Twinkle:Tokyo Womens Medical University - 東京女子医科大学

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嚢胞腎の進行に関与する因子ならびに尿酸性化能の検討
島本, 由紀子
東京女子医科大学雑誌, 62(9):876-886, 1992
http://hdl.handle.net/10470/8326
Twinkle:Tokyo Women's Medical University - Information & Knowledge Database.
http://ir.twmu.ac.jp/dspace/
34
〔蕪謹86第難、鋼貫〕
原
著
嚢胞腎の進行に関与する因子ならびに尿酸性化能の検討．
東京女子医科大学第4内科学教室（主任二瓶宏教授）
シマモトユキコ
島本由紀子
（受付平成4年5月23日）
Factors Affecting the Progression of Rena豆Insu雌ciency and
Urinary Acidi∬cation Capacity in Autosomal
Dominant Polycystic Kidney Disease
Yukiko SHIMAMOTO
Department of Medicine IV（Director：Prof． Hiroshi NIHEI）
Tokyo Women’s Medical College
Thirty patients with autosomal dominant polycystic kidney disease（ADPKD）were studied to
examine the progression of renal insufficiency and the effect of furosemide on urinary acidification．
The follow・up was carried out for three to twelve years， and it was found that the reciprocal
serum creatinine slopes came down faster in patients with proteinuria than in patients without
proteinuria． Twenty−three of the thirty patients were hypertensive， but the plasma renin activity（1．4
±L7 ng／m1／h）and plasma aldosterone concgntration（14．7±6．8 ng／d1）of those patients were not
high． A董though the average hematocrit was relatively high（35．9±8．6％）， serum erythropoietin
concentration was not high（16．4±5．3 mU／ml）．
In three ADPKD patients with Ccr above 40 m1／min， urine pH remained more than 5．5 following
the furosemide loading test， whereas all chronic grQmerulonephritis（CGN）patients with equa董renal
function achieved normal acidifiction following the same test． The excretion of titratable acid，
ammonium and net acid were lower in ADPKD patients as Colnpared with CGN， even in patients
whose Ccr above 80 ml／min．1血addition， urine conc6ntration capacity measured by the Fishberg’s test
was found to be impaired even in patients with normal renal function．
緒言
性糸球体腎炎（chronic gromerulonephritis，以下
嚢胞腎（autosomal dominant polycystic kid−
CGN）とは異なり糸球体自体は長期にわたり正常
ney disease，以下ADPKD）は米国では約60万，
に保たれ，主として髄質機能の障害が先行すると
全世界で500万人の患者数が推定されており，我が
言われる3）．臨床的には，糸球体機能不全を呈する
国でも慢性腎不全の主要な原疾患の一つである．
以前に尿濃：縮力障害が出現する4）ほか，早期から
また1985年，Reedersら1）が第16染色体短腕上の
高血圧の合併頻度が高い5）ことや，末期腎不全に
αglob量n locusの突然変異をはじめて報告して以
至っても貧血が軽度である6）などの点でCGNと
来，遺伝子レベルでの解明も進んでいる．一方，．
は異なる特徴を有する．
mouseを使ったgenetic modelや薬剤誘発性の
