慢性閉塞性肺疾患の日常生活動作の息切れと QOL - 日本呼吸器学会

772
日呼吸会誌
47（9）
，2009．
●原著
慢性閉塞性肺疾患の日常生活動作の息切れと QOL に対するプロカテロールの効果
佐藤英夫１）
中山秀章２）
岩島
明１）
長谷川隆志３）
遠藤禎郎１）
鈴木栄一３）
要旨：目的：長時間作用型気管支拡張薬を使用しているにもかかわらず，労作時の息切れ・呼吸困難を訴え
る慢性閉塞性肺疾患（COPD）患者においてプロカテロール吸入薬（メプチンⓇエアー 10µg : MA）を積極
的に使用することによる健康関連 QOL に対する効果を検討した．方法：中等症から最重症の COPD 患者
で，チオトロピウムおよび他の維持薬を使用中の患者を対象とした．SOBQ を用いて息切れを調査し，そ
の後，MA を労作時や呼吸困難が起こる前に頓用で使用し，SGRQ，MRC を用い評価した．また，MA 使
用前後の肺機能，運動耐容能を測定した．結果：SOBQ による息切れは，維持薬使用中にもかかわらず残
存していた．MA により，SGRQ，MRC，および肺機能は有意な改善を認め，6 分間歩行距離も改善傾向を
認めた．結論：COPD 患者では維持薬を使用していても呼吸困難は残存しており，MA を積極的に頓用使
用することで QOL と呼吸困難が改善した．労作時に使用することで運動耐容能が改善することから，ADL
の拡大にも寄与すると考えられた．
キーワード：慢性閉塞性肺疾患，短時間作用型 β2 刺激薬，プロカテロール，アシストユース，
健康関連 QOL
Chronic obstructive pulmonary disease，Short-acting beta2-agonists，Procaterol，
Assist use，Health-related quality of life
はじめに
慢性閉塞性肺疾患（以下 COPD）の薬物療法は，GOLD１）
２）
GOLD の重症度分類で II 期∼IV 期（中等症∼最重症）
の安定期 COPD 患者とした．既に維持薬としてチオト
ロピウムを使用しており，さらにその他の長時間作用型
および日本呼吸器学会のガイドラインによると気管支
気管支拡張薬 1∼2 剤をいずれも 3 カ月以上定期使用し
拡張薬が中心的な役割を担っている．短時間作用型 β2
ている患者を選択した．また，吸入ステロイド薬を併用
刺激薬（以下 SABA）は，従来 1 日 3∼4 回の定期吸入
している患者も可とした．試験期間中のこれら維持薬は，
とされていたが，長時間作用型気管支拡張薬の登場によ
いずれも用量は変更しないこととした．除外基準として，
り，労作時の息切れなど「必要に応じて頓用使用する」
1）あきらかな気管支喘息の合併例，2）4 週間以内の下
こととなった．今回，既に長時間作用型気管支拡張薬を
気道感染の既往のある患者，とした．試験は 4 週間の観
複数種類使用している COPD 患者を対象に，食事，入
察期間および 24 週間の試験期間で行われた（Fig. 1）
．
浴，家事，外出などの日常動作時における息切れ症状の
調査を行い，つぎにこれらの息切れ症状に対して，SABA
方
法
を積極的に使用した場合の健康関連 QOL（以下 QOL）
，
1．日常の息切れの調査
肺機能，運動耐容能，息切れに対する効果を探索的に検
観察期間中の日常生活動作や労作時の息切れの評価と
して，カリフォルニア大学サンディエゴ校で開発された
討したので報告する．
対
象
対象は，厚生連長岡中央綜合病院に外来通院中であり，
〒940―8653 長岡市川崎町 2041 番地
1）
厚生連長岡中央綜合病院呼吸器病センター内科
2）
新潟大学大学院医歯学総合研究科呼吸器内科分野
3）
新潟大学医歯学総合病院医科総合診療部
（受付日平成 21 年 1 月 20 日）
（以下
The UCSD Shortness of Breath Questionnaire３）
SOBQ）を日本語に訳して実施した（Table 1）
．この質
問票は個々の日常活動における息切れの程度を評価する
もので，24 項目の質問からなっている．各質問に対し
て，息切れを「全く感じない」の 0 から，「最も強く感
じる」の 5 までの 6 段階で息切れの程度を評価し，患者
自身が質問票に記入した．なお，質問内容が日本人の生
