肺サルコイドーシスにおける血清 KL-6 の臨床的意義 - 日本呼吸器学会

日呼吸会誌
●原
39（11），2001．
823
著
肺サルコイドーシスにおける血清 KL-6 の臨床的意義
近藤りえ子
立川壮一
堀口高彦
照屋林成
坂野健吾
石橋倫明
佐々木靖
半田美鈴
要旨：血清 KL-6 が肺サルコイドーシスの活動性のマーカーとなりうるかどうかを検討した．肺サルコイ
ドーシス 33 症例を対象に，血清 KL-6 値と画像所見，血清 ACE（angiotensin-converting enzyme）値，血
清リゾチーム値，ステロイド治療，予後との関係を検討した．血清 KL-6 値は，X 線分類における群間では
有意差を認めなかったが，II 期で著明な高値を示した症例が認められた．血清 KL-6 値は血清 ACE 値，血清
リゾチーム値と有意な相関がみられた．血清 KL-6 値の初期値高値例は 1 年以内に増悪する傾向が認められ
た．血清 KL-6 値は，ステロイド治療により有意に低下し，活動性の指標になりうる可能性が示唆された．
抗 KL-6 抗体による免疫染色では，増生した II 型肺胞上皮に局在していた．
キーワード：血清 KL-6，肺サルコイドーシス，抗 KL-6 抗体
Serum KL-6，Pulmonary Sarcoidosis，KL-6 antibodies
緒
衛生大学第 2 教育病院呼吸器内科を受診し，厚生省特定
言
疾患「びまん性肺疾患」調査研究班（1989 年）による
1985 年河野らによって発見された KL-6 はマウスモノ
診断基準に基づいて行い病理組織学的に診断の得られた
クローナル抗体によって認識されたシアル化糖鎖抗原を
肺サルコイドーシス患者 33 例を対象とした（Table 1）．
抗原決定基とする分子量 100 万以上の巨大分子で肺細胞
血清 KL-6 は，三光純薬社製の Eitest
抗原の分類でクラスター 9 に分類されるムチンであ
を用い EIA 法で測定し， Cut-off 値は 500 U ml とした．
り1），間質性肺炎の血清マーカーとしてその有用性が検
同時に血清 ACE（angiotensin-converting enzyme），血
討されている
2）
∼7）
．
KL-6 測定キット
清リゾチームを測定した．画像診断は胸部 X 線写真，
肺サルコイドーシスは胞隔炎，肉芽腫形成，および線
胸部 CT を用い，I 期（両側肺門部リンパ節腫脹，BHL
維化によって種々の肺野病変を呈することが知られてい
（bilateral hilar lympadenopathy），II 期（BHL＋肺野病
るが，肺サルコイドーシスにおける血清 KL-6 の意義を
変）
，III 期（肺野病変のみ）として検討した．またステ
検討した報告は少ない．そこで今回著者らは肺サルコイ
ロイド治療，予後との関係も検討した．更に TBLB（tra-
ドーシスにおいて血清 KL-6 が活動性のマーカーとなり
nsbronchial lung biopsy）により採取した肺組織を用い
うるかどうかを検討した．
抗 KL-6 抗体（ダコ LSAB キット）による免疫染色も行
なった．データは全て平均値±標準偏差で表記し，統計
研究対象と方法
学的解析は 2 群間は Mann-Whittney 法，3 群間は
1998 年 6 月より 2000 年 5 月までの 2 年間に藤田保健
ANOVA 法を用い，P＜0.05 を有意差ありと判定した．
Table 1 Clinical characteristics of subjects by radiographic type
Radiographic type
n
Age
Sex（male/female）
KL-6（U/ml）
¿
À
Á
12
11
10
52.6 ± 6.6
43.6 ± 9.2
64.5 ± 8.6
5/7
7/4
4/6
307.3 ± 32.0
571.3 ± 270.6
434.1 ± 66.5
Total
33
54.0 ± 4.7
16/17
433.7 ± 92.3
〒454―8509 愛知県名古屋市中川区尾頭橋 3―6―10
藤田保健衛生大学第 2 教育病院呼吸器内科
（受付日平成 13 年 3 月 26 日）
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39（11），2001．
Fig. 1 Serum KL-6 levels in sarcoidosis are plotted separtely by radiographic type. There were no significant differences between any of these groups.
