Appelli d`esame definiti nel prossimo anno

Università degli Studi di Roma “La Sapienza”
Dipartimento di Pediatria
Caso Clinico
Il razionale di una scelta terapeutica
Gabriella Giancane
Età 9 anni
Anamnesi familiare negativa
Recente viaggio in Turchia.
Accesso al DEA pediatrico per dolore a piede e caviglia sinistra
dopo essere scivolata nella doccia
Rx piede e caviglia sin  frattura osteocondrale dell’ astragalo sin
 bendaggio compressivo (Tubigrip) + divieto di carico
Persistente dolore nella sede interessata e zoppia
3 mesi dopo
Dolore ricorrente alla caviglia sin e alla pressione in
sede malleolare bilaterale PCM
Comparsa di tumefazione della caviglia sin
Quali ipotesi diagnostiche
formulereste?
Dolore ricorrente e tumefazione
caviglia sinistra
Causa:
 Autoimmune: Artrite Idiopatica Giovanile, LES, Vasculite
 Autoinfiammatoria: IBD, Blau, CRMO
 Infezioni: Tbc, malattia di Lyme
 Neoplastica: tumori ossei, leucemia, istiocitosi
 Vascolare: emangioma sinoviale, emofilia
 Endocrina: tiroidite, POEMS
 Metabolica: Fabry, MPS
 Ortopedica: traumi, lesioni legamenti
Quali accertamenti
effettuereste?
Diagnostica
Laboratorio: VES 55  63, PCR 18  24, emocromo,
funzionalità epatica e renale normali
Interferon e Mantoux negative
L
II Rx caviglia sin 
Area osteolitica tibiale
sin demarcata da orletto
sclerotico
L
L
Si associa dolore al ginocchio destro: ricovero
RMN caviglia sinistra: Anomalie di segnale nella metafisi tibiale
distale sinistra. Frattura mediale dell’astragalo sinistro.
Scintigrafia ossea/SPECT CT scan: multiple aree di
ipercaptazione dello scheletro, in particolare a livello della metafisi
tibiale sinitra, della metafisi prossimale della tibia destra, della
metafisi distale del femore destro, multiple lesioni focali a livello del
ginocchio destro, della pelvi e dell’anca dx.
Diagnostica
 Eco addome e Rx torace nella norma
 Consulenza reumatologica:
tumefazione del ginocchio dx, dolore alla pressione
mediale del piatto tibiale dx, ipotrofia del polpaccio
sin>dx. Modesta tumefazione caviglia sin.
DD
1. Ostemielite infettiva:
- S Aureus
- TBC  Mantoux e Interferon negativi, RxT normale
- Aspergillosi o altro  raro in immunocompetente
2. Linfoistiocitosi/leucemia/tumori primitivi e
secondari dell’osso
3. Osteomielite Cronica Multifocale (CRMO)
Biopsia tibiale sinistra
1.Gram test negativo
2.Colturale negativo
3.Micobatterio negativo
5.PCR M. tuberculosis e S aureus negativa
Significativo infiltrato infiammatorio con ipervascolarizzazione e aree di
devitalizzazione ossea. L’infiltrato è composto da linfociti e numerosi
neutrofili. In corrispondenza della zona di transizione osteo-cartilaginea,
numerosi neutrofili, cellule osteoclastiche giganti e formazioni
granulomatose. Nessuna evidenza di displasia o neoplasia.
Osteomielite Cronica Multifocale
(CRMO)
CRMO
 Malattia autoinfiammatoria dell’osso da aberrante attivazione
dell’immunità innata (criteri King et al 1987, Jansson et al 2007)
 Anche denominata CNO (chronic non-bacterial osteomyelitis) o
chronic non-bacterial osteitis
 Quando associata a manifestazioni cutanee e articolari prende il
nome di SAPHO (Synovitis, acne, pustulosis, hypeostosis,
osteitis)
 Generalmente multifocale e ricorrente
 Incidenza non nota, F>M, 7-12 aa
 A volte associata ad artrite psoriatica, AS e IBD
CRMO e imaging
 Rx in fase precoce di malattia possono essere negativi
 Scintigrafia e, specialmente in età pediatrica, RMN risultano
esami di elezione per diagnosi e RMN anche per follow up
 RMN (STIR) > sensibile nel determinare lesioni precoci (edema)
prima che si verifichi il danno erosivo/sclerotico
 Metafisi delle ossa lunghe maggiormente colpite
E la terapia?
Nel caso della nostra paziente
 NSAIDs (Indometacina)
 NSAIDs + Salazopirina  riduzione sintomi e VES
 A un anno dall’esordio:
Significativo peggioramento con esacerbazione dei
sintomi  comparsa di nuove lesioni a livello pubico,
ischiatico e del sacro
 Breve ciclo di terapia steroidea
BIFOSFONATI (pamidronato 0.5 mg/kg/die per 3 gg, poi 1
mg/kg per 3 giorni ogni 2-4 mesi)
Bifosfonati e CRMO
 50 casi riportati in letteratura di efficacia del pamidronato in
soggetti con CRMO, CNO o SAPHO trattati con diversi schemi di
trattamento:





Hospach et al 2010
Miettunen et al 2009 (prospective-study)
Gleeson et al 2008
Simm et al 2008
Compeyrot-Lacassagne et al 2007
 Ma anche casi di fallimento (nel 20% dei casi) o farmacodipendenza per mantenere remissione
 (Ferguson et al 2012)
La nostra paziente migliora
 Scomparsa del dolore
 Completa normalizzazione dei parametri di laboratorio
 Miglioramento dell’imaging
Ma dopo 4 cicli terapeutici
Nuova riesacerbazione con lesioni RMN: Miglioramento delle lesioni del sacro, ma
nuove lesioni a livello dell’acetabolo dell’anca sinistra, con versamento, a livello
dell’osso pubico, stabili le lesioni della matafisi prossimale tibiale dx e della tibia
distale sinistra, dubbie lesioni ulnari distali a sinistra e della metafisi distale del radio
di dx. Clavicole indenni.
Conclusione: progressione rispetto all’ esame precedente.
Pz con CRMO con risposta
insoddisfacente a bifosfonati
Biologici e CRMO
Le basi immunologiche della CRMO rimangono sconosciute, ma TNFalfa e IL6 sono stati
ritrovati elevati nella maggior parte dei pz (Hedrich et al 2013)
 Casi in letteratura di pazienti resistenti ad altre terapie, con un ottimo outcome in
seguito a trattamento con anti TNF alfa
(Deutschmann et al. Successfull treatment of CRMO with TNFalfa blockage. Pediatrics 2005)
N pt
No response
Transient
response
Remission
Etanercept
11
5
1
5
Infliximab
9
3
1
5
Adalimumab 3
2
0
1
5 pt switch
(Ferguson and Sandu. Current Understanding of the Pathogenesis and Management of
Chronic Recurrent Multifocal Osteomyelitis. Curr Rheumatol Rep. 2012)
Ruolo dell’IL1
IL1 e IL18 fondamentali protagonisti nella patogenesi delle
sindromi autoinfiammatorie (Hedrich et al 2013)
Casi aneddotici segnalati in letteratura di pazienti con CRMO
trattati con Anakinra
 Pz in remissione per 3 anni con Anakinra
Eleftheriou et al Rheumatol 2010
Roderick and Ramanan Adv Exp Med Biol 2013
Tornando alla nostra paziente...
 A 2 anni dall’esordio: Adalimumab + MTX
 Nessun sintomo, eccetto stanchezza
 PCR 0.5 mg/L, VES 5 mm/h
 RMN total-body a 3 mesi dall’inizio della terapia: netta riduzione della
lesione nella metafisi distale del radio dx rispetto all’esame precedente e a
livello del sacro in S3-S4. sacro a S3 - S4. Diffuse alterazioni metafisarie
correlate alla precedente terapia con bifosfonati.
Problematiche aperte
Bifosfonati
 Rischi in età pediatrica:
sviluppo scheletrico e fratture
del femore
 Effetti avversi: Osteonecrosi
mandibolare e mialgia/febbre
 Dose minima efficace e schema
di terapia non riconosciuti
Anti-TNFalfa
 Infezioni
 Tumori
 Reazioni nel sito di iniezione o
all’infusione
 Casi di esacerbazione cutanea
post-Infliximab
Pochi dati
Quanto a lungo?
Regime continuo o intermittente?
Take home messages
 Sempre più riconosciute patologie prima considerate rare e di
difficile interpretazione
 Bifosfonati e anti-TNF alfa valide scelte terapeutiche in pazienti con
CRMO refrattaria ad altre terapie (NSAIDs e DMARDs), in
particolare se complicate da danno strutturale
 Tuttavia, ad oggi, la terapia della CRMO rimane poco chiara

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