活様式に適さないところは一部修正を行った．また，実
COPD におけるプロカテロールのアシストユース
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際に患者が行わない可能性がある家事などの項目には，
2．試験薬剤の投与方法
原著では想像して記載することとなっているが，本試験
観察期間中は全例で SABA は未使用であった．試験
では「該当無し」の回答欄を新たに加え，
「該当無し」が
開始後，それまでの治療薬剤を継続使用した上で労作に
全体の 20％を超えた項目は解析から除外した．
よる息切れが生じる前にプロカテロール吸入薬（メプチ
ンⓇエアー 10µg，以下 MA）を積極的に使用することを
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日呼吸会誌
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指示した．吸入方法は 1 回当たり 2puff を吸入すること
ある 6 分間歩行試験，および MRC 息切れスケールとし
とし，1 日の使用回数は特に制限を設けなかった．
た．統計学的検討は，個々の測定値の観察期との比較に
3．評価方法
ついては Student s t-test で，MRC スケールは試験開始
①肺機能検査および 6 分間歩行試験
前後の改善の有無による 2 群の符号検定で解析を行っ
スパイロメトリー（フクダ電子製，FUDAC-77）によ
た．危険率 5％未満を統計学的に有意な差とし，SGRQ
る肺機能検査および運動耐容能として 6 分間歩行試験を
は臨床的な意義のある最小の差（以下 MCID）である 4
実施した．肺機能は，観察期間中，8 週後および 24 週
ポイント４）以上の改善を有意とした．結果は平均±標準
後の外来受診時に行った．試験当日は従来治療を行った
偏差で示した．
上で，観察期は MA 無投薬で，8 週後および 24 週後は
5．倫理的配慮
当日の外来受診まで MA の使用を禁止し，受診後 MA 2
本試験実施に当たり，厚生連長岡中央綜合病院の倫理
puff をスペーサー（ボルマチックソフト）を用いて吸
委員会の承認を得た（2007 年 9 月承認，承認番号 75）
．
入し，15 分後に肺機能を測定した．一方，6 分間歩行試
また，患者には文書を用いて試験内容を説明し，文書で
験は観察期間と 8 週後に行い，従来治療を行った上で，
同意を得た上で実施した．
観察期は MA 無投薬で，8 週後は MA 吸入 15 分後，肺
結
機能の測定に引き続いて実施した．
② QOL および息切れの調査
果
本試験には 24 例が登録され，そのうち 3 例が試験か
QOL の評価は，観察期間中，4 週後，8 週後および 24
ら脱落，21 例が解析対象となった．脱落の内訳は，2 例
週後の計 4 回実施した．質問票は疾患特異的 QOL であ
は試験開始後の受診の中断，1 例は試験中に増悪を起こ
る The St.George s Respiratory Questionnaire（以下
し入院加療となったためであった．患者背景を Table 2
SGRQ）の公式日本語版（西村浩一ほか）を用い，外来
に示す．男性 20 例，女性 1 例で，平均年齢は 72.5±7.6
受診時に患者自身が評価して記載した．また，息切れの
歳，全例喫煙者で喫煙指数は 49.5±20.1 pack years，対
評価は，COPD 診断と治療のためのガイドライン（日
標準 1 秒量は 53.1±16.1％であった．重症度は，中等症
本呼吸器学会 COPD ガイドライン第二版作成委員会編）
13 例，重症 5 例，最重症 3 例であった．観察期間中の
掲載の MRC 息切れスケール（Grade 0∼5）を用い，外
使用薬剤は，チオトロピウムは全例の 21 例（100％）
，
来受診時の観察期間中，4 週後および 8 週後に問診にて
サルメテロール（以下 LABA）は 19 例（90.5％）
，テオ
評価した．
フィリン徐放薬は 13 例（61.9％）
，吸入ステロイド薬は
4．統計解析
5 例（23.8％）で使用されていた．また，3 剤併用は 11
本試験は主要評価項目を QOL とし，副次的評価項目
