Sistema parasimpatico - Facoltà di Medicina e Chirurgia

Sistema parasimpatico
Sistema parasimpatico
Due tipi di recettori per
ACh
Muscarinici
Nicotinici
Recettore Muscarinico
dell’acetilcolina
Out
γ
α
β
5 sottotipi (M1 – M5)
In
Classificazione recettori
muscarinici
Recettore nicotinico
dell’acetilcolina
Giunzione neuromuscolare
Gangli autonomi
SNC
Risposte all’attivazione del
sistema parasimpatico
Sistema cardiovascolare
•
Vasodilatazione (M3)
•
Effetto cronotropo, dromotropo, inotropo negativo (M2)
Tratto gastrointestinale (GI) e urinario
•
Aumento tono e ampiezza contrazioni del tratto GI,
aumento dell’attivita secretoria dello stomaco e
intestino (M3, anche M2 e M1)
•
Contrazione muscolo detrusore vescica (M3)
Risposte all’attivazione del
sistema parasimpatico
Sistema respiratorio
•
Broncocostrizione (M3)
•
Stimolazione ghiandole sottomucose e clearance
mucociliare (M3, anche M1 e nicotinici)
Occhi
•
Miosi e adattamento dell’occhio per la visione da
vicino
Risposte all’attivazione del
sistema parasimpatico
Risposte all’attivazione del
sistema parasimpatico
AGONISTI COLINERGICI
AD AZIONE DIRETTA
Acetilcolina
Betanecolo
Carbacolo
Pilocarpina
AD AZIONE INDIRETTA (reversibile)
Fisostigmina
Neostigmina, Piridostigmina
Rivastigmina
Edrofonio, Tacrina, Donepezil
AD AZIONE INDIRETTA (Irreversibile)
Organofosforici (Isofluorofosfato, gas nervini)
RIATTIVAZIONE ACETILCOLINESTERASI
Pralidossima
AGONISTI COLINERGICI
AD AZIONE DIRETTA
Acetilcolina
Betanecolo
Carbacolo
Pilocarpina
AD AZIONE
INDIRETTA
(reversibile) gangliari
I farmaci che stimolano i siti
recettoriali
colinergici
(nicotinici e muscarinici) sono attivi anche in altre sedi e non
Fisostigmina
hanno una rilevanza terapeutica
Neostigmina, Piridostigmina
Rivastigmina
Edrofonio, Tacrina, Donepezil
AD AZIONE INDIRETTA (Irreversibile)
Organofosforici (Isofluorofosfato, gas nervini)
RIATTIVAZIONE ACETILCOLINESTERASI
Pralidossima
Agonisti colinergici diretti
ATTIVANO
I
RECETTORI
COLINERGICI
MUSCARINICI
O
NICOTINICI
LEGANDOSI
DIRETTAMENTE AD ESSI
1.
ACETILCOLINA
2.
BETANECOLO
3.
CARBACOLO
4.
METACOLINA
5.
PILOCARPINA
6.
