第 四 章 糖 質 代 謝 Metabolism of Carbohydrates • 糖質の化学 （一）糖質の概念 糖質即ち炭水化物(carbohydrates)はポリ アルコール基を含むアルデヒド或はケトン及び それらの誘導体の総称である。 （二）糖質の分類及びその構造 糖質はその分解産物によって以下の四 種類に分けられる。 • 単糖 (monosacchride) • オリゴ糖 (oligosacchride) • 多糖 (polysacchride) • 複合糖質 (glycoconjugate) 1. 単糖 それ以上簡単な分子にならないもの グルコース(glucose) アルドヘキソース H HO フルクトース(fructose) ケトヘキソース O OH OH O H HO H H OH H OH H OH H OH OH OH O CH2OH H HO O H OH H H OH CH2OH HOH2C H OH H OH H OH H OH ガラクトース(galactose) アルドヘキソース リボース(ribose) アルドペントース O O H OH HO H HO H H H OH H OH H OH OH OH OH CH2OH HO H OH OH H H H OH O HOH2C OH H H HO OH H OH H 2. オリゴ糖 いくつかの単糖に分解し，各単糖の間にグリコ シド結合で結びついている。 よく見られる二糖類： マルトース (maltose) グルコース — グルコース ショ糖(sucrose，スクロース) グルコース — フルクトース 乳糖 (lactose，ラクト－ス) グルコース — ガラクトース 3. 多糖 多くの単糖に分解する糖質 よく見られる多糖： • デンプン (starch) • グリコーゲン (glycogen) • セルロース (cellulose) ① デンプン 植物に含まれる糖質の貯蔵様式 デンプン顆粒 ② グリコーゲン 動物に含まれるグルコースの貯蔵 様式 ③ セルロース 植物の骨格として存在する。 セルロース分子を 連結する水素結合 ミクロ繊維 セルロース繊維 セルロース単体 β-1,4-グリコシド結合 4. 複合糖質 多糖がタンパク質や脂質と共有結合で結び ついて生成したもの よく見られる複合糖質 • 糖脂質 (glycolipid)： 脂質と結合したもの • 糖タンパク質 (glycoprotein)： タンパク質と結合したもの。 第一節 概 説 Introduction 一、糖質の生理的機能 • エネルギー源として これが糖質の主な機能である。。 • 炭素源として アミノ酸，脂肪，コレステロール，ヌクレオ シドなどの合成に用いられる。 • 生体組織，細胞の構成成分として 糖タンパク質 ，プロテオグリカン， 糖脂質 三、糖質代謝の概況 グリコーゲン グリコーゲン合成 ペントースリン酸 リボース 経路 + ATP 肝グリコーゲン分解 グルコース 解糖経路 NADPH+H+ 酸素あり ピルビン 酸 酸素なし 消化と吸収 糖新生 デンプン 乳酸，アミノ酸，グリセロール H2O及CO2 乳酸 第二節 嫌 気 的 解 糖 Glycolysis 一、嫌気的解糖の反応過程 * 定義 嫌気的条件下，即ち酸素の供給が不足ま たは欠如したとき グルコース（グリコーゲン） が乳酸に分解する一連の反応を嫌気的解糖 という。 * 反応部位：細胞質ゾル（シトソール） * 嫌気的解糖は二つの段階にわけられる。 第一段階 グルコースからピルビン酸(pyruvate)までの 反 応 で ， こ れ を 嫌 気 的 解 糖 経 路 (glycolytic pathway)と呼ぶ。 第二段階 ピルビン酸が乳酸に転換する。 Glu ATP （一）グルコースがピルビン酸に分解 ADP G-6-P F-6-P ⑴ グルコースはグルコース６－リン酸 にリン酸化される ATP ADP F-1,6-2P 磷酸二 羟丙酮 3-磷酸 甘油醛 H HO NAD+ NADH+H+ 1,3-二磷酸甘油酸 ADP ATP 3-磷酸甘油酸 2-磷酸甘油酸 磷酸烯醇式丙酮酸 ADP P O CH2 HO CH2 ATP 丙酮酸 O H H ATP ADP H Mg2+ OH H H OH グルコース （Ｇ ） OH ヘキソキナーゼ (hexokinase) HO O H H OH H H OH OH グルコース6-リン酸 (glucose-6-phosphate, G-6-P) 哺乳動物体内においては４種のヘキソキ ナーゼ(HK)群が発見されている。それらはそ れぞれヘキソキナーゼⅠ～Ⅳと呼ばれる。肝臓 の実質細胞にはⅣ型が存在し，グルコキナー ゼ(glucokinase，GK)と呼ばれる。 この特徴としては： • グルコースに対する親和性が低い。 • ホルモンによる調節を受ける。 Glu ATP ⑵ G-6-Pはフルクトース6-リン酸に転換 ADP G-6-P される。 