2004 年 11 月(新様式第 1 版) 日本標準商品分類番号８７２６４６医薬品インタビューフォーム日本病院薬剤師会の IF 記載要領(1998 年 9 月)に準拠して作成外用合成副腎皮質ホルモン剤指定医薬品トリホモンＴＲＩＨＯＭＯＮ ® 軟膏・クリームＯｉｎｔｍｅｎｔ・Ｃｒｅａｍジフルプレドナート製剤剤規一形格・般含軟膏ＯｉｎｔｍｅｎｔクリームＣｒｅａｍ量１g 中ジフルプレドナート 0.5mg 含有名和名：ジフルプレドナート（ＪＡＮ）洋名：d i f l u p r e d n a t e（ＪＡＮ）軟膏 /クリーム製造･輸入承認年月日・製造承認年月日：1994 年 3 月 15 日/1995 年 2 月 15 日薬価基準収載・薬価基準収載年月日：1994 年 7 月 8 日/1995 年 7 月 7 日発売年月日発売年月日：1994 年 7 月 8 日/1995 年 7 月 7 日開発・製造・輸入・発売・提携・製造発売元：富士カプセル株式会社販売会社名担当者の連絡先・電話番号 F A X 番号目 Ⅰ.概要に関する項目······························································ 1 1 開発の経緯 ·····································································1 2 製品の特徴及び有用性 ···············································1 Ⅱ.名称に関する項目······························································ 2 1 販売名 ··············································································2 2 一般名 ··············································································2 3 構造式又は示性式························································2 4 分子式及び分子量························································2 5 化学名(命名法) ······························································2 6 慣用名、別名、略号、記号番号 ·································2 7 ＣＡＳ登録番号································································2 Ⅲ.有効成分に関する項目···················································· 3 1 有効成分の規制区分 ···················································3 2 物理化学的性質 ····························································3 3 有効成分の安定性························································3 4 有効成分の確認試験法 ···············································3 5 有効成分の定量法························································3 Ⅳ.製剤に関する項目······························································ 4 1 剤形···················································································4 2 製剤の組成 ·····································································4 3 用時溶解して使用する製剤の調製法 ·······················4 4 懸濁剤、乳剤の分散性に対する注意·······················4 5 製剤の安定性·································································4 6 溶解後の安定性 ····························································4 7 他剤との配合変化（物理化学的変化） ·····················5 8 混入する可能性のある夾雑物····································5 9 溶出試験··········································································5 10 生物学的試験法····························································5 11 製剤中の有効成分の確認試験法·····························5 12 製剤中の有効成分の定量法······································5 13 力価 ··················································································5 14 容器の材質 ·····································································5 15 刺激性··············································································5 16 その他 ··············································································5 Ⅴ.