例（52.4％）で，平均 2.5 剤の長時間作用型気管支拡張
は，肺機能として努力肺活量（以下 FVC）
，1 秒量（以
，最大吸気量（以下 IC）
，運動耐容能の評価で
下 FEV1）
薬が投与されていた．
観察期間に，SOBQ を用いて日常生活での息切れを評
COPD におけるプロカテロールのアシストユース
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価した（Fig. 2）
．全 24 問の質問項目のうち No.12 から
「症状」は 8 週および 24 週後，「活動」は 4 週，8 週お
No.21 の 10 問は，個々の患者によって日常生活動作の
よび 24 週後，「衝撃」は 24 週後，
「総スコア」は 4 週，
違い（該当無しの回答）がみられ，各質問に対して 80％
8 週および 24 週後で MCID（臨床的意義のある最少の
以上の回答が得られた項目は 10 問中 3 問であり，7 項
差である 4 ポイント）を上回る有意な改善が得られた
目（No.13，14，15，16，17，18，21）を解析から除外
（Fig. 4）
．肺機能検査では，従来治療に MA 吸入を上乗
した．その結果，全例が労作負荷が比較的大きい日常労
せすることによって，FVC，FEV1，および IC ともに
作（No.2，3，4，5）のいずれかで息切れを感じており，
さらに有意な改善効果が得られ，24 週後もその効果は
さらに，軽い日常生活動作（No.6，7，8，9，10，11，12，
維持されていた（Fig. 5）
．また，6 分間歩行試験は 8 週
19，20）においても半数以上で息切れを感じていた．
後に 19 例で評価を行った．実施できなかった 2 例の内
つぎに，試験開始 8 週間の MA の使用回数を，療養
訳は，1 例は痛風による足の痛み，残り 1 例は検査予定
日誌または外来受診時の聞き取りにより調査した．1 症
日に受診しなかったためであった．結果は MA により
例当たりの MA の使用回数は 1 回 2puff で 1 日平均 2.7
平均で 28.4±66.4m の歩行距離の延長がみられ，MA 使
回（最少 0.4 回，最大 4.8 回）であった．また，6 カ月
用による改善傾向が示された（p＝0.0783）．さらに，MRC
間（24 週間）の MA の処方数から 1 症例当たりの使用
息切れスケールを用いて外来受診時に息切れの評価を
本数を算出した．調査できた 19 例の合計処方本数は 176
行ったところ，観察期間と比較し，4 週後および 8 週後
本で，1 症例当たり 4 週間で 1.54 本，1 日の吸入回数は
とも有意なスコア改善が得られた（Fig. 6）
．最後に，安
2.56 回であり，療養日誌または外来時の聞き取りによる
全性の調査として受診時に問診にて薬剤の安全性の確認
8 週間の使用回数と処方本数はほぼ一致していた．さら
を行ったところ，MA 追加使用による副作用は認められ
に，実際に MA を使用した日常労作に関してアンケー
なかった．
ト調査したところ，庭仕事，農作業，坂道を登る時，散
歩，買い物などの外出時の使用が多かった（Fig. 3）
．
今回の探索的試験の主要評価項目である SGRQ は，
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本研究は，2∼3 種類の長時間作用型気管支拡張薬を
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使用している COPD 患者を対象に，日本呼吸器学会，
1．息切れアンケート調査
GOLD の COPD ガイドラインに沿って SABA の頓用使
本検討では，日常動作の息切れに対して SOBQ を用
用の効果を検討したものである．その結果，以下の点に
いて調査した．本調査票は米国で作成され，COPD，肺
関する知見が得られた．
線維症および肺移植における息切れを評価するために作
COPD におけるプロカテロールのアシストユース
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在最も効果的な薬剤とされているチオトロピウムは全例