F-6-P ATP ADP F-1,6-2P 磷酸二 羟丙酮 P O CH2 3-磷酸 甘油醛 H HO NAD+ NADH+H+ 1,3-二磷酸甘油酸 ADP ATP 3-磷酸甘油酸 2-磷酸甘油酸 磷酸烯醇式丙酮酸 ADP ATP 丙酮酸 O H H OH H H OH G-6-P OH ホスホヘキソー スイソメラーゼ フルクトース6-リン酸 (fructose-6-phosphate, F-6-P) Glu ATP ⑶ F-6-Pはフルクトース1,6-ビスリン酸 ADP G-6-P に転換される。 F-6-P ATP ADP F-1,6-2P 磷酸二 羟丙酮 3-磷酸 甘油醛 ATP ADP Mg2+ NAD+ NADH+H+ PFK-1 1,3-二磷酸甘油酸 ADP ATP 3-磷酸甘油酸 G-6-F フルクトース1,6-ビス リン酸(1, 6-fructose- bisphosphate, F-1,6-BP) 2-磷酸甘油酸 磷酸烯醇式丙酮酸 ADP ATP 丙酮酸 PFK-1:ホスホフルクトキナーゼ-1 (6-phosphofructokinase-1) Glu ATP ⑷ F-1,6-BPは2分子のホスホトリオース ADP G-6-P に開裂される。 F-6-P ATP ADP F-1,6-2P 磷酸二 羟丙酮 CH2O 3-磷酸 甘油醛 NAD+ NADH+H+ 1,3-二磷酸甘油酸 ADP ATP 3-磷酸甘油酸 2-磷酸甘油酸 磷酸烯醇式丙酮酸 ADP ATP 丙酮酸 P CH2 O P C ジヒドロキシ アセトンリン酸 O CH2OH C O HO C H H C H C OH アルドラーゼ OH (aldolase) CHO CH2O + P F-1,6-BP CH グリセルアル OH デヒド3-リン酸 CH2 O P Glu ATP ⑸ ホスホトリオースの異性化 ADP G-6-P F-6-P ATP ADP F-1,6-2P 磷酸二 羟丙酮 CH2 O 3-磷酸 甘油醛 C O ホスホトリオース イソメラーゼ CH2OH NAD+ NADH+H+ 1,3-二磷酸甘油酸 ADP ATP CHO P ジヒドロキシ アセトンリン酸 3-磷酸甘油酸 2-磷酸甘油酸 磷酸烯醇式丙酮酸 ADP ATP 丙酮酸 ホスホトリオースイソメラーゼ (phosphotriose isomerase) CH OH CH2 O P グリセルアルデ ヒド3-リン酸 Glu ATP ⑹グリセルアルデヒド3-リン酸は1,3-ビス ADP G-6-P ホスホグリセリン酸 に酸化される。 F-6-P ATP ADP CHO F-1,6-2P CH 磷酸二 羟丙酮 3-磷酸 甘油醛 NAD+ NADH+H+ 1,3-二磷酸甘油酸 ADP NADH+H+ C OH CH2 O O=C O グリセルアルデヒド 3-リン酸脱水素酵素 P グリセルアルデ ヒド3-リン酸 P OH CH2 O P 1,3-ビスホスホ グリセリン酸 ATP 3-磷酸甘油酸 2-磷酸甘油酸 磷酸烯醇式丙酮酸 ADP Pi、NAD+ ATP 丙酮酸 グリセルアルデヒド3-リン酸脱水素酵素 (glyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase) ＊嫌気的解糖経路における唯一の酸化反応 Glu G-6-P ⑺ 1,3-ビスホスホグリセリン酸は3-ホスホ グリセリン酸に転換する。 F-6-P O=C O ATP ADP ATP ADP C P ADP OH CH2 O 3-磷酸 甘油醛 NAD+ NADH+H+ 1,3-二磷酸甘油酸 ADP ATP 3-磷酸甘油酸 2-磷酸甘油酸 磷酸烯醇式丙酮酸 ADP ATP 丙酮酸 COOH C F-1,6-2P 磷酸二 羟丙酮 ATP P ホスホグリセ リン酸キナーゼ 1,3-ビスホスホ グリセリン酸 OH CH2 O P 3-ホスホ グリセリン酸 ホスホグリセリン酸キナーゼ (phosphoglycerate kinase) ＊この反応においては，基質に含まれる高 エネルギーリン酸結合が直接にADPに転移し， ATPを生成する。このような反応が基質レベ ルのリン酸化反応と呼ばれる。 Glu ATP ADP ⑻ 3-ホスホグリセリン酸は2-ホスホグリ G-6-P F-6-P セリン酸に転換する。 ATP ADP F-1,6-2P 磷酸二 羟丙酮 3-磷酸 甘油醛 NAD+ NADH+H+ 1,3-二磷酸甘油酸 ADP COOH C C O P CH2 OH OH CH2 O P 3-ホスホ グリセリン酸 ホスホグリセリン酸 ムターゼ 2-ホスホ グリセリン酸 ATP 3-磷酸甘油酸 2-磷酸甘油酸 磷酸烯醇式丙酮酸 ADP COOH ATP 丙酮酸 ホスホグリセリン酸ムターゼ (phosphoglycerate mutase) Glu ATP ⑼ 2-ホスホグリセリン酸はホスホエノルピル ADP G-6-P F-6-P ビン酸に転換する。 ATP ADP F-1,6-2P 磷酸二 羟丙酮 3-磷酸 甘油醛 NAD+ NADH+H+ 1,3-二磷酸甘油酸 ADP ATP 3-磷酸甘油酸 2-磷酸甘油酸 磷酸烯醇式丙酮酸 ADP COOH COOH ATP 丙酮酸 C O P CH2 OH 2-ホスホ グリセリン酸 C O エノラーゼ (enolase) P + H 2O CH2 ホスホエノルピルビン酸 (phosphoenolpyruvate, PEP) Glu ATP ⑽ ホスホエノルピルビン酸はピルビン酸 に転換する。 