情報生命科学特別講義III (11) RNA二次構造予測 阿久津 達也 京都大学 化学研究所 バイオインフォマティクスセンター 講義予定 第1回: 文字列マッチング 第2回: 文字列データ構造 第3回: たたみ込みとハッシュに基づくマッチング 第4回: 近似文字列マッチング 第5回: 配列アラインメント 第6回: 配列解析 第7回: 進化系統樹推定 第8回: 木構造の比較:順序木 第9回: 木構造の比較:無順序木 第10回: 文法圧縮 第11回: RNA二次構造予測 第12回: タンパク質立体構造の予測と比較 第13回: 固定パラメータアルゴリズムと部分k木 第14回: グラフの比較と列挙 第15回: まとめ RNA二次構造予測 RNA二次構造予測 RNA二次構造予測(基本版) 入力: RNA配列 a=a[1]…a[n] 出力: 以下を満たし、スコア Σ(i,j)∈M μ(a[i],a[j]) が最小となる塩基対 の集合 M={(i,j)|1≤i+1<j≤n,{a[i],a[j]}∈B} 塩基対 A U G C 二次構造 (a[i],a[j]) ,(a[h],a[k]) ∈M となる i ≤h ≤j ≤k が存在しない A G A G C U 塩基対: B={{a,u},{g,c}} スコア関数(最も単純なもの) 二次構造でない μ(a[i],a[j])= -1 if {a[i],a[j]} ∈B μ(a[i],a[j])= 0 otherwise A G A G C U スコアが最小でないものも二次構造とよび、最小 のものを最適二次構造とよぶこともある {g,u} も塩基対に含まれる場合がある RNA二次構造の二種類の表現 RNA二次構造の例 RNA配列 Nussinovアルゴリズム 予測アルゴリズム(Nussinovアルゴリズム) 入力配列: a=a[1]…a[n] 動的計画法 初期化 W (i, i) 0, W (i, i 1) 0 W (i 1, j ) W (i, j 1) W (i, j ) min W (i 1, j 1) (a[i], a[ j ]) min { W (i, k ) W (k 1, j ) } i k j 1 メインループ 最適解(= -塩基対の個数) W (1, n) 1, x, y {{A, U}, {G, C}}の時 それ以外の時 0, ( x, y) W (i, j ) 部分配列a[i]a[i 1]...a[ j 1]a[ j ] の最適解の値 アルゴリズムの説明 W (i 1, j ) W (i, j 1) W (i, j ) min W (i 1, j 1) (a[i], a[ j ]) min { W (i, k ) W (k 1, j ) } i k j 1 メインループ W (i, j ) 部分配列a[i]a[i 1]...a[ j 1]a[ j ] の最適解の値 Nussinovアルゴリズムの解析 定理: 上記アルゴリズムは O(n3) 時間で最適解を計算 略証: テーブル W(i,j) のサイズはO(n2)。1個のテーブル要素の計 算にO(n)時間(最後の行)。 W (i 1, j ) W (i, j 1) W (i, j ) min W (i 1, j 1) (a[i], a[ j ]) min { W (i, k ) W (k 1, j ) } i k j 1 RNA二次構造予測と 確率文脈自由文法 RNA二次構造予測と確率文脈自由文法 (1) 確率文脈自由文法(SCFG): 導出確率が最大となる構文解 析木を計算 ⇒ 確率の代わりにスコアを用いる rule X→ε X→a X→u X→g X→c X→YZ X→ a Y u X→ u Y a X→ g Y c X→ c Y g score 0 0 0 0 0 0 1 1 1 1 score for X 0 0 0 0 0 score(X)+score(Y) score(Y)+1 score(Y)+1 score(Y)+1 score(Y)+1 文法表現としては X→aYu, X→XY などではなく、S→aSu, S→SS などが正式 RNAの場合はスコアは1ではなく、-1に置き換えることが必要 RNA二次構造予測と確率文脈自由文法 (2) スコア最大(≒確率最大)の構文解析木 ⇔ 最適二次構造 実際、NussinovアルゴリズムはCYKアルゴリズム(文脈自由 文法の構文解析アルゴリズム)に類似 Valiantアルゴリズムの利用 [Akutsu: J. Comb. Opt. 1999] [Zakov et al.: Alg. Mol. Biol. 2011] 二次構造予測の計算量の改良 文脈自由文法の構文解析 高速行列乗算に基づくRNA二次構造予測 高速行列乗算に基づく Valiant アルゴリズムを用いれば O(nω) 時間 O(nω) は n×n の行列乗算にかかる計算時間 基本的に Valiant アルゴリズムを適用 しかし、行列乗算の基本演算を (+,×) から (max,+) に変える必要 (max,+) の行列演算は、ほんの少し O(n3) より良くなるだけ O(n3((log log n)/(log n))1/2)時間 [Akutsu: J. Comb. Opt. 1999] O(n3(log3(log n))/log n)時間 [Zakov et al.: Alg. Mol. Biol. 2011] SCFGの内側アルゴリズム[Akutsu: J.Comb.Opt. 1999]、外側アルゴリズム[Zakov et al.:Alg. Mol. Boil. 2011] は(+,×)演算で済むので O(nω) 時間で可能 Four-Russian アルゴリズムに基づくRNA二次構造予測 O(n3/log n)時間 [Frid, Gusfield: Proc. WABI 2009] ω は二十数年ぶりに 2.3737 から 2.3736 へ、さらに、2.327 へ改善された [Wiliianms: Proc. STOC 2012] Valiantアルゴリズムの概略(1) 基本的に分割統治 W(i,j)=Σk W(i,k)×W(k+1,j) の計算(青のベクトルと赤の ベクトルの乗算)を 高速化 行列乗算を適用する ため、複数の W(i,j) の計算をまとめて 実行 左下三角は計算不要 Valiantアルゴリズムの概略(2) 基本戦略 白と黄が計算済みとして、青を計算(青は一部計算済み) ピンクの部分の行列積を計算後、青と加算(⇒結果は緑) 緑と黄色からなる行列を作り、再帰計算により青を計算 (左下の白は不要なのですべて0としてOK) 高速 乗算 再帰計算 Valiantアルゴリズムの概略(3) 時間計算量 T2(n)= T2(n/2)+ 2T3(3n/4)+ T4(n)+ O(n2) T3(n)= M(n/3)+ T2(2n/3)+ O(n2) T4(n)= 2M(n/4)+ T2(n/2)+ O(n2) ⇒ T2(n)= 4T2(n/2)+ 4M(n/4)+ O(n2) log n T2 (n) O(n log n) 4M (n / 4) 2( 2 ) k 2 k 0 M(n)はn×n行列の乗算の計算量 O ( n ) Valiantアルゴリズムの概略(4) メインルーチン: 下図のとおり 時間計算量: T (n) 2T (n / 2) T2 (n) O(n 2 ) log n T (n) O (n 2 ) T2 (n) 2 k 2T2 (n) O (n 2 ) k 0 O ( n ) 二次構造予測の 平均計算時間の改良 [Wexler et al.:J. Comp. Biol. 2007] 平均計算時間の改良: アイデア 最悪の時間計算量の O(n3) からの本質的改良は極 めて困難 高速行列乗算は実用的でない Nussinovアルゴリズムや他の動的計画法アルゴリズ ムは平均的にも O(n3) 時間かかる ⇒ 平均計算時間の改良 [Wexler et al.:J. Comp. Biol. 2007] ブランチループの計算がボトルネックとなっていた Valiant 型のアルゴリズムでは行列乗算により改良 アイデア: 必要な k のみをチェックすることにより改良 min{ W (i, k ) W (k 1, j ) } ik j 詳細なエネルギーモデル(1) W(i,j): 部分配列 a[i..j] に対する最適解 V(i,j): a[i]とa[j]が塩基対として結合する場合の最適解 W (i, j ) min V (i, j ),W (i 1, j ),W (i, j 1), min{ W (i, k ) W (k 1, j ) } ik j V (i, j ) mineh(i, j ), es(i, j ) V (i 1, j 1),VBI (i, j ),VM (i, j ) VBI (i, j ) min ebi(i, j, i' , j '} V (i' , j ' ) i i ' j ' j VM (i, j ) min W (i 1, k ) W (k 1, j 1) b i k j 1 詳細なエネルギーモデル(2) 前述のモデルを j≧i+4 の場合のみを考えて簡略化 W (i, j ) W ' (i, j ) j i 4 V ' (i, j ) V (i, j ) j i 4 W ' (i, j ) min V ' (i, j ), minW ' (i, k ) W ' (k 1, j ) ik j W ' (i, j ) min V ' (i, j ), min V ' (i, k ) W ' (k 1, j ) ik j 定理: V’(i,j)≧V’(i,k)+W’(k+1,j) がある k (i < k < j)について 成立すれば、すべての j’>j について V’(i,j)+W’(j+1,j’) ≧ V’(i,k)+W’(k+1,j’) が成立 必要な k のみの計算 定理: V’(i,j)≧V’(i,k)+W’(k+1,j) がある k (i < k < j)について 成立すれば、すべての j’>j について V’(i,j)+W’(j+1,j’) ≧ V’(i,k)+W’(k+1,j’) が成立 