NVMETC Forum - Geneesmiddel en Debat

[NVMETC Forum nr. 2 – september 2014]
FORUM
In dit nummer
Jaargang 18
Nummer 2
September 2014
Redactie-adres:
NVMETC
Joyce von Oerthel
Postbus 8098
3503 SE UTRECHT
Mobiel: 06 403 619 51
E-mail: [email protected]
Site: www.nvmetc.nl
Van het bestuur
Dr. Frits Lekkerkerker, voorzitter
2
Najaarsvergadering 2014
12 november 2014
3
Scholingsdagen
31 oktober en 7 november 2014
4
De expertise van de ethicus in de METC.
Bestaat die eigenlijk wel?
Dr. Rien Janssens, ethicus
bestuurslid NVMETC,lid METC VUmc
4
Op weg naar de start van de EU verordening
Dr. Yvonne Donselaar/ Dr. Siena van der Wilt
Secretarissen METC AMC
5
Europese Verordening betreffende klinische
proeven met geneesmiddelen voor menselijk
gebruik. Zorg of kans voor Nederland?
Thera Max-Mos, MSc, clinical study unit Sanofi
Namens Nefarma en Acron
9
Noot van het bestuur
Op artikel van Thera Max-Mos, MSc
12
Colofon
12
Het postadres van de NVMETC:
Redactie:
dhr. drs. J. Davids
mw. dr. Y.E. Donselaar
mw. K. Ooms
mw. S. Vesters
Postbus 8098
3503 SE UTRECHT
2
[NVMETC Forum nr. 2 – september 2014]
Van het bestuur
dr. Frits Lekkerkerker
voorzitter
De afgelopen maanden hebben twee belangrijke
zaken de aandacht van het bestuur gevraagd.
Dat betreft de taken die de DCTF op zich heeft
genomen om studies sneller te laten beginnen
(dus ook sneller beoordelen door een METC),
maar de meeste aandacht is uitgegaan naar de
implementatie van de nieuwe verordening
geneesmiddelen trials. Andere zaken zoal intervisie, opleiding en niet-WMO studies blijven
aandacht vragen.
Eerst zal ik ingaan op de aankomende “Europese Verordening voor Geneesmiddelen
Trials”. Er is uitgebreid overleg gevoerd in een
werkgroep bij VWS over de wijze waarop deze
verordening in Nederland zal worden geïmplementeerd. In de laatste halfjaarlijkse bijeenkomst van de NVMETC (Utrecht mei 2014) is
al medegedeeld dat deze verordening een
aanmerkelijke verandering in ons werk zal
veroorzaken. Vertegenwoordigers van METC´s
hebben duidelijk hun mening gegeven. De
NVMETC is als lid van de werkgroep bij VWS
intensief betrokken bij de discussie hierover en
heeft de opvattingen die in het veld leven ook
duidelijk meegenomen.
Uitgangspunt blijft dat de beoordeling van een
geneesmiddelen trial in Nederland zowel wat
betreft de wetenschappelijke als ook de ethische
kanten door een enkele toetsingscommissie zal
worden gedaan. Voor nationale trials verandert
er niets maar voor de multinationale trials
brengt de verordening de nodige veranderingen. In de mei bijeenkomst van de NVMETC
in Utrecht is duidelijk uitgesproken dat er
sprake moet blijven van een geïntegreerde
beoordeling. Wel blijft de NVMETC van
mening, ondersteund door vele METC´s, dat
een goede geïntegreerde beoordeling decentraal
dicht bij de onderzoekers moet worden gedaan
met als reden aan de ene kant dat de oordelende commissie dicht bij het veld moet staan en
aan de andere kant dat er gemakkelijker contact
moet kunnen zijn tussen onderzoekers en oor-
delende ethische commissie. Dat is sinds het
ministerschap van Borst altijd een belangrijk
uitgangspunt voor de geïntegreerde en
decentrale toetsing geweest. De verordening
kent een tweedelige toetsing. De meer technische beoordeling, het zogenaamde deel 1, zal
door een enkele Europese lidstaat worden
gedaan met inbreng van andere landen. Deel 2
zal door ieder land afzonderlijk worden beoordeeld (PIF en verzekering). De ethische aspecten van de trial blijven een nationale zaak. Zoals
beschreven in de verordening zal alle communicatie via een Europese portal verlopen (zie
artikel van Donselaar en Van der Wilt elders in
Forum). De conclusie van het overleg bij VWS
was dat toetsing van Europese trials decentraal
zal worden gedaan. Wel zal de portal door een
landelijk secretariaat worden beheerd. De
METC´s die de trials beoordelen worden
verder ook ondersteund door dit landelijk
secretariaat. Voor die aanvragen waar
Nederland “Reporting Member State( rMS)” is,
zal een concept rapport over deel 1 door dit
secretariaat worden opgesteld. Voor deel 2 en
de ethische beoordeling blijft de commissie
geheel zelf verantwoordelijk. Het bestuur
benadrukt dat er veel werk zal gaan zitten in de
Europese samenwerking. Dit geldt vooral
wanneer Nederland rMS is. De zwaarte zit hem
in het maken van een beoordelingsrapport voor
de betrokken landen en de communicatie met
die andere landen in de verschillende fasen van
de beoordeling. Er is sprake van grote tijdsdruk
in het bijzonder in het overleg tussen de
betrok-ken landen. De hoeveelheid werk is veel
minder wanneer Nederland betrokken lidstaat
(Concerned member state, cMS) is. In dat geval
hoeven er alleen vragen te worden gesteld en
naar de antwoorden te worden gekeken. Ook
dit zal door het landelijk secretariaat worden
ondersteund.