一方，．furosemide（以下FM）負荷試験は， FM
疾患modelが導入され2），動物実験を用いた基礎
によりNaCl再吸収を抑制する結果，．遠位尿細管
的な研究も行われてい．る．
へのNa＋供給量を増大させ， H＋分泌を刺激する
ADPKDは嚢胞により腎の腫大を呈しても慢
ことから硫酸ナトリウム（Na2SO4）負荷試験の代
一876一
35
りとして遠位尿細管での酸排泄能を評価できると
Table l Patient profile
されている7）．
Number
30
本研究では当内科に長期通院中のADPK：D症
Sex
例を対象として腎の大きさ，蛋白尿，高血圧，貧
Age
血などの臨床像およびその推移からADPKDの
Follow・up Period
（years）
5．8±2．8（1．0∼12．0）
腎機能障害の進行に関与する因子を検討した．ま
Serum creatinine
（mg／dl）
3．0±2．8（0．8∼10．3）
た，尿細管機能の一つとして，酸排泄能の評価を
Values are mean±SD（range）．
Male 19， Fema至e
（y．o．）
11
54．7±7．8（29∼72）
行うためにFM負荷試験を行い， CGN症例と比
較検討した．
10ml／kg o「wate「P．o，
寺 furosemide O．5∼1．Omg1Kg Lv，
対象と方法
ψ
Time −90 −30 0 30 60 90’ 120 150 180
1．進行についての臨床的検討
対象は当内科に1年以上通院中のADPKD症
Urine Uo
Arterial blood
例であり，男性19例，女性11例の計30例，平均年
Venous blood
齢は54．7±7．8歳，平均観察期間は5．8±2．8年であ
UI U2 U3 U4 U5 U6 U7 U8
Al A7
P3 P5
Measurement
る（Table 1）． ADPKDの診断は家族歴，理学的
Urine＝pH， TA， NH4， HCO3， Cr， Na， K， CI， Osm
Arterial blood＝gas a舖alysis， Cr， Na， K， Cl， Osm
所見および画像診断として超音波検査またはコン
Vbnous blood：Cr， Na， K， Cl， HCO3，0sm
ピューター断層撮影（CT）により，両側に5個以
Fig．1 Furosemide loading test
上の嚢胞を有するものとした．全症例のうち，3
年以上経過観察した症例は24例であり，3例は2
∼4年の経過観察後に血液透析に導入した．各症
ml／min：0．5mg／kg， Ccr≦50ml／min：1mg／kg）
例について腎の大きさ，血清クレアチニン（Scr），
尿を行い，負荷前および後1時間毎に採血した．
を経静脈的に投与し，30分間隔で3時間後まで採
2時間クレアチニン・クリアランス（Ccr），尿蛋
各検体について血液・尿電解質，尿pH（UPH），尿
白定量，尿中マイクρアルブミン（微量A），N・
中滴定酸（TA）・アンモニア（NH4＋）。HCO3一排
acetyl−glucosaminidase（NAG），β2−micro−
泄量，負荷前後の血液ガス，血漿レニン活性
globulin（β2MG），血圧，ヘマトクリット（Ht）
（PRA），アルドステロン濃度（PAC）を測定した．
値，血中エリスロポエチン（EPO）濃度を測定し
control群として健常者3例， CGN 15例に対して
た．腎の大ぎさはCTスキャンにおける腎の最大
同様の負荷試験を行った．CGNの診断は臨床お
横径と椎骨横径との比を「S」として使用した．ま
よび検査所見より行い，可能な症例は腎生検で組
た，高血圧の診断はWHOの基準を満たすもの，
織像を確認した．また，高度な尿細管間質機能障
あるいは隆圧剤を服用している場合とした．
害の合併を疑わせる症例は除外した．
2．FM負荷試験による尿酸性化能の評価
UpHはDigital pH meter F−11 HORIBAを用
上記30例中21例のADPKD症例（男性10例，女
いて採尿後ただちに測定し，尿HCO3一濃度は
性11例）を対象とした．平均Ccrは66．0±
Natelson超微量ガス分析器を用いて測定した．
38．1（12∼144）ml／minであり， Ccrにより3群
TAは1／10N NaOH液で滴定し， NH、＋は直接比
（Group I：Ccr＞80ml／min， Group II：40〈Ccr≦
色法（奥田，藤井法変法8｝）により，浸透圧は氷点
80ml／min， Group III：Ccr≦40ml／min）に分類
降下法（Osmotic Pressure AUTO＆STAT OM
して検討した．FM負荷試験はFig．ユの方法で施
行した．空腹時（負荷前90分）10ml／kg体重の飲
−6030）によりそれぞれ測定した．
3．Fishberg濃縮試験による尿濃縮能の評価
水後，U、（負荷前30分）およびU2（負荷直前）の
Ccrが30ml／min以上のADPKD 9症例にFi−
2回の採尿結果の平均値を負荷前値とした．その
shberg濃縮試験を行い尿濃縮能を検討した．
後腎機能に応じてFM O．5∼1mg／kg（Ccr＞50
成績は平均値±標準偏差で表し，検定はnon一
一877一
36
paired Student’s t testにより行い，危険率0．05
S3・5ろ
