MD Cardiology-IHD 2013

臨床医学群・循環器「心筋虚血の生理学」（2013 年 12 月 2 日）
心筋虚血の生理学：心筋の酸素需要と冠循環の血流調節
附属心臓血管研究施設分子細胞情報学部門
平野勝也
講義資料ダウンロード → http://www.molcar.med.kyushu-u.ac.jp
1. 筋収縮の興奮収縮連関 (Excitation-contraction coupling; E-C coupling)

心筋の微細構造
②
①

興奮収縮連関（その１：細胞膜の興奮からカルシウム放出まで）

2+
細胞質 Ca 濃度の主な調節機構
2+
細胞質 Ca 濃度を低下させる仕組み
○ 細胞外への汲み出し（Ca2+ extrusion）
- 細胞膜 Ca2+ポンプ（Ca2+-ATPase）
- Na+/Ca2+交換輸送体（Na+/Ca2+ exchanger）
○ 貯蔵部への取り込み（Ca2+ uptake）
- 小胞体 Ca2+ポンプ（Ca2+-ATPase）
2+
細胞質 Ca 濃度を上昇させる仕組み
2+
2+
○ 細胞外 Ca の流入（Ca influx）
2+
- 電位依存性 Ca
チャネル (VOC)
2+
- 電位非依存性 Ca
2+
チャネル
2+
○ 貯蔵 Ca の放出（Ca release）
- リアノジン受容体 (RyR)
- IP3 受容体 (IP3R)
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
心筋興奮から Ca2+シグナルの発生
Keywords
 T 管系（Transverse tubules）
 電位依存性 L 型カルシウムチャ
ネル(L-VDCC)
 筋小胞体
（Terminal cisternae, longitudinal
cisternae）
 リアノジン受容体
 Foot structure（足構造）
 カルシウム誘発カルシウム放出
2+
2+
(Ca -induced Ca release)
2+
 小胞体 Ca ポンプ(SERCA)
 細胞膜 Ca2+ポンプ
+
2+
 Na /Ca 交換機構(NCX)

興奮収縮連関（その２：カルシウム放出から筋収縮）

収縮蛋白質：横紋筋と平滑筋
心筋
平滑筋
ミオシン……. 6 量体
ミオシン……. 6 量体
収縮蛋白質
Thick filaments
200 kDa myosin heavy chain x 2
18 kDa regulatory light chain x 2
25 kDa or 16 kDa essential LC x 2
Thin filaments
調節系蛋白質
200 kDa myosin heavy chain x 2
20 kDa regulatory light chain x 2
17 kDa essential LC x 2
アクチン（42 kDa）
アクチン（42 kDa）
トロポミオシン（33 kDa）
トロポミオシン（33 kDa）
トロポニン＋トロポミオシン
カルモジュリン
2+
トロポニン C (Ca 結合)
ミオシン軽鎖リン酸化酵素（MLCK）
トロポニン T (トロポミオシン結合)
ミオシン軽鎖脱リン酸化酵素（MLCP）
トロポニン I (抑制性サブユニット)
ミオシン ATPase 活性調節
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
心筋の収縮機構
収縮蛋白質と調節蛋白質
Ca2+  TnC  TM  Actomyosin interaction
心筋傷害と逸脱蛋白質：トロポニン、クレアチンキナーゼ
Molecular Biomarkers for the Myocardial Infarction
Biomarkers
MW
(kDa)
Times to initial
elevations (h)
Mean ime to
peak elevations
(Non-reperfused)
Time to
return to
normal
MB-CK
86.0
3-12 h
24 h
48-72 h
cTnI
23.5
3-12 h
24 h
5-10 d
cTnT
33.0
3-12 h
12 h – 2 d
5-14 d
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2. 心筋代謝と ATP 産生

ATP 産生
ADP + Pi
（主に酸化的リン酸化）
→ ATP
ADP + クレアチンリン酸 → ATP + クレアチン（クレアチンキナーゼ：CK, CPK）

心筋代謝の特徴

心筋のエネルギー貯蔵量は限られている。
１心拍で、ATP、クレアチンリン酸の 5%が消費される。
（20 心拍分の貯蔵）
グリコーゲンと中性脂肪の貯蔵は、それぞれ 6 分および 12 分間分しかない。
エネルギー生成を支えるためには、継続的な基質、酸素の供給が不可欠になる。