Het is nog niet duidelijk welke METC´s mee
kunnen en zullen werken aan de Europese
beoordeling. De NVMETC staat wel op het
standpunt dat de Europese beoordeling alleen
door die METC´s kunnen worden gedaan die
hier ruime ervaring mee kunnen en willen
opbouwen en die de grote administratieve
3
[NVMETC Forum nr. 2 – september 2014]
belasting aankunnen. Reactietijden bij het
overleg tussen lidstaten stellen hoge eisen aan
de commissie. Een uitgangspunt voor de commissies die hierbij betrokken blijven, is een
beoordeling van minstens 10 geneesmiddelentrials per jaar, maar voor trials met generica,
geregistreerde geneesmiddelen toegepast bij een
andere indicatie en de zogenaamde low
intervention trials hebben we een voorstel
gedaan om als grens 10 WMO-trials per jaar te
handhaven (overeenkomstig de huidige eisen
voor behoud erkenning van METC’s). De
taakverdeling tussen het landelijk secretariaat en
de betrokken METCs moet na een jaar worden
geëvalueerd. Voor nationale trials die alleen in
Nederland zullen worden uitgevoerd zal er
minder veranderen. Dit geldt zowel voor
monocenter onderzoek als nationaal
multicenter onderzoek. De taal van de
rapporten blijft in principe Nederlands.
industrie studies, wil er daadwerkelijk sprake
zijn van beter leesbare informatie voor de
proefpersonen.
Over intervisie en opleiding is niet veel nieuws
te berichten: het werk gaat gewoon door en de
eerste aanmeldingen voor de opleiding sessies
zijn al binnen.
De werkgroep heeft het scenario ondersteund
van de decentrale beoordeling zoals hierboven
geschetst. Maar een vraag van VWS was de
haalbaarheid hiervan. Ondanks overeenstemming over dit scenario in de werkgroep heeft
VWS besloten een SWOT analyse te doen van
dit scenario met daarbij als alternatief een
volledig gecentraliseerde beoordeling van
multinationale multicentre geneesmiddelen
trials. Het bestuur van de NVMETC is daar
verre van gelukkig mee. Immers er is in overleg
met het veld duidelijk gekozen voor een voor
Nederland aanvaarbare methode van integrale,
decentrale beoordeling. VWS heeft voor deze
SWOT analyse iemand aangezocht met de
opdracht om ook het veld te raadplegen.
Het bestuur heeft afscheid genomen van twee
gewaardeerde leden: Madeleine Roovers en
Paul van der Ven. De laatste was ook de
vertegenwoordiger van een lokale ethische
commissie. Beide zijn ethici. Vanuit die hoek
hebben zij ook niet geaarzeld kritische
opmerkingen in de bestuursdiscussie te maken.
De ethische aspecten van ons beoordelingswerk
hebben zij bij herhaling naar voren gebracht.
Dat stelde de discussie terecht soms op scherp .
De andere leden van het bestuur hebben dat
zeer gewaardeerd en wij zullen beide erg
missen. Rien Janssens, ook ethicus, zal hun
plaats innemen.
Wat betreft DCTF is goede voortgang gemaakt
met de verzekering van multicentre trials: er zal
een enkele verzekering gelden voor alle centra.
De verrichter is daarvoor verantwoordelijk.
Hierover zijn ook verzekeraars akkoord mee
gegaan. Een concept aangepaste ministeriele
regeling hierover is al gereed. Ook is er uitzicht
op een nieuwe template voor de informatie
voor de proefpersonen. Nefarma staat achter
deze template, het gevolg is dat ook industrie
studies een leesbare tekst zullen leveren. Dit is
door Nefarma aanvaard en METC´s zullen zich
strak aan het template moeten houden, ook bij
Het bestuur discussieert over taken van lokale
ethische commissies. In veel ziekenhuizen zijn
deze commissies vervangen door wetenschappelijke bureaus. In andere ziekenhuizen functioneren ethische commissies nog steeds als adviseur van de Raad van Bestuur. In dat geval gaat
het advies over de lokale uitvoering van WMO
studies maar ook vaak over niet WMO onderzoek en ander ethisch vraagstukken. Het
bestuur vindt dit een belangrijk onderwerp waar
zij in de najaarsvergadering aandacht aan zal
geven.
------
Najaarsvergadering
12 november 2014 om 13.30 uur
Discussiepunten die aan de orde worden
gesteld:
- de taak van lokale commissies
- de voortgang van de invoering van de
nieuwe verordening geneesmiddelentrials
4
[NVMETC Forum nr. 2 – september 2014]
In de najaarsbijeenkomst willen wij graag
discussiëren over de wijze waarop door
ziekenhuizen wordt besloten tot een lokale
uitvoering van trials die al door een METC zijn
goedgekeurd. Mevrouw J.G.M. Zwanink-in ‘t
Veld licht toe welke procedure wordt gevolgd
in het in het IJselland ziekenhuis.
Dr. E. Fransen, lid METC Nieuwegein maar
ook voorzitter van de lokale commissie in het
OLVG, zal ingaan op de taken van zijn lokale
ethische commissie die breder zijn dan
advisering van de RvB over trials.
De deelnemers aan de najaarsbijeenkomst
worden uitgenodigd hierover van gedachten te
wisselen en te discussiëren.
Daarnaast zullen wij U op de hoogte stellen van
de nieuwe ontwikkelingen van de verordening
geneesmiddelen trials
We zijn nog in discussie over andere onderwerpen die we aan de orde willen stellen.
De ledenvergadering vindt plaats in:
Congrescentrum
De Vereeniging te Utrecht
De vergadering vindt plaats in Herensociëteit
“De Vereeniging”, Mariaplaats 14 te Utrecht.
“De Vereeniging” is op 5 tot 10 minuten
loopafstand van het station Utrecht Centraal.
