HER-2 quinta Scartozzi

HER2Club
in gastric cancer
Novità dall’ American Society Of Clinical Oncology Annual Meeting
2014.
Mario Scartozzi
Anche quest’anno il consueto appuntamento di aggiornamento per gli oncologi di tutto il mondo
non ha deluso le aspettative.
Nel settore delle neoplasie gastriche sono stati presentati dati sostanzialmente raggruppabili in 2
categorie: 1) conferme alla pratica clinica e 2) nuove opzioni terapeutiche e nuove conoscenze sulle
neoplasie gastriche positive per HER-2.
Nella prima categoria rientra la presentazione dei dati definitivi dello studio ARTIST (figura 1).
Nello studio i pazienti con adenocarcinoma gastrico resecato (D2) venivano randomizzati a ricevere
come terapia adiuvante xeloda e cisplatino (XP) per 6 cicli oppure XP x 2 cicli, chemio-RT ed ancora
XP x 2 cicli.
• D2 resected gastric
adenocarcinoma
• pStage Ib to IV(M0)
• Stratified by (1)
stage, (2) type of
surgery (STG v TG)
Primary endpoint:
3-y DFS
R
A
N
D
O
M
I
Z
A
T
I
O
N
XP arm (6 cycles of XP)
XPRT arm (2XP/XRT/2XP)
• X: capecitabine 2,000 mg/m2/d D1-D14
• P: cisplatin 60 mg/m2 D1
• XRT: capecitabine 1,650 mg/m2/d daily
concurrently with RT 45 Gy for 5 weeks
Figura 1. Disegno dello studio ARTIST.
Con il contributo educazionale di
Lo studio aveva come obiettivo primario la disease-free-survival a 3 anni. Come è evidente dalle
curve di sopravvivenza (figura 2) non si sono evidenziate differenze nei 2 bracci di trattamento.
Questo trial conferma che in una popolazione di pazienti operati radicalmente e che abbiano
ricevuto una linfoadenectomia D2 la chemio-RT non aggiunge ulteriore beneficio rispetto al
trattamento chemioterapico adiuvante.
1.0
Probability
0.8
0.6
0.4
0.2
• 141 recurrence events occurred
• H
azard ratio 0.740 (95% CI, 0.520 – 1.050)
• P=0.9222
0.0
Pt at
risk
Months
0 6 121824303642485460
XPRT 230208184177173170
XP
228210185169158153
1.0
Probability
0.8
0.6
0.4
0.2
• 130 death events occurred
• Hazard ratio 1.130 (95% CI, 0.775 – 1.647)
• P=0.5272
0.0
Pt at
risk
Months
0 6 121824303642485460
XPRT 230220201184178171
XP
228217204191179156
Figura 2. Disease-Free-Survival e Overall Survival nello studio ARTIST.
Con il contributo educazionale di
Questo dato si confronta con lo studio americano SWOG9008/INT0116 (figura 3), che aveva invece
suggerito un vantaggio anche in termini di sopravvivenza per i pazienti operati radicalmente e
trattati con chemio-RT, soprattutto grazie ad un miglioramento del tasso di recidive loco-regionali.
Figura 3. Disegno dello studio SWOG9008/INT0116.
Questi ultimo studio era stato però criticato per la qualità della chirurgia dei pazienti inclusi.
Infatti solo il 10% dei pazienti inclusi aveva ricevuto una linfoadenectomia D2.
Un’analisi retrospettiva americana presentata quest’anno al congresso ASCO confermerebbe
anch’essa il vantaggio per il trattamento chemio-RT adiuvante. In questo caso lo studio non
fornisce dati circa la qualità chirurgica, che però può essere desunta da un’altra analisi presentata
sempre su casistica americana. In questa analisi condotta su oltre 70000 casi operati per
adenocarcinoma gastrico negli USA solo il 36% dei pazienti riceve una linfoadenectomia adeguata
(più di 15 linfonodi asportati, equivalente ad una linfoadenectomia D2). Si conferma inoltre che
una linfoadenectomia adeguata determina un impatto rilevante sulla prognosi, soprattutto nei
pazienti pT3pN1 e che l’aumento della linfoadenectomia sembra andare di pari passo con il
miglioramento della prognosi (figura 4).