Y旨一〇．01X＋3．23
以下をもって有意とした．
o
結果
3．0
1．進行についての臨床的検討
o
1）腎の大きさと腎機能
r菖一〇．73 n寓15
o
o
O
o
2．5．
o o
㌔
CTとCcrを同時期に検査した15症例につい
O oOo
て，腎の大きさと腎機能との関係をFig．2に示し
o
2．0
た．Ccrと腎の大きさrS」とは有意な相関関係を
0 10 20 30 40 50 60 70 80
認め（r＝0。73），嚢胞の拡大による腎の増大に伴い
Ccr（ml／min）
腎機能が低下することが示唆された．
Fig，2 Relationship between renal size and
2）尿蛋白と腎機能
creatinine clearance（Ccr）
S：maximal renal diameter／vertebral diameter
当科初診時から3年以上経過観察した24症例の
3−a Patients with Proteinuria
3−b Patients without Proteinu師a
屡1Scr
1／Scr
1．2
1・2 n＝9
n昌15
！ノ
1．0
鱒／一「♪ノー’ へ！
ノノノ
0．8
0．6
・8
3一／
穴ｭ峯ぞニ…
、一，
一，「「ζ＿
O，6
・＼念・、、
’、
0．4
・ぐ
0．4
、、、
0．2
0．2
0
0
024681012years
024681012years
Fig．3 Changes of reciproca｝serum creatinine（1／Scr）in the patients with and
without proteinuria
一：duration with proteinuria，…：duration without proteinuria
腎機能の推移を，Scrの逆数（1／scr）で示す（Fig．
Ccr
〔ml’min〕
3）．Fig．3aは経過中に尿蛋白陽性を示した例り
150
P＜0．05
1／Scrの推移であり，点線は陰性時，実線は1日
NS
ρ〈o．Ol
o
0．3g以上の尿蛋白陽性時の1／Scrを示し， Fig．3b
n＝30
100
は全経過にわたり尿蛋白陰性例のものである．
§
…
ili
Fig．3bの尿蛋白陰性例では腎機能障害の進行が
50
緩徐であるが，Fig．3aの尿蛋白陽性例では腎機
8
i馨
能低下の早い症例が多く認められた．
0
0∼0．4 0．5∼0．9 LO∼
Fig．4は尿蛋白の程度を，1日0∼0．4g（n＝
UP〔9！day）
13），0，5∼0．9g（n＝10）および1．Og以上（n＝7）
Fig．4 Relationship between daily urinary protein
の症例の3群に分類し，Ccrとの関係を検討した
一878一
excretion（UP）and Ccr
37
5−a ADPKD
5−b CGN
FEβ2MG（％）
FEβ2MG〔％〕
102
102
．／
●
r＝α56 n雷2D
101
Y＝0，馴X−1．73
●
101
●
r置0，78 n＝20
●
●
●
1
1
o
●
●
●
8
00 @ ●
10’可
10．て
§
①8
o
10幽2
●
o ●
012345678 012345678
10’2
Scr（mg！d1） Scr（mgldの
Fig．5 Relationship between serum creatinine（Scr）and FEβ2MG in patients
with ADPKD（5−a）and with CGN（5・b）
●：proteinuria（十），○：proteinuria （一）
結果である．平均Ccrはそれぞれ68．7±22．8，
Tab垂e 2 Ccr， incidence of hypertension and aver・
39．8±16．4，18．9±18．1ml／minであり，尿蛋白量
age blood pressure
が0．5∼0．9g，1．Og以上の2群は，0∼0．4gの群
Blood pressure累
と比較してCcrが有意に低山であった．しかし，
HypertenSion
Ccr
iml／min）
n
≧81
6
3（50）
124±8
S1∼80
P3
P1（84）
P40±5
W6±7
?S0
P1
X（81）
P44±19
W4±15
@ （％）
Systolic Diastolic
@ （mΣnHg）
ネフローゼ症候群を呈した症例は存在しなかっ
た．また，Ccr 70m1／min以上（70∼118，平均
90．2±16．8m1／min）の9例の尿中微：量：Aは，
79±9
15．6∼967．2，平均167．3±286．5mg／gCrであり，
取：All hypertensive patients are treated with antihyper・
正常範囲より高値を示した．
tensive medications．
None of the differences between groups were statisti−
さらに，尿細管性酵素並びに蛋白について検討
cally Signi且Cant．
するために，ADPKD 20例および年齢・腎機能を
対応させたCGN 20例のNAG，βMGを測定し
50，84，81％であった（Table 2）．また，高血圧
た．Fig．5にScrとFEβ≧MGとの関係を示す．
症例は全例降圧剤を服用しているが，血圧の平均