CEVIMELINA
Scarsamente assorbita per os,
limitato passaggio BEE, breve durata
d’azione (idrolisi)
Escrezione amine terziarie puo’ essere accelerata
dall’acidificazione delle urine
Scarsamente assorbita per os ma
puo’ avere effetti su SNC, prevalente
eliminazione renale
Buon assorbimento per os, attraversa
BEE, eliminazione epatica (attenzione
in p. con disf. epatica) e renale
Agonisti colinergici diretti
Usi terapeutici
•
Distensione addominale postoperatoria
•
Ritenzione urinaria non dovuta ad ostruzioni
•
Xerostomia
•
Glaucoma/miosi durante interventi chirurgici
•
Diagnosi iperattivita’ vie aeree (test con metacolina)
Agonisti colinergici diretti
Usi terapeutici
•
Distensione addominale postoperatoria
•
•
Ritenzione urinaria non dovuta ad ostruzioni
Utilita’ potenziale di agonisti
Xerostomia
muscarinici nell’Alzheimer
Glaucoma/miosi durante interventi chirurgici
•
Diagnosi iperattivita’ vie aeree (test con metacolina)
•
Controindicata nei pazienti con limitazione grave del flusso respiratorio, un
recente infarto del miocardio o ictus, ipertensione non controllata, gravidanza
Somm. per via s.c. o topica per ottenere risposta acuta,
mentre per os per trattamento di condizioni croniche
Agonisti colinergici diretti
Precauzioni d’uso, tossicita’ e controindicazioni
Effetti avversi
•
Sudorazione/ipersalivazione
•
Crampi addominali/diarrea
•
Nausea/vomito
•
Ipotensione
•
Broncocostrizione
Controindicati in caso di asma, BCO, malattie
cardiovascolari con bradicardia, insufficienza coronarica,
ulcera peptica, ostruzioni tratto urinario o GI
Generalmente di scarsa importanza in caso di somm. topica
per uso oftalmico. Se reazioni severe, somministrare
atropina (anche adrenalina)
AGONISTI COLINERGICI
AD AZIONE DIRETTA
Acetilcolina
Betanecolo
Carbacolo
Pilocarpina
Fisostigmina
Neostigmina, Piridostigmina
Rivastigmina
Edrofonio, Tacrina, Donepezil
Organofosforici (Isofluorofosfato, gas nervini)
Pralidossima
Anticolinoesterasici:
visione generale
Suddivisi in:
•
AChE irreversibili (esteri organofosforici)
Parathion
Paraoxon
Malathion
Malaoxon
Anticolinoesterasici:
visione generale
Suddivisi in:
•
AChE irreversibili (esteri organofosforici)
Esteri oranofosforici furono sintetizzati come armi chimiche (gas
nervini)
• Preparati per essere dispersi nell’aria
(assorbimento attraverso pelle o inalazione)
Sarin
• Ingestione di 0.01 mg/Kg causa morte
nell’uomo nel giro di un minuto
Anticolinoesterasici:
visione generale
Suddivisi in:
•
AChE irreversibili (esteri organofosforici)
•
AChE a media durata d’azione (esteri carbammici)
Neostigmina
Piridostigmina
Fisostigmina
Rivastigmina
Anticolinoesterasici:
visione generale
Suddivisi in:
•
AChE irreversibili (esteri organofosforici)
•
AChE a media durata d’azione (esteri carbammici)
•
AChE non covalenti, a breve durata d’azione
Donepezil
Tacrina
Edrofonio
Ciclo di degradazione dell’ACh
Ciclo di degradazione dell’ACh
Ogni AChE idrolizza 6 x 105
molecole di ACh al minuto
Uno degli enzimi piu’
efficienti che si conoscano
(15 – 30 minuti)
Atropina (a dosi sufficienti) contro effetti
periferici
e
centrali
(esclusa
compromissione neuromuscolare periferica
– PAM)
Misure di supporto generale:
- Cessazione esposizione
- Mantenimento pervieta’ delle vie aeree
- Respirazione artificiale (O2 se necessario)
- Controllo convulsioni con diazepam
- Trattamento shock
No PAM (debole azione anti-ChE) in caso di
sovradosaggio
da
neostigmina
o
fisostigmina (azione non irreversibile)
Anticolinoesterasici:
visione generale
Gli effetti farmacologici di questi composti sono
principalmente dovuti alla inibizione dell’idrolisi
dell’ACh (attivazione recettori colinergici M e N)
Composti contenenti un’amina terziaria o un ammonio
quaternario possono avere anche un’azione stimolatoria
colinergica diretta
La penetrazione della BEE dipende da carica e
liposolubilita’
I sintomi di intossicazione da esteri carbammici sono
simili a quelli riscontrati per gli organofosforici, ma
sono di durata inferiore e piu’ lievi
Inibitori reversibili a struttura
carbamica: generalita’
La fisostigmina facilmente assorbita per via orale a
differenza della neostigmina e piridostigmina
Metabolizzate da parte di esterasi plasmatiche
Metaboliti della neostigmina e piridostigmina eliminati
con le urine; escr. renale di fisostigmina marginale
