スライド - NIHS

QbDアプローチへの
品質工学の適用と
その課題
武田薬品工業株式会社
岡部貴幸
2012/04/11 第9回医薬品評価フォーラム
アウトライン
1.
タケダにおけるQbDへの取り組み
2.
品質工学のQbDへの適用
3.
QbDアプローチの課題
2
アウトライン
1.
タケダにおけるQbDへの取り組み
2.
品質工学のQbDへの適用
3.
QbDアプローチの課題
3
日本の医薬品は「高品質」です。
 世界に通用する「高品質」！
 「高品質」が患者さんのためになっているか？
 過剰品質になっていないか？
4
QbDに取り組むということ
 社会への貢献機会の拡大
 「適切」な品質の医薬品を、
「適切」なコストで製造し、供給し続ける
 QbDは「適切であること」を示すための
グローバル基準の「物差し」
5
Qトリオ導入
 変化への適応手段
 将来的な規制要件化への対応
•
今後求められることを知る
 高機能製剤の製品開発
•
製品への深い理解
 コスト削減の要求
•
工程への深い理解

収率向上、安価な原料、グローバル生産・・・
6
Qトリオが求めていること
 Q8：つくりこまれた品質
 Q9：品質に影響するリスクの管理
 Q10：体系的な品質保証システム
 大半は企業がすでに行っていること。
 従来からの活動を「明確化」「体系化」し、
評価しやすい形にする。
7
「Qトリオイニシアチブ」

部門横断的なグローバルプロジェクトチーム

複数のサブチームからなる






医薬品品質システム
品質リスクマネジメント
ナレッジマネジメント
PAT
技術移管
デザインスペース
8
具体的な取り組み
Q8
Q9
Q10
パイロットテーマでのQbDアプローチの実践
QbDマニュアルの制定
PATマニュアルの制定
各種ソフトウェアの選定と導入他
リスク管理手順の標準化
治験薬開発、技術移転へのQRMの導入他
グローバル「質」保証ポリシーの制定
研究部門及び工場の品質マニュアルの制定
業務手順書への落とし込み他
9
アウトライン
1.
タケダにおけるQbDへの取り組み
2.
品質工学のQbDへの適用
3.
QbDアプローチの課題
10
「品質工学」とは？
 技術開発を効率的に行う技法
 直交表の使用など、「実験計画法」に類似した
手順で進める
実験計画法
品質工学
狙い
・効率のよい実験方法
を計画する
・実験結果を適切に解
析する
・品質を不安定にする要因
を調べる
・「頑健な」システムを構築
する
手法
・影響の高いパラメータ
・バラツキの低減
の抽出
・目標値への落とし込み
・バラツキの把握
11
QbDと品質工学
 「コントロールできる因子」の影響を把握
 「コントロールできない因子」の影響を最小化
 リスクの把握と影響の管理：Q9
 「頑健なシステム」を目指す
 品質と工程の作りこみ：Q8
12
「因子」の捉え方
インプット
(X)
信号因子
実験計画法では
全て「入力因子」
として扱われる
システム
制御因子
アウトプット
(Y)
結果
誤差因子
（ノイズ）
13
「因子」の捉え方（例）
 開封後の製剤中の含量
時間
コントロール
できる因子
処方
含量
開封後の状態
（光、湿度など）
コントロール
できない因子
14
「バラツキ」に対する考え方
 故意にバラつく条件で実験を行い、
出力(y)
まずバラツキをなくす。
y3
2段階設計
: 誤差因子A
: 誤差因子B
: 誤差因子C
y2
1段階設計
y1
0
x1
x2
x3
入力(x)
0
x1
x2
X3
15
事例１：腸溶性コーティング
 主薬を含有する顆粒に、腸溶性ポリマーを
Dissolved [%]
コーティング
100
80
60
40
20
0
0
60
120
180
Time [min]
16
事例１：腸溶性コーティング
 各因子とアウトプットの関係
時間(X)
製造条件
溶出率(Y)
消化管内pH
（試験液pH）
 溶出プロファイルの、消化管内pHによる
バラツキを抑えるには？
17
事例１：腸溶性コーティング



