当日配布資料（748KB） - 新技術説明会

Nagoya Institute of Technology
光学活性α-アミノホスホン酸類の
効率的合成法の開発
名工大院工
未来材料創成工学専攻
准教授中村修一
科学技術コモンズ新技術説明会
平成24年2月17日
16:30-17:00
Nagoya Institute of Technology
研究背景
α -アミノリン酸類は、α -アミノ酸誘導体の加水分解酵素阻害剤として働く場合が
多く、生理活性を発現する化合物が多い。
このため、光学活性α -アミノリン酸化合物は医農薬品類の部分構造として
広く見られる構造である。
例えば・・・
HO
O
H2N
N
H
OH
P OH
O
Alafosfalin誘導体
抗バクテリア作用
OH
H2N
P OH
O
Phosphotyrosine誘導体
細胞内シグナル伝達
関連抗体
H2N
OH
P OH
O
Phospholeuicine誘導体
leuicine amino peptidase
阻害活性
Nagoya Institute of Technology
技術内容
光学活性α-アミノリン酸化合物の不斉触媒を
用いる効率的な合成手法を開発したので発表する。
3
NR
R1
R2
catalyst
O
OR4
P
H
OR4
NHR3
* OR4
R1 2 P OR4
R O
１．保護・活性化基の外しやすい光学活性α-アミノリン酸化合物
２．四置換不斉炭素を有する光学活性α-アミノリン酸化合物
３．環境にやさしい三成分連結型反応によるα-アミノリン酸化合物
の合成法
Nagoya Institute of Technology
従来技術とその問題点
最も直接的な合成法の一つであるイミンへの亜リン酸の付加反応では・・・
例）
t-BuS
Me2N
O
N
H
N
H
N
HO
N
Bn
O
O
P
H
O
R
O2N
O
t-Bu
O
t-Bu
(10 mol%)
NO2
Et2O
4 °C or r.t. 7-72 h
Bn
R
NH
O
NO2
P
O
O
O2N
52-93% yield, 81-99% ee
E. N. Jacobsen et al. J. Am. Chem. Soc. 2004, 126, 4102-4103.
・窒素上の保護・活性化基が除去しにくい場合が多い。
・アルデヒド由来のイミンへの付加のみの報告例しかない。
・三成分連結型（一挙に合成する方法）の有効な手法が少ない。
これら問題点の解決を図る。
除去しやすい保護・活性化基を利用
Nagoya Institute of Technology
問題点の解決法
１．窒素上の保護・活性化基が除去しにくい
イミンの活性化基の違いによる反応性
N
Ar
Ar'
H
N
Ar
POPh2
H
N
Ar
Boc
H
N
Ar
SO2Ar
H
アレーンスルホニル基
・アミンの保護基・イミンへの求核付加反応の活性化基として良く用いられる。
・全合成，生理活性物質合成で広く用いられる。
欠点：生成物からの除去が困難
→ヘテロアレーンスルホニル基の利用
M
O
S
R
M:ルイス酸など
O
ヘテロ原子の導入
M
X
O
O
S
R
高機能性の付与
アレーンスルホニル基
（保護・活性化基）
＋脱離能力の向上
＋立体制御機能
＋活性化能力の向上
高機能化
N-ヘテロアレーンスルホニルイミンへのGrignard試薬の付加反応
Nagoya Institute of Technology
～これまでの我々の研究例～
N
bis(oxazoline)-Ph (1.5 eq.)
MeMgBr (2 eq.)
SO2Ar
toluene, -95 oC
Ar
O
O
N
N
Ph
Ph
bis(oxazoline)-Ph
Box-Ph
HN
Ar
ArSO2
R
SO2Ar
2-PySO2 = N
Me
SO2
Yield (%) Ee (%)
75
76
TolSO2 Ph
2-PySO2 Ph
11
84
N
Easy Removal
S O recrystallization 1) Mg/MeOH Mg
NH3Cl
HN
2) HCl
O
Me O S O
HN
Ph (S) Me
O
Ph
Me
99% ee
90%, 99% ee
Ph
Me
83% ee
High Crystallinity
N
O O
N
S
N

N
N M
chiral Lewis acid
Activation
Ph

Stereocontrol
N
 N M O O
nucleophile
N
S
Ph
 N
protection
O O Nu
N
S
N  Ph
H
Heteroarylsulfonyl group
Tetrahedron Lett. 2005, 46, 8941.
