を示した被験者の割合は、いずれの投与群においても、ベースラインと 24 週目及び 48 週目の各時点で違いは認められなかった（表 2.7.6.1-159）。 ࡢ࣮࣌ࢪ㸸 2.7.6 個々の試験のまとめ Bayer Yakuhin, Ltd. Page 157 of 202 表 2.7.6.1-159 48 週目までに心電図異常を認めた被験者の割合（日本人集団、SAF） 被験者数 ベースライン 異常 正常 被験者数 24 週目 異常 正常 被験者数 48 週目 異常 正常 引用元：5.3.5.1.3 PH-37599/Table 14.3.6/2 2.7.6.1.6.6.4.3 Sham+VTE 群 N=23 n (％） 23 23 (100) 12 (52.2) 11 (47.8) 18 18 (100) 9 (50.0) 9 (50.0) 23 23 (100) 12 (52.2) 11 (47.8) VTE 群 N=67 n (％） 67 67 (100) 38 (56.7) 29 (43.3) 62 60 (96.8) 36 (58.1) 24 (38.7) 64 63 (98.4) 36 (56.3) 27 (42.2) 合計 N=90 n (％） 90 90 (100) 50 (55.6) 40 (44.4) 80 78 (97.5) 45 (56.3) 33 (41.3) 87 86 (98.9) 48 (55.2) 38 (43.7) バイタルサイン又は心電図検査による有害事象 日本人集団における、24 週目までに発現したバイタルサイン又は心電図検査によると考えら れる TEAE の発現頻度は VTE 群では 6.0％（4 例）で、認められた TEAE は高血圧 4 例（6.0％）で あった（表 2.7.6.1-160）。 表 2.7.6.1-160 24 週目までに発現したバイタルサイン又は心電図検査による TEAE （日本人集団、SAF） MedDRA SOC Sham 群 VTE 群 MedDRA PT N=23 N=67 MedDRA Version 15.1 n（％） n（％） バイタルサイン又は心電図検査による TEAE を発現した被験者数 0 4 (6.0) 血管障害 0 4 (6.0) 高血圧 0 4 (6.0) 引用元：5.3.5.1.2 J Specific Safety/Table 16.1.9.4.8/1，Listing 16.1.9.4.8/1 合計 N=90 n（％） 4 (4.4) 4 (4.4) 4 (4.4) 日本人集団における、48 週目までに発現したバイタルサイン又は心電図検査によると考えら れる TEAE の発現頻度は、Sham+VTE 群 4.3％〔血圧上昇 4.3％（1 例）〕で、VTE 群 7.5％〔高血 圧 6.0％（4 例）、第一度房室ブロック及び脚ブロックが各 1.5％（1 例〕〕であった（表 2.7.6.1-161）。 ࡢ࣮࣌ࢪ㸸 2.7.6 個々の試験のまとめ Bayer Yakuhin, Ltd. Page 158 of 202 表 2.7.6.1-161 48 週目までに発現したバイタルサイン又は心電図検査による TEAE （日本人集団、SAF） MedDRA SOC Sham+VTE 群 VTE 群 MedDRA PT N=23 N=67 MedDRA Version 16.0 n（％） n（％） バイタルサイン又は心電図検査による TEAE を発現した被験者数 1 (4.3) 5 (7.5) 心臓障害 0 1 (1.5) 第一度房室ブロック 0 1 (1.5) 脚ブロック 0 1 (1.5) 臨床検査 1 (4.3) 0 血圧上昇 1 (4.3) 0 血管障害 0 4 (6.0) 高血圧 0 4 (6.0) 引用元：5.3.5.1.4 J Specific Safety/Table 16.1.9.4.8/1，Listing 16.1.9.4.8/1 2.7.6.1.6.6.5 合計 N=90 n（％） 6 (6.7) 1 (1.1) 1 (1.1) 1 (1.1) 1 (1.1) 1 (1.1) 4 (4.4) 4 (4.4) 免疫原性 日本人集団における、ADA 陽性を示した被験者は、VTE 群の 1 例（1.5％）のみであった。本被 験者はベースラインで既に陽性であり、試験治療下で ADA 陽性反応を示したものはなかった（引 用元：5.3.5.1.3 PH-37599/Table 14.3.4/18）。 2.7.6.1.6.6.6 安全性の結論 日本人集団における、24 週目までの TEAE の発現頻度は、Sham 群 43.5％、VTE 群 62.7％ で、48 週目までは Sham+VTE 群 65.2％、VTE 群 73.1％であり、全集団の場合と同様に VTE 群の方が高かった。眼の TEAE の発現頻度は両群で大きな違いはなかった（24 週目：Sham 群 21.7％、VTE 群 23.9％、48 週目：Sham+VTE 群 39.1％、VTE 群 34.3％）が、眼以外の TEAE の発現頻度は Sham 群に比べて VTE 群で高く（24 週目：Sham 群 34.8％、VTE 群 50.7％、48 週目：Sham+VTE 群 43.5％、VTE 群 65.7％）、このことが全体の発現頻度の違 いの要因の一つと考えられた。また、治験手順との関連性がある TEAE は Sham 群では認め られず、VTE 群で 48 週目まで 8 例（11.9％）に認められたことも影響していると考えら れた。 日 本 人 集 団 に お い て 、 48 週 目 ま で 比 較 的 多 く 報 告 さ れ た 眼 の TEAE は 、 結 膜 出 血 （Sham+VTE 群 4.3％、13.4％）及び点状角膜炎（Sham+VTE 群 17.4％、9.0％）であり、眼 以外の TEAE は、鼻咽頭炎（Sham+VTE 群 8.7％、VTE 群 22.4％）及び悪心（Sham+VTE 群 0％、VTE 群 9.0％）であった。 日本人集団における、治験薬との関連性がある眼の TEAE は、VTE 群で 2 例（3.0％）に認 められた網膜分離症及び黄斑円孔のみであった。 48 週目までに VTE 群に重篤な TEAE が 6 例（9.0％）（眼の TEAE：2 例、眼以外の TEAE： 4 例）に認められた。VTE 群において治験対象眼に認められた黄斑円孔の 1 例のみが治験 薬、注射手技及び治験手順との関連性があると判断された。眼以外の重篤な TEAE のうち VTE 群で認められた脳出血の 1 例のみが動脈血栓閉塞事象であった。なお、治験期間中、 死亡例は認められなかった。 ࡢ࣮࣌ࢪ㸸 2.7.6 個々の試験のまとめ Bayer Yakuhin, Ltd. Page 159 of 202 日本人集団において、大部分の TEAE は、重症度が軽度又は中等度で、48 週の観察期間内 で回復しており、治験薬投与中止に至るものではなかった。 日本人集団における、臨床検査値及びバイタルサインは、治験期間をとおして臨床的に問 題となる変化は認められなかった。 日本人集団において、いずれの投与群においてもベースライン、24 週目及び 48 週目にお いて、臨床的に意味のある心電図異常は認められなかった。 日本人集団での免疫原性において、試験治療下で ADA 陽性反応を示したものはなかった。 2.7.6.1.6.7 日本人集団における結論 日本人集団で検討した結果、有効性の主要評価項目（24 週目での BCVA 文字数のベースライン からの変化量）、副次的評価項目（24 週目でのベースラインから 15 文字以上視力改善した被験 者の割合）及び大多数の探索的評価項目において、全集団と同様に VTE 群は Sham 群に比べて高 い有効性を示した。 安全性についても、日本人集団と全集団の結果に特に異なる傾向は認められず、VEGF TrapEye 2mg 投与の忍容性は良好で、48 週の治験期間をとおして好ましい安全性プロファイルを示し た。 ࡢ࣮࣌ࢪ㸸 2.7.6 個々の試験のまとめ Bayer Yakuhin, Ltd. 2.7.6.1.7 Page 160 of 202 叙述 重篤な有害事象、治験薬投与中止に至った有害事象又は注目すべき有害事象を発現した症例の 叙述を記載した（表 2.7.6.1.7- 1）。 表 2.7.6.1.7- 1 叙述一覧表 Subject Identifier 200010001 Death Serious Adverse Event Discontinuation due to Adverse Event / due to Treat ment Failure Adverse Events of Interest x 200010010 x 200020002 x x x 200020007 x 200020009 x 200020019 x x# 200020025 200030009 x 200040006 x 200040010 x x 200060003 x 200080001 x 200090005 x 200100002 x x x 200110001 x 200140004 x 200150006 x 610010003 x 610010005 610020003 * x x x x x x 650010002 # x Adverse event (AE) became serious after database lock at Week 24 * this is not treatment-emergent, post-treatment serious adverse event (SAE) x ࡢ࣮࣌ࢪ㸸 2.7.6 個々の試験のまとめ Bayer Yakuhin, Ltd. Page 161 of 略語一覧 AE Adverse Event 有害事象 ALT Alanine Aminotransferase アラニンアミノ基転移酵素 AST Aspartate aminotransferase アスパラギン酸アミノ基転移酵素 CIOMS Council for International Organizations of Medical Sciences Computerized Tomography 国際医学団体協議会 糖尿病網膜症早期治療試験 FA Early Treatment Diabetic Retinopathy Study Fluorescein Angiography IVIG Intravenous normal human immunoglobulin ヒト免疫グロブリン静注 IVT Intravitreal 硝子体内 IA Indocyanine green Angiography インドシアニングリーン血管造影 IU International Unit 国際単位 (m)CNV OCT (Myopic) Choroidal Neovascularization （病的近視における）脈絡膜新生血管 /Choroidal Neovascularization (secondary to pathologic myopia) Medical Dictionary for Regulatory ICH 国際医薬用語集 Activities Optical Coherence Tomography 光干渉断層撮影 PT Preferred Term 基本語 SAE Serious Adverse Event 重篤な有害事象 TEAE Treatment-Emargent Adverse Event 試験治療下で発現した有害事象 VEGF Vascular Endothelial Growth Factor 血管内皮増殖因子 CT ETDRS MedDRA コンピュータ断層撮影 蛍光眼底血管造影 202 ࡢ࣮࣌ࢪ㸸 2.7.6 個々の試験のまとめ Bayer Yakuhin, Ltd. 被験者番号 Page 162 of 202 200010001 Subject identifier Date of birth Sex Height (cm) Baseline weight (kg) Race Study drug Start / stop dates of study drug Event Intensity Serious (yes/no) Start / stop date of event Date of last dose of study drug before event Action taken Outcome of event Date of death Relationship to study drug 200010001 (Japan) Female Asian VEGF Trap-Eye 2mg every 4 weeks 1. 04 MAR 20 / 24 AUG Same year* 1. Macular hole (study eye) (MedDRA PT: Macular hole/黄斑円孔) 2. Nausea (MedDRA PT: Nausea/悪心) 1. Severe 2. Mild 1. Yes 2. No 1. 21 SEP Same year* / ongoing 2. 20 MAY Same year* / 20 MAY Same year* 1. 24 AUG Same year* 2. 20 MAY Same year* 1. Study drug interrupted 2. Study drug dose not changed 1. Recovering/ resolving 2. Recovered/ resolved Not applicable Investigator’s assessment Sponsor’s assessment 1. Yes 1. none 2. No 2. no assessment 内容 56 歳の女性が、病的近視における脈絡膜新生血管（Myopic Choroidal Neovascularization：mCNV） 患者に対する VEGF Trap-Eye IVT 投与の有効性を評価する 15170 試験に登録された。 被験者は、20 受けた。 年 3 月 4 日に登録され、右眼（治験対象眼）に VEGF Trap-Eye 2 mg の最初の注射を 重要な眼の既往歴及び手術歴として、病的近視、mCNV 及び加齢白内障があった。すべて 20 日に判明し、現在も持続している。 20 年 した。 月 年 月 日、高コレステロール血症が判明し、それ以降、クレストール 1 日 2.5 mg を経口投与 年 5 月 20 日の注射後、被験者は軽度の悪心（MedDRA PT：悪心）を報告した。