で使用されており，さらにサルメテロール（90％で使
用）
，テオフィリン徐放薬（62％で使用）であり，3 種
類の長時間作用型気管支拡張薬を患者個々に応じて平均
2.5 剤の薬物治療が行われていた．それにもかかわらず，
全例で日常動作による息切れを感じていた．実際には労
作時の息切ればかりではなく，「歯を磨くとき」
，「お風
呂に入っているとき」
，「服を着替えるとき」など，比較
的軽度な日常労作においても 60％以上の患者で息切れ
を感じていることは注目すべきと思われた．つまり，今
回の対象症例では，ガイドラインが示すように必要に応
じて SABA を積極的に用いることは意義があると思わ
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れ，本調査票等を用い，患者個々の息切れの程度を確認
し，医師や薬剤師から SABA の適切な使用方法を指導
する必要性を感じた．
2．肺機能，運動耐容能，息切れに対する効果
つぎに，長時間作用型気管支拡張薬を使用していても，
MA の追加投与による肺機能，息切れの有意な改善，お
成されたもので，1 問の最高が 5 点，全 24 問で各質問
よび運動耐容能の改善傾向が認められた．MA 吸入後の
の点数を加算し，120 点を最高の息切れとして，患者の
FVC および FEV1 は，8 週後に比較し 24 週後はさらに
日常の息切れを評価するものである．本研究では，一部
改善傾向を示したが，そのメカニズムは不明ではあるも
日本の文化に適応しない質問項目もあり，その 3 カ所を
のの，β2 刺激薬の耐性は生じておらず，活動性の向上に
日本の文化に合わせ若干の変更を試みた．しかし，7 問
より肺機能の改善がもたらされたのであれば，興味深い
で有効回答が症例全体の 80％を切ったため，この項目
効果であると思われた．また，近年 COPD における気
は除外して解析を行った．本質問票は日本人に適した改
管支拡張薬の肺機能に対する効果として FEV1 より IC
訂と検証が必要であるものの，今回の調査では COPD
の改善効果が重要視され５），IC の改善は動的肺過膨脹を
患者の日常動作における息切れを十分調査することがで
改善し，労作時息切れを軽減させる６）といわれている．
きた．対象患者が維持薬として使用していた薬剤は，現
実際に藤本らは，MA と短時間作用型抗コリン薬を比較
778
日呼吸会誌
し，動的肺過膨脹は MA の方がより改善が認められた
７）
47（9）
，2009．
ザインとしてエビデンスレベルを上げた研究が必要であ
と報告している．また，寺本らは MA とチオトロピウ
る．本研究は，これまで同様の検討を行った報告は少な
ムを併用することにより，さらに FEV1 の増加，残気量
いため，少数症例（n＝21）による薬剤介入前後で比較
８）
の低下，運動時の息切れの改善効果を報告している．
したオープン試験であり，重症度別の効果判定も行われ
本試験では MRC による息切れも改善していることか
ていない．本結果を実証するためには，今後さらに多施
ら，労作時に息切れを感じていれば，SABA を事前に
設・多数例によるコントロール試験にて検証する必要が
吸入することで，呼吸困難を和らげ ADL の改善に寄与
ある．第 2 に，SABA の使用方法に関して検討する必
するものと思われた．
要がある．本試験では MA を息切れが生じる労作前の
運動耐容能の評価は 6 分間歩行試験で行った．SABA
使用を指示した．今後，患者個々にその反応性をみなが
は抗コリン薬と同様に運動耐容能の改善を示した報告が
ら，どの様な日常生活動作で使用すればよいのか検討す
多く９），本試験でも MA により歩行距離の増加傾向が得
べきである．また，ガイドラインでは COPD における
られた．本試験で長時間作用型気管支拡張薬を複数種類
1 日の投与回数の記載はない．喘息のように使用回数の
使用しているにもかかわらず MA の上乗せ効果が示さ
制限が必要であるのか否かも検討する必要がある．さら
れた要因の 1 つとして，β2 受容体における固有活性の面
に，本疾患の日本人は高齢者が多く，数種類の気管支拡
からの検討が必要かもしれない．Full agonist は β2 受容
張薬を使用している．その際の短期及び長期の有効性と