Wilt u de vergadering bijwonen? Geeft u
zich dan op via [email protected]
------
Scholingsdagen
De NVMETC organiseert twee scholingsdagen
op:
31 oktober 2014 in het St. Antonius Ziekenhuis
te Nieuwegein
en
7 november 2014 in het Medisch Centrum
Haaglanden te Den Haag
De globale opzet van het programma voor
beide dagen is :
Ochtendprogramma: Voordrachten met
betrekking tot de nieuwe verordening; de
patienteninformatie en de opzet klinisch
onderzoek.
In de middag zullen werkgroepen casussen
uitwereken, waarin ruime mogelijkheid is tot
onderlinge discussie.
Kosten:
De kosten voor een scholingsdag bedragen :
100 euro per persoon, bij vooruitbetaling te
voldoen.
Aanmelden
U kunt zich aanmelden via [email protected]
------
De expertise van de ethicus in de
METC. Bestaat die eigenlijk wel?
Dr. Rien Janssens
ethicus
lid van de METC VUmc en
sinds dit jaar bestuurslid van de
NVMETC
Wanneer een buitenstaander een METCvergadering zou bijwonen zonder geïnformeerd
te zijn over de professionele achtergronden van
de aanwezige leden dan vermoed ik dat deze
buitenstaander aan het eind van de vergadering
feilloos de expertise van bijna alle leden kan
benoemen. De jurist is ingegaan op de relevante
wetgeving en de contracten, het proefpersonenlid heeft zorgvuldig de patienteninformatiebrieven bestudeerd, de methodoloog heeft de
statistische berekeningen nagerekend, de
farmacoloog heeft zich verdiept in het IMPD,
enzovoort. Zou deze buitenstaander echter ook
de ethicus kunnen aanwijzen? Hij zou, vermoed
5
[NVMETC Forum nr. 2 – september 2014]
ik wederom, moeten gokken. Terwijl de
expertise van de meeste leden tamelijk helder
kan worden omschreven, is dit voor wat betreft
de expertise van de ethicus veel minder het
geval. Waarin onderscheidt de ethicus zich van
de overige leden? Kan deze zich beroepen op
ethische expertise? En is dat dan een expertise
waarover andere leden niet, of in mindere mate,
beschikken? Zou niet elk METC-lid moeten
beschikken over ethische expertise? En, zo ja,
wat is dan eigenlijk nog de meerwaarde van de
inbreng van de ethicus? In de volgende
paragraaf wordt duidelijk dat deze meerwaarde
niet door iedereen wordt gedeeld. Gebruikmakend van het werk van anderen doe ik
vervolgens enkele suggesties die het concept
‘ethische expertise’ toch overeind kunnen
houden, niet in een harde maar in een zachte
vorm.
1. Ethische expertise onder vuur
In een veel geciteerd artikel concludeert de
Engelse filosoof Christopher Cowley het
volgende: “I have two suggestions. First that the word
‘ethicist’ be banned … Second, a moral philosopher has
no special role to play on a research or clinical ethics
committee.”
(Cowley, 2005 p. 279) Daarvóór heeft hij laten
zien dat er binnen de ethiek meningsverschillen
bestaan over tal van kwesties. Dit feit alleen al
laat zien dat ethiek fundamenteel verschilt van,
zeg, geneeskunde. Tot op zekere hoogte bestaat
er onder artsen consensus over wat als een
bepaalde aandoening geldt en wat de meest
geschikte of best bewezen behandeling is.
Patiënten kunnen vertrouwen op de expertise
van de arts. Binnen de ethiek bestaat die
consensus niet en is er voor ‘niet-ethici’ veel
minder (of misschien wel geen enkele) reden
om vertrouwen te stellen in de morele
opvattingen van een bepaalde ethicus. En aan
het eind van een lange ethische discussie waarin
zogenaamde ethische experts elkaar vruchteloos
hebben proberen te overtuigen is de afsluitende
zin dan ook vaak: ‘nu ja, zo zie ik het nu
eenmaal.' De discussianten zijn niet nader tot
elkaar gekomen. Wat voor de een juist is, is
voor de ander onjuist. Het hangt er maar van af
hoe je er naar kijkt, vanuit welk perspectief en
met welke argumenten. We leven in een
democratische samenleving waarin
verschillende waarden en normen naast elkaar
kunnen bestaan en waarin er niet één maatstaf
is waaraan we morele overtuigingen kunnen
toetsen. In dit verband is het opmerkelijk dat
het de medische ethiek zelf is geweest die het
concept ethische expertise onder kritiek heeft
gesteld. Als het niet langer de arts is die beslist
over behandelingen maar de patiënt (de
kernboodschap van de moderne medische
ethiek) dan is er ook geen ethicus nodig om het
oordeel van de patiënt in twijfel te trekken of te
bevragen (vgl Zwart 2012). De conclusie van
deze kritiek moet zijn dat we allemaal ethische
experts zijn, of dat in feite niemand het is. In
ieder geval is het niet de ethicus die aanspraak
kan maken op een exclusieve expertise
waarover niet-ethici niet zouden beschikken.
Wanneer we deze kritiek op de ethicus-expert
toespitsen op de rol van de ethicus in de METC
dan lijkt er voor de ethicus slechts een (zeer)
bescheiden rol te zijn weggelegd. Artsen en
farmacologen zullen beter in staat zijn om een
inschatting te maken van de verwachtte bijdrage
van een onderzoek aan de medische wetenschap. Bovendien zien zij dagelijks patiënten en
kunnen zich concrete voorstellingen maken bij
de belasting en de ernst van de risico’s voor de
proefpersonen. Waar het gaat over de afweging
tussen de risico’s en belasting enerzijds en de
voordelen voor de proefpersoon of patientenpopulatie anderzijds kan de ethicus zich beter
op hun inschatting verlaten. En waar het gaat
over de vraag of de onderzoeksvraag ook met
minder ingrijpende middelen beantwoord kan
worden is het methodologisch oordeel cruciaal,
niet het ‘ethische’ oordeel van de ethicus. Voor
alle overige disciplines kunnen gelijksoortige
argumenten worden bedacht.