0-15 LN Collected
16-25 LN Collected
Median OS
Stage Subgroups
n
HR HR CI
26+ LN Collected
Median OS
HRCI
T1-2N0
21.079
1
0.75
0.67-0.81
0.710.63-0.81
T1-2N1
11.283
1
0.83
0.77-0.89
0.630.57-0.71
T3N0
5.814
1
0.73
0.64-0.82
0.650.53-0.79
T3N1
10.462
1
0.79
0.74-0.85
0.590.53-0.66
T1-2N2-3
3.305
1
0.77
0.69-0.86
0.510.43-0.60
T3N2-3
6.176
1
0.75
0.69-0.81
0.660.59-0.74
Figura 4. Valore prognostico della linfoadenectomia in una ampia casistica americana di pazienti operati per adenocarcinoma
gastrico.
Con il contributo educazionale di
Nel complesso dall’insieme di questi dati si può concludere che i pazienti sottoposti ad una
linfoadenectomia inadeguata presentano una prognosi peggiore prevalentemente come
conseguenza di un più alto rischio di recidiva loco-regionale. Il trattamento chemio-RT
aiuterebbe a tenere sotto controllo questo rischio e sarebbe pertanto indicato in pazienti operati
radicalmente ma che abbiano ricevuto una linfoadenectomia inadeguata (meno di 15 linfonodi
asportati o meno di una D2).
Per quanto riguarda invece le nuove opzioni terapeutiche, sono stati presentati ulteriori dati
relativi alla inibizione di VEGFR-R2 nel carcinoma gastrico.
Nello studio RAINBOW pazienti con adenocarcinoma gastrico metastatico in progressione dopo
una prima linea con platino e fluoropirimidine sono stati randomizzati a ricevere ramucirumab
(anticorpo anti-VEGFR-R2) in associazione a paclitaxel o paclitaxel + placebo (figura 5).
Figura 5. Disegno dello studio RAINBOW.
Con il contributo educazionale di
Lo studio dimostra un vantaggio in tutti i parametri esaminati (OS, PFS, RR) (figura 6).
Figura 6. Overall Survival, Progression-free Survival e Response rate nello studio RAINBOW.
Con il contributo educazionale di
Un’ ulteriore analisi aggiornata dello studio ha valutato l’impatto di ramucirumab nelle
popolazioni orientali ed occidentali. L’aggiunta del farmaco ha confermato il vantaggio in
termini di OS, PFS e RR nella popolazione occidentale, mentre nella popolazione orientale non
sembrerebbe essere presente il vantaggio in OS. Lo studio dei dati concernenti i trattamenti
successivi ha, però, evidenziato che un’ulteriore linea di trattamento veniva effettuata più
frequentemente nei pazienti orientali (75% dei casi contro meno del 40% in quelli occidentali).
Questo potrebbe aver influenzato la sopravvivenza dei pazienti orientali.
L’insieme di questi dati oltre a confermare il vantaggio per l’uso di ramucirumab in seconda
linea per la popolazione occidentale, sembrerebbe suggerire, pur se indirettamente, che
anche la terza linea, quando possibile, rappresenti una valida opzione di trattamento in
pazienti con carcinoma gastrico avanzato.
Diverse le considerazioni relative all’uso di ramucirumab in prima linea in combinazione a
FOLFOX in pazienti con carcinoma gastrico o esofageo metastatico (figura 7).
Figura 7. Disegno dello studio clinico randomizzato di fase II con prima linea. FOLFOX con placebo o in combinazione con
ramucirumab.
Nonostante si tratti di uno studio di fase II randomizzato alcune riflessioni sono possibili. Lo
studio non ha, infatti, raggiunto l’endpoint principale della PFS, che è risultata equivalente in
entrambi i bracci di trattamento.
Lo studio ha però anche suggerito che le 2 popolazioni (carcinoma esofageo o gastrico) siano
diverse e potenzialmente sensibili in maniera diversa al trattamento (figura 8). Infatti, pur con
il limite del piccolo numero del campione, le conclusioni sembrerebbero indicare un effetto
dall’aggiunta di ramucirumab nei pazienti con carcinoma gastrico.
Con il contributo educazionale di
Figura 8. Curve di PFS nelle 2 popolazioni incluse nello studio
Questo studio, nel complesso, suggerisce ancora una volta la necessità di stratificare adeguatamente
la popolazione inclusa negli studi clinici per avere poi l’opportunità di interpretare correttamente
i risultati. Durante il meeting sono state inoltre apportate ulteriori conoscenze di rilievo riguardo le
neoplasie gastriche HER-2 positive.
