『薬の宅配便』 長崎南高校 出前講座 2009/10/9 長崎大学 薬学部 西田孝洋 http://www.ph.nagasaki-u.ac.jp/ 1 薬の探索方法の例 アスピリン（鎮痛薬） ペニシリン（抗生物質） タクロリムス（免疫抑制薬） ①伝統薬 植物、動物 ②偶然の産物 失敗・発見からのひらめき 当選確率 宝くじ1等： 約0.00001 ％ 医薬品： 約0.01 ％ ③大規模なスクリーニング 土壌などから 一攫千金！ 2 アスピリンはヤナギの皮から見つかった！ 東洋：ヤナギの枝を噛んで歯痛を静めた 西洋：ヤナギの葉や樹皮を飲んで、腹痛や頭痛を治した 日本でヤナギの楊枝（ようじ）を使うのも、楊枝という 名がヤナギの枝をさしている。 3 薬ができる過程 候補物質 10～18年 ①化学合成や天然物 ②薬理作用でスクリーニング （ふるい分け） ③動物実験 薬の候補物質 ④臨床試験 ⑤承認申請 薬（医薬品） ・市販後調査 ・医療現場での適正使用 4 薬を開発するための費用 薬 8.1 % 約200億円 東京ドーム：350億円 売上高に対する研究開発費の割合 全産業の平均： 2.7 % 電化製品 5.9 % 自動車 3.8 % 薬をつくるためには、研究開発のウエートが高い 5 非臨床（動物）・臨床試験 非臨床試験 ・薬効薬理 ・安全性・毒性 ・薬物動態 ※ 吸収、分解 臨床試験 ボランティア 患者 6 非臨床試験に用いられる実験動物 どの医薬品も動物の犠牲無しには世に出ない！ ・マウス ・ラット ・モルモット ・ハムスター ・イヌ ・サル ビーグル犬 ・ウサギ モルモット ラット 7 － 薬の非臨床試験 － ビデオ「資源となる人体」 ”NHKスペシャル”より 人間の細胞を非臨床試験に利用 ヒト肝細胞を用いた 薬物代謝実験の様子 8 9 医薬品・剤形開発の歴史 化学合成 生体を利用 バイオテクノロジー 10 ヒトゲノム解析計画 ヒトの設計図である8万の遺 伝子、そしてそれを形成する約 30億対のDNA塩基。これらを すべて解読し、DNAの配列及 びその一つ一つの役割を明ら かにしようという壮大なプロ ジェクトがヒトゲノム解析計画 である。ヒトゲノム解析は、遺 伝子疾患の原因追究やその 治療法開発に応用できる。 11 ポストゲノム時代の新しい医療システム 遺伝子治療 根本治療への期待 遺伝子診断 適切な薬物治療、疾患の予防 病因遺伝子の解明 新規なドラッグデザイン ヒト遺伝子情報の解明 特定の病気にかかりやすい 体質などの研究 遺伝子治療 遺伝子情報に基づく 新しいアプローチの新薬開発 効果的で副作用の少ない 薬物治療 12 テーラーメイド医療 すぐ手に入る既製服は手軽で便利だが、体格に合わないとサマになら ない。効果がない“出来合い治療”であるなら、副作用が深刻だ。そこで、 身の丈に合わせた注文服のように、患者の体質や病状に適したクスリを 開発し、投与する医療を「テーラーメイド医療」と呼ぶ。遺伝子レベルで病 気の原因や、個人によるクスリの効き目の違いがあらかじめわかるように なる可能性が出てきたため、急速に注目を集め始めた。 13 「薬の宅配便 ドラッグデリバリーシステム」 長崎新聞2004.1.29 ※ 薬剤学研究室HPに詳細な情報 14 新薬開発の成功率 スクリーニング： 約32万化合物 0.017 % 医薬品：53個 医薬品開発の障壁（薬物体内動態）： 副作用や相互作用、分解が速い、吸収が悪い 15 薬が効果を発揮するには、最適な濃度範囲がある 毒性 薬 の 濃 治 療 域 度 無効 時 間 取り返しのつかない事態が起こる！ 16 様々なオプションを備えた『薬の宅配便』 ●化学修飾 ●剤形修飾 飲み薬 注射薬 貼り薬 時間 適量 吸 安 収 定 薬の宅配便 DDS号 速 効 徐 放 作用部位 その他の部位 17 プロドラッグ（化学修飾した薬） そのものは活性がないが、体内で変化を受け て生物活性のある薬物が生成するよう分子設 計された化合物をプロドラッグ(prodrug)という。 プロドラッグ修飾の要点 溶解性 吸収性 安定性 指向性 18 プロドラッグの薬効発現 吸収バリヤー プロドラッグ 修飾 薬効 親薬物への 復元 脂溶性↑ ： 親薬物 ： 修飾基 ： プロドラッグ 19 プロドラッグの代表例 アスピリン フルスルチアミン （アリナミンA） サリチル酸のプロドラッグ 胃腸障害の防止 ビタミンB1のプロドラッグ 吸収性の向上、代謝分解の抑制 最近の新薬はプロドラッグが多い 20 剤形修飾：体内で４週間にわたってゆっくり分解 徐放性製剤／リュープリン マイクロカプセル 前立腺がんの治療薬 ４週間 21 投与の工夫：化学塞栓療法 動脈塞栓効果 がんの血管を詰まらせ て、兵糧攻めにする 22 新規投与形態の進歩 動注療法 腹腔内視鏡 読売新聞 医療ルネッサンスより 23 肝臓表面からの吸収を利用した新規投与形態の開発 Proposed drug distribution