ADP G-6-P F-6-P ATP ADP F-1,6-2P 磷酸二 羟丙酮 3-磷酸 甘油醛 NAD+ NADH+H+ 1,3-二磷酸甘油酸 ADP ATP 3-磷酸甘油酸 2-磷酸甘油酸 磷酸烯醇式丙酮酸 ADP ATP 丙酮酸 COOH C O CH2 PEP ADP P K+ Mg2+ ATP ピルビン酸キナーゼ (pyruvate kinase) （基質レベルのリン酸化反応） COOH C=O CH3 ピルビン酸 (二) ピルビン酸は乳酸に還元される。 COOH NADH + H+ NAD+ CHOH C=O CH3 COOH 乳酸脱水酵素 (LDH) ピルビン酸 CH3 乳酸 反応中のNADH+H+ は上述した唯一の酸 化反応（第6ステップ，グリセルアルデヒド3-リ ン酸の脱水反応）に由来する。 Glu E1 G-6-P E2 F-1, 6-BP ATP ADP F-6-P ATP ADP E1: HK 嫌 気 的 解 糖 経 路 グリセルアル デヒド3-リン酸 ジヒドロキシ アセトンリン酸 NAD+ NADH+H+ E2: PFK-1 1,3-ビスホスホグリセリン酸 E3: ピルビン酸キナーゼ ADP ATP 乳酸 3-ホスホグリセリン酸 NAD+ NADH+H+ 2-ホスホグリセリン酸 ATP ADP ピルビン酸 ホスホエノルピルビン酸 E3 嫌気的解糖のまと め： ⑴ 反応部位：細胞質ゾル ⑵ ⑶ 酸素を必要としないでエネルギーを産生する。 全過程には三つの不可逆反応がある。 ATP G ADP G-6-P HK ATP F-6-P ADP F-1,6-2P PFK-1 ADP ATP ピルビン酸 PEP ピルビン酸キナーゼ ⑷ エネルギー産生の様式と数量 様式：基質レベルでのリン酸化 ATP正味の生成：Gから 2×2-2= 2ATP Gnから 2×2-1= 3ATP ⑸ 終産物である乳酸の行方 血中に放出され，肝臓に入って代謝される。 分解，利用される 乳酸回路（糖新生） 二、嫌気的解糖の制御 ① ヘキソキナーゼ (HK) 鍵酵素 ② ホスホフルクトキナーゼ-1 (PFK-1) ③ ピルビンキナーゼ (PK) ① アロステリック調節 制御様式 ② 共有結合性修飾による調節 （一）ホスホフルクトキナーゼ-1 (PFK-1) *アロステリック調節 活性化剤：AMP; ADP; F-1,6-BP; F-2,6-2P 阻害剤： クエン酸， ATP（高濃度） • F-1,6-BP 正のフィードバック制御 • 酵素には二つのATP結合部位がある。 ① 活性中心内にある結合部位（低濃度の時） ②活性中心外にある調節部位（高濃度の時） クエン酸 AMP グルカゴン – + PFK-2 （活性あり） ATP cAMP PFK-2 活性化 ATP F-6-P ATP PKA –/+ ADP PFK-1 + + F-1,6-BP AMP リンタンパク質 ホスファターゼ フルクトースビス ホスファターゼ-2 P P PFK-2 FBP-2 （活性なし） （活性あり） ADP + FBP-2 （活性なし） Pi + – クエン酸 F-2,6-BP Pi 三、嫌気的解糖の生理的意味 1. 酸素が不足した時生体がエネルギーを獲得 する様式 2. 正常状態でもいくつかの細胞にとってはエネ ルギーを供給する重要な経路である。 ① ミトコンドリアのない細胞：赤血球 ② 代謝の活躍した細胞： 白血球，骨髄細胞など 第 三 節 糖質の好気的酸化 Aerobic Oxidation of Carbohydrate ＊概念 生体内ではグルコース（グリコーゲン）は 好気的条件下でH2OとCO2 に完全に酸化さ れ，エネルギーを放出する過程を糖質の好 気的酸化と呼ばれる。 これは生体のエネルギー産生の主な様式 である。 ＊部位：細胞質ゾル， ミトコンドリア 一、好気的酸化の反応過程 第一段階：嫌気的解糖経路 G（Gn） 細胞質ゾル ピルビン酸 第二段階：ピルビン酸の酸化的脱炭酸 アセチルCoA 第三段階：クエン酸回路 糸粒体 第四段階：酸化的リン酸化 H2O TAC回路 [O] ATP ADP NADH+H+ FADH2 CO2 （一）ピルビン酸の酸化的脱炭酸 ピルビン酸はミトコンドリア内に運ばれ，酸化的 脱炭酸されて，アセチルCoA (acetyl CoA)となる。 総反応式: NAD+ , HSCoA CO2 , NADH + H+ ピルビン酸 アセチルCoA ピルビン酸脱水素 酵素複合体 HSCoA ピルビン酸脱水素酵素 複合体の組成 NAD+ 酵素 E1：ピルビン酸脱水素酵素 E2：ジヒロドリポアミドアセチル トランスフィラーゼ 補酵素 TPP リポ酸 （ L HSCoA E3：ジヒドロリポアミド脱水素 FAD, NAD+ 酵素 S ) S 1. -ヒドロキシエチル-TPPの生成 CO2 2.アセチルリポ アミドの生成 NADH+H+ 5. NADH+H+ の生成 NAD+ CoASH 3.アセチルCoA の生成 4. リポアミドの生成 （二）トリカルボン酸回路 ＊概述 トリカルボン酸回路はクエン酸回路 (Tricarboxylic acid Cycle, TAC) あるいはKrebs 回路ともいう。