鳥＼J′ ノてj あなたの研究にシステム生物≠の ∫J、J lT戦時芝ニル牽導ノしてみませんか？ r jr. ：．▲軍∴、 − 遥 1寮妄「右：迂憲≧追．巨京大学医科学研究所ヒトゲノム解析セン世界の動向 40年にわたる分子生物学の展開により、フユノタイプを予測するにはその原因となっている遺伝子をつきとめればよいという研究のパラダイムが王道を形成してきた。その結果多くの個々の遺伝子やタンパク質の機能が解明され、ノーベル賞受賞者に象徴されるように生命科学の大天球に生物学のスーパースター達が燦然と輝いている。しかし一方で、このパラダイムにそって研究を続けることにより、複雑な生命システムの理解へ近づくことができると考えるには無理がありそうだということも同時に認識されるようになった。すなわち、これからの生命科学を展開する上で分子生物学という方法論の限界が見えてきたのである。特に20代から30代にかけての若い研究者の中には、自分の所属する研究室のボスの方法論で自分の研究人生を措くことは難しいと感じている人も多いと思われる。 N血のロードマップ1にも述べられているように、生命科学は新たな方法論をもった科学に急激に変わりつつあり、それを感じているのである。これまでの生命科学は生命システムを構成する個々の部品やコンパートメントについての知識を深めてきたが、システムとしての理解のための方法論にはあまり重点が置かれていなかった。こうした中システム生物学（Systems Biology）という方法論は、コンピュータを使って先端的な生命システムのモデル化・シミュレーションと実験データとを融合させることにその核心を置いている。この方法論はゲノム研究のようなシステマテイツタな生命科学研究と連動して次第に主体性を強くしてきた。そこではビッグマウスから出てくる創薬などについての声と過大な期待感とが乱流を起こして混乱したところも見受けられるが、ゲノム研究がそうなったように、科学として決してぶれないものになっていくことに疑いの余地はない2。 2セルイラストレータの開発様々な生物のゲノム情報が出揃い、生命システムの部なった。そして、トランスクリプトームやプロテオームなどの解析が大観模にできるようになり、どんな分子が、いつ、どこで、どれだけ発現しているかを観測することが可能になった。また、これまでの分子生物学の研究成果が整理され、遺伝子制御やシグナル伝達の経路、代謝の経路などのパスウェイに関する知識が、BIOBASE，Ingenuity PathwayDatabase，KEGG，BioCycなどのいわゆるパスウェイデータベースに蓄積されるようになった。そして、興味の対象は個々の遺伝子のローカルな機能にとどまらず、これらの部品がどのように連携して作用し、動的なネットワークを構成し、システムとしての多様な機能を作り出しているのかというところに広がってきた。そのためにコンピュータを利用して、複雑な生命システムの理解を助けるための様々なソフトウェアツールやデータベースの利用技術が必要になったのである。著者らは1999年ごろから、生命システムに関する情報を整理・記述して簡単にシステムのモデル化とシミュレーションが実現できるようなインシリコ統合ソフトウェア環境を開発してきた。これが現在、セルイラストレ一夕（Cell Illustrator）として商用化されているソフトウェアである。なぜセルイラストレータを開発したのか？当時システム生物学の方法論が重要になるという認識はあったもののソフトウェアのGUIが充実しておらず、微分方程式をゴリゴリに書いていくスタイルが中心で微分方程式系に落としにくいところはC＋＋でプログラムを書くといったやり方だった。この方法では大学などの実験室でデータを取っている研究者のマインドとの乗難が大きく、そのようなソフトウェアが流布して「これがシステム生物学だ」というメッセージになってしまうと、システム生物学の方法論が生命科学に変革をもたらすことに悪影響を与えることになるだろうと考えた。上述のように一部そのようなことはあったが、幸い世界の判断は正しい方向に向かったようである。科学としてぶれていないのだ。セルイラストレ一夕開発の原点は、「実験室でデータを取っている人自身の手でモデルが作られ、シミュレーションされ、モデルと知識・デー ◎Ⅵ息ゆタの融合がスムーズに行えるソフトウェアを開発しよう」というものだった。 1995年にAファージの溶原化・洛菌経路の遺伝子制御のスイッチメカニズムのシミュレーションモデルを SPICEという電子回路の設計ツールを使ってとてもうまく作成できたという報告があった3。