ADPKD群， CGN群ともにScrの上昇に伴い
値は各々収縮期圧124±8，140±15，144±19
mmHg，拡張期圧79±9，86±7，84±15mmHg
FE焼MGが上昇するが， Fig．5aのADPKD群で
はr＝0，78と有意の相関を示した．特にScrが2
mg／d1以下のADPKD症例では，尿蛋白陽性例
であり，Ccrの低下に伴い血圧が上昇する傾向を
示した．
また，高血圧症例でアンジオテンシン変換酵素
（●）で高いFEβ3MGを呈し，尿蛋白陰性例（○）
では低値の傾向にあった．
阻害剤およびβ一遮断剤を服用していない15例の
一方，Scrと尿中NAGとの間には， ADPKD
PRAは平均1．4±1．7ng／ml／h， PACは14．7±6．8
群，CGN群ともに相関関係を認めなかった．
ng／d1で正常範囲内であった．
3）高血圧と腎機能
4）貧血，EPO濃度と腎機i能
高血圧は30例中23例に認められた．腎機能との
ADPKDにおいてもCcrの低下に伴い， Htは
関係を検討するため，Cor 81以上，80∼41，40ml／
低湿となり，両者の間には有意な相関関係（r＝
min以下に分類した結果，高血圧の合併率は各々
0．83）を認めた（Fig．6a）．しかし，平均Ht値ば
一879一
38
35．9±8．6％で比較的高値に保たれていた．これに
6−a
Ht〔％〕50
対し，EPO濃度は8．6∼25．3，平均16．4±5．3mU／
∵／
40
mlであり，1例を除いては，正常範囲内あるいは
O oo
O oo
30
それ以下であった（Fig．6b）．
oo o
o
o o
Y＝O．30X十26．O
5）嚢胞液組成
o
r＝0．83F24
§
20
2症例について超音波下で各3ヵ所ずつ穿刺を
行い採取した嚢胞液の分析結果をTable 3に示
100
50
0
Ccr〔ml／min〕
す．各嚢胞の電解質およびCrの血清値に対する
6−b
30
EPO
嚢胞上値の比（CF／S比）はcase 2の1嚢胞のCr
Y＝一1．51X十言5，I
o
〔mUlml〕 25
値（7．91）を除き，0．77∼1．59と1前後を示した．
r＝一〇、66n＝16
蛋白濃度は0．8∼4．1g／d1であり同一症例でも嚢
20
15
胞によっては比較的高い濃度を示すものもあっ
o
た．、
10
2．FM負荷試験による尿酸性等等の評価
20 25 30 35 40 45 50
Ht〔％〕
負荷前の基礎値をTable 4に示す．各データと
Fig．6 Relationship between hematocrit（Ht）and
もCGN群， ADPDD群間に有意差はない． Fig．7
both Ccr（6−a）， and serum・erythropoietin concen・
はFM負荷時の尿量（V）， UPH， Na排泄率
tration（6−b）
（FEN。），、 K排泄率（FEK）の変化をCcr別に示し
The shaded area illustrates the normal range，
Tabie 3 Clinical features and data of cyst且uid of 2 cases
Age
Case
Serum
Ccr
Na
Sex
j Ci
Cyst
獅浮高b?
imEq〃）
iml／min）
iy．o．）
Cr
62
F
139
7．0
4．3 98
6．2
123
2
48
F
144
24．2
4．3 105
j CI Cr
imEqイの
123
1
1．1
CF／S ratio＊
Cyst Huid
Na
Protein
Na @K Cl
136
3．9 103 7．8
1．1
0．98
1．00 1．05
1．26
P39
R．8 99 6．3
S．1
P．00
O．93．1．01
P．02
P29
R．3 87 9．9
P．6
O．93
O，95 0，89
P．59
140
4．3 114 L4
0．8
0．97
1．09 1．09
1．27
P40
S．0 107 8，7
R．8
O．97
P．02 1．02
V．91
P40
S．1 116 1．2
O．9
O．97
P．10 1．10
O．82
＊CF／S ratio：cyst nuid to serum ratio
Table 4 Baseline data of patients with CGN and ADPKD following
furosemide loading test
Group
CGNI ADPKD
CGNII ADPKD
CGNm．
@ ADPKD
n
57
58
86
Ccr
（証臨）
iml／min）
Blood pH
Urine pH
110．0＝ヒ19．4
24．6士0．5
7．393±0．012
5．66±036
P12．8±18．0
Q5．2±1．2
V．410±0，014
U．66±0．17
63，8±10．4
25．4±0．9
7．408±0．G！2
5．79±0．70
T6，1±10．7
Q2．3±1．6
V．394±0．025
U24±0．37
25．5±8．0
20．0±2．7
7．363±0．039
5．96±0．91
Q4．5±11．1
P8．9±2．5
V．350士G．038
T．82±Q．67
Group I：Ccr＞80m1／min， Group II：40＜Ccr≦80ml／min， Group III＝Ccr≦40ml／min，