Il ripristino totale della funzionalita’ enzimatica della
AChE avviene in poche ore (per gli organofosforici
richiesti giorni o settimane necessari a nuova sintesi di
enzima)
Composti organofosforici:
generalita’
Sono molto bene assorbiti per via orale, dermica e
inalatoria (propieta’ lipofile, alcuni alquanto volatili;
maggior rischio di tossicita’)
Diversi sistemi enzimatici sono implicati nella
detossificazione
da
organofosforici
(esterasi
plasmatiche ed epatiche, sistemi CYT P-450 dipendenti)
Eliminati quasi completamente come prodotti di idrolisi
nelle urine
Alcuni organofosforici conteneti fluoro (DFP, mipafox)
possono provocare neurotossicita’ ritardata (grave
polineuropatia con alterazioni muscolari – recupero
puo’ richiedere anni)
Anticolinoesterasici: usi
terapeutici
•
Atonia della muscolatura liscia dell’intestino e della
vescica urinaria
•
Glaucoma
•
Miastenia grave
•
Intossicazione da farmaci anticolinergici
•
Alzheimer
•
Velocizzare recupero della paralisi da bloccanti
neuromuscolari non depolarizzanti usati in anestesia
chirurgica
Dopo edrofonio
ANTAGONISTI COLINERGICI
AGENTI MUSCARINICI
Atropina
Scopolamina
Ipratroprio
BLOCCANTI GANGLIARI
Mecamilamina
Nicotina
Trimetafano
BLOCCANTI NEUROMUSCOLARI
Atracurio
Mivacurio
Pancuronio
Vecuronio
Succinilcolina
Antagonisti muscarinici
Prevengono gli effetti dell’ACh bloccando il suo legame ai
recettori colinergici muscarinici
L’atropina e i composti ad essa correlati competono con
l’Ach per un comune sito di legame sul recettore
muscarinico (antagonismo competitivo)
Analoghi dell’atropina contenenti un ammonio quaternario
mostrano anche attivita’ bloccante dei recettori nicotinici
L’azione della maggior parte degli antagonisti muscarinici
disponibili in clinica differisce soltanto quantitativamente
da quella dell’atropina (prototipo di questa classe di
farmaci)
Antagonisti muscarinici
Le giunzioni neuroeffettrici parasimpatiche dei diversi
organi non sono tutte ugualmente sensibili agli antgonisti
muscarinici
dose di Atropina
≥ 10.0
mg
5.0 mg
2.0 mg
0.5 mg
Leggero rallentamento cardiaco;
inibizione della sudorazione;
secchezza delle fauci moderata
Antagonisti muscarinici
Le giunzioni neuroeffettrici parasimpatiche dei diversi
organi non sono tutte ugualmente sensibili agli antgonisti
muscarinici
dose di Atropina
≥ 10.0
mg
L’iride e’ praticamente scomparsa; vista
offuscata; cute calda e secca; irrequietezza;
allucinazioni e delirio; coma
5.0 mg
Tutti i sintomi precedenti sono accentuati;
difficolta’ nella parola e deglutizione; irrequ.;
difficolta’ minzione; ridotta perist. intestinale
2.0 mg
Tachicardia; pupilla dilatata e moderato
offuscamento visione da vicino; marcata
secchezza delle fauci
0.5 mg
Leggero rallentamento cardiaco;
inibizione della sudorazione;
secchezza delle fauci moderata
Antagonisti muscarinici
Atropina e scopolamina sono due alcaloidi ricavabili
dalla pianta Atropa belladonna
Alle normali dosi utilizzate in clinica l’atropina non e’ in
grado di agire significativamente a livello del SNC (al
contrario della scopolamina)
Antagonisti muscarinici
Atropina e scopolamina sono due alcaloidi ricavabili
dalla pianta Atropa belladonna
Alle normali dosi utilizzate in clinica l’atropina non e’ in
grado di agire significativamente a livello del SNC (al
contrario della scopolamina)
A dosi tossiche, si possono avere effetti che vanno da eccitazione
centrale (irrequietezza, irritabilita’, disorientamento, allucinazioni) a
depressione (collasso circolatorio, insufficienza respiratoria,
paralisi e coma)
Antagonisti muscarinici
Atropina e scopolamina sono due alcaloidi ricavabili
dalla pianta Atropa belladonna
Alle normali dosi utilizzate in clinica l’atropina non e’ in
grado di agire significativamente a livello del SNC (al
contrario della scopolamina)
Prevenzione cinetosi
A dosi terapeutiche anche sonnolenza, amnesia, affaticabilita’,
sonno senza sogni, euforia (rischio abuso)
Antagonisti muscarinici
Atropina e scopolamina sono due alcaloidi ricavabili
dalla pianta Atropa belladonna
Alle normali dosi utilizzate in clinica l’atropina non e’ in
grado di agire significativamente a livello del SNC (al
contrario della scopolamina)
Applicate localmente atrop. e scop. provocano midriasi
e cicloplegia (7-12 gg; no atrop. a normali dosi sistem.)
