> Retouradres Postbus 320, 1110 AH Diemen
College voor
zorgverzekeringen
Pakket
Aan de Minister van Volksgezondheid,
Welzijn en Sport
Postbus 20350
2500 EJ DEN HAAG
Eekholt 4
1112 XH Diemen
Postbus 320
1110 AH Diemen
www.cvz.nl
[email protected]
0530.2014043119
T +31 (0)20 797 89 59
Contactpersoon
mw. J.E. de Boer
T +31 (0)20 797 85 23
Datum
Betreft
27 maart 2014
GVS rapport 14/08 canagliflozine (Invokana®)
Onze referentie
2014043119
Geachte mevrouw Schippers,
In uw brief van 13 januari 2014 heeft u het College voor zorgverzekeringen (CVZ)
verzocht een beoordeling uit te voeren over de vraag of het middel canagliflozine
(Invokana®) onderling vervangbaar is met een middel dat is opgenomen in het
verzekerde pakket. Het CVZ heeft de inhoudelijke beoordeling, inmiddels
afgerond. De overwegingen hierbij treft u aan in het GVS-rapport dat als bijlage is
toegevoegd.
Canagliflozine is beschikbaar als tabletten (filmomhuld) in de sterkten 100 mg en
300 mg. Het is een SGLT2-remmer (‘sodium glucose co-transporter 2’-remmer).
Canagliflozine is geïndiceerd voor gebruik bij volwassen patiënten van 18 jaar en
ouder met diabetes mellitus type 2 (DM type 2), om de bloedglucoseregulatie te
verbeteren. Het kan worden gebruikt in monotherapie, bij ongeschiktheid voor
metformine, en in combinatie met orale antidiabetica en/of insuline, wanneer deze
behandeling, in combinatie met dieet en lichaamsbeweging geen adequate
verbetering van de bloedglucoseregulatie geeft. De aanbevolen dosis is 100- 300
mg eenmaal oraal per dag als monotherapie of als add-on in combinatie met een
oraal antidiabeticum of met insuline.
De registratiehouder vraagt vergoeding voor toepassing van canagliflozine in
tweevoudige combinatie met metformine, niet voor toepassing in monotherapie of
combinatie met insuline.
Uitkomst beoordeling
Bij de behandeling van volwassen patiënten met DM type 2 heeft canagliflozine,
toegevoegd aan metformine in tweevoudige combinatie, een gelijke
therapeutische waarde als toevoeging van sulfonylureumderivaten, DPP-4
remmers, pioglitazon en dapagliflozine.
Op basis van de criteria van onderlinge vervangbaarheid kan worden
geconcludeerd dat canagliflozine (Invokana®) onderling vervangbaar is met de
andere op bijlage 1B opgenomen SGLT2-remmer in het GVS: dapagliflozine
(Forxiga®).
Pagina 1 van 2
Op grond hiervan adviseren wij u canagliflozine op te nemen in een nieuw te
vormen cluster op bijlage 1A, tezamen met dapagliflozine. Als standaarddosering
voor canagliflozine kan 100 mg worden gehanteerd. Voor dapagliflozine kan 10
mg als standaarddosering worden aangehouden.
Daarnaast adviseren wij u om aan de opname van canagliflozine in het GVS
bijlage 2 voorwaarden te verbinden, zoals die ook gelden voor dapagliflozine:
College voor
zorgverzekeringen
Pakket
Datum
27 maart 2014
Onze referentie
2014043119
“Uitsluitend voor een verzekerde met diabetes mellitus type 2 die niet behandeld
kan worden met de combinatie van sulfonylureumderivaat en metformine
vanwege contra-indicaties of intolerantie voor het sulfonylureumderivaat en dit
middel gebruikt als tweevoudige behandeling in combinatie met metformine.”
Hoogachtend,
dr. A. Boer
Lid Raad van Bestuur
Pagina 2 van 2
GVS-rapport 14/08
®
canagliflozine (Invokana )
Datum
Status
27 maart 2014
Definitief
DEFINITIEF | GVS-rapport canagliflozine (Invokana®)
Colofon
Volgnummer
2014009016
Contactpersoon
M. van der Graaff
+31 (0)20 797 88 92
Afdeling
Pakket
Uitgebracht aan
de minister van Volksgezondheid, Welzijn en Sport
Bijlage(n)
1
Auteurs
dr. M. van der Graaff
Pagina 1 van 12
DEFINITIEF | GVS-rapport canagliflozine (Invokana®)
Inhoud
Colofon—1
1. Inleiding—5
1.1
Canagliflozine (Invokana®)—5
1.2
Voorstel fabrikant opname GVS—5
2. Beoordeling onderlinge vervangbaarheid—7
2.1
Beoordeling opname canagliflozine (Invokana®) in het GVS—7
2.2
Beoordeling criteria onderlinge vervangbaarheid—7
2.3
Conclusie onderlinge vervangbaarheid—9
2.4
Standaarddosis—9
3.
Conclusie plaats in het GVS—10
4.
Literatuur—12
Pagina 3 van 12
DEFINITIEF | GVS-rapport canagliflozine (Invokana®)
1.
Inleiding
In de brief van 13 januari 2014 verzoekt de minister van Volksgezondheid, Welzijn
en Sport het College voor zorgverzekeringen een inhoudelijke toetsing uit te voeren
over canagliflozine (Invokana®).
1.1
Canagliflozine (Invokana®)
Samenstelling
Filmomhulde tabletten met canagliflozine-hemihydraat in twee sterkten,
overeenkomend met respectievelijk 100 mg en 300 mg canagliflozine.1
Geregistreerde indicatie
Gebruik bij volwassen patiënten van 18 jaar en ouder met diabetes mellitus type 2
(DM type 2), om de bloedglucoseregulatie te verbeteren, te gebruiken in
monotherapie, bij ongeschiktheid voor metformine, en in combinatie met orale
antidiabetica en/of insuline, wanneer deze behandeling, in combinatie met dieet en
lichaamsbeweging geen adequate verbetering van de bloedglucoseregulatie geeft.
Dosering
De aanbevolen startdosering van canagliflozine is 100 mg eenmaal daags. Bij
patiënten die canagliflozine 100 mg eenmaal daags verdragen en een eGFR hebben
van ≥ 60 ml/min/1,73 m2 of een CrCl van ≥ 60 ml/min en een striktere
bloedglucoseregulatie nodig hebben, kan de dosis worden verhoogd tot 300 mg
eenmaal daags.
1.2
Voorstel fabrikant opname GVS
Canagliflozine behoort tot de nieuwe farmacotherapeutische klasse van
natriumglucose-co-transporter 2 (SGLT2) receptor antagonisten. Van deze klasse
geneesmiddelen is de vertegenwoordiger dapagliflozine (Forxiga®) reeds
opgenomen in de Regeling zorgverzekering (Rzv) op bijlage 1B. De fabrikant claimt
dat canagliflozine als onderling vervangbaar beschouwd kan worden met
dapagliflozine. De fabrikant stelt daarom voor canagliflozine (Invokana®) op te
nemen in bijlage 1A van de Rzv in een nieuw te vormen cluster, samen met
dapagliflozine.
Pagina 5 van 12
DEFINITIEF | GVS-rapport canagliflozine (Invokana®)
2.
Beoordeling onderlinge vervangbaarheid
Om de plaats van een geneesmiddel in het GVS te kunnen vaststellen, wordt eerst
beoordeeld of het onderling vervangbaar is met reeds in het GVS opgenomen
geneesmiddelen.
2.1
Beoordeling opname canagliflozine (Invokana®) in het GVS
Canagliflozine (Invokana®) is een nieuw oraal geneesmiddel geïndiceerd voor
behandeling van volwassenen met DM2 (diabetes mellitus type 2) ter verbetering
van de bloedglucoseregulatie, te gebruiken als monotherapie en in combinatie met
andere glucoseverlagende geneesmiddelen, waaronder insuline.
Canagliflozine heeft als ATC-code A10BX11 en behoort tot de farmacotherapeutische groep van natriumglucose-co-transporter 2 (SGLT2) receptor
antagonisten. SGLT2 komt tot expressie in de proximale niertubuli en zorgt voor
reabsorptie van gefilterde glucose vanuit de niertubuli. Door remming van het
SGLT2 vermindert canagliflozine de reabsorptie van gefilterde glucose en verlaagt
het de renale glucosedrempel. Hierdoor neemt de excretie van glucose in de urine
toe en verlaagt de plasmaglucose spiegel via een insuline-onafhankelijk
mechanisme. Dit leidt bij diabetes mellitus type 2 tot een lager HbA1c-gehalte en
lagere nuchtere en postprandiale glucosewaarden. De verhoogde excretie van
glucose in de urine leidt tot osmotische diurese, verlaging van de systolische
bloeddruk, verlies van calorieën en een vermindering van lichaamsgewicht.
Gezien het bovenstaande komt voor toetsing van de onderlinge vervangbaarheid van
canagliflozine (Invokana®) het geneesmiddel dapagliflozine (Forxiga®)in
aanmerking, de andere SGLT2-remmer die is opgenomen op bijlage 1B in het GVS.
Voor details wordt verwezen naar het farmacotherapeutisch rapport over
canagliflozine dat als bijlage hierbij gevoegd is.2
Aan de aanspraak op dapagliflozine zijn nadere indicatievoorwaarden verbonden via
bijlage 2 onderdeel 86 van de Regeling zorgverzekering.3 Op grond van deze nadere
voorwaarden is vergoeding van het gebruik van dapagliflozine beperkt:
“Uitsluitend voor een verzekerde met diabetes mellitus type 2 die niet behandeld
kan worden met de combinatie van sulfonylureumderivaat en metformine vanwege
contra-indicaties of intolerantie voor het sulfonylureumderivaat en dit middel
gebruikt als tweevoudige behandeling in combinatie met metformine”.
2.2
Beoordeling criteria onderlinge vervangbaarheid
Gelijksoortig indicatiegebied
Evenals dapagliflozine, de andere SGLT2-remmer die is opgenomen in het GVS, is
canagliflozine geïndiceerd voor de hoofdindicatie gebruik bij volwassenen met DM2,
ter verbetering van de glykemische controle, te gebruiken als monotherapie en in
twee- of drievoudige combinatie met andere bloedglucoseverlagende
geneesmiddelen. Tussen dapagliflozine en canagliflozine bestaan onderling wat
kleine verschillen wat betreft de onderzochte combinaties. Beide geneesmiddelen
Pagina 7 van 12
DEFINITIEF | GVS-rapport canagliflozine (Invokana®)
zijn geregistreerd voor de belangrijkste indicatie: toepassing in tweevoudige orale
combinatietherapie met metformine.1,4,5,6
Conclusie: Er is sprake van een gelijksoortig indicatiegebied.
Gelijke toedieningsweg
Zowel canagliflozine als dapagliflozine worden oraal toegediend.
Conclusie: er is sprake van een gelijke toedieningsweg.
Bestemd voor dezelfde leeftijdscategorie
Canagliflozine en dapagliflozine zijn beide bestemd voor behandeling van
volwassenen met DM2.
Conclusie: De genoemde geneesmiddelen zijn bestemd voor dezelfde
leeftijdscategorie.
Klinische relevante verschillen in eigenschappen
Gunstige effecten: Twee actief gecontroleerde non-inferioriteitsstudies tonen aan dat
toevoeging van canagliflozine 100 mg aan metformine in tweevoudige therapie
bijdraagt aan een klinische significante verbetering van de bloedglucose-regulatie,
vergelijkbaar met de daling bij toevoeging van glimepiride (gemiddelde reductie
HbA1c van -0,8% vs. -0,8%, respectievelijk) of toevoeging van sitagliptine 100 mg
(-0,7% vs. -0,7%, respectievelijk) bij patiënten die onvoldoende gereguleerd zijn op
optimaal gedoseerde metformine monotherapie. Toevoeging van canagliflozine 100
mg en 300 mg aan metformine leidt tot een statistisch significante gewichtsreductie
van ca. 4-5 %, groter dan bij toevoeging van glimepiride (1% gewichtstoename) of
toevoeging van sitagliptine (1% gewichtsreductie). De verschillen in gewichtsverandering bij toevoeging van canagliflozine ten opzichte van glimepiride blijven
behouden tot en met 104 weken. Studies met een langere follow-up duur zijn nodig
om de effecten van canagliflozine op lange termijn uitkomsten als mortaliteit,
ziektegerelateerde mortaliteit en morbiditeit te kunnen vaststellen.
Op basis van indirecte vergelijkingen geeft toevoeging van canagliflozine 100 mg
aan metformine na 52 weken een HbA1c daling die vergelijkbaar is met de daling
door toevoeging van dapagliflozine 10 mg aan metformine. Op grond van eerdere
beoordelingen is vastgesteld dat toevoeging van dapagliflozine vergelijkbare HbA1c
effecten heeft als toevoeging van pioglitazon en DPP-4 remmers. Deze conclusie
geldt dus ook voor canagliflozine 100 mg.
Toevoeging van canagliflozine 300 mg aan metformine geeft een HbA1c daling die
statistisch significant groter is dan de daling bij toevoeging van dapagliflozine 10
mg, beide middelen vergeleken ten opzichte van toevoeging van een SU-derivaat.