2. ‘Harde’ en ‘zachte’ expertise
Crosthwaite heeft een onderscheid gemaakt
tussen drie verschillende rollen voor de ethicus:
de ethicus als moreel cartograaf, als routeplanner en als expert-oordelaar (Crosthwaite,
1995, zie ook van den Hoven et al. 2010). Er
zullen nog maar weinig ethici zijn die zichzelf
expertise toedichten op het terrein van morele
oordeelsvorming. Ethische expertise is niet
gelegen in het geven van handelingsaanwijzingen. Daarnaast geloof ik ook niet dat de ethicus
in de METC beschikt over expertise die exclu-
6
[NVMETC Forum nr. 2 – september 2014]
sief voor hem/haar is en waarover medeleden
niet kunnen beschikken. Ethische expertise in
deze zin is niet ‘hard’. Er is eerder sprake van
een zachte expertise, ‘a soft form of expertise’
(Kovács, 2010). Hieronder doe ik enkele suggesties die deze zachte expertise nader invullen.
Ik maak hierbij gebruik van de metaforen
‘moreel cartograaf’ en ‘routeplanner’.
Identificeren en verhelderen van het dilemma
Bijna elk onderzoeksprotocol is een voorbeeld
van een moreel dilemma. En kenmerkend hierbij is dat, welke keuze ook gemaakt wordt, er
altijd sprake is van schade. Kort en goed:
omgaan met dilemma’s doet pijn. Forse belasting en ernstige risico’s worden soms geaccepteerd omwille van de vooruitgang van de
medische wetenschap. Relevante informatie
wordt soms achtergehouden als het verstrekken
van deze informatie zou betekenen dat het
onderzoek methodologisch ondeugdelijk wordt.
Voor een ethische toetsing is het helder krijgen
van het dilemma, het analyseren hiervan en het
zo kernachtig mogelijk formuleren van het
pijnpunt van grote waarde. En hier ligt ook een
rol voor de ethicus. Als cartograaf brengt hij het
dilemma in kaart en kan hij bij het verhelderen
van het dilemma gebruik maken van de centrale
principes uit de research ethics: proportionaliteit (de verhouding tussen baten enerzijds en
risico’s en belasting anderzijds), subsidiariteit
(de minst problematische optie verdient de
voorkeur), clinical equipoise (onzekerheid van
de onderzoeker over welke arm de meest
geschikte interventie krijgt), autonomie (en de
vele verschillende betekenissen hiervan), om er
maar een paar te noemen. Kennis van literatuur
over research ethics kan hierbij behulpzaam
zijn.
Benoemen van zoveel mogelijk perspectieven
Vanzelfsprekend vraagt een ethische toetsing
om een zo volledig mogelijke analyse van alle
morele aspecten die in het geding zijn. Regelmatig komen deze pas aan het licht tijdens de
discussie in de METC. Door de onderzoekers
zijn ze nog niet geïdentificeerd. Het kan
bijvoorbeeld gaan over rechten van wilsonbekwame proefpersonen. Kinderen jonger dan 12
jaar hebben rechten en omstandigheden zijn
denkbaar waarin deze rechten in conflict
kunnen komen met de wensen van de ouders.
Het perspectief van de minderjarige is dan
relevant en moet meegenomen worden, ook al
is er juridisch gesproken sprake van wilsonbekwaamheid. Ook vragenlijstonderzoek vraagt
om inlevingsvermogen in het perspectief van
degene die de vragenlijst op de deurmat aantreft. Tijdens de discussie blijkt dan vaak dat
wat op het eerste gezicht onproblematisch leek,
bij nader inzien wel degelijk aanleiding geeft tot
morele vragen. Ook hier heeft de ethicus, als
moreel cartograaf, een taak. Zijn inbreng maakt
de toetsing moeilijker omdat problemen aan het
licht zijn gekomen die nog niet waren geïdentificeerd. Soms gebeurt het ook dat leden
intuïties uiten, nog niet goed bereflecteerde
gevoelens van onbehagen bij bepaalde aspecten
van het protocol. Kennis van en ervaring met
morele taal, morele reflectie en filosofische
concepten kan leden helpen de juiste woorden
te vinden en hun intuïties scherper te krijgen
(vgl. Zwart, 2012). Ook op deze wijze ontstaat
een vollediger beeld van de morele aspecten
van een protocol.
Rechtvaardiging van oordelen
Uiteindelijk dient elke toetsing zo goed
mogelijk verantwoord te worden. Het komt aan
op een juiste, redelijke rechtvaardiging van het
ethische oordeel. Zwakke en sterke argumenten
dienen onderscheiden te worden. Verschillende
argumenten dienen consistentie te vertonen en
mogen niet onderling in tegenspraak zijn.
Welke factoren hebben morele betekenis en
welke minder? Bij deze rechtvaardiging van het
ethische oordeel kan de ethicus als routeplanner
fungeren. Hij draagt bij aan een redelijke
verantwoording van het oordeel en geeft aan
welke factoren daarbij doorslaggevend kunnen
zijn. Als zodanig levert de ethicus een bijdrage
aan de redelijkheid en de verfijning van het
ethisch oordeel. Crosthwaite schrijft: “The role of
the ethicist … is to assist in ensuring that what action is
decided on is morally defensible” (Crosthwaite, 2005,
p. 281). Als bijvoorbeeld twijfel bestaat over de
grootte van de sample is dit een factor van
betekenis die een positief oordeel in de weg
staat.
Conclusie
De discussie over de expertise van de ethicus
zal nog wel even voortduren. Belangrijker nog
7
[NVMETC Forum nr. 2 – september 2014]
dan de vraag wat nu precies de rol van de
ethicus is, is de vraag naar de ethische expertise
van de METC in zijn geheel (vgl. Baggini 2010).