Antagonisti muscarinici
Atropina e scopolamina sono due alcaloidi ricavabili
dalla pianta Atropa belladonna
Alle normali dosi utilizzate in clinica l’atropina non e’ in
grado di agire significativamente a livello del SNC (al
contrario della scopolamina)
Applicate localmente atrop. e scop. provocano midriasi
e cicloplegia (7-12 gg; no atrop. a normali dosi sistem.)
Antagonisti muscarinici
Atropina e scopolamina sono due alcaloidi ricavabili
dalla pianta Atropa belladonna
Alle normali dosi utilizzate in clinica l’atropina non e’ in
grado di agire significativamente a livello del SNC (al
contrario della scopolamina)
Applicate localmente atrop. e scop. provocano midriasi
e cicloplegia (7-12 gg; no atrop. a normali dosi sistem.)
A livello cardiaco l’effetto principale e’ l’alterazione della
frequenza (bradicardia e, piu’ spesso, tachicardia); a
dosi terapeutiche l’atropina contrasta la vasodilatazione
periferica e caduta pressione indotta da esteri della
colina (da sola ha scarsi effetti); “rossore da atropina”
Antagonisti muscarinici
Inibiscono broncocostrizione e secrezione (es.
ipratropio, tiotropio); provocano secchezza delle fauci,
della faringe e delle mucose delle vie respiratorie
Antagonisti muscarinici come ipratropio e tiotropio
(broncodilatatori) non esercitano azioni apprezabili sul
SNC (non assorbiti da polmoni o tratto GI)
Antagonisti muscarinici sviluppati contro disturbi GI:
controllo secrezione acida gastrica (es. pirenzepina) o
antispastico (es. diciclomina, glicopirrolato)
Antagonisti muscarinici come l’atropina sono in grado
di sopprimere la sudorazione termoregolatrice (“febbre
atropinica”)
Antagonisti muscarinici: usi
terapeutici
Antagonisti muscarinici: usi
terapeutici
Antagonisti muscarinici: effetti
collaterali
Secchezza delle fauci
Offuscamento della vista
Tachicardia
Stipsi
Nota: lattanti e bambini piccoli sono
particolarmente sensibili a effetti
tossici di antagonisti muscarinici
In
caso
di
intossicazione
conclamata da atropina, sintomi
possono
durare
≥48
h
fisostigmina e.v. utile per diagnosi
e trattamento intossicazione
SNC: agitazione, confusione, delirio, allucinazioni
Nota: alcuni farmaci come la protriptilina e l’amitriptilina
(antidepressivi triciclici), la clozapina e l’olanzapina (antipsicotici),
difenidramina (antistaminico) hanno effetti antimuscarinici
clinicamente evidenti a dosi terapeutiche
Bloccanti gangliari
A livello gangliare presenti sia recettori nicotinici che
muscarinici
I bloccanti gangliari bloccano l’azione dell’ACh e dei suoi
analoghi a livello dei recettori nicotinici nei gangli
autonomi sia simpatici che parasimpatici
Bloccanti gangliari
Il blocco gangliare viene spesso usato per
sperimentali, ma non ha grande rilevanza clinica
studi
Le alterazioni fisiologiche indotte da questi farmaci
possono essere predette:
Esametonio
Mecamilamina
• blocco gangli simpatici
puo’ portare ad una
caduta
finale
della
pressione
• blocco generalizzato dei