これはミトコンドリアの中で水素当 量を放出してアセチル基の異化を行う一連の反応 である。 ＊反応部位 あらゆる反応はミトコンドリアの中で行われる。 H2O H2O ② ① NADH+H+ H2O CoASH ② NAD+ ①クエン酸シンターゼ ②アコニターゼ ③イソクエン酸脱水素酵素 ④α-ケトグルタル酸脱水素酵素複合体 + NAD GTP GDP ⑤スクシニルCoA合成酵素 NDPキナーゼ ⑥コハク酸脱水素酵素 NADH+H+ ⑦ ⑦フマラーゼ ③ ⑧リンゴ酸脱水素酵素 HO FADH + ⑧ ADP2 ⑥ NAD 2 ATP FAD GDP+Pi GTP NADH+H+ ④ ⑤ CoASH CO2 CoASH CO2 まとめ ① クエン酸回路の概況：アセチルCoAをオキサ ロ酢酸と縮合させてトリカルボン酸であるクエ ン酸を生成し，一連の脱水素反応や脱炭酸 反応によって分解され，還元当量とCO2 を放 出し，オキサロ酢酸を再生する。 ② 反応部位：ミトコンドリア ③ クエン酸回路の要点 クエン酸回路を１回転する場合 １分子のアセチルCoAガ消費される。 ４回脱水素，２回酸化的脱炭酸， １回基質レベルリン酸化反応が行われる。 1分子FADH2，3分子NADH+H+，2分子CO2， 1分子GTPは生成される。 鍵酵素：クエン酸シンターゼ α-ケトグルタル酸脱水素酵素複合体 イソクエン酸脱水素酵素 ④ 全体としては不可逆反応である。 ⑤ クエン酸回路の中間産物 触媒剤として働き，クエン酸回路自身によっ て正味の生成や正味の分解をすることができ ない。 しかし Ⅰクエン酸回路の中間代謝物は他の物質に転 換し，あるいは他の物質の合成に用いられる。 例えば オキサロ酢酸 α- ケトグルタル酸 クエン酸 スクシニルCoA アスパラギン酸 グルタミン酸 脂肪酸 ヘム Ⅱ 生体内では糖質の供給が不足した時，クエン 酸回路の障害を引き起こし，リンゴ酸、オキサ ロ酢酸は脱炭酸され，ピルビン酸に転換し，さ らにアセチルCoAとなってクエン酸回路に入る。 NAD+ NADH + H+ CO2 リンゴ酸 ピルビン酸 リンゴ酸酵素 CO2 ピルビン酸 オキサロ酢酸 オキサロ酢酸脱炭酸酵素 ＊ オキサロ酢酸 はたえず補充しなけらばなら ない。 由来： クエン酸 クエン酸 リアーぜ アセチルCoA ピルビン酸 CO2 ピルビン酸 カルボキシラーゼ オ キ サ ロ 酢 酸 リンゴ酸 脱水素酵素 NADH+H+ Glu リンゴ酸 NAD+ α-ケトグルタル酸 GOT Asp ２． クエン酸回路の生理的意義 三大栄養素の共通な最終的な酸化経路， 三大栄養物質の代謝を連結する中枢， その他の物質代謝に小分子の前駆体を提供する 呼吸鎖にH+ と電子を提供する。 二、糖質の好気的酸化によって生成されるATP H+ + e は呼吸鎖に入り，H2Oに酸化された同 時に ADPのリン酸化と共役し，ATPを産生する。 NADH+H+ FADH2 [O] [O] H2O，3ATP H2O，2ATP 葡萄糖有氧氧化生成的ATP 反 第 一 阶 段 葡萄糖 → 6-磷酸葡萄糖 6-磷酸果糖 → 1,6-双磷酸果糖 2×3-磷酸甘油醛→ 2×1,3-二磷酸甘油酸 2×1,3-二磷酸甘油酸→ 2×3-磷酸甘油酸 第二阶段 第 三 阶 段 应 辅 酶 ATP -1 -1 NAD+ 2× 3或2 × 2* 2×1 2 ×磷酸烯醇式丙酮酸 → 2×丙酮酸 2×1 2 ×丙酮酸→ 2 × 乙酰CoA NAD+ 2×3 2×异柠檬酸 → 2 × α -酮戊二酸 NAD+ 2×3 2×α -酮戊二酸 → 2 × 琥珀酰CoA NAD+ 2×3 2×琥珀酰CoA → 2 × 琥珀酸 2×1 2×琥珀酸 → 2 × 延胡索酸 FAD 2×2 2×苹果酸 → 2 × 草酰乙酸 NAD+ 2×3 净生成 此表按传统方式计算ATP。目前有新的理论，在此不作详述 38(或36)ATP 糖質の好気的酸化の生理的意義 生体のエネルギー産生の主な経路である。こ れはエネルギー産生の能率が高いばかりで なく，産生したエネルギーがしだいに放出さ れ，その一部分がATPを形成する。だから エネルギーの利用率も高い。 三、糖質の好気的酸化の調節 ① 嫌気的解糖経路：ヘキソキナーゼ ホスホフルクトキナーゼ‐１ 鍵 酵 素 ピルビン酸キナーゼ ② ピルビン酸の酸化的脱炭酸： ピルビン酸脱水素酵素複合体 ③ クエン酸回路：クエン酸シンターゼ α-ケトグルタル酸脱水素酵素複合体 イソクエン酸脱水素酵素 1. ピルビン酸脱水素酵素複合体 ⑴ アロステリック調節 アロステリック阻害剤：アセチルCoA; NADH; ATP アロステリック活性化剤：AMP; ADP; NAD+ * アセチルCoA/HSCoA或は NADH/NAD+時， この活性も阻害される。 ⑵共有結合修飾 による調節 NADH+H+ アセチルCoA ピルビン酸 プロテインキナーゼ ホスファターゼ 活性のあるピルビン酸 脱水素酵素複合体 アセチルCoA 活性のないピルビン酸 脱水素酵素複合体 インスリン Ca2+ 目录 2. クエン酸回路の調節 アセチルCoA – ATP クエン酸 + ADP ① ATP、ADPの影響 クエン酸シンターゼ オキサロ酢酸 NADH スクシニル CoA クエン酸 ② 産物の蓄積で 阻害される。 