SPICE．は、電気関係の会社で回路設計をしている人は普通に使っているソフトである。その後、このソフトを基に、米国防省の研究費（DARPA）により、BioSPICEというソフトが開発された。一方、情報科学の分野にはベトリネット（Petrinet）とよばれる並行システムの制御システムの設計に用いられる磨きぬかれた技術があり、工場プラントをはじめとして産業界で広く使われていた。このベトリネットの考え方で、実際にAファージの遺伝子制御ネットワークや代謝系のシミュレーションモデルを生物系の学生に作ってもらうとこれがなかなかで、おもしろいほど簡単にパスウェイの動的モデルができた。すなわち、ベトリネットはパスウェイのメカニズムととても親和性があることがわかったのだ。そこで著者らは、このベトリネットの機能を生命科学研究の現場にあうように拡張し、セルイラストレ一夕というソフトウェアとして実現した。セルイラストレータでは、パスウェイをエンティティ（entity）、プロセス（process），コネクタ（connector）という3つのエレメント（element）を用いてモデル化する（図1）。エンティティは、タンパク質、mRNAなどの「もの（物質）」を表現するものである。エンティティには離散（discrete），連続（continuous），汎用（generic）の3 つのタイプがある。この3つのタイプにはそれぞれ特徴があり、うまく使い分けることで、より適切なモデルを作成することができる。プロセスはタンパク質などの物質に起こる「こと（事象）」を表現する。例えば、「活性化」、「結合」、「発現」、「移動」、「転写」、「翻訳」など様々な現象を表すことができる。エンティティとの組み合わせにより、離散と連続を混合したモデルなど、複雑な現象・反応を表現することができる。コネクタは「もの（物質）」を表すエンティティと「こと（事象）」を表すプロセスをつなぐ矢印である。よってエンティティとエンティティ、プロセスとプロセスを直接コネクタで接続することはできない。そしてセルイラストレータは、生命システムを構成するパスウェイ（代謝経路、遺伝子制御ネットワーク、シグナル伝達経路、細胞間の制御反応など）を措くために必要なアイコンを350個以上備えており、これらをドラッグアンドドロップし、コネクタで繋いでいくことで簡単にパスウェイを作成できる。また、これらのアイコンはベクター形式（SVG）になっているため、大きさを自由に変えてもきれいなままである。自分でオリジナルのアイコンを作成して利用することもできる。そしてセルイラストレータで作成したパスウェイは、再生ボタンを押せばすぐに簡単なシミュレーションが可能である。さらに数式を入力することで複雑なシミュレーションもできるようになっている。図2 は、血管内皮細胞における血管形成に関するシグナル伝達系のモデルだが、セルイラストレータではこの程度のモデルを作ることができる。 P53 ● ml P53＿mdm2 ㌢昔／ l （ml★叩 m3 書 ○ て図1．タンパク質p53とmdm2というエンティティが結合というプロセスにより複合体p53−mdm2が作られるというモデルこれにより実験現場の研究者は、自分の知識とデータに基づいたシミュレーション可能なモデルを得ることができ、仮説の生成・検証をする、遺伝子をノックアウトした影響を予測する、今ある知識のもとでデータとの矛盾が起こっていないかをチェックする、予備実験をするといったことを簡単な操作で実現できるようになる。そして研究室で研究をしている人たちの問で共有されている知識や知見をコンピュータ上で再現可能な形で整理・統合・継承する図2．血管内皮細胞の血管形成に関するシグナル伝達系のモデルことができるようになったのである。クスの用語についてはまだ手がつけられていなかった。そこで、著者らは、BioPAXのオントロジーを継承し、新たにシステムダイナミクスの用語体系を作り、シミュレーションを考えたパスウェイの用語体系を作った。それがセルシステム・オントロジー（CellSystemOntology）である。セルイラストレ一夕に用意されている350個以上のアイコンは、このオントロジーと関連付けられている（図3）。そのため、パスウェイの図を描くと同時に、このオントロジー情報が自動的に付けられ、その後のパスウェイ情報の整理・共有・再利用に便利になっている。データ同化技術と次世代スーパーコンビュータ図3．