gangli puo’ portare atonia
vescica
e
tratto
GI,
cicloplegia,
xerostomia,
ipotensione ortostatica
Bloccanti gangliari
Utilizzati un tempo per il trattamento dell’ipertensione
cronica, ora sono stati sostituiti da farmaci migliori
Il trimetafano (azione breve) e’ ancora utilizzato in
particolari tipi di procedure chirurgiche (infusione
endovenosa lenta; inattivo se dato per os) per limitare
sanguinamento
Il trimetafano utilizzato per abbassare
sanguigna come intervento di emergenza
pressione
Il trimetafano utilizzato anche in pazienti sottoposti a
terpia elettroconvulsivante
Miorilassanti ad azione
centrale e periferica
Curaro
Effetto della tubocurarina sulla trasmissione neuromuscolare
Bloccanti neuromuscolari
Bloccano la funzione della placca
motrice
Agenti competitivi (stabilizzanti)
Es: atracurio, mivacurio,
pancuronio
Agiscono come ant. competitivi
Agenti depolarizzanti
Es: succinilcolina
Caratteristica comune a tutti i bloccanti neuromuscolari usati in clinica e’
la presenza di uno e due azoti quaternari (scarsa liposolubilita’, inattivi
per os, incapaci di attraversare significativamente BEE)
Agenti competitivi (stabilizzanti)
Placca
Fibra
Placca
Fibra
Placca
Fibra
Placca
Fibra
Bloccante non
depolarizzante
Placca
Fibra
Agenti depolarizzanti
Agenti competitivi (stabilizzanti)
Placca
Fibra
Bloccante
depolarizzante
Placca
Fibra
Bloccante
depolarizzante
Placca
Fibra
Bloccanti neuromuscolari
Bloccano la funzione della placca
motrice
Agenti competitivi (stabilizzanti)
Es: atracurio, mivacurio,
pancuronio
Agiscono come ant. competitivi
Agenti depolarizzanti
Es: succinilcolina
Classificati anche in base alla durata d’azione (lunga, intermedia e
breve) o alla natura chimica (alcaloidi naturali, ammonio-steroidi,
benzilisochinoline, esteri, clorofumarati)
Bloccanti neuromuscolari
Nome
Classe
chimica
Proprieta’
farmacologiche
Tempo di
insorgenza,
min
Durata
clinica, min
Via di eliminazione
Succinilcolina*
Estere di
dicolina
Durata
ultrabreve
1 – 1.5
5–8
Idrolisi da parte delle
esterasi plasmatiche
Tubocurarina
Alcaloide
naturale
Lunga durata
4–6
80
Eliminazione renale e
epatica
Atracurio#
Benzilisochin
olina
Durata
intermedia
2–4
30 – 60
Idrolizzato da
esterasi plasmatiche
Mivacurio
Benzilisochin
olina
Breve durata
2–4
12 – 18
Idrolizzato da
esterasi plasmatiche
Pancuronio
Ammoniosteroide
Lunga durata
4–6
120 – 180
Eliminazione renale e
epatica
Rocuronio
Ammoniosteroide
Durata
intermedia
0.9 – 1.7
60
Eliminazione epatica
Vecuronio
Ammoniosteroide
Durata
intermedia
2–4
60 – 90
Eliminazione epatica
e renale
Gantacurio
Clorofumarato
Durata
ultrabreve
1–2
5 – 10
Addizione di cisteina
e idrolisi
* depolarizzante; # Cisatracurio ha profilo simile
Vecuronio
Succinilcolina
Pancuronio
Tubocurarina
Atracurio
Mivacurio
Bloccanti neuromuscolari:
farmacocinetica
Somminist per via e.v. (differenze nella
velocita’ e durata d’azione). Anche via i.m.
Vd di poco superiore a quello ematico (s.
idrofile con scarso legame a tessuti perif.)