None of the di壬ferences between CGN and ADPKD were statistical董y signi丘cant．
一880一
Cr
i9／d1）
39
UpH
V
吊〃min
15
7
8−a CGN
UPH
7
O
／
ワ：玉乞．49
0
6
♂
40
b 10
5
5
FEK
％
80
60
6
Group I 10
FENa
％
20
〈
20
O
o
0
5
Q
D
O
6
0
o
σ o
Q
O O
pre peak max pre peak max pre peak 国ax pre ρeak max
7
20
80
l、、 6
へ．
60
15
R
Group II 10
’N
、
5
4
50
0
100
Ccr（ml／min）
8−b ADPKD
UPH
40
7
、 5 竃
o
？；三も．41
20
6
7
6
Group m 10
5
み・．
N、 60
へ1。
O o
0
80
20
／＼
0
0
pre peak max pre peak max pre peak max pre peak max
15
150
曙
Q
5
．〆
80・。 @。＄紋0
0 0 0
40
4
0
♂’
50 100 150
Ccr（nWmin）
20
F葦9．8
Relationship between Ccr and minimum
pre ．peak max pre peak m章x pre peak max pre peak ma民
UpH following the furosemide loading test on
Fig．7 Effect of furosemide on urine How（V），
patients with CGN and ADPKD
urine pH（UpH）， FENa and FEK
O一一一〇：CGN， o一●：ADPKD， pre：．baseline，
い相違は認めなかった．
peak：point of peak urine How， max：point of
たものである．Group I， II， IIIともに負荷後のV
CGN群， ADPKD群のCcrと負荷後UpHの最：
三値との関係をFig．8に示す． CGN群ではCcr
が40ml／min以下になりはじめてUPHが低下（pH
の増加に伴いUPHは一度上昇し，その後最低値を
5．5以下）し得ない症例が認められ，一方ADPKD
示した．FEN。， FEKも同様にVの増加に一致して
群ではCcr 70ml／min程度の軽一中等度腎機能障
上昇した後，総酸排泄量（NAE）が最高になる時
害例あたりからpHが低下しない症例が出現し
点で再び低下する傾向を示した．FEN。， FEKはい
た．
ずれのgroupもCGN群とADPKD群間の著し
FM負荷による酸排泄の変化をCcr当たりに
maximal net acid excretion．
．Table 5 Effect of furosemide on renal acid excretion
Group
TA
NH4
HCO3
ﾊEq／min／100ml Ccr
ﾊEq／min／100ml Ccr
ﾊEq／min／100ml Ccr
P「e
CGN
1：：lll：1］・
h ADPKD
CGN
hI ADPKD
CGN
hII
@ADPKD
max acid
21．1±3．6
pre
max acid
1；：：lll16］・
；1：lll：：1］・
P8．2±5．4
22．2±11．0
28．7±9，1
18．5±5．4
27．5±6．2
Q0．9±11．3
R0，7±10．8
P5．5±5．7
R1．8±27．1
ll：謝，ユ・
瓢1］・
25．8±9．7
ll：：ll：：］・
R5．7±16．4
P「e
max acid
3．8±5．0
P5．6±13．0
11．3±5．8
P3．0±9．3
5．6±3．2
P6．1±15．0
11．7±5．6
P8．6±6，9
28．1±21．3
36．7±23．1
R3．0±8．8
S3．4±29．6
pre：baseline， max acid：point of maximal net acid excretion，＊p＜0．05．
一881一
NAE
ﾊEq／min／100ml Ccr
P「e
max acid
3：：lll：：｝
：：瀦］・
：：：lll㌔「・
44．6±11．1
S5．2±30．9
：；：：1：：1］・
器｝1：1］・
40
正常域の2症例でも尿浸透圧は600∼682mOsm／
kg・H20であり，すでに尿濃縮能が低下している
Uosm（mOsm！kg。H20）
1300
凝讃9’2
1200
1100
ことが示唆された．
1000
90G
考察
800
700
1。進行についての臨床的検討
●
600
ADPKDは遺伝性，進行性の腎疾患で現在のと
500
400
300
ころ有効な治療法はなく，末期腎不全の原疾患と
■
しての頻度も高い．しかし，最近では超音波，CT
200
100
などの診断技術の進歩により早期のADPKDの
0
0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 110 120
Ccr（跡1！min）
診断が可能忙なり従来の報告ほど全体に占める腎
Fig．9 Relationship between Ccr and maximai
不全の頻度は高くないことが報告されており，
