第21回肝臓病教室 C型慢性肝炎について C型肝炎ウイルス（HCV） HCVがパチンコ玉くらいとすると（1.1cm） HCV 55～65nm ヒトの肝細胞は・・・ヒトの肝細胞 20μm nm：ナノメートル、1ミリの1000分の1の1000分の1 HCVの増殖 ★ HCVは肝細胞に感染すると肝細胞と自分の作る酵素を利用して増殖します ★ 増殖して肝細胞から分泌されても、肝細胞が破壊されることはありません ★ 肝細胞の各装置を利用してせっせと増殖 HCVの構造 1本鎖 RNA：約9500塩基対 p7 5’ C E1 E2 NS2 NS3 NS4A/B NS3 NS5A/B 3’ NS5B NS5A NS2 C p7 小胞体膜 NS4A E1 E2 構造タンパクプロテアーゼ NS4B NS5A 非構造タンパクポリメラーゼ HCV感染の診断 ★ HCV感染の診断は、まずHCV抗体の有無で行います ★ HCV抗体が陽性ということは、これまでの人生でHCVに感染したことがある、ということを示します HCV抗体が陽性でも、感染が持続しているかどうかは HCV-RNAの存在の有無を調べないといけません ★ HCV抗体は中和抗体ではなく、感染防御になりません ★ HCV抗体は抗体が認識する部位により多くの種類があります HCV のコア粒子に対する抗体 C22-3 抗体 JCC-2 抗体 HCV のエンベロープに対する抗体 E2/NS1抗体 HCV の非構造領域に対する抗体 C100-3抗体 NS5抗体 HCVの分類 ★ HCVはRNAウイルスであるので高率に変異します 1人の患者さんのなかでも遺伝子配列がわずかに異なる HCVが混在している状態となっています世界中でみるとHCVはきわめて多くの種類がありますそこで・・・塩基配列の60％が同じものをゲノタイプ塩基配列の80％が同じものをサブタイプ 6種類 40種類以上塩基配列が異なると同じHCVでも性質が変わります HCVセロタイプ NS4領域にゲノタイプにより配列の異なる部分の存在し、さらにその部分に対する抗体が大きく２つ存在することがわかりました（C14-1、C14-2）グループ１ serotype グループ２ genotype 1a 1b 2a 2b 日本における頻度 0% 70% 20% 10% IFN治療効果低い低い高い中等度日本人ではC-14抗体陽性率は高いが、C14-1とC14-2両方に反応する場合（判定保留）や、両方とも反応しない場合（判定不能）があります。 HCV感染の自然史 HCV感染 30% 急性肝炎 70%（感染持続） HCV自然排除 HCVキャリア慢性肝炎慢性肝炎 0.5～5%/年肝硬変肝癌肝硬変 8%/年 30～40年 20～30年肝不全治療が急がれるのは年齢：65歳≦ 肝線維化：F2≦ ALT値：30 IU/L＜ AFP値：10 ng/mL≦ 血小板数：＜15 万/μl C型肝炎の患者さんで、いずれかの項目に該当する方は、肝発癌の高リスク群だと考えられています C型慢性肝炎の治療 1. C型肝炎ウイルスの排除をめざす治療いままでは… ★ インターフェロンを中心とした治療そしてついに ★ インターフェロンを使わない治療 2. 肝臓の炎症を抑える治療（≒肝庇護療法） C型慢性肝炎治療の変遷 1992 インターフェロン単独療法 2001 2003 2004 2006 インターフェロン、リバビリン併用療法ペグ・インターフェロン単独療法ペグ・インターフェロン、リバビリン併用療法除鉄療法 2011 ペグ・インターフェロン、リバビリン、直接抗ウイルス薬3者併用療法 2014 経口薬2剤インターフェロンの発癌抑制効果 ◎ C型肝炎ウイルスが排除されれば、発がんのリスクは著明に低下する。 ◎ 効果が一過性であっても、発がんのリスクを低下させることができるさらにウイルスを排除できなくても、ALT（GPT）を 80 IU/ml以下に下げることができれば発癌のリスクが低下すると言われている。