Se escrezione renale, emivita e durata piu’
lunga
I bloccanti di natura steroidea metab. dal
fegato (3-idrossi, 17-idrossi, 3,17-diidrossi)
Atracurio metab da fegato ma anche
idrolizzato nel plasma spontaneamente
(laudanosina prodotta ha lunga emivita,
supera BEE – rischio convulsioni) – meglio
cisatracurio; entrambi utili in pazienti con
insufficienza renale
Bloccanti neuromuscolari:
farmacocinetica
Succinilcolina e mivacurio metabolizzate da
esterasi plasmatiche
Gantacurio degradato da due meccanismi
non enzimatici (adduzione cisteina e
idrolisi) responsabili di durata d’azione
estremamente breve – somministrazione di
cisteina accelera recupero da blocco
Bloccanti neuromuscolari:
farmacocinetica
Succinilcolina e mivacurio metabolizzate da
esterasi plasmatiche
Gantacurio degradato da due meccanismi
non enzimatici (adduzione cisteina e
idrolisi) responsabili di durata d’azione
estremamente breve – somministrazione di
cisteina accelera recupero da blocco
Con l’eccezione di atracurio, cisatracurio e
gantacurio, durata d’azione dei bloccanti
competitivi determinata principalmente da
fenomeni di distribuzione verso altri tessuti
Bloccanti neuromuscolari
Effetti cardiovascolari
Sequenze e caratteristiche
della paralisi
Per bloccanti competitivi come tubocurarina la
progressione verso una paralisi flaccida totale segue in
genere un ordine: da piccoli muscoli a movimento rapido
fino ai muscoli intercostali e il diaframma.
Per succinilcolina prima del rilassamento muscolare (<90
s per arti e collo; prolungato per infusione e.v. continua;
scompare subito alla sospensione) sopraggiunge una
rapida fascicolazione muscolare (torace e addome)
Durante depolarizzazione da succinilcolina ci puo’ essere
una perdita significativa di K+ dalle cellule (attenzione in
pazienti con squilibrio elettrolitico o con lesioni che
comportano denervazione muscolare!)
Effetto della succinilcolina
sulle [K+]p nell’uomo
Interazioni farmacologiche
e tossicita’
Le interazioni farmacologiche piu’ importanti sono con
alcuni antibiotici (es. aminoglicosidi, tetracicline), antiChE, anestetici generali inalatori (es. alotano, isoflurano,
enflurano), calcio-antagonisti
Gli effetti tossici piu’ importanti includono apnea
prolungata fino a paralisi respiratoria, collasso
cardiocircolatorio, squilibrio elettrolitico, effetti correlati al
rilascio di istamina
Succinilcolina (come pure idrocarburi alogenati anestetici)
puo’ scatenare l’ipertermia maligna
IPERTERMIA MALIGNA
Early Signs
•
•
•
•
•
•
•
Skeletal Muscle Rigidity
Very Fast Increase in Body Temperature
Tachycardia
Tachypnea
Metabolic and Respiratory Acidosis and
Cellular Ion Imbalances
Muscle Spasms
Sweating
Late Signs
•
•
•
Within minutes: cardiac arrest
Within hours: pulmonary edema or
coagulopathy
Within days: neurological damage or
obstructive renal failure
Specific
Muscle rigidity
Increased CO2 production
Non-Specific
Tachycardia
Tachypnea
Marked temperature
elevation
Rhabdomyolysis
Acidosis (respiratory;
metabolic)
Hyperkalemia
Triggering Agents
(Avoid These!!!)
All Halogenated
inhalational agents:
Isoflurane
Sevoflurane
Desflurane
Halothane
Depolarizing Muscle
Relaxant:
Succinlycholine
Non-Triggers
(Safe to Use)
•
•
•
•
•
•
•
N2O
Nondepolarizing MR
Narcotics
Benzodiazepines
Propofol
Etomidate
Barbiturates
• Ketamine
• Local anesthetics
oester or amide
o+/- vasoconstrictors
• NMB reversals
• Vasoactive drugs
• Catecholamines
Treatment of Acute MH Crisis
•
•
•
•
Discontinue triggering agents
Hyperventilation with 100% oxygen to lower end tidal
CO2 and eliminate anesthetic from the body
IV admin of dantrolene (until all symptoms subside)
Cooling measures to reduce fever
Management of Complications
•
•
Use bicarbonate to treat acidosis
Insulin with glucose to treat hyperkalemia
•
Antiarrhythmic agents (i.e. beta blockers, lidocaine but
not calcium channel blockers)
Aggressive hydration to treat myoglobinuria
•
Interazioni farmacologiche
e tossicita’
Dopo somministrazione e.v. l’azione della succinilcolina
normalmente persiste per circa 5 min, ma puo’ essere
prolungata (> 24 h) nelle segenti situazioni:
• Varianti genetice della colinesterasi plasmatica
(ativita’ ridotta o assente) – test “numero di
dibucaina”
• Presenza di farmaci anticolinesterasici
• Neonati e pazienti con disfunzioni epatiche
(ridotta attivita’ della colinesterasi plasmatica)
Test “numero di dibucaina”
PRINCIPIO
La pseurdocolinesterasi presente nel siero catalizza l’idrolisi della butirriltiocolina
(BTC), formando butirrato e tiocolina. La tiocolina reagisce con l’ac.
ditiobisnitrobenzoico (DTNB) originando un composto colorato.
