Slide 1

米国における最近の HIVに関する課題:
長期治療における非エイズ合併症
Ann M. Khalsa, MD, MSEd, AAHIVS
McDowell (HIV/AIDS) Healthcare Center
Maricopa Integrated Health Systems
Arizona AIDS Education and Training Center
1
HIV感染における腎疾患
 有病率の増加:
 タンパク尿
 クレアチニンクリアランス低下
 関連要因の頻度増加:
 ARV-関連腎毒性 (TDF, RTV, ATV, IDV)
 高血圧
 糖尿病
 B型およびC型肝炎
2
腎疾患
HIVコホートにおけるCKD有病率の増加
Johns Hopkins HIV Clinical Cohort: (1990-2004)
黒人
0.25
白人
CKDの割合
(全コホート)
0.20
HR 1.9, 95% CI (1.2-2.8)
P =.002, log rank test
0.15
0.10
0.05
0.00
0
12
リスク有の人数
24
36
48
時間(月)
白人
924
819
696
565
464
アフリカ系アメリカ人
3261
2949
2464
2031
1629
Lucas G et al. 15th CROI; 2008; Boston. Abstract 972.
3
腎疾患
寄与するリスクファクター
修正しうるリスクファクター
修正できないファクター
 薬剤による腎毒性




 抗ウイルス薬
 鎮痛薬
 薬剤アレルギー
 抗生物質





糖尿病
高血圧
薬物乱用
腎結石
炎症
年齢
外傷または事故
腎疾患の家族歴
他の疾患の存在
 HIV/AIDS
 C型肝炎
 ループス
 癌
 うっ血性心不全
 糸球体腎炎
4
Tenofovir毒性
腎近位尿細管疾患
所見
典型的 スイスコホート
クライテリア クライテリア
評価
タンパク尿
X
X
尿タンパク:クレアチニン比
尿タンパクおよびクレアチニン
リン低下
X
X
FE*-PO4: 尿および血清リンお
よびクレアチニン
腎性尿糖
X
X
尿および血清グルコース
代謝性
アシドーシス
X
--
血清重炭酸塩
クレアチニン
クリアランス低下
X
--
MDRD あるいは CG GFR
尿酸低下
--
X
FE*-尿酸: 尿および血清尿酸お
よびクレアチニン
*FE:fractional excretion(分画排泄率)
5
骨粗鬆症
近位尿細管疾患(PRT)
スイスHIVコホート研究の横断解析 (N = 1202)
 PRT 定義: 下記が3項目以上該当する場合:




リン排泄率 (FE*) 
尿タンパク/クレアチニン比 
尿酸排泄率 (FE *) 
正常血糖の糖尿
 罹患率:
腎近位尿細管疾患
TDF+ PI+ TDF+ PI- TDF- PI12%**
5%
2%**
FE* PO4 >20%
18%
17%
11%
FE* PO4 >10% + 低血清PO4
20%
20%
9%
正常
50%
58%
78%
*FE:fractional excretion(分画排泄率)
Fux C, et al. CROI 2009. Abstract 743.
** OR: 7.1 (95% CI: 2.5-19.8; P < .001)
6
HIV感染における骨粗鬆症
 有病率の増加:
 骨粗鬆症
 低外傷性骨折
 要因の増加:
 ビタミンD欠乏
 リン低下
 性腺機能低下症
 C型肝炎
 糖尿病
7
骨粗鬆症
低骨密度の頻度上昇
HIV-と比較したHIV+ 患者での骨密度のメタ解析
HIV+患者での全有病率:
骨粗鬆症:
骨減少症:
15%
67%
8
Brown T, et al. AIDS. 2006;20:2165-2174.
骨粗鬆症
骨折の有病率増加
男性
骨折有病率/100患者
女性
年齢
年齢
9
Triant V et al. J Clin Endocrinol Metab. 2008;93:3499-3504.
骨粗鬆症
HIVにおける要因
修正不可能
修正可能
・女性
・骨獲得の低下
・白人
・家族歴
・加齢
・無月経/早期閉経
・喫煙
・身体活動低下
・アルコール
骨密度
HIV感染関連
・サイトカイン(TNFα、
IL6)
・筋肉量低下
・脂肪量低下
・骨髄中脂肪蓄積
Glesby M. Clin Infect Dis. 2003;37:S91–S95.
骨粗鬆症の二次的原因
・慢性疾患
(甲状腺機能亢進症、副甲状腺機能
亢進症、肝疾患、リウマチ症状、摂食
障害など)
・性腺機能低下症
・腎機能障害
・栄養失調/低BMI
・薬剤
(コルチコステロイド、抗けいれん薬、
抗凝固薬)
HAART関連
・ヌクレオシド系アナログ/ミトコンドリア障害
・PI
・リポジストロフィー
10
骨粗鬆症
BMDの減少 PI vs NNRTI
BMDの変化%(g/cm2)
未治療患者を対象とした48 週試験 (ANRS 121)
腰椎
大腿骨
11
Duvivier C, et al. AIDS. 2009;23:817-824.
骨粗鬆症
誰にスクリーニング検査を行うべきか
非HIV感染者
HIV感染者
低BMI
低CD4最低値
低 “骨ミネラル化最高値”
HCV慢性感染
(幼児期のCa++摂取低値)
性腺機能低下症 / 更年期
TDFまたは PI 曝露
副腎皮質ステロイド曝露
リン低下
(腎近位尿細管疾患)
多量のアルコール摂取 (1日3 ユニット以上)
ビタミン D欠乏
喫煙 (用量依存性)
慢性腎臓疾患
骨粗鬆症の家族歴
他の二次的要因
副腎皮質ステロイド曝露
加齢 (女性: 65 才, 男性: 70才; リスクを有する
場合は50-70才)
12
骨粗鬆症
診断
 WHO定義 (DEXA):
 骨粗鬆症:
T-Score  -2.5SD
 骨減少症:
T-Score -1.0 to -2.5SD
 正常:
T-Score  -1.0SD
T-score低下による骨折リスクの上昇
 骨折リスク:
 骨密度SD1.0 低下ごとに
骨折率は2倍上昇
 Z-Score:
 50歳未満男性および
閉経前女性で使用
13
骨粗鬆症
評価
 DEXA 骨密度スキャン
 血清ビタミンDレベル
 欠乏:
25 OH ビタミンD <20 ng/ml
 不足:
25 OH ビタミンD 20-30 ng/ml
 血清、尿中のリンおよびクレアチニン
 尿タンパク:クレアチニン比
 血清甲状腺刺激ホルモン
 起床時テストステロン値または更年期評価
14
骨粗鬆症
治療 - 1
ビタミンD欠乏
ビタミンD 補充療法
エルゴカルシフェロール 50,000ユニット経口投与、週1
回または2回、 6-12 週間( 計  600,000ユニット)
ビタミンD 維持療法
コレカルシフェロール  800-2000 IU* 毎日
エルゴカルシフェロール 50,000 IU*、2-4週おき
性腺機能低下症
テストステロン補充療法
リン低下
リン補充療法(K-PO4)
TDF中止
低BMD
ビスホスホネート (まず上記を改善させること)
タンパク尿CKD
ACE 阻害薬
* エルゴカルシフェロール 50,000IUは日本では入手不可能。エルゴカルシフェロール、コレカルシフェロールともに400IU程度であれば、
サプリメントでも対応可能。