心筋における酸化の燃料は、主に脂肪酸（60-70%）
。 → 好気的代謝
→ 酸素需要
グルコースは食後インスリンが作用するときに燃料として利用される。
十分に酸素化され、
正常心室内圧を発生している状態
ATP、酸素消費が増加した状態の心筋
（発生心室内圧の増加、心拍数増加、強心剤投与）
脂肪酸供給が限られている
グルコース消費は著しく抑制されている。
（脂肪酸酸化が主なエネルギー源）
↓グルコース取り込み
↓グリコーゲン分解
↓ホスホフルクトキナーゼ活性
↓ピルビン酸脱水素酵素活性
脂肪酸供給が十分にある場合
グルコースが利用される
心筋は脂肪酸を好んで利用する。
↑グルコース取り込み
↑グルコース酸化（解糖）
↑ホスホフルクトキナーゼ活性
↑ピルビン酸脱水素酵素活性
↓グルコース取り込み
↓グリコーゲン分解
↓ホスホフルクトキナーゼ活性
↓ピルビン酸脱水素酵素活性
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
エネルギー代謝概要
グリコーゲン代謝
TCA サイクル
解糖系
電子伝達系と ATP 合成
脂肪酸の活性化とミトコンドリア輸送
脂肪酸の β 酸化
＊Glucose の完全酸化による ATP 生成：
脂肪酸酸化による ATP 生成：
パルミチン酸（C16）１分子の酸化により 106 分子の ATP
が生成される。
1. 脂肪酸の活性化（ミトコンドリア外膜）
脂肪酸 + ATP + CoA →
アシル CoA + AMP + PP
酸化１サイクル
+
Cn-アシル CoA + FAD + NAD + H2O + CoA
2. 脂肪酸のミトコンドリア内への輸送
→
Cn-2-アシル CoA + FADH2 + NADH + アセチル CoA + H
+
パルミチン酸１分子の完全酸化（７サイクル）
+
パルミトイル(C16)-CoA + 7FAD + 7NAD + 7H2O + 7CoA → 8 ア
セチル CoA + 7FADH2 + 7NADH + 7H
+
FADH2 : 1.5 ATP 1.5 x 7 = 10.5 ATP
NADH : 2.5 ATP 2.5 x 7 = 17.5 ATP
アセチル CoA : 10 ATP
10 x 8 = 80 ATP
108 ATP 生成
パルミチン酸の活性化
- 2ATP 消費
106 ATP 生成
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3. 冠循環の調節

冠循環の特徴
 安静時の冠血流量は 75-80 ml/100g/min（心拍出量の 5%）
、酸素摂取率は 70-80 %（腎、肝、脳では 10 %）
 運動時冠血流量は、最大約 4 倍に増加する。酸素摂取率も 90 %近くに達する。
 心筋の酸素摂取は安静時でも最大に近い。酸素需要を満たすには血流が増加する必要がある。
 基質の摂取率は 10 %程度。→ 虚血により酸素供給不足の影響が先に現れる。
 左冠動脈では、心拡張期に血流が大きい。
 終末動脈である（正常では、側副血行路は発達していない）。

冠循環調節

冠循環調節の場所：抵抗血管
R1: Conductance artery (normal epicardial artery, 0.3-5 mm in diameter)
R2: Pre-arteriolar vessels
R3: Arterioles: main site of coronary flow regulation
(1) Proximal pre-capillary arterioles, 100-500 m (2) Distal pre-capillary arteriolar vessels, < 100 m
- 25-30 % of total coronary resistance
- 40-50% of total coronary resistance
- Myogenic/ Flow-mediated regulation
- main site of Metabolic regulation