In un’analisi sudcoreana gli Autori hanno analizzato l’uptake metabolico (attraverso esame PET) ed il
valore prognostico della espressione di HER-2. Il SUV massimo (mSUV) è risultato sensibilmente più
elevato nelle neoplasie con iperespressione di HER-2. Inoltre il grado di espressione immunoistochimica
di HER-2 è risultato direttamente proporzionale a mSUV. Molto interessanti anche i risultati riguardo
l’analisi prognostica. Escludendo i casi trattati con trastuzumab, l’iperespressione di HER-2 non è
apparsa infatti prognosticamente sfavorevole in pazienti che ricevono chemioterapia. In un ulteriore
studio lo stesso gruppo di ricerca sudcoreano ha messo in correlazione biomarker molecolari e mSUV
con i parametri di risposta e sopravvivenza in un gruppo di pazienti trattati con trastuzumab.
I pazienti con espressione immunoistochimica di HER-2 3+ o con elevato rapporto HER-2/CEP17
o elevato numero di copie di HER-2 presentano un miglior andamento in corso di chemioterapia
associata a trastuzumab.
Questi dati sembrano indicare la possibilità di definire un sottogruppo in cui il trattamento con
trastuzumab è particolarmente benefico. Nessuna correlazione è risultata invece evidente con
mSUV. Da un punto di vista degli studi clinici di chemioterapia in combinazione con herceptin
nel carcinoma gastrico sembrano rilevanti i risultati dello studio tedesco HER-FLOT. In questo trial
pazienti con adenocarcinoma gastrico HER-2 positivo localmente avanzato (cT2 o maggiore N0,
Con il contributo educazionale di
qualunque T con N+, M0) vengono trattati con chemioterapia secondo schema FLOT (fluorouracile,
leucovorin, oxaliplatino, taxotere) in combinazione con trastuzumab. Obiettivo principale dello
studio era la risposta patologica completa (pCR).
A questo riguardo oltre il 20% dei pazienti ha ottenuto una pCR, suggerendo un elevato livello di
attività che rende la combinazione interessante per ulteriori e più ampi studi clinici.
Bibliografia essenziale
Lee J et al. Phase III trial to compare capecitabine/cisplatin (XP) versus XP plus concurrent capecitabine-radiotherapy in gastric
cancer (GC): The final report on the ARTIST trial. J Clin Oncol 32:5s, 2014 (suppl; abstr 4008).
Ejaz A et Al. Impact of external-beam radiation therapy on outcomes among patients with resected gastric cancer: A multiinstitutional analysis. J Clin Oncol 32:5s, 2014 (suppl; abstr 4011).
Samples JE et Al. Lymph node yield and survival in gastric carcinoma. Esophageal or Gastric Cancer 4012 J Clin Oncol 32:5s, 2014
(suppl; abstr 4012).
Hironaka S et al. RAINBOW: A global, phase III, randomized, double-blind study of ramucirumab (RAM) plus paclitaxel (PTX) versus
placebo (PL) plus PTX in the treatment of metastatic gastroesophageal junction and gastric adenocarcinoma (mGC) following
disease progression on first-line platinum- and fluoropyrimidine-containing combination therapy—Efficacy analysis in Japanese
and Western patients. J Clin Oncol 32:5s, 2014 (suppl; abstr 4005).
Yoon HH et al. Ramucirumab (RAM) plus FOLFOX as front-line therapy (Rx) for advanced gastric or esophageal adenocarcinoma
(GE-AC): Randomized, double-blind, multicenter phase 2 trial. J Clin Oncol 32:5s, 2014 (suppl; abstr 4004).
Chan-Young Ock et al. Metabolic landscape and prognostic value of HER-2 in advanced gastric cancer. J Clin Oncol 32:5s, 2014
(suppl; abstr 4061).
TaeYong Kim et al. Biomarkers to predict sensitivity to HER-2-targeting treatment in HER-2-positive advanced gastric cancer. J Clin
Oncol 32:5s, 2014 (suppl; abstr 4062).
Hofheinz R et al. HER-FLOT: Trastuzumab in combination with FLOT as perioperative treatment for patients with HER-2-positive
locally advanced esophagogastric adenocarcinoma: A phase II trial of the AIO Gastric Cancer Study Group. J Clin Oncol 32:5s, 2014
(suppl; abstr 4073).
Con il contributo educazionale di

Download Report