ただいま、ページを読み込み中です。5秒以上、このメッセージが表示されている場合、Adobe® Reader®（もしくはAcrobat®）のAcrobat® JavaScriptを有効にしてください。日皮会誌：118（1），17―21，2008（平20） Adobe® Reader®のメニュー：「編集」→「環境設定」→「JavaScript」で設定できます。「Acrobat JavaScriptを使用」にチェックを入れてください。 3．光老化と対応なお、Adobe® Reader®以外でのPDFビューアで閲覧されている場合もこのメッセージが表示されます。Adobe® Reader®で閲覧するようにしてください。船坂陽子（神戸大学）要旨 1．光老化皮膚の特徴高齢化社会の到来とともに，光老化に対する関心は老化皮膚では，皮膚のたるみ，シワ，皮膚の乾燥，高まっている．本稿では，光老化によるシワの発症メ皮膚の菲薄化，表皮真皮境界部の平坦化（表皮突起のカニズムについて述べ，シワの予防および治療につい減少）がみられる．一方，光老化の臨床的な特徴として概説した．ては，皮膚の粗造化，シワ形成，不規則な色素沈着，毛細血管の拡張，皮膚癌（および前癌症）があげられはじめにる．これに対応する病理組織学的所見としては，表皮皮膚の老化には自然老化と光老化の 2 種が存在すでは基底層角化細胞の形態変化，角化細胞数の減少，る．自然老化に加え，慢性に太陽光に暴露された結果表皮突起の消失，メラノサイトの数の減少，メラニン生じる光老化では，比較的早期からより深くて不規則の不規則な分布と増加が，真皮ではコラーゲンの減少，なシワが目立つ．高齢化社会を迎え，若々しい外見を日光性弾力線維変性（solar elastosis）がみられる（表保持したいとの願望は強く，シワ改善治療のニーズは１） 1）．高い．光老化皮膚の発症メカニズムを知った上で，治光老化皮膚の表皮の変化としては，角化細胞の増殖・分化の変調により，角層水分の保持能低下が２），ま療を行うことが肝要である．た真皮の変化としては，紫外線（ultraviolet，UV）照表 1 自然老化と光老化の特徴特徴臨床的特徴自然老化光老化細かいシワ乾燥，たるみ皮膚の粗造化細かいシワ，粗いシワ創傷遅延，易出血性色素沈着，黄ばみ乾燥，血管拡張皮膚癌（あるいは前癌症）真皮乳頭層真皮網状層菲薄化表皮突起の減少弾力線維の減少線維芽細胞の不活性化膠原線維膠原線維の減少表皮肥厚と菲薄化，細胞異型性不規則な色素沈着，表皮突起の消失変性弾力線維の増加（s ol arel as t os i s ）線維芽細胞の増殖マスト細胞の増殖，炎症細胞の浸潤線維束および膠原線維の減少と均一化配列の乱れた太い線維束コラーゲン産生能の低下コラゲナーゼ産生能の増加エラスチン産生能の減少グリコサミノグリカンの増加減少汗腺，脂腺の減少毛成長の減少コラーゲン産生能の低下コラゲナーゼ産生能の著明な増加エラスチン産生能の亢進グリコサミノグリカンの増加著明な減少，血管拡張汗腺，脂腺の減少毛成長の減少組織学的特徴表皮間質血管附属器 ObagiZE ：Ski nHe al t h ：Thec onc ept s . I n ：ObagiZE（eds ）：ObagiSki nHe al t hRes t or at i on & Rej uvenat i on, Spr i nger , Ne w Yo r k, 1999, p2776. より引用 18 皮膚科セミナリウム第 33 回皮膚と老化射によるコラゲナーゼ遺伝子の発現亢進・コラゲナーゼ産生の増加によるコラーゲンの崩壊亢進３），およびグリコサミノグリカンと大型コンドロイチン硫酸プロテオグリカンの日光弾力線維変性部における沈着が明らかにされている．グルコースと蛋白アミノ基との酸化触媒反応（メイラード反応）の結果産生される，後期反応生成物，advanced glycation end-products（AGEs）の一つである Nε-carboxymethyl-lysine（CML）が solar elastosis 部の弾力線維に存在することが示され，光老化皮膚における solar elastosis の形成には，紫外線による酸化反応が関与していることが示されている４）．中波長紫外線（UVB）または長波長紫外線（UVA）に図 1 光老化における酸化ストレスの影響 Ri t t i eL，Fi s he rGJ ：UVl i ght i nduc e ds i gna lc a s c a de s a nds ki na gi ng．Age i ngRe sRe v1 ：7 0 5 7 2 0 ，2 0 0 2 . を改変して引用 ROS：r e a c t i veo xyge ns pe c i e s AGEs ：a dva nc e dgl yc a t i o ne ndpr o duc t s HSP：he a ts ho c kpr o t e i n より直接誘導される，あるいは炎症により発生する活性酸素が，メイラード反応を進行させる．