分子やプロセスのアイコンとオントロ、ジー現在、世界中でこうしたパスウェイのモデル化とシミュレーションを目指した様々なソフトウェア環境が提案されてきている。その数は著者らの調べでは数十に及んでいる。その結果、パスウェイ知識はそれぞれソフトウェア環境に対応したⅩMLなどの形式で記述されている。それぞれ得手不得手があり、ユーザがこれらを有効的に活用するためには、効率的なソフトウェア問のデータのやり取りが必須である。セルイラストレ一夕は、CSML（CellSystem MarkupLanguage）（http：／／www．csml．org）というⅩML の形式に基づいて開発されているが、こうした発想で提案されたⅩML形式に基づく言語として、SBMLやCellML などもあり、パスウェイ知識をシミュレーション可能な形で記述しようとしている。最新のCSML3．0は、SBML及びCellMLを完全に包含しており、これらの形式で作成されたパスウェイモデルをそのままインポート可能になっているため、セルイラストレ一夕さえあれば、これひとつで全部をまかなえる。生命システムについての知識を記述し、高度の知識処理を実現するためには、体系化された用語（これをオントロジーという）が必要である。現在BioPAXというパスウェイ知識のオントロジーが開発中だが、システムダイナミ癌などの病気に関わっているEGF受容体を介したシグナル伝達系のセルイラストレータによるモデルの楕禁セルイラストレ一夕では、はじめに文献などの知識を整理・統合する形でパスウェイの構造モデルをつくる。次に、ダイナミクスについてのパラメータを現象やデータに合うようにシミュレーションをしながら調整する。小さな部分から調整をはじめ、少しずつその規模を大きくしていく。慣れるまでにちょっと努力が必要だが、文献4の教科書を使いながら、モデル作りの練習をしてみるのが良いだろう。通常はこれで十分なのだが、現在研究が進行しているデータを動的モデルに融合させる優れものの技術について述べる。これは2006年から開始された理化学研究所「次世代スーパーコンピュータの開発と利用」プロジェクトの中で行われているもので、「次世代生命体統合シミュレーションプログラムの開発」である（http：／／www．nsc．riken． jp／project．html）。著者らは、生命体のシミュレーションモデルにデータの情報を動的かつ適切に取り込むためのデータ同化技術（data assimilation）を開発した。さらにその技術を用いてモデル及びデータがそれぞれ単独では得られない有用な情報を抽出することが可能となる、データ駆動型の大規模データ解析及びシミュレーション技術を開発している。その一例として、セルイラストレータで作成したEGF受容体パスウェイの動的モデルに質量分析器で解析したプロテオームの時系列量的データをデータ同化したものがある5（図4）。データ同化は現在のスパコンでは十数個のパラメータが限界だが、今後の技術開発とベタスケール計算で、生命システムのモデル化とシミュレーションに今まで想像できなかった世界が開けてくることを期待している。 SILAC法による量的プロテ新たな機序仮説の生成オーム時系列データをモデルに同化毒物血き姦d 63パラメータのモデルり t暮 ■ ご二：▲七三：二ご二二三‘＝二図4．データ同化によるEGF受容体シグナル伝達系のモデル精緻化予測とエラーの発見するtranspath2csmlというプログラムを開発した。これによりセルイラストレータを使いながら、TRANSPATH のパスウェイにダイナミクスを入れることができる。現在、BIOBASE社と東京大学の共同研究が進行しており、 BIOBASE社のデータベースをセルイラストレータにインポートしシミュレーションができるようになる。南北朝の時代、梁に張僧島系（ちょうそうよう）という画家がいた。武帝は仏寺を崇飾し、彼に命じて多くの絵を描かせた。しかし、金陵にある安楽寺の壁に描いた4匹の白い竜には隋（瞳）が措き入れられていなカ子った。彼はいつも、「もし瞳を入れたら即ち飛んでいってしまうんだよ」といっていた。人々はこれをでたらめと思い、彼に強く求めて4匹のうち2匹に瞳を入れさせた。すると、たちまち雷と稲妻が壁を破り、2匹の竜は雲に乗って天に飛び去ってしまった。そして、瞳を入れなかった2匹の竜が現在残っているそうだ。このセルイラストレータにとっての画竜点隋ともいうべき機能が登場しようとしている。BIOBASE社（http：／／ www．biobase−international．com／）から販売されている TRANSPATHというパスウェイのデータベースとの連携である。