urlne COnCentratlon Capaclty
U。sm：urine osmolality． The shaded area illus−
Churchillら9）によると，末期腎不全に陥る割合は
50歳で23％，73歳で48％，Higashiharaら10）による
trates the maximal urine concentration in
と50歳で27％となっている．また，辻ら（personal
patients with various renal diseases．
communication）は進行性腎不全を示すADPKD
換算した結果をTable 5に示す．糸球体機能の良
症例におけるScrの逆数の匂配（一1，192×10−5／mg
好なGroup IにおいてFM負荷前のTA（CGN：
months）は良性腎硬化症（一992×10−5）とCGN
15．3±4．5vs ADPKD：8．1±3．4μEq／min／100
（一1，856×10−5）の中間であったとしている．
m1。Ccr， p〈0．05）， NH4＋（CGN：27．5±10．6vs
腎不全への進行因子に関しては，Gabowら5）は
ADPKD：13．6±4．2）， NAE（CGN：39．0±6．8
164例を検討した結果，高血圧の合併や嚢胞の増大
vs ADPKD：6．1±9．2）の排泄はCGN群に比較
を重視し，Higashiharaら10），福崎ら11）は蛋白尿の
してADPKDで有意に低下しており，FM負荷後
はNH4＋（CGN：45。4±26．2 vs ADPKD：
排泄．尿路感染，高血圧などの合併症が関与して
28．4±10．4），NAE（CGN：55．3±19．4 vs
血漿流量の減少によるレニンの活性化が高血圧の
ADPKD：33．8±10、4）の排泄がADPKD群で低
みでなく嚢胞の成長および腎機能低下に影響する
下していた．Group IIでは負荷前のNAE
ことを指摘している．一方，Ganzaloら13）は高血圧
（CGN：35．0±14．7 vs ADPKD：23．0±3．9），
の有無は予後に無関係であると結論するなど，各
いることを述べている．また，Harrapら12）は，腎
Group IIIでは負荷前のTA（CGN：70．8±8．6vs
因子に対し否定的な報告もあり，議論の多い点で
ADPKD：57．0±10．3）， NAE（CGN：68．3±9．9
ある．本研究では30例のADPKDについて腎の大
vs ADPKD：59．6±9。2）および負荷後のTA
きさ，尿蛋白の経時的変化，高血圧，貧血と進行
（CGN：86．3；t 6．1 vs ADPKD：77．5±3．6），
との関係を考察した．
NH4＋（CGN：45．0±5．5 vs ADPKD：40．3±
1）腎の大きさと腎機能
4．6），NAE（CGN：94．7±ユ1．3 vs ADPKD：
ADPKDにおいては，進行に伴い腎が増大する
が，Fig．2の結果より腎の大きさはCcrと有意な
逆相関を示した．Gabowら5）は同様にScrの上昇
74．3±14．4）の排泄がADPKD群で低値であっ
た．
3．Fishberg濃縮試験による尿濃縮能評価
と腎の大きさおよび嚢胞の大きさが相関すること
FM負荷試験を施行したADPKD群のうち
を報告し，嚢胞の増大による圧迫が腎機能を低下
Ccrが30ml／min以上の9症例を対象に行った
させると推察している．また，Parfreyら14）は
Fishberg濃縮試験の結果をFig．9に示す． Ccrと
ADPKpの家系がある場合，超音波検査により嚢
尿浸透圧（Uosm）は有意な相関関係（r＝0．89）
胞の有無を確認することで30歳以前に83％が診断
を認めたが，Ccrが100ml／min以上の糸球体機能
可能であると指摘している．腎の大きさの計測に
一882一
41
関しては，CTにおける横断面積を計算し，それを
高血圧はADPKDの早期からの合併症の1つ
積分する方法15）もあるが，実際上は呼吸性移動に
である．Gabowら5）は正常腎機能のADPKD症例
より各断面の条件は一定しないため，今回著者は
の60％に高血圧を合併していると報告しており，
個人の体格を考慮し，しかも再現性があると考え
著者の成績でもTable 2に示すごとく， Ccr 80
られる方法として，CTによる腎最大横径／椎骨横
径を採用した16）．この方法の精度はやや劣るが腎
ml／min以上の50％に高血圧を認めた． ADPKD
における高血圧の発症機序に関して，Chapman
の大きさの推移を経時的に追跡するのには適して
ら19）はCcr 70ml／min以上のADPKDについて，
いると思われる．
本態性高血圧症例と比較してPRAが高値である
2）尿蛋白と腎機能
ことを報告し，嚢胞が局所の虚血を引き起こす結
ADPKDの経過中の尿蛋白の推移に関しては
果，局所のレニン・アンギオテンシン系を刺激し
Fig．3に示したように尿蛋白陽性例や観察期間
中に尿蛋白が陽性化した症例で比較的腎機能障害
血管収縮を起こすためと推論しているが，本研究
の結果ではPRA， PACは高値を示さなかった．一
の進行が早いことを認め，一方尿蛋白量とCcrと
方，Gabowら20）は高血圧群で腎が明らかに大きい
は逆相関（Fig．4）の関係にあった．この結果は福
ことから，構造上の異常が高血圧の発症に関係し