この事象は、治験 薬の用量を変更することなく同日消失した。 治験開始同* その後、試験 202 日目（同* 年 8 月 24 日の注射から約 1 ヵ月後の 同* 年 9 月 21 日）に被験者は治 験対象眼である右目の黄斑円孔（MedDRA PT：黄斑円孔）と診断された。この事象は重度で、入院を ＊新薬承認情報提供時に置き換え ࡢ࣮࣌ࢪ㸸 2.7.6 個々の試験のまとめ Bayer Yakuhin, Ltd. Page 163 of 202 要したため重篤と考えられた。治験薬の投与を中止した。治験薬の最終投与日は 治験開始同* 年 8 月 24 日で あった。この重篤な有害事象（Serious Adverse Event：SAE）は、硝子体切除術で治療された。硝子 体切除術は 20 年 月 日に実施された。この事象は軽快したと報告された。治験責任医師は、こ の事象を治験薬との関連性はありと評価し、また治験手順（レーザー又は注射手技）との関連性もあ りと評価した。 眼科手術時の硝子体内潅流液としてビーエスエスプラス、表面麻酔にベノキシール点眼液 0.4％ 1 滴 を使用し、鎮静剤としてセルシン 2mg を必要時に経口投与した。すべて 20 年 月 日、つまり治 験での治療終了後に投与した。 本事象発現後、治験薬の投与を中断した。その後、治験薬の投与は報告されていない。 悪心に関して、治験責任医師は治験手順との関連性はあるが、治験薬との関連性はなしと評価した。 ＊新薬承認情報提供時に置き換え ࡢ࣮࣌ࢪ㸸 2.7.6 個々の試験のまとめ Bayer Yakuhin, Ltd. 被験者番号 Page 164 of 202 200010010 Subject identifier Date of birth 200010010 (Japan) Sex Female Height (cm) Baseline weight (kg) Race Asian Study drug sham every 4 weeks Start / stop dates of study drug 1. 14 DEC 20 Event 1. Impetigo contagiosa (MedDRA PT: Impetigo/膿痂疹) Intensity 1. Mild Serious (yes/no) 1. No Start / stop date of event 1. 01 FEB One year after* Date of last dose of study drug before event 1. 16 JAN One year after* Action taken 1. Study drug withdrawn Outcome of event 1. Recovering /resolving Date of death Not applicable Relationship to study drug Investigator’s assessment Sponsor’s assessment 1. No 1. Not reported / / 16 JAN One year after* ongoing 内容 66 歳の女性が、mCNV 患者に対する VEGF Trap-Eye IVT 投与の有効性を評価する 15170 試験に登録さ れた。 被験者は、20 年 11 月 30 日に登録され、右眼に偽注射の治療を受けた。同* 年 12 月 14 日に最初 の偽注射を受けた。 重要な眼の既往歴及び手術歴として、20 年 重要な眼以外の既往歴及び手術歴として、20 月の白内障手術があった。 年 月からの左膝痛があった。 眼の薬物療法（ベースラインを含む）： 20 年 月 日から感染症予防に対して、ベガモックス 0.5％、1 日 3 回。 20 年 月 日から角膜保護に対して、ヒアレイン 0.1％、1 日 3 回。 年 12 月 14 日、被験者は治験薬による治療を開始した。翌* 年 2 月 1 日、被験者に非重篤な有 害事象（Adverse Event：AE）である伝染性膿痂疹（MedDRA PT：膿痂疹）が発現した。その* 年 2 月 6 日から経皮投与用ゲンタシン 0.1％及び白色ワセリン 1 日 2 回、その* 年 2 月 13 日からロコイド 0.1％ 1 日 2 回経皮投与、その* 年 2 月 20 日からリドメックス 0.3％ 1 日 2 回経皮投与、フロモック ス 100mg 1 日 3 回経口投与で治療した。 治験開始同* AE である伝染性膿痂疹のため、被験者は試験を早期に中止した。治験の最終日は 治験開始翌* 年 3 月 5 日で あった。治験責任医師は、この事象を治験薬又は治験手順との関連性はなしと評価した。 ＊新薬承認情報提供時に置き換え ࡢ࣮࣌ࢪ㸸 2.7.6 個々の試験のまとめ Bayer Yakuhin, Ltd. 被験者番号 Page 165 of 202 200020002 Subject identifier Date of birth 200020002 (Japan) Sex Female Height (cm) Baseline weight (kg) Race Asian Study drug VEGF Trap-Eye 2mg every 4 weeks Start / stop dates of study drug 1. 28 DEC 20 Event 1. Cerebral hemorrhage (MedDRA PT: Cerebral haemorrhage/脳出血) 2. Hypertension (MedDRA PT: Hypertension/高血圧) 1. Severe 2. Moderate 1. Yes 2. No year 1. 16 MAR One / ongoing after* One year 2. 16 MAR after* / ongoing One year 1. 24 FEB after* year 2. 24 FEB One after* Intensity Serious (yes/no) Start / stop date of event Date of last dose of study drug before event Action taken Outcome of event Date of death Relationship to study drug / 24 FEB One year after* 1. Study drug withdrawn 2. Study drug withdrawn 1. Recovering /resolving 2. Recovering /resolving Not applicable Investigator’s assessment Sponsor’s assessment 1. No 1. No 2. No 2. Not reported 内容 58 歳の女性が、mCNV 患者に対する VEGF Trap-Eye IVT 投与の有効性を評価する 15170 試験に登録さ れた。 被験者は 20 年 12 月 17 日に登録され、左眼に VEGF Trap-Eye 2mg による治療を受けた。同* 年 12 月 28 日に最初の注射を受けた。 重要な眼の既往歴及び手術歴として、20 があった。 年 月 日からの左眼の強度近視（MedDRA PT：近視） 眼以外の薬物療法（ベースラインを含む）： 20 年 月 日～20 年 月 日、胃炎の予防にガスター20mg 静脈内投与。 治験開始同* 年 12 月 28 日、被験者は治験薬による治療を開始し、計 3 回の投与を受けた。最終投与日は 翌* 年 2 月 24 日であった。 年 3 月 16 日、被験者に右手のしびれ感が発現し、関節が正常に機能しなかった。同日、高度の 左被殻出血（MedDRA PT：脳出血）が発現し、被験者は入院した。同日、非重篤な AE である中等度の 治験開始翌* ＊新薬承認情報提供時に置き換え ࡢ࣮࣌ࢪ㸸 2.7.6 個々の試験のまとめ Bayer Yakuhin, Ltd. Page 166 of 202 高血圧（MedDRA PT：高血圧）が発現した。 SAE である脳出血について、被験者は 治験開始翌* 年 3 月 16 日～その* 年 3 月 20 日にヒシセオール®（グリセ ロール）600mL 静脈内投与、その* 年 3 月 16 日～その* 年 3 月 17 日にリカバリン®（トラネキサム酸） 1000mg 静脈内投与、その* 年 5 月 12 日からマグミット®（酸化マグネシウム）750mg、1 日 3 回経口投 与による治療を受け、その後、週 1 回のリハビリテーションを開始した。 AE の高血圧について、被験者は 治験開始翌* 年 3 月 18 日からノルバスク® 5mg 経口投与、その* 年 3 月 19 日 からディオバン® 40mg 経口投与、その* 年 3 月 21 日からミニプレス® 0.5mg、1 日 3 回経口投与による 治療を受けた。 治験開始翌* 年 3 月 24 日の 4 回目の治験薬投与は中止になった。 年 4 月 6 日、頭部コンピュータ断層撮影（Computerized Tomography：CT）で血腫はほぼ消失 し、被験者はほとんど自力で起立することができた。同日、退院した。 治験開始翌* 年 4 月 15 日、被験者は治験実施病院の眼科を受診した。眼科検査で原発性疾患の増悪がないこ とがわかったが、被験者の安全のため治験薬の投与を中止した。 治験開始翌* 脳出血の事象は軽快した。被験者は治験薬を数回投与されたにすぎず、同時に環境の変化（福島の震 災）によるストレスを経験していたため、治験責任医師はこの事象を治験薬との関連性はなしと評価 した。 高血圧も軽快した。追跡期間中の来院時の収縮期及び拡張期血圧は 120mmHg 及び 70mmHg であった。 被験者は、AE である脳出血のため、治験を早期に中止した。治験最終日は 治験開始翌* 年 5 月 27 日であっ た。 治験期間中の血圧は以下の通りであった： 収縮期血圧 （mmHg） 拡張期血圧 （mmHg） 年 12 月 17 日 150 90 治験開始同* 年 12 月 28 日 130 74 4 週目 治験開始翌* 年 1 月 27 日 160 90 8 週目 治験開始翌* 年 2 月 24 日 110 72 追跡期間 治験開始翌* 年 5 月 27 日 120 70 週 日付 スクリーニング 治験開始同* 0 週目 ＊新薬承認情報提供時に置き換え ࡢ࣮࣌ࢪ㸸 2.7.6 個々の試験のまとめ Bayer Yakuhin, Ltd. 被験者番号 Page 167 of 202 200020007 Subject identifier Date of birth 200020007 (Japan) Sex Female Height (cm) Baseline weight (kg) Race Not reported Study drug sham every 4 weeks Start / stop dates of study drug 1. 10 MAR 20 Event 1. Eye allergy ギー) study 2. Eye allergy ギー) study 1. Mild 2. Mild 1. No 2. No 1. 03 MAR Same year* treatment） 2. 28 APR Same year* 1. 28 APR Same year* Intensity Serious (yes/no) Start / stop date of event Date of last dose of study drug before event Action taken Outcome of event Date of death Relationship to study drug 1. 2. 1. 2. Not / 28 JUL Same year* (MedDRA PT: Eye allergy/眼のアレル and fellow eye and (MedDRA PT: Eye allergy/眼のアレル and fellow eye / 06 APR Same year* / 01 JUN Same year* (start pre- Study drug dose not changed Study drug dose not changed Recovered/resolved Recovered/resolved applicable Investigator’s assessment 1. No 2. No 内容 68 歳の女性が、mCNV 患者に対する VEGF Trap-Eye IVT 投与の有効性を評価する 15170 試験に登録さ れた。 被験者は 20 年 3 月 3 日に登録された。最初の症状として、眼のアレルギー（MedDRA PT：眼のアレ ルギー）及び眼充血（MedDRA PT：眼充血）が同日に発現した。1 週間後の 同* 年 3 月 10 日、左眼 に最初の偽注射の治療が行われた。これらの AE の症状はまだ続いていた。同* 年 4 月 6 日に AE が 消失した。その後、同* 年 4 月 28 日に再度偽注射の治療を受け、TEAE として同じ AE が発現した。 2 回目の症状は 同* 年 4 月 28 日～同* 年 6 月 1 日まで持続した。 重要な眼の既往歴及び手術歴として、20 年 月 緑内障レーザー治療及び白内障手術があった。 眼以外の既往歴として、19 あった。 日に診断された mCNV 及び病的近視、1999 年に 年の虫垂切除及び卵巣嚢腫切除、20 年からの糖尿病及び高脂血症が ＊新薬承認情報提供時に置き換え ࡢ࣮࣌ࢪ㸸 2.7.6 個々の試験のまとめ Bayer Yakuhin, Ltd. Page 168 of 202 治験薬に対する措置は行わなかった。2 回目の症状はすべて 治験開始同* 年 6 月 1 日までに消失した。治験 責任医師は、この事象を治験薬、治験手順又は注射手技との関連性はなしと評価した。 薬物療法（ベースラインを含む）： 薬剤 用量／投与経路 適応症 投与時期 キサラタン 1 滴、必要時点眼 緑内障レーザー治療 19 年～ アマリール 0.5mg、1 日 1 回経口投与 糖尿病 20 年～ アマリール 1mg、1 日 1 回経口投与 糖尿病 20 年 バイアスピリン 100mg、1 日 1 回経口投与 血栓症予防 20 年～ リピトール 10mg、1 日 1 回経口投与 高脂血症 20 年～ ベザスターSR 200mg、1 日 2 回経口投与 高脂血症 20 年 月 日～ ジャヌビア 50mg、1 日 1 回経口投与 糖尿病 20 年 月 日～ フルオレサイト FA 時に 5mL 単回静脈内投与 治験手順 20 年 月 日～ オフサグリーン IA 時に単回静脈内投与 治験手順 20 年 月 日～ ヒアレイン 0.1％ 1 滴、1 日 4 回点眼 眼充血 20 20 年 年 月 月 日～ 日 月 日～ その他の非重篤な眼の AE：なし その他の非重篤な眼以外の AE：なし ＊新薬承認情報提供時に置き換え ࡢ࣮࣌ࢪ㸸 2.7.6 個々の試験のまとめ Bayer Yakuhin, Ltd. 