信号因子：溶出時間、出力：溶出率
誤差因子：溶出試験液pH（4水準）
制御因子：・1因子2水準+7因子3水準（L18直交表）
制御因子
水準1
水準2
水準3
A
スプレーガン口径(mm)
0.8
1.2
-
B
給気風量(Nm3/min)
1.0
1.2
1.4
C
吸気温度(℃)
40
45
50
D
注液速度(g/min)
13
15
17
E
スプレーエア量(NL/min)
75
85
95
F
スプレーガン高さ(cm)
10
15
20
G
液中固形分濃度(%)
13.2
10.0
7.8
H
液中アルコール濃度(%)
少
中
多
18
事例１：腸溶性コーティング
 溶出試験結果
100
80
60
40
20
pH 6.9
0
0
20
40
Dissolved (%)
Dissolved (%)
100
80
60
40
20
pH 7.0
0
0
60
40
60
Time (min)
Time (min)
100
100
80
60
40
20
pH 7.1
0
0
20
40
Time (min)
60
Dissolved (%)
Dissolved (%)
20
80
60
40
20
pH 7.2
0
0
20
40
Time (min)
60
19
事例１：腸溶性コーティング
 解析結果（要因効果図）
SN ratio (db)
バラツキへの影響度合い
18
16
14
12
10
8
6
Sensitivity (db)
1 2 1 2 3 1 2 3 1 2 3
8
溶出プロファイルへの影響度合い
7
A
6
B
C
1
D
2
3
1
E
2
3
1
F
2
3
1
G
2
3
H
5
4
3
2
ガン口径
1
1
2
A
1
2
3
給気温度
給気風量
B
1
2
C
3
1
2
スプレーエア
3
注液速度
D
1
2
E
3
1
2
固形分濃度
3
ガン高さ
F
1
2
G
3
1
2
3
溶媒濃度
H
20
事例１：腸溶性コーティング
 各パラメータの「溶出プロファイル」「バラツキ」
への影響度合いを一度に把握。
パラメータ
一因子実験
品質工学
溶出
バラツキ
溶出
バラツキ
ガン口径
?
?
Mid.
Mid
給気風量
?
?
High
High
吸気温度
?
?
Mid
Low
注液速度
High?
?
High
Low
スプレーエア
?
?
High
High
ガン高さ
High?
?
Mid
Mid
液濃度
?
?
Mid
Low
溶媒濃度
High?
?
High
High
21
事例２：ＯＤ錠の処方設計
 一般的に、打錠工程のスケールアップ時には
打錠速度が上がり、圧縮時間が短くなる。
圧縮時間の短縮↓
錠剤硬度の低下↓
硬度が低下しないよう、打錠圧上昇↑
口腔内崩壊時間延長↑
 圧縮時間が短縮されても、錠剤硬度に
影響の出ない処方・製造条件とは？
22
事例２：ＯＤ錠の処方設計
 各因子とアウトプットの関係
打錠圧(X)
処方・製造条件
錠剤硬度(Y)
ターンテーブル
回転速度
 スケールアップによりターンテーブルの回転
速度が上がっても、硬度を一定にするには？
23
事例２：ＯＤ錠の処方設計



信号因子：打錠圧、出力：錠剤硬度
誤差因子：ターンテーブル回転数
制御因子：・11因子2水準（L12直交表）
制御因子
水準1
水準2
A
結晶セルロースグレード
KG-802
UF-711
B
結晶セルロース量(%)
5
15
C
L-HPC量(%)
5
15
D
崩壊剤量(%)
2.5
7.5
E
滑沢剤グレード
A
B
F
滑沢剤量(%)
1.5
2
G
造粒時品温(℃)
低い
高い
H
1回目混合時間(min)
1
5
I
2回目混合時間(min)
1
5
J
-
-
-
K
-
-
-
24
事例２：ＯＤ錠の処方設計
 解析結果（要因効果図）
<バラツキに影響のある因子>
滑沢剤グレード、造粒時品温、
A：MCC grade
B：MCC ratio (%)
1回目混合時間
38
SN比 (db)
バラツキへの
36
影響度合い34
C：LH33 ratio (%)
32
D：Crospovidone ratio (%)
30
E：Mg-St grade
F：Mg-St ratio (%)
28
G：FBG temp. (℃)
26
H：Mixing1 time (min)
I：Mixing2 time (min)
24
-34
感度 (db)
硬度への
影響度合い-35
1
2
1
A
2
1
B
2
1
C
2
1
D
2
1
E
2
1
F
2
1
G
2
1
H
2
I
<硬度に影響のある因子>
J：error 1
1 2 1 2
K：error 2
結晶セルロース量、L-HPC
A：MCC grade
J
B：MCC ratio (%)
量K
C：LH33 ratio (%)
D：Crospovidone ratio (%)
-36
E：Mg-St grade
F：Mg-St ratio (%)
-37
G：FBG temp. (℃)
H：Mixing1 time (min)
I：Mixing2 time (min)
-38
1
2
A
1
2
B
1
2
C
1
2
D
1
2
E
1
2
F
1
2
G
1
2
H
1
2
I
1
2
J
1
2
K
J：error 1
K：error 2
25
事例２：ＯＤ錠の処方設計
 結果
 硬度：40%向上
 バラツキ：70%低減（回転速度の影響を軽減）
 崩壊時間：15%増加（許容範囲）
26
品質工学の検討を通じて
 パラメータ選択の妥当性が向上
 コントロールできない因子の影響も加味した上で、
複数の選択肢から処方・パラメータを設定できる
 頑健なシステム
 ラボスケールの段階からコマーシャルスケール
以降を意識した処方・製造法となる
27
QbDアプローチへの適用
 実験計画法（DOE）との使い分け
 品質工学・・・研究初期に適する
 多因子の影響を一度に把握
 コントロールできない要因に対して頑健に
 実験計画法・・・研究後期に適する
 主効果と交互作用を正確に把握
 リスクの高いパラメータに対してピンポイントでの実験
 適切な手法を適切な段階で用いる
28
アウトライン
1.
タケダにおけるQbDへの取り組み
2.
品質工学のQbDへの適用
3.
QbDアプローチの課題
29
ＱｂＤを実践する上での課題
 ガイドラインの「向こう側」を見る
 有効・安全で高品質の医薬品を提供するために
 従来から培ってきたことの活用
 変えること、変えないことの見極め
 達成したいことの理解と手順への落とし込み
 手順の背景となる考え方への深い理解と共有
30
議論していきたいこと
 当局と企業での認識のすり合わせ
 「規制上の柔軟性・弾力性」とは？
 申請時のデータの質と量は？
 変更のための要求事項の当局間での違い？
31
最後に
 患者さんへの思いは同じ
 QbDを議論の材料として、当局と企業のあるべき
姿を共有する。
 「こうすればいい」から「こうしたい」への転換
 どうすれば「有効」「安全」「高品質」な医薬品で
あることを説明できるか、真剣に考える。
32
ご清聴ありがとうございました。
33

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