N
a-amino nitriles
Using
Chiral Lewis Acids
O O
N
S
N
H
O O Ar
S
N
CN
H
Nagoya Institute of Technology
Ar =p-MeOC6H4
99%, 84% ee
O O PO(OPh)2
N
S
N
Ph
H
TMSCN
Mg(OTf)2
Box-Ph
95%, 98% ee
a-amino phosphonates
(PhO)2POH
hydroquinidine
Ph
CH3
CH3MgBr
Box-Ph
R
O O
N
S
N
Ar
Using Organocatalysts
79%, 83% ee
amines
chiral
phosphoric acid
OTMS
OMe
Cu(OTf)2
Box-Ph
N
β-amino esters
O O Ph
S
N
H
O
OMe
N
H
O O Ar
N
S
N *
H
HN
Ar =p-MeOC6H4
53%, 95% ee
Diarylmethylamines
80%, 86% ee
Adv. Synth. Catal. 2008, 350, 1209. Chem. Eur. J. 2008, 14, 2145. Synlett 2009, 1639.
有機合成化学協会誌, 2010, 68, 1017.
有機触媒によるヘテロアレーンスルホニルイミンへの
ヒドロホスホニル化反応
Chiral
Organocatalyst
O O
N
S
N
H
OH
Nagoya Institute of Technology
R2
Chiral
N H
Organocatalyst R
Nu
O H
N
N
NR2
S O
O
N,N-type chelation
or
R
H-Nu
Nucleophile
Chiral
Organocatalyst
O O R
N
S
N  Nu
H
R2
N H
Nu
O H
O O
N
S
N
R
N,O-type chelation
O
OR
P
H
OR
O O R
N
S
OR
N  P
OR
H
O
Chiral a-Amino Phosphonate
ヘテロアレーンスルホニルイミンへのヒドロホスホニル化反応
N
O O
S
N
(PhO)2POH
A: Hydroquinine (10 mol%)
Ar
B: Hydroquinidine (10 mol%)
toluene, -40 oC
entry
1
2
Ar
cat. A
cat. B
99%, 97% ee (S)
(99% ee)
95%, 98% ee (R)
(99% ee)
>99%, 92% ee (S)
(99% ee)
>99%, 87% ee (R)
(97% ee)
3
>99%, 94% ee (S)
(95% ee)
OMe
>99%, 93% ee (R)
4
>99%, 87% ee (S)
(98% ee)
Cl
>99%, 86% ee (R)
(99% ee)
5
>99%, 82% ee (S)
(97% ee)
>99%, 91% ee (R)
(99% ee)
N
Nagoya Institute of Technology
O O
S
NH
+
PO(OPh)2
H
Ar
(S)
O O
N
S
NH
Ar
H
PO(OPh)2
(R)
P
N
O
6
Hydroquinine
7
>99%, 85% ee (S)
(89% ee)
a) Ee was improved by recrystallization.
>99%, 92% ee (R)
(96% ee)
>99%, 82% ee (R)
S O
Et
N
O
H
MeO
>99%, 92% ee (S)
(95% ee)
O
N
N
N
Ph
H O
OPh
P
OPh
N
S O
O
２重活性化機構
(S)-isomer
ヘテロアレーンスルホニル基の脱保護
N
O O
S
N
Ph
O
OPh
P
H
OPh
Nagoya Institute of Technology
1) Hydroquinine (10 mol%)
toulene, -40°C, 45 min
2) Filtlation
1.3 eq.
N
O O Ph
S
OPh
N (S) P
OPh
H
O
99%, 97% ee
Recrystallization
99% ee
Mg
AcOH / AcONa
DMF, 0 °C, 6 h
Ph
OPh
H2N (S) P
OPh
O
86%, 99% ee
1) HBr, AcOH
2) Propylene Oxide
Ph
OH
H2N (S) P
OH
O
83%, 98% ee
S. Nakamura, H. Nakashima, A. Yamamura, N. Shibata, T. Toru
Adv. Synth. Catal. 2008, 350, 1209.