被験者番号 Page 169 of 202 200020009 Subject identifier Date of birth 200020009 (Japan) Sex Female Height (cm) Baseline weight (kg) Race Asian Study drug sham every 4 weeks Start / stop dates of study drug 1. 28 APR 20 Event 1. No event reported (treatment failure) Intensity 1. Not applicable Serious (yes/no) 1. Not applicable Start / stop date of event 1. Not applicable Date of last dose of study drug before event 1. Not applicable Action taken 1. Study drug withdrawn Outcome of event 1. Not applicable Date of death Not applicable Relationship to study drug Investigator’s assessment Sponsor’s assessment 1. Not applicable 1. Not applicable / 21 JUL Same year* for Event 1 内容 66 歳の女性が、mCNV 患者に対する VEGF Trap-Eye IVT 投与の有効性を評価する 15170 試験に登録さ れた。 被験者は 20 年 4 月 21 日に登録され、右眼に偽注射の治療を受けた。同* 年 4 月 28 日に最初の偽 注射を受けた。 重要な眼以外の既往歴及び手術歴として、20 年の左足骨折があった。 眼の薬物療法（ベースラインを含む）： 20 年 月 日から白内障予防に対して、カリーユニ 0.005％ 1 滴、1 日 3 回点眼。 眼以外の薬物療法（ベースラインを含む）： 20 年 月 日からビタミン C 補給に対して、シナール 0.5mg、1 日 3 回経口投与。 評価、診断、治験手順のために追加で使用した薬剤： 年 4 月 21 日～同* 年 8 月 18 日、蛍光眼底血管造影（Fluorescein angiography：FA）時にフル オレサイト単回静脈内投与。 同* 年 4 月 21 日～同* 年 8 月 18 日、血管造影時にオフサグリーン単回静脈内投与。 治験開始同* 年 4 月 28 日、被験者は治験薬による治療を開始し、最終投与日は 同* 年 7 月 21 日であった。 その後、治療失敗のため治療を中止した。糖尿病網膜症の早期治療研究（Early Treatment Diabetic Retinopathy Study：ETDRS）チャートで測定した治験対象眼の視力の最終スコアは 1 日目の 56 文字 から 12 週目には 29 文字に低下した。 治験開始同* 同* 年 8 月 18 日、被験者は、本試験の最終来院のため受診した。 ＊新薬承認情報提供時に置き換え ࡢ࣮࣌ࢪ㸸 2.7.6 個々の試験のまとめ Bayer Yakuhin, Ltd. 被験者番号 Page 170 of 202 200020019 Subject identifier Date of birth 200020019 (Japan) Sex Female Height (cm) Baseline weight (kg) Race Asian Study drug VEGF Trap-Eye 2mg every 4 weeks Start / stop dates of study drug 1. 27 OCT 20 Event 1. Hypertension (MedDRA PT: Hypertension/高血圧) Intensity 1. Mild Serious (yes/no) 1. No Start / stop date of event 1. 11 NOV Same year* Date of last dose of study drug before event 1. 27 OCT Same year* Action taken 1. Study drug dose not changed. Outcome of event 1. Recovering / resolving Date of death Not applicable Relationship to study drug Investigator’s assessment Sponsor’s assessment 1. No 1. Not reported / 15 MAR One year after* 内容 71 歳の女性が、mCNV 患者に対する VEGF Trap-Eye IVT 投与の有効性を評価する 15170 試験に登録さ れた。 被験者は、20 年 10 月 14 日に登録され、右眼に VEGF Trap-Eye 2mg による治療を受けた。同* 年 10 月 27 日に最初の注射を受けた。 重要な眼以外の既往歴及び手術歴として、19 進症手術があった。 年 月の乳癌手術及び 19 年 月の副甲状腺機能亢 眼以外の薬物療法（ベースラインを含む）： 20 年 月 日から非重篤な AE である高コレステロール血症に対して、リピトール 10mg 経口投 与。 評価、診断、治験手順のために追加で使用した薬剤： 年 9 月 27 日から FA 時に、フルオレサイト単回静脈内投与。 同* 年 10 月 14 日から血管造影時に、オフサグリーン単回静脈内投与。 治験開始同* スクリーニング時の血圧は 150/80mmHg であった。 治験開始同* 年 10 月 27 日、被験者は治験薬による治療を開始した。 年 11 月 11 日、患者に軽度の高血圧（MedDRA PT：高血圧）が発現した。同日、ブロプレス 4mg 経口投与を開始した。治験薬に対する措置は行わなかった。この事象は軽快した。治験責任医師は、 同* ＊新薬承認情報提供時に置き換え ࡢ࣮࣌ࢪ㸸 2.7.6 個々の試験のまとめ Bayer Yakuhin, Ltd. Page 171 of 202 高血圧を治験薬又は治験手順との関連性はなしと評価した。 治験期間中の被験者の血圧は以下の通りであった： 収縮期血圧 （mmHg） 拡張期血圧 （mmHg） 週 日付 スクリーニング 治験開始同* 年 10 月 14 日 150 80 0 週目 治験開始同* 年 10 月 27 日 150 90 4 週目 治験開始同* 年 12 月 1 日 132 68 8 週目 治験開始同* 年 12 月 22 日 114 64 12 週目 治験開始翌* 年 1 月 19 日 122 60 16 週目 治験開始翌* 年 2 月 16 日 114 60 20 週目 治験開始翌* 年 3 月 15 日 128 60 24 週目 治験開始翌* 年 4 月 19 日 132 86 ＊新薬承認情報提供時に置き換え ࡢ࣮࣌ࢪ㸸 2.7.6 個々の試験のまとめ Bayer Yakuhin, Ltd. 被験者番号 Page 172 of 202 200020025 Subject identifier Date of birth 200020025 (Japan) Sex Female Height (cm) Baseline weight (kg) Race Asian Study drug VEGF Trap-Eye 2mg every 4 weeks Start / stop dates of study drug 1. 02 FEB 20 Event 1. 2. 1. 2. 1. 2. 1. 2. 1. Intensity Serious (yes/no) Start / stop date of event Date of last dose of study drug before event Action taken Outcome of event Date of death Relationship to study drug / 06 DEC Same year* Macular hole (MedDRA PT: Macular hole/黄斑円孔) Macular hole (MedDRA PT: Macular hole/黄斑円孔) Moderate Moderate No Yes 26 JUL Same year* / 31 JUL Same year* Same year* 31 JUL / 23 AUG Same year* Same year* 19 JUN 1. Study drug dose not changed 2. Study drug dose not changed 1. Not recovered/ not resolved 2. Recovered/ resolved Not applicable Investigator’s assessment Sponsor’s assessment 1. No 1. No 2. No 2. No 内容 52 歳の女性が、mCNV 患者に対する VEGF Trap-Eye IVT 投与の有効性を評価する 15170 試験に登録さ れた。 被験者は 20 年 1 月 19 日に登録され、左眼に VEGF Trap-Eye 2mg による治療を受けた。同* 年 2 月 2 日に最初の注射を受けた。 重要な眼の既往歴及び手術歴として、20 質白内障があった。 年 月 日から両眼の病的近視、脈絡膜新生血管及び皮 評価、診断、治験手順のために追加で使用した薬剤： 年 1 月 12 日から FA 時に、フルオレサイト単回静脈内投与。 同* 年 1 月 19 日から血管造影時に、オフサグリーン単回静脈内投与。 同* 年 2 月 2 日、被験者は治験薬による治療を開始した。 治験開始同* 年 7 月 26 日、被験者は光干渉断層撮影（Optical coherence tomography：OCT）を受け、右眼 （僚眼）の黄斑円孔（MedDRA PT：黄斑円孔）が判明した。この事象は中等度で、非重篤と報告され た。治験薬に対する措置及び特定の措置は行わなかった。この事象は、同* 年 7 月 31 日に未消失と 治験開始同* ＊新薬承認情報提供時に置き換え ࡢ࣮࣌ࢪ㸸 2.7.6 個々の試験のまとめ Bayer Yakuhin, Ltd. Page 173 of 202 報告された。 年 7 月 31 日、入院のため黄斑円孔は重篤となった。この SAE は中等度で、被験者はこの SAE に 硝子体切除術、白内障治療に水晶体乳化及び眼内レンズ挿入術を受けた。治験薬に対して措置は行わ なかった。同* 年 8 月 9 日に被験者は退院し、同* 年 8 月 23 日に本事象は消失したと報告された。 同* 治験責任医師は、この事象を治験薬、治験手順又は注射手技との関連性はなしと評価した。 ＊新薬承認情報提供時に置き換え ࡢ࣮࣌ࢪ㸸 2.7.6 個々の試験のまとめ Bayer Yakuhin, Ltd. 被験者番号 Page 174 of 202 200030009 Subject identifier Date of birth 200030009 (Japan) Sex Male Height (cm) Baseline weight (kg) Race Asian Study drug VEGF Trap-Eye 2mg every 4 weeks Start / stop dates of study drug 1. 05 SEP 20 Event 1. Hypertension (MedDRA PT: Hypertension/高血圧) Intensity 1. Moderate Serious (yes/no) 1. No Start / stop date of event 1. 10 OCT Same year* Date of last dose of study drug before event 1. 10 OCT Same year* Action taken 1. Study drug dose not changed Outcome of event 1. Recovering / resolving Date of death Not applicable Relationship to study drug Investigator’s assessment Sponsor’s assessment 1. Yes 1. Not reported / / 23 JAN One year after* ongoing 内容 45 歳の男性が、mCNV 患者に対する VEGF Trap-Eye IVT 投与の有効性を評価する 15170 試験に登録さ れた。 被験者は、20 年 8 月 28 日に登録され、右眼に VEGF Trap-Eye 2mg による治療を受けた。同* 年 9 月 5 日に最初の注射を受けた。 眼以外の薬物療法（ベースラインを含む）： 20 年 月 日からの非重篤な AE であるしびれ感（右手）に対して、メチクール 500µg 経口投 与。 評価、診断、治験手順のために追加で使用した薬剤： 年 8 月 24 日から FA 時に、フルオレサイト単回静脈内投与。 治験開始同* スクリーニング時の被験者の血圧は 124/82mmHg であった。 治験開始同* 年 9 月 5 日、被験者は治験薬による治療を開始した。 年 10 月 10 日、被験者に中等度の高血圧（MedDRA PT：高血圧）が発現した。血圧は 134/95mmHg であった。同* 年 10 月 31 日、血圧は 158/95mmHg に上昇した。本事象は、翌* 年 2 月 12 日からオ ルメテック 5mg 経口投与で治療した。24 週目（その* 年 2 月 27 日）、血圧は 134/83mmHg に低下し た。 同* 治験薬に対する措置は行わなかった。この事象は軽快した。