Anti-Inflammatory Analgesics １１班 98MB1012 98MB1038 98MB1061 98MB1084 97MB1079 石田小暮立石松田羽根英一敦史悠久実啓朗 Case History 高血圧６４歳男性 NSAIDS 数 hydrochlorothiazide 年 25 mg every other day 間２ヶ月数週間２ヶ月軽い高血圧股関節部の痛み始まる ibupurofen （自己判断） 600 mg 50mgに変更 aspirin(ASA) 650 mg furosemide 40 mg every other day fosinopril 10 mg acetaminophen 500 mg 血圧が少し上昇痛風 allopurinol 100 mg diclofenac sodium 50mg misoprostol 200μｇ（胃潰瘍予防） twice daily acetaminophen 必要に応じて服用上腹部の痛み足の親指の痛風発作尿酸値、正常に戻る親指の腫れ、痛み、おさまるこの発表の流れ • • • • • • 炎症 NSAIDｓ胃潰瘍（NSAIDsの副作用）高血圧高血圧治療薬痛風（高尿酸血症） Inflammation Acute Inflammation a. 血管拡張 b. 血管透過性の亢進 c. 白血球の浸潤 Chronic Inflammation a. 単核細胞の浸潤 b. 組織破壊 c. 血管新生，修復，線維化 Acute Inflammation を構成する３要素の詳細 Acute Inflammation 血管の拡張血管が拡張血流が増加発熱発赤・ PGI2, PGD2, PGF2a など（アラキドン酸代謝物）・カリジン（キニン類）・ＮＯ（白血球から放出） Acute Inflammation 血管透過性の亢進 • 内皮細胞の収縮 — histamine, bradykinin, LTs • 細胞間結合の消失 — IL-1, TNF • 内皮の直接傷害 • 白血球依存性の内皮細胞の傷害 —活性酸素，プロテアーゼなど Acute Inflammation 白血球のemigration • Leukocyte のmargination & rolling – 液体成分の脱出で血流が遅くなり内皮細胞にまとわりつく。 – セレクチンの結合 • Leukocyte の adhesion & emigration – ICAM-1， VCAM-1 との結合 Chronic Inflammation 大食細胞からの分泌物〈組織傷害〉 • • • • • プロテアーゼ Neutrophil 走化因子凝固因子 AA代謝産物 NO 〈線維化〉 •成長因子（ PDGF, FGF, TGF ） •血管形成因子（ FGF ) •線維形成サイトカイン NSAIDs の作用との関わりで重要なInflammation での反応系ＡＡ代謝 5-lipoxygenase 5-HETE アラキドン酸 COX1 or COX2 5-HPETE PGG2 LTA4 PGH2 走化性 LTB4 LTC4 血管拡張血管収縮透過性亢進 LTD4 LTE4 TXA2 PGI2 血小板凝集抑制 PGD2 PGE2 PGF2a 血管拡張血管収縮血小板凝集促進第XII因子（ Hageman 因子）の活性化 XII XIIａキニン活性化経路プレカリクレインブラジキニンカリジンカリクレインＨＭＷＫプラスミノーゲン血管内皮細胞の収縮血管拡張侵害受容線維の興奮補体活性化経路血液凝固系ＸＩＸＩａ線溶系プラスミンＩＩａフィブリンフィブリノーゲンフィブリン分解産物ＩＩ抗炎症薬 • ステロイド性抗炎症薬 • 非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤｓ）抗炎症薬の作用点細胞膜リン脂質ホスホリパーゼ 5-lipoxygenase 5-HETE ステロイドアラキドン酸 COX NSAIDs PGG2 5-HPETE 走化性 LTB4 LTA4 LTC4 血管収縮透過性亢進 PGH2 PGI2 血管拡張血小板凝集抑制 LTD4 LTE4 TXA2 PGD2 PGE2 PGF2a 血管拡張血管収縮血小板凝集促進 NSAIDs の効果 • 鎮痛 • 解熱 • 抗炎症鎮痛について Pain • 発痛物質 – キニン類（e.g. bradykinin) – アミン類（e.g. histamine) • 伝達神経線維 – A fiver • 有髄繊維：鋭く短い痛み – C fiver • 無髄繊維：鈍く長い痛み鎮痛について NSAIDsの鎮痛作用〔PGE2，PGF2aと痛みとの関係〕 • ブラジキニンの作用増強 • C fiver の閾値を低下〔NSAIDsによるCOX-２阻害〕 PGsの産生抑制鎮痛作用解熱作用について発熱白血球等から IL-１，IL-6，IFN，TNF（内因性発熱物質）放出視床下部のneuronへ血流により運搬受容したneuron がPGE１、 PGE2を産生視床下部にある体温調節中枢のER3Rへ結合サーモスタットのセットポイントが上昇解熱作用について NSAIDsによる解熱作用〔NSAIDsによるCOX-1阻害〕視床下部の内因性発熱物質受容neuron における PGE１、 PGE2の産生抑制体温調節中枢で上昇していたセットポイントが通常レベルまで下がる＝全身性の解熱〔NSAIDsによるCOX-２阻害〕 PGｓにより拡張していた血管が収縮局所での発熱減少抗炎症作用について抗炎症薬とAA系細胞膜リン脂質ホスホリパーゼ 5-lipoxygenase 5-HETE ステロイドアラキドン酸 COX NSAIDs PGG2 5-HPETE 走化性 LTB4 LTA4 LTC4 血管収縮透過性亢進 PGH2 PGI2 血管拡張血小板凝集抑制 LTD4 LTE4 TXA2 PGD2 PGE2 PGF2a 血管拡張血管収縮血小板凝集促進 NSAIDs のまとめ PG の働きと NSAIDsのPG産生抑制による効果 PGの働き • 血管拡張 • キニン類の作用増強 • Ｃ５ａ,ＬＴＢ４の作用増強 NSAIDs による効果 •血管収縮 •透過性、痛み •走化性 NSAIDs の直接効果 •ある細胞接着分子の発現 •All NSAIDs or 活性 neutrophil aggregation ( activation ) •Only some NSAIDs enzyme release , O2 generation 今回使われたNSAIDs について • • • • ibuprofen ASA acetaminophen diclofenac sodium ASA • 鎮痛，解熱，抗炎症作用以外に，血小板凝集抑制作用。 • 加水分解の結果，サリチル酸となる。 – サリチル酸の上皮細胞直接傷害 • アセチル化COX-2による15-HETEの誘導 – 14, 15-diHETE によるO2 generation の抑制 Acetaminophen • 抗炎症作用弱い高濃度のペルオキシド存在下ＣＯＸ阻害が弱い • ASAと同等の解熱，鎮痛作用 • 副作用少ない NSAIDsの副作用とPGとの関係 • 胃腸管障害 – 胃潰瘍 • 腎障害胃腸管障害胃のバランス説 • 攻撃因子 – 胃酸，ペプシン • 防御因子 – 粘液，HCO3–，細胞増殖、粘液血流 • プロスタグランジンの作用 – 胃酸分泌抑制、サイトプロテクション胃腸管障害胃潰瘍 NSAIDsにより，プロスタグランジン産生が低下することで胃潰瘍が起こる。胃腸管障害胃潰瘍治療薬攻撃因子抑制剤 • プロトンポンプ阻害剤、H2 blocker,選択的ムスカリン受容体拮抗薬、抗ガストリン薬、抗ペプシン薬、抗コリン薬，制酸薬防御因子増強薬 • プロスタグランジン製剤、粘膜保護薬 etc. 高血圧高血圧について基準 ● １９７８年のWHOの指針収縮期血圧正常血圧＜１４０境界域高血圧１４１～１５９拡張期血圧＜９０９１～９４高血圧＞１６０＞９５ (mmHg) ● 新しい指針１９９３年 JNC-V（米国の高血圧に関する合同委員会）１９９３年 WHO/ISH（WHOと国際高血圧学会の合同委員会）高血圧の分類 ● 本態性高血圧(essential hypertention) ９５％原因となるような疾患がない。原因不明。 ● 二次性高血圧(secondory hypertention) ５％腎、内分泌、心臓、血管、神経系などの疾患が原因となって、合併してくる高血圧 ● 良性高血圧症(benign hypertention) ９５％血圧は、安定。通常の高血圧。 ●急性進行性-悪性高血圧症(accelerated malignant hypertention) 急激な血圧上昇。