Nagoya Institute of Technology
問題点２．
亜リン酸のエナンチオ選択的付加反応はアルデヒド由来の
イミンの報告例しかない。
三置換不斉炭素を有する光学活性a-アミノリン酸合成
→四置換不斉炭素を有する光学活性a-アミノリン酸合成
R1 R2
H2N
*
OH
P
OH
O
N
R1
R3
R2
O
OR4
P
H
OR4
ケチミン
ケチミン類に対するヒドロホスホニル化反応
解決するべき点
・ケチミン類の反応性の低さ
・・・添加物を検討することで克服。
・不斉面の制御が困難
→初期の幾何配置（E,Z 異性体）の制御が困難
・・・窒素上の置換基を工夫して克服。
Nagoya Institute of Technology
ケチミンに対するジアステレオ選択的不斉ヒドロホスホニル化の報告例
N
O
S
R2
R1
p-Tolyl
O
LiP(OEt)2
THF, -78 °C
p-Tolyl
O
S
NH 2
R
R1
P(OMe)2
O
71-97% yield, up to 97% de
F. A. Davis et al. Org. Lett. 2001, 3, 1757-1760.
N
R1
O
S
O
HP(OMe)2, K2CO3
R2
CH2Cl2 or Et2O
r.t.
O
S
NH 2
R
R1
P(OMe)2
O
73- 88% yield, up to 95% de
C. Yuan et al. Synthesis, 2007, 3779-3786.
・ケチミンに対する触媒的エナンチオ選択的不斉ヒドロホスホニル
化の反応例は全くない。
・さらには、ケチミンに対してエナンチオ選択的に炭素-ヘテロ原子
結合を形成する手法も報告されていない。
ケチミンへの触媒的ヒドロホスホニル化反応
N
Ph
R1
CH3
R1
CH3CO
P(O)Ph2
P(O)(2-thienyl)2
p-TolSO2
2,4,6-Me3C6H2SO2
2,4,6-Me3C6H2SO2
2,4,6-Me3C6H2SO2
2,4,6-Me3C6H2SO2
2,4,6-Me3C6H2SO2
2,4,6-Me3C6H2SO2 a
2,4,6-Me3C6H2SO2 b
a
Nagoya Institute of Technology
catalyst (10 mol%)
base (1.0 equiv.)
R1
O
NH
H P(OPh)2 (3.0 equiv.)
PO(OPh)2
Ph * CH3
toluene, rt
catalyst
base
temp (oC)
quinine
quinine
quinine
quinine
quinine
quinine
quinine
hydroquinine
hydroquinidine
hydroquinine
hydroquinine
K2CO3
K2CO3
K2CO3
K2CO3
K2CO3
Na2CO3
Na2CO3
Na2CO3
Na2CO3
Na2CO3
Na2CO3
rt
rt
rt
rt
rt
rt
-20
-20
-20
-20
-20
yield (%) ee (%)
9
52
89
78
89
86
99
99
91
99
15
21
31
59
86
90
97
-92
96
95
Catalyst (2 mol%) was used. b Catalyst (0.5 mol%) was used.
炭酸カリウム無しでは、反応しない
不斉触媒は0.5 mol%まで減らすことができる
ケチミンへの触媒的ヒドロホスホニル化反応
catalyst (2 mol%)
SO2Mes Na2CO3 (1.0 equiv.)
N
(PhO)2POH (3.0 equiv.)