イソクエン酸 リンゴ酸 NADH FADH2 ③ 後の反応産物が 前の反応の酵素をア ロステリック阻害する。 ④ その他，Ca2+が いくつかの酵素を 活性化する。 – ATP + ADP Ca2+ α-ケトグルタル酸 α-ケトグルタル酸 脱水素酵素複合体 スクシニルCoA GTP イソクエン酸 脱水素酵素 ATP – + Ca2+ スクシニルCoA NADH 糖質の好気的酸化調節の特徴 ⑴ 鍵酵素の調節を通じて実現する。 ⑵ ATP/ADP或はATP/AMPは全過程を制御する。 この値が高くなればあらゆる酵素は阻害される。 ⑶ 酸化的リン酸化の速度はクエン酸回路の回転 に影響する。前者が低くなると，後者も緩くなる。 ⑷ クエン酸回路は解糖経路と互いに協調する。ク エン酸回路に必要なアセチルCoAは解糖経路 を通じてピルビン酸から生成される。 * その外に ATP/ADP或はATP/AMPは糖質の好気的酸 化に影響する。とくにATP/AMPによる調節の 効果はもっと著しい。 アデニル酸キナーゼ 2ADP ATP+AMP 生体内ではATPの濃度がAMPの濃度の50 倍である。それでATP/AMPの変動はATPより大 きく，信号を拡大する作用をもっている。 四、パスツール効果(Pastuer effect) ＊概念 糖質の好気的酸化が嫌気的解糖を強く阻害 する現象である。 ＊機構 好気的条件下では，NADH+H+ とピルビン酸 はミトコンドリア内に入り，酸化され，乳酸を生成 しない 第 四 節 ペントースリン酸経路 Pentose Phosphate Pathway ＊概念 グルコース６-リン酸はペントースリン酸と NADPHを生成し，前者がさらにグリセルアル デヒド3-リン酸とフルクトース6-リン酸に転換 する過程をいう。 グルコースを代謝する別の経路である。 一、ペントースリン酸経路の反応過程 * 細胞部位：細胞質ゾル * 反応過程：二つの段階に分けられる。 第一段階： 酸化反応 ペントースリン酸，NADPH及びCO2を 生成する。 第二段階： 非酸化反応 一連の転移反応を含む。 1. ペントースリン酸の生成 H C OH H C OH HO C H H C OH H C G- 6- P脱水素酵素 H NADP+ O NADPH+H+ ⑴ OH HO C H H C OH H C CH2O NADPH+H+ ⑵ H 2O O P 6-ホスホグルコノラクドン G- 6- P 6-ホスホグルコン酸 脱水素酵素 NADP+ CO2 C=O C P CH2O CO COO— H C OH H HO C H H C OH H C OH P 6-ホスホグルコン酸 CH2O CH2OH C=O C O H C OH H C OH P リブロース5-リン酸 CH2O リボース5-リン酸 NADP+ NADPH+H+ NADP+ NADPH+H+ リボース5-リン酸 G-6-P CO2 グルコース6-リン酸脱水素酵素はペントースリン酸経 路の鍵酵素である。 二回の脱水素反応ではいずれもNADP+を水素受容 体としてNADPH を生ずる。 生成されたリボース５-リン酸は非常に重要な中間産 物である。 2. 転移反応 3分子のグルコース6-リン酸は同時に反応に 参加し，3C、4C、6C、7Cなどの相互変換 を通じて最終グリセルアルデヒド3-リン酸とフ ルクトース6-リン酸を生成する。 グリセルアルデヒド3-リン酸とフルクトース 6-リン酸は解糖経路に入る。 リブロース5-リン酸(C5) ×3 キシルロース5-リン酸 リボスー 5-リン酸 C5 C5 セドヘブツロース７-リン酸 C7 エリトロース４-リン酸 C4 グリセルアル デヒド3-リン酸 C3 フルクトース6-リン酸 C6 キシルロース5-リン酸 C5 グリセルアルデヒド 3-リン酸 C3 フルクトース6-リン酸 C6 ペ ン ト ー ス リ ン 酸 経 路 グルコース6-リン酸(C6)×3 3NADP+ 3NADP+3H+ グルコース6-リン酸脱水素酵素 6-ホスホグルコノラクドン(C6)×3 6-ホスホグルコン酸(C6)×3 3NADP+ 3NADP+3H+ キシルロース 5-リン酸 C5 6-ホスホグルコン酸脱水素酵素 CO2 リブロース5-リン酸 (C5) ×3 リボース5-リン酸 C5 セドヘブツロース ７-リン酸 C7 グリセルア ルデヒド3リン酸 C3 第一段階 エリトロース ４-リン酸 C4 キシルロース5-リン酸 C5 第 グリセルアルデヒド 二 3-リン酸 C3 段 フルクトース6-リン酸 階 フルクトース6-リン酸 C6 C6 総反応式 3×グルコース6-リン酸 + 6 NADP+ 2×フルクトース6-リン酸 + グリセルアルデヒド3-リン酸 + 6 NADPH+H+ + 3 CO2 ペントースリン酸経路の特徴 ⑴ 脱水 素反応で は NADP+ を水 素受 容体とし て， NADPHを生ずる。 ⑵ ケトースとアルドース間の転移反応を通じて，3，4、 5，6，7炭素糖が相互変換できる。 ⑶ 重要な代謝中間産物であるリボース5-リン酸を生 成する。 ⑷ １分子G-6-Pあたり１回の脱炭酸と２回脱水素反応 が起こり，１分子CO2と２分子NADPHを生ずる。 