Ongunstige effecten: De totale incidentie van bijwerkingen bij behandeling met
canagliflozine was vergelijkbaar met de incidentie van bijwerkingen in de placeboarm. Kenmerkend voor het bijwerkingenprofiel van canagliflozine zijn genitale
infecties, urineweginfecties en hypoglykemie. Bij ongeveer 10% van de vrouwen die
een behandeling ondergaan met canagliflozine treedt vulvovaginale candidiasis op.
Bij mannen doet zich vaak balanitis voor. Het werkingsmechanisme van
canagliflozine geeft geen aanleiding tot het optreden van hypoglykemie, maar bij
combinatie van canagliflozine met insuline of een SU-derivaat, geneesmiddelen die
Pagina 8 van 12
DEFINITIEF | GVS-rapport canagliflozine (Invokana®)
hypoglykemie kunnen veroorzaken, neemt het risico op het ontstaan van
hypoglykemieën sterk toe. Het veiligheidsprofiel van canagliflozine komt overeen
met dat van dapagliflozine: het type, de ernst en de frequenties van de gemelde
bijwerkingen zijn vergelijkbaar. Op basis van bovenstaande bevindingen kunnen de
ongunstige effecten van canagliflozine en dapagliflozine als vergelijkbaar worden
beschouwd.
Conclusie: Tussen canagliflozine en dapagliflozine bestaan geen klinisch relevante
verschillen in eigenschappen.
2.3
Conclusie onderlinge vervangbaarheid
Op grond van de uitkomst van de toetsing op onderlinge vervangbaarheid aan de
hand van bovenstaande criteria gelijksoortig indicatiegebied, gelijke toedieningsweg,
bestemd voor dezelfde leeftijdscategorie en klinische relevante verschillen in
eigenschappen kan worden geconcludeerd dat canagliflozine onderling vervangbaar
is met dapagliflozine.
2.4
Standaarddosis
Er is geen DDD vastgesteld door de WHO voor canagliflozine. De aanbevolen
dosering is 100 mg eenmaal daags.1,4 Dit is tevens de standaarddosering.
Pagina 9 van 12
DEFINITIEF | GVS-rapport canagliflozine (Invokana®)
3
Conclusie plaats in het GVS
Op grond van bovenstaande overwegingen kan canagliflozine als onderling vervangbaar
worden beschouwd met dapagliflozine. Canagliflozine kan daarom worden opgenomen op
bijlage 1A van de Regeling zorgverzekering in een nieuw te vormen cluster samen met
dapagliflozine, met een standaarddosering van 100 mg.
Pagina 10 van 12
DEFINITIEF | GVS-rapport canagliflozine (Invokana®)
Pagina 11 van 12
DEFINITIEF | GVS-rapport canagliflozine (Invokana®)
4
Literatuur
1.
2.
3.
4.
5.
6.
European Medicines Agency. Samenvatting van de Productkenmerken (SmPC)
canagliflozine (Invokana®).
College voor zorgverzekeringen. FT-rapport canagliflozine (Invokana®). 2014.
Regeling zorgverzekering dd 08-01-2014, Bijlage 2.
http://wetten.overheid.nl/BWBR0018715/Bijlage2/ geldigheidsdatum_18-03-2014
European Medicines Agency. European Assessment Report canagliflozine
(Invokana®). EMA. 2013.
European Medicines Agency. Samenvatting van de productkenmerken (SmPC)
dapagliflozine (Forxiga®).
European Medicines Agency. European Assessment Report dapagliflozine
(Forxiga®), 2012.
Pagina 12 van 12
Farmacotherapeutisch rapport canagliflozine (Invokana®)
voor behandeling van volwassenen met ‘diabetes mellitus type 2’
De Wetenschappelijke AdviesRaad heeft een farmacotherapeutisch rapport vastgesteld voor het
geneesmiddel canagliflozine (Invokana®) in filmomhulde tabletten met 100 mg / 300 mg werkzame stof.
Voor de bepaling van de therapeutische waarde add-on therapie in tweevoudige combinatie met
metformine is vergeleken met toevoeging van een SU-derivaat, sitagliptine, dapagliflozine of pioglitazon
aan metformine. Hierbij is zij tot onderstaande conclusies gekomen.
- Bij de behandeling van diabetes mellitus type 2 heeft canagliflozine, toegevoegd aan metformine in
tweevoudige combinatie, een gelijke therapeutische waarde als een SU-derivaat, DPP-4 remmers,
dapagliflozine of pioglitazon.
Canagliflozine (Invokana®), filmomhulde tablet 100 en 300 mg voor oraal gebruik
Geregistreerde indicatie. ‘Toepassing bij volwassen patiënten van 18 jaar en ouder met diabetes
mellitus type 2 (DM type 2), om de bloedglucoseregulatie te verbeteren, te gebruiken in monotherapie,
bij ongeschiktheid voor metformine, en in combinatie met orale antidiabetica en/of insuline, wanneer
deze behandeling, in combinatie met dieet en lichaamsbeweging geen adequate verbetering van de
bloedglucoseregulatie geeft.
Dosering. 100- 300 mg 1x/ dag oraal als monotherapie of als add-on in combinatie met een oraal
antidiabeticum of met insuline.
Werkingsmechanisme. Canagliflozine is een vertegenwoordiger van een relatief nieuwe klasse van
orale antidiabetica (OAD), de SGLT2-remmers (‘sodium glucose co-transporter 2’-remmers). SGLT2 is de
belangrijkste drager voor reabsorptie van glucose uit het glomerulaire filtraat. Door remming van de
renale glucose reabsorptie vindt excretie van glucose via de urine plaats (glucosurie). Op deze wijze daalt
het glucose gehalte in het bloed. De hoeveelheid glucose die de nier onder invloed van canagliflozine
uitscheidt is afhankelijk van de glucoseconcentratie in het bloed en van de GFR. De uitscheiding van
glucose via de urine gaat gepaard met calorieverlies en gewichtsverlies. De werking van canagliflozine is
onafhankelijk van de β-cel functie en de insulinegevoeligheid.
Bijzonderheden: De registratiehouder vraagt vergoeding voor toepassing van canagliflozine in tweevoudige combinatie met metformine, niet voor toepassing in monotherapie of combinatie met insuline.
Samenvatting therapeutische waarde
Gunstige effecten. Twee actief gecontroleerde non-inferioriteitsstudies tonen aan dat toevoeging van
canagliflozine 100 mg aan metformine in tweevoudige therapie bijdraagt aan een klinische significante
verbetering van de bloedglucose-regulatie, vergelijkbaar met de daling bij toevoeging van glimepiride
(gemiddelde reductie HbA1c van -0,8% vs. -0,8%, respectievelijk) of toevoeging van sitagliptine 100 mg
(-0,7% vs. -0,7%, respectievelijk) bij patiënten die onvoldoende gereguleerd zijn op optimaal
gedoseerde metformine monotherapie. Toevoeging van canagliflozine 100 mg en 300 mg aan metformine
leidt tot een statistisch significante gewichtsreductie van ca. 4-5 %, groter dan bij toevoeging van
glimepiride (1% gewichtstoename) of toevoeging van sitagliptine (1% gewichtsreductie). De verschillen
in gewichtsverandering bij toevoeging van canagliflozine ten opzichte van glimepiride blijven behouden
tot en met 104 weken. Studies met een langere follow-up duur zijn nodig om de effecten van
canagliflozine op lange termijn uitkomsten als mortaliteit, ziektegerelateerde mortaliteit en morbiditeit te
kunnen vaststellen. Op basis van indirecte vergelijkingen geeft toevoeging van canagliflozine 100 mg aan
metformine na 52 weken een HbA1c daling die vergelijkbaar is met de daling door toevoeging van
dapagliflozine 10 mg aan metformine.
zaaknr 2013133657
volgnr 2014009004
- definitief -
Pagina 1 van 20
Op grond van eerdere beoordelingen is vastgesteld dat toevoeging van dapagliflozine vergelijkbare HbA1c
effecten heeft als toevoeging van pioglitazon en DPP-4 remmers. Deze conclusie geldt dus ook voor
canagliflozine 100 mg. Toevoeging van canagliflozine 300 mg aan metformine geeft een HbA1c daling die
statistisch significant groter is dan de daling bij toevoeging van dapagliflozine 10 mg, beide middelen
vergeleken ten opzichte van toevoeging van een SU-derivaat.
Ongunstige effecten. De totale incidentie van bijwerkingen bij behandeling met canagliflozine was
vergelijkbaar met de incidentie van bijwerkingen in de placebo-arm. Kenmerkend voor het
bijwerkingenprofiel van canagliflozine zijn genitale infecties, urineweginfecties en hypoglykemie. Bij
ongeveer 10% van de vrouwen die een behandeling ondergaan met canagliflozine treedt vulvovaginale
candidiasis op. Bij mannen doet zich vaak balanitis voor. Het werkingsmechanisme van canagliflozine
geeft geen aanleiding tot het optreden van hypoglykemie, maar bij combinatie van canagliflozine met
insuline of een SU-derivaat, geneesmiddelen die hypoglykemie kunnen veroorzaken, neemt het risico op
het ontstaan van hypoglykemieën sterk toe. Het veiligheidsprofiel van canagliflozine komt overeen met
dat van dapagliflozine: het type, de ernst en de frequenties van de gemelde bijwerkingen zijn
vergelijkbaar. Op basis van bovenstaande bevindingen kunnen de ongunstige effecten van canagliflozine
en dapagliflozine als vergelijkbaar worden beschouwd.
Ervaring. De ervaring met canagliflozine is beperkt, evenals de ervaring met dapagliflozine (eind 2012
op de markt). De ervaring met SU-derivaten en pioglitazon is ruim. Deze producten zijn langer dan 10
jaar op de markt. Sitagliptine kwam in 2007 beschikbaar. De ervaring met dit product is voldoende.
Toepasbaarheid. De toepasbaarheid van canagliflozine is breed en vergelijkbaar met dapagliflozine. Net
als dapagliflozine kan canagliflozine het effect van diuretica versterken. De werkzaamheid van beide
middelen is afhankelijk van de nierfunctie. Bij patiënten met matig-ernstig nierfalen is de werkzaamheid
mogelijk verminderd. Bij patiënten met ernstig nierfalen of ESRD is de werkzaamheid mogelijk afwezig.
De toepasbaarheid van canagliflozine is groter dan die van pioglitazon, maar kleiner dan die van
sitagliptine (DPP-4 remmer).
Gebruiksgemak. Er is geen verschil in gebruiksgemak tussen canagliflozine, dapagliflozine, pioglitazon,
DPP-4 remmers en SU-derivaten. De toediening van alle geneesmiddelen is oraal.
Eindconclusie therapeutische waarde.
Op basis van directe en indirecte vergelijkingen bewerkstelligt toevoeging van canagliflozine 100 mg aan
metformine in tweevoudige therapie een daling van het HbA1c die vergelijkbaar is met het effect na
toevoeging van het SU-derivaat glimepiride, de DPP-4 remmer sitagliptine 100 mg en dapagliflozine 10
mg bij patiënten die onvoldoende gereguleerd zijn op optimaal gedoseerde metformine monotherapie. De
toevoeging van canagliflozine 300 mg aan metformine geeft een statistisch significante, sterkere daling
dan toevoeging van dapagliflozine 10 mg, beide vergeleken ten opzichte van toevoeging van een SUderivaat. De ongunstige effecten zijn qua profiel vergelijkbaar met die van dapagliflozine. Qua ernst is
het bijwerkingenprofiel vergelijkbaar met dat van sitagliptine. De veiligheid van canagliflozine bij
langdurig gebruik is niet vastgesteld. Bij de behandeling van volwassen patiënten met DM type 2 heeft
canagliflozine, toegevoegd aan metformine in tweevoudige combinatie, een gelijke therapeutische waarde
als SU-derivaten, DPP-4 remmers, pioglitazon en dapagliflozine. Voor canagliflozine ontbreken, in
tegenstelling tot de SU-derivaten, gegevens over effecten op het voorkomen van complicaties van DM
type 2 op de lange termijn.
zaaknr 2013133657
volgnr 2014009004
- definitief -
Pagina 2 van 20
1.