体の数に影響を受けにくく，強い気管支拡張作用を示す
安全性の検討も必要と思われる．第 3 に，COPD にお
とされており１０），MA は Full agonist に分類されている
いて気管支拡張薬の使用で死亡率が上昇するとのコホー
１１）
薬剤であり，このような上乗せ効果を示した可能性が
ト研究が報告されている．β2 刺激薬の種類（SABA ま
ある．
たは LABA）の記載はないものの，β2 刺激薬の使い方，
3．QOL に対する効果
つまり定期使用，アシストユース，レスキューユースの
前述の各評価と比較し，QOL は患者の視点に立った
使用方法と有効性のみならず，安全性も踏まえた長期的
アウトカムで評価することができる．COPD は治癒困
難な疾患であり，治療期間は長く，さらに日本人では高
な検討も必要と思われた．
5．COPD における SABA の位置づけ
齢 COPD 患者が多い．そのため，私たちは患者の視点
SABA は気管支喘息の治療において，その使用回数
に立った治療効果を重視し QOL を主要評価項目とし
は喘息のコントロールの指標として用いられており，
た．これまでの β2 刺激薬の報告によると，LABA によ
SABA の過剰使用で発作時の受診のタイミングを逸す
る QOL の改善の報告１２）がある一方で，最近行われた 2
ることが問題となった．しかし，気管支喘息を合併しな
つの大規模臨床試験では，LABA による QOL の改善は
い COPD においては，気管支喘息のように急激な気道
みられるものの MCID である 4 ポイントには達してい
閉塞をもたらすことはなく，また病態は進行性の疾患で
なかった１３）１４）．また，8 つの試験を評価した LABA のメ
あり，それと共に治療を加えていかなければならない．
タアナリシスでは，息切れ及び QOL の改善のエビデン
気管支喘息とは違い，COPD 患者は長時間作用型気管
１５）
スは不十分とされた．今回の検討では，対象や投与期
支拡張薬を使用した上で，必要に応じて SABA を適切
間などの違いがあり単純な比較はできないが，長時間作
に活用し，日常生活動作の息切れをコントロールすれば，
用型気管支拡張薬を使用していても，MA を追加投与す
ADL の改善とともに活動性をさらに向上させ，ひいて
ることによって SGRQ は改善し，24 週後には「症状」
，
は QOL の改善が可能であると思われた．COPD の場合，
「活動」
，「衝撃」
，「総スコア」のすべてで有意な改善が
労作による息切れが主症状となり，その労作を回避すれ
得られ，同じ β2 刺激薬でも異なった結果が示された．
ば息切れは発症しない．しかし，だからといって，家庭
羽白らは SGRQ が寄与する因子として，「症状」は息切
でじっとして動かなくなることは，引きこもり，社会的
れや不安，「活動」は運動能力と呼吸困難が影響すると
孤立，身体機能の失調と低下，抑うつを来して，さらに
１６）
報告している．本試験においては IC，MRC の改善，
息切れを増すことになり１），活動量の低下は骨粗鬆症を
および 6 分間歩行試験の改善傾向が認められており，ま
招き１７），廃用性の筋萎縮に至り負のスパイラルに陥って
さに SGRQ の各因子に寄与したことがその改善に結び
しまう可能性がある．最近行われた電話による COPD
ついたと思われた．長時間作用型気管支拡張薬を使用し
患者の実態調査では，70％の患者で何らかの日常生活
た上で，SABA 頓用による QOL を検討した報告はこれ
の制限を受けていた１８）．つまり，このような COPD 患
までになく，今後さらなる検討が望まれる．
者の QOL を改善する方法の 1 つとして，日常労作の息
4．本試験の課題と今後の検討
切れをコントロールし，低下している日常の活動量を増
今回の試験では次に示す課題がある．第 1 に，試験デ
すことが重要１９）であり，そのような意味では COPD に
COPD におけるプロカテロールのアシストユース
おける SABA の使用は「レスキューユース」ではなく，
患者の日常的な動作を助ける意味で「アシストユース」
と位置づけた方が良いかもしれない．
779
apy in Choronic Obstructive Pulmonary Disease.