二、ペントースリン酸経路の調節 * グルコース6-リン酸脱水素酵素 鍵酵素であり，この酵素の活性はペントー スリン酸経路に入ったグルコース6-リン酸の流 量を決める。 この酵素の活性は主にNADPH/NADP+ に 制御される。その比が高くなれば酵素が阻害 される。その外にNADPHはこの酵素を強く阻 害する。 三、ペントースリン酸経路の生理的意義 （一）ヌクレオチドの合成にリボースを 提供する。 （二）NADPHを提供する。 NADPHは水 素供与体として多くの代謝反応に関 与する。 1. NADPHは生体内における多くの合成反応の 水素供与体である。 2. NADPHは生体内における水酸化反応に関与 し，生合成或は生物転化に関連する。 3. NADPHはGSHの還元性を維持する。 A 2G-SH AH2 G-S-S-G NADP+ NADPH+H+ 第 五 節 グリコーゲンの合成と分解 Glycogenesis and Glycogenolysis グリコーゲン (glycogen) 動物体内における糖質の貯蔵形であり，迅速 に利用できるエネルギーの貯蔵である。 グリコーゲンを貯蔵する主な器官及び生理的意義 筋肉：筋肉グリコーゲン，180 ~ 300g， 主に 筋肉収縮に必要なエネルギーを供 給する。 肝臓：肝臓グリコーゲン，70 ~ 100g， 正常な血糖濃度を維持する。 グリコーゲンの構造特徴及び意義 1. グルコース残基がα-1,4-グ リコシド結合で鎖状に連ねて いる。 2. 分枝点ではα-1,6-グリコシ ド結合である。（溶解度増加） 3. 沢山の非還元末端をもって いる。これがグリコーゲンの 合成と分解に役立つ。 一、グリコーゲンの合成代謝 （一）定義 グルコースからグリコーゲンを合成する過 程をグリコーゲン合成(glycogenesis)と呼ぶ。 （二）合成部位 組織定位：主に肝臓，筋肉 細胞定位：細胞質ゾル （三）グリコーゲン合成経路 1. グルコースはグルコース6-リン酸にリン酸化さ れる。 ATP G ADP HK;GK（肝） G-6-P 2. グルコース6-リン酸はグルコース1-リン酸に 転換される。 G-6-P G-1-P ホスホグルコムターゼ リン酸基転移の意義：グルコース分子のC-1ヘミア セタール水酸基が活性化され，元のグリコーゲン分子 の末端グルコース残基のC-４水酸基と縮合する。 ヘミアセタール水酸基とリン酸基の間に形成されたOP結合は割合高いエネルギーをもっている。 3. グルコース1- リン酸はウリジン二リン酸グルコース に転換される。 CH2OH H H OH HO P + H O H P O H P ウリジン UTP P OH CH2OH G-1-P H H OH UDPGピロホスホリラーゼ HO 2Pi + エネルギー H O H PPi O H P P ウリジン 尿苷 OH ウリジン二リン酸グルコース ( uridine diphosphate glucose , UDPG ) “グルコースの活性型” 4. α-1,4-グリコシド結合の形成 Gn + UDPG Gn+1 + UDP グリコーゲンシンターゼ ( glycogen synthase ) UDP ATP ヌクレオシド UTP 二リン酸キナーゼ ADP Gn + UDPG Gn+1 + UDP グリコーゲンシンターゼ ( glycogen synthase ) ＊ Gnは細胞内にあらかじめ存在する小さなグリ コーゲン分子であり ，グリコーゲンプライマー (primer)と呼ばれ，UDPGからのグルコース残 基を受け取る。 （四）グリコーゲン分枝の形成 分枝酵素 (branching enzyme) α-1,4-結合 α-1,6-結合 グリコーゲン合成においてはプライマーとして の最初のグリコーゲン分子はどのように作られる か？ 近来，グリコーゲン分子の中心にグリコゲニ ン（glycogenin）というタンパク質は発見された。 グリコゲニンはUDPGによって特異的なチロシン 残基がグルコシル化される。さらにグルコース残 基がα-1,4-グルコシド結合で結合し，短い鎖をつ くり，プライマーとなる。 グルコシル基 転移酵素 グリコーゲンシンターゼ グリコーゲン シンターゼ グリコーゲンシンターゼ 分枝酵素 グリコーゲン顆粒 二、グリコーゲンの分解代謝 ＊定義 肝グリコーゲンはグルコースに分解される過 程をグリコーゲン分解(glycogenolysis )と呼ぶ。 ＊ 細胞定位：細胞質ゾル ＊肝グリコーゲン分解 1. グリコーゲンの加リン酸分解 Gn+1 ホスホリラーゼ Gn + G-1-P 2. 脱分枝酵素の作用 ①グルコース残基を転移する ②-1,6-グリコシド結合を分解 脱分枝酵素 (debranching enzyme) ホスホリラーゼ 転移酵素活性 α-1,6グルコ シダーゼ 3. グルコース1-リン酸はグルコース6-リン酸に 転換される。 G-1-P ホスホグルコ ムターゼ G-6-P 4.グルコース6-リン酸はグルコースに分解される。 G-6-P G グルコース-6-ホスファターゼ （肝，腎） ＊筋肉グリコーゲンの分解 前の三つの反応が肝臓グリコーゲン分解と同じ であるが，筋肉組織にはグルコース-6-ホスファ ターゼが存在しないので，グルコース6-リン酸は グルコースに分解されない。 