Aandoening
Ontstaanswijze. Bij het ontstaan van diabetes mellitus type 2 (DM type 2) spelen zowel genetische als
omgevingsfactoren een rol. In de pathogenese staan twee verschijnselen centraal: een toegenomen
insulineresistentie in lever-, spier- en vetweefsel en een zekere mate van disfunctie van de β-cellen van
de eilandjes van Langerhans, waardoor de insulinesecretie onvoldoende is. Bij de ontwikkeling van
insulineresistentie speelt het lichaamsgewicht een belangrijke rol. Bij adipeuze patiënten kan
gewichtsvermindering vaak de gestoorde glucosetolerantie herstellen, met name in de vroege fase van de
ziekte. Insulineresistentie gaat vaak samen met hypertensie, overgewicht, hypertriglyceridemie en een
verlaagde HDL-cholesterolspiegel.1 Dit cluster van metabole afwijkingen wordt ook wel syndroom X of
insulineresistentiesyndroom genoemd. Het veelvuldig voorkomen van meerdere risicofactoren voor harten vaatziekten bij patiënten met DM type 2 verklaart mede waarom de incidentie van cardiovasculaire
aandoeningen en sterfte hoger ligt dan in de gemiddelde bevolking (2–4x hoger bij mannen en 4–6x
hoger bij vrouwen met DM type 2).2
Symptomen. DM is een chronische aandoening, veroorzaakt door een relatief of absoluut tekort aan
insuline. Daarbij ontstaan belangrijke veranderingen in de koolhydraat-, eiwit- en vetstofwisseling. Het
belangrijkste kenmerk is het te hoge bloedglucosegehalte. Dit gehalte wordt bepaald door een
wisselwerking tussen insuline, geproduceerd door de β-cellen van de eilandjes van Langerhans in de
pancreas, en lichaamseigen stoffen die antagonistisch werken ten opzichte van insuline, zoals glucagon,
catecholaminen, groeihormoon en glucocorticoïden. Onder normale omstandigheden wordt het
bloedglucosegehalte tussen 4–8 mmol/l gehouden. Bij DM is dit evenwicht verstoord.2
Prevalentie/incidentie. Op 1 januari 2011 werden er in Nederland 834.100 mensen met diabetes
mellitus gediagnosticeerd bij de huisarts (type 1 of 2) geïdentificeerd. Ongeveer 90% van alle
diabetespatiënten heeft DM type 2. Op 1 januari 2011 waren dat ongeveer 750.690 personen.3 Volgens
de Diabetes Vereniging Nederland (DVN) hadden in 2011 ongeveer 900.000 mensen DM type 2.4
De incidentie en prevalentie van DM type 2 nemen vooral de laatste jaren in Nederland flink toe. Redenen
hiervoor zijn een verbeterde diagnose, demografische ontwikkelingen en een stijging van het aantal
mensen met overgewicht.5
Ernst. Er bestaat een relatie tussen de mate van de hyperglykemie en het ontstaan van de langetermijn
schade, zowel op microvasculair (retinopathie, nefropathie) als op macrovasculair niveau (coronaire
hartziekte, CVA). Een optimale bloedglucoseregulatie met orale bloedglucoseverlagende middelen
(metformine en sulfonylureumderivaten) of insuline leidt tot met name een daling van de omvang van de
microvasculaire schade. Voor een vermindering van de macrovasculaire schade is het behandelen van
andere risicofactoren voor hart- en vaatziekten, zoals hypertensie en hypercholesterolemie, alsmede
stoppen met roken van veel groter belang.6
Bloedglucoseregulatie. Met een optimale bloedglucoseregulatie kan men complicaties bij diabetes
mellitus op de korte termijn voorkomen. Op grond van de recent herziene NHG-standaard DM type 2
worden hierbij voor de glucosespiegel de volgende streefwaarden gehanteerd: nuchtere glucose 4-7
mmol/l, glucose 2 uur postprandiaal <9 mmol/l. Op grond van recente inzichten zijn de streefwaarden
voor het HbA1c gedifferentieerd. De leeftijd van de patiënt, de intensiteit van de diabetesbehandeling en
de diabetesduur zijn de belangrijkste factoren die van invloed zijn op de HbA1c streefwaarde. Voor
patiënten < 70 jaar is de streefwaarde  53 mmol/mol, voor oudere patiënten met langere ziekteduur
gelden hogere waarden. Zo geldt voor patiënten > 70 jaar die langer dan 10 jaar diabetes hebben en een
intensieve diabetesbehandeling ondergaan een streefwaarde van  64 mmol/mol.1 De glykemische
controle wordt vooral beoordeeld aan de hand van de nuchtere bloedglucosewaarde en het HbA1c gehalte
(vooral informatief over de metabole instelling gedurende de voorafgaande 8 - 12 weken).2 De HbA1c
waarde werd vroeger uitgedrukt als percentage maar sinds 2010 als mmol/mol. Een HbA1c waarde van
7% komt overeen met 53 mmol/mol. Een daling van de HbA1c-waarde van 1% is in de nieuwe eenheid
een daling van 11 mmol/mol.7
Behandeling. Bij de behandeling van DM type 2 wordt met orale bloedglucoseverlagende middelen in
principe pas gestart indien met voedingsadviezen, met name gericht op gewichtsreductie, en stimulering
van de lichamelijke activiteit, na drie maanden de streefwaarden voor de bloedglucosespiegels niet
worden bereikt.1
De volgende (groepen) middelen zijn beschikbaar:

oraal: metformine, SU-derivaten, acarbose, repaglinide, pioglitazon, DPP-4 remmers (sitagliptine,
linagliptine, vildagliptine, saxagliptine en alogliptine) en de SGLT2 remmer dapagliflozine.

subcutaan: insuline, GLP-1 receptor agonisten (exenatide, liraglutide)
Alleen voor de SU-derivaten, metformine en insuline is een vermindering van (met name
microvasculaire) langetermijncomplicaties aangetoond.
zaaknr 2013133657
volgnr 2014009004
- definitief -
Pagina 3 van 20
Het volgende stappenplan wordt aangeraden indien leefstijladviezen onvoldoende werkzaam zijn (NHGstandaard 2013).1
Stap 1: starten met metformine (monotherapie).
Stap 2: voeg een SU-derivaat toe, bij voorkeur gliclazide (tweevoudige therapie)
Stap 3: voeg eenmaal per dag een avonddosering middellangwerkend NPH-insuline toe aan de orale
bloedglucoseverlagende middelen (drievoudige therapie). Bij personen met frequent ernstige nachtelijke
hypoglykemieën kan worden overgestapt op een langwerkend insuline analoog (insuline glargine, insuline
detemir). Indien de glykemische instelling onvoldoende blijft, kan worden overgestapt op:

tweemaal daags mix-insuline met een combinatie van een kort- en langwerkend insuline óf

een basaal-bolus regime met een snel/kortwerkend insuline vóór de hoofdmaaltijden
gecombineerd met middellangwerkend insuline voor de nacht.
Indien niet wordt uitgekomen met één van bovenstaande middelen (metformine, een SU-derivaat,
insuline) vanwege bijwerkingen of contraindicaties, dan dienen eerst de andere twee genoemde middelen
uit het stappenplan te worden ingezet. De overige bloedglucoseverlagende middelen hebben slechts een
plaats indien hiermee niet wordt uitgekomen. Keuzeaspecten die hierbij een rol kunnen spelen zijn de
mate van HbA1c daling, risico van hypoglykemieën, eventuele gewichtstoename, veiligheid op langere
termijn en het kostenaspect. Voor de tweedelijnsbehandeling van DM type 2 zijn er geen
behandelrichtlijnen. Diverse disciplines hebben een Landelijk Transmurale Afspraak (LTA) DM2 opgesteld
voor doorverwijzing naar de tweede lijn van patiënten met DM type 2 die moeilijk zijn in te stellen.8
2.
Beoordelingsmethode
2.a.
Keuze van de behandeling waarmee wordt vergeleken
Deze beoordeling betreft, op verzoek van de registratiehouder, uitsluitend de toepassing van
canagliflozine in tweevoudige orale combinatietherapie met metformine, niet in combinatie met insuline
of als monotherapie, toepassingen waarvoor het geneesmiddel ook is geregistreerd. Toepassing van
canagliflozine in combinatie met een SU-derivaat is eveneens geregistreerd, maar niet in deze
vergoedingsaanvraag opgenomen. In aansluiting op de huidige behandeling van DM type 2, waarbij op
basis van gunstige lange termijn effecten achtereenvolgens metformine, zonodig toevoeging van een SUderivaat, en vervolgens insuline worden toegepast, betreft deze beoordeling:
Canagliflozine als add-on therapie in combinatie met metformine (tweevoudige therapie):
Deze combinatie is van toepassing voor patiënten bij wie gebruik van SU-derivaten en insuline op
bezwaren stuit in verband met bijwerkingen of contra-indicaties. Volgens de NHG standaard komen
vervolgens de overige middelen, waaronder pioglitazon, de DPP-4 remmers en SGLT2 remmers als
dapagliflozine, in aanmerking voor toevoeging aan metformine. Deze geneesmiddelen zijn alle
geregistreerd voor combinatietherapie met metformine en worden meegenomen als vergelijkende
behandeling.
2.b.
Relevante uitkomstmaten
Bij onderzoek naar nieuwe geneesmiddelen ter behandeling van diabetes raadt de EMA (European
Medicines Agency) het gehalte HbA1c in het bloed aan als maat voor de overall lange termijn
bloedglucosecontrole.9 Chronische hyperglykemie (verhoogde bloedglucosewaarde) is geassocieerd met
een verhoogd risico op hart- en vaatziekten. De verandering van HbA1c ten opzichte van placebo of een
vergelijkende behandeling wordt geschikt bevonden als primair eindpunt in studies. Ook het aandeel van
patiënten dat een absolute waarde van het HbA1c ≤ 7 en/of 6,5 % mmol/L (≤ 53 en/of 48 mmol/mol)
bereikt en/of behoudt moet bij de verschillende behandelgroepen worden bepaald. Tevens dient het
lichaamsgewicht van patiënten gedocumenteerd te worden om veranderingen hierin op korte- en
langetermijn te kunnen bepalen. Ook de afname van het aantal hypoglykemieën kan aanvullende
informatie geven over de werkzaamheid. De EMA geeft verder aan dat therapeutische confirmatory trials
gericht moeten zijn op het aantonen van onder andere non-inferioriteit van het nieuwe middel ten
opzichte van de actieve vergelijkende behandeling, waarvan de effectiviteit al onderzocht is in goed
opgezette trials. De duur van dergelijke studies moet minimaal zes maanden (24-26 weken) zijn.
zaaknr 2013133657
volgnr 2014009004
- definitief -
Pagina 4 van 20
2.c.
Verantwoording literatuuronderzoek
Bij de beoordeling werd gebruik gemaakt van de 1B-tekst van het registratiedossier, het European
Assessment Report (EPAR), het EUnetHTA report on ‘canagliflozin for the treatment of type 2 diabetes
mellitus’ en van onderzoeken die gepubliceerd zijn in peer reviewed tijdschriften.10 11 24 Een aanvullend
literatuuronderzoek werd op 10 februari 2014 uitgevoerd in de bestanden van Medline waarbij de
volgende zoektermen werden gebruikt: „canagliflozin OR dapagliflozin AND diabetes mellitus type 2‟ met
de limitaties: humans, clinical trial, meta-analysis. Deze zoekopdracht leverde één bruikbare nieuwe
publicatie op naast het dossier van de fabrikant.12 Daarnaast werd in databases van klinische trials
gezocht naar eventueel niet gepubliceerde, voor deze beoordeling relevante onderzoeken. Er werden
geen niet gepubliceerde trials gevonden die niet reeds in het EPAR of de ENnetHTA beoordeling waren
betrokken en van belang waren voor deze beoordeling. Uit het literatuuronderzoek blijkt dat het
studieprogramma van canagliflozine voor behandeling van DMT2 in totaal 52 studies omvat, waarvan 9
fase III studies. Van de afgeronde en gepubliceerde fase III studies zijn er twee direct vergelijkende
studies met glimepiride, respectievelijk sitagliptine over canagliflozine in duale therapie (tabel 1). Er zijn
geen studies beschikbaar waarin metformine plus canagliflozine direct vergeleken wordt met metformine
plus pioglitazon, metformine plus dapagliflozine of metformine plus andere OAD in tweevoudige therapie.
Deze beoordeling baseert zich hiervoor op een indirecte vergelijking met andere studies over combinaties
van metformine en andere OAD in tweevoudige therapie. Hiervoor zal gebruikt gemaakt worden van de
conclusies uit andere bronnen, inclusief de beoordeling van dapagliflozine door het CVZ.13
Exclusie van studies.
Tabel 2 vermeldt welke studies over de toepassing van canagliflozine niet in aanmerking voor de
beoordeling van de gunstige effecten omdat ze betrekking hebben op de toepassing in monotherapie of in
drievoudige therapie of omdat ze placebogecontroleerd zijn. Voor de beoordeling van de ongunstige
effecten in deze rapportage spelen de placebogecontroleerde studies wel een rol.
Tabel 1 vermeldt de bij de beoordeling van de gunstige effecten van canagliflozine betrokken studies.
Tabel 2 geeft aan welke van de gevonden studies niet zijn gebruikt en waarom niet.