New York : Marcel Dekker, 2004 ; 45―71.
10）Hanania NA, Sharafkhaneh A, Barber R. Beta-
謝辞：SGRQ は西村浩一先生訳の日本語版を使用させてい
Agonist Intrinsic Efficacy. Measurement and Clini-
ただいた．また，息切れの調査票 Medical Center Pulmonary
cal Significance. Am J Respir Crit Care Med 2002 ;
Rehabilitation Program の「Shortness-of-Breath Question-
165 : 1353―1358.
naire 」
は，University of California San Diego の Dr. Andrew
11）Kume H. Clinical Use of beta2-adrenergic receptor.
Ries に使用と改変の許可をいただき使用させていただいた．
Agonists based on their intrinsic efficacy. Allergol-
C
ここに深く感謝申し上げます．
ogy International 2005 ; 54 : 89―97.
12）Jones PW, Bosh TK. Quality of life changes in COPD
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780
日呼吸会誌
47（9）
，2009．
Abstract
Effect of proactive use of inhaled procaterol on dyspnea in daily activities and quality of life in
patients with chronic obstructive pulmonary disease
Hideo Satoh１）, Akira Iwashima１）, Yoshiro Endo１）, Hideaki Nakayama２）,
Takashi Hasegawa３）and Eiichi Suzuki３）
1）
Department of Respiratory Medicine, Nagaoka Chuo General Hospital
Division of Respiratory Medicine, Niigata University Graduate School of Medical and Dental Sciences
3）
Department of General Medicine, Niigata University Medical and Dental Hospital
2）
Aim : To examine the effects of inhaled procaterol (MeptinⓇ Air : MA), a short-acting β2-agonist, for proactive
use rather than rescue use in dyspnea and health-related quality of life in patients with chronic obstructive pulmonary disease (COPD), who complained of dyspnea in daily activities despite treatment with long-acting bronchodilators. Methods : Patients with moderate to most severe COPD who were on maintenance therapy with tiotropium and other long-acting bronchodilators were studied. Severity of dyspnea was evaluated with the Shortness
of Breath Questionnaire (SOBQ) and patients were recommended to use MA on an as-needed basis before daily
activities which had caused dyspnea. The effects of MA were evaluated with the St. George s Respiratory Questionnaire (SGRQ) and MRC dyspnea scale. Baseline and post-administrative lung functions and exercise capacity
(6-minute walking test) were measured. Results : SOBQ revealed that all patients still had dyspnea in daily activities despite maintenance therapy. Inhalation of MA to prevent dyspnea in daily activities on an as-needed basis
significantly improved QOL in SGRQ, lung function and MRC scales. Six-minute walking distances showed a tendency to improve. Conclusion : Proactive use of MA as needed (assist use) improved QOL and continuing dyspnea
despite maintenance drugs. Assist use of MA before effort improved exercise capacity, suggesting that it might
improve the ability of activity of daily living (ADL).

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