従って，これらの光老化現象は，紫外線の細胞 DNA への直接的な損傷および，酸化ストレスを介した DNA や蛋白，糖，脂質への傷害の結果生じるものと考えられる（図５） 1）．図 2 紫外線によるシワ形成機構 Ra beJ H，Ma me l a kAJ ，Mc El gunnPJ S，Mo r i s o nWL，Sa ude rDN：Pho t o a gi ng： Me c ha ni s msa ndr e pa i r ．JAm Ac a dDe r ma t o l ，5 5 ：1 1 9 ，2 0 0 6 . より引用 ROS：r e a c t i veo xyge ns pe c i e s AP1 ：a c t i va t o rpr o t e i n1 3．光老化と対応 19 表 2 シワの予防および治療 2．光老化によるシワ発症メカニズム光老化によるシワ発症メカニズムは，真皮マトリッ予防サンスクリーン剤抗酸化剤クスメタロプロテアーゼ（matrix metalloproteinase， βカロテン３） MMP）に注目して検討されている（図 2）．MMP ビタミン C はその活性中心に Zn を持つ金属酵素であり，その基ビタミン E 質特異性の違いから 19 種類の MMP の存在が確認されており，コラーゲンやエラスチン等の真皮マトリッコエンザイム Q10 治療抗酸化剤ビタミン C クスを分解する酵素である．紫外線照射により活性酸素種（reactive oxygen species，ROS）が生じ，チロシコエンザイム Q10 ンフォスファターゼを酸化することにより，その酵素抗シワ化粧品レチノイド活性を抑制して，mitogen-activated protein（MAP）キケミカルピーリングレーザー・光線ナーゼ等のシグナル伝達のカスケードの活性増強を導く．活性化された MAP キナーゼは転写因子 activator RF（r adi of r equenc y） protein-1（AP-1）を活性化し，MMP の発現を誘導する温熱刺激注入剤ボツリヌス毒素注射外科的手術ことが明らかにされている．UVA 照射を受けた線維芽細胞は MMP-1 の，UVB では MMP-1，-3，92kD gelatinase（MMP-9）の mRNA，蛋白の発現増加および活性の増強が誘導される．また，NF-κB も紫外線により活性化され，炎症性サイトカインや MMP-9 を誘導する．MMP により真皮マトリックスが破壊されるが， MMP-2，9 の抑制作用がある．また，コエンザイム Q その修復が不完全なため，間欠的な紫外線照射により（CoQ）10 はヒトでの 0.3％含有クリームの外用試験に不十分な修復を繰り返し受けた結果，光老化による真て，しわが改善したとの報告がある９）．したがって，紫３）皮の変化が進み，深いシワ形成へと導かれる（図 2）． 3．シワの予防および治療（表 2）外線による酸化ストレスを抑制することにより，光老化皮膚の予防剤として働くことに加え，すでにできてしまった小じわを改善することも期待されている． a．サンスクリーン日常生活およびレジャーにおいて皮膚が過度の紫外 c．レチノイド線に暴露されないように防御するには，衣服およびサレチノイドを光老化皮膚に外用することにより，シンスクリーン剤の外用があげられる．日本人の平均的ワや色素沈着の改善がみられる．その作用機序としてなスキンタイプ（JS-II）では，1）日常生活においてはは，表皮細胞の TGF-β の発現を誘導，コラーゲン type SPF10 以上，PA＋以上，2）軽い屋外活動・ドライブ I および III の発現を誘導，UVB により誘導されるでは SPF15 以上，PA＋＋以上，3）晴天下でのスポー MMP 遺伝子の AP-1 による転写を抑制，表皮細胞でのツや海水浴，スキーでは SPF20 以上，PA＋＋＋以上のヒアルロン酸の産生亢進によるコラーゲン量の増加をサンスクリーン剤の外用が推奨される．導き，また角層直下の皮膚の水分環境を改善して，シワに有効に働くものと考えられている． b．抗酸化剤ヒトでの内服試験において β-カロチンは UVB によ d．ケミカルピーリングる紅斑反応を抑制する６）こと，ビタミン C と E の外用痂皮形成をきたさないレベル I，II のケミカルピーはヘアレスマウスにおいて UVB 照射による皺形成おリングにおいて，小ジワの改善効果が期待できる１０）．α- よび皮膚癌形成を抑制すること，さらにヒトに対して hydroxy acid は α 鎖に hydroxyl 基のついた有機酸でビタミン C の外用（イオントフォレーシス）はしわをあるが，このうちグリコール酸と乳酸が頻用されてい改善する８）ことが報告されている．ビタミン C にはコる．