Tabel 3 geeft aan welke andere bronnen zijn gebruikt.
zaaknr 2013133657
volgnr 2014009004
- definitief -
Pagina 5 van 20
Tabel 1. Klinische studies betrokken in de beoordeling van canagliflozine in tweevoudige orale
combinatietherapie met metformine
1e auteur/jaar
van publicatie
[ref]
Onderzoeks-opzet
Patiënten
(level of
Aantal
Kenmerken
evidence)
[ITT/PP]
Directe vergelijking met SU-derivaat + MET
Cefalu, 201314
gerandomiseerd
1450
DM2 en HbA1c
onvoldoende
Studie DIA3009 dubbelblind, actief
gecontroleerd (3gecontroleerd
armig),
(>7% en ≤
multicentre studie
9,5% op MET
CANTATA-SU
(A2)
18-80 jaar
mITT analyse
FPG≤ 15
mmol
interventie
en controle
follow-upduur
belangrijkste
uitkomstmaten
Kans
op
bias
MET+CANA
100 mg
(n=483)
primair: 52 wkn
primair:
∆ HbA1c wk 52
Laag
MET+CANA
300 mg
(n=485)
(totaal: 104 wkn)
extensie: 52 wkn
MET+GLIM
titratie ≤ 8
mg (n=482)
Directe vergelijking met DPP-4 remmer + MET
Lavallegerandomiseerd
1284
DM2 en HbA1c
Gonzáles,
dubbelblind actief
onvoldoende
201315
gecontroleerd,
gecontroleerd
Studie DIA3006 non(≥7% en ≤
inferioriteitsstudie
10,5% op MET
CANTATA-D
monotherapie)
(A2)
18-80 jaar
mITT Analyse
FPG≤ 15 mmol
MET+ CANA primair: 26 wkn
100 mg
extensie: 26 wkn
(n=368)
MET+ CANA (totaal: 52 wkn)
300 mg
(n=367)
MET+ PCB
(n=183)
MET+ SITA
100 mg
(n=366)
Indirecte vergelijking met dapagliflozine + MET
Bailey, 201016
gerandomiseerd
546
DM2 en HbA1c
Studie 014
dubbelblind
onvoldoende
placebogecontroonder controle
leerd
op MET mono
(A2)
PP analyse
18-78 jaar
BMI≤ 45 kg/m2
Nauck, 201117
Studie 004
gerandomiseerd
dubbelblind actief
gecontroleerd,
non-inferioriteitsstudie
(A2)
PP analyse
PPG
MET
SU
: Post Prandiale Glucose
: metformine
: sulfonylureumderivaat
zaaknr 2013133657
volgnr 2014009004
814
DM2 en HbA1c
> 6,5% en ≤
10% op MET
(+OAD)
MET+ DAPA primair: 24 wkn
2,5 mg
(n=137)
extensie: 78 wkn
MET+ DAPA (totaal: 102 wkn)
5 mg
(n=137)
MET+ DAPA
10 mg
(n=135)
MET+ PCB
(n=137)
MET +
primair: 52 wkn
DAPA
titratie ≤ 10 extensie: 156 wkn
mg
(n=406)
(totaal: 208 wkn)
≥ 18 jaar
FPG≤ 15 mmol
BMI≤ 45 kg/m2
PCB
GLIM
SITA
MET + SU
titratie ≤ 20
mg
(n=408)
: placebo
: glimepiride
: sitagliptine
- definitief -
FPG
CANA
OAD
secundair:
- ∆ HbA1c wk
104
- % patiënten
HbA1c <7% of
<6,5%
- ∆ FPG
- ∆ gewicht
- % patiënten
hypoglykemie
- ∆ SBP / DPB
- HDL/LDL en
triglyceriden
primair:
∆ HbA1c wk 26
Laag
secundair:
- ∆ HbA1c wk
52
- % patiënten
met HbA1c <
7% of <6,5%
- ∆ FPG en PPG
- ∆ gewicht
- % patiënten
hypoglykemie
- ∆ SBP / DPB
- HDL/LDL en
triglyceriden
primair:
∆ HbA1c wk 24
Laag
secundair:
- % patiënten
met HbA1c <
7%
- ∆ FPG
- ∆ gewicht
primair:
∆ HbA1c wk 52
Laag
secundair:
- ∆ gewicht
- % patiënten ≥
1 hypoglykemische
episode
: Fasting Plasma Glucose
: canagliflozine
: orale antidiabetica
Pagina 6 van 20
Tabel 2. Klinische studies die niet zijn betrokken in de beoordeling van de gunstige effecten
van canagliflozine
1e auteur, jaar publicatie [ref]
reden van verwerpen
studie ID
Stenlöf 201318
DIA3005 (CANTATA-M)
Wilding 201319
DIA3002 (CANTATA-MSU)
Schernthaner 201320
DIA3015 (CANTATA-D2)
Forst 201412
DIA3012 (CANTATA-MP)
Yale 201321
DIA3004
Neal 201326
DIA3008 (CANVAS)
Bode 201323
DIA3010
Placebogecontroleerde studie naar canagliflozine in monotherapie
Placebogecontroleerde studie naar canagliflozine in drievoudige therapie (+MET en SU)
Actief gecontroleerde studie naar canagliflozine in drievoudige therapie (+MET en SU)
Placebogecontroleerde studie naar canagliflozine in drievoudige therapie
(+MET+pioglitazon)
Placebogecontroleerde studie naar canagliflozine in patiënten met nierinsufficiëntie
Nog niet afgeronde placebogecontroleerde langetermijn studie naar cardiovasculaire
effecten van canagliflozine
Placebogecontroleerde studie naar canagliflozine bij ouderen
Tabel 3. Andere bronnen gebruikt in de beoordeling van canagliflozine
titel [ref]
uitgevende instantie
Assessment of canagliflozin for the treatment of type 2
Diabetes Mellitus, version 1.324
EPAR Invokana®11
SmPC Invokana®10
Guideline on the clinical investigation of medicinal products in
the treatment or prevention of diabetes mellitus.
CPMP/EWP/1080/00 Rev. 1.9
NHG-standaard Diabetes mellitus
type 2. Derde herziening 1
Farmacotherapeutisch rapport dapagliflozine (Forxiga®)13
zaaknr 2013133657
volgnr 2014009004
- definitief -
EUnetHTA, 26 February 2014
EMA, Londen, 2013
EMA, Londen, 2014
EMA, London, 2012
Nederlands Huisartsen Genootschap, Utrecht, 2013
College voor zorgverzekeringen, Diemen, 2013
Pagina 7 van 20
3. Therapeutische waarde
De therapeutische waarde van canagliflozine is beoordeeld op de criteria gunstige effecten, ongunstige
effecten, ervaring, toepasbaarheid en gebruiksgemak.
3.a.
Gunstige effecten
3.a.1 Therapeutische waarde van canagliflozine toegevoegd aan metformine (in tweevoudige
combinatietherapie)
De vergelijkende behandelingen zijn de combinaties metformine+ SU-derivaat, metformine+ pioglitazon,
metformine+DPP-4 remmer en metformine+dapagliflozine. Alleen voor de vergelijking tussen
canagliflozine enerzijds en glimepiride (SU-derivaat) of sitagliptine (DPP-4 remmer) anderzijds, zijn direct
vergelijkende studies uitgevoerd. Er zijn geen directe vergelijkende studies waarin canagliflozine
toegevoegd aan metformine in tweevoudige orale therapie vergeleken is met pioglitazon en
dapagliflozine, toegevoegd aan metformine. Voor deze beoordeling gebruik wordt gemaakt van indirecte
vergelijkingen, gebaseerd op andere bronnen (zie tabel 3).
Direct bewijs
Tabel 4 geeft de effecten op ∆HbA1c in studie DIA3006, waarin canagliflozine, toegevoegd aan
metformine, direct vergeleken is met sitagliptine (DPP-4 remmer), toegevoegd aan metformine.
Tabel 5 geeft de effecten op ∆HbA1c in studie DIA3009, waarin canagliflozine, toegevoegd aan
metformine, direct vergeleken is met glimepiride (SU-derivaat), toegevoegd aan metformine.
Indirect bewijs
Tabel 6 en 7 vermelden de resultaten van de gunstige effecten van toevoeging van canagliflozine en
dapagliflozine aan metformine. Er is gekozen voor deze indirecte vergelijking omdat canagliflozine tot
dezelfde farmacotherapeutische groep (SGLT2-remmers) behoort als dapagliflozine. Tabel 6 geeft
resultaten van placebogecontroleerde studies (studies DIA3006 en 014). Tabel 7 laat de resultaten zien
van studies met een SU-derivaat als controle-arm (studies DIA3009 en 004).
Tabel 4. Verandering in HbA1c in studie DIA3006 (CANTATA-D): canagliflozine toegevoegd aan
metformine (MET+CANA) en sitagliptine toegevoegd aan metformine (MET+SITA), bij patiënten
met DM type 2, na 26 en 52 weken behandeling [Lavalle-Gonzáles, 201315]
MET+
MET+
MET+
CANA 100 mg
CANA 300 mg
SITA 100 mg
(n = 368)
(n = 367)
(n=366)
primaire eindpunt
∆ HbA1c wk 26 t.o.v. baseline (%)
LS gemidd ± SE verschil t.o.v. SITA
∆ HbA1c wk 52 t.o.v. baseline (%)
LS gemidd ± SE verschil t.o.v. SITA
secundaire eindpunten
∆ FPG wk 52 t.o.v. baseline (mmol/L)
LS gemidd ± SE verschil t.o.v. SITA
∆ gewicht wk 52 t.o.v. baseline (%)
LS gemidd ± SE verschil t.o.v. SITA
patiënten met HbA1c < 7,0% na 52 wkn (%)
patiënten met HbA1c < 7,0% zonder
hypoglykemie na 52 wkn (%)
∆ SPB wk 52 t.o.v. baseline (mmHg)
LS gemidd ± SE verschil t.o.v. SITA
*
**
SITA
: p< 0,001 t.o.v placebo
: niet vergeleken t.o.v. placebo
: sitagliptine
zaaknr 2013133657
volgnr 2014009004
CANA
MET:
FPG
-0,79 ± 0,04
-0,62 (-0,76;-0,48*)
-0,73 ± 0,05
0,0 (-0,12;0,12)
-0,94
-0,77
-0,88
-0,15
-1,5
-0,5
-3,8
-2,4
41
36
-2,0
-1,0
-4,2
-2,9
55
50
± 0,1
(-0,7;-0,2)
± 0,2
(-3,0;-1,8)
-3,5 ± 0,6
-2,9 (-4,5;-1,3)
: canagliflozine
: metformine
: Fasting Blood Glucose
- definitief -
± 0,04
(-0,91;-0,64*)
± 0,05
(-0,27;-0,03)
± 0,1
(-1,2;-0,7)
± 0,2
(-3,4;-2,3)
-1,0 ± 0,1
-1,3 ± 0,2
51
48
-4,7 ± 0,6
-4,0 (-5,6;-2,4)
LS
SE
SPB
-0,82 ± 0,04
-0,66 (-0,80;-0,52**)
-0,73 ± 0,05
-0,7 ± 0,6
: Least Squares
: Standard Error
: Systolic Blood Pressure
Pagina 8 van 20
Tabel 5. Verandering in HbA1c in studie DIA3009 (CANTATA-SU): canagliflozine toegevoegd aan
metformine (MET+CANA) en glimepiride toegevoegd aan metformine (MET+GLIM), bij patiënten
met DM type 2, na 52 en 104 weken behandeling [Cefalu, 201314]
MET+
MET+
MET+
GLIM 6-8 mg
CANA 300 mg
CANA 100 mg
(n=474)
(n = 478)
(n = 474)
primaire eindpunt
∆ HbA1c t.o.v. baseline week 52 (%)
LS gemidd ± SE verschil t.o.v. GLIM
secundaire eindpunten
∆ FPG wk 52 (mmol/L)
LS gemidd ± SE verschil t.o.v. GLIM
∆ gewicht wk 52 t.o.v. baseline (%)
LS gemidd ± SE verschil t.o.v. GLIM
patiënten met HbA1c < 7,0% na 52 wkn (%)
patiënten met HbA1c < 7,0% zonder
hypoglykemie na 52 wkn (%)
∆ SBP wk 52 t.o.v. baseline (mmHg)
LS gemidd ± SE verschil t.o.v. GLIM
*
MET:
: p< 0,001 t.o.v placebo **
: metformine
CANA
-0,82 ± 0,04
-0,01 (-0,11;0,09)
-0,93 ± 0,04
-0,12 (-0,22;-0,02)
-0,81 ± 0,04
-1,4
-0,3
-4,2
-5,2
54
50
-1,5
-0,5
-4,7
-5,7
60
57
-1,0 ± 0,1
± 0,1
(-0,6;-0,1)
± 0,2
(-5,7;-4,7)
-3,3 ± 0,6
-3,5 (-4,9;-2,1)
± 0,1
(-0,7;-0,3)
± 0,2
(-6,2;-5,1)
1,0 ± 0,2
56
33
-4,6 ± 0,6
-4,8 (-6,2;-3,4)
: niet vergeleken t.o.v. placebo
: canagliflozine
FPG
SITA
0,2 ± 0,6
: Fasting Blood Glucose
: sitagliptine
Tabel 6. Gunstige effecten van canagliflozine en dapagliflozine in placebogecontroleerd,
gerandomiseerd onderzoek bij patiënten met DM type 2
∆HbA1c (%) t.o.v. Aandeel
1e auteur en jaar
Studieduur
Interventie en
Aantal
PCB (95% BI)
patiënten
van publicatie [ref] controle
patiën- (primair
HbA1c<
eindpunt)
ten
7% [%]
Lavalle 201315
[DIA 3006]
Bailey 201016
[014]
MET
*
: metformine
: p < 0,001
∆ gewicht
t.o.v.
baseline
[kg]
MET + CANA 100 mg
368
26 wk
-0,62 (-0,76;-0,48)*
46‡
-3,3*
MET + CANA 300 mg
MET + PCB
MET + DAPA 10 mg
367
183
135
26 wk
26 wk
24 wk
-0,77 (-0,91;-0,64)*
58‡
30
41*
-3,7*
-1,1
-2,9*
MET + PCB
137
24 wk
26
-0,9
CANA
†
: canagliflozine
: p < 0,0001
DAPA
‡
-0,54 (BI
onbekend)†
: dapagliflozine
: p < 0,05
PCB
BI
: placebo
: betrouwbaarheidsinterval
Tabel 7. Gunstige effecten van canagliflozine en dapagliflozine in direct vergelijkend, gerandomiseerd
onderzoek bij patiënten met DM type 2
∆ gewicht
Aandeel
Interventie en
Aantal Studieduur ∆HbA1c (%) t.o.v.