冠血流調節のメカニズム
1. Metabolic control
2. Endothelium-dependent control
3. Autoregulation
4. Myogenic control
5. Extravascular compressive force
6. Neuro-humoral control
* Heterogeneity of coronary resistance control, depending on the vessel size
(⇨ fine tuning of coronary resistance)
Vessel size
Large arterioles
(100-150 m)
Intermediate arterioles
(30-60 m)
Smallest arterioles
(< 30 m)
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Predominant regulatory mechanism
Flow-mediated regulation
Myogenic regulation
Metabolic regulation
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1. Metabolic control（代謝性調節）
2. Endothelium-dependent control（内皮依存性調節）
① 心筋代謝は強く好気的代謝に依存している。
内皮依存性弛緩反応
内皮依存性収縮反応
② 心筋の酸素摂取率は非常に高く、安静時でもほぼ最大に達し
 nitric oxide (NO)
 Endothelin
 prostaglandin I2 (PGI2)
 prostaglandin H2 (PGH2)
 hyperpolarization
 thromboxane A2
ている。
③ 心臓における酸素貯蔵は乏しい。
→
* large conductance artery: NO > hyperpolarization
冠血流は心筋の代謝レベルと密接に関連する。
* small resistance artery: ↑contribution of hyperpolarization
心筋代謝レベルを伝達する内因性物質：アデノシン、NO
3. Autoregulation（自動調節）
ある範囲内で還流圧が変動しても、血液還流量を一定に維持す
る仕組み。正常血管においては、平均大動脈圧 40-130 mmHg の
範囲で作動する。高血圧症、左室肥大においてこの仕組みが障
害される。
4. Myogenic control（筋性調節）
- 血管平滑筋細胞は、血管内圧が上昇すると収縮する。
- Bayliss 効果（Bayliss, J Physiol 28: 220–231, 1902）
- Autoregulation の主要なメカニズム
5. Extravascular compressive force（血管外圧縮力による調節）・・・冠循環に特異的な調節機構
- 冠動脈は心室内圧の影響を受け圧縮される。この影響は、左心室側で強く、また、心内膜側で強い。
- 心周期内における血流分布：特に左冠動脈では、拡張期により多くの血流が生じる。
- 心筋壁内の血流分布（心内膜側 vs. 心外膜側：
心内膜下領域はより大きな圧を受ける）
- 正常の心臓においては、心周期を通して、心内膜側と心外膜側とに大きな血流の不均等は生じない。
- 冠動脈に狭窄病変があると、血流の再分布が生じる。しかも、①運動時、精神的ストレス、頻脈、②強力な血管拡張薬（dipyridamole、
adenosine）、③重度の左室肥大、心不全（左室拡張期圧が上昇）が、血流再分布を増悪する。
End diastole
Mid systole
6. Neuro-humoral control（神経体液性調節）
1) 交感神経：ノルアドレナリン--- -アドレナリン受容体 (血管収縮) ＋ -アドレナリン受容体 (血管拡張)
2) 副交感神経：Acetylcholine --- 内皮依存性血管弛緩反応
3) Non-adrenergic, non-cholinergic (NANC) neurotransmitters：ATP, amines (5-HT, dopamine), peptide (NPY, CGRP, VIP)
4) その他の血管作動物質：ホルモン（アドレナリン）
、内皮由来血管作動性物質（NO、PGI2、過分極因子、ET-1、PGH2、TXA2）
、
血小板由来血管作動性物質（5-HT、TXA2）
、白血球（ロイコトリエン）、Mast cells/Basophils（ヒスタミン）
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4. 心筋虚血

心筋酸素需要の決定因子と指標
『心筋酸素供給（Supply）
』の決定因子
『心筋酸素需要（Demand）
』の決定因子
１．心拍数（Heart rate）
１．冠血流量（Coronary blood flow）
２．心筋壁ストレス（Wall stress/tension）
前負荷（Preload）拡張末期容量、循環血液量
２．酸素運搬能（Oxygen carrying capacity）
酸素分圧、ヘモグロビン濃度
後負荷（After load）動脈圧
３．収縮性（Contractility）
酸素需要の指標
Pressure-rate product (PRP)/double product ----- clinical use
Tension time index (TTI)
Pressure volume area (PVA) = elastic potential (PE) + external work (EW)
酸素供給の指標：Diastolic pressure time index (DPTI)

心筋虚血の発症機構
心筋虚血は、酸素の「需要と供給の不均衡」
（相対的酸素供給不足）によって生じる。
1．Supply ischemia
2．Demand ischemia
（１）血流低下：
冠動脈に有意狭窄病変が存在するとき、労作（運動、
血管攣縮あるいは血管狭窄・閉塞
感情、頻拍など）により酸素需要が増大しても、それ
（２）低酸素血症（Hyoxia）：
に見合う血流増大が生じない場合に虚血が発生する。
Asphyxiation, CO poisoning, cyanotic congenital heart diseases, cor
pulmonale, severe anemia, hemoglobinopathy
～まとめ～４つの歯車の関連を説明できますか？
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