Fig. 2 Correlation between serum KL-6 levels and serum ACE and lysozyme levels. The correlation coefficient for the relationship between serum KL-6 and ACE levels was significant at r＝0.64, while that for the
relationship between serum KL-6 and lysozyme levels was also significant at r＝0.68.
箱ヒゲ図は血清 KL-6 値の 10，25，50，75，90％のパー
センタイルを箱形のプロットで描画し，10％以下，90
％以上のデータは箱ヒゲ図とは別にプロットした．
結
果
1．肺サルコイドーシス I∼III 期の血清 KL-6 値の比
較（Fig. 1）
（Fig. 2）
血清 KL-6 値と血清 ACE 値の相関係数は r＝0.64，血
清 KL-6 値とリゾチーム値の相関係数は r＝0.68 と共に
有意な相関を認めた．
3．ステロイド治療前後の血清 KL-6 値と血清 ACE 値
の比較（Fig. 3）
ステロイド治療前後の血清 KL-6 値の平均差は 302.9
I 期 307.3±32.0 U ml，II 期 571.3±270.6 U ml，III 期
U ml であり，有意な低下が認められた．また血清 ACE
434.1±66.5 U ml と各群間に有意差は認めなかった．II
の平均差は 9.91 U L 37℃ であり，有意な低下が認めら
期，III 期にて高値を示す傾向があり，II 期では 3230 U
れた．
ml と著明高値を示す症例が認められた．
2．血清 KL-6 値と血清 ACE，リゾチーム値との相関
4．肺サルコイドーシス I 期症例において 1 年以内に
病態が悪化した症例と病態が比較的落ち着いていた症例
肺サルコイドーシスにおける血清 KL-6 の臨床的意義
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Fig. 3 Comparison of serum KL-6 and serum ACE levels before and after steroid therapy. There was a significant decrease after steroid therapy.
Fig. 4 Comparison of serum KL-6 levels between patients with stage I pulmonary sarcoidosis whose conditions became exacerbated within one year, and those whose conditions remained relatively stable. Serum
KL-6 levels for patients in whom conditions worsened within a year tended to be higher.
の血清 KL-6 値の初期値の比較（Fig. 4）
肺サルコイドーシス I 期症例において 1 年以内に画像
所見が悪化した症例，臨床所見，胸郭外病変の悪化した
期値が高い傾向がみられた．
6．抗 KL-6 抗体による免疫染色
無作為に選択した肺サルコイドーシスと診断された
症例，ステロイド剤を使用した症例を病態が悪化例とし，
12 症例（I 期 3 例，II 期 3 例，III 期 6 例）に対し抗 KL-
無治療で画像所見などに変化のなかった症例を病態が比
6 抗体による免疫染色を行った．肺サルコイドーシス II
較的落ち着いていた症例とした．1 年以内に悪化した症
期，III 期の症例における免疫染色では，非乾酪性類上
例は初期値が高い傾向がみられた．
皮細胞肉芽腫は染色されず，その周囲の肺胞領域が染色
5．肺サルコイドーシス II 期および III 期症例におい
て 1 年以内に病態が悪化した症例と病態が比較的落ち着
いていた症例の血清 KL-6 値の初期値の比較（Fig. 5）
された．II 期と III 期の強拡写真を Fig. 6，7 に示す．
肺胞領域で II 型肺胞上皮細胞が染色された．
肺サルコイドーシス I 期の症例における抗 KL-6 抗体
肺サルコイドーシス II 期および III 期症例においても
による免疫染色を Fig. 8 に示す．II 型肺胞上皮細胞が染
I 期症例と同様に，悪化例と病態が比較的落ち着いてい
色されているが，II 期，III 期と比較して II 型肺胞上皮
た症例について検討した．1 年以内に悪化した症例は初
細胞数が少ない傾向にあった．尚，抗 KL-6 抗体による
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Fig. 5 Comparison of serum KL-6 levels between patients with stage II or III pulmonary sarcoidosis whose
conditions improved within one year, those in whom conditions remained relatively stable, and those in
whom conditions deteriorated within a year. The serum KL-6 level for patients whose conditions worsened within a year tended to be higher.