治験責任医師は、高血圧を治験薬との関 ＊新薬承認情報提供時に置き換え ࡢ࣮࣌ࢪ㸸 2.7.6 個々の試験のまとめ Bayer Yakuhin, Ltd. Page 175 of 202 連性はありと評価した。 その他の非重篤な眼以外の AE： 年 1 月 15 日の軽度の右手のしびれ感（MedDRA PT：感覚鈍麻）。治験薬又は治験手順と の関連性は報告なし。注射手技との関連性はなし。治験薬に対する措置は報告なし。薬物治 療、転帰報告なし。 治験開始翌* 治験期間中の被験者の血圧は以下の通りであった： スクリーニング 治験開始同* 年 8 月 28 日 収縮期血圧 （mmHg） 124 0 週目 治験開始同* 年9月5日 127 80 4 週目 治験開始同* 年 10 月 10 日 134 95 8 週目 治験開始同* 年 10 月 31 日 158 95 12 週目 治験開始同* 年 11 月 28 日 144 93 16 週目 治験開始同* 年 12 月 26 日 136 95 20 週目 治験開始翌* 年 1 月 23 日 148 94 24 週目 治験開始翌* 年 2 月 27 日 134 83 週 日付 拡張期血圧 （mmHg） 82 ＊新薬承認情報提供時に置き換え ࡢ࣮࣌ࢪ㸸 2.7.6 個々の試験のまとめ Bayer Yakuhin, Ltd. 被験者番号 Page 176 of 202 200040006 Subject identifier Date of birth 200040006 (Japan) Sex Female Height (cm) Baseline weight (kg) Race Asian Study drug VEGF Trap-Eye 2mg every 4 weeks Start / stop dates of study drug 1. 02 SEP 20 Event 1. Worsening of FA allergy (MedDRA PT: Contrast media allergy/造影剤アレルギー) 2. Worsening of FA allergy (MedDRA PT: Contrast media allergy/造影剤アレルギー) 3. Worsening of FA allergy (MedDRA PT: Contrast media allergy/造影剤アレルギー) 1. Mild 2. Mild 3. Mild 1. No 2. No 3. No 1. 16 AUG Same year* / 16 AUG Same year* 2. 25 NOV Same year* / 25 NOV Same year* year year 3. 21 FEB One / 21 FEB One after* after* 1. Not applicable 2. 25 NOV Same year* year 3. 20 JAN One after* 1. Study drug dose not changed 2. Dose not changed 3. Study drug withdrawn 1. Recovered / resolved 2. Recovered / resolved 3. Recovered / resolved Not applicable Intensity Serious (yes/no) Start / stop date of event Date of last dose of study drug before event Action taken Outcome of event Date of death Relationship to study drug / 20 JAN One year after* Investigator’s assessment Sponsor’s assessment 1. No 1. Not assessed 2. No 2. Not assessed 3. No 3. Not assessed 内容 70 歳の女性が、mCNV 患者に対する VEGF Trap-Eye IVT 投与の有効性を評価する 15170 試験に登録さ れた。 被験者は、20 年 8 月 16 日に登録され、左眼に VEGF Trap-Eye 2mg による治療を受けた。同* 年 9 月 2 日に最初の注射を受けた。 ＊新薬承認情報提供時に置き換え ࡢ࣮࣌ࢪ㸸 2.7.6 個々の試験のまとめ Bayer Yakuhin, Ltd. Page 重要な眼の既往歴及び手術歴として、19 20 年 月 日に左眼及び 20 ら mCNV があった。 年 月 年の両眼の硝子体剥離、20 年 月 日に右目の白内障手術、並びに 20 重要な眼以外の既往歴及び手術歴として、20 度）がある。 年 月 177 of 202 日から病的近視、 年 月 日か 日からのフルオレサイトアレルギー（軽 眼以外の薬物療法（ベースラインを含む）： 20 年から胃不快感に対して、キャベジン U 必要時 1 錠。 20 年から咳嗽予防に対して、エフストリン必要時 3 錠。 評価、診断、治験手順のために追加で使用した薬剤： 年 8 月 16 日～同* 年 11 月 25 日、必要に応じて、FA 時にフルオレサイト 500mg 静脈内投与。 治験開始同* 治験開始同* 年 9 月 2 日、被験者は治験薬による治療を開始した。 年 8 月 16 日のスクリーニング時、同* 年 11 月 25 日、翌* 年 2 月 21 日の 3 回、被験者に FA アレルギー増悪（MedDRA PT：造影剤アレルギー）が発現した。すべて非重篤で軽度であった。事象 はすべて発現日同日に消失した。治験責任医師は、すべての事象を治験薬との関連性はなしである が、治験手順との関連性はありと評価した。 治験開始同* 年 2 月 21 日に発現した最後の事象によって、治験薬は中止された。最終投与日は、その* 年 1 月 20 日であった。 治験開始翌* その他の非重篤な眼の AE： 治験開始翌* 治験開始翌* 治験開始翌* 年 1 月 20 日、治験対象眼に軽度のびまん性表層角膜炎（MedDRA PT：点状角膜炎）。治 験薬との関連性はなし。治験手順との関連性はあり。注射手技との関連性はなし。治験薬の 用量は変更なし。薬物治療報告なし。その* 年 2 月 21 日、回復／消失。 年 1 月 20 日、治験対象眼に軽度の球結膜下出血（MedDRA PT：結膜出血）。治験薬又は 治験手順との関連性はなし。注射手技との関連性はあり。治験薬の用量は変更なし。薬物治 療報告なし。その* 年 1 月 27 日、回復／消失。 年 2 月 18 日、治験対象眼に軽度の球結膜下出血（MedDRA PT：結膜出血）。治験薬又は 治験手順との関連性はなし。注射手技との関連性はなし。治験薬に対する措置は該当せず。 その* 年 3 月 14 日、回復／消失。 ＊新薬承認情報提供時に置き換え ࡢ࣮࣌ࢪ㸸 2.7.6 個々の試験のまとめ Bayer Yakuhin, Ltd. 被験者番号 Page 178 of 202 200040010 Subject identifier Date of birth Sex Height (cm) Baseline weight (kg) Race Study drug Start / stop dates of study drug Event Intensity Serious (yes/no) Start / stop date of event Date of last dose of study drug before event Action taken Outcome of event Date of death Relationship to study drug 200040010 (Japan) Female Asian VEGF Trap-Eye 2mg every 4 weeks 1. 14 OCT 20 / 13 DEC Same year* VEGF Trap-Eye 2 mg One year year 06 JAN after* / 29 JUN One sham after* 1. Keratitis superficial (MedDRA PT: Keratitis/角膜炎) 2. Subconjunctival hemorrhage (MedDRA PT: Conjunctival haemorrhage/結膜出血) 3. Giddiness (MedDRA PT: Dizziness/浮動性めまい) 4. Impaired liver function (MedDRA PT: Hepatic function abnormal/肝機能異常) 1. Mild 2. Mild 3. Mild 4. Mild 1. No 2. No 3. No 4. No year year 1. 29 JUN One / 24 JUL One after* after* One year One year 2. 29 JUN after* / 24 JUL after* year year 3. 05 JUN One / 05 JUN One after* after* One year 4. 02 JUL after* / ongoing year 1. Last active injection 13 DEC Same year* , last sham 29 JUN One after* One year Same year* 2. Last active injection 13 DEC , last sham 29 JUN after* year 3. Last active injection 13 DEC Same year* , last sham 29 MAY One after* One year Same year* 4. Last active injection 13 DEC , last sham 29 JUN after* 1. Study drug dose not changed 2. Study drug dose not changed 3. Study drug dose not changed 4. Study drug withdrawn 1. Recovered/ resolved 2. Recovered/ resolved 3. Recovered/ resolved 4. Not recovered/ not resolved Not applicable Investigator’s assessment Sponsor’s assessment 1. No Not assessed 2. No 3. No 4. No ＊新薬承認情報提供時に置き換え ࡢ࣮࣌ࢪ㸸 2.7.6 個々の試験のまとめ Bayer Yakuhin, Ltd. Page 179 of 202 内容 68 歳の女性が、mCNV 患者に対する VEGF Trap-Eye IVT 投与の有効性を評価する 15170 試験に登録さ れた。 被験者は登録され、右眼に VEGF Trap-Eye 2mg による治療を受けた。20 年 10 月 14 日に最初の注射 を受け、実薬の最終投与は 同* 年 12 月 13 日であった。それ以降は偽注射を受け、最後は 治験開始翌* 年 6 月 29 日であった。 重要な眼の既往歴及び手術歴として、病的近視、mCNV（いずれも 20 年 月 日の左眼及び 20 年 月 日の右眼の白内障手術があった。 重要な眼以外の既往歴及び手術歴として、19 月 日から）、20 年 年からの C 型肝炎があった。 評価、診断、治験手順のために追加で使用した薬剤： 年 9 月 30 日～翌* 年 6 月 29 日、必要に応じて、FA 時にフルオレサイト 500mg 静脈内投与。 治験開始同* 年 10 月 14 日、被験者は、治験薬による治療を開始した。治験中止に至る本事象発現前の最後の （偽）注射を行ったのは、翌* 年 6 月 29 日であった。 治験開始同* 安全性に関する臨床検査結果がでた 治験開始翌* 年 7 月 2 日に判明した AE である肝機能障害（MedDRA PT： 肝機能異常）のため、被験者は治験を早期に中止した。この AE は軽度、非重篤であった。この事象 に対する治療薬は、レプター100 300mg、1 日 3 回であった。報告時の転帰は未消失であった。 治験責任医師は、この事象を治験薬、治験手順又は注射手技との関連性はなしと評価した。 本事象発現前の最後の実薬の投与は、肝機能障害判明のほぼ 7 ヵ月前であった。被験者の肝酵素であ るアスパラギン酸アミノ基転移酵素（AST）及びアラニンアミノ基転移酵素（ALT）は、治験中 24 週 目以降に増加した。ALP、ビリルビン、クレアチニン及びほとんどの安全性に関する臨床検査値（血 糖値を除く）は、治験中正常であった。治験期間中の AST 及び ALT 値は以下のとおりであった： 週 日付 基準範囲 AST (U/L) ALT (U/L) 9-34 U/L 6-34 U/L スクリーニング 治験開始同* 年 9 月 30 日 22 19 24 週目 治験開始翌* 年 3 月 30 日 24 20 36 週目 治験開始翌* 年 6 月 29 日 126 147 予定外 治験開始翌* 年 7 月 24 日 189 245 追跡期間 治験開始翌* 年 9 月 14 日 63 74 レプターによる治療中に、いずれの肝酵素値も減少したが、事前に定めた基準範囲には到達していな い。 治験薬の投与中止に至る AE 発現前に消失した他の AE： 治験開始同* 年 11 月 4 日～同* 年 12 月 13 日、同* 年 12 月 13 日～翌* 年 1 月 6 日、その* 年 3 月 2 日 ～その* 年 3 月 30 日、その* 年 3 月 30 日～その* 年 4 月 27 日、その* 年 4 月 27 日～その* 年 5 月 29 日、びまん性表層角膜炎（MedDRA PT：点状角膜炎、 5 件） ＊新薬承認情報提供時に置き換え ࡢ࣮࣌ࢪ㸸 2.7.6 個々の試験のまとめ Bayer Yakuhin, Ltd. Page 180 of 202 年 3 月 2 日～その* 年 3 月 30 日、その* 年 3 月 30 日～その* 年 4 月 27 日、その* 年 4 月 27 日 ～その* 年 5 月 29 日、球結膜下出血（MedDRA PT：結膜出血、 3 件） 治験開始翌* 治験責任医師は、これらのすべての AE を非重篤、消失、軽度と評価し、治験薬との関連性はなしで あるが、注射手技との関連性はありと評価した。 ＊新薬承認情報提供時に置き換え ࡢ࣮࣌ࢪ㸸 2.7.6 個々の試験のまとめ Bayer Yakuhin, Ltd. 被験者番号 Page 181 of 202 200060003 Subject identifier Date of birth 200060003 (Japan) Sex Female Height (cm) Baseline weight (kg) Race Asian Study drug VEGF Trap-Eye 2mg every 4 weeks Start / stop dates of study drug 1. 12 OCT 20 Event Intensity 1. Worsening of hypertension (MedDRA PT: Hypertension/高血圧) 1. Mild Serious (yes/no) 1. No Start / stop date of event 1. 01 MAR One year after* Date of last dose of study drug before event 1. 27 FEB One year after* Action taken 1. Study drug dose not changed Outcome of event 1. Recovering/Resolving Date of death Not applicable Relationship to study drug Investigator’s assessment Sponsor’s assessment 1. Yes 1. Not reported / 27 FEB / 13 SEP One year after* One year after* 内容 68 歳の女性が、mCNV 患者に対する VEGF Trap-Eye IVT 投与の有効性を評価する 15170 試験に登録さ れた。 被験者は、20 年 9 月 26 日に登録され、左眼に VEGF Trap-Eye 2mg による治療を受けた。同* 年 10 月 12 日に最初の注射を受けた。 重要な眼の既往歴及び手術歴として、左眼の mCNV 及び病的近視、右眼の網膜上膜、両眼の核性白内 障、並びに両眼の皮質白内障があった。すべて 20 年 月 日からであった。 重要な眼以外の既往歴及び手術歴として、20 年からの高血圧があった。 眼以外の薬物療法（ベースラインを含む）： 20 年から高血圧に対して、タナトリル 5mg、1 日 1 回経口投与。 評価、診断、治験手順のために追加で使用した薬剤： 年 9 月 26 日から FA 時に、フルオレサイト単回静脈内投与。 治験開始同* スクリーニング時の被験者の血圧は 148/82mmHg で、治験開始翌* 年 2 月 27 日に 160/98mmHg に上昇した。 その* 年 3 月 1 日、高血圧増悪が発現した。被験者は、その* 年 3 月 2 日からオルメテック 20mg の 1 日 1 回経口投与、その* 年 3 月 9 日からアダラート CR 20mg の 1 日 1 回経口投与、その* 年 3 月 12 日から リバロ 1mg の 1 日 1 回経口投与を受けた。その* 年 4 月 2 日、血圧は 137/85mmHg に低下した。 ＊新薬承認情報提供時に置き換え ࡢ࣮࣌ࢪ㸸 2.7.6 個々の試験のまとめ Bayer Yakuhin, Ltd. その* Page 182 of 202 年 9 月 13 日、血圧は 123/65mmHg に低下し、この日を AE の終了日とした。 治験薬に対する措置は行わなかった。治験責任医師は、高血圧増悪を治験薬との関連性はあり、治験 手順との関連性はなしと評価した。この事象の転帰は、「軽快」であった。 治験期間中の被験者の血圧は以下の通りであった： 収縮期血圧 （mmHg） 拡張期血圧 （mmHg） 年 9 月 26 日 148 82 治験開始同* 年 10 月 12 日 146 93 4 週目 治験開始同* 年 11 月 7 日 145 83 8 週目 治験開始同* 年 12 月 5 日 158 95 12 週目 治験開始翌* 年1月6日 153 91 16 週目 治験開始翌* 年 1 月 30 日 157 86 20 週目 治験開始翌* 年 2 月 27 日 160 98 24 週目 治験開始翌* 年4月2日 137 85 28 週目 治験開始翌* 年 4 月 23 日 125 68 32 週目 治験開始翌* 年 5 月 21 日 133 73 36 週目 治験開始翌* 年 6 月 18 日 109 60 40 週目 治験開始翌* 年 6 月 23 日 113 69 44 週目 治験開始翌* 年 8 月 13 日 106 61 追跡調査 治験開始翌* 年 9 月 13 日 123 65 週 日付 スクリーニング 治験開始同* 0 週目 ＊新薬承認情報提供時に置き換え ࡢ࣮࣌ࢪ㸸 2.7.6 個々の試験のまとめ Bayer Yakuhin, Ltd. 被験者番号 Page 183 of 202 200080001 Subject identifier Date of birth 200080001 (Japan) Sex Female Height (cm) Baseline weight (kg) Race Asian Study drug sham every 4 weeks Start / stop dates of study drug 1. 17 FEB 20 Event 1. Transient increase in blood pressure (MedDRA PT: Blood pressure increased/血圧上昇) 2. Transient increase in blood pressure (MedDRA PT: Blood pressure increased/血圧上昇) 1. Moderate 2. Moderate 1. No 2. No 1. 19 MAY Same year* / 21 MAY Same year* 2. 09 JUN Same year* / 10 JUN Same year* 1. 18 MAY Same year* 2. 08 JUN Same year* Intensity Serious (yes/no) Start / stop date of event Date of last dose of study drug before event Action taken Outcome of event Date of death Relationship to study drug / 13 JULSame year* 1. Study drug dose not changed 2. Study drug dose not changed 1. Recovered/resolved 2. Recovered/resolved Not applicable Investigator’s assessment 1. Yes 2. Yes Sponsor’s assessment 1. Not reported 2. Not reported 内容 63 歳の女性が、mCNV 患者に対する VEGF Trap-Eye IVT 投与の有効性を評価する 15170 試験に登録さ れた。 被験者は 20 年 2 月 8 日に登録され、右眼に偽注射の治療を受けた。同* 年 2 月 17 日に最初の偽 注射を受けた。 重要な眼の既往歴及び手術歴として、20 年からの眼内レンズがあった。 重要な眼以外の既往歴及び手術歴として、19 年 月からの関節リウマチ、20 高血圧、20 年からの胆嚢摘出術後、20 年 月からの骨粗鬆症があった。 年 月 日からの 眼の薬物療法（ベースラインを含む）： 20 年 月 日～20 年 月 日、非重篤な AE である眼乾燥に対して、ヒアレインを必要時に点 眼。 ＊新薬承認情報提供時に置き換え ࡢ࣮࣌ࢪ㸸 2.7.6 個々の試験のまとめ Bayer Yakuhin, Ltd. Page 184 of 202 眼以外の薬物療法（ベースラインを含む）： 薬剤 用量／投与経路 適応症 投与時期 ブロプレス ボナロン ワンアルファ アーチスト リウマトレックス アスパラ CA ガスロン N 4mg、1 日 1 回経口投与 35mg、週 1 回経口投与 0.5µg、1 日 2 回経口投与 10mg、1 日 1 回経口投与 2mg、週 3 回経口投与 200mg、1 日 2 回経口投与 2mg、必要時経口投与 高血圧 骨粗鬆症 骨粗鬆症 高血圧 関節リウマチ 骨粗鬆症 関節リウマチ ロルカム アクディーム 4mg、必要時経口投与 30mg、1 日 3 回経口投与 関節リウマチ 感冒 フスタゾール 10mg、1 日 3 回経口投与 感冒 PA 錠 2 錠、1 日 3 回経口投与 感冒 及び 1 錠、1 日 3 回経口投与 感冒 デパス ノルバスク 0.5mg、必要時経口投与 5mg、1 日 1 回経口投与 不眠症 高血圧 ムコダイン 250mg、1 日 3 回経口投与 感冒 シングレア 10mg、1 日 1 回経口投与 感冒 20 年 月 日～ 20 年 月 日～ 20 年 月 日～ 20 年 月 日～ 20 年 月 日～ 20 年 月 日～ 20 年 月 日～20 年 月 日 20 年 月 日～ 20 年 月 日～20 年 月 日 20 年 月 日～20 年 月 日及び 20 年 月 日～20 年 月 日 20 年 月 日～20 年 月 日 20 年 月 日～20 年 月 日 20 年 月 日～ 20 年 月 日～20 年 月 日 20 年 月 日～20 年 月 日 20 年 月 日～20 年 月 日 フルオレサイト FA 時に 500mg 単回静脈内投与 治験手順 治験開始同* 20 年 月 日～ 年 2 月 17 日、被験者は治験薬による治療を開始した。 スクリーニング時の血圧は 117/73mmHg であった。同* 年 5 月 19 日及び 同* 年 6 月 9 日、被験者に 一過性の血圧上昇が発現した（血圧の数値は下に示す）。同* 年 5 月 19 日～同* 年 5 月 21 日及び 同* 年 6 月 9 日、被験者は、アダラート 5 mg 必要時経口投与による治療を受けた。同* 年 8 月 3 日 の最終来院時の被験者の血圧は 125/85mmHg であった。 治験薬に対する措置は行わなかった。治験責任医師は、2 回の一過性の血圧上昇を治験薬との関連性 はありと評価した。いずれの事象も 2、3 日以内に消失した。 その他の非重篤な眼の AE： 治験開始同* 治験開始同* 年 3 月 16 日、軽度の眼乾燥（MedDRA PT：眼乾燥）。治験薬又は治験手順との関連性は なし。注射手技との関連性はなし。治験薬の用量は変更なし。薬物治療。同* 年 6 月 8 日に 回復／消失。 年 5 月 18 日、軽度の点状表層角膜炎（MedDRA PT：点状角膜炎）。治験薬又は治験手順 との関連性はなし。注射手技との関連性はあり。治験薬の用量は変更なし。薬物治療報告な ＊新薬承認情報提供時に置き換え ࡢ࣮࣌ࢪ㸸 2.7.6 個々の試験のまとめ Bayer Yakuhin, Ltd. Page 185 of 202 し。同* 年 6 月 8 日に回復／消失。 年 6 月 8 日、点状表層角膜炎（MedDRA PT：点状角膜炎）。重症度の報告はなし。治験 薬、治験手順又は注射手技との関連性は報告なし。治験薬の措置報告なし。薬物治療報告な し。転帰報告なし。 治験開始同* その他の非重篤な眼以外の AE： 治験開始同* 治験開始同* 治験開始同* 治験開始同* 治験開始同* 年 4 月 20 日、軽度の感冒（MedDRA PT：鼻咽頭炎）。治験薬又は治験手順との関連性は なし。注射手技との関連性はなし。治験薬の用量は変更なし。薬物治療。同* 年 4 月 27 日、回復／消失。 年 5 月 21 日、軽度の不眠症（MedDRA PT：不眠症）。治験薬との関連性はあり。治験手 順との関連性はなし。注射手技との関連性はなし。治験薬の用量は変更なし。薬物治療。未 回復／未消失。 年 7 月 5 日、軽度の感冒（MedDRA PT：鼻咽頭炎）。治験薬又は治験手順との関連性は なし。注射手技との関連性はなし。治験薬の用量は変更なし。薬物治療。同* 年 7 月 30 日 に回復／消失。 年 7 月 31 日、軽度の ALT 増加（MedDRA PT：アラニンアミノトランスフェラーゼ増 加）。治験薬との関連性はあり。治験手順又は注射手技との関連性はなし。治験薬の用量は 変更なし。薬物治療報告なし。転帰報告なし。 年 7 月 31 日、軽度の AST 増加（MedDRA PT：アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ 増加）。治験薬との関連性はあり。治験手順又は注射手技との関連性はなし。治験薬の用量 は変更なし。薬物治療報告なし。転帰報告なし。 治験期間中の被験者の血圧は以下の通りであった： 収縮期血圧 （mmHg） 拡張期血圧 （mmHg） 週 日付 スクリーニング 治験開始同* 年2月8日 117 73 0 週目 治験開始同* 年 2 月 17 日 140 91 4 週目 治験開始同* 年 3 月 16 日 145 91 8 週目 治験開始同* 年 4 月 13 日 148 82 12 週目 治験開始同* 年 5 月 18 日 154 88 16 週目 治験開始同* 年6月8日 114 74 20 週目 治験開始同* 年 7 月 13 日 125 80 24 週目 治験開始同* 年8月3日 125 85 ＊新薬承認情報提供時に置き換え ࡢ࣮࣌ࢪ㸸 2.7.6 個々の試験のまとめ Bayer Yakuhin, Ltd. 被験者番号 Page 186 of 202 200090005 Subject identifier Date of birth 200090005 (Japan) Sex Male Height (cm) Baseline weight (kg) Race Asian Study drug VEGF Trap-Eye 2mg every 4 weeks Start / stop dates of study drug 1. 04 APR 20 Event Intensity 1. Idiopathic thrombocytopenic purpura (MedDRA PT: Idiopathic thrombocytopenic purpura/特発性血小板 減少性紫斑病) 1. Moderate Serious (yes/no) 1. Yes Start / stop date of event 1. 