1e auteur en
SU (95% BI)
patiënten t.o.v. baseline
controle
patiën (primair
jaar van
[kg]
HbA1c<
eindpunt)
ten
publicatie [ref]
7% [%]
Cefalu 201314
[DIA 3009]
Nauck 201117
[004]
MET
GLIM
a
MET + CANA 100 mg
478
52 wk
-0,01 (-0,11;0,09)a
54
-3,7*
MET + CANA 300 mg
MET + GLIM  8 mg
MET + DAPA 10 mg
474
473
406
52 wk
52 wk
52 wk
-0,12 (-0,22;-0,02)a,b
60
56
27
-4,0*
+0,7
-3,2**
MET + GLIP  20 mg
408
52 wk
32
+1,4
: metformine
: glimepiride (SU)
: non-inferieur tov GLIM
zaaknr 2013133657
volgnr 2014009004
CANA
GLIP
b
: canagliflozine
: glipezide (SU)
: superieur tov GLIM
- definitief -
0,02 (-0,14;0,10)a
DAPA
: dapagliflozine
*
: p < 0,0001
**
: p < 0,001
Pagina 9 van 20
Evidentie.
Direct bewijs
Het directe bewijs voor de gunstige effecten van canagliflozine is gebaseerd op twee fase III noninferioriteitsstudies (DIA3006 en DIA3009) waarin de effecten van canagliflozine in tweevoudige
combinatie met metformine zijn vergeleken met andere orale tweevoudige combinatietherapieën.
Studie DIA3006 is een vier-armige parallelgroep, multicenter studie. De studiepopulatie betrof patiënten
met DM2 met onvoldoende glykemische controle ondanks een stabiele dosis metformine in
monotherapie. De gemiddelde uitgangswaarde voor het HbA1c bij start van de studie was 7,9%.
In de studie werd toevoeging van canagliflozine (100 mg/dag; 300 mg/dag) aan metfomine vergeleken
met toevoeging van sitagliptine (100 mg/dag) en met toevoeging van placebo. Patiënten in de
placebogroep werden na 26 weken overgezet op sitagliptine 100 mg. Primair doel van de studie was het
aantonen van superioriteit van canagliflozine 300 mg ten opzichte van placebo met betrekking tot effect
op HbA1c-afname gedurende 26 weken. Een secundair doel was het aantonen van non-inferioriteit van
canagliflozine 100 en 300 mg ten opzichte van sitagliptine 100 mg ten aanzien van effect op HbA1c na 52
weken behandeling. Non-inferioriteit van canagliflozine werd aangetoond indien de bovengrens van het
tweezijdig BI95% rondom het verschil in HbA1c-afname na 52 weken kleiner was dan 0,3% (noninferioriteitsmarge).
Studie DIA3009 is een drie-armige parallelgroep, multicenter studie. De studiepopulatie betrof patiënten
met DMT2 met onvoldoende glykemische controle ondanks een stabiele dosis metformine in
monotherapie. De gemiddelde uitgangswaarde voor het HbA1c bij start van de studie was 7,8%.
In de studie werd toevoeging van canagliflozine (100 mg/dag; 300 mg/dag) aan metfomine vergeleken
met toevoeging van glimepiride (getitreerd van 1 – 8 mg/dag). De studie-opzet was geschikt om noninferioriteit aan te tonen van canagliflozine 100 en 300 mg ten opzichte van glimepiride (SU-derivaat)
met betrekking tot effect op het HbA1c-gehalte. Non-inferioriteit van canagliflozine werd aangetoond
indien de bovengrens van het tweezijdig BI95% rondom het verschil in HbA1c-afname na 52 weken
kleiner was dan 0,3% (non-inferioriteitsmarge). Indien non-inferioriteit werd aangetoond kon daarna een
mogelijke superioriteit van canagliflozine ten opzichte van glimepiride onderzocht worden.
De analyse van de effecten op het HbA1c in beide studies was gebaseerd op de modified intent-to-treat
(mITT) populaties, enigszins afwijkend van ITT, omdat gerandomiseerde patiënten die niet aan de
studiemedicatie begonnen, uitgesloten werden. De resultaten van de effecten op de primaire
uitkomstmaat (HbA1c) werden verkregen met gebruikmaking van de LOCF methode (Last Observation
Carried Forward) voor imputatie van ontbrekende waarden (b.v. ten gevolge van uitval van patiënten),
onafhankelijk van het moment waarop uitval plaatsvindt.
HbA1c
Studie DIA3006 toonde in week 52 voor beide doses canagliflozine non-inferioriteit aan ten opzichte van
sitagliptine 100 mg, en superioriteit van canagliflozine 300 mg ten opzichte van sitagliptine 100 mg met
betrekking tot de primaire uitkomstmaat HbA1c reductie (tabel 4).
Tabel 5 laat de resultaten zien voor studie DIA3009, waaruit voor beide doses canagliflozine noninferioriteit blijkt ten opzichte van glimepiride ten aanzien van de primaire uitkomstmaat, HbA1c-reductie
(bovenste grens BI95% < 0,3%), en voor canagliflozine 300 mg superioriteit ten opzichte van glimepiride
(bovenste grens BI95% < 0,0%). In week 104 was de LS (Least Squares) gemiddelde ∆HbA1c op grond
van de mITT-analyse -0,65% en -0,74% in de canagliflozine 100 mg respectievelijk 300 mg arm, en voor
glimepiride -0,55%. Dit is een verschil van -0,09% (95% BI -0,20%;0,01%) tussen canagliflozine 100
mg en glimepiride en voor canagliflozine 300 mg een verschil van -0,18% (95% BI -0,29%;-0,08%) met
glimepiride.
Percentage patiënten met HbA1c < 7%
Uit de direct vergelijkende studies blijkt dat door toevoeging van canagliflozine 100 mg aan metformine,
een vergelijkbaar percentage patiënten het HbA1c-behandeldoel < 7% behaalde als bij toevoeging van
glimepiride (54% vs 56%, respectievelijk). Ten opzichte van sitagliptine toevoeging behaalde een lager
percentage patiënten het behandeldoel < 7% HbA1c (41% vs 51%, respectievelijk).
Met toevoeging van canagliflozine 300 mg bereikte een vergelijkbaar percentage patiënten het HbA1c <
7% behandeldoel als met toevoeging van glimepiride (60% vs 56%, respectievelijk). In vergelijking met
toevoeging van sitagliptinie 100 mg bereikte een hoger percentage patiënten het HbA1c < 7%
behandeldoel (55% vs 51%, respectievelijk).
zaaknr 2013133657
volgnr 2014009004
- definitief -
Pagina 10 van 20
Gewicht
Toegevoegd aan metformine in tweevoudige combinatietherapie, leidt canagliflozine tot een statistisch
significante gewichtsreductie van 4-5%. Glimepiride leidt tot een gewichtstoename van 1% en sitagliptine
100 mg laat een gewichtsreductie van 1% zien. De gewichtsreductie geldt voor beide doseringen
canagliflozine (100 mg en 300 mg). Het verschil in gewichtsreductie in de canagliflozine behandelarmen
bleef behouden gedurende de totale 104 weken van studie DIA3009 in vergelijking met glimepiride.
Systolische bloeddruk (SPB)
Toegevoegd aan metformine in tweevoudige combinatietherapie leidt canagliflozine tot een significant
grotere daling in bloeddruk (SBP) in vergelijking met glimepiride en sitagliptine 100 mg (-3 mmHg, -5
mmHg, 0 mmHg, en-1 mmHg na 52 weken voor canagliflozine 100 mg, canagliflozine 300 mg,
glimepiride en sitagliptine respectievelijk). Na 104 weken nam in alle behandelarmen van studie DIA3009
de SBP weer licht toe ten opzichte van de waarde op 52 weken. Het verschil tussen de canagliflozine
behandelarmen enerzijds en de glimepiride behandelarm anderzijds bleef behouden.
Samenvattend luidt de conclusie dat na 52 weken behandeling toevoeging van canagliflozine 100 mg aan
metformine een vergelijkbaar effect heeft op de afname van het HbA1c als toevoeging van het SUderivaat glimepiride (-0,8% vs. -0,8%, respectievelijk), of toevoeging van sitagliptine 100 mg (-0,7% vs.
-0,7%, respectievelijk). Na 52 weken behandeling is canagliflozine 300 mg beperkt effectiever (statistisch
significant) in reductie van het HbA1c dan de vergelijkende behandelingen glimepiride en sitagliptine 100
mg, alle in tweevoudige combinatie met metformine (-0,9 % vs. -0,8% en -0,9% vs. -0,7%). Tevens
tonen de 104 weken resultaten aan dat canagliflozine 300 mg superieur is aan glimepiride in de reductie
van het HbA1c (verschil in ∆HbA1c tussen behandelarmen is -0,18%).
Indirect bewijs
Op basis van eerdere beoordelingen door de CFH (Commissie Farmaceutische Hulp) en de
Wetenschappelijke Adviesraad is geconstateerd dat de HbA1c daling die bewerkstelligd wordt door
toevoeging van pioglitazon, DPP-4 remmers en dapagliflozine aan metformine, vergelijkbaar is met de
HbA1 daling door toevoeging van een SU-derivaat aan metformine.25 26 27 Aan de hand van een indirecte
vergelijking tussen de effecten van de combinatie metformine+canagliflozine versus de effecten van de
combinatie metformine +dapagliflozine kan een uitspraak worden gedaan over de gunstige effecten van
canagliflozine ten opzichte van dapagliflozine, en als afgeleide hiervan, ten opzichte van DPP-4 remmers
en pioglitazon.
Indirecte vergelijking canagliflozine en dapagliflozine
Tabel 6 toont de gunstige effecten van canagliflozine en dapagliflozine op ∆HbA1c, het aantal patiënten
dat HbA1c <7% bereikt en op ∆ lichaamsgewicht, zoals waargenomen in de placebogecontroleerde
studies DIA3006 (na 26 weken) en studie 014 (na 24 weken). Studie DIA3006 en studie 014 komen qua
studieopzet en patiëntenkarakteristieken grotendeels overeen en zijn bruikbaar voor het maken van een
indirecte vergelijking tussen canagliflozine en dapagliflozine. Zowel canagliflozine als dapagliflozine lieten
in studie DIA3006 en studie 014 een vergelijkbaar statistisch significant gunstig effect zien op het
∆HbA1c in vergelijking met placebo. Uit deze indirecte vergelijking kan worden geconcludeerd dat de
HbA1c daling bij tweevoudige combinatietherapie van MET+CANA vergelijkbaar is met de HbA1c daling
bij tweevoudige combinatietherapie van MET+DAPA.
Op secundaire eindpunten werden eveneens vergelijkbare resultaten gerapporteerd. In studie DIA3006
bereikten statistisch significant meer patiënten een HbA1c <7% in de MET+CANA behandelarmen als in
de placebo-arm (46-58% vs. 30%). Dit was ook het geval in studie 014 (MET+DAPA behandelarm 41%
vs. placebo-arm 26%). In beide studies was na behandeling de gewichtsafname t.o.v. baseline statistisch
significant groter in de actieve behandelgroepen dan in de placebogroep. De gemiddelde gewichtsafname
bij MET+CANA (3,3 - 3,7 kg) is vergelijkbaar met de gewichtsafname bij MET+DAPA (2,9 kg).
Een indirecte vergelijking tussen canagliflozine en dapagliflozine, beide toegevoegd aan metformine, op
basis van twee actief gecontroleerde studies, leidt tot een vergelijkbare conclusie. Tabel 7 toont de
effecten van toevoeging van canagliflozine en dapagliflozine op ∆HbA1c, op het aantal patiënten dat
HbA1c <7% bereikt en op ∆ gewicht, zoals waargenomen in de studies DIA3009 en 004 (na 52 weken).
Deze twee studies komen qua studieopzet en baseline karakteristieken voldoende overeen voor het
maken van een indirecte vergelijking. Voor zowel canagliflozine 100 mg als voor dapagliflozine 10 mg
werd in deze studies aangetoond dat de HbA1c daling na 52 weken statistisch niet-inferieur was aan die
zaaknr 2013133657
volgnr 2014009004
- definitief -
Pagina 11 van 20
in de SU behandelarm. Voor canagliflozine 300 mg was de HbA1c daling statistisch significant groter dan
in de SU behandelarm.
De resultaten op secundaire eindpunten waren vergelijkbaar. Zowel voor studie DIA3009 als voor studie
004 verschilden de aantallen patiënten die een HbA1c <7% bereikten niet statistisch significant tussen de
interventie- en controle groepen. Voor zowel MET+CANA (-3,7 tot -4,0 kg) als voor MET+DAPA (-3,2 kg)
werd na 52 weken een klinisch significante verlaging van het lichaamsgewicht waargenomen. Beide
studies vertoonden bij patiënten in de MET+SU behandelarm een gewichtstoename t.o.v. baseline (+0,7
en +1,4 kg). De afname van het lichaamsgewicht was zowel voor canagliflozine als voor dapagliflozine
statistisch significant (respectievelijk p<0,0001 en p<0,001).