Fig. 6 Immunohistochemical staining by anti-KL-6 antibody of biopsied lung tissue from a patient with stage
II pulmonary sarcoidosis. In these alveolar regions,
type II alveolar epithelial cells were stained.
Fig. 8 Immunohistochemical staining by anti-KL-6 antibody of biopsied lung tissue from a patient with stage
I pulmonary sarcoidosis. Although type-II alveolar
repithelial cells were stained, the number of type II alveolar epithelial cells was lower than that in patients
with stage II or III pulmonary sarcoidosis.
免疫染色の程度と血清 KL-6 値には有意な関連は認めら
れなかった．
考
察
肺サルコイドーシスは胞隔炎，肉芽腫形成，および線
維化によって種々の肺野病変を呈し，活動性の評価は自
覚症状や胸部単純 X 線写真，胸部 CT，肺機能検査，血
液ガス所見の悪化，Ga シンチグラムまた生化学的検査
Fig. 7 Immunohistochemical staining by anti-KL-6 antibody of biopsied lung tissue from a patient with stage
III pulmonary sarcoidosis. Immunostaining in patients
with stage II or III pulmonary sarcoidosis did not
identify KL-6 in noncaseating epithelial granulomas,
but in the surrounding alveolar regions.
では血清 ACE，リゾチーム値が指標として用いられて
いる．1985 年河野ら1）によって発見された KL-6 はマウ
スモノクローナル抗体によって認識されたシアル化糖鎖
抗原を抗原決定基とする分子量 100 万以上の巨大分子で
肺細胞抗原の分類でクラスター 9 に分類されるムチンで
肺サルコイドーシスにおける血清 KL-6 の臨床的意義
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あり，II 型肺胞上皮細胞，呼吸細気管支上皮細胞，気管
活動性の評価，および治療のモニタリングの指標となり
支腺漿液細胞などに発現しており，特に間質性肺炎にお
得ることが考えられ，画像所見などとともに肺野病変を
いては肺組織中で増生した II 型肺胞上皮細胞に強く発
評価する上で有用な血清マーカーであることが示唆され
現し，さらに血清中でも高値を示すことが報告されてい
た．
1）
5）
る．
文
今回著者らは肺サルコイドーシスにおいて血清 KL-6
が活動性のマーカーとなりうるかどうかを検討した．
その結果，肺サルコイドーシス I∼III 期の血清 KL-6
献
1）Kohno N, Akiyama M, Koizumi S, et al : Detection of
soluble tumor-associated antigens in sera and effu-
値は各群間に有意差は認められず，小林の報告とは一
sions using novel monoclonal tibodies, KL-3 and KL-
致しなかったが，II 期，III 期にて高値を示す傾向があっ
6, againsy lung adenocarcinoma. Jpa J Clin Oncol
た．また II 期では 3,230 U ml と著明高値を示す症例が
1988 ; 18 : 203―216.
8）
9）
あったが，この症例は眼，皮膚，睾丸にも非乾酪性類上
皮細胞肉芽腫を認め，肺野病変も診断時には I 期であっ
たが，血清 KL-6 測定時には II 期へと進行しており，更
に肺野病変の進行がみられ，ACE 33.8 U L 37℃，リゾ
2）Kohno N, Akiyama M, Koizumi S, et al : A novel
method for screening monoclonal antibodies reacting with antigenic determinants on linked immunosorbent assay（RI-ELISA）
. Hiroshima J Med Sci
1987 ; 36 : 319―323.
チーム 26.2 µg ml と活動性の高い症例であった．III 期
3）Kohno N, Koizumi S, Awaya Y, et al : New serum in-
より II 期のほうが高値なのはこのような活動性の高い
dicator of interstitial pneumonitis activity : Sia-
症例が多かったためと考えられ，肉芽腫形成に先行して
lylated carbohydrate antigen KL-6. Chest 1989 ; 96 :
生じる間質性肺炎の評価に有用である可能性も考えられ
た．
68―73.