ただ 解糖経路だ けに入って代謝される。 筋肉グリコーゲン代謝は乳酸回路と関係がある。 まとめ ⑴ 反応部位：細胞質ゾル ⑵ G-6-Pの代謝行方 6-ホスホグルコノ ラクドン G（血糖の補充） G-6-P （ペントースリン酸経路） F-6-P （解糖経路） G-1-P UDPG グルクロン酸 （グルクロン酸経路） Gn（グリコーゲン の合成） 3.グリコーゲンの合成と分解の経路のまとめ Gn+1 UDP Pi グリコーゲンシンターゼ Gn Gn UDPG PPi ホスホリラーゼ UDPGピロホスホリラーゼ UTP G-1-P ホスホクルコムターゼ グルコース-6-ホスファターゼ（肝） G-6-P HK（GK ） G 三、グリコーゲンの合成と分解の調節 ① 合成：グリコーゲンシンターゼ 鍵酵素 ② 分解：ホスホリラーゼ 重要な特徴： * 速い調節には共有結合による修飾調節とア ロステリック調節が2種類ある。 * 酵素には(高)活性や不(低)活性型がある。 それら二種類の酵素は相互変換できる。 1．共有結合による修飾の調節 ① これら二つの酵素はリン酸化或は脱リン酸化さ れたあと，活性の変化が反対である。 ② 酵素触媒反応であり，その速度が速い。； ③ カスケード的増幅があり，効率が高い。； ④ ホルモンによる調節を受けている。 ホルモン（グルカゴン，エピネフリン）+ 受容体 AC （不活性型） アデニル酸シクラーゼ（AC,活性型） ATP cAMP PKA PKA (不活性型) (活性型) Pi ホスホリラーゼb キナーゼ プロテイン ホスファターゼ-1 ホスホリラーゼb キナーゼ-P – グリコーゲン シンターゼ Pi グリコーゲン ホスホリラーゼb シンターゼ-P プロテインホスファターゼ-1 – Pi ホスホリラーゼa-P プロテインホスファターゼ-1 – PKA（活性型） プロテインホスファター ゼ阻害剤-P プロテインホスファ ターゼ阻害剤 2.アロステリック調節 ＊グルコースはホスホリラーゼのアロステリッ ク阻害剤である。 グルコース ホスホリラーゼ a (R) ホスホリラーゼ a (T) [分散型] [緊密型] ホスホリラーゼには2種類の立体配置がある。 即ち緊密型(T)と分散型(R)である。T型ではSer- 14が暴露され，共有結合による修飾調節を受け るのに都合がよい。 調節についてのまとめ ① 鍵酵素には活性型，不（低）活性型という2種類 の様式がある。それらはリン酸化或は脱リン酸 化を通じて，相互変換できる。 ② バランスで調節されている：cAMP濃度が増 加し，ホスホリラーゼが活性化されると同時に グリコーゲンシンターゼが不活性型に変化する。 ③ 二重調節：共有結合による修飾の調節 アロステリック調節 ④ ホルモンによる調節にはカスケード的増幅 がある。 ⑤ 肝臓グリコーゲン代謝と筋肉グリコーゲン代謝 は自分の調節特徴をもっている。 例えば 前者では主なホルモンはグルカゴンで， 後者ではエピネフリンである。 第 六 節 糖 新 生 Gluconeogenesis ＊概念 糖でない物質がグルコースやグルコーゲ ン に 変 換 さ れ る 過 程 を 糖 新 生 (gluconeogenesis)という。 ＊部位 主に肝細胞，腎細胞の細胞質ゾルとミト コンドリア ＊ 前駆体 主に乳酸，グリセロール，糖源性アミノ酸 Glu ATP 一、糖新生経路 (gluconeogenic pathway) ADP G-6-P F-6-P ＊定義 ピルビン酸がグルコースを生じる反応過 ATP ADP 程を糖新生経路と呼ぶ。 F-1,6-2P 磷酸二 羟丙酮 3-磷酸 甘油醛 NAD+ NADH+H+ 1,3-二磷酸甘油酸 ADP ATP 3-磷酸甘油酸 2-磷酸甘油酸 磷酸烯醇式丙酮酸 ADP ATP 丙酮酸 ＊過程 多くの反応は解糖経路と同じ，可逆 的である。 解糖経路における三つの鍵酵素によ る反応が不可逆的で，特別な反応に よって迂回されている。 1. ピルビン酸がホスホエノールピルビン酸(PEP)に 変換される ATP ADP+Pi ピルビン酸 CO2 GTP GDP オキサロ酢酸 ① PEP ② CO2 ① ピ ル ビ ン 酸 カ ル ボ キ シ ラ ー ゼ (pyruvate carboxylase)で，ビオチンを必要とし，ミトコン ドリアにある。 ② ホスホエノールピルビン酸カルボキシキナー ゼで，ミトコンドリアと細胞質ゾルにある。 細 胞 質 ゾ ル PEP GDP + CO2 PEPカルボキシキナーゼ GTP OAA Aps Aps リンゴ酸 NAD+ α-KG OAA Glu 糸 粒 体 リンゴ酸 ADP + Pi NADH + H+ ピルビン酸カル ボキシラーゼ ピルビン酸 ATP + CO2 ピルビン酸 糖新生に必要なNADH由来 糖新生経路においては，グリセルアルデヒド 3-リン酸脱水素酵素による反応はNADHを必要 とする。 ① 乳酸を糖新生原料とする時 NADHが以下の 反応によって提供される。 乳酸 LDH NAD+ ピルビン酸 NADH+H+ ② アミノ酸を糖新生原料とする時， NADHがミトコン ドリアにより提供される。