R1
R2
R1
MesSO2
toluene, -20 oC
R2
Hydroquinine
Hydroquinidine
R1
99%, 97% ee (S) 99%, 92% ee (R)
Cl
Me
96%, 96% ee (S) 99%, 92% ee (R)
(>99% ee)
Br
Me
95%, 90% ee (S) 91%, 94% ee (R)
Me
99%, 94% ee (S) 99%, 95% ee (R)
Me
98%, 93% ee (S) 99%, 92% ee (R)
(>99% ee)
Me
99%, 97% ee (S) 99%, 88% ee (R)
Cl
F
NH
R2
+
R1
PO(OPh)2
(S)
Me
OMe
Br
Nagoya Institute of Technology
MesSO2
NH
PO(OPh)2
1
R
R2
(R)
R2
Hydroquinine
Hydroquinidine
Me
99%, 94% ee (S)
99%, 87% ee (R)
Me
99%, 94% ee (S)
98%, 89% ee (R)
Me
99%, 96% ee (S)
91%, 93% ee (R)
Me
97%, 80% ee (S)
86%, 75% ee (R)
Et
96%, 97% ee (S)
92%, 92% ee (R)
93%, 89% ee (S)
86%, 82% ee (R)
Nagoya Institute of Technology
推定反応機構
N
Me
Ph
Without Na2CO3
N.R.
SO2Ar
Cinchona
alkaloid
Base
ArO2S
H
P
AcO
NH

Ph
O
R'
OPh
Me
OPh
P
OPh
O
N
TBS
N
O
OPh
P
OPh
OPh
OMe
Acetyl-quinine
Racemic
N.R.
Na
O
OPh
P
H OPh
Na
O P
N
O
N
Hydroquinine
S
O
Me
O
Na2CO3
O
OPh
P
OPh
Ph
O
O
P
Na
O Ph
Ph
N
H N Me
O
H
S O
O
N
O
OPh
P OPh
Ph
Me
HN
SO2Mes
(S)-isomer
２重活性化機構
Nagoya Institute of Technology
X線結晶構造解析
O
S
O HN
O P O
O
Cl
(S)-Phosphonate
脱スルホニル化反応
MesSO2
NH
Ph
PO(OPh)2
CH3
96% ee
MeSO3H
TFA: thioanisole= 9:1
2h
NH2
PO(OPh)2
Ph
CH3
96%, 96% ee
S. Nakamura, M. Hayashi, Y. Hiramatsu, N. Shibata, Y. Funahashi, T. Toru
J. Am. Chem. Soc. 2009, 131, 18240-18241.
問題点３．三成分連結型反応
PhCHO
R'NH2
Nagoya Institute of Technology
O
P OR"
H
OR"
catalyst
HN
R
R'
OR"
P
OR"
O
環境調和型合成、低エネルギー合成
・中間体の単離が不要なため短行程合成
・溶媒、原料、精製剤の使用量の低下
・反応系中に、水、アミンが存在するため注意が必要
（反応活性が高い↔失活）→レアメタル触媒の使用
簡便かつ、高収率、高エナンチオ選択的な合成法が求められている。
・one-pot型反応
・Direct型反応
one-pot procedure
R1CHO + R2NH2
stirring
O
3
P OR3
H
OR
NHR2
OR3
R1
P OR3
O
direct three-component synthesis
R1CHO + R2NH2
O
3
+
P OR3
H
OR
stirring
NHR2
OR3
1
R
P OR3
O
Nagoya Institute of Technology
アルデヒド、アミン、リン酸を用いる三成分連結型の光学活性α-アミノリン酸類の合成法は
これまでに報告例が３例しかない。
One-pot型合成
O
Alkyl
OMe
NH2
H
MS 4Å
(R)-Al(salalen)
HP(O)(OMe)2
THF, rt, 3-4 h
THF, -15 °C, 24 h
Al
OMe
P
OMe
O
Alkyl
OMe
N
N
HN
up to 94% ee
But
O
Cl
t
O
Bu
But
Bu
(R)-Al(salalen)
t
Saito, B.; Egami, H.; Katsuki, T. J. Am. Chem. Soc. 2007, 129, 1978.
Direct型合成
iPr
NH2
HN
O
O
O
P
H
O
H
Ar
phosphoric acid
Cyclohexane, 50 °C
Ar
Anth
PMP
O
P
O
O
OMe
Yield up to 86%
Ee up to 92%
Dr up to 16:1
O iPrO
P
O iPr OH
iPr
Anth
List, B.; Cheng, X.; Goddard, R.; Buth, G. Angew. Chem. Int. Ed. 2008, 47, 5079.
