MORTE CELLULARE PROGRAMMATA (PCD) O APOPTOSI Eliminazione di cellule non desiderate SERVE PER Rimodellamento di organi e tessuti Regolazione del numero di cellule Eliminazione di linfociti (tolleranza) Turn-over dei neutrofili Eliminazone di cellule tumorali, infette o danneggiate CAUSATA DA Carenza di fattori di sopravvivenza Danno al DNA Danno ossidativo Ipossia Misfolding proteico meccanismo comune a tutti gli organismi FONDAMENTALE PER SVILUPPO DELL’ ORGANISMO E OMEOSTASI TISSUTALE SVILUPPO E FUNZIONAMENTO DEL SISTEMA IMMUNITARIO ELIMINAZIONE DI CELLULE POTENZIALMENTE DANNOSE PER L’ORGANISMO FATTORI DI CRESCITA CRESCITA CELLULARE (aumento del volume) MITOGENI G1- e G1/S-Cdk PROLIFERAZIONE (aumento del numero) APOPTOSI (morte cellulare programmata) CARENZA DI FATTORI DI SOPRAVVIVENZA VARI FATTORI HANNO ATTIVITA’ MULTIPLE NELLA APOPTOSI Flipping di fosfatidil-serina Segnale “MANGIAMI” Cellule di linfoma trattate con il chemioterapico Camptothecin ESPOSIZIONE DI FOSFATIDIL-SERINA sulla faccia esterna della membrana CORPI APOPTOTICI Marcatura con ANNESSINA V Legata a con fluorofori ATTIVAZIONE DELLE CASPASI (Cut on Asp) ATTIVAZIONE “ A CASCATA” Iniziatrici Effettrici Caspasi sempre presenti nella cellula Inibitori di DNAsi Componenti del citoscheletro Molecole di adesione Lamìna nucleare Frammentazione DNA Formazione dei corpi apoptotici Dissolvimento del nucleo dallo stimolo apoptogeno FRAMMENTAZIONE DEL DNA ENDONUCLEASI “DNA ladder” “DOSAGGIO” DEI NICK del DNA Metodo TUNEL MEMBRANA NUCLEARE APOPTOSI (PCD) DUE MODALITA’ DI INNESCO Via estrinseca Via intrinseca STIMOLO ESTERNO Recettori “di morte” STIMOLO INTERNO Mitocondri Procaspasi iniziatrici 8 e/o 10 Procaspasi Iniziatrice 9 Caspasi effettrici Formazione di corpi apoptotici MECCANISMI “A MONTE” DIVERSI UGUALI CONSEGUENZE VIA ESTRINSECA Recettori per Ligando FAS Oppure Proteina di membrana recettori per fattori solubili TNF (Tumor Necrosis Factor) Complesso di segnalazione PROTEOLISI FRAMMENTAZIONE DEL DNA VIA INTRINSECA in cellule di vertebrati Nei mitocondri: catena respiratoria Gruppo EME Citocromo c Nel citoplasma: Induzione APOPTOSI Formazione dell’eptamero Reclutamento e attivazione procaspasi 9 CASCATA PROTEOLITICA REGOLAZIONE DELLA VIA INTRINSECA Proteine della famiglia Bcl2 Salvaguardano l’integrità del mitocondrio inibendo le proteine BH123 Se non più inibite si aggregano sulla membrana mitocondriale: formazione di canali di rilascio per il citocromo c Inibiscono Bcl2 attivando BH123 NON ATTIVE O NON PRESENTI IN CELLULE NORMALI ATTIVAZIONE STIMOLI APOPTOTICI DI VARIA ORIGINE VIA INTRINSECA INATTIVA ATTIVA STIMOLI APOPTOTICI DI VARIA ORIGINE ATTIVAZIONE DI PROTEINE BH3-only ATTIVAZIONE dell’ APOPTOSI BH3-only “a monte” family APOPTOSI PROTEINE IAP (inibitori dell’ apoptosi) INIBIZIONE DELL’ APOPTOSI “A VALLE” Inibiscono le caspasi Meccanismo di sicurezza (superamento di una soglia) Scoperte in alcuni virus apoptotic protease activating factor Fas-associated death domain iniziatrici effettrici Danni da radiazioni bloccano l’entrata in fase S in attesa di riparazione. NO SI Rimozione di p21 e proliferazione P53 GUARDIANO DEL GENOMA CKI Inibitore di Cdk p53 induce apoptosi Induzione di fattori BH3-only ATM and ATR exhibit selective target specificities in response to different forms of DNA damage. The “ataxia telangiectasia” mutated (ATM) protein kinase is activated in response to double strand DNA breaks. ATR (ATM and Rad3-related) protein kinase is activated following ultra-violet (UV) light-induced DNA damage such as pyrimidine dimers . INIBIZIONE dell’ APOPTOSI “a monte” AZIONE DI FATTORI DI SOPRAVVIVENZA
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