Discussie.
De overall validiteit van het bewijs kent enkele beperkingen. Er was een hoog uitvalpercentage onder de
patiënten tijdens de studies waardoor veel data missen. Door verhoogde glucoseconcentratie in de urine
en toename van de urineproductie bij gebruik van canagliflozine komen meer genitale infecties bij
vrouwen voor en neemt het aantal urinelozingen toe. Deze bijwerkingen maken het mogelijk dat
deelnemers aan de studies hun studiemedicatie kunnen herleiden. Bij succesvolle initiële blindering
kunnen hierdoor toch de resultaten van de studies zijn beïnvloed. De meerderheid van de patiënten in de
studies had een relatief laag HbA1c gehalte en in het algemeen vertegenwoordigden de studiepopulaties
relatief ‘gezonde’ diabetespatiënten. Daarom is voorzichtigheid geboden bij extrapolatie van de conclusies
voor de gehele populatie van DMT2 patiënten.
De beperkte duur van de studies met canagliflozine (tot 104 wkn) maakt het niet mogelijk om uitspraken
te doen over lange termijn effecten van het geneesmiddel op harde uitkomstmaten, zoals
cardiovasculaire morbiditeit en mortaliteit. Voor SU-derivaten is effectiviteit op met name microvasculaire
complicaties wel aangetoond.2
Voor de vergelijking tussen canagliflozine en dapagliflozine heeft deze beoordeling gebruik gemaakt van
studies met dapagliflozine, die qua opzet vergelijkbaar zijn en daarom bruikbaar voor het maken van een
indirecte vergelijking. In het kader van een beoordeling van canagliflozine door EUnetHTA
(samenwerkingsverband van Europese HTA organisaties) is een uitgebreide netwerkanalyse besproken
ten behoeve van een indirecte vergelijking met andere OAD’s.24 De conclusie van EUnetHTA luidde dat op
basis van de netwerkanalyse de HbA1c-reductie door toevoeging van canagliflozine 100 mg aan
metformine na 52 weken vergelijkbaar was met de reductie door toevoeging van SU-derivaten, DPP-4
remmers of dapagliflozine, maar wat lager in vergelijking met toevoeging van pioglitazon aan
metformine. Toevoeging van canagliflozine 300 mg leek effectiever dan toevoeging van canagliflozine
100 mg, DPP-4 remmers in de reductie van het HbA1c. De conclusies op basis van de netwerkanalyse in
het EUnetHTA rapport bevestigen de conclusies in dit beoordelingsrapport ten aanzien van de indirecte
vergelijking. Wel wordt in het EUnetHTA rapport de kanttekening gemaakt dat de genoemde
netwerkanalyse veel beperkingen heeft, waardoor de kwaliteit van dit bewijs laag is.28
Conclusie.
Twee actief gecontroleerde non-inferioriteitsstudies tonen aan dat toevoeging van canagliflozine 100 mg
aan metformine in tweevoudige therapie bijdraagt aan een klinische significante verbetering van de
bloedglucose-regulatie, vergelijkbaar met de daling bij toevoeging van glimepiride (gemiddelde reductie
HbA1c van -0,8% vs. -0,8%, respectievelijk) of toevoeging van sitagliptine 100 mg (-0,7% vs. -0,7%,
respectievelijk) bij patiënten die onvoldoende gereguleerd zijn op optimaal gedoseerde metformine
monotherapie. Toevoeging van canagliflozine 100 mg en 300 mg aan metformine leidt tot een statistisch
significante gewichtsreductie van ca. 4-5 %, groter dan bij toevoeging van glimepiride (1%
gewichtstoename) of toevoeging van sitagliptine (1% gewichtsreductie). De verschillen in
gewichtsverandering bij toevoeging van canagliflozine ten opzichte van glimepiride blijven behouden tot
en met 104 weken. Studies met een langere follow-up duur zijn nodig om de effecten van canagliflozine
op lange termijn uitkomsten als mortaliteit, ziektegerelateerde mortaliteit en morbiditeit te kunnen
vaststellen. Op basis van indirecte vergelijkingen geeft toevoeging van canagliflozine 100 mg aan
metformine na 52 weken een HbA1c daling die vergelijkbaar is met de daling door toevoeging van
dapagliflozine 10 mg aan metformine. Op grond van eerdere beoordelingen is vastgesteld dat toevoeging
van dapagliflozine vergelijkbare effecten heeft op het HbA1c als toevoeging van pioglitazon en DPP-4
remmers. Deze conclusie geldt dus ook voor canagliflozine 100 mg. Toevoeging van canagliflozine 300
mg aan metformine geeft een HbA1c daling die statistisch significant groter is dan de daling bij
toevoeging van dapagliflozine 10 mg, beide middelen vergeleken ten opzichte van toevoeging van een
SU-derivaat.
zaaknr 2013133657
volgnr 2014009004
- definitief -
Pagina 12 van 20
3.b.
Ongunstige effecten
Tabel 11 geeft een overzicht van de bijwerkingen van canagliflozine afgezet tegen bijwerkingen van
andere OAD toegepast in combinatietherapie met metformine.10 11 29 30 31 32
Tabel 11. Ongunstige effecten van canagliflozine, SU-derivaten, dapagliflozine, sitagliptine en
pioglitazon
canagliflozine10 11
dapagliflozine29
SU-derivaten30
sitagliptine31
pioglitazon32
Meest
frequent
Ernstig
Leidend tot
stoppen
medicatie
Vaak (1-10%):
Vaak (1-10%):
Vaak (1-10%)
Vaak (1-10%):
Vaak (1-10%):
- Balanitis of of
balanoposthitis
- Urineweginfecties
- Polyurie of
pollakisurie
- Verstopping
- Dorst
- Misselijkheid
- Vulvovaginitis,
balanitis en
gerelateerde genitale
infecties
- Urineweginfecties
- Rugpijn
- Dys- en polyurie
- Verhoogd
hematocriet
- Hypoglykemie
- Nasofaryngitis
- Bovenste
luchtweginfectie
- Botfracturen bij
vrouwen
- Dosisgerelateerde gewichtstoename
- Visusstoornissen
- Bovenste
luchtweginfectie
- Hypo-asthenie
Zeer vaak (≥ 1/10):
- Hypoglykemie (bij
gebruik met SUderivaat of insuline
- Vulvovaginitis
Tot nu toe niet
bekend
Zeer vaak (≥ 1/10):
- Hypoglykemie (bij
gebruik met SUderivaat of insuline)
Afwijkingen
bloedbeeld
Geen
- Vochtretentie en
hartfalen
- Blaaskanker
- Botfracturen
3,6 – 4,0%
3,2%
Tot nu toe niet bekend
SU-derivaten, sitagliptine en pioglitazon
De belangrijkste bijwerking van de SU-derivaten is hypoglykemie, vooral bij de middelen met een lange
werkingsduur, zoals glibenclamide. SU-derivaten geven vaak aanleiding tot gewichtstoename van 2-5 kg.
De bijwerkingen van pioglitazon op cardiovasculair gebied (oedeem en hartfalen) zijn potentieel ernstig.
Daarnaast is er verhoogd risico op fracturen bij langdurig gebruik van pioglitazon en is het gebruik van
pioglitazon in verband gebracht met meer kans op blaaskanker. Behandeling met pioglitazon leidt tot
gewichtstoename die deels kan worden toegeschreven aan de water- en zoutretentie, maar ook aan de
toegenomen vetdeposities.
Het bijwerkingenpatroon van sitagliptine (en van de DPP-4 remmers in hun algemeenheid) is mild van
aard met als voornaamste bijwerkingen nasofaryngitis en bovenste luchtweginfecties. Behandeling met
sitagliptine leidt niet tot gewichtstoename. De FDA is in 2013 een onderzoek gestart naar mogelijke
pancreastoxiciteit van incretinemimetica (waaronder DPP-4 remmers). Aanleiding vormden
ongepubliceerde gegevens die een verband suggereren tussen toegenomen risico op pancreatitis en
cellulaire veranderingen gerelateerd aan metaplasie van de pancreasleider bij DM type 2 patiënten
behandeld met incretinemimetica.
Canagliflozine, dapagliflozine en sitagliptine hebben over het algemeen een milder bijwerkingenprofiel
dan pioglitazon. De afwezigheid van ernstige bijwerkingen van DPP-4 remmers, dapagliflozine en
canagliflozine bij langdurig gebruik is echter nog niet bewezen. Ten gevolge van het andere
werkingsmechanisme dat canagliflozine en dapagliflozine hebben, verschillen hun bijwerkingen van de
bijwerkingen die bij SU-derivaten, DPP-4 remmers (sitagliptine) en pioglitazon optreden.
Evidentie.
De ongunstige effecten van canagliflozine zijn bepaald op basis van een gepoolde analyse (n=2313) van
vier placebogecontroleerde fase III studies (DIA3005, DIA3006, DIA3002 en DIA3012).11 Hieruit bleek
dat de incidentie van bijwerkingen in de behandelarmen canagliflozine 100 mg, canagliflozine 300 mg en
placebo vergelijkbaar waren (60,1%, 59,2% en 59,4% respectievelijk). In de behandelarmen
canagliflozine 100 en 300 mg stopten wat meer patiënten vroegtijdig met de behandeling dan in de
placebo-behandelarmen (4,3%, 3,6% en 3,1%). De meest gerapporteerde bijwerkingen waren
zaaknr 2013133657
volgnr 2014009004
- definitief -
Pagina 13 van 20
hypoglykemie, vulvovaginale candidiasis, urineweginfectie en polyurie of pollakisurie (d.w.z. frequent
urineren). Daarnaast werden dorst, misselijkheid en verstopping gemeld (tabel 11). Bij gebruik in
combinatie met metformine is de frequentie van hypoglykemie ongeveer 4% in alle behandelgroepen,
inclusief placebo. Bij combinatie van canagliflozine met insuline of met een SU-derivaat komt
hypoglykemie zeer vaak voor.
Bijwerkingen die leidden tot stopzetting bij ≥ 0,5% van alle met canagliflozine behandelde patiënten in
deze studies waren vulvovaginale candidiasis (0,7% van de vrouwelijke patiënten) en balanitis of
balanoposthitis (0,5% van de mannelijke patiënten).
Vulvovagininale candidiasis, balanitis en gelijksoortige genitale infecties
Vulvovaginale candidiasis (waaronder vulvovaginitis en vulvovaginale mycotische infectie) kwam voor bij
respectievelijk 10,4% en 11,4% van de vrouwen die werden behandeld met canagliflozine 100 mg en
canagliflozine 300 mg, tegenover 3,2% van de vrouwen behandeld met placebo. Dit trad het meest op
tijdens de eerste vier maanden van behandeling. Ten gevolge van het zelfde werkingsmechanisme komt
deze bijwerking ook vaak voor bij vrouwen behandeld met dapagliflozine (9,7%). Candida-balanitis of balanoposthitis kwam voor bij respectievelijk 4,2% en 3,7% van de mannelijke patiënten die werden
behandeld met canagliflozine 100 mg en canagliflozine 300 mg, tegenover 0,6% van de mannen
behandeld met placebo. Van de met canagliflozine behandelde vrouwen en mannen kreeg 2,3% resp.
0,9% meer dan één genitale infectie.
Urineweginfecties
Urineweginfecties werden vaker gemeld met canagliflozine 100 mg en 300 mg (respectievelijk 5,9% en
4,3%), tegenover 4,0% met placebo. De uitscheiding van glucose via de urine gaat gepaard met een
verhoogd risico op urineweginfecties. Deze bijwerking komt ook voor bij behandeling met dapagliflozine
(4,3%). De meeste infecties waren licht tot matig van aard en het aantal ernstige bijwerkingen nam niet
toe. De incidentie van recidiverende urineweginfecties was met canagliflozine niet verhoogd.
Conclusie.
De totale incidentie van bijwerkingen bij patiënten die zijn behandeld met canagliflozine was
vergelijkbaar met de incidentie van bijwerkingen in de placebo-arm. Kenmerkend voor het
bijwerkingenprofiel van canagliflozine zijn genitale infecties, urineweginfecties en hypoglykemie. Bij
ongeveer 10% van de vrouwen die een behandeling ondergaan met canagliflozine treedt vulvovaginale
candidiasis op. Bij mannen doet zich vaak balanitis voor. Het werkingsmechanisme van canagliflozine
geeft geen aanleiding tot het optreden van hypoglykemie, maar bij combinatie van canagliflozine met
insuline of een SU-derivaat, geneesmiddelen die hypoglykemie kunnen veroorzaken, neemt het risico op
het ontstaan van hypoglykemieën sterk toe. Het veiligheidsprofiel van canagliflozine komt overeen met
dat van dapagliflozine: het type, de ernst en de frequenties van de gemelde bijwerkingen zijn
vergelijkbaar voor beide geneesmiddelen. Op basis van bovenstaande bevindingen kunnen de ongunstige
effecten van canagliflozine en dapagliflozine als vergelijkbaar worden beschouwd.