Wellicht komt hier de derde hierboven
genoemde rol voor de ethicus dan toch om de
hoek kijken, die van expert-oordelaar. Terwijl
individuen die zich deze rol menen toe te
kunnen dichten terecht worden weggezet als
arrogant, is het voor elke METC telkens weer
de taak om gezamenlijk tot een oordeel te
komen dat getuigt van een ethische expertise
die ‘harder’ is dan die van elk individu
afzonderlijk. Multidisciplinariteit, veiligheid,
openheid en dialoog zijn hierbij kernbegrippen.
Noten:
-
-
-
-
-
-
Baggini J, No one is an ethical expert. Long live ethical
expertise. In: Willems D, van den Hoven M, van der
Scheer L (red.), Ethiek in discussie. Assen: van Gorcum;
2010: p. 15-30.
Crosthwaite J, Moral expertise. A problem in the
professional ethics of professional ethicists. Bioethics
1995: 9; 361-379.
Crosthwaite J, In defence of ethicists. A commentary on
Christopher Cowley’s paper. Med Health Care Phil 2005:
8; 281-283.
Cowley C, A new rejection of moral expertise. Med
Health Care Phil 2005: 8; 273-279.
Van den Hoven M, van der Scheer L, Willems D, van
moraalridder tot ethisch analist. In: Willems D, van den
Hoven M, van der Scheer L (red.), Ethiek in discussie.
Assen: van Gorcum; 2010: p. 3-14.
Kovács J, The transformation of (bio)ethics expertise in a
world of ethical pluralism. J Med Ethics 2010:36;767770.
Zwart H, Ethical expertise in policy. In: Chadwick R (ed.),
Encyclopedia of applied ethics. Oxford: Elsevier; 2012:
157-164
------
Op weg naar de start van de EU
verordening
dr. Y.E. Donselaar
dr. C.L. van der Wilt
Secretarissen van de METC AMC
Het is zover. Dinsdag 27 mei heeft de Europese
Unie de nieuwe verordening voor geneesmiddelentrials gepubliceerd. Het moment waarop
deze regelgeving in de praktijk moet worden
gevolgd, is afhankelijk van het operationeel zijn
van de Europese portal en database. De portal
is nodig voor het digitaal indienen van de
aanvragen. De Europese database moet straks
een overzicht geven van de
geneesmiddelenstudies in Europa en de fase
waarin deze zich bevinden. In Londen vinden
nu besprekingen plaats om de vereisten
(requirements) vast te stellen waaraan deze digitale
systemen moeten voldoen en deze eerste fase
gaat zeker langer duren dan was gepland.
Brussel was not amused. De formele start ligt nu
nog op juli 2016 maar als de portal en de
database dan niet functioneren, wordt dat later.
Zomer 2016 lijkt heel ver. Toch is het aan te
bevelen de verordening nu al goed te
bestuderen en een gedegen voorbereiding in te
zetten op wat gaat komen. De verordening kent
niet alleen strakke tijdspaden, er zijn
veranderingen voor alle betrokkenen bij
geneesmiddelentrials. Buiten het bestek van dit
artikel blijft hoe een en ander in Nederland
geïmplementeerd zal worden. Dat wordt nog
vastgesteld door VWS.
Op dit moment oefent Europa met de
Voluntary Harmonisation Procedure.1 Deze
procedure is afgestemd op een vroegere versie
van de verordening. Op vrijwillige basis leggen
indieners hun protocol ter beoordeling voor.
Uiteraard hoopt de indiener dan bij de
definitieve indieningen die in de verschillende
landen daarna nog moeten plaatsvinden, snel
alle procedures te kunnen doorlopen. Net als in
de definitieve verordening is er sprake van een
Europese beoordeling die gecoördineerd wordt
door één land met consultatie van alle overige
deelnemende landen. Er zijn verschillen maar
het tijdspad is strak zowel voor de beoordelaars
als voor de indieners en de beoordeling kent in
grote lijnen dezelfde stappen als het traject dat
we straks hebben te gaan. De CCMO
coördineert de Nederlandse deelname aan de
VHP. Het AMC heeft inmiddels zo’n 9 VHP
beoordelingen gedaan met verschillende
Europese landen als coördinator.
En….eigenlijk is dat heel leuk. Terwijl we
anders bij het beoordelen van een
geneesmiddelentrial van een farmaceutisch
bedrijf geconfronteerd worden met een
8
[NVMETC Forum nr. 2 – september 2014]
protocol dat al in tig landen is beoordeeld en de
bereidheid nog een letter aan het protocol te
veranderen uiterst minimaal is, hebben we in de
VHP een kans echte veranderingen in het
protocol te bewerkstelligen. We moeten anders
kijken naar een protocol omdat er onderscheid
gemaakt moet worden tussen Grounds for nonacceptance (GNA’s) en commentaren. Aan de
GNA’s moet in ieder geval tegemoet worden
gekomen. De commentaren zijn vrijblijvender
en kunnen desnoods nog als voorwaarde bij een
goedkeuring terugkomen. Onze ervaring is dat
de coördinerende landen zorgvuldig zijn
omgegaan met onze GNA’s en commentaren.
De beoordelingsrapporten bevatten in beginsel
de reacties van de andere landen en de reactie
van de indiener. Wat er gebeurt, is volledig
transparant. De conclusie is simpel: de kwaliteit
van de beoordeling gaat omhoog door deze
procedure. Hoe meer landen er naar het
protocol kijken, hoe groter de kans dat er een
goed afgewogen beoordeling plaatsvindt waar
iedereen blij mee kan zijn.
Maar het is niet alleen rozengeur en maneschijn.
Het aantal verzoeken dat wij van de CCMO
kregen om VHP beoordelingen te doen was
ongeveer 2x zoveel als we er hebben gedaan.