Nagoya Institute of Technology
～我々の検討例～
R
N
Ph
PhCHO
O
P OAr
H
OAr
R'NH2
N
N
Ph
R
N
Ph
N
Ph
(10 mol%)
Zn(NTf2)2 (10 mol%)
HN
R
CH2Cl2, temp.
R'
OAr
P
OAr
O
R'NH2
Ar
Ligand
Temp.
(°C)
Time
(h)
Yield
(%)
TolSO2NH2
p-MeOC6H4NH2
p-MeOC6H4NH2
Ph
Ph
Ph
Ph
PhCO
PhCO
TolSO2
i
PrCO
-20
-50
-50
-50
48
6
30
12
99
99
99
59
6
62
i
-50
6
99
90
p-MeOC6H4NH2
p-MeOC6H4NH2 o-MeOPh
PrCO
Ee
(%)
アミン、リン酸、キラルルイス酸触媒を工夫することで達成可能。
M. Ohara, S. Nakamura, N. Shibata Adv. Synth. Catal. 2011, 353, 3285
三成分連結型ヒドロホスホニル化反応
Nagoya Institute of Technology
i
PrCO
N
Ph
Ph
NH2
O
P OAr
H
OAr
O
+
R
+
H
OMe
Entry
N
N
N
COiPr
N
Ph
Ph
(10 mol%)
Zn(NTf2)2 (10 mol%)
CH2Cl2, Temp., Time
Ar = o-MeOPh
R
HN
R
PMP
P OAr
O OAr
Ar = o-MeOPh
Temp. (°C)
Time (h)
Yield (%)
Ee (%)
-50
-50
-50
-50
6
1
99
99
90
68
3
4
99
86
90
90
-50
-50
-50
-50→-40
6
4
3
44
99
99
99
59
91
76
72
96
1
2
3
4
Ph
2-MeOPh
5
6
7
8
4-MePh
4-ClPh
4-BrPh
4-OHPh
9
4-CO2MePh
-40
18
99
80
10
2-Naphthy
-80
96
99
82
11
12
2-Thienyl
2-Furyl
-50
-50
48
6
90
99
89
93
13
14
2-Benzofuryl
Cyclohexyl
-50
-80
1
1
99
99
82
41
3-MeOPh
4-MeOPh
Nagoya Institute of Technology
新技術の特徴・従来技術との比較
• 保護基の除去が容易な光学活性α-アミノリン
酸化合物の合成に成功した。
• 従来技術の問題点であった4置換不斉炭素
を有する光学活性α-アミノリン酸化合物の合
成に成功した。
• 環境にやさしい三成分連結型の合成が可能
となった。
Nagoya Institute of Technology
想定される用途・業界
想定される用途
•
医薬品・農薬・化粧品・香料などの合成中間体の効率的合成
•
ファインケミカル類の効率的合成
•
光学活性材料の創製
想定される業界
医薬品・農薬・化粧品・食品・石油化学・香料
などのメーカー
実用化に向けた課題
•実用化に向けて、保護基、イミン、亜リン酸、触媒などの大量合
成法の確立が重要。
Nagoya Institute of Technology
企業への期待
• 未解決の大量合成法については、企業の技
術により克服できると考えている。
• 医薬品合成、または合成した化合物の生物
活性試験の技術を持つ企業との共同研究を
希望。
• また、医薬品・農薬を開発中の企業、医薬
品・農薬分野への展開を考えている企業に
は、本技術の導入が有効と思われる。
本技術に関する知的財産権
Nagoya Institute of Technology
• 発明の名称
：4置換不斉炭素を有するα -アミノ
リン酸化合物の製造方法
• 出願番号
：特願2009-197682
• 出願人
：名古屋工業大学
• 発明者
：中村修一、柴田哲男、林真志
他
お問い合わせ先
国立大学法人名古屋工業大学産学官連携センター
ＴＥＬ０５２－７３５－５６２７
ＦＡＸ０５２－７３５－５５４２
e-mail
[email protected]

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