24 AUG Same year* Date of last dose of study drug before event 1. 23 AUG Same year* Action taken 1. Study drug withdrawn Outcome of event 1. Recovered/resolved Date of death Not applicable Relationship to study drug Investigator’s assessment Sponsor’s assessment 1. No 1. No / / 23 AUG Same year* 10 DEC * Same year* *date of last administration of study medication according to CIOMS, according to clinical database last administration was on 22 AUG Same year* 内容 68 歳の男性が、mCNV 患者に対する VEGF Trap-Eye IVT 投与の有効性を評価する 15170 試験に登録さ れた。 被験者は、20 年 3 月 22 日に登録され、右眼に VEGF Trap-Eye 2mg による治療を受けた。同* 年 4 月 4 日に最初の注射を受けた。 重要な眼の既往歴及び手術歴として、20 年からのシェーグレン症候群（MedDRA PT：シェーグレン 症候群）及び日付報告なしの白内障手術があった。 重要な眼以外の既往歴及び手術歴として、日付報告なしの片頭痛があった。 眼の薬物療法（ベースラインを含む）： 20 年 月 日まで（投与開始日報告なし）シェーグレン症候群に対して、ジクアス点眼液 1 日 4 回点眼。 20 年 月 日～20 年 月 日、シェーグレン症候群に対して、ヒアレイン点眼薬 1 日 4 回点 眼。 20 年 月 日～20 年 月 日、白内障手術に対して、カリーユニ 1 日 3 回点眼。 ＊新薬承認情報提供時に置き換え ࡢ࣮࣌ࢪ㸸 2.7.6 個々の試験のまとめ Bayer Yakuhin, Ltd. Page 187 of 202 眼以外の薬物療法（ベースラインを含む）： 薬剤 用量／投与経路 適応症 投与時期 インテバン SP 25mg、必要時経口投与 片頭痛 オメプラゾン クラリス 10mg、必要時経口投与 200mg 経口投与 胃炎予防 熱射病 バクタ配合錠 イトリゾール ボナロン マグミット フルオレサイト 1 錠、1 日 1 回経口投与 内用液 1％ 20mL、1 日 1 回経口投与 35mg、週 1 回経口投与 660mg、1 日 3 回経口投与 500mg、単回静脈内投与 感染症予防 感染症予防 骨粗鬆症予防 宿便予防 FA 開始日不明～20 年 月 日 継続中（日付報告なし） 20 年 月 日～20 年 月 日 20 年 月 日～ 20 年 月 日～ 20 年 月 日～ オフサグリーン 25mg、単回静脈内投与 血管造影 20 年 月～20 年 月 年 月 日 20 日 年 4 月 4 日、被験者は治験薬による治療を開始した。同* 年 8 月 24 日、被験者は四肢の皮下出 血斑に気づき、中等度の血小板減少のため同日入院した。その後、同* 年 8 月 27 日からプレドニゾ ロン 55mg、1 日 1 回経口投与を開始した。 治験開始同* 年 8 月 26 日、骨髄検査後、被験者は特発性血小板減少性紫斑病（MedDRA PT：特発性血小板減 少性紫斑病）と診断された。同* 年 8 月 24 日～同* 年 8 月 26 日、被験者はヒト免疫グロブリン静 注（Intravenous normal human immunoglobulin：IVIG）治療（ポリグロビン N、20g/日）及びステ ロイドパルス治療（メチルプレドニゾロン、1000mg/日）を受けた。 同* 年 12 月 10 日、被験者は退院し、事象は消失した。AE である特発性血小板減少性紫斑病のため 被験者は早期に治験を中止した。被験者の治験最終日は 治験開始同* 年 8 月 26 日であった。治験責任医師 は、事象を治験薬との関連性はなしと評価した。 同* その他の非重篤な眼以外の AE： 治験開始同* 治験開始同* 年 7 月 4 日、軽度の熱射病（MedDRA PT：熱射病）。治験薬又は治験手順との関連性は なし。注射手技との関連性はなし。治験薬の用量は変更なし。薬物治療。同* 年 7 月 7 日、 回復／消失。 年 7 月 8 日、軽度の水疱（MedDRA PT：口腔粘膜水疱形成）。治験薬又は治験手順との 関連性はなし。注射手技との関連性はなし。治験薬の用量は変更なし。薬物治療報告なし。 転帰不明。 ＊新薬承認情報提供時に置き換え ࡢ࣮࣌ࢪ㸸 2.7.6 個々の試験のまとめ Bayer Yakuhin, Ltd. 被験者番号 Page 188 of 202 200100002 Subject identifier Date of birth 200100002 (Japan) Sex Female Height (cm) Baseline weight (kg) Race Asian Study drug VEGF Trap-Eye 2mg every 4 weeks Start / stop dates of study drug Event Intensity Serious (yes/no) Start / stop date of event Date of last dose of study drug before event Action taken Outcome of event Date of death Relationship to study drug 1. 01 JUL 20 / 27 APR One year after* 1. Conjunctivitis (fellow eye) (MedDRA PT: Conjunctivitis/結膜炎) 2. Bacterial pneumonia[Moraxella catarrhalis] (MedDRA PT: Pneumonia moraxella/モラクセラ菌性肺 炎) 3. Bacterial pneumonia[Moraxella catarrhalis] (MedDRA PT: Pneumonia moraxella/モラクセラ菌性肺 炎) 1. Mild 2. Mild 3. Moderate 1. No 2. No 3. Yes 1. 05 SEP Same year* / 29 SEP Same year* One year year 2. 26 MAR after* / 29 MAR One after* One year One year 3. 29 MAR after* / 27 APR after* 1. 19 AUG 2011 year 2. Last active injection 13 JAN One , last sham 09 after* One year MAR after* year 3. Last active injection 13 JAN One , last sham 09 after* One year MAR after* 1. Study drug dose not changed 2. Study drug dose not changed 3. Study drug interrupted 1. Recovered/resolved 2. Not recovered / not resolved 3. Recovered/ resolved Not applicable Investigator’s assessment Sponsor’s assessment 1. No 1. Not assessed 2. No 2. Not assessed 3. No 3. No 内容 77 歳の女性が、mCNV 患者に対する VEGF Trap-Eye IVT 投与の有効性を評価する 15170 試験に登録さ れた。 ＊新薬承認情報提供時に置き換え ࡢ࣮࣌ࢪ㸸 2.7.6 個々の試験のまとめ Bayer Yakuhin, Ltd. 被験者は 20 た。 Page 189 of 202 年 7 月 1 日に登録され、左眼（治験対象眼）に VEGF Trap-Eye 2mg による治療を受け 重要な眼の既往歴及び手術歴として、20 年 月 日に診断された mCNV 及び病的近視、20 月 日からの白内障及び網膜脈絡膜萎縮があり、すべて持続している。 20 年に高血圧が判明し、それ以降アダラート CR 200 mg、1 日 2 回経口投与で治療した。 19 年から腎下垂症が存在することが報告された。 年 評価、診断、治験手順のために追加で使用した薬剤： 年 6 月 23 日～翌* 年 6 月 1 日、FA 時にフルオレサイト 5mL 単回静脈内投与。 治験開始同* 治療開始から 9 週間後の 同* 年 9 月 5 日、被験者に軽度の結膜炎（MedDRA PT：結膜炎）が発現し た。治験薬に対する措置は行わなかった。この事象に対する治療薬は、同* 年 9 月 5 日～29 日の事 象発現期間中の右眼へのクラビット（レボフロキサシン）点眼液 1 滴、1 日 2 回点眼であった。治験 責任医師は、この事象を治験薬、治験手順又は注射手技との関連性はなしと評価した。この事象は、 同* 年 9 月 29 日に消失した。 年 3 月 26 日、被験者にモラクセラ・カタラーリスによる細菌性肺炎（MedDRA PT：モラクセラ 菌性肺炎）が発現した。この事象は軽度で非重篤と報告された。治験薬に対する措置は行わなかっ た。この AE に対する具体的な措置は行わなかった。治験責任医師は、この事象を治験薬、治験手順 又は注射手技との関連性はなしと評価した。その* 年 3 月 29 日、この事象は未消失と報告された。 治験開始翌* 年 3 月 29 日、モラクセラ・カタラーリスによる細菌性肺炎は入院のため重篤となった。重症度 は中等度であった。治験薬の投与を中止し、再開した。治療薬は、ピシリバクタ 3g、1 日 2 回及びレ ボフロキサシン 1 日 500mg 経口投与であった。治験責任医師は、この事象を治験薬、治験手順又は注 射手技との関連性はなしと評価した。その* 年 4 月 2 日、被験者は退院し、その* 年 4 月 27 日、この事 象は消失したと報告された。 その* 年 4 月 6 日に計画した治験薬の投与は、その* 年 4 月 27 日に延期され、これが最後の治験薬の投 与であった。 治験開始翌* ＊新薬承認情報提供時に置き換え ࡢ࣮࣌ࢪ㸸 2.7.6 個々の試験のまとめ Bayer Yakuhin, Ltd. 被験者番号 Page 190 of 202 200110001 Subject identifier Date of birth 200110001 (Japan) Sex Male Height (cm) Baseline weight (kg) Race Not reported Study drug VEGF Trap-Eye 2mg every 4 weeks Start / stop dates of study drug 1. 02 JUN 20 Event 1. Allergic conjunctivitis (MedDRA PT: Allergic conjunctivitis/アレルギー性結膜炎) study eye and 2. Allergic conjunctivitis (MedDRA PT: Allergic conjunctivitis/アレルギー性結膜炎) fellow eye 1. Mild 1. Mild 1. No 1. No 1. 20 OCT Same year* / not end date reported 2. 20 OCT Same year* / not end date reported Same year* 1. 20 OCT Intensity Serious (yes/no) Start / stop date of event Date of last dose of study drug before event Action taken Outcome of event Date of death Relationship to study drug / 20 OCT Same year* 1. Study drug dose not changed 2. Study drug dose not changed 1. Recovering/resolving 2. Recovering/resolving Not applicable Investigator’s assessment 1. No 2. No 内容 39 歳の男性が、mCNV 患者に対する VEGF Trap-Eye IVT 投与の有効性を評価する 15170 試験に登録さ れた。 被験者は、20 年 5 月 26 日に登録され、左眼に VEGF Trap-Eye 2mg による治療を受けた。同* 年 6 月 2 日に最初の注射を受けた。 重要な眼の既往歴及び手術歴として、20 治験開始同* 年 月 日に診断された mCNV 及び病的近視があった。 年 6 月 2 日、被験者は治験薬による治療を開始した。 治療開始から 20 週後の 同* 年 10 月 20 日、被験者にアレルギー性結膜炎（MedDRA PT：アレルギー 性結膜炎）が発現した。 治験薬に対する措置は行わなかった。事象は、本報告作成時には消失していなかった。治験責任医師 は、この事象を治験薬、治験手順又は注射手技との関連性はなしと評価した。 ＊新薬承認情報提供時に置き換え ࡢ࣮࣌ࢪ㸸 2.7.6 個々の試験のまとめ Bayer Yakuhin, Ltd. Page 191 of 202 薬物療法（ベースラインを含む）： 薬剤 用量／投与経路 適応症 投与時期 ジアグノグリーン 25mg、単回 IVT 投与 治験手順 治験開始同* 年 4 月 11 日～ フルオレサイト 5mL、FA 時単回静脈内投与 治験手順 治験開始同* 年 4 月 11 日～ セフゾンカプセル 100mg、1 日 3 回経口投与 感染症予防 治験開始同* 年 9 月 29 日～ 年 10 月 1 日 治験開始同* 年 9 月 29 日 治験開始同* セレコックス錠 100mg、必要時経口投与 術後痛予防 キシロカイン注射 1％ アスゲン鼻炎錠 S 5mL、1 日 1 回皮下投与 切除前の局所麻酔 治験開始同* 3 錠、1 日 3 回経口投与 アレルギー性鼻炎 治験開始同* 年 9 月 29 日 年 10 月 17 日～ 19 日 その他の非重篤な眼の AE：なし その他の非重篤な眼以外の AE： メラノサイト性母斑。