Het gewone werk gaat door en naast de eigen
protocollen kunnen we er zoveel niet bij
hebben. Een andere reden is dat een
vergaderfrequentie van eens per veertien dagen
niet toereikend is om altijd aan het vereiste
tijdpad te kunnen voldoen. En dat is wel
voorspellend voor de toekomst. Iedere dag
kunnen straks studies worden ingediend via de
Europese portal en start de tijdklok. Welke
commissie wat voor soort beoordeling ook gaat
doen, de organisatie van de vergaderingen en de
verdere afhandeling zal moeten worden
aangepast. Niet voldoen aan de termijnen
betekent immers een tacid approval. Wie zwijgt,
stemt toe.
Het verzorgen van GNA’s en commentaren in
het Engels levert geen noemenswaardige
problemen op. De commissieleden leveren dat
perfect en snel aan. Onze commissie heeft
alleen de rol van concerned member state gehad en
heeft geen ervaring opgedaan met het opstellen
van een beoordelingsrapport. Dat daar veel tijd
en expertise in gestoken zal moet worden, is
wel duidelijk. Dat vereist ruim op tijd scholing
van de betrokkenen. Voor studies die
uitsluitend in Nederland gaan lopen mag het
rapport in het Nederlands. Toch zal het rapport
aan de eisen van de verordening moeten
voldoen. Men moet zich realiseren dat deze
rapporten, ook voor de alleen in Nederland
lopende studies, straks in beginsel openbaar
zullen zijn via de Europese portal.2 Bovendien
is de gedachte dat de verordening landsgrenzen
overstijgend investigator initiated onderzoek
makkelijker moet maken. Een trial die gepland
was alleen in Nederland te gaan lopen, wordt
mogelijk later uitgebreid naar andere landen.
De verordening is bij wijze van spreken
afgestemd op mooi weer. Het hele traject lijkt
ontworpen voor vrijwel perfecte protocollen
waarvoor eigenlijk nauwelijks GNA’s te
verwachten zijn. Niet zelden zijn er onderhandelingen geweest tussen een farmaceutisch
bedrijf en de EMA of FDA en is de indiener
aan handen en voeten gebonden. De verordening stelt nadrukkelijk dat adviezen van deze
instanties mee moeten wegen in de beoordeling.
Het ingediende protocol moet met veel
deskundigheid vervaardigd zijn en is het beste
ontwerp binnen de mogelijkheden. Alleen met
een dergelijk zonnig beeld van de kwaliteit van
de protocollen voor ogen is bij tekort schieten
van de beoordelende instanties een ‘tacid
approval’ te verantwoorden. Maar of dat
realistisch is, moet nog blijken. Als er wel
fundamentele kritiek is op de opzet van de trial,
is 12 dagen om te reageren erg kort om alle
neuzen een kant op te krijgen en draagvlak voor
grote veranderingen in de opzet te creëren. Bij
de 9 VHP protocollen die onze commissie
heeft beoordeeld is in enkele gevallen fundamentele kritiek geleverd die wel degelijk geleid
heeft tot ingrijpende aanpassingen. Niet voldoen aan de termijnen door de indiener zal in
de toekomst betekenen dat de aanvraag als
ingetrokken wordt beschouwd. Dan wordt het
opnieuw beginnen.
Daarnaast zijn wij als commissie gewend te
communiceren met de onderzoeker in huis.
Ook als de opdrachtgever een farmaceutisch
bedrijf is, verwachten wij dat de onderzoeker
zelf verantwoordelijkheid neemt voor de
beantwoording van onze vragen. De indiener is
echter niet meer de onderzoeker in huis maar
de farmaceut ver weg en deze zal om de
9
[NVMETC Forum nr. 2 – september 2014]
tijdslijnen te halen vermoedelijk veelal zelf het
hele traject afhandelen buiten de onderzoekers
in de verschillende landen om. De gevolgen van
de tijdsdruk voor grote multinationale
investigator driven projecten laten zich raden.
Laten we nogmaals teruggaan naar de ervaringen met de VHP. Van belang is dat de in deze
procedure beoordeelde protocollen nog
formeel moeten worden beoordeeld door de
verschillende landen. De indieners lijken dan
ook niet erg gelukkig met een ‘approval with
conditions’. Een van de protocollen kwam nadat
de hele procedure al was afgelopen, nog
tweemaal terug omdat de sponsor per se een
volledig goedgekeurd protocol wilde voor de
indieningen in de verschillende landen. Dat
wordt straks anders en wij vragen ons af hoe
een ‘approval with conditions’ in de praktijk zal
gaan werken.
De aspecten die beoordeeld moeten worden en
de eisen te stellen aan de indiening worden
uitgebreid beschreven in de verordening.
Behalve het erkennen van zwangere vrouwen
en vrouwen die borstvoeding geven als
kwetsbare groep wijkt wat daar staat niet erg af
van de huidige praktijk. Een van ons volgt voor
de NVMETC de besprekingen in Londen voor
het vaststellen van de requirements voor de
Europese portal en database. Daar wordt
duidelijk waar nog ruimte is voor interpretatie
wat de procedures betreft. Overigens zijn daar
van diverse landen vertegenwoordigers
aanwezig die het hele proces al vele jaren
volgen en precies weten wat er in Brussel
besproken is bij het tot stand komen van de
verordening. Er is veel deskundig commentaar.
Het proces loopt niet voor niets trager dan
verwacht. Daarnaast is er periodiek het
zogenaamde ‘stakeholders’ overleg waar
indieners, zowel farmaceutische fabrikanten als
vertegenwoordigers van investigator driven
onderzoek zoals de EORTC, input geven. Het
nauwlettend volgen van dit proces geeft een
beter beeld van waar we nu op afstevenen. De
aanwezigheid in Londen van de NVMETC zal
misschien niet zoveel invloed hebben op de EU
portal en database zelf maar zal wel bijdragen
aan de voorbereiding van Nederland op de
invoering van de nieuwe verordening.
