Nieuwe inzichten in de Immunologie Huub F.J. Savelkoul Celbiologie en Immunologie groep Gezondheid en Immuniteit Gezondheid  bescherming tegen infecties (vaccinaties), tumoren, overgevoeligheid en allergie, autoimmuniteit, etc.  cruciale rol immuunsysteem in diverse levensfasen (gedrag, stress)  vorming immuunrepertoire door interactie met darmmicrobiota  eferlijke achtergrond: (epi)genetica en ziektegevoeligheid Immuun-gemedieerde effecten  Positief: immuunmodulatie door voeding, leefstijl en omgeving  Negatief: voedselallergie, coeliakie, gedragsproblemen Therapie  immunotherapie: inductie van tolerantie, herstel van balansen  micriobiotaherstel: hygiënehypothese, pre- en probiotica? Nieuwe concepten in de Immunologie 1. Innate immuniteit, homing, chronische mini-ontsteking 2. Regulatie adaptieve immuniteit, T cel subsets (Treg en IL-10) 3. Common mucosal immuunsysteem, B-cellen en IgA, 4. leaky gut, gut-brain axis De power van het immuunsysteem Belangrijkste functies van het immuunsysteem  Bescherming tegen infecties: “non-self”  Bescherming tegen kankercellen: “modified-self” 3.5 x 1010 = 70 g cells 2x1012 cells = 1.5 kg) 5 L bloed (+ 5 L lymfe) 300 g cellen = 1% van bloedcellen 170 g antilichamen (1021 mol) Ontsteking warm – zwelling – roodheid – pijn - verlies van functie Calor – tumor – rubor – dolor – functio laesa Innate immuunherkenning Pathogen associated molecular patters/danger signals en pattern Recognition Receptors    Oude pathogenen Old good friends Newly emerging infections Opruimen van infecties en tumoren NK (natural killer cellen) Chemokinen gestuurde extravasatie macrofaag neutrofiel in response op staart verwonding Full screen Fasesimage in de immuunrespons with title Natural Antibodies Cruciale rol van dendritische cellen Helper T cel PAMP - PRR NK cel Cytotoxische T cel Neutrofiel Dendritische cel Macrofaag B-cel Ag – MHC II Innate Immuniteit Adaptieve Immuneit Oude Th1-Th2 dogma Differentiation of CD4+ T-cell lineages 10% CD4+ CD25+ IL-9 IL-10 TH9 IL-12 IL-1b 20% CD4+ IL-26 neutrophils IL-2 TFH ICOS, CXCR5, IL-21Seong and Matzinger, 2004 eosinophils basophils Cross-talk en regulatie in het immuunsysteem allergie IL-10, TGF-b Th2 IL-4, IL-5 IL-13 Treg IL-23 IFN-g Th1 Auto-immuniteit Th17 DC MF Schimmel infecties Innate immuniteit Antigeen-antilichaam interactie Immunologisch geheugen Infectieweerstand en immuniteit Infectie in de gastheer Immuunantwoord Immunologisch geheugen B-cellen: frequentie 3x10-4 (3x103) 1:30 (3x106) T-cellen: frequentie 10-5 (103) 10-2 (106) Basaalmetabolisme en immuunfunctie  Training stimuleert immuunfunctie: antilichamen, NK cellen  Training reduceert ontstekingsreactie: remt neutrofiel functie Rol voor voeding! Basaalmetabolisme: +30% bij systemische infectie; +25-100% met koorts (1°C = +10-15%) Balans lymfocytenactivatie en controle Activatie Effector T cellen Normaal: reacties tegen pathogenen Inflammatoire ziekten, bv. reacties tegen zelf Tolerantie en Regulatoire T cellen Geen respons tegen zelf Gecontroleerde respons tegen pathogenen Immuunregulatie in de darm Darm gatekeepers he lia l t igh t j u nct ion s Immunomodulatie door probiotica • Reductie infecties en gebruik antibiotica • Primaire preventie atopische diseases in children • Remming onttsekingsreacties in ouderen (daling hsCRP) • Gezondheidseffect indien aanwezig op de juiste plek in de juiste persoon op het juiste tijdstip! Biagi 2010 PLoS ONE Compositie darmmicrobiota Tolerantie versus immuunactivatie in de darm CD103+ Weefselspecifieke homing Vit D Vit A Baaten, Front Immunol. 2013 CCR10 + Anatomie common mucosale Immuunsysteem NALT Tonsils Submandibular LN Cervical LN BALT Bronchial LN GALT PP GERALT Iliac LN Inguinal LN Mesenteric LN 26 Antigeen route bepaalt IgA productie plaats Luchtweg bescherming Kind bescherming Darm bescherming Immunomodulatie door voedsel Microbiota, fermentation, Prebiotics Immunomodulation, Probiotics Macronutriënten, dysbiose en inflammatoire ziekten Onbalans in huidige voeding Systeem biologie Epigenetica Overerfbare veranderingen in expressie van genen die plaatsvinden onafhankelijk van veranderingen in het DNA. De overerving vindt plaats via imprinting en is nonMendeliaans. De effecten van dieet in de zwangerschap op de ontwikkeling van chronische ziekten in het latere leven (inclusief allergie). drie ! microRNA blokkeren coderende mRNA en gentranslatie tot eiwit Chronische ontsteking in de darm inflammatie Immuunrespons Mucosale immuunsysteem en inductie van ziekten INFECTIES DIEET EIWITTEN & PEPTIDEN MEDICIJNEN STRESS OVERIGE VOEDSELBESTANDDELEN DARM BARRIERE DYSFUNCTIE SYSTEMISCHE IMMUUNDYSFUNCTIE EFFECTEN OP GEZONDHEID, GROEI, VEROUDERING, etc. Stimulatie immuunsysteem door voeding  vitamine C: toename activiteit immuunrespons tegen infecties  anti-oxidanten, PUFA, vitamines, mineralen, L-arginine, vit A (remming CRP, IL-6, NF-kB, LTB4, IL-8)   vit C en vit E: remming ontsteking (TNF-a, IL-6, sICAM-1,sVCAM-1) vit B6, B12, ijzer, zink, selenium (afweer tegen virusinfecties) OH O-glucose O O HO C O-glucose OH OH O R S glucose N sulphate C Immunotherapie van allergie Farm milk: Mild digestion: Ingestion of raw milk before 1yr intact milk proteins and swallowed allergens reach infant intestine allergen-IgG Immune complex Cofactors for Induction of mucosal type Response Protective IgA / IgG4 response -TGF-b -IL-10 -VitA -VitD3 -CLA Lactose, SL, other LF Lysozyme Lacadherin Decreased sensitization Factors promoting Barrier function - TGF-b - SCFA outgrowth of bifidobacteria & lactobacilli antimicrobial effects CD103+ DC Foxp3+ Treg Improved barrier no leakage of allergens and LPS Fewer pathogens Less LPS Van Neerven et al, J.Allergy Clin Immunol 2012 Conclusies Bedankt ! Immuunsysteem doet veel meer dan alleen bescherming tegen infecties van buiten en/of danger signalen van binnenuit. Modulatie immuunsysteem mogelijk via voeding en nodig voor darmgezondheid bij westerse welvaartziekten (chronische ontstekingen). Vragen ?