崎らIDがADPKD 27例について検討し，尿蛋白は
ていると推察し，Valvoら21）は容量依存性の高血
腎機能悪化例で全例認められ，腎機能良好群では
圧の可能性を示しており，一定の見解には至って
52％の陽性率であったという報告や，Higashihar・
いない．また，本研究のように外来患者を対象と
aら10）がScr 1．5mg／dl以上の症例で尿蛋白陽性
した検討では高血圧の程度や降圧剤の影響を正確
率が有意に高かったという報告と一致するもので
に把握することは難しいが，進行に伴い降圧剤の
あった．
増量を余儀なくされる場合が多く，降圧剤服用に
さらに尿細管性蛋白尿であるβ⊇MGに関して，
もかかわらず血圧が高値になる傾向を示した．
Birenboimら17）はScr 3．Omg／dl以上の高窒素血
4）貧血，EPO濃度と腎機能
症を伴うADPKDでF耳β2MGが有意に高値であ
ADPKDでは腎不全の程度に比し貧血が軽度
ることを報告しているが，著者の成績では（Fig。
であることが従来から知られてい．る．Candraら6）
5）尿蛋白陽性例ではScr 2mg／dl以下の段階にお
いてもすでにFE角MGが高値を示したことより
は他の腎疾患と比較してEPO濃度は有意に高い
ことを証明し，Eckardtら22）は嚢胞液のEPOを
初期のADPKDの尿蛋白は尿細管性蛋白尿が主
測定した結果Na＞100mmol／1の嚢胞中のEPO
体であることが推察される．実験的にもCarone
ら3）はdiphenylthiazole（DPT）投与ratにおい
濃度が高いことを報告している．しかし本研究で
は平均16．4±5，3mU／mlで高値を示さなかった
て，糸球体基底膜の変化が出現する以前の30週目
ことから，Ht値の維持にEPO濃度が直接関与し
既に尿蛋白が認められることから尿蛋白は糸球体
ているとは説明し難く，今後の検討を要する点で
由来ではないと考察している，また，比較的糸球
ある．
体機能の良いADPKD症例の尿中微量Aは
5）嚢胞液組成
Vitaliら18）の報告と同様，本研究の結果でも
Husemanら23）の報告によると， ADPKDの
167．3±286．5mg／g Cr（平均Ccr 90．2±16．8ml／
proximal cystのNaのCF／S比は0。8∼1．2， dis−
min）と高値であったが， Vitaliらが推察するよう
talではく0．4であり，また荒川ら24）は多嚢胞化萎
に，変化した尿細管由来であると考えられる．
縮腎・PKD・単純性腎嚢胞の嚢胞液を分析し， Na
以上の点からADPKDの進行や尿細管障害を
のCF／S比はいずれも1前後で，近位尿細管由来
検討する上で尿蛋白の推移は重要な点であると思
が主体であると示唆している．著者の2症例の結
われる．
果では嚢胞液のNa濃度は血清とほぼ等しく
3）高血圧と腎機能・
（Table 3），近位尿細管由来とも考えられる．しか
一883一
42
し，嚢胞壁が正常の尿細管機能を有していないこ
dRTAに類似した症例があることを報告し， FM
と，代謝および拡散による嚢胞液の変化，嚢胞外
負荷によりUPHの変化をみるという簡易法で慢性
との交通の可能性もあり25），著者の結果から嚢胞
腎不全患者の尿細管機能障害の程度を測ることが
の由来を推定することは困難であった．一方，窪
可能であると述べている．
田26）はDPTラットを用い，組織学的に，嚢胞形成
に先立ち，集合管上皮細胞の増殖，集合管腔の部
本研究の結果，CGNではCcrが40ml／min以下
に低下するとFM負荷においてUPHが5．5以下に
分的閉塞所見を認め，また，マイクロパンクチャー
低下し得ない症例が出現するが，ADPKDでは
法により尿細管抵抗の上昇を証明し，嚢胞の由来
Ccr 70m1／min程度の早期からこの現象が認めら
は集合管であることを示唆しており，今後は実験
れた（Fig．8）．すなわち，糸球体機能の低下が軽
modelによる研究成果についても注目される．
度の時；期にADPKDでは尿細管でのH＋排泄に障
2．尿酸生化能および濃縮能’
害があることを示唆している．
ADPKDでは糸球体機能が正常の段階から尿
また，Ccrが80ml／min以上のADPKD症例で
濃縮能障害が出現することが指摘されており4），
は，FM負荷後UPHは5．5以下になるが， TA，
Gabowら27）は高窒素血症を伴わないADPKDの
尿濃縮能を検討し，ADPKDの家族に対して罹患
の有無を鑑別するのに有用であると報告してい
低下していることが示された（Table 5）．これは
NH4＋， NAEの排泄：はCGN群と比較してすでに
Fig．9のFishberg濃縮試験で認められた早期か
る．一方，尿細管機能の一つとしての尿酸性化能
らの尿濃縮能障害と同様，糸球体機能の低下に先
について言及した報告は少ないが，Preussら28）は
行して酸排泄能が既に障害されていることを示し
10例のADPKD症例にNH、C1を負荷し， NH4＋
ており，尿細管，特に遠位系の障害が示唆される．
排泄の低下を指摘している．本研究でもTable 5，
なお，FM：負荷により， FENa， FEKはいずれも
Fig．9から尿酸性温品や尿濃縮能の障害が示唆
CGNと同程度まで増加しており，遠位系Na＋供
された．
給量の減少による酸排泄の低下は考え難い．また
Na2SO4負荷試験およびFM負荷試験は遠位尿