** リン(K-PO4)も内服薬は日本未発売。
15
骨粗鬆症
治療 - 2
ビスホスホネート
Alendronate Risedronate
Ibandronate
Zolendronate
投与頻度
毎日
毎週
毎日
毎月
3か月ごと(IV)
年1回 (IV)
副作用
 消化器: 胃腸障害、疼痛、悪心
 下顎骨壊死(破骨細胞の過剰抑制?)
毎日
毎週
組換え副甲状腺ホルモン
Teriparatide
 骨芽細胞性骨形成を刺激
 投与:毎日皮下注
 ビスホスホネート投与中に骨折した患者または骨減少が
持続する患者のために温存する
16
骨粗鬆症
HIV感染患者でのビタミンDレベルと治療
25(OH)D3レベル*
175
1,25(OH)2D3レベル* *
a
HIV患者でのレベルは正確
a
a
125
a
100
75
50
N=20
1,25(OH)2D3 (pmol/L)
25(OH)D3 (nmol/L)
150
300
250
b
200
150
100
50
25
aP
aP
<.05 vs ベースライン
bP
<.05 vs ベースライン
<.05 vs 24 週
0
0
0
12
週
24
48
0
12
週
24
48
* 25(OH)D3の測定は日本では保険適用なし。** HIV感染者では1,25(OH)2D3を測定は不適。
Van den Bout-van den Beukel CJP et al. HIV Medicine. 2008;9:771-779.
17
骨粗鬆症
ビスホスホネートによりHIV感染患者のBMDが改善
ベースラインからのBMD の変化 (%)
● 腰椎BMDの変化%, N=31 HAARTを受けているHIV陽性患者
● 治療:アレンドロネート 70mg/週 + カルシウム+ ビタミンD
P=.007
6
5
4
P=.02
P<.05 vs Baseline
P<.05 vs Baseline
5.2
4.4
T reated
Untreated
3
2
1
0
1.2
1.3
24 Weeks
48 Weeks
Mondy K et al. J Acquir Immune Defic Syndr 2005;38:426–431.
18
HIV陽性患者のHCV感染
 HIV感染により HCV が悪化:
 HCV血症
 炎症グレード
 線維形成および肝硬変の進展
 肝細胞癌(1年間の罹患率 1-4%)
 肝外病変の発現
 HCVにより HIV感染が悪化:
 抗HIV薬治療による肝毒性
 HIV感染症の進展
19
C型肝炎:感染後の一連の事象
急性HCV感染
成人の55-85%
自発的ウイルスクリアランス
感染患者%
慢性感染
代償性肝硬変
非代償性肝硬変
移植または死亡
1年未満
時間
単独感染で20-25年
重複感染でおよそ5年以内
20
C型肝炎
注意に注意が必要な場合
 肝毒性を有するものの継続(アルコールなど)
 治療アドヒアランスの失敗
 薬物乱用
 心理社会的要因など
 コントロールできていないうつ または 他の精神疾患
 合併症:
 移植患者(腎臓、心臓、肺)
 自己免疫の状態(RBV 憎悪)
 血圧不安定, 心不全, 冠動脈疾患, 糖尿病, COPD, 甲状腺機能亢
進症
21
C型肝炎
治療開始前の管理
 HIV治療:
 HAART (HCV進行を遅らせるため)
 オプション:CD4が高値ならHAART開始をHCV治療後に延期
 抗HIV薬による肝毒性のモニタリング
 NVPと最高用量リトナビルの使用は避ける
 ゴール: CD4 >350 (CD4<200の場合はHCV治療を延期)
 ゴール:HIV検出限界未満
 肝疾患の予防:
 アルコール摂取の減量
 A型およびB型肝炎ワクチン接種
 肝細胞癌スクリーニング:
 肝臓超音波、血清AFP (alpha fetoprotein)
22
C型肝炎
治療開始前の評価 - 1
 HCV 定量的RNA 量 (VL)
 陰性の場合:HCV治癒  治療の必要なし
 HCV ジェノタイプ (GT):
 治療効果の予測
 線維形成および炎症の評価
 高度な場合は疾患の進展が予想され、治療の必要性が強く示唆
される
 肝生検: “ゴールドスタンダード”
ただし、偽陰性があり侵襲的でもある
 ベッドサイドのエラストグラフィー
 肝線維化スコア
軽度および重度しか区別できない
(Metavir, Ishak)
23
C型肝炎
治療開始前の評価 - 2
 血清トランスアミナーゼ、自己免疫抗体、アルカリホスファターゼ:
 HCVの疾患重症度と治療効果予測は上記検査とは相関しない
→ 治療の必要性の判断基準にしてはならない
 “代償的”肝疾患の良好な治療忍容性
 以下の場合はHCV 治療適応:




好中球>1.5, クレアチニン<1.5 (腎毒性のある薬剤に注意)
ヘモグロビン >12-13 (AZTを避ける)
体重減少とインスリン抵抗性を低減する
うつと甲状腺機能亢進症の安定化
24
C型肝炎– 治療
治療成功に関連する因子






HCVジェノタイプ(GT) 2 または 3
HCV RNA量低値(特にGT 1)
線維形成なし、または門脈線維症のみ
若年 (<40)
BMI低値、 <75kg
インスリン抵抗性なし




CD4高値 (>350, CD4<200ならHCV治療を延期)
HIV量低値 (<10,000)
現在薬物乱用なし(特にアルコール)
現在精神疾患の併存なし
HCV
単独感染
HIV/HCV
重複感染
25
C型肝炎
標準的治療レジメン
 リバビリン (経口投与、毎日)
 GT 1,4,5 または 6:体重による用量設定:
<75kg: 1日 1000mg
>75kg: 1日 1200mg
 GT 2または3:
1日 800mg
 ペグ化インターフェロン( 週ごとに皮下注射)
 2b (Peg-Intron): 1.5 mcg/kg 週一回
 2a (Pegasys):
180 mcg 週一回
26
C型肝炎
HCV GTに基づくRibavirin用量および投与期間
持続的ウイルス抑制(SVR)(%)
HCV治療反応率(黒字:単独感染、青字:HIV重複感染)
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
78
62%
78
53
51
41
77
73
29%
61
46
35
26
16
GT 1 - hi
VL
GT 1 - lo
VL
GT 2/3
800 mg x 24 1.0-1.5g x 24 800 mg x 48 1.0-1.2g x 48
wks
wks
wks
wks
GT 2/3:
標準用量
GT 1:
体重による設定用量
27
C型肝炎
治療反応性に応じた治療期間
Rapid VR:
4週目で検出限界以下
非常に予後良好なので、治療に耐
えてもらう
(治療終了のオプション:GT 2/3で24
週)
Early VR:
12週目で検出限界以下
予後良好なので、治療に耐えても
らう
Slow VR:
24週目で検出限界以下
GT 1に対して72週までの治療延
長を検討
Inadequate VR:
94-100% の治療失敗予測 
12週までで <2 log の減少 または
治療中止
24週目でウイルス検出
VR:viral response
28
C型肝炎
治療失敗の理由
ウイルス
患者
治療