AE は 治験開始同* 年 8 月 20 日に発現し、軽度で 同* 年 10 月 20 日に消失し た。 アレルギー性鼻炎。AE は 治験開始同* 年 10 月 17 日に発現し、軽度で、同* 年 11 月 17 日に消失し た。 ウイルス性胃腸炎。AE は 治験開始同* 年 10 月 23 日に発現し、軽度で 同* 年 11 月 1 日に消失し た。 ＊新薬承認情報提供時に置き換え ࡢ࣮࣌ࢪ㸸 2.7.6 個々の試験のまとめ Bayer Yakuhin, Ltd. 被験者番号 Page 192 of 202 200140004 Subject identifier Date of birth 200140004 (Japan) Sex Female Height (cm) Baseline weight (kg) Race Asian Study drug VEGF Trap-Eye 2mg every 4 weeks Start / stop dates of study drug 1. 28 AUG 20 Event Intensity 1. Worsening of depression (MedDRA PT: Depression/ うつ病) 1. Mild Serious (yes/no) 1. Yes Start / stop date of event 1. 10 OCT Same year* Date of last dose of study drug before event 1. 28 AUG Same year* Action taken 1. Study drug dose not changed Outcome of event 1. Recovered/resolved Date of death Not applicable Relationship to study drug Investigator’s assessment 1. No / / 23 OCT 19 OCT Same year* Same year* Sponsor’s assessment 1. No 内容 82 歳の女性が、mCNV 患者に対する VEGF Trap-Eye IVT 投与の有効性を評価する 15170 試験に登録さ れた。 被験者は、20 年 8 月 16 日に登録され、左眼に VEGF Trap-Eye 2mg による治療を受けた。同* 年 8 月 28 日に最初の注射を受けた。 重要な眼の既往歴及び手術歴として、20 日の角膜乾燥症、20 年 月 日～20 年からの眼内レンズ、20 年 月 年 月 日の高眼圧症があった。 日～20 年 月 重要な眼以外の既往歴及び手術歴として、19 年 月 日からの不安障害（MedDRA PT:うつ病）、 20 年 月 日からの高血圧、20 年 月 日からの逆流性食道炎、20 年 月 日からの 骨粗鬆症、20 年 月 日からの高脂血症、20 年 月 日からの右坐骨神経痛、20 年 月 日からの便秘があった。 眼の薬物療法（ベースラインを含む）： 20 年 月 日～20 年 月 日、角膜乾燥症に対して、ジクアス点眼液 1 滴 1 日 3 回。 20 年 月 日～20 年 月 日、角膜乾燥症に対して、ティアバランス点眼液 1 滴 1 日 3 回。 ＊新薬承認情報提供時に置き換え ࡢ࣮࣌ࢪ㸸 2.7.6 個々の試験のまとめ Bayer Yakuhin, Ltd. Page 193 of 202 眼以外の薬物療法（ベースラインを含む）： 薬剤 用量／投与経路 適応症 投与時期 モスビット 8mg、1 日 2 回経口投与 胃粘膜保護 19 年 月 日～ トロンヘイム 50mg、必要時経口投与 不安障害 19 年 月 日～ ユーパン 0.5mg、1 日 1 回経口投与 不安障害 19 年 月 日～ ゼストロミン 0.25mg、1 日 1 回経口投与 不安障害 19 年 月 日～ アルプラゾラム 0.4mg、必要時経口投与 不安障害 19 年 月 日～ ベタマック 50mg、1 日 2 回経口投与 うつ病 19 年 月 日～ アムロジン 5mg、1 日 1 回経口投与 高血圧 20 年 月 日～ メバロチン 5mg、1 日 1 回経口投与 高脂血症 20 年 月 日～ ニューロトロフィン 8IU、1 日 2 回経口投与 右坐骨神経痛 20 年 月 日～ ツムラ八味地黄丸 エキス顆粒 2.5g、1 日 3 回経口投与 右坐骨神経痛 20 年 月 日～ カルフィーナ 0.5µg、1 日 1 回経口投与 骨粗鬆症 20 年 月 日～ トーワミン 25mg、1 日 1 回経口投与 高血圧 20 年 月 日～ カルデナリン 1mg、1 日 2 回経口投与 高血圧 20 年 月 日～ ガスモチン 5mg、1 日 3 回経口投与 逆流性食道炎 20 年 月 日～ ラベプラゾール 10mg、必要時経口投与 逆流性食道炎 20 年 月 日～ IU – 治験開始同* 国際単位 年 8 月 28 日、被験者は治験薬による治療を開始した。 年 10 月 10 日、被験者にうつ病の増悪（MedDRA PT：うつ病）が発現し、同* 年 10 月 19 日まで 入院した。 同* 治験薬に対する措置は行わなかった。事象は 同* 年 10 月 19 日に消失した。治験責任医師は、この 事象を治験薬との関連性はなしと評価した。 その他の非重篤な眼の AE： 年 8 月 25 日の軽度の角膜びらん（MedDRA PT：角膜びらん）。治験薬又は治験手順との 関連性はなし。注射手技との関連性はあり。治験薬の用量は変更なし。薬物治療。同* 年 10 月 23 日に回復／消失。 治験開始同* その他の非重篤な眼以外の AE： 年 9 月 12 日の軽度の腰部脊柱管狭窄症（MedDRA PT：腰部脊柱管狭窄症）。治験薬又は 治験手順との関連性はなし。注射手技との関連性はなし。治験薬の用量は変更なし。薬物治 療。未回復／未消失。 治験開始同* ＊新薬承認情報提供時に置き換え ࡢ࣮࣌ࢪ㸸 2.7.6 個々の試験のまとめ Bayer Yakuhin, Ltd. 被験者番号 Page 194 of 202 200150006 Subject identifier Date of birth 200150006 (Japan) Sex Female Height (cm) Baseline weight (kg) Race Asian Study drug sham every 4 weeks Start / stop dates of study drug 1. 31 AUG 20 / 31 AUG Event 1. No AE reported Intensity 1. Not applicable Serious (yes/no) 1. Not applicable Start / stop date of event 1. Not applicable Date of last dose of study drug before event 1. Not applicable Action taken 1. Study drug withdrawn Outcome of event 1. Not applicable Same year* Date of death Not applicable Relationship to study drug Investigator’s assessment Sponsor’s assessment 1. Not applicable 1. Not applicable 内容 60 歳の女性が、mCNV 患者に対する VEGF Trap-Eye IVT 投与の有効性を評価する 15170 試験に登録さ れた。 被験者は、20 年 8 月 26 日に登録され、右眼に偽注射の治療を受けた。同* 年 8 月 31 日に最初の 偽注射を受けた。 重要な眼の既往歴及び手術歴として、20 年 月 日からの白内障があった。 評価、診断、治験手順のために追加で使用した薬剤： 年 8 月 24 日～同* 年 8 月 28 日、FA 時にフルオレサイト単回静脈内投与。 同* 年 8 月 31 日、被験者は治験薬による治療を開始した。 治験開始同* 本被験者に AE は報告されていない。被験者は、効果不十分のため治験での治療を中止し、別の治療 を開始した。ETDRS で測定した被験者の治験対象眼での視力の最終スコアは、スクリーニング時で 30 文字、1 日目で 53 文字、追跡期間で 50 文字であった。本被験者の治験最終日は 治験開始同* 年 9 月 25 日で あった。 ＊新薬承認情報提供時に置き換え ࡢ࣮࣌ࢪ㸸 2.7.6 個々の試験のまとめ Bayer Yakuhin, Ltd. 被験者番号 Page 195 of 202 610010003 Subject identifier Date of birth 610010003 (Taiwan) Sex Female Height (cm) Baseline weight (kg) Race Asian Study drug VEGF Trap-Eye 2mg every 4 weeks Start / stop dates of study drug 1. 01 JUN 20 Event Intensity 1. Vision deterioration (fellow eye) (MedDRA PT: Visual impairment/視力障害) 1. Mild Serious (yes/no) 1. No Start / stop date of event 1. 06 JUL Same year* Date of last dose of study drug before event 1. 06 JUL Same year* Action taken 1. Study drug dose not changed Outcome of event 1. Recovered / resolved Date of death Not applicable Relationship to study drug Investigator’s assessment Sponsor’s assessment 1. No 1. Not reported / / 26 OCT 24 AUG Same year* Same year* 内容 34 歳の女性が、mCNV 患者に対する VEGF Trap-Eye IVT 投与の有効性を評価する 15170 試験に登録さ れた。 被験者は、20 年 5 月 21 日に登録され、右眼に VEGF Trap-Eye 2mg による治療を受けた。同* 年 6 月 1 日に最初の注射を受けた。 眼の薬物療法（ベースラインを含む）： 20 年 月 日～20 年 月 日、20 年 月 日～20 年 月 日、20 年 月 日～20 年 月 日、20 年 月 日～20 年 月 日、20 年 月 日～20 年 月 日、20 年 月 日～20 年 月 日、眼感染予防にクロラムフェニコール 0.25％ 1 滴、1 日 4 回。 眼以外の薬物療法（ベースラインを含む）： 20 年 月 日～20 年 月 日、非重篤な AE である眼痛に対して、アセトアミノフェン 500mg、 1 日 4 回。 評価、診断、治験手順のために追加で使用した薬剤： 年 5 月 21 日、同* 年 8 月 22 日及び 同* 年 11 月 5 日、FA 時にフルオレサイト 500mg 単回静脈 内投与。 治験開始同* 治験開始同* 年 6 月 1 日、被験者は治験薬による治療を開始した。 同* 年 7 月 6 日、被験者の僚眼に視力悪化（MedDRA PT：視力障害）が発現した。 ＊新薬承認情報提供時に置き換え ࡢ࣮࣌ࢪ㸸 2.7.6 個々の試験のまとめ Bayer Yakuhin, Ltd. Page 196 of 202 治験薬に対する措置は行わなかった。事象は 同* 年 8 月 24 日に消失した。治験責任医師は、僚眼の 視力悪化を治験薬との関連性はなしと評価した。 その他の非重篤な眼の AE： 治験開始同* 治験開始同* 年 6 月 9 日、治験対象眼に軽度の眼痛（MedDRA PT：眼痛）が発現した。治験薬との関 連性はあり。治験手順との関連性はなし。注射手技との関連性はあり。治験薬の用量は変更 なし。薬物治療。同* 年 6 月 10 日、回復／消失。 年 6 月 9 日、治験対象眼に軽度の赤目（MedDRA PT：眼充血）が発現した。治験薬との 関連性はあり。治験手順との関連性はなし。注射手技との関連性はあり。治験薬の用量は変 更なし。薬物治療。同* 年 6 月 10 日、回復／消失。 ＊新薬承認情報提供時に置き換え ࡢ࣮࣌ࢪ㸸 2.7.6 個々の試験のまとめ Bayer Yakuhin, Ltd. 被験者番号 Page 197 of 202 610010005 Subject identifier Date of birth Sex Height (cm) Baseline weight (kg) Race Study drug Start / stop dates of study drug Event Intensity Serious (yes/no) Start / stop date of event Date of last dose of study drug before event Action taken Outcome of event Date of death Relationship to study drug 610010005 (Taiwan) Male Asian VEGF Trap-Eye 2mg every 4 weeks year 1. 27 JUL 20 / 29 MAR One after* 1. Dry eye (fellow eye) (MedDRA PT: Dry eye/眼乾 燥) 2. Vision deterioration (fellow eye) (MedDRA PT: Visual impairment/視力障害) 3. Choroidal neovascularization secondary to pathologic myopia (fellow eye) (MedDRA PT: Choroidal neovascularization/脈絡膜血管新生) 1. Mild 2. Mild 3. Mild 1. No 2. No 3. Yes year 1. 