高度の高血圧。適切な処置をしないと危険。高血圧によって引き起こされる疾患心血管の障害から左心室肥大動脈硬化臓器の障害へ心不全冠状動脈疾患、脳梗塞、脳出血、大動脈瘤、腎障害網膜症、末梢循環不全高血圧と動脈硬化１）細動脈硬化高血圧が直接の原因。特に、腎臓、脳。硝子様細動脈硬化症(hyaline arteriolosclerosis)・・・良性高血圧過形成性細動脈硬化症(hyperplastic arteriolosclerosis)・・悪性高血圧２）粥状硬化高脂血症のほうが、関与は大きいが、高血圧も、重要な危険因子血流による血管壁への、ずり応力と、血液乱流内皮細胞の障害粥腫形成へ本態性高血圧遺伝的要因環境要因生活習慣、食事、ストレス、食塩の摂取、肥満、喫煙血圧調節機構バランスが崩れる血圧上昇血圧の調節機構血圧＝心拍出量×総末梢血管抵抗 • 自律神経系 • 種々の液性調節 • 血管における局所調節自律神経系による調節圧受容器求心性線維延髄の循環中枢 ● 圧受容器反射系 ● 心房受容器反射系 ● 中枢神経乏血性反射系交感神経系副交感神経系血管の収縮、心拍数、心筋収縮力血圧血管における局所調節（１） ●血流による血管平滑筋の弛緩血圧血液の流速内皮細胞へのずれ応力 EDRF(NO)放出血管平滑筋の弛緩末梢血管抵抗血圧血管における局所調節（２） ●毛細血管での体液移動血圧毛細血管圧組織へ液体成分が移動血圧循環血液量種々の液性調節 ●心房性ナトリウム利尿ペプチド降圧 ●バソプレッシン ●レニン・アンギオテンシン系 ●アルドステロン昇圧レニン・アンギオテンシン系腎の傍糸球体細胞分泌交感神経腎血流低下アンギオテンシノーゲン ( angiotensinogen ) 分解レニン ( renin ) アンギオテンシンⅠ ( angiotensin I ) アンギオテンシン転換酵素 ( Angiotensin Converting Enzyme , ACE ) 様々な生理活性分解アンギオテンシンⅡ ( angiotensin II ) ＡＮＧⅡの作用・血管平滑筋の収縮末梢血管抵抗↑ ・副腎皮質でのアルドステロン分泌促進遠位尿細管でのナトリウム、水の再吸収増加・近位尿細管での、Na、水の再吸収促進・口渇感・交感神経活動を亢進・細胞増殖作用心肥大、血管壁肥厚、動脈硬化アンギオテンシンの切り出され方アンギオテンシノーゲン 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 NH2━ Asp Arg Val Tyr Ile His Pro Phe His Leu Val Ile アンギオテンシンⅠ 1 2 3 13 His Asn レニン 4 5 6 7 8 9 10 NH2━ Asp Arg Val Tyr Ile His Pro Phe His Leu ━ COOH ACE アンギオテンシンⅡ 1 2 3 4 5 6 7 8 NH2━ Asp Arg Val Tyr Ile His Pro Phe ━ COOH 14 ACEの作用点キニノーゲンカリクレインブラジキニン ANGⅠ ACE （キニナーゼⅡ） ANGⅡ （昇圧系）分解（降圧系） ACE 以外の ANG II 産生経路（１） ● セリンプロテアーゼ類トリプシン、カリクレイン、トニン（ラット顎下腺のみ）・活性中心にセリンを持つ。・ bifunctional 弱アルカリ性弱酸性ブラジキニン産生（降圧系） ANG II 産生（昇圧系）局所循環調節に働いている可能性キニン-テンシン系 ACE 以外の ANG II 産生経路（２）ヒトキマーゼセリンプロテアーゼに属する。血管での ANG II 生成心臓での ANG II 生成７０％が、キマーゼによる８０％が、キマーゼによる血管壁 RA 系全身性 RAS系局所 RA 系（脳，心臓，血管、生殖器）・レニン・アンギオテンシノーゲン・ACE ・キマーゼ血中のレニンが、取り込まれたもの mRNA発現肥満細胞由来、血管壁に結合 ● 低レニン性高血圧血管壁 RA 系が亢進している可能性高血圧治療薬について Case History 何年も前から、ヒドロクロロチアジド２５ｍｇ隔日健康診断の後、ヒドロクロロチアジド５０ｍｇ隔日 few weeks later 足の親指のふくれと、高尿酸血症フロセミド４０ｍｇ隔日２ヶ月後フォシノプリル１０ｍｇ毎日チアジド系利尿薬クロロチアジドヒドロクロロチアジドクロルタリドンメトラゾン管腔間質管腔 