in the liver Diseased region Liver surface application Normal route 薬物吸収メカニズムの解明 局所ターゲティング能の評価 臨床応用するための吸収制御 他の臓器への応用、遺伝子デリバリー 24 Schematic diagram of liver surface application in rat Diffusion cell Area: 0.64 cm2 I.D.: 9 mm Liver Sampling Plasma Bile Urine Liver Diffusion cell Model compounds Phenolsulfonphthalein (PSP) Bromphenol blue (BPB) Bromosulfonphthalein (BSP) FITC-dextrans (FD-4, FD-10, FD-40, FD-70) A cylindrical diffusion cell was attached to the liver surface (left lateral lobe) of male Wistar rats (250-310 g) with the biocompatible glue Aron Alpha. Compounds (0.1 ml) were added into the diffusion cell. Rat Nishida et al, J. Pharm. Pharmacol, 46, 867, 1994 25 Absorption of 5-FU from diffusion cell after application to rat liver surface Amount in diffusion cell Mw dependency 30 5-FU 25 Papp (µm/min) Amount (% of dose) 100 50 ka = 3.3 X 10-3 min-1 20 r2 = 0.95 15 BPB 10 PSP FD-4 5 BSP FD-10 10 0 120 240 Time (min) 360 Kodama et al, Biol. Pharm. Bull., 31: 1049, 2008 0 FD-70 0 0.02 0.04 0.06 0.08 0.1 FD-40 1/ Mw 26 Concentration (µg/g liver) Liver concentration of PSP at 30 min after application to liver surface (LSA) or i.v. administration in rats 60 50 ■：Site 1 ■：Site 2 ■：Site 3 † ** 40 30 Site 3 Site 1 Nishida et al, Pharm. Res., 22, 1331, 2005 Site 1: 投与部位（拡散セル直下） Site 2: 投与部位以外の外側左葉 Site 3: 非投与葉 20 10 Site 2 * 0 LSA 30 min i.v. 30 min *p < 0.01, **p < 0.001, vs. site 3 †p < 0.001, vs. site 2 FD-70の実体蛍光顕微鏡による観察 （拡散セル内に投与、2 hr後） 27 45 40 35 30 25 20 15 10 5 0 Distribution in liver at 60 min Concentration (µg/g liver) Concentration (µg/g liver) Liver concentration of 5-FU after LSA in rats bearing Walker 256 carcinoma site1 site2 site3 1.2 1.0 Normal rat 0.8 0.6 0.4 N.D.: not detected 0.2 N.D. N.D. 0 Site 1 Site 2 Site 3 Nishida et al, Pharm. Res., 22, 1331, 2005 30 60 Time (min) 180 Nishida et al, Pharm. Res., 22, 1331, 2005 28 Application to gene delivery Luc cDNA BGH pA CMV promoter f1 ori pCMV-Luc SV40 ori 7.1 Kb.p. Neor Ampr Col E1 実体蛍光顕微鏡による観察 SV40 pA カテーテル(SURFLO®) 内径 0.60 mm 外径 0.85 mm Kawakami et al, BBRC, 294, 46, 2002 皮膚 薬液 肝臓 腹壁 Hirayama et al, Pharm. Res., 20, 328, 2003 現在の検討項目（麓助教） 移行・発現メカニズム、テーラーメイド型 29 薬学部の特徴 （利点） ◎様々な研究分野 ◎つぶしが効く（研究、就職） ◎薬剤師国家資格取得 ◎新薬開発のビッグチャンス （ゲノム創薬） 30 アスピリンの化学合成 どのようにして原物質から合成するか？ 物質名？ 31 アスピリンの定量分析 分光法：物質の発色などで定量 光も波である 毎日新聞HPより 32 アスピリンの安定性 反応速度が反応物質の濃度に 比例する k A B d[A] k [A] dt dy a y dx ［A］= ？ 33 アスピリンの作用 プロスタグランジンの生成を阻害 ホルモンとは 体の中で作られ、 極微量で作用する物質 34 Aspirin from Wikipedia Aspirin, or acetylsalicylic acid is a salicylate drug, often used as an analgesic to relieve minor aches and pains, as an antipyretic to reduce fever, and as an antiinflammatory medication. It also has an antiplatelet or "anti-clotting" effect and is used in long-term, low doses to prevent heart attacks, strokes and blood clot formation in people at high risk for developing blood clots. It has also been established that low doses of aspirin may be given immediately after a heart attack to reduce the risk of another heart attack or of the death of cardiac tissue. Physical data Density 1.40 g/cm³ Melt. point 135 °C Boiling point 140 °C Solubility in water 10 mg/mL Pharmacokinetic data Bioavailability Rapid complete absorption Protein binding 99.6% Metabolism Hepatic Half life 3.1–3.2hrs Excretion Renal 35 卒業後の進路：薬学の幅広い職業分野 病院・地域社会の薬剤師 薬の責任者 60 % （育薬） 25 % 創薬・製薬 薬を作り出す （創薬） 研究・教育機関 薬学の教育・基礎研究 医療・薬事行政 国民の福祉に貢献 化学・食品 他の専門分野 薬学の幅広い知識・経験を生かす 長崎県庁 36 創薬における4年制と6年制の役割 候補物質 ①化学合成や天然物 ②薬理作用をスクリーニング ③動物実験 ４ 年 制 薬の候補物質 ④臨床試験 ⑤承認申請 薬（医薬品） ６ 年 制 ・市販後調査 ・医療現場での適正使用 37 長崎大学 薬学部の特徴 ●歴史が古い（116年） ●近代医学発祥の地 ●教育・研究の充実 ●医歯薬学の総合大学院 学食も安くておいしい ●6年制と4+2年制とのバランス ●新カリキュラム（特に実務実習） へのスムーズな移行 ※ オープンキャンパス（7月中旬） 出島 ●地元（OB・OG） ●国立大学法人（学費） 38 長崎大学薬学部 研究室 化学系 ●薬品製造化学 ●医薬品合成化学 ●薬化学 ●天然物化学 ●薬用植物園 ○薬品構造解析学 生物系 ●細胞制御学 ●分子薬理学 ●感染分子薬学 ●薬品生物工学 創薬 臨床 （4年制） （6年制） 物理分析系 ●薬品分析化学 ●機能性分子化学 ●衛生化学 基礎系の充実 （理工農） 他にはない内科実習 臨床薬学系 ●薬物治療学 ●医療情報解析学 ●薬剤学 ●病院薬学 医歯薬の連携 （教育・研究） 医学系協力講座 ○臨床病態薬学 ○治療薬剤学 ○感染症予防治療学 長崎大学病院 39 早期体験：医療現場、企業・研究所 6年制 1年次に病院・薬局を早期体験 写真：長崎大学病院薬剤部 4年制 1年次にインターンシップ 写真：長崎県環境保健研究センター 3年次後期より研究室配属： 研究遂行力や英語力 40 長崎大学薬学部HP http://www.ph.nagasaki-u.ac.jp/ プレゼンファイルの ダウンロード 薬剤学研究室HP http://www.ph.nagasaki-u.ac.jp/lab/dds/index-j.html 41
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