3.c.1
Ervaring
In klinische onderzoeken werden 3.139 patiënten met canagliflozine 100 mg behandeld en 3.505
patiënten met canagliflozine 300 mg. De studies hadden een behandelperiode van 26 tot 52 weken. Eén
studie bij oudere patiënten had een totale duur van 78 weken. De ervaring met canagliflozine is
vooralsnog beperkt tot de klinische onderzoeken.
Tabel 11. Ervaring met canagliflozine en vergeleken behandelingen*
canagliflozine
dapagliflozine SU-derivaten
beperkt: < 3 jaar op de markt of
X
sitagliptine
pioglitazon
X
< 100.000 voorschriften (nietchronische indicatie)/20.000
patiëntjaren (chronische medicatie)
voldoende: ≥ 3 jaar op de markt, en
Introductie
> 100.000 voorschriften/20.000
2007
patiëntjaren
ruim: > 10 jaar op de markt
X
X
*Bron: criteria voor beoordeling therapeutische waarde; www.fk.cvz.nl.
zaaknr 2013133657
volgnr 2014009004
- definitief -
Pagina 14 van 20
Conclusie.
De ervaring met canagliflozine is beperkt, evenals de ervaring met dapagliflozine (sinds november 2012
op de markt). De ervaring met SU-derivaten en pioglitazon is ruim. Deze producten zijn langer dan 10
jaar op de markt. Sitagliptine kwam in 2007 beschikbaar. De ervaring met dit product is voldoende.
3.c.2
Toepasbaarheid
Contra-indicaties: Canagliflozine mag niet worden gebruikt bij patiënten met type 1 diabetes mellitus of
voor behandeling van diabetische keto-acidose. Dit geldt ook voor sitagliptine en dapagliflozine. Voor SUderivaten vormen ernstige lever- of nierfunctiestoornis (uitgezonderd gliclazide) een contra-indicatie. Het
gebruik van pioglitazon kent als contra-indicaties: actueel of doorgemaakt hartfalen, blaaskanker (in de
anamnese, gestoorde leverfunctie (bv. ALAT > 2,5× ULN) en diabetische ketoacidose. Daarnaast geeft
pioglitazon verhoogde insulinesensitiviteit, waardoor patiënten hoger risico lopen op dosisgerelateerde
hypoglykemie.
Specifieke groepen: De werkzaamheid van canagliflozine is afhankelijk van de nierfunctie en is
verminderd bij patiënten die matige nierinsufficiëntie hebben. Bij hen zag men een verhoogde incidentie
van bijwerkingen gerelateerd aan volumedepletie, vooral bij de dosering 300 mg canagliflozine, en
verhoogde kaliumspiegels, serumcreatinine- en bloed-ureum-stikstof-waarden werden gemeld.
Canagliflozine is waarschijnlijk niet werkzaam bij patiënten met terminaal nierfalen (ESRD) of bij
dialysepatiënten.
Canagliflozine is niet onderzocht bij patiënten met ernstige leverinsufficiëntie; gebruik bij deze patiënten
wordt niet aangeraden. Voorzichtigheid is geboden bij patiënten met een verhoogd hematocriet, omdat
een stijging in hematocriet werd gezien tijdens behandeling met canagliflozine.
Patiënten die in het verleden genitale schimmelinfecties hadden gehad, blijken bij gebruik van
canagliflozine een grotere kans op een infectie te hebben dan anderen.
Ook voor sitagliptine en dapagliflozine geldt dat ze beperkt toepasbaar zijn bij patiënten met
nierinsufficiëntie en bij gebruik van dapagliflozine door ouderen dient eveneens rekening te worden
gehouden met het risico op volumedepletie.
Interacties: Canagliflozine kan gecombineerd worden met andere bloedglucoseverlagende middelen
waaronder metformine, SU-derivaten, pioglitazon, DPP-4 remmers en insuline. Canagliflozine kan het
effect van diuretica versterken en het risico op dehydratie en hypotensie verhogen. Een verlaging van de
dosis insuline kan nodig zijn om het risico op hypoglykemie te verkleinen wanneer deze middelen worden
gebruikt in combinatie met canagliflozine. Deze interacties gelden ook voor dapagliflozine. Vanwege een
mogelijk verband tussen pioglitazon en verhoogde kans op blaaskanker, wordt de combinatie van
dapagliflozine met pioglitazon afgeraden.
Waarschuwingen en voorzorgen: In verband met risico op dehydratie en hypotensie dient men
voorzichtig te zijn met toepassing van canagliflozine bij patiënten met cardiovasculaire ziekten en met
risico op hypotensie. Indien bloeddrukdaling een risico vormt, dient de dosis canagliflozine beperkt te
blijven tot 100 mg/dag. Dit geldt voor patiënten met een eGFR < 60 ml/min/1,73 m2, patiënten met
antihypertensiva die hypotensie kennen in hun medische voorgeschiedenis, patiënten die diuretica
gebruiken en voor patiënten boven de 65 jaar. Bij patiënten met een eGFR < 45 ml/min/1,73 m2 of een
CrCl < 45 ml/min en bij patiënten die lisdiuretica gebruiken of volumedepletie hebben ten gevolge van
een gastro-intestinale aandoening wordt het gebruik van canagliflozine afgeraden. Deze waarschuwingen
gelden ook voor dapagliflozine. Voor pioglitazon geldt dat voorschrijvers alert dienen te zijn op de
mogelijkheid van maculair oedeem tijdens gebruik van dit geneesmiddel.
Conclusie.
De toepasbaarheid van canagliflozine is breed en vergelijkbaar met dapagliflozine. Net als dapagliflozine
kan canagliflozine het effect van diuretica versterken. De werkzaamheid van beide middelen is
afhankelijk van de nierfunctie. Bij patiënten met matig-ernstig nierfalen is de werkzaamheid mogelijk
verminderd. Bij patiënten met ernstig nierfalen of ESRD is de werkzaamheid mogelijk afwezig. De
toepasbaarheid van canagliflozine is groter dan die van pioglitazon, maar kleiner dan die van sitagliptine
(DPP-4 remmer).
zaaknr 2013133657
volgnr 2014009004
- definitief -
Pagina 15 van 20
3.c.3
Gebruiksgemak
Tabel 13. Gebruiksgemak van canagliflozine en vergeleken behandelingen
canagliflozine
dapagliflozine
SU-derivaten
sitagliptine
pioglitazon
Toedieningswijze
Oraal
Oraal
Oraal
Oraal
Oraal
toedieningsfrequentie
Eenmaal daags
Eenmaal daags
Een- tot
Eenmaal daags
Eenmaal daags
tweemaal daags
Canagliflozine wordt eenmaal per dag oraal ingenomen, zowel in monotherapie als in combinatietherapie
met andere glucoseverlagende geneesmiddelen, bij voorkeur voor de eerste maaltijd van de dag.
Tabletten dienen in hun geheel te worden ingeslikt. De startdosering van canagliflozine is 100 mg. Bij
patiënten die voldoende nierfunctie hebben en een striktere bloedglucoseregulatie nodig hebben, kan
dosisverhoging plaatsvinden tot 300 mg per dag.10 De aanbevolen dosis van dapagliflozine is 10 mg
eenmaal daags in monotherapie en in combinatietherapie met andere glucoseverlagende
geneesmiddelen.29 SU-derivaten worden een- tot tweemaal daags oraal ingenomen, kort vóór of tijdens
het ontbijt of avondmaaltijd.30 Pioglitazon wordt eenmaal daags oraal met of zonder voedsel ingenomen,
te beginnen met 15 of 30 mg pioglitazon. De dosis kan stapsgewijs worden verhoogd tot eenmaal daags
45 mg.32 De dosis van sitagliptine is 100 mg eenmaal daags, in te nemen met of zonder voedsel.31 De
eenmaal daagse toediening van canagliflozine verschilt niet wezenlijk van de een- of tweemaal daagse
toediening van andere OAD.
Conclusie.
Er is geen verschil in gebruiksgemak tussen canagliflozine, dapagliflozine, pioglitazon, sitagliptine en SUderivaten in tweevoudige orale combinatie met metformine. De toediening van alle middelen is oraal.
3.d. Eindconclusie therapeutische waarde
Add-on therapie canagliflozine in combinatie met metformine
Uit twee actief gecontroleerde non-inferioriteitsstudies blijkt toevoeging van canagliflozine 100 mg aan
metformine in tweevoudige therapie bij te dragen aan een klinische significante verbetering van de
bloedglucoseregulatie, vergelijkbaar met het effect na toevoeging van glimepiride (gemiddelde reductie
HbA1c van -0,8% vs. -0,8%, respectievelijk) of toevoeging van sitagliptine 100 mg (-0,7% vs. -0,7%,
respectievelijk) bij patiënten die onvoldoende gereguleerd zijn op optimaal gedoseerde metformine
monotherapie. Indirecte vergelijking met dapagliflozine laat zien dat door toevoeging van canagliflozine
100 mg aan metformine de daling van het HbA1c na 52 weken vergelijkbaar is met de daling door
toevoeging van dapagliflozine 10 mg aan metformine. De toevoeging van canagliflozine 300 mg aan
metformine geeft een statistisch significante, sterkere daling dan toevoeging van dapagliflozine 10 mg,
beide vergeleken ten opzichte van toevoeging van een SU-derivaat.
Het bijwerkingenprofiel van canagliflozine wordt gekenmerkt door een verhoogde incidentie van genitale
infecties en urineweginfecties en komt sterk overeen met het profiel van dapagliflozine. Qua ernst is het
bijwerkingenprofiel vergelijkbaar met dat van sitagliptine. De veiligheid van canagliflozine bij langdurig
gebruik is, evenmin als voor DPP-4 remmers, niet vastgesteld.
Bij de behandeling van volwassen patiënten met DM type 2 heeft canagliflozine, toegevoegd aan
metformine in tweevoudige combinatie, een gelijke therapeutische waarde als SU-derivaten, DPP-4
remmers, pioglitazon en dapagliflozine. Voor canagliflozine ontbreken, in tegenstelling tot de SUderivaten, gegevens over effecten op het voorkomen van complicaties van DM type 2 op de lange
termijn.
zaaknr 2013133657
volgnr 2014009004
- definitief -
Pagina 16 van 20
4. Claim van de fabrikant en oordeel van de WAR
4.a.
Claim van de fabrikant
Canagliflozine behoort samen met dapagliflozine tot de nieuwe farmacotherapeutische klasse van SGLT2
receptor antagonisten. Canagliflozine is breed geregistreerd als oraal antidiabeticum voor de behandeling
van patiënten van 18 jaar en ouder met diabetes mellitus type 2. De registratie geldt voor de toepassing
als monotherapie en als add-on therapie met andere bloedglucoseverlagende geneesmiddelen. De
geregistreerde indicaties van canagliflozine komen overeen met die van dapagliflozine. De fabrikant
vraagt vergoeding voor de toepassing van canagliflozine als tweevoudige combinatietherapie met
metformine. Bij de behandeling van DM type 2 patiënten heeft canagliflozine toegepast als tweevoudige
combinatietherapie met metformine een gelijke therapeutische waarde als duotherapie van
metformine+dapagliflozine.
4.b.
Oordeel WAR over de claim van de fabrikant
Op basis van twee direct vergelijkende studies blijkt dat toevoeging van canagliflozine 100 mg aan
metformine in tweevoudige therapie bijdraagt aan een klinische significante verbetering van de
bloedglucose-regulatie ten opzichte van de uitgangswaarde, vergelijkbaar met de daling bij toevoeging
van glimepiride (gemiddelde reductie HbA1c van -0,8% vs. -0,8%, respectievelijk) of toevoeging van
sitagliptine 100 mg (-0,7% vs. -0,7%, respectievelijk) bij patiënten die onvoldoende gereguleerd zijn op
optimaal gedoseerde metformine monotherapie.
Op basis van indirecte vergelijking met dapagliflozine is door toevoeging van canagliflozine 100 mg aan
metformine de daling van het HbA1c na 52 weken vergelijkbaar met de daling die bereikt wordt door
toevoeging van dapagliflozine 10 mg aan metformine.
De langetermijn effecten van canagliflozine, als ook van dapagliflozine, ten aanzien van het voorkomen
van complicaties van DM type 2 zijn, in tegenstelling tot voor metformine en SU-derivaten, niet bekend.
4. Afkortingen
DM
DMT2
DPP-4
ESRD
GLP1
NHG
NPH-insuline
OAD
SGLT2
SU
diabetes mellitus
diabetes mellitus type 2
dipeptidylpeptidase-4 remmer
End stage renal disease
glucagonachtige peptide-1
Nederlands Huisartsen Genootschap
Neutral Protamine Hagedorn bewerkte, middellangwerkende of isofane insuline
Orale antidiabetica
natrium-glucose-co-transporter 2
sulfonylureumderivaat
zaaknr 2013133657
volgnr 2014009004
- definitief -
Pagina 17 van 20
6. Literatuur
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
15.
16.
17.
18.
19.
20.
21.
22.
23.
24.
25.
Nieuwe NHG standaard NHG-Standaard Diabetes mellitus type 2(derde herziening). Huisarts Wet
2013;56(10):512-25.