血清K濃度に対するPACの比（PAC／K ratio）
細管性アシドーシス（dRTA）の亜型の鑑別に用い
は0．92∼8．51であり，アルドステロン二値による
られる．前者では外因性に投与したNa2SO4に
尿酸性化障害の存在も否定的と考えられた．
よって遠位尿細管へのNa＋負荷を増大させ，この
結論
部位でのNa＋再吸収により難吸収性陰イオンで
ADPKD患者30例を検討し，次の結果を得た．
あるSO、2一が管腔内陰性荷電を増加させることに
1．3∼12年の経過観察の結果，尿蛋白陽性例，
よって，H＋分泌を刺激すると考えられる．後者で
あるいは陽性化に伴い，尿蛋白陰性例に比較して
はFMによるHenle係面上行脚でのNaCl再吸
一般に腎機能障害の進行が急速であった．血清ク
収抑制がNa＋負荷を増大させ， FMにより再吸収
レアチニン2．Omg／d1以下の症例においても，尿
抑制されるC1一による陰性荷電が， H＋分泌を刺激
蛋白陽性例のFEβ3MGは高値であり，早期の尿
すると考えられている7）．両測定法の比較に関し
蛋白は尿細管由来が主体であると考えられた．
てRastogiらは， dRTAの同一症例にNa2SO4負
2．30’晶晶23例に高血圧を合併していた．また，
荷，FM負荷を同時に施行した結果，同様の成績を
Ccr 80m1／min以上の糸球体機能正常例でも50％
示したことより，H＋分泌能を評価する上でFM
負荷はNa2SO、負荷の代用として用い得ると指摘
に高血圧を認めたが，腎機能障害の進行とともに
さらに増加する傾向にあった．しかし，血漿レニ
している7）．Na2SO4を臨床に使用する際に特別に
ン活性，アルドステロン濃度は正常範囲内であっ
調整する煩雑さを避け，本研究では簡便なFM負
た．
荷試験を行った．水上29》は慢性腎不全例に対し
3．Ht値は比較的高く保持されていたが，血中
FM負荷を行い，一部の症例に酸排泄の面から
エリスロポエチン濃度は高値を示さなかった．
一884一
43
4．Furosemide負荷試験による尿酸性化能の
検査の結果，CGNと比較してより早期の糸球体
量法，最新医学 21：622−627，1966・
9）Churchill． c， Bear J， Morgen J et al：Progno・
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機能障害時から尿p｝1が5．5以下に低下し得な：い
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症例が存在した．また，滴定酸アンモニア，総
10）Higashihara E， Aso Y， Shimazaki J et a1：
酸排泄量はCcr．80ml／士nin以上の症例においても
Clinical aspects of pol．ycystic kidney disease． J
同程度の糸球体機能の．CGNに比較して一層低下
しており，主に遠位尿細管の障害が示唆された．
5．尿濃縮能は糸球体機能が正常域にある症例
Urol 147：329−332，1992
11）福崎篤，沼田功，折笠精一：嚢胞腎の進展要
因の検討と経皮的嚢胞縮小術の効果．日泌尿会誌
80：1489−1496， 1989
12）Harrap S， Davies D， Macnicol A et al：
においても低下していた．
Renal cardiovascular and hormonal character，
，
istics of young adults with autosomal．dominan毛
稿を終わるにあたり，御指導，御校閲を賜った二瓶
polycystic kidney disease． Klidney Int 40：
宏主任教授および杉野信博名誉教授に深甚なる謝意
501−508， 1991
13）Gonzalo A， Rivera M， Quereda C et al：
を表わ．すとともに，直接御側導いただいた荒井純子講
Clinical featurさs and prognosis of adult
師に深謝致します．また研究に御協力いただいた第4
polycystic kidney disease． Am J Nephrol 10：
内科学．教室の諸先生，研究員の皆様に感謝いたしま
470−474， 1990
す．
14）Parfrey PS， Bear JC， Morgan J et al： The
本論文の要旨の．一部は第32，34回日本腎臓学会総
diagnosis and prognosis of autosomal domi・
nant polycystic kidney disease． N Engl J Med
会，第20回日本腎臓学：会東部部会，第11回国際腎臓学
323：1085−1096， 1990
会PKRF satellite meet．ingにおいて発表した．
15）Breiman RS， Beck工W， Korobkin M et al：
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Volume determinations using computed tomo−
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