グリコール酸ではケラチノサイトから IL-1α やラーゲン産生促進，プロコラーゲンの水酸化促進， TNFα の遊離を促進し，線維芽細胞において MMP-1 ７） 20 皮膚科セミナリウム第 33 回皮膚と老化図 3 光のスペクトラムを誘導すると同時にコラーゲンの産生を上昇させて， MMP-3 の発現を誘導し，真皮のリモデリングが進むこ真皮組織のリモデリングを誘導することが明らかにさと１３），hormesis（軽微な刺激を反復して受けることに１１）れている．より，細胞の防禦能が高まり，細胞環境に徐々に適応することにより，致死に至らず生き残ること）により， e．光・レーザー治療! 温熱作用老化が遅らされる実験結果が示されている１４）∼１９）．マイ痂皮形成なくいわゆるダウンタイムのない治療法とルドな熱刺激を反復して加えることにより，細胞の酸して，non-ablative laser や Intense Pulsed Light 化ストレスに対する対処力を増加させ，蛋白の cap- （IPL）が用いられている．これらは，cooling 装置を ping や refolding に関わる熱ショック蛋白を合成させ用いて，表皮が温度上昇により破壊されるのを防御し，ることにより，損傷を受けた蛋白の蓄積を少なくす一定の熱を真皮にのみ付与する，もしくは低出力で照る１４）∼１９）．蛋白の酸化や糖化および糖の酸化は転写後の射することにより，表皮を破壊するほどの熱を表皮に修飾によるもので，老化と共に細胞内のレドックス状発生させることなく，レーザー光を皮膚細胞に作用さ態が不均衡となり，酸化ストレスが増加，あるいはレせるように設計されている．その光老化皮膚の改善機ドックス状態と関連した酵素反応が変化することによ序についての詳細は不明であるが，表皮を温存して，り進行するが，熱刺激はこの老化による糖酸化物の蓄レーザー光が照射でき，表皮剝離（abrasion）を伴わな５）積を抑制する（図 1）．前述したように，日光弾力線維い照射を指す．用いられる光の波長は可視光線∼赤外変成部では，糖酸化産物の一つである Nε- 線領域である（図 3）． carboxymethyl-lysine（CML）が弾力線維に存在する． Non-ablative laser 治療によるシワ改善は，熱作用と光生物学的作用によるものと推測される．40℃ 以上の熱刺激にて heat shock protein （hsp） 47 が誘導されて，従って，軽微な温熱刺激を反復すると，solar elastosis の形成を予防できる可能性が示唆される．一方，不死化ヒトケラチノサイトの HaCaT 細胞にコラーゲン量が増加する１１）．さらに，被験者の顔面皮膚おいて，40℃ の温熱刺激による DNA 鎖の切断のための表面が 40℃ 以上となるよう，スチームで顔面の左半に，染色体の増加や欠失が生じ，悪性形質に変換する側に温熱刺激することを 1 日 10 分 2 カ月続けることと報告されている２０）．HaCaT 細胞は p53 遺伝子ににより，刺激側のしわ，たるみが有意に改善すること UVB 特異的な変異を有するので，遺伝子変異をすでに１２）が認められた．熱刺激は，培養ヒト線維芽細胞において MMP-1 ともつ細胞では，長期の持続的な熱刺激は癌化過程の cofactor として作用する可能性があることを示唆するも 3．光老化と対応のである． 21 効果が得られるという経験的事実が先行している．今後，これら治療法のシワに対するメカニズムの解析におわりにより，外用剤を含め，どのような病態にどの治療法をシワ発症メカニズムについては，その組織形態につながる変化が分子レベルで解析されるようになった．選択すればよいのかが明確にされることが要求される．一方レーザー・光線などによる治療は，臨床的に改善文 1）Obagi ZE : Skin Health : The concepts, In : Obagi ZE (ed) : Obagi Skin Health Restoration & Rejuvenation, Springer, New York, 1999, 27―76. 2）Kambayashi H, Odake Y, Takada K, Funasaka Y, Ichihashi M : Involvement of changes in stratum corneum keratin in wrinkle formation by chronic ultraviolet irradiation in hairless mice, Exp Dermatol, 12 Suppl 2 : 22―27, 2003. 3）Rabe JH, Mamelak AJ, McElgunn PJS, Morison WL, Sauder DN : Photoaging : Mechanisms and repair, J Am Acad Dermatol, 55 : 1―19, 2006. 