4）Kohno N, awaya Y, Oyama T, et al : KL-6 ; a mucin-
血清 KL-6 値と血清 ACE，リゾチーム値との相関で
linke glycoprotein, in bronchoalveolar lavage fluid
は共に有意な相関が認められ，活動性のマーカーとなり
from patients withinterstitial lung disease. Am Rev
うることが示唆された．
Respir Dis. 1993 ; 148 : 637―642.
ステロイド治療による影響に関しては，血清 KL-6 値
は血清 ACE 値と共に，有意な低下が認められ治療のモ
ニタリングにも有用である可能性が示唆された．
さらに 1 年以内に病態が悪化した症例と病態が比較的
落ち着いていた症例の血清 KL-6 の初期値の比較では，
5）Kobayashi J, Kitamura S : KL-6 ; a serum marker for
interstitial pneumonia. Chest 1995 ; 108 : 311―315.
6）Konno N, Hamada H, Fujioka S, et al : Circulating
antigen KL-6 and lactate dehydrogenase for monitoring irradiated patients with lung cancer. Chest
1992 ; 102 : 117―122.
1 年以内に悪化した症例は初期値が高い傾向がみられ，
7）Hamada H, Kohno N, Akiyama M, et al : monitoring
小林8）9）の報告と一致しており，1 年以内に病期の進行が
of serum KL-6 antigen in a patient with radiation
予想されるため十分な観察が必要と思われた．
抗 KL-6 抗体による免疫染色では，非乾酪性類上皮細
胞肉芽腫は染色はされず，その周囲の肺胞領域が染色さ
pneumonia. Chest 1992 ; 101 : 858―860.
8）小林淳：サルコイドーシスと間質性肺炎の血清
マーカー KL-6．医学のあゆみ 1996 ; 178 : 62―64.
れ，特に II 型肺胞上皮細胞が強く染色された．これは
9）Kobayashi J, Kitamura S : Serum KL-6 for the
KL-6 が，増生した II 型肺胞上皮細胞より発現している
Evaluation of Active Pneumonitis in Pulmonary Sar-
1）
8）
10）
と考えられ河野，小林，井上の報告と一致した．II
期，III 期と比較して I 期では，II 型肺胞上皮細胞数が
少ない傾向にあり，今後症例数を増やして検討する必要
があると思われた．
以上の結果より血清 KL-6 は，肺サルコイドーシスの
coidosis. Chest 19996 ; 109 : 1276―1282.
10）井上義一，藤岡精二，濱田泰伸，他：サルコイドー
シスにおけるムチン様糖蛋白抗原 KL-6 の臨床病理
学的検討．日本サルコイドーシス学会雑誌 1993 ;
12 : 63―64.
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日呼吸会誌
39（11），2001．
Abstract
Clinical Significance of Serum KL-6 in Pulmonary Sarcoidosis
Rieko Kondo, Takahiko Horiguchi, Shigenari Teruya, Kengo Banno, Akinori Ishibashi,
Yasushi Sasaki, Misuzu Handa and Soichi Tachikawa
Internal Respiratory Department, Fujita Health University Second Hospital
3―6―10 Otobashi, Nakagawa-ku, Nagoya, 454―8509, Japan
We investigated whether the level of serum KL-6 could be an activity marker for pulmonary sarcoidosis. In
33 patients with pulmonary sarcoidosis, the relationships between serum KL-6 levels and diagnostic imaging, serum angiotensin-converting enzyme（ACE）levels, serum lysozyme levels, steroid therapy, and prognosis were
evaluated. There were no significant differences in the level of serum KL-6 when the patients were divided on the
basis of radiographic findings, but the level of serum KL-6 was markedly elevated in some patients with stage-II
pulmonary sarcoidosis. There was a significant correlation between serum KL-6 levels and the following two parameters : serum ACE and lysozyme levels. Among patients with a high initial level of serum KL-6, pulmonary
sarcoidosis tended to become exacerbated within one year. Steroid therapy significantly decreased the level of serum KL-6, suggesting that the level of serum KL-6 could be an activity indicator for pulmonary sarcoidosis. Immunohistochemical staining by anti-KL-6 antibody revealed that KL-6 was localized in proliferating type-II alveolar
epithelial cells.

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