Clinical Investigation of Medical Devices in EU Wolfgang G.K. Mueller-Lierheim Contents （目次） 1. Basic principles of the EU medical device regulations 2. Legal framework in the EU 3. Clinical evaluation 4. Clinical investigation 5. Q&A 1. ＥＵの医療機器規制 の基本原則 2. ＥＵでの法的枠組み 3. 臨床評価 4. 臨床試験 5. 質疑応答 1. Basic Principles of the EU Medical Device Regulations a) essential requirements b) quality management system including risk management c) declaration of conformity d) notified bodies to assess quality system and device design e) competent authorities to supervise clinical tests and incidents a) 基本要件 b) 品質管理システム（リスク 管理を含む） c) 適合性の宣言 d) Notified Body：品質シス テムおよび医療機器の設 計を評価する。 e) 所轄規制当局：臨床試験 および副作用事例に目を 光らせる。 1a) Essential Requirements • inherent safe design • risk as low as reasonably possible • positive benefit vs. risk • labeling and instructions for use • 安全設計が備わってい る。 • リスクは妥当な限り低い こと。 • 便益がリスクを上回るこ と。 • ラベリング、取扱い方法 1b) Quality Management System Including Risk Management • QM system adequate to device class and company structure • RM to cover the entire device life cycle • RM to cover every aspect from supplier to user and patient • clinical testing and continuous evaluation = part of RM • 品質管理システム：機器 のクラスと企業の構造に ふさわしいもの。 • リスク管理：機器のライ フサイクル全体をカバー • リスク管理：供給者、使 用者、患者からのすべ ての側面をカバー • 臨床試験および継続的 な評価はリスク管理の 部分 1c) Declaration of Conformity • device manufacturer and EU authorized representative have full responsibility and liability for compliance with essential requirements • EU regulatory framework allows flexibility • 機器製造者およびＥＵ 委任代理人は、基本要 件に適合していることに 対して、責任を有する。 • EUの規制の枠組みは 柔軟 1d) Notified Bodies´ Role • Class I: • Class I sterile or measuring: assess relevant aspects • Class IIa: focus on QM in manufacture and marketing • Class IIb and III: focus on devices design, manufacture and marketing • クラスＩ： • クラスＩ（滅菌済み or 測 定機能）：それらについ ての評価が必要 • クラスIIa：製造および販 売に関する品質管理に 焦点 • クラスIIbおよびIII：機器 の設計、製造、販売に焦 点 1e) Competent Authorities • nominate and supervise notified bodies • approve and inspect clinical investigations • control the market access of CE marked devices • register and control device incidents and recalls (vigilance) • Notified Bodyを指定し、 監督する。 • 臨床試験を承認し、査察 する。 • CEマークを得た機器の 市場へのアクセスをコント ロールする。 • 機器の副作用事例や回 収（監視）の登録および 管理 2. Legal Framework in the EU ＥＣ指令 各国の法律 ハーモナイズド基準 ECの機器関連通知・ガ イドライン（MEDDEV) e) NB recommendations e) Notified Body 協議会の 勧告 f) GHTF guidelines f) グローバル医療機器会 議(GHTF)ガイドライン a) b) c) d) Directives National legislation harmonized standards MEDDEV a) b) c) d) 2a) Directives • AIMD (Active Implantable Medical Device Directive) 90/385/EEC • MDD (Medical Devices Directive) 93/42/EEC • IVD (In Vitro Diagnostic Device Directive) 98/79/EC • AIMD （動力／エネ ルギー付き埋植医療 機器に関する指令） • MDD （医療機器に 関する指令） • IVD （体外診断機器 に関する指令） 2b) National Legislation • EU Directives need to be transferred in national laws • national laws may exceed the requirements of the EU Directive (e.g. safety officer and medical device consultant in Germany) • reimbursement = national social laws • EU指令は、各国の国 内法に転載されるべき こと。 • 国内法はEU指令の要 求に上乗せできる （例：ドイツでは、安全 担当官、医療機器コン サルタント） • 保険は、国内法の範 疇 2c) Harmonized Standards • refered to in Article 5 of the Directives • presumption of conformity • need to be referenced in the technical documentation of each medical device • justification required if not applied • http://ec.europa.eu/enterpri se/newapproach/standardiz ation/harmstds/reflist.html • EU指令の第５章に記述 • 要件への適合性の根拠 • 個々の医療機器の技術文 書中に引用資料とする必要 あり • スタンダードを適用しない場 合はその妥当性を示す。 