それらが脂肪酸β-酸化或 はクエン酸回路に由来し，オキサロ酢酸とリンゴ酸 の相互変換を通じて輸送される。 オキサロ 酢酸 NADH+H+ リンゴ酸 NAD+ ミトコンドリア リンゴ酸 NAD+ オキサロ 酢酸 NADH+H+ 細胞質ゾル 2. フルクトース1,6-ビスリン酸がフルクトース 6-リン酸に転換される。 Pi F-1,6-BP F-6-P フルクトース-1,6ビスホスファターゼ 3. グルコース6-リン酸がグルコースになる。 Pi G-6-P グルコース-6ホスファターゼ G 糖でない物質の糖新生に入る経路 ⑴ 糖新生の前駆体が糖質代謝の中間産物に 変換される。 糖源性アミノ酸 -NH2 グリセ ロール グリセロール ３-リン酸 乳酸 2H α-ケト酸 ジヒドロキシ アセトンリン酸 ピルビン酸 ⑵ 上述した糖質代謝の中間産物がグルコース やグリコーゲンに変換される。 G-6-Pase 二、糖新生の調節 Pi G-6-P 前の三つの反応 ADP においては，基質 の相互変換は異 なった酵素によって 基質回路 ATP HK F-1,6-BPase-1 F-1,6-BP ADP 触媒される。こうし た相互変換回路を G ピルビン酸カル ボキシラーゼ CO2+ATP F-6-P PFK-1 ADP+Pi ATP GTP OAA PEPカルボ キシキナーゼ GDP+Pi PEP +CO2 ピルビン酸 キナーゼ ATP ピルビン酸 (substrate cycle)。 ADP Pi 生合成に作用する酵素と，分解に作用する 酵素とが同時に存在し無用の回路なしている。 この回路は結局ATPを分解してADPとPiを作る 以外何ももたらさない無益な過程である。した がってこれを無益回路(futile cycle)ともいう。 実際の生体内ではこの回路が調節されてい て，二つの酵素のうち一方のみが活性をもって いる。 1. フルクトース6-リン酸とフルクトース1,6-ビスリン酸 Pi F-6-P F-2,6-BP F-1,6-BPase-1 ATP PFK-1 AMP F-1,6-BP ADP 2. PEPとピルビン酸 PEP ADP F-1,6-BP オキサロ酢酸 Ala ピルビン酸 アセチル CoA ピルビン酸 キナーゼ ATP 三、糖新生の生理的意義 （一）血糖濃度の定常を維持する。 （二）肝臓グリコーゲンを補充する。 三炭素経路：摂食した後，大部分のグルコー スが肝外細胞で乳酸やピルビン酸などの三炭 素化合物に分解される。そしてこれらの三炭 素化合物は肝細胞でグリコーゲンを合成する。 （ 三 ） 酸 塩 基 平 衡 を 調 節 す る 。 （乳酸がグルコースに変換される。） 四、乳酸回路( lactose cycle，Cori 回路) ⑴ 回路過程 グルコース グルコース 糖 新 生 経 路 解 糖 経 路 ピルビン酸 ピルビン酸 【 グルコース NADH NADH NAD+ NAD+ 乳酸 乳酸 乳酸 肝臓 G-6-Paseがある。 血液 筋肉 】 【 G-6-Pase がない。 】 ⑵ 乳酸回路はエネルギーを消費する過程で ある。 2分子の乳酸が1分子のグルコースに転 換される場合 6分子のATPが消費される。 ⑶ 生理的意義 ① 乳酸を再利用し，その損失を妨げる。 ② 乳酸の蓄積によるアシドーシスを防止する。 第 七 節 血糖及びその調節 Blood Glucose and The Regulation of Blood Glucose Concentration 血糖及び血糖レベルの概念 ＊血糖： 血中グルコースのこと ＊血糖レベル：即ち血中のグルコース濃度 正常な血糖レベル：3.89~6.11mmol/L 血糖レベル定常の生理的意義 重要な組織器官（とくにグルコースによるエネ ルギー供給に依頼する組織器官）のエネルギー 供給を保証する。 脳組織は脂肪酸を利用することができない。 成熟赤血球にはミトコンドリアがない。 骨髄と神経組織では代謝が活躍である。 一、血糖の由来と行方 食物の糖質消化， 吸収 肝臓 Gn 分解 糖新生 非糖質 血 糖 好気 酸化 CO2 + H2O Gn合成 肝臓(筋肉)Gn ペントースリン酸経路など その他の糖 脂質，アミノ酸の合成代謝 脂肪，アミノ酸 二、血糖レベルの調節 ＊主にホルモンによる調節を受けている。 血糖を低下させるもの： 主要な ホルモン インスリン(insulin) 血糖を上昇させるもの： グルカゴン(glucagon) グルココルチコイド エピネフリン （一） インスリン —— 生体内における唯一の血糖レベルを 低下させるホルモン 作用機構: ① Gの肝外細胞への輸送を促進する。 ② Gn合成を促進し， Gn分解を阻害する。 ③ 糖質の好気的酸化を速める。 ④ 肝内における糖新生を阻害する。 ⑤ 脂肪動員を減らす。 （二）グルカルゴン —— 生体内における血糖を上昇させ る主なホルモン 作用機構： ① Gn分解を促進し，Gn合成を阻害する。 ② 解糖経路を阻害し，糖新生を促進する。 ③ 脂肪動員を促進する。 * エピネフリンは主に応急の場合では役割を果た す。
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