Daarnaast zijn ook de contacten die nu tot
stand komen met betrokkenen uit andere EU
landen van belang.
Het zal nog even duren voordat volledig
duidelijk wordt wat de gevolgen van de
verordening voor de verschillende betrokkenen
bij klinisch onderzoek in Nederland gaan
worden. VWS moet nog besluiten hoe de
implementatie voor Nederland gaat worden.
Wij wilden alvast onze ervaringen met de VHP
met u delen op weg naar de ‘echte’ verordening.
1
Voor meer informatie over de VHP zie
http://www.hma.eu/fileadmin/dateien/Huma
n_Medicines/01About_HMA/Working_Groups/CTFG/2013_
06_CTFG_VHP.pdf
2
Omdat sommige onderdelen van het
beoordelingsrapport mogelijk vertrouwelijke
informatie kunnen bevatten, zal er nog een
document volgen waarin precies wordt
uitgewerkt welke zaken niet openbaar gemaakt
zullen worden.
------
Europese Verordening
betreffende klinische proeven
met geneesmiddelen voor
menselijk gebruik. Zorg of kans
voor Nederland?
Thera Max- Mos, MSc
werkzaam op de Clinical Study Unit van Sanofi,
namens NEFARMA en ACRON
De invoering van de Europese Verordening zal
plaatsvinden medio 2016 en zal de huidige
Europese Richtlijn 2001/20 EC vervangen.
Groot verschil met de huidige richtlijn is dat de
verordening rechtstreeks van toepassing wordt
in elke lidstaat van de Europese Unie. Er vindt
geen omzetting plaats in nationale wetgeving,
zoals nu het geval is met de richtlijn in de
WMO. Met de invoering van de verordening
zal bij ongewijzigd beleid het (internationaal)
klinisch onderzoek verdwijnen uit Nederland.
Daarvoor zijn vier redenen: de huidige
10
[NVMETC Forum nr. 2 – september 2014]
additionele vereisten conform WMO leiden tot
extra vertraging, Nederland kan nu niet
optreden als reporting Member State (rMS), de
rol en de bekostiging van de METC’s is niet in
overeenstemming met de vereisten en er is nu
geen centraal aanspreekpunt voor Nederland.
Dit zal in dit stuk nader worden toegelicht.
Klinisch geneesmiddelenonderzoek levert een
essentiële bijdrage aan kwaliteit, veiligheid en
doelmatigheid van de zorg1. Daarom is het voor
een goede implementatie essentieel dat alle
betrokken partijen nu al goed nadenken over
hoe wij in Nederland het toetsingssysteem
willen organiseren. Op welke wijze kan Nederland zich onderscheiden van andere landen met
de kwaliteit van toetsing? Wat is een goede
structuur zodat het systeem laagdrempelig is
voor arts-onderzoekers, sponsors en Nederland
een betrouwbare partner blijft voor internationaal klinisch onderzoek? In dit stuk beperk ik
mij tot de wijzigingen in de goedkeuringsprocedure. Veiligheidsrapportage, transparantie,
onderzoek met wilsonbekwamen en advanced
therapies worden buiten beschouwing gelaten.
Reikwijdte van de Verordening
In Nederland zijn in 2013 17982 studies beoordeeld volgens de WMO, waarvan 571 (32%)
geneesmiddelenstudies. Daarvan zijn 331
studies geïnitieerd door de farmaceutische
industrie en 240 zijn door onderzoekers
geïnitieerd onderzoek. Alleen de geneesmiddelenstudies zullen vallen onder de Verordening.
Alle andere studies blijven onder de WMO
vallen.
Het huidige systeem
In het huidige systeem vindt er een marginale
toets plaats door de Bevoegde Instantie
(CCMO) en wordt er een oordeel van de
METC gegeven over:
1. Deel I: Verwachte voordelen op
therapeutisch en het gebied van de
volksgezondheid, risico’s en ongemakken
voor de proefpersoon (IB/ IMPD etc. A
t/m D van het dossier) én
2. Deel II: Informed consent, bescherming
van data, vergoeding, verzekering etc.
Daarna is goedkeuring door de RvB vereist
vanuit de Kwaliteitswet zorginstellingen, of als
eindverantwoordelijke in het geval van een IST
waarbij de Raad van Bestuur optreedt als
sponsor.
Wat gaat er veranderen in de toetsingsprocedure
Met de verordening zal de beoordeling over
Deel I plaatsvinden door de reporting Member
State (rMS) waarbij de andere deelnemende
landen (concerned Member State cMS) input
kunnen leveren. Deel II wordt beoordeeld door
iedere cMS apart. Alle indieningen zullen
plaatsvinden via een centrale portal. Per land
heeft 1 autoriteit toegang tot zowel Deel I als
Deel II. De indieningen van Deel I en Deel II
kunnen tegelijk plaatsvinden. Deel I wordt bij
de rMS ingediend. Parallel daaraan dient de
cMS Deel II via de centrale portal in.
Indien de indiener Deel II niet indient parallel
aan Deel I, dan kan Deel II pas worden
ingediend nadat er een besluit is genomen over
Deel I. Dit betekent een vertraging van 52-83
dagen. Indien Nederland als cMS optimaal
invloed wil uitoefenen op Deel I is het
noodzakelijk om klaar te staan bij de eerste
indiening! Zie ook figuur 1, bron CCMO
De goedkeuringsprocedure is verdeeld in 3
fasen: validatie (10-25 dagen), beoordeling (4576 dagen) en besluit (5 dagen). In totaal 60 tot
106 dagen. Tijdens de beoordeling is er maar 1
vragenronde. Duidelijkheid van de gevraagde
documenten en vragen is dus essentieel. De
sponsor, arts-onderzoeker heeft slechts 12
dagen de tijd om te antwoorden. Het niet
houden aan de tijdslijnen leidt automatisch tot
een “withdrawal” (sponsor, Art. 63) of “tacit
approval” (autoriteiten, whereas regel 83).