治療に関する項目······························································ 6 1 効能又は効果·································································6 2 用法及び用量·································································6 3 臨床成績··········································································6 Ⅵ.薬効薬理に関する項目···················································· 7 1 薬理学的に関連ある化合物又は化合物群·············7 次 2 薬理作用 ··········································································7 Ⅶ.薬物動態に関する項目 ····················································8 1 血中濃度の推移・測定法 ·············································8 2 薬物速度論的パラメータ ··············································8 3 吸収 ···················································································8 4 分布 ···················································································9 5 代謝 ···················································································9 6 排泄 ···················································································9 7 透析等による除去率··················································· 10 Ⅷ.安全性(使用上の注意等)に関する項目················· 11 1 警告内容とその理由 ·················································· 11 2 禁忌内容とその理由 ·················································· 11 3 効能・効果に関連する使用上の注意とその理由········································································ 11 4 用法・用量に関連する使用上の注意とその理由········································································ 11 5 慎重投与内容とその理由·········································· 11 6 重要な基本的注意とその理由及び処置方法 ······························································ 11 7 相互作用 ······································································· 11 8 副作用 ··········································································· 12 9 高齢者への投与·························································· 12 10 妊婦、産婦、授乳婦等への投与 ····························· 13 11 小児等への投与·························································· 13 12 臨床検査結果に及ぼす影響 ··································· 13 13 過量投与 ······································································· 13 14 適用上の注意 ······························································ 13 15 その他の注意······························································· 13 16 その他 ············································································ 13 Ⅸ.