CENTRALE SENSITISATIE 2de Algologisch Lentesymposium 24 Mei 2014 ! Ann Dierick, MD Multidisciplinair Pijncentrum Index • • • • • • • Anatomie pijnbanen Definities Historiek- van perifere tot centrale sensitisatie Centrale sensitisatie in gezonde vrijwilligers Mechanismen van centrale sensitisatie Klinisch fenotype Conclusie Anatomie pijnbanen Definities • Nociceptie: • • • Informatieprocessing getriggered door nociceptieve stimulus Leidt tot vluchtgedrag (“paw withdrawal”), vegetatieve respons en pijnsensatie Kan in objectieve parameters gemeten worden • f-MRI, QST • Pijn: • • Onaangename sensoriële en emotionele ervaring geassocieerd met reële/potentiële weefselschade, of ervaren als dusdanig (IASP) Subjectief! Definities • Hyperalgesie: • • Allodynie: • • In onmiddellijke omgeving van lesie “Remote/widespread”: • • In gebied van lesie Secundair: • • Pijnperceptie na niet-nociceptieve stimulus Primair: • • ↑ pijnperceptie na nociceptieve stimulus Verwijderd van gebied van oorspronkelijke lesie Gerefereerde hyperalgesie: • Hyperalgesie in corresponderend dermatoom van inwendig orgaan Definities • Plasticiteit • Capaciteit van neuronen om hun structuur, functie of chemisch profiel te veranderen Historiek- van perifere tot centrale sensitisatie • “Gate control theory” (Wall en Melzack, 1965): • Modulatie van nociceptie in ruggenmerg door inhiberende controle • Nadruk op pijninhibitie, dan wel excitatie/amplificatie • Endogene endorfines en enkefalines; DNIC; TENS; herontdekking acupunctuur… • 70ies: 1ste melding van perifere sensitisatie • • Igv inflammatie treedt daling van drempelwaarde van perifere nociceptoren op (PG, bradykinine, substance P, H+….) Verklaring voor primaire hyperalgesie (niet voor secundaire hyperalgesie en allodynie!) • Andere neurobiologische verklaring nodig! Historiek • Clifford Woolf (Nature,1983) • • • • • Preklinische studie stimulus-respons-relatie in ruggenmerg Afferente input (geïnduceerd door perifeer letsel) triggert een langdurige toename van excitabiliteit van ruggenmergneuronen “Gain” in somatosensorisch systeem Centrale facilitatie manifesteerde zich als • ↓ drempelwaarde (allodynie) • ↑ responsiviteit op nociceptieve stimuli (hyperalgesie) • ↑ receptieve veldjes (secundaire hyperalgesie) Linker shift in stimulus-respons-relatie Historiek Historiek • 80ies: synapsen in ruggenmerg zijn onderworpen aan “use-dependent” of “activity-dependent” plasticiteit • • ↑ synaptische kracht ↑ membraanexcitabiliteit (waardoor infra-treshold inputs tot supra-treshold AP’s gerecruteerd worden) • Analogie met LTP • “Long term potentiation” eerst beschreven in hippocampus • Repetitieve, hoogfrequente stimulatie leidt tot persisterende toename van synaptische kracht (memory!) Historiek • Clifford Woolf (1983) • • Korte (10-20 s), laagfrequente (1-10Hz) stimulatie van DHneuronen leidt tot verlengde synaptische efficientie in DH die tot 10 min. langer aanhoudt dan conditionerende stimulus CENTRALE SENSITISATIE! • “wind up” ≠ centrale sensitisatie • Wind up • • Progressieve ↑ van synaptische output tijdens stimulatietrein Centrale sensitisatie • Synaptische facilitatie manifesteert zich nadat conditionerende stimulus beëindigd is en blijft eens getriggered autonoom aanwezig (zonder of met zeer lage intensiteitstimulus) Historiek • Gevolg CS • • • • • Klinische pijn reflecteert niet langer kwaliteit van perifere nociceptieve input CS amplifieert nociceptieve input • ↑ intensiteit