De belasting voor de toetsende instantie en
onderzoekers/ sponsors is aanzienlijk
gedurende deze periode aangezien beide
partijen het zich niet kunnen permitteren af te
wijken van de tijdslijnen.
11
[NVMETC Forum nr. 2 – september 2014]
Figuur 1.
Verschillen Nationaal en Internationaal
onderzoek
Voor nationaal onderzoek en internationaal
onderzoek waarbij Nederland het enige
Europese deelnemende land is (denk aan bijv.
een fase I studie die loopt in de Verenigde
Staten en NL) is NL in principe de rMS. Bij
internationaal onderzoek met twee of meer
Europese landen kan het zijn dat een ander
land het beoordelingsrapport schrijft over Deel
I. Nederland heeft vanzelfsprekend de ambitie
om preferred rMS te zijn.
•
Wat is er nodig voor een goede
implementatie
Voor een goede implementatie zijn de volgende
elementen van belang:
• Centrale coördinatie. De centrale
coördinatie van de dossiers moet goed
geregeld zijn, conform de vereisten van de
verordening.
• Zorgvuldigheid. De commissie is goed
toegerust om Deel I en Deel II te kunnen
beoordelen (de juiste expertise,
onafhankelijk, doelmatig en snel) en kan
ook optreden als rMS.
•
Onafhankelijkheid. De onafhankelijkheid
van de toetsing is gewaarborgd. Art. 93 van
de verordening zegt dat “Member states shall
ensure that the persons validating and assessing the
application do not have conflicts of interest, are
independent of the sponsor, of the trial site and the
investigators involved and persons financing the
clinical trial”. In het geval van een
onderzoeker geïnitieerde studie waarvoor
de RvB of directie van een publieke
instelling verantwoordelijk is, is indiening
bij de METC van het eigen ziekenhuis niet
langer mogelijk.
Snelheid. Geen striktere regelgeving dan
de Verordening gekoppeld aan
eenduidigheid van de inhoud van Deel II.
• de PIF volgens het (nieuwe) CCMO
model
• een ongetekend standaard contract
• eenduidige informatie omtrent de
financiering
• de onderzoekersverklaring
• een ongetekende DSMB charter
(Annex 1 punt 233)
• proefpersonenverzekering
12
[NVMETC Forum nr. 2 – september 2014]
•
•
•
Parallelliteit. De goedkeuring van de RvB
valt buiten de verordening maar is een
belangrijk onderdeel van het
toetsingsproces in Nederland voordat men
kan starten in een centrum. Een werkbare
oplossing is om deze toetsing parallel te
laten lopen. Dit kan bovendien een vangnet
zijn voor eventuele extra vereisten, zoals
bijvoorbeeld het getekend contract.
Duidelijkheid. Er moet duidelijkheid zijn
over de definitie van substantiële
amendementen voor Deel II en hoe snel
goedkeuring kan worden gegeven. Denk
aan bijvoorbeeld het toevoegen van centra.
Nederlands onderzoek Kortere tijdslijnen
voor Nederlands onderzoek waarmee NL
haar concurrentiepositie versterkt. Dit is
gunstig voor onderzoekers gedreven
onderzoek en Fase I onderzoek.
De Europese Verordening is een kans voor
Nederland als alle betrokken partijen van VWS,
CCMO, METC’s, farmaceutische bedrijven,
onderzoekers, wetenschapsbureaus, Raden van
Bestuur tot apothekers nadenken over hun
eigen rol na de implementatie van de
Verordening. Dit leidt tot een goede structuur
waarbij de bescherming van de proefpersoon
optimaal is en patiënten toegang blijven houden
tot de nieuwste ontwikkelingen.
Referenties:
1. Brief aan minister Schippers dd 02 December 2013,
van NFU/ STZ/ KNAW/ ZonMw/
Gezondheidsraad/ Nefarma/ VSOP/ NFK/
Hersenstichting NL
2. Jaarverslag CCMO 2013
3. EU verordening Nr. 536/2014 “betreffende
klinische proeven met geneesmiddelen voor
menselijk gebruik en tot intrekking van Richtlijn
2001/20/EG” dd 27 mei 2014
------
Noot van het bestuur NVMETC
Het bestuur van de NVMETC heeft mevrouw
Thera Max- Mos gevraagd haar visie te geven
over de nieuwe verordening vanuit het
gezichtspunt van de industrie. De opvattingen
van de industrie zijn helder. Haar visie op de
beoordeling van instellingseigen onderzoek
door de eigen METC is vooralsnog niet in
overeenstemming met de visie van het bestuur
van de NVMETC en van de toezichthouder.
Onze mening is dat op grond van de huidige
eisen de onafhankelijkheid van de instellingsgebonden METC voldoende is gewaarborgd
(zoals dat ook voor de IRB in de VS geldt).
Daarnaast moet opgemerkt worden dat ethische
aspecten van de toetsing niet mogen worden
vergeten bij de beoordeling van onderzoek.
Colofon
Het nieuwsblad van de NVMETC,
METCforum, verschijnt twee tot drie keer per
jaar. Het blad wordt toegezonden aan de leden.
Het nieuwsblad wordt ook op de website
gepubliceerd. Zie hiervoor www.nvmetc.nl.
Ingezonden artikelen of brieven verwoorden de
visie van de auteur. De redactie houdt zich het
recht voor ingezonden artikelen of brieven te
redigeren, in te korten of niet te publiceren.
Het bestuur van de NVMETC:
- Dr. F. Lekkerkerker, vzt
- Mw. Dr. Y. Donselaar
- Mw. Mr. S. de Weerd-Hamer
- Dr. K. Hoekman
- Prof. Dr. B. Wilffert
- Dr. M.J.P.A. Janssens

Download Report