Farmacotherapeutisch kompas: Achtergrondinformatie orale bloedglucoseverlagende middelen.
College voor zorgverzekeringen. Geraadpleegd: 18-02-2014. http://www.fk.cvz.nl/inleidende
teksten/i/inl%20orale%20bloedglucoseverlagende%20middelen.asp
http://www.nationaalkompas.nl/gezondheid-en-ziekte/ziekten-en-aandoeningen/endocrienevoedings-en-stofwisselingsziekten-en-immuniteitsstoornissen/diabetes-mellitus
www.dvn.nl/diabetes/incijfers
Baan CA, Schoemaker CG. Diabetes tot 2025. Preventie en zorg in samenhang. Rapport
260322004, Rijksinstituut voor Volksgezondheid en Milieu. Bilthoven, 2009. http://www.rivm.nl
UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Intensive blood-glucose control with
sulfonylureas or insulin compared with conventional treatment and risk of complications in
patients with type 2 diabetes (UKPDS 33). Lancet 1998;352:837-53.
www.nieuwediabeteswaarde.nl
Sluiter AC, van Wijland JJ, Arntzenius AB et al. Landelijke transmurale afspraak Diabetes mellitus
type 2. Huisarts Wet 2012; 55; S1-S12.
EMA Guideline on clinical investigation of medicinal products in the treatment or prevention of
diabetes mellitus. CPMP/EWP/1080/00 Rev.1. November 2012.
Samenvatting van de productkenmerken canagliflozine (Invokana®) 100/300 mg filmomhulde
tabletten). EMA, September 2013.
European Assessment Report canagliflozine (Invokana®). EMA. 19 september 2013.
Forst T, Guthrie R, Goldenberg R et al. Efficacy and Safety of Canagliflozin Over 52 Weeks in
Patients With Type 2 Diabetes on Background Metformin and Pioglitazone. Diabetes Obes Metab.
2014 Feb 15. doi: 10.1111/dom.12273. [Epub ahead of print].
College voor zorgverzekeringen. FT-rapport dapagliflozine (Forxiga®). 26 augustus 2013.
http://www.cvz.nl/binaries/content/documents/zinl-www/documenten/publicaties/
geneesmiddelbeoordelingen/2013/1308-dapagliflozine-forxiga/1308-dapagliflozineforxiga/dapagliflozine+%28Forxiga%29.pdf
Cefalu WT, Leiter LA, Yoon KH, et al. Efficacy and safety of canagliflozin versus glimepiride in
patients with type 2 diabetes inadequately controlled with metformin (CANTATA-SU): 52 week
results from a randomised, double-blind, phase 3 non-inferiority trial. Lancet 2013;382:941-50.
Lavalle-González FJ, Januszewicz A, Davidson J, et al. Efficacy and safety of canagliflozin
compared with placebo and sitagliptin in patients with type 2 diabetes on background metformin
monotherapy: a randomised trial. Diabetologia. 2013 Sep 13.[Epub ahead of print].
Bailey C, Gross JL, Pieters A, et al. Effect of dapagliflozin in patients with type 2 diabetes who
have inadequate glycaemic control with metformin: a randomised, doubleblind, placebocontrolled trial. Lancet 2010;375:2223-33.
Nauck MA, Del Prato S, Meier JJ, et al. Dapagliflozin versus glipizide as add-on therapy in patients
with type 2 diabetes who have inadequate glycemic control with metformine. Diabet Care
2011;34:2015-22.
Stenlöf K, Cefalu WT, Kim KA, et al. Efficacy and safety of canagliflozin monotherapy in subjects
with type 2 diabetes mellitus inadequately controlled with diet and exercise. Diabetes Obes Metab
2013;15:372-82.
Wilding JP, Charpentier G, Hollander P, et al. Efficacy and safety of canagliflozin in patients with
type 2 diabetes mellitus inadequately controlled with metformin and sulphonylurea: a randomised
trial. Int J Clin Pract. 2013 Oct 13. [Epub ahead of print].
Schernthaner G, Gross JL, Rosenstock J, et al. Canagliflozin Compared With Sitagliptin For
Patients With Type 2 Diabetes Who Do Not Have Adequate Glycemic Control With Metformin Plus
Sulfonylurea: A 52-week randomized trial. Diabetes Care 2013;36:2508-15.
Yale JF, Bakris G, Cariou B, et al. Efficacy and safety of canagliflozin in subjects with type 2
diabetes and chronic kidney disease. Diabetes Obes Metab 2013;15:463-73.
Neal B, Perkovic V, de Zeeuw D, et al. Rationale, design, and baseline characteristics of the
Canagliflozin Cardiovascular Assessment Study (CANVAS)--a randomized placebocontrolled trial.
Am Heart J 2013;166:217-223.
Bode B, Stenlöf K, Sullivan D, et al. Efficacy and safety of canagliflozin treatment in older subjects
with type 2 diabetes mellitus: a randomized trial. Hosp Pract 2013;41:72-84.
European Network for Health Technology Assessment (EUnetHTA). Pilot assessment using the
HTA Core Model® for Rapid Relative Effectiveness Assessment. Canagliflozin for the treatment of
type 2 Diabetes Mellitus. 26 February 2014. http://www.eunethta.eu/sites/5026.fedimbo.bel
gium.be/files/WP5_SA-2_canagliflozin_for_the_treatment_of_diabetes_mellitus.pdf
College voor zorgverzekeringen. GVS rapport dapagliflozine (Forxiga®). 26 augustus 2013.
https://www.cvz.nl/binaries/content/documents/zinl-www/documenten/publicaties/
zaaknr 2013133657
volgnr 2014009004
- definitief -
Pagina 18 van 20
26.
27.
28.
29.
30
31.
32.
geneesmiddelbeoordelingen/2013/1308-dapagliflozine-forxiga/1308-dapagliflozineforxiga/dapagliflozine+%28Forxiga%29.pdf
College voor zorgverzekeringen. CFH rapport linagliptine (Trajenta®). 27 februari 2012.
http://www.cvz.nl/binaries/content/documents/zinl-www/documenten/publicaties/genees
middelbeoordelingen/2012/1202-linagliptine-trajenta/1202-linagliptine-trajenta/linagliptine+%28
Trajenta%29.pdf
College voor zorgverzekeringen. CFH-rapport pioglitazon (Actos®). 22 oktober 2007.
https://www.cvz.nl/binaries/content/documents/zinl-www/documenten/publicaties/
geneesmiddelbeoordelingen/2007/0710-pioglitazon-actos/0710-pioglitazonactos/pioglitazon+%28Actos%29.pdf
European Network for Health Technology Assessment (EUnetHTA). Guideline comparators &
comparisons: direct and indirect comparisons. February 2013. https://5026.fedimbo.belgium.be/
sites/5026.fedimbo.belgium.be/files/Direct%20and%20indirect%20comparisons.pdf
Samenvatting van de productkenmerken dapagliflozine (Forxiga®). EMA, 2014.
http://www.ema.europa.eu/docs/nl_NL/document_library/EPAR__Product_Information/human/002322/WC500136026.pdf
Samenvatting van de productkenmerken gliclazide (Diamicron®). College ter beoordeling
geneesmiddelen, 2014. http://db.cbg-meb.nl/IB-teksten/h06702.pdf
Samenvatting van de productkenmerken sitagliptine (Januvia®). EMA, 2014.
http://www.ema.europa.eu/docs/nl_NL/document_library/EPAR_-_Product_Information/
human/000722/WC500039054.pdf
Samenvatting van de productkenmerken pioglitazon (Actos®). EMA, 2014.
http://www.ema.europa.eu/docs/nl_NL/document_library/EPAR_-_Product_Information/
human/000285/WC500021386.pdf
Deze tekst is door de Wetenschappelijke Adviesraad vastgesteld in haar vergadering van
24 maart 2014.
De gegevens uit dit farmacotherapeutisch rapport zullen worden verwerkt in hoofdstuk 14/D/12 Orale
bloedglucoseverlagende middelen van het Farmacotherapeutisch Kompas.
zaaknr 2013133657
volgnr 2014009004
- definitief -
Pagina 19 van 20
Bijlage
Farmacotherapeutisch Kompas
Kosten
Apotheekinkoopprijzen (excl. BTW)
canagliflozine
100 mg
[Invokana®]
prijs* voor 30 tabletten
€ 41,70
kosten per 28 dagen
€ 38,92
canagliflozine
300 mg
(Invokana®]
€ 62,70
€ 58,52
dapagliflozine
10 mg
[Forxiga®]
€ 44,10
€ 41,16
pioglitazo
n 30 mg
[Actos®]
sitagliptine
100 mg
[Januvia®]
€ 1,20 € 29,07
€ 39,07
*Bron: Z-index. [maart 2014]
FK-advies: [zie kompas]
Voorstel:
Behandeling van diabetes mellitus type 2 met bloedglucoseverlagende middelen komt pas in aanmerking
indien met voorlichting, educatie, aanpassing van de voeding en stimulering van lichaamsbeweging geen
goede bloedglucoseregulatie wordt bereikt. Bij de medicamenteuze behandeling hebben metformine,
sulfonylureumderivaten (gliclazide), en insuline, al dan niet in combinatie, de voorkeur. Stap 1 in de
behandeling vormt metformine. De overige bloedglucoseverlagende middelen komen pas in aanmerking
indien niet wordt uitgekomen met deze middelen van voorkeur, omdat hiervoor gegevens over een
afname van diabetische complicaties ontbreken.
Er is geen bewijs voor de effectiviteit van canagliflozine op (diabetesgerelateerde) mortaliteit en
morbiditeit. Canagliflozine is voor de indicatie ‘monotherapie’ nog niet beoordeeld.
zaaknr 2013133657
volgnr 2014009004
- definitief -
Pagina 20 van 20
Passages uit de notulen van de WAR-CG vergaderingen
Product: Invokana®
Besproken op: 24 maart 2014
Eerste bespreking
24 maart 2014
canagliflozine (Invokana®); 1A
Inleiding
Het betreft de eerste bespreking. Canagliflozine is, evenals het vorig jaar opgenomen
dapagliflozine, een vertegenwoordiger van de SGLT2-remmers (‘sodium glucose cotransporter 2’-remmers), een nieuwe groep orale antidiabetica. De claim van de fabrikant is
gelijke therapeutische waarde met dapagliflozine, opname op bijlage 1A (samen met
dapagliflozine) in een nieuw te vormen cluster.
Discussie
Een commissielid vindt dat er een magere onderbouwing is. Er wordt gebruik gemaakt van
twee direct vergelijkende en twee indirect vergelijkende studies. Bij het SU-preparaat is
gekozen om te vergelijken met glimepiride. In de standaard voor de eerstelijn heeft echter
gliclazide de voorkeur, omdat het een beter bijwerkingenprofiel heeft en op lange
termijneindpunten beter scoort dan andere SU-derivaten.
Had er niet een per protocolanalyse moeten plaatsvinden in plaats van de mITT (modified
intent-to-treat-analyse) die is uitgevoerd? Tevens liet het onderzoek veel uitval zien bij
‘gezonde’ diabetes patiënten.
Een commissielid is van mening dat bij de middelen die beschikbaar zijn voor de
behandeling ook acarbose toegevoegd moet worden. Ook stelt het commissielid voor dat
naar ongepubliceerde trials wordt gekeken.
In tabel 6 staat een fout bij het betrouwbaarheidsinterval, dit moet zijn -0,49 en de
asterisken zijn niet correct weergegeven.
Het commissielid stelt voor om op pagina 11 van het rapport, waar een uitspraak over de
beperkte duur van de studies wordt gedaan, aan te geven dat het onmogelijk is hier
uitspraken over te doen in plaats van beperkt uitspraken over te doen zoals nu in het
rapport staat. In tabel 11 wordt aangegeven dat er geen ernstige bijwerkingen zijn. Het
voorstel is om hier aan te geven dat deze onvoldoende zijn vastgesteld door de korte duur
van de studies. Vaak manifesteren ernstige bijwerkingen zich pas op de lange termijn.
Bij de complicaties is het voorstel om hier expliciet aan te geven wat deze zijn in plaats van
‘hart- en vaatziekte’ zoals dit nu in het rapport wordt genoemd.
Besluit
Het concept oordeel van de WAR is dat bij de behandeling van DM type 2 patiënten
canagliflozine toegepast als tweevoudige combinatietherapie met metformine een gelijke
therapeutische waarde heeft als duotherapie van metformine + dapagliflozine.
Het aangepaste rapport wordt uitgestuurd aan de fabrikant. Wanneer de fabrikant het eens is
met het oordeel van gelijke therapeutische waarde en er geen inhoudelijke wijzigingen zijn,
komt het rapport niet meer terug op de agenda van de commissie.

allergeneninfo - Basisschool Glorieux

Toevoeging MC 210 in ml. Om kalkafzetting in de spiraal te

Mortaliteit bij SU-derivaat groter dan bij DPP-4-remmer

HbA1c Volbloed 2014 def

BIJSLUITER: INFORMATIE VOOR DE GEBRUIKER - CBG-MEB

Lees hier de wijzigingen in de change log - e

Add-on wijzigingsbesluiten per november 2014 De NZa heeft

Add-on wjizigingsbesluiten per januari 2015

Psychosociale aspecten

Download