非臨床試験に関する項目 ············································ 14 1 一般薬理 ······································································· 14 2 毒性 ················································································ 14 Ⅹ.取扱い上の注意等に関する項目······························ 15 1 有効期間又は使用期限 ············································ 15 2 貯法・保存条件···························································· 15 3 薬剤取扱い上の注意点············································· 15 4 承認条件 ······································································· 15 5 包装 ················································································ 15 6 同一成分・同効薬 ······················································· 15 7 国際誕生年月日·························································· 15 8 製造・輸入承認年月日及び承認番号 ··················· 15 9 薬価基準収載年月日 ·················································16 10 効能・効果追加、用法・用量変更追加等の年月日及びその内容 ················································16 11 再審査結果、再評価結果公表年月日及びその内容·······································································16 12 再審査期間 ···································································16 13 厚生労働省薬価基準収載医薬品コード················16 14 保険給付上の注意······················································16 ⅩⅠ.文献 ····················································································17 1 引用文献········································································17 2 その他の参考文献·······················································17 ⅩⅡ.参考資料··············································································18 主な外国での発売状況···················································18 ⅩⅢ.備考 ························································································19 文献請求先 ········································································19 Ⅰ 概要に関する項目１開発の経緯ジフルプレドナートは、1970 年米国ワーナー・ランバート社において合成された外用副腎皮質ホルモン剤である。２製品の特徴及び有用性 1) 臨床的にアレルギー・炎症性皮膚疾患に短期間に強力な、抗アレルギー・抗炎症作用を示す。 2) 皮膚吸収後、血中で直ちに代謝を受け、不活化するので副腎皮質機能抑制などの全身性副作用が少ない。 − 1 − Ⅱ 名称に関する項目１販売名 (1)和名トリホモン®軟膏、トリホモン®クリーム (2)洋名 TRIHOMON Ointment、TRIHOMON Cream (3)名称の由来特になし２一般名 (1)和名（命名法）ジフルプレドナート（JAN） (2)洋名（命名法） difluprednate（JAN,INN）３構造式又は示性式４分子式及び分子量分子式：C27H34F2O7 分子量：508.56 ５化学名（命名法） 6α,9-difluoro-11β,17,21-trihydroxy-1,4-pregnadiene-3,20-dione21-acetate17-butyrate ６慣用名、別名、略号、記号番号特になし７ＣＡＳ登録番号 23674-86-4 − 2 − Ⅲ 有効成分に関する項目１有効成分の規制区分指定医薬品２物理化学的性質 (1)外観・性状軟膏は白色の軟膏剤、クリームは白色のクリーム軟膏剤で、わずかに特異なにおいがある。 (2)溶解性溶媒溶解性アセトニトリル溶けやすいクロロホルム〃メタノールやや溶けやすいエタノール(95) 〃ジオキサン〃ジエチルエーテル溶けにくい水ほとんど溶けない (3)吸湿性該当資料なし (4)融点（分解点）、沸点、凝固点融点：約 190℃(分解) (5)酸塩基解離定数該当資料なし (6)分配係数該当資料なし (7)その他の主な示性値該当資料なし３有効成分の安定性該当資料なし４有効成分の確認試験法 ①2,6-ジ-第三ブチル-p-クレゾールによる呈色 ②フェーリング試液による反応 ③日局「一般試験法・フッ化物の定性反応（2）」による確認 ④紫外可視吸光度測定法による吸収スペクトルの確認 ⑤日局「一般試験・赤外吸収スペクトル測定法臭化カリウム錠剤法」５有効成分の定量法日局「一般試験法・液体クロマトグラフ法」による − 3 − Ⅳ 製剤に関する項目１剤形 (1)剤形の区別及び性状 1)剤形：軟膏,クリーム 2)性状：軟膏は白色の軟膏剤、クリームは白色のクリーム状軟膏剤で、わずかに特異なにおいがある。 (2)製剤の物性該当資料なし (3)識別コードトリホモン軟膏：TI 106 トリホモンクリーム：TI 107 ２製剤の組成 (1)有効成分（活性成分）の含量１ｇ中にジフルプレドナートを 0.5mg（0.05％）含有する。 (2)添加物トリホモン軟膏炭酸プロピレン、ゲル化炭化水素炭酸プロピレン、スクワラン、1,3-ブチレングリコール、セタノール、ストリホモンクリームテアリン酸、トリグリセリン、自己乳化型モノステアリン酸グリセリン、モノステアリン酸ソルビタン、プロピルパラベン、メチルパラベン３用時溶解して使用する製剤の調製法該当しない４懸濁剤、乳剤の分散性に対する注意該当しない５製剤の安定性４０℃、７５％ＲＨ保存６ヶ月において試験開始時と比較して、規格に規定した性状、確認試験、純度試験、定量法は変化なしと認められた。６溶解後の安定性該当しない − 4 − Ⅳ 製剤に関する項目７他剤との配合変化（物理化学的変化）該当資料なし８混入する可能性のある夾雑物該当しない９溶出試験該当しない１０生物学的試験法該当しない１１製剤中の有効成分の確認試験法 (1) 2,6 ジ-第三ブチル-p-クレゾールによる呈色 (2) 日局一般試験法薄層クロマトグラフ法１２製剤中の有効成分の定量法日局「一般試験法液体クロマトグラフ法」による。１３力価該当しない１４容器の材質容器：アルミニウム(チューブ)、ポリエチレン（軟膏つぼ）キャップ：ポリエチレン１５刺激性該当資料なし１６その他なし − 5 − Ⅴ 治療に関する項目１効能又は効果湿疹・皮膚炎群(進行性指掌角皮症、ビダール苔癬、脂漏性皮膚炎、放射線皮膚炎、日光皮膚炎を含む)、痒疹群(蕁麻疹様苔癬、ストロフルス、固定蕁麻疹、結節性痒疹を含む)、虫さされ、乾癬、掌蹠膿疱症、扁平紅色苔癬、ジベルばら色粃糠疹、薬疹・中毒疹、慢性円板状エリテマトーデス、紅斑症(多形滲出性紅斑、ダリエ遠心性環状紅斑、遠心性丘疹性紅斑）、特発性色素性紫斑(マヨッキー紫斑、シャンバーク病、紫斑性色素性苔癬様皮膚炎）、紅皮症、肉芽腫症(サルコイドーシス、環状肉芽腫）、円形脱毛症、アミロイド苔癬（斑状アミロイドーシスを含む）、肥厚性瘢痕・ケロイド２用法及び用量通常１日 1∼数回適量を患部に塗布する。なお、症状により適宜増減する。３臨床成績 (1)臨床効果該当資料なし (2)臨床薬理試験：忍容性試験該当資料なし (3)探索的試験：用量反応探索試験該当資料なし (4)検証的試験 1)無作為化平行用量反応試験該当資料なし 2)比較試験該当資料なし 3)安全性試験該当資料なし 4)患者・病態別試験該当資料なし (5)治療的使用 1)使用成績調査・特別調査・市販後臨床試験実施していない 2)承認条件として実施予定の内容又は実施した試験の概要該当しない − 6 − Ⅵ 薬効薬理に関する項目１薬理学的に関連ある化合物又は化合物群合成副腎皮質ホルモン（合成グルココルチコイド）２薬理作用 (1)作用部位・作用機序該当資料なし (2)薬効を裏付ける試験成績1） 1）抗炎症作用(ラット) カラゲニン浮腫抑制試験、ヒスタミンによる血管透過性亢進抑制試験において、有意な抗炎症作用が認められた。 2）肉芽増殖抑制作用(ラット) ペーパーディスク法による肉芽増殖抑制試験において、有意な肉芽増殖抑制作用が認められた。 − 7 − Ⅶ 薬物動態に関する項目１血中濃度の推移・測定法 (1)治療上有効な血中濃度該当資料なし (2)最高血中濃度到達時間該当資料なし (3)通常用量での血中濃度該当資料なし (4)中毒症状を発現する濃度該当資料なし２薬物速度論的パラメータ (1)吸収速度定数該当資料なし (2)バイオアベイラビリティ該当資料なし (3)消失速度定数該当資料なし (4)クリアランス該当資料なし (5)分布容積該当資料なし (6)血漿蛋白結合率該当資料なし３吸収該当資料なし − 8 − Ⅶ 薬物動態に関する項目４分布 (1)血液−脳関門通過性該当資料なし (2)胎児への移行性該当資料なし (3)乳汁中への移行性該当資料なし (4)髄液への移行性該当資料なし (5)その他の組織への移行性該当資料なし５代謝 (1)代謝部位及び代謝経路該当資料なし (2)代謝に関与する酵素（CYP450 等)の分子種該当資料なし (3)初回通過効果の有無及びその割合該当資料なし (4)代謝物の活性の有無及び比率該当資料なし (5)活性代謝物の速度論的パラメータ該当資料なし６排泄 (1)排泄部位該当資料なし (2)排泄率該当資料なし − 9 − Ⅶ 薬物動態に関する項目 (3)排泄速度該当資料なし７透析等による除去率 (1)腹膜透析該当資料なし (2)血液透析該当資料なし (3)直接血液灌流該当資料なし − 10 − Ⅷ 安全性(使用上の注意等)に関する項目１警告内容とその理由該当しない２禁忌内容とその理由【禁忌(次の患者には投与しないこと)】 (1)細菌、真菌、ウイルス皮膚感染症[感染症を悪化させるおそれがある。] (2)本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者 (3)鼓膜に穿孔のある湿疹性外耳道炎[穿孔部位の治癒の遅延及び感染のおそれがある。] (4)潰瘍（ベーチェット病は除く）、第２度深在性以上の熱傷・凍傷［皮膚の再生が抑制され、治癒が遅延するおそれがある。］３効能・効果に関連する使用上の注意とその理由該当しない４用法・用量に関連する使用上の注意とその理由該当しない 5 慎重投与内容とその理由該当しない６重要な基本的注意とその理由及び処置方法重要な基本的注意 (1)皮膚感染を伴う湿疹・皮膚炎には使用しないことを原則とするが、やむを得ず使用する必要がある場合には、あらかじめ適切な抗菌剤(全身適用)、抗真菌剤による治療を行うか、又はこれらとの併用を考慮すること。 (2)大量又は長期にわたる広範囲の密封法（ＯＤＴ）等の使用により、副腎皮質ステロイド剤を全身的投与した場合と同様な症状があらわれることがある。 (3)本剤の使用により症状の改善をみない場合又は症状の悪化をみる場合は使用を中止すること。（4）症状改善後は速やかにし使用を中止すること。７相互作用とその理由 (1）併用禁忌とその理由該当しない (2) 併用注意とその理由該当しない (3）食物、嗜好品等による影響該当しない。 − 11 − Ⅷ 安全性(使用上の注意等)に関する項目８副作用 (1）副作用の概要本剤は使用成績調査等の副作用発現頻度が明確となる調査を実施していない。 (1)重大な副作用(頻度不明) 眼瞼皮膚への使用に際しては、眼圧亢進、緑内障を起こすおそれがあるので注意すること。大量又は長期にわたる広範囲の使用、密封法（ＯＤＴ）により、後のう白内障、緑内障等があらわれるおそれがある。 2) その他の副作用（1）皮膚の感染症：皮膚の真菌症（カンジダ症、白癬等）、細菌感染症（伝染性膿痂疹、毛のう炎等）及びウイルス感染症があらわれやすいことがある〔密封法（ＯＤＴ）の場合起こりやすい〕。このような症状があらわれた場合には、適切な抗真菌剤、抗菌剤等を併用し、症状が速やかに改善しない場合には、使用を中止すること。（2）その他の皮膚症状：長期連用により、痤瘡様発疹、ステロイド皮膚（皮膚萎縮、毛細血管拡張、紫斑）、また軟毛の濃色化、色素脱失等があらわれることがある。このような症状があらわれた場合には徐々にその使用を差し控え、副腎皮質ステロイドを含有しない薬剤に切りかえること。また刺激感、乾燥等があらわれることがある。（3）過敏症：紅斑及び接触皮膚炎等があらわれることがあるので、このような症状があらわれた場合には、使用を中止すること。（4）下垂体・副腎皮質系機能：大量又は長期にわたる広範囲の使用、密封法（ＯＤＴ）により、下垂体・副腎皮質系機能の抑制をきたすことがあるので注意すること。 (2)項目別副作用発現率及び臨床検査値異常一覧該当資料なし (3)基礎疾患、合併症、重症度及び手術の有無等背景別の副作用発現率該当しない (4)薬物アレルギーに対する注意及び試験法該当しない９高齢者への投与一般に高齢者では、副作用があらわれやすいので、大量または長期にわたる広範囲の密封法（ＯＤＴ）等の使用に際しては特に注意すること。 − 12 − Ⅷ 安全性(使用上の注意等)に関する項目 10 妊婦、産婦、授乳婦等への投与妊婦又は妊娠している可能性のある婦人に対しては大量又は長期にわたる広範囲の使用を避けること。〔動物実験（ウサギ）で催奇形作用が報告されている。〕 11 小児等への投与長期・大量使用又は密封法（ＯＤＴ）により発育障害を来すおそれがある。また、おむつは密封法（ＯＤＴ）と同様の作用があるので注意すること。 12 臨床検査結果に及ぼす影響該当資料なし 13 過量投与該当資料なし 14 適用上の注意 1)使用部位：眼科用として使用しないこと。 2）使用方法：化粧下、ひげそり後などに使用することのないよう注意すること。 15 その他の注意該当しない 16 その他 − 13 − Ⅸ 非臨床試験に関する項目１一般薬理該当資料なし２毒性 (1)単回投与毒性試験(LD50mg/kg) 該当資料なし (2)反復投与毒性試験該当資料なし (3)生殖発生毒性試験該当資料なし (4)その他の特殊毒性該当資料なし − 14 − Ⅹ 取扱い上の注意等に関する項目１有効期間又は使用期限使用期限：3 年使用期限：外箱に表示２貯法・保存条件室温保存３薬剤取扱い上の注意点規制区分：指定医薬品４承認条件特になし５包装トリホモン軟膏：（チューブ）５ｇ×１０,５ｇ×５０（軟膏つぼ）１００ｇ×６トリホモンクリーム：(チューブ) ５ｇ×１０,５ｇ×５０,１０ｇ×１０,１０ｇ×５０ (軟膏つぼ) １００ｇ×６６同一成分・同効薬同一成分：マイザー軟膏、マイザークリーム等同効薬：プロピオン酸クロベタゾール、吉草酸ジフルコルトロン、フルオシノニド、吉草酸酢酸プレドニゾロン、酢酸プロピオン酸ベタメタゾン等７国際誕生年月日不明８製造・輸入承認年月日及び承認番号製造承認年月日：トリホモン軟膏：1994 年 3 月 15 日トリホモンクリーム：1995 年 2 月 15 日承認番号：トリホモン軟膏：20600AMZ00902000 トリホモンクリーム：20700AMZ00192000 − 15 − Ⅹ 取扱い上の注意等に関する項目９薬価基準収載年月日トリホモン軟膏：1994 年 7 月 8 日トリホモンクリーム：1995 年 7 月 7 日 10 効能・効果追加、用法・用量変更追加等の年月日及びその内容該当しない 11 再審査結果、再評価結果公表年月日及びその内容該当しない 12 再審査期間該当しない 13 厚生労働省薬価基準収載医薬品コードトリホモン軟膏：2646725M1074 トリホモンクリーム：2646725N1100 14 保険給付上の注意特になし − 16 − ⅩⅠ 文献１引用文献 1)社内資料（未発表）：富士カプセル株式会社２その他の参考文献なし − 17 − ⅩⅡ 参考資料主な外国での発売状況販売会社：Laboratories ＧＥＲＤＡ（ラボラトリーズゲルダ）社販売名：Epitopic（エピトピック®）剤形、規格・容量等：Cream Gel 100g 中 difluprednate として 20mg 含有 100g 中 difluprednate として 50mg 含有効能・効果：炎症性、アレルギー性及び瘙痒性皮膚疾患（湿疹及び湿疹様皮膚疾患、乾癬、扁平苔癬、瘙痒、痒疹及び神経皮膚炎等）用法・用量：Cream Gel 1日2回 1 日 1∼2 回 − 18 − ⅩⅢ 備考文献請求先〒103-0001 東京都中央区日本橋小伝馬町 9 番 9 号富士カプセル株式会社信頼性保証センター安全管理室 TEL：03-5695-0220 FAX：03-5695-0221 − 19 −