無効肝発がんリスク再燃著効治療後期間（年） C型肝炎ウイルス治療薬の作用機序抗ウイルス蛋白の誘導インターフェロン免疫の誘導直接作用薬（飲み薬）プロテアーゼ HCVに直接作用します・プロテアーゼ阻害剤・ポリメラーゼ阻害剤ポリメラーゼ NS5A ・NS5A阻害剤 C型肝炎ウイルス p7 5’ C E1 E2 主な直接作用薬 NS2 NS3 NS4A/B プロテアーゼ NS5A阻害薬プロテアーゼ阻害薬・Telaprevir（田辺三菱）・Boceprevir（Merk）第二世代：・Simeprevir（ヤンセン）・Faldaprevir（ベーリンガー）・Vaniprevir（MSD）・Asunaprevir（ブリストル）・ABT-450（アッヴィ）・Sovaprevir（Achillion）・GS-9256（Gilead）・MK5172（Merk）・Daclatasvir（ブリストル）・Ledipasvir（Gilead）・ABT-267（アッヴィ）・PPI-668（ベーリンガー）・PPI-461（Presidio）・AZD7295（アストラゼネカ）・GSK2336805（GSK）・IDX719（Idenix）第二世代：・ACH-3102（Achillion）・MK8742（Merk）・GS-5816（Gilead）・EDP239（Novartis） NS5A/B NS5A ポリメラーゼポリメラーゼ阻害薬核酸型：・Sofosbuvir（Gilead）・Mercitabine（Roche）非核酸型：・Deleobuvir（ベーリンガー）・ABT-333（アッヴィ）・ANA598（Anadys）・VCH-759（Vertex）・VCH-916（Vertex）・PF-868554（Pfizer）・GS-9190（Gilead）・MK3281（Merk） 3’ 3者併用療法の成績ペグインターフェロン＋リバビリン＋シメプレビル 100 91.7 96.8 1型高ウイルス SVR24率（％） 90 80 70 60 50 38.5 40 30 20 10 0 初回治療前治療再燃前治療無効経口2剤療法の成績 1型高ウイルス SVR24率（％）ダクラタスビル＋アセナプレビル 100 87.4 90 80.5 90.9 84.7 84.0 合計なし 80 70 60 50 40 30 20 10 0 不適格・不能前治療無効あり代償性肝硬変現時点での治療対象ダクラタスビル＋アセナプレビル NS5A阻害剤 1型高ウイルスプロテアーゼ阻害剤 ★ インターフェロンによる治療が向かない人貧血、うつ病、血小板減少症、重い心臓病など ★ インターフェロンによる治療が副作用で中止になった人 ★ インターフェロンによる治療で効果がなかった人近々でてくる治療 ★ バニプレビル＋ペグインターフェロン＋リバビリン 1型高ウイルス ★ テラプレビル＋ペグインターフェロン＋リバビリン 2型 ★ ソフォスブビル＋レディパスビル 2型 1型薬剤耐性治療前から薬剤耐性ウイルスを持っている可能性もあります治療中に薬剤耐性ウイルスに変異する可能性もあります NS3/4Aプロテアーゼ阻害薬の耐性変異 V36A/M Telaprevir Boceprevir SCH 900518 BILN-2061 ITMN 191 MK 7009 TMC 435 Bl 201335 MK 5172 GS-9256 ABT 450 BMS-791325 T54A V55A Q80R/K R155K/T/Q A156S A156V/ T D168A/V/T/ H V170A 新しい治療の問題点 ★ 薬剤耐性ウイルスについて ◎ もともと耐性ウイルスを持っている場合も ◎ その耐性は将来の新規薬に対しても耐性 ◎ 薬剤耐性の検査が保険適応でない ◎ 薬剤耐性検査の信頼度が未知数 ★ 直接ウイルス作用薬によるSVRは発癌を抑えるか ★ 高い！肝臓の炎症を抑える治療ウルソデオキシコール酸グリチルリチン製剤（強力ネオミノファーゲンC）小柴胡湯インターフェロン少量長期療法瀉血療法