V’(i,j’) の計算においては、V’(i,j)≦V’(i,k)+W’(k+1,j) (i < k < j) が成立する j について計算すれば良い ( j’>j ) アイデア:塩基対を作ることによりエネルギーが減る場所のみを k の候補とする アルゴリズム V’(i,j)<W’(i,j) となる j のみを以降では k の候補として採用 ψ(n): 長さ n の配列 に対する L の大きさ の最大値の期待値 procedureCandidateFold for i n to 1 do L {}; for j i to n do W ' (i, j ) min V ' (i, k ) W ' (k 1, j ) ; kL if (V ' (i, j ) W ' (i, j )) th e n W ' (i, j ) V ' (i, j ); L L { j} 定理: CandidateFold は平均的に O(n2 ψ(n)) 時間で動作 妥当な現実的な仮定(polymer-zeta property)のもとで ψ(n) は 定数になることが知られている ⇒ RNA二次構造予測は平均的に O(n2) 時間で実行可能 単純擬似ノットつき 二次構造の予測 [Akutsu: Disc. Appl. Math. 2000] 擬似ノット 擬似ノット i ≤h ≤j ≤k を満たす塩基対ペア (a[i],a[j]) ,(a[h],a[k]) ∈M A G A G C U 単純擬似ノット: 下の図に示される擬似ノット(定義は省略) 単純擬似ノットに対する動的計画法 (1) もとの W(i,j) に加え、3種類のテーブルを用いる WL(i,j,k): a[i] と a[j] が塩基対をなす場合 WR(i,j,k): a[j] と a[k] が塩基対をなす場合 WM(i,j,k): a[i] , a[j], a[k] のどのペアも塩基対をなさない場合 WL (i 1, j 1, k ) WL (i, j , k ) (a[i ], a[ j ]) minWM (i 1, j 1, k ) W (i 1, j 1, k ) R WL (i, j 1, k 1) WR (i, j , k ) (a[ j ], a[k ]) minWM (i, j 1, k 1) W (i, j 1, k 1) R WL (i, j , j ) (a[i ], a[ j ]) for all i j WR (i0 , j , k ) (a[ j ], a[ j 1]) for all j WL (i0 1, j , k ) WL (i0 1, j , k ) WL (i0 1, j , k ) 0 for all otherk j , k j 1 WM (i 1, j , k ), WM (i, j 1, k ), WM (i, j , k 1) WM (i, j , k ) min WL (i 1, j , k ), WL (i, j 1, k ), WR (i, j 1, k ), WR (i, j , k 1) W pseudo (i0 , k0 ) min i0 i j k k0 W pseudo (i, j ) W (i 1, j ) W (i, j 1) W (i, j ) min W (i 1, j 1) (a[i ], a[ j ]) W (i, k ) W (k 1, j ) min ik j WL (i, j, k ), WM (i, j, k ), WR (i, j, k ) 単純擬似ノットに対する動的計画法(2) WL(i,j,k) 計算の説明 WL (i 1, j 1, k ) WL (i, j , k ) (a[i ], a[ j ]) minWM (i 1, j 1, k ) W (i 1, j 1, k ) R より複雑な擬似ノットつき二次構造の予測 木接合文法に基づく方法 [Uemura et al.: Theoret. Comp. Sci. 1999] O(n4) 時間、 O(n5) 時間(再帰的構造を含む場合) PKNOTSアルゴリズム [Rivas, Eddy: J. Mol. Biol. 1999] 擬似ノットを組み合わせた構造にも対応、O(n6)時間 平面的擬似ノット: NP困難 [Akutsu: Disc. Appl. Math. 2000] まとめ RNA二次構造予測 動的計画法により O(n3)時間 Valiant アルゴリズムなどの利用により少しだけ改善 Polymer-zeta propertyを仮定すると、平均的にO(n2) 時間 擬似ノットつきRNA二次構造予測 計算量は対象とする擬似ノットの複雑さに依存 補足 Valiantアルゴリズムは、RNAアラインメント・構造同時予測問 題や結合RNA二次構造予測問題にも適用可 [Zakov et al.: Alg. Mol. Biol. 2011] 擬似ノットなしRNA二次構造予測の O(n3-ε) 時間アルゴリズム の開発は研究課題
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