pijnbeleving • ↑ duur • ↑ uitgebreidheid Pijnperceptie = weerspiegeling van functionele status CZS, geeft maat voor graad van excitabiliteit van CZS Wanverhouding tussen perifere input en pijnperceptie “Uncoupling” in stimulatie-respons-relatie Historiek • Pijn is niet langer nociceptief, maar reflecteert een geïnduceerde pijnovergevoeligheid • Dit wil niet zeggen dat pijn niet reeël is!!!!! • Vroeger: psychosomatische of somatoforme aandoeningen • Nu: centrale sensitisatie is erkend als zijnde een amplificatie van de neuronale signalisatie in het CZS met rol in inflammatoire, neuropatische en dysfunctionele pijnsyndromen Centrale sensitisatie bij gezonde vrijwilligers • CS kan gemakkelijk geïnduceerd worden! • • • Proefdieren, gezonde vrijwilligers, patienten Conditionering is mogelijk na activatie van nociceptoren via verschillende manieren • Chemisch (capsaicine, hypertoon zout…) • Direkte elektrische stimulatie • Hitte, UV verbranding… Conditionerende stimulus kan aangebracht worden • In huid • In spieren, gewrichten • In inwendige organen Centrale sensitisatie bij gezonde vrijwilligers • Model van CS gebruikt om efficientie centraal-werkende analgetica te evalueren • NMDA-receptor-antagonisten • • α2-δ-calciumkanaal-modulatoren • • Zichtbaar effect op f-MRI na toediening ketamine ↓ hyperalgesie, ↓ allodynie, f-MRI COX-2-inhibitoren • Reduceren CS enkel wanneer deze getriggered wordt door perifere inflammatie Mechanismen Mechanismen Mechanismen • Plasticiteit in exciterende pathways van DH • • • Synaptische kracht = grootte van postsynaptische stroompjes in respons tot presynaptische AP’s n.o. : evenredige verhouding tussen input en output over synaps CS: disproportioneel hoge output postsynaptisch in vergelijking met presynaptische input Mechanismen • Binding glutamaat op NMDA-r verwijdert Mgplug, zodat calciuminflux • ↑ (Ca) intracellulair activeert COX2 en NO • Productie PG→ neuronale en gliale plasticiteit (nieuwe afferente connecties; axonale sprouting; ↓drempel voor neuronale activatie) N! P Mg Dorsal Horn Ne 2+ C Fibre C Ca2+ a2 Glu NMDA + Glu Na+ Na+ AMPA NK NK Wind Up! Hyperalgesi Allodynia Acute Pain Na+ NK1 Mechanismen • Plasticiteit in inhiberende pathways van DH • 1/3 DH-neuronen zijn inhiberende interneuronen (GABA/ glycine) • 5 functies • • Muting • Attenuation • Limiting • Separating • Preventing n.o. : activatie inhiberende interneuronen door primaire afferenten, exciterende interneuronen en descenderende banen • CS: ↓ excitatoire drive voor inhiberende interneuronen; ↓ GABA-content; ↓ GABA-r Mechanismen • Plasticiteit in descenderende banen • • n.o. : spinale nociceptie onder krachtige controle descenderende banen uit RVM (5HT) en locus coeruleus (NA), waarbij inhiberend effect domineert over faciliterend CS: faciliterend>>> inhiberend • “Sprouting” • • Uitwaaieren Aβ-vezels vanuit diepe laminae V naar oppervlakkige laminae I en II, waar functioneel contact met C-vezels Allodynie • Fenotype-switch: Aβ → C Mechanismen • Niet-neuronale pro-nociceptieve helpercellen • • • Glia: microglia en astrocyten n.o. : “housekeeping” (immunosurveillance) CS: activatie tot pro-nociceptieve helpercellen dtv glutamaat, substance P, bradykinine, PG…; secreteren dan zelf interleukines Mechanismen • Specifieke mechanismen voor secundaire/widespread hyperalgesie • • • • Heterosynaptische facilitatie Spreiding calcium doorheen dens astrocyten-netwerk Volume-transmissie • Vrije diffusie van messengers (PG, IL,) in interstitiële ruimte of CSV • (itt “wired- transmission”) Meer permeabele BBB igv zenuwletsel • vrije migratie NT op afstand Klinisch fenotype van centrale sensitisatie • Elke sensoriële ervaring die disproportioneel groot is in intensiteit, duur en uitgebreidheid in vergelijking met de perifere input kan centrale amplificatie/sensitisatie reflecteren • Ideaal: objectieve meting centrale activiteit door f-MRI (functional MRI) ! ! ! ! ! ! ! ! Reumatoide arthritis 24 artikels! ! aanwezigheid CS bewezen door symmetrische manifestatie van symptomen, veralgemeende hyperalgesie intra/extra-articulair na stimuli van verschillend type! Osteo-arthrose 36 artikels! ! vooral OA knie! ! subjectieve en objectieve parameters bevestigen CS! alhoewel OA perifere ziekte is, speelt hypersensitiviteit van CZS ! essentiele rol (discrepantie beeldvorming- symptomen) Whiplash • • • • • • • Eur J Pain 2013, Van Oosterwijck et al review 22 artikels CS bewezen door persisterende klachten lokale en veralgemeende hyperalgesie gerefereerde pijn en allodynie ↓ drempel voor nociceptieve flexorreflex Fibromyalgie 22 artikels! ! CS gecorreleerd met gereduceerd volume grijze stof (ACC, IC), ! verhoogde activiteit in pain matrix en verminderde connectiviteit! in descenderende pijnmodulerende banen TMD • Eur J Pain 2008, Juhl et al • QST-studie na WHT-extracties • gedurende 1 week postop • ↑ respons op intra-orale pinprick en elektrische stimulatie • extra-orale hyperalgesie Hoofdpijn • Migraine • Brain 2000, Burstein et al • 80% vertoont cutane allodynie tijdens aanvallen (in of buiten area van gerefereerde pijn) • Cluster headache • Cephalalgia 2000, Sandrini et al • ↓ drempel nociceptieve flexorreflex aan symptomatische kant Pelvic Pain Syndrome • • • Pain Physician 2013, Kaya et al review 29 artikels bewijs voor CS gebaseerd op veranderingen in hersenmorfologie en functie, veralgemeende hyperalgesie aan verscheidene stimuli en autonome dysregulatie Klinisch fenotype • pijn= nociceptief/inflammatoir/neuropatisch • echter: pijnsyndromen zonder perifere nociceptieve input, inflammatie of zenuwletsel • hier: primaire dysfunctie CZS met bijdrage van CS tot klinisch fenotype • indien ↑ gevoeligheid van CZS of ↑ (genetische) voorbestemming tot CS een gemeenschappelijke karakteristiek is, dan ↑ “co-occurrence” van deze syndromen • J Gen Int Med 2007, Schur et al • >4000 2-lingen • significante associatie CVS,TTH,IBS,TMD,PTSD • Arch Int Med 2006, Kato et al • >44000 patienten • significante associaties; genetische factoren Klinisch fenotype • Alle syndromen met ↑ pijngevoeligheid (in afwezigheid van inflammatie/zenuwletsel) zijn verschillende manifestatie van 1 onderliggend gemeenschappelijk fenomeen (centrale sensitisatie) • Klinisch fenotype varieert ifv aangetaste orgaan • M B Yunus 2007 Klinisch fenotype Klinisch fenotype Conclusie • pijnperceptie is meer dan het “switching on” van pijnbanen na perifere nociceptieve stimulus • klinische pijn reflecteert eerder toestand van excitabiliteit van CZS • plasticiteit van CZS met versterkte synaptische functie kan getriggered worden door nociceptieve input • shift van sensitiviteit van pijnsysteem: niet-nociceptieve prikkels leiden tot overdreven, verlengde en meer uitgebreide pijnperceptie • centrale sensitisatie (mede)verantwoordelijk voor “unexplained” pijnsyndromen (FM…) • rol genetische/omgevingsfactoren????? • but… there is hope: EMDR!!!
© Copyright 2024 ExpyDoc