L’ incremento di assorbanza nell’unità di tempo a 405 nm è proporzionale alla attività
della colinesterasi nel campione.
PRINCIPIO DIBUCAINA (inibitore della pseudocolinesterasi)
La determinazione della attività Colinesterasica Totale ed Inibita permette di separare
le differenti varianti genetiche dell'enzima. Viene generato un indice chiamato
NUMERO di DIBUCAINA (N.D.), in grado di selezionare la popolazione in:
Omozigote Normale (genotipo normale) >60
Eterozigote (genotipi normale ed atipico) 25-60
Omozigote (genotipo atipico) <25
N.D. = 100 - [(Attività Inibita/Attività Totale) x 100]
SOLO i genotipi normali appaiono fortemente inibiti dalla Dibucaina
Interazioni farmacologiche
e tossicita’
Per il rocuronio e vecuronio esiste un chelante specifico:
il sugammadex (gamma-ciclodestrina) – chelato eliminato
per via renale (evitare in caso di disfunzioni renali)
Interazioni farmacologiche
e tossicita’
Per il rocuronio e vecuronio esiste un chelante specifico:
il sugammadex (gamma-ciclodestrina) – chelato eliminato
per via renale (evitare in caso di disfunzioni renali)
Con succinilcolina
muscolare
puo’
manifestarsi
indolenzimento
Con succinilcolina puo’ manifestarsi un aumento
pressione endogastrica (vomito e potenziale rischio
aspirazione)
Bloccanti neuromuscolari:
usi terapeutici
Adiuvanti in anestesia chirurgica per
rilassamento muscolare
Pevenzione
traumi
durante elettroshock
Rilassamento muscolare
durante
procedure
ortopediche
Farmaci che inibiscono rilascio
dell’acetilcolina
Tossina botulino (da Clostridium botulinum) – miscela di
sette proteine correlate
Dose letale nell’uomo per BoNT/A stimata ricade
nell’intervallo 0.1 - 0.9 µg (con 1 g morte per oltre 3 x 106 di
persone)
La durata dell’inibizione del rilascio di ACh varia da alcune
settimane a 3-4 mesi
Ne
rve
ACh
fib
er
(a
xo
n)
Action
potential
Botox
Ca + +
Voltage-sensitive
channel
Ach receptor
Muscle
Major Steps in BoNT Action
Figure taken from: Simpson. 2004. Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. 44: 161-193.
Farmaci che inibiscono rilascio
dell’acetilcolina
Avvelenamento
causa
secchezza
delle
fauci,
offuscamento visione, difficolta’ nella deglutizione,
paralisi respiratoria
Trattamento con antitossine efficace prima della
comparsa dei sintomi o almeno entro 24 h (antitox. non
neutralizzano tossine all’interno dei nervi)
Se tossina all’interno di neuroni colinergici, i trattamenti
sono limitati – supporto per la durata della paralisi,
inclusa ventilazione meccanica fino a 3 mesi
Anti-AChE non efficaci per ripristino trasmissione
Farmaci che inibiscono rilascio
dell’acetilcolina
Tossina A botulino utilizzata per es. nel trattamento
• Strabismo
• Blefarospasmo
• Spasmo emifacciale
• Distonie
• Acalasia
• Rughe (cosmesi con botox)
• Iperidrosi
Altri farmaci utilizzati per lo spasmo
muscolare acuto localizzato
• Carisoprodolo
• Clorofenesina
• Clorzoxazone
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•
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Ciclobenzaprina
Metaxalone
Metocarbamolo
Orfenadrina
• Deprimono il SNC (meccanismo principale) - non agiscono
su motoneuroni o sul muscolo
• Molti sono sedativi (effetti additivi con altri deprimemti)
• Utilizzati per trattamento spasticita’ muscolare acuta da
traumatismi tessutali locali o strappi muscolari

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