4）Mizutari K, Kuriya N, Ono T : Photo-enhanced modification of human skin elastin in actinic elasatosis by N (epsilon)- (carboxy methyl) lysine, one of the glycoxidation products of the Maillard reaction, J Invest Dermatol, 108 : 797―802, 1997. 5）Rittie L, Fisher GJ : UV-light-induced signal cascades and skin aging, Ageing Res Rev, 1 : 705―720, 2002. 6）Lee J, Jiang S, Levine N, Watson RR : Carotenoid supplementation reduces erythema in human skin after simulated solar radiation exposure, Proc Soc Exp Biol Med, 223 : 170―174, 2000. 7）Bissett DL, Chatterjee R, Mannon DP : Phoroprotective effect of superoxide-scavenging antioxidants against ultraviolet radiation-induced chronic skin damage in the hairless mouse, Photodermatol Photoimmunol Photomed, 7 : 63―67, 1990. 8）船坂陽子，松中浩，榊幸子，山村達郎，山本麻由，錦織千佳子：ビタミン C 誘導体のイオントフォレーシスによる色素斑に対する臨床効果，皮膚の科学，4 : 299―308, 2005. 9）Hoppe U, Bergemann J, Diembeck W, et al: Coenzyme Q10, a cutaneous antioxidant and energizer, Biofactors, 9 : 371―378, 1999. 10）Funasaka Y, Sato H, Usuki A, et al: The efficacy of glycolic acid for treating wrinkles : Analysis using newly developed facial imaging systems 献 equipped with fluorescent illumination, J Dermatol Sci, Suppl 1 : 53―59, 2001. 11）Okano Y, Abe Y, Masaki H, Santhanam U, Ichihashi M, Funasaka Y : Biological effects of glycolic acid on dermal matrix metabolism mediated by dermal fibroblasts and epidermal keratinocytes, Exp Dermatol, 12 (Suppl 2) : 57―63, 2003. 12） Yamamoto Y, Obayashi K, Okano Y, Sato Y, Masaki H, Funasaka Y : Efficacy of thermal stimulation on wrinkle removal via the enhancement of collagen synthesis, J Dermatol Sci, supple 2 : 39―49, 2006. 13） Park CH, Lee MJ, Ahn J, et al: Heat shockinduced matrix metalloproteinase ( MMP ) -1 and MMP-3 are mediated through ERK and JNK activation and via an autocrine interleukin-6 loop, J Invest Dermatol, 123 : 1012―1019, 2004. 14）Verbeke P, Fonager J, Clark BF, Rattan SI : Heat shock response and ageing : mechanisms and applications, Cell Biol Int, 25 : 845―857, 2001. 15）Neafsey PJ : Longevity hormesis. 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