2d) MEDDEV • guidance documents published by EC • http://ec.europa.eu/ent erprise/medical_device s/meddev/index.htm • MEDDEV 2.7.1 (April 2003) evaluation of clinical data • MEDDEV 2.12-2 (May 2004) post market clinical follow-up • ECが発出するガイダン ス文書 • MEDDEV 2.7.1 臨床 データの評価 （翻訳を 配付資料に添付） • MEDEV 2.12-2 市販後 臨床フォローアップ 2e) NB Recommendations • guidance documents • 医療機器のNotified published by the Body協議会が刊行する medical device notified ガイダンス文書 bodies • http://old.team-nb.org/ • NB-MED/2.7/Rec1 臨床 • NB-MED/2.7/Rec1 に関するガイダンス（翻訳 guidance on clinicals を配付資料に添付） • NB-MED/2.7/Rec 3 • NB-MED/2.7/Rec3 臨床 evaluation of clinical データの評価 data 2f) GHTF Guidelines • guidance documents published by the Global Harmonization Task Force • http://www.ghtf.org/ • SG5/N2R8:2007 clinical evaluation • SG5/N1R8:2007 clinical evidence – key definitions and concepts • ＧＨＴＦが刊行するガイ ダンス文書 • SG5/N2R8:2007 臨床 評価 • SG5/N1R8:2007 臨床 証拠（エビデンス） ー その鍵となる定義およ び概念 3. Clinical Evaluation a) b) c) d) e) f) g) h) terminology which devices? who is responsible? who performs? when? who controls? assessment criteria example of contents • • • • • • • • 用語 どの機器か ？ 責任者は ？ 誰が実行するか ？ 何時 ？ 管理者は ？ 評価の基準は ？ 臨床試験の目次の例 3a) Terminology Clinical investigation • 臨床試験 (EN ISO (EN ISO 14155-1) 14155-1) の定義 “ある特別な機器の安 • any designed and 全性および／または planned systematic 機能を確かめるため study in human に行われる、人を被 subjects undertaken to 験者とした、設計・計 verify the safety 画された系統的な試 and/or performance of 験 a specific device 3a) Terminology Clinical data (revised MDD) • The safety and/or performance information that is generated from the use of a device. Clinical data are sourced from: • 臨床データ（改訂 MDDでは） “ある機器の使用から もたらされる安全性お よび／または機能に 関する情報 • 臨床データの源は次 の通り： Clinical data (continued) - - clinical investigation(s) of the device concerned; or clinical investigation(s) or other studies reported in the scientific literature, of a similar device for which equivalence of the device in question can be demonstrated; or published and/or unpublished reports on other clinical experience of either the device in question or a similar device for which equivalence to the device in question can be demonstrated - 問題とする機器の臨 床試験 - 問題とする機器と同等 な機器に関する臨床 試験などの研究論文 あるいは、 - 問題とする機器あるい は同等性を示すことが 出来る類似機器の臨床 経験に関する公表ある いは未公表報告 3a) Terminology Evaluation of clinical data (MEDDEV 2.7.1) • Process by which clinical data from all selected sources … is assessed, analysed and deemed appropriate and adequate to establish conformity of the device with the pertinent essential requirements of the Directive as they relate to safety and performance • 臨床データの評価： “選択したすべての情報源（ 論文、臨床試験結果、など ）から得た“臨床データ”をア セスし、分析し、それらが 次の事項を示すに相応しく 、妥当であると考えるに至 った、その過程をいう。そ の事項とは、当該機器がEC 指令の安全性と性能に関連 する基本要件に適合するこ とを担保すること；製造者 が意図している通りに当該 機器が性能を発揮すること 、である。 Evaluation of clinical data (continued) … and to demonstrate that the device performs as intended by the manufacturer. The outcome of this process is a report which includes a conclusion on the acceptability of risks and side effects when weighed against the intended benefits of the device. • この過程（evaluation of clinical data）の結果 (outcome)は報告書としてま とめられる：そこには、リ スクおよび副作用が当該機 器の意図された便益と比較 考量しての許容性について の結論が含まれねばならな い。 3a) Terminology Post Market Surveillance (PMS) may include (MEDDEV 2.12-2) • active supervision by customer surveys, • inquiries of users and patients, • literature reviews, • Post Market Clinical Follow-up (PMCF) • 市販後調査 (MEDDEV 2.12-2)の カバー範囲 • 顧客調査による積極 的な管理 • 使用者および患者の 調査 • 文献調査 • 市販後臨床フォロー アップ (PMCF) 3a) Terminology PMCF (MEDDEV 2.12-2) • Post Market Clinical Follow-up through clinical studies and registries (note: should be performed, if not all, in particular long-term risks can be adequately evaluated before CE marking) • PMCF • 臨床試験およびレジ ストリーを通じた市販 後臨床フォローアップ を（特に、すべての長 期間のリスクがCE マーク取得前に適切 に評価され得ない場 合は）実施せねばなら ない。 PMCF (continued) • PMCF Studies on a CE marked device are not treated as clinical investigations (German Medical Device Act § 23) • すでにCEマーク取得 済みの機器に関する PMCFのための試験 は、臨床試験としては 扱われない（ドイツ医 療機器法§23)。 3b) Which Devices? • Clinical evaluation is • 臨床評価はすべての機 required for all devices 器に要求される。 • For clarification a new no. • それは、改訂MDD, 6a. was added in the Annex Iの新しい6a項 revised MDD Annex I: が追加された：“基本要 ‚Demonstration of 件への適合性を示すこ conformity with the とには、Annex X に準 essential requirements じた臨床評価が含まれ must include a clinical ねばならない。” evaluation in accordance with Annex X‘ 3c) Who is Responsible? • Responsible for clinical • 臨床評価の責任は製 evaluation is the 造者にある。