これは、ヒト・マウス・ラットの10万以上の生体内反応を収めたデータベースなのだが、残念ながらこのパスウェイにはダイナミクスが入っていない。著者らは、TRANSPATHのデータをCSML3．0の形式に変換【参考文献】 1．NIHRoadmapforMedicalResearch： http：／／nihroadmap．nih．gov／ 2．Cassman，M．，Arkin，A．，Doyle，F．，Katagiri，F．，LaufEenburg D．．Stokes，C．Systems．Biology：InternationalResearch and Development，Springer．2007． 3．McAdams，H．H．，Shapiro，L．Circuit simulation of genetic networks．Science269：650−656，1995． 4．土井淳・長崎正朗・斉藤あゆむ・松野浩嗣・宮野悟．「システム生物学がわかる！−セルイラストレータを使ってみよう−、共立出版、2007． 5．Tasaki，S．，Nagasaki，M．，Oyama，M．，Hata∴臥，U Yoshida，R，Higuchi，T．，Sugano，S，，Miyano，S．Modeling and estimation of dynamic EGFR pathway by data assimilation approach using time series proteomic data．Genome Informatics．17（2）：226−228，2006．セルイラストレーク ∼生命をシステムとして理解し、活用したい全ての方へ∼ セルイラストレータ・プロフェッショナル（プロフェッショナル・ユーザー向け）あらゆる規模のパスウェイモデルの構築に必要なすべての横能を搭載し、導入当初から生産的で効率的なワークフローを実現します。セルイラストレータ・スタンダード（一般ユーザー向け）専門的で大きなパスウェイモデルは必要ないという方を対象に、プロフ工ツショナルの機能はそのままにコンパ外にまとめました。セルイラストレータ・クラスルーム（教育機関向け）大学・専門学校などで、小規模なバスウェイを対象とした実習でのご利用を想定し、必要十分な機能をもたせながら、リーズナブルな価格でご提供いたします。コードNo．メーカーコード品名亭主希望納入価格（円）＊備考 Ce””lustratorProfessionalCorporateEdition プロフェッショナル・ユーザー 306−33381 GS−CIPCOIJ 1セット 600，000 向けセルイラストレ一夕プロフエツショナルコーポレート版 Ce””lust「atorStandardCorporateEdition 303−33391 GS−CISCOIJ ＝ニ．■■ニ≡ご‘こて．リーニ’T＝∴ニrJU■ごLニ」「ニ’「二’LuE＝ lセット 200，000 一般ユーザー向［j．セルイラストレ一夕スタンダードコーポレート版 306−33401GS−CIPAOIJ呂苫ミック版lセット ■e 150・000 警至㌍窟プロフェッショナル● 3D3−33411GS−C・SAOIJI警ク版 300−33421GS−C・SSOIJE警空 307−33431GS−C・CAOIJ竺冒センス 304−33441GS−C・CA10J一Ck 30l−3345− GS−C・CA50J】㌣器ンス lセット 50IOOO 教育機関の一般ユーザー向け lセット 121000 学生向け lセット 501000 教育闘向けパック製品 lセット 2501000 教育雛向けパック製品 lセットl・250・000 教育削向けパック製品＊年間のライセンス料となります。価格はすべて希望納入価格であり、消費税等が含まれておりません。販売元和光純薬工業株式会社本社：〒540−8605 大阪市中央区道修町三丁目1番2号 TELO6−6203−1788（学術部）支店：〒103−0023 東京都中央区日本橋本町四丁目5番13号 TEL03−3270−8243（学術部）フリーダイヤル：0120−052−099 フリーーーーファックス：0120−052−806 URL：http：／／www．wakD−Chem．co．jp rJ 開発・製造元株式会社ジー工ヌアイ URL：http：／／VVWW．gene−netWOrks．com ト本製品は東京大学医科学研究所と共同開発されたものです。 07ZOl学。，K