28 SEP Same year* / 29 MAR One after* One year 2. 22 FEB after* / ongoing One year 3. 29 MAR after* / ongoing 1. Last active injection 24 AUG Same year* , last sham 28 SEP Same year* 2. Last active injection 17 DEC Same year* , last sham 04 year FEB One after* year 3. Last active injection 29 MAR One after* 1. Study drug dose not changed 2. Study drug dose not changed 3. Study drug withdrawn 1. Recovered/ resolved 2. Not recovered/ not resolved 3. Recovering/ resolving Not applicable Investigator’s assessment Sponsor’s assessment 1. No Not assessed 2. No 3. No 内容 63 歳の男性が、mCNV 患者に対する VEGF Trap-Eye IVT 投与の有効性を評価する 15170 試験に登録さ れた。 ＊新薬承認情報提供時に置き換え ࡢ࣮࣌ࢪ㸸 2.7.6 個々の試験のまとめ Bayer Yakuhin, Ltd. 被験者は、20 受けた。 Page 198 of 202 年 7 月 27 日に登録され、右眼（治験対象眼）に VEGF Trap-Eye 2mg の最初の注射を 重要な眼の既往歴及び手術歴として、病的近視、mCNV（いずれも 20 年 月 日から）、20 年 月の老人性白内障（白内障嚢外摘出及び眼内レンズ挿入術を施行）、20 年 月～20 年の慢性結 膜炎、19 年 月 日～19 年 月 日の網膜剥離があった。 眼以外の既往歴及び手術歴として、19 年 月 日～20 年 月の消化性潰瘍、19 年 月 日か らの軽度の脂肪肝、19 年 月 日からの右肩の慢性腱炎、19 年 月 日～19 年 月の性 機能障害、19 年 月 日からのアレルギー性鼻炎及び慢性閉塞性喘息、20 年 月 日からの スコア 5 の肝実質性疾患があった。 評価、診断、治験手順のために追加で使用した薬剤： 年 7 月 12 日、同* 年 10 月 25 日、翌* 年 1 月 10 日及び その* 年 3 月 28 日、FA 時にフルオレサ イト 5mL 単回静脈内投与。治験開始同* 年 7 月 27 日、同* 年 8 月 24 日、同* 年 9 月 28 日、同* 年 10 月 26 日、同* 年 11 月 19 日、同* 年 12 月 24 日、翌* 年 1 月 4 日、その* 年 2 月 4 日、その* 年 3 月 1 日及 び その* 年 3 月 29 日の治験薬投与日から 1 週間ずつ、感染の予防にクロラムフェニコール点眼液 2.5％1 滴、1 日 4 回投与。 治験開始同* 年 3 月 28 日、被験者に mCNV（MedDRA PT: 脈絡膜血管新生）が発現した。この事象は医学的に 重要な事象であるため重篤と報告された。重症度は軽度で、特定の措置は行わなかった。この SAE の ため、治験薬の投与を中止した。この事象は軽快と報告された。 治験開始翌* 治験責任医師は、この事象を治験薬、治験手順又は注射手技との関連性はなしと評価した。 年 9 月 29 日、被験者は左眼の眼乾燥（MedDRA PT: 眼乾燥）と診断された。この事象は軽度、非 重篤で、治験薬、治験手順又は注射手技との関連性はなしと報告された。この事象に対する治療薬は、 Tears Naturale Free 点眼薬（人工涙液）を必要時に 1 滴投与という形で提供した。治験薬の用量は 変更しなかった。この事象は、翌* 年 3 月 29 日に消失した。 治験開始同* 年 2 月 22 日、被験者は視力低下（MedDRA PT: 視力障害）と診断された。この事象は軽度、非重 篤で、治験薬、治験手順又は注射手技との関連性はなしと報告された。治験薬の用量は変更しなかっ た。特定の措置は行わなかった。この事象の転帰は未消失と報告された。この事象に関する追加情 報：スクリーニング時の左眼（僚眼）の球面度数は +1.75 ジオプター、円柱度数は -1 ジオプター、 乱視軸は 25°であった。右眼は治験期間中変化せず、4 回実薬の投与を受けたが、左眼は 36 週目に 球面度数が +2.25 ジオプター、円柱度数が -2.5 ジオプター、乱視軸が 165°に変化した。治験中、 両眼の細隙灯生体顕微鏡検査は正常であった。 治験開始翌* ＊新薬承認情報提供時に置き換え ࡢ࣮࣌ࢪ㸸 2.7.6 個々の試験のまとめ Bayer Yakuhin, Ltd. 被験者番号 Page 199 of 202 610020003 Subject identifier Date of birth 610020003 (Taiwan) Sex Male Height (cm) Baseline weight (kg) Race Asian Study drug sham every 4 weeks Start / stop dates of study drug 1. 26 APR 20 Event Intensity 1. Visual acuity reduced (MedDRA PT: Visual acuity reduced/視力低下) 1. Severe Serious (yes/no) 1. Yes, not treatment-emergent, post-treatment SAE Start / stop date of event 1. 30 MAY Same year* Date of last dose of study drug before event 1. 26 APR Same year* Action taken 1. Study drug withdrawn Outcome of event 1. Recovered/resolved Date of death Not applicable Relationship to study drug Investigator’s assessment Sponsor’s assessment 1. No 1. No / / 26 APR 26 JUN Same year* Same year* , post-treatment * event resolved after database lock, information became available during report compilation 内容 38 歳の男性が、mCNV 患者に対する VEGF Trap-Eye IVT 投与の有効性を評価する 15170 試験に登録さ れた。 被験者は、20 年 4 月 10 日に登録され、左眼に偽注射の治療を受けた。同* 年 4 月 26 日に最初の 偽注射を受けた。 眼の薬物療法（ベースラインを含む）： 20 年 月 日～20 年 月 日、20 年 月 日～20 年 月 日、20 年 月 日～ 20 年 月 日、予防にクロラムフェニコール 0.25％ 1 滴、1 日 3 回。 20 年 月 日～20 年 月 日、予防にフルメトロン点眼液 1 滴、1 日 4 回。 20 年 月 日～20 年 月 日、予防にゲンタマイシン軟膏 0.3％ 5 g、1 日 4 回点眼。 20 年 月 日、CNV に対して、ルセンティス 0.05mL、10mg/mL 0.23mL IVT 投与。 眼以外の薬物療法（ベースラインを含む）： 20 年 月 日～20 年 月 日、予防に Lopilexin カプセル、6 時間おきに 500mg カプセル 1 カプセル経口投与。 20 年 月 日、予防に Scanol 500mg、6 時間おきに必要時 1 錠経口投与。 評価、診断、治験手順のために追加で使用した薬剤： ＊新薬承認情報提供時に置き換え ࡢ࣮࣌ࢪ㸸 2.7.6 個々の試験のまとめ Bayer Yakuhin, Ltd. Page 200 of 202 治験開始同* 年 4 月 10 日及び 同* 年 7 月 17 日、FA 時にフルオレセイン 4mL、10％ 5mL 単回静脈内投与。 治験開始同* 年 4 月 26 日、被験者は治験薬による治療を開始した。 年 5 月 30 日、被験者の治験対象眼に高度の視力低下（MedDRA PT：視力低下）が発現した。医 学的な重要性により、重篤と考えられた。同* 年 5 月 31 日及び 同* 年 6 月 28 日、被験者はルセン ティス®（ラニビズマブ）の IVT 投与の治療を受けた。 同* 年 6 月 26 日、被験者は予定通り受診した。バイタルサインは、血圧 111/71mmHg、体温 36.7°C であった。被験者の左眼の最高矯正視力検査での判読文字数は 40 文字～68 文字に改善した。これ は、スネレン視力表では 20/160～20/40 への変化に相当する。OCT 検査結果には、左眼の中心窩下の 高エコー陰影及び軽度の網膜内浮腫があった。 同* 年 6 月 26 日、この SAE は視力低下の程度が軽度になり、非重篤となった。治験責任医師は、こ の事象を治験薬との関連性はなしと評価した。 同* 年 6 月 26 日に軽快した非重篤な AE である視力低下は回復した。また、治験責任医師は治験薬 との関連性はなしと評価した。 同* 同* 年 6 月 26 日に発現した AE である視力低下のため、被験者は治験を早期に中止した。 ＊新薬承認情報提供時に置き換え ࡢ࣮࣌ࢪ㸸 2.7.6 個々の試験のまとめ Bayer Yakuhin, Ltd. 被験者番号 Page 201 of 202 650010002 Subject identifier Date of birth 650010002 (Hong Kong) Sex Male Height (cm) Baseline weight (kg) Race Asian Study drug VEGF Trap-Eye 2mg every 4 weeks Start / stop dates of study drug 1. 05 JAN 20 Event 1. Right eye retinal holes (MedDRA PT: Retinal tear/網膜裂孔), study eye 2. Conjunctivitis (MedDRA PT: Conjunctivitis/結膜 炎), study eye 1. Mild 2. Mild 1. No 2. No 1. 05 JAN Same year* / 12 JAN Same year* Same year* 2. 10 MAY / 14 MAY Same year* 1. 05 JAN Same year* 2. 26 APR Same year* Intensity Serious (yes/no) Start / stop date of event Date of last dose of study drug before event Action taken Outcome of event Date of death Relationship to study drug / 24 MAY Same year* 1. Study drug dose not changed 2. Study drug dose not changed 1. Recovered / resolved 2. Recovered / resolved Not applicable Investigator’s assessment 1. No 2. No Sponsor’s assessment 内容 63 歳の男性が、mCNV 患者に対する VEGF Trap-Eye IVT 投与の有効性を評価する 15170 試験に登録さ れた。 被験者は、20 年 12 月 22 日に登録され、右眼に VEGF Trap-Eye 2mg による治療を受けた。翌* 年 1 月 5 日に最初の注射を受けた。 重要な眼の既往歴及び手術歴として、20 年 月 日からの白内障、20 性開放隅角緑内障、20 年 月 日からの近視性黄斑症があった。 年 月 日からの原発 重要な眼以外の既往歴及び手術歴として、糖尿病、高血圧、甲状腺中毒症があった。すべて 20 月（日付不明）からであった。 年 眼の薬物療法（ベースラインを含む）： 20 年 月 日から開放隅角緑内障に対して、デュオトラバ 1 滴。 20 年 月 日～20 年 月 日、右眼結膜炎に対して、G.Cravit 1 滴、1 日 3 回。 ＊新薬承認情報提供時に置き換え ࡢ࣮࣌ࢪ㸸 2.7.6 個々の試験のまとめ Bayer Yakuhin, Ltd. Page 202 of 202 眼以外の薬物療法（ベースラインを含む）： 薬剤 用量／投与経路 適応症 投与時期 インデラル ゼストリル 10mg、必要時経口投与 5mg、1 日 1 回経口投与 高血圧 高血圧 20 20 年 月 年 月 日～ 日～20 年 月 日 メトホルミン塩酸塩 カルビマゾール 500mg、1 日 2 回経口投与 5mg、1 日 1 回経口投与 糖尿病 甲状腺中毒症 20 20 年 月 年 月 日～ 日～20 年 月 日 ノルバスク 2.5mg、1 日 1 回経口投与 高血圧 5mg、1 日 1 回経口投与 高血圧 5mL、単回静脈内投与 FA フルオレサイト 10％ 治験開始翌* 年 1 月 5 日、被験者は治験薬による治療を開始した。 その* 20 月 20 20 月 年 月 日 年 月 年 月 日、20 日～20 年 日～ 日、20 年 月 年 日 年 1 月 5 日、被験者の治験対象眼に網膜円孔が発現し、同日、右眼バリアレーザー手術を受け た。 治験薬に対する措置は行わなかった。その* 年 1 月 12 日、事象は消失した。治験責任医師は、網膜円 孔を治験薬との関連性はないが、注射手技との関連性はありと評価した。 その他の非重篤な眼の AE： 年 5 月 10 日、右眼結膜炎（MedDRA PT：結膜炎）。重症度の報告はなし。治験薬又は治 験手順との関連性はなし。注射手技との関連性はなし。治験薬の用量は変更なし。薬物治 療。回復／消失（消失日報告なし）。 治験開始翌* ＊新薬承認情報提供時に置き換え
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