ジェノタイプ 1

肝硬変

低用量

高ウイルス量

アフリカ系アメリカ人

アドヒアランス不良

HIV重複感染

肥満


インスリン抵抗性

阻害薬剤
 (アルコール)
不十分な治療期間
解決可能なファクター
29
C型肝炎
治療による副作用のマネジメント
リバビリン 副作用
マネジメント
溶血性貧血
エリスロポエチン、鉄および葉酸
痛風
定期的な治療
不眠、咳嗽、呼吸困難
皮疹、掻痒、嘔気
症状の治療
催奇形性
避妊
リバビリン 用量依存的に SVR(持続的ウイルス抑制)↑、再発↓
至適用量以下にしないこと– 副作用を治療する
30
C型肝炎
治療による副作用のマネジメント
IFN 副作用
マネジメント
うつ、易刺激性、不眠、不安
精神疾患薬物治療
好中球減少症
顆粒球コロニー刺激因子(G-CSF)
(CD4値 /CD4%低下なし)
血小板減少症
出血に対する注意
甲状腺機能亢進症
標準治療
“感冒”: 発熱、悪寒、疲労、全身
疼痛、 頭痛、悪心・嘔吐
対症療法
食欲不振、体重減少、脱毛症
対症療法
網膜症、自己免疫疾患の悪化
適応されているモニタリングと治療
至適用量以下にしないこと– 副作用を治療する
31
C型肝炎
治療のモニタリング
体重、糖尿病、うつ
ベースラインおよび来院時毎
HCV RNA
ベースラインおよび
4, 12, 24, 48, 72週目
甲状腺刺激ホルモン
ベースラインおよび
12, 24, 36, 48, 72週目
鑑別診断を同時に行うCBC,
尿酸、血清トランスアミナーゼ *
ベースラインおよび
2,4,8,12,週目その後6 週ごと
* ALT: 正常化は抗ウイルス薬の治療効果の指標となる
32
HIV感染患者の肛門癌
 HIV感染患者ではHPV がより悪化:
 HPV感染罹患率、持続率、有病率が上昇
 HPV関連肛門性器異形成有病率、持続率が上昇、疾患が進展
 感染から異形成までの期間が短縮(しかし長い):10 年 vs 20年以上
 現在sexがなくても、実施する意義あり
 要因:
 癌遺伝子の活性化、癌抑制遺伝子の阻害、血管新生因子の増加
 喫煙率上昇
 肛門異形成と関連:
 高リスクHPV感染
 HIV 感染
 無防備な肛門性行為の増加
33
肛門癌
疫学 - 1
女性
MSM
 HIV-
42%
60%
 HIV+
76%
93%
6.8x
40-80x
 HPV有病率:
 異形成相対リスク
 HIV+ (vs HIV-)
HPVは周辺部位にも感染が拡大し得るので、
肛門性交経験のない女性でも肛門癌は発現し得る
MSM: Critchlow, et al. AIDS, 1998; 12:1177-84.
34
肛門癌
疫学 - 2
 多施設エイズコホート研究
 肛門癌:
症例数
 罹患率:
HIV+ vs HIV-
1984-2006年
28 / 6972
69 vs 14
(100,000 患者・年あたり)
 罹患率*:
HAART vs PreHAART
137 vs 30
(100,000 患者・年あたり)
 多変量解析 関連リスク:HIV感染
RR = 4.7
(95% CI 1.3-17)
HAARTにより減少しない
HPVは持続感染するので、長期生存可能となった現在、その
影響は長期に続くことに注意が必要
35
肛門癌
解剖図の比較
頚部
C
A
N
A
L
肛門
C
A
N
A
L
SCJ: Squamo-Columnar Junction(扁平上皮と円柱上皮の連接部):
細胞ターンオーバーが活発:変異が起こりやすい
36
肛門癌
Pap細胞診異形成 ステージ
子宮頚部 Papスメアステージ
肛門Pap: 重症 (3)
正常
(1)
軽度
(2)
中程度
(3)
重症
37
肛門癌
スクリーニングおよび診断(男女共通)
Pap スメアスクリーニングおよび直腸診
正常
小節
Pap と直腸診を繰り返す
12 か月 (HIV+)
2-3 年 (HIV-)
異型
LSIL*
HSIL**
生検を伴う高解像度肛門鏡検査(HRA)
病変なし
•LSIL:低悪性度扁平上皮内病変
** HSIL:抗悪性度扁平上皮内病変
*** AIN:肛門上皮内癌
AIN *** 2-3
治療
AIN*** 1
4-6 カ月おきにHRA
を行なう
Adapted from: Chin-Hong PV, Palefsky JM. CID 2002:; 35: 1127-34; Barry M – personal communication Feb.2010.
38
肛門癌
スクリーニングを行なうべき集団
 免疫不全患者:
 HIV陽性患者すべて (女性または男性、MSMまたはMSM
以外)
 臓器移植、自己免疫
 ハイリスク歴(HIV- または HIV+):
 何らかの性器HPV疾患(いぼ、子宮頸部異形成など)
 喫煙者 (HPV疾患進展)
 肛門性交(挿入される側)
39
肛門癌
Pap スメア手技
• 肛門管直腸接合部と管壁のブラインドスワブ
 保水性ポリエステルスワブ
 肛門管に8センチ挿入
• 液体ベースのThinPrep® specimen collection による商業ラボでの評価:
 肛門(直腸)細胞診
 HPV検査ではない(偽陰性多い、マネジメント変更の判断材料とはならない)
40
肛門癌
指診
外観目視検査
徹底的な指診:
360 “放射線状”に
41
肛門癌
高解像度肛門鏡検査
通常のコルポスコピー
3-5%酢酸とルゴール液を用いた
拡大目視検査
肛門鏡検査:
すべての部位を可視化するために回転させる
42
肛門癌
San Francisco Referral Center 4年間のデータ
高解像度肛門鏡(HRA)生検
Papスメア
N = 417 total HIV+ MSM
N = 163 of 417
正常
46%
(189)
正常
19%
(31)
ASCUS
29%
(121)
異型
2%
(3)
LSIL
20%
(85)
AIN* 1
48%
(79)
HSIL
4%
(18)
AIN* 2
17%
(28)
AIN* 3
2%
(3)
- CA in Situ
- 癌腫
8%
4%
(13)
(6)
扁平上皮細胞癌
0.9%
(4)
Pap 感度 = 95%
* AIN:肛門上皮内癌
Lee A, et al. Int Conf AIDS 15, Bangkok, 2004; ThOrB1407
43
HPV / AIN* 治療
診断
治療タイプ
治療様式
フォローアップ
コンジローマ
局所アブレーショ
ン
- 凍結療法
- ポドフィリン
- イミキモド
- 80% トリクロロ酢酸
- レーザー焼灼
-赤外線凝固法
反復的治療:
2-4 週おき
AIN I
観察
- 緊密なモニタリング
スクリーニング年2回:
Pap、指診、HRA
AIN II-III
アブレーション
- 高周波電気療法
- レーザー焼灼
- 赤外線凝固法
反復 HRA*:
2-4カ月後
反復的治療:
4-6カ月後
微小浸潤癌
切除
- オペ室でHRA**を用いて
可視化
モニタリング年2回:
HRA** & CT スキャン
浸潤癌
放射線および化
学療法
-腫瘍専門医へ紹介
モニタリング年2回:
HRA** & CT スキャン
* ANI:肛門上皮内癌
** HRA:高解像度肛門鏡
44