すなわち、 manufacturer, i.e. ‚the 当該機器を市場へ投入 natural or legal person するその機器に責任を with responsibility for the 有する個人または法人 device before it is placed （その行為が当該個人 on the market under his または法人によって行 own name, regardless of われるか、あるいは第 whether these operations are carried out by that ３者が代理で行われる person himself or on his かを拘わらず） behalf by a third party‘. 3d) Who Performs? A literature review should be performed by person(s) • suitably qualified in the relevant field, • knowledgeable in the ‚state of the art‘, and • able to demonstrate objectivity (MEDDEV 2.7.1) • 文献レビューは、 • 当該領域に適切な資 質を有し、 • 最新の技術レベルに 通じ、 • 客観的な評価のでき る者によって • 行われること。 3e) When? • clinical evaluation before issuing the manufacturer‘s declaration of conformity (CE marking) • to be actively updated with data obtained from the post market surveillance (= new requirement in the revised text of MDD Annex X, 1.1.c) • 製造者が適合性宣言 を行う（CEマーキン グ）の前の臨床評価 • 市販後調査から得ら れたデータをもって、 積極的に改訂するこ と（MDD Annex X, 1.1.c の改訂項の新し い要求事項） 3f) Who Controls? • clinical evaluation is assessed as part of design/type examination under MDD Annexes II.4 and III by the notified body • as part of quality system approval the notified body assesses the manufacturer‘s procedure for clinical data evaluation • 臨床評価は、MDD Annex II.4 & III の下 での設計／型式審査 の一環としてNotified Bodyによって審査さ れる。 • 品質システム承認の 一環として、臨床デー タ評価についての製 造者の手続きを Notified Bodyが審査 3g) Assessment Criteria • adequate description and verification of intended characteristics and performances • performed risk analysis (including ALARP) • favorable risk/benefit conclusions based on documented justification • 意図した特質と性能・ 機能が妥当に記述さ れているか、確認され ているか • リスク分析（ALARPを 含む）が行われている か • 肯定的なリスク・便益 の結論が正当とする 記述に基づいて得ら れたか 3h) Example of Contents • • • • list of abbreviations introduction device description medical application – intended use and performance claim(s) – application – precautions – manufacturer • scientific background • • • • 略号のリスト 緒言 機器の概要 適 用 ー 使用目的と性 能 ー 適 用 ー 使 用上の注意 ー 製 造方法 • 科学的バックグラウンド Example of Contents (continued) • preclinical testing • risk assessment • review of scientific literature – methodology • objectives • identification of data • equivalence with similar devices • clinical equivalence • technical equivalence • biological equivalence – results of review • • • • 前臨床試験 リスクアセスメント 科学文献のレビュー 方 法 ・ 目 的 ・ データの特定 ・ 類似機器との同等性 ・ 臨床的な同等性 ・ 技術的な同等性 ・ Example of Contents (continued) • review of clinical investigation(s) • review of PMCF • review of market experience • discussion and assessment • conclusions • CV of author • document history • bibliography • 臨床試験のレビュー • PMCFのレビュー • 市販経験に関するレ ビュー • • • • • 考察と評価 結論 著者の履歴書 書類作成の経緯 引用文献 4. Clinical Investigation a) Role of manufacturer, notified body and competent authority b) MDD Article 15 c) MDD Annex VIII d) MDD Annex X e) When is a clinical investigation required? f) Statistical planning g) Role of EN ISO 14155 a) 製造者、Notified Body 規制当局の役割 b) MDD 第１５項 c) MDD Annex VIII d) MDD Annex X e) どのような場合に臨床 試験実施が要求される か f) 統計計画 g) ISO 14155 の役割 4a) Role of Mfg, NB and CA • manufacturer has overall • 製造者は、リスク管理、 responsibility for risk 臨床試験と臨床評価、 management, clinical 医療機器調査（ヴィジラ investigation and ンス）およびPMCFに総 evaluation, medical 括的な責任を有する。 device vigilance and PMCF • 製造者は、臨床試験の • manufacturer has the role 開始と履行に対して責 of the sponsor taking 任をとるスポンサーの responsibility for initiation 役割を持つ and implementation of clinical investigations 4a) Role of Mfg, NB and CA (continued) • Notified Body の役割 • notified bodies‘ role is は、臨床評価報告、リス limited to assessment of ク分析、リスク管理計画 clinical evaluation のアセスメントに限定さ reports, risk analysis and れる。 risk management plans • only for clinical investigations prior to CE • MDDの15項、Annex marking or for new VIII, X が適用されるよう indications MDD Article な、CEマーキングに先 15 and Annexes VIII and 立つ臨床試験または新 X apply, and CA 規な適用のための臨床 becomes involved 試験についてのみ、規制 当局が関わりを持つ 4b) MDD Article 15 • follow MDD Annex VIII • notify competent authorities • for Class III and implantable and longterm invasive devices 60 days waiting after notification • ethics committee • follow MDD Annex X • CA notification on end • MDD Annex VIII に従う • 規制当局(CA)に届け出 る • クラスIII機器、埋植機器、 長期侵襲機器について は