Na-Cl 共輸送抑制 Na+ 細胞内 Na+ 濃度 3Na+ Cl Na-Ca 交換活動 2+ 2+ Ca Ca 副作用低Na、K、Mg血症・低Cl性アルカローシス・血中のCa上昇高尿酸血症・高血糖症・血清脂質増加ループ利尿薬フロセミドブメタニドエタクリン酸管腔間質 Na+ 2Cl K+ 副作用脱水低K血症、低Na血症、低Mg血症、低Ca血症、低Cl性アルカローシス ACE阻害薬カプトプリルエナラプリルフォシノプリルアンギオテンシノーゲンレニンアンギオテンシンⅠ ACE アンギオテンシンⅡ 臨床応用１．高血圧治療２．心不全治療高尿酸血症と痛風高尿酸血症と痛風 ●高尿酸血症血中にプリン代謝の最終産物である尿酸が過剰に存在する状態 ●痛風尿酸が過剰に蓄積することで起こる疾患で、急性関節炎の反復発作を特徴とし、しばしば痛風結節と呼ばれる大きな結晶集塊の形成、慢性関節変形、および腎障害といった慢性症状を伴う。発生機序 ●尿酸の産生過剰・リンパ腫、白血病治療中の急速な細胞崩壊・Lesch-Nyhan症候群・高プリン体食品（肝臓、肉エキス、油漬イワシなど） ●尿酸の排泄低下・腎不全などの腎疾患・薬剤性（チアジド系利尿薬など）急性痛風性関節炎の臨床像痛風発作・ある日突然足の親指の関節（第一中足指節関節）に針を刺すような痛みが出現し、発赤・腫張する。・症状は２４時間以内にピークに達し、約１０日で自然に消失。・発作は手足のどの関節にも出現するが、全発作の７０％は足の親指の関節に起こる。・はじめて痛風発作があってから、その後出現しない時期が続く。（間歇期）・６０％の人は１年以内に、４０％の人は１年以上経過してから2回目の発作が出てくる。急性痛風性関節炎の病理発生薬剤性の高尿酸血症 ●ヒドロクロロチアジド 1. 利尿薬による細胞外液量↓→近位尿細管の尿酸濃度↑ →尿酸の再吸収の効率↑ 2. 有機酸分泌機構において尿酸と競合→尿酸分泌↓ ●アセチルサリチル酸尿酸排泄促進作用は、他のサリチル酸塩類同様、用量依存性が強い。・低用量（1日1～2g）尿酸排泄を低下し、血漿尿酸濃度を上昇することがある。・中間量（1日2～3g）通常、尿酸排泄を変化させない。・大量（1日5g以上）尿中への尿酸排泄を誘導し、血漿尿酸値を低下する。痛風の治療薬 ●痛風発作時インドメタシン、ナプロキセンなど（ NSAIDs ） ●発作予感時コルヒチン ●高尿酸血漿治療薬アロプリノール（尿酸生成阻害）ベンズブロマロン、プロベネシド、スルフィピラゾン（尿酸排泄促進） ●その他の治療法尿アルカリ化薬日常生活の改善食事、水分補給、アルコール、ストレス、肥満尿酸の生成グアニル酸イノシン酸グアノシンイノシングアニンヒポキサンチンアデニロコハク酸アデニル酸アデノシンキサンチンオキシダーゼキサンチンキサンチンオキシダーゼ尿酸アデニン Case History 高血圧６４歳男性 NSAIDS 痛風数 hydrochlorothiazide 年 25 mg every other day 間２ヶ月数週間２ヶ月軽い高血圧股関節部の痛み始まる ibupurofen （自己判断） 600 mg 50mgに変更血圧が少し上昇 aspirin(ASA) 650 mg furosemide 40 mg every other day fosinopril 10 mg acetaminophen 500 mg allopurinol 100 mg diclofenac sodium 50mg misoprostol 200μｇ（胃潰瘍予防） twice daily acetaminophen 必要に応じて服用上腹部の痛み足の親指の痛風発作尿酸値、正常に戻る親指の腫れ、痛み、おさまるレニン・分子量約四万の糖タンパク・アスパラギン酸プロテアーゼに属する。・最適pH５．５～６．０・きわめて基質特異性高い・発現主に腎の傍糸球体細胞アンギオテンシノーゲン・分子量５７０００の糖タンパク・アンギオテンシノーゲンの発現肝臓最大、腎（近位尿細管）、脳、副腎、心臓、肺、卵巣・アンギオテンシノーゲンの変異による高血圧も報告されている。 ACE ・２つの相同ドメインにおのおのに活性中心をもつ、Znプロテアーゼ・高血圧に連鎖しない ●内皮型ACE 血管内皮、特に、肺毛細血管腎尿細管、小腸、胎盤、脈絡叢、脳内神経上皮 ●血中遊離型