2010 年 12月12日京都難病患者医療講演会京都大学消化器内科学内視鏡部仲瀬裕志炎症が治癒していても、排便回数がうまくコントロールできない。炎症性腸疾患の治療後、粘膜治癒が得られたけれども、排便回数がｺﾝﾄﾛｰﾙできない？？ Bowel movement 17~20 times/day Bowel movement 10 times/day みなさんストレスたまっていませんか？原因不明のおなかの痛み？ストレス胃と腸はじめに腸ありき腸は動物の最初の器官であると考えられます。脳、脊椎、心臓がない動物はいても、「腸がない」動物はいません。進化系統樹節足動物哺乳類鳥類爬虫類両生類軟体動物板鰓類硬骨魚類環形動物円口類原索動物扁形動物腔腸動物出典：福土審. 内臓感覚, NHKブックス (NHK出版), 2007. 日本では昔から、消化器関連の言葉を使って感情を表現している！「腹黒い」「腹が立つ」「腹の内を探る」「腹わたが煮えくり返る」「腹芸」「飲めない（話）」「喰えない（奴）」「味のある（文章）」英語では「gut feeling」 →「直感」あるいは「直観」という意味過敏性腸症候群（大腸炎）って何？過敏性大腸症候群（ Irritable bowel syndrome；IBS）の定義慢性的に腹痛あるいは腹部不快感があり、便秘あるいは下痢などの便通異常を伴い、排便によって腹部症状が改善するもので、その症状を説明をする器質的疾患あるいは生化学的異常が同定されないものを指す。原因不明(検査しても異常が指摘されない） IBSの診断基準表 2 ROME II およびROME III におけるIBSの診断基準今日も会議でなにいわれるのやろ～～考えるだけでおなかが痛くなってきた。無理難題部下上司ストレス腹痛過敏性腸炎や炎症性腸疾患は現代病？？ローマ皇帝もIBS？ローマ帝国の初代皇帝アウグストゥスは見かけが青白くひよわで、腸が弱く、湿疹と気管支炎に悩み、小食で、酒も飲まず、つねに腹巻、襟巻、毛糸の帽子を身につけ、常備薬を携帯し、侍医を身辺においていたことなどから、IBSであった可能性が高いと考えられています。石田三成もIBS？関ヶ原の戦いに向かう道中、三成は腹痛と下痢に悩まされたといわれています。神経が細やかであった三成にとって、戦いは大変なストレスであったことが考えられます。徳川家康もIBS？三方ヶ原の戦いに敗れ浜松城に逃げ帰る途中、武田軍に追いつかれた家康は、その極度なストレスで便失禁したといわれています。ジョン・F・ケネディ大統領もIBS？中学生の時から腹痛と下痢に悩まされながら、何度検査しても異常が見つかりませんでした。大統領になってからも、鎮痙剤が手放せなかったといわれています。医療受給者数潰瘍性大腸炎クローン病 25,000 80,000 70,000 20,000 炎症性腸疾患患者は増加傾向の一途をたどっている。 15,000 では過敏性大腸炎患者は？ 60,000 50,000 40,000 10,000 30,000 20,000 5,000 10,000 0 ’85 ’89 ’93 ’97 年度 ’01 ’04 0 ’85 ’89 ’93 ’97 年度 ’01 ’04 2004年度医療受給者証交付件数より世界の過敏性大腸炎患者の頻度（2000-2004） ROMEⅡ診断基準（Manning診断基準）ノルウェー 5.1% （16.2%）カナダ 13.5% 中国北京（7.3%）イギリス 12% （22%）中国南部 5.7% （11.5%）イラン 5.8% （3.4%）アメリカ（20%）日本 6.1% スペイン 7.3% （10.3%）韓国 6.6% インド（7.5%）香港 6.6% （17%）シンガポール 8.6% （11%）オーストラリア 6.9% （13.6%） Gwee KA: Neurogastroenterol Motil. 17(3): 317, 2005. 過敏性大腸炎の有病率下痢または便秘症状 43.8% IBS患者 13.1% 調査方法日本全国20代～60代以上（各年代男女各1,000人）の一般生活者10,000人を対象として、 2006年にインターネットにて排便状況に関するアンケート調査を実施した。 Miwa H: Patient Preference and Adherence. 2: 143, 2008. 過敏性大腸炎とその他の疾患の比較疾患名過敏性大腸炎推定患者数 1,200万人1）高血圧 3,500万人2）糖尿病および予備群 1,870万人3）高脂血症 2,200万人4） 1）鳥居明: 診断と治療, 96(8): 1611, 2008 2）日本高血圧学会高血圧治療ガイドライン作成委員会編: 高血圧治療ガイドライン2004, ライフサイエンス出版, 2004. 3）厚生労働省平成18年度国民健康・栄養調査 4）厚生労働省第5次循環器疾患基礎調査さて、過敏性大腸炎の原因とはいったい？？？ FGIDs：機能的消化管障害上部消化管愁訴 FD：Functional Dyspepsia 機能性ディスペプシア消化管運動が問題なのではないかしら？？辛いと感じる食後のもたれ感早期飽満感心窩部痛心窩部灼熱感下痢腹痛腹部不快感便秘下部消化管愁訴 IBS：Irritable Bowel Syndrome 過敏性腸症候群 IBS過敏性大腸炎発症のメカニズム－脳腸相関－遠心性腸求心性機序ストレス脳中枢神経脊髄・迷走神経腸管の運動機能異常と知覚過敏腸内機序によるもの？腸管神経叢消化管運動異常下痢内臓知覚過敏便秘腹部不快感腹痛 IBS 峯徹哉: 日本臨牀. 64(8): 1483, 2006. 改変過敏性腸症候群になりやすいタイプとは？ • 過敏性腸症候群の兆候は、比較的早いうちから出始める。 • 10代のころから胃腸が弱かった人が、社会人となって仕事上のストレスにさらされ、症状が悪化するケースが多い。過敏性腸症候群チェック • □ 腹痛を伴う下痢(便は泥状、粘液が出ることも) □ 便秘、あるいは便秘と下痢を交互に繰り返す □ 時折、うさぎの糞のような便が出る □ 排便後は腹痛が収まることが多い □ 排便後、残便感はあるが、便は出ない □ ガスがたまりやすい □ 午前中の腹痛が多く、午後からは回復する □ 体重の変化はなく、食欲も普通にある □ すぐトイレに行けない状況で症状が出る □ 睡眠時や休日には症状が出ない □ 症状が1カ月以上持続している過敏性大腸炎患者の特徴年代別IBS有病率（下痢型及び混合型）若い人に多い傾向（%） 16 14 下痢型・混合型IBS；n=974 男性 14.3 12.7 13.1 女性 13.0 12 10.4 9.4 10 8.4 7.3 8 6.2 6 4.9 4 2 0 20代 30代 40代 50代 60代以上 20代 30代 40代 50代 60代以上調査方法日本全国20代～60代以上（各年代男女各1,000人）の一般生活者10,000人を対象として、 2006年にインターネットにて排便状況に関するアンケート調査を実施した。 Miwa H: Patient Preference and Adherence. 2: 143, 2008. IBSの臨床像  腹部症状  便通異常  反復性の経過器質的疾患の有無により、IBSとIBDはまったく異なる疾患と考えられてきた。  器質的疾患の除外  ストレスの関与  症状に対する苦痛感これ以外は炎症性腸疾患とほぼ同じ臨床像をとるＩＢＤ（炎症性腸疾患）の累積発症率の比較 0.012 0.010 Ｉ 0.008 ＢＤの累 0.006 積発症 0.004 率 IBS（n=250）一般集団（n=20,000） FD（n=250） 0.002 0 0 12 24 観察期間 36 48 （月） Garcia-Rodriguez LA: Scand J Gastroenterol. 35(3): 306, 2000. IBSから炎症性腸疾患（IBD）への危険性地域：イングランド、ウェールズ年齢：20‐79歳受診：1994年（登録GPに過去2年以上の記録がある患者） 844,690例 ⇒ 機能性胃腸症： 9,900例、IBS：2,956 例それぞれ無作為に250患者を抽出、一般：20,000例 IBDとIBSは関連しているかもしれない？最終解析：機能性胃腸症：222例（89%）、IBS：216例（86%）潰瘍性大腸炎 N RR（95% CI）クローン病 N RR（95% CI）炎症性腸疾患 N RR（95% CI）一般人口 4 1 3 1 7 1 機能性胃腸症 6 2.7（0.8-9.8） 3 1.7（0.3-8.5） 9 2.3（0.8-6.1） IBS 8 12.5（3.6-43.2） 9 21.9（5.6-85.1） 17 16.3（6.6-40.7） Garcia-Rodriguez LA: Scand J Gastroenterol. 35(3): 306, 2000. IBDとIBSの病因に関連はあるのか？環境因子遺伝的素因食餌・感染化学薬品等腸内細菌免疫異常発症再燃／増悪関連する遺伝子の比較検討 IBS IBD NOD2 OCTN1/2 DLG5 TNF gene IL-10 gene ATG16L1 G-protein beta 3 subunit IL-10 gene TNF gene CCK-1 receptor Alpha 2 adrenoceptor and Serotonin transporter 炎症を抑制するサイトカイン共通の遺伝子が関係している？ Interleukin 10 (IL-10) (-1082) polymorphism allele and genotype distribution IBS (n=230) IL-10 Allele frequency§ -1082*G (high) -1082*A (low) Genotype¶ G/G (high producer) G/A (intermediate) A/A (low producer) % 48% 52% 21% 53% 26% Controls (n=450) % 52% 48% 32% 39% 29% IBS患者ではIL-10を高産生する遺伝子を有する人が少ない(?)。 (実は人種差があるので。。。なんとも） Gonsalkorale WM, et al. Interleukin 10 genotypes in irritable bowel syndrome: evidence for an inflammatory component? Gut 2003;52:91-93. TNF-α遺伝子多型がIBSに関与する？？ IBS (n=111) TNF-α G-308A Allele frequency§ -308*A (high) -308*G (low) Genotype¶ A/A (high) A/G (high) G/G (low producer) 21% 79% 17% 83% 1% 41% 59% 4% 26% 70% IBS (n=111) IL-10 G-1082A Allele frequency -1082G* (high) -1082A* (low) Genotype¶ G/G (high) G/A (intermediate) A/A (low) Controls (n=162) Controls (n=162) 52% 48% 53% 47% 26% 51% 23% 28% 51% 21% Van der Veek PPJ, et al. Role of tumor necrosis factor-alpha and interleukin-10 gene polymorphisms in Irritable bowel syndrome. Am J Gastroenterol. 2005; 100:2510-2516. IBDとIBSの病因に関連はあるのか？環境因子遺伝的素因食餌・感染化学薬品等腸内細菌免疫異常発症再燃／増悪なぜ、TNF-α遺伝子多型が注目されるのか？？？感染後に生じる IBS 炎症後に生じる IBS 感染後過敏性腸炎－腸炎患者のIBS発症率－（%） 20 1994年 Mckendrick and Readによって初めて報告された。 (感染性胃腸炎の後に生じるIBSの頻度は４～２３％。) 16.7 15 発症 10 IBSの発症に炎症（免疫学的機序）が関与している！率 5 1.9 0 対照腸炎患者（n=206）（n=108） Parry SD, et al.: Am J Gastroenterol. 98(9): 1970, 2003. Mycobactrium avium subspecies paratuberculosis(MAP) もIBSをおこす？？ 47歳女性 IBS患者生検組織からのIS900－DNA PCRの結果クローン病で注目されている菌です。 IS900-DNA positive ratio Non-IBS/IBD control 3/20 (15%) IBS patients 15/20 (75%) Crohn’s patients 20/23 (87%) MAP感染が引き起こす慢性的な弱い免疫反応が IBSの引き金に？？ Terminal ileum MAP-DNA陽性上行結腸下行結腸 MAP-DNA陽性 MAP-DNA陽性 Scanu AM, et al. Mycobacterium avium subspecies paratuberculosis infection in cases of irritableBowel syndrome and comparison with Crohn’s disease and Johne’s disease: common neural and immune pathogenicities J Clin Microbiol. 2007;45:3883-3890. 腸内細菌の異常増殖と過敏性大腸症候群空腸の腸液の培養 IBS (n=162) Bacteria (cfu/ml) >105, any bacteria >5x104, any bacteria >104, any bacteria >5x103, any bacteria 6% 6% 24% 43% Controls (n=26) 4% 4% 4% 12% IBS患者では健常者にくらべると細菌異常増殖あり→IBDと似ている。原因か結果か？ Probioticsによる治療がきくかも？ Posserud I, et al. Small intestinal bacterial overgrowth in patients with irritable bowel syndrome. Gut. 2006;56:802-808. 本当にIBS患者ではIBD患者さんと同じように炎症がおこっているのであろうか？粘膜内リンパ球 Ascending Transverse Descending Rectum IELs 健常人 5.6 5.1 IBS 患者粘膜 10.4 9.0 Lymphocytic colitis (LC) 26.4 21.9 IBS患者では軽微な炎症 CD3 cells/sq mm lamina propria Control 712.9 IBS患者粘膜 1112.6 Lymphocytic colitis (LC) 1804.6 4.7 8.6 19.2 が生じている 752.5 1220.3 1509.4 671.0 1173.8 1373.4 3.5 6.1 17.4 572.8 1034.3 1154.0 Chadwick, et al. Activation of the mucosal immune system in irritable bowel syndrome Gastroenterology 2002; 122: 1778-1783. 過敏性大腸炎発症のメカニズム－消化管運動異常の発生機序－炎症ストレス内因性 corticotropin-releasing hormone CNS 腸管神経叢内因性5-HT 5-HT3受容体 5-HT含有神経腸クロム親和性細胞ムスカリン受容体大腸機能異常下痢排便亢進 5-HT：セロトニン CNS：中枢神経系 CRF：副腎皮質刺激ホルモン放出因子 Miyata K, et al.: J Pharmacol Exp Ther. 261(1): 297, 1992. 改変 IL-6がIBSの病態に関与クローン病で注目されている物質 IL-6の濃度とIBSの症状の強さは相関する Pain/discomfort+bloating 腹部症状の強さ 20 15 10 5 0 0 5 10 15 20 25 IL-6 (pg/ml) Dian TG, et al. Enhanced Cholinergic-mediated Increase in the pro-inflammatory cytokine IL-6 in irritable bowel syndrome: Role of muscarinic receptors. Am J Gastroenterol. 2008;103:2570-2576. ストレス内因性 corticotropin-releasing hormone CNS 腸管神経叢内因性5-HT 5-HT3受容体 5-HT含有神経腸クロム親和性細胞ムスカリン受容体大腸機能異常下痢排便亢進 IL-6 腸管運動とセロトニン（5-HT） IBS患者：健康人と比較して食後の血中5-HT濃度が高値 Bearcroft CP, et al.: Gut. 42(1): 42, 1998. セロトニン5-HT3受容体拮抗薬が下痢型IBSに対して有効 Chey WD, et al.: Am J Gastroenterol. 99(11): 2195, 2004. Caras S, et al.: Gastroenterology. 120(Suppl 1): A217, 2001. セロトニンによる5-HT3受容体の活性化が腸管運動の病態に深く関与しているセロトニンの分布と役割脳・松果体 ●分布 1～2% ●役割：神経伝達物質として、睡眠、認知・記憶、不安、強迫性障害、気分障害、統合失調症などに関与消化管 ●分布 90% ●役割：平滑筋収縮作用、消化管機能調節作用などに関与消化管血小板 ●分布 8～10% ●役割：腸管で生成されたセロトニンを全身に運搬作用機序 IL-6 ラモセトロンは５HTをブロックすることによりアセチルコリンを介したIL-6の産生を抑制。抗炎症作用も期待できる？？腹部症状の全般改善効果（男性）ラモセトロン 5µg（n=215）プラセボ（n=226）（%） 60 月間レスポンダー＊＊＊ 50 月間 40 レスポ 30 ンダー 20 率 10 47.7 ＊＊＊＊＊＊＊＊＊ 46.9 38.2 33.2 25.3 21.2 24.2 16.1 0 1ヵ月 2ヵ月 3ヵ月最終評価時投与期間＊＊＊：P＜0.001 vs プラセボ χ2検定（有意水準：両側0.05）患者日誌に基づく被験者自身の週ごとの5段階評価で1ヵ月（4週）のうち2週以上で、スコアが0または1 であった被験者 0＝症状がなくなった 1＝かなり改善した 2＝やや改善した 3＝変わらなかった 4＝悪くなったレスポンダー以外をノンレスポンダーとした。 IBS IBD まったく同じ疾患ではないが、発症機序、病態は似ている部分がしばしばストレスは炎症を誘発し、消化管運動に影響を与える。いままで考え方心理的異常炎症は関係なし？脳腸相関消化管運動異常内臓知覚過敏福土審: 過敏性腸症候群脳と腸の対話を求めて. 東京, 中山書店, 9, 2006. より作成今後の病態の考え方？遺伝子心理的異常感染消化管運動異常炎症内臓知覚過敏最後に IBDとIBSの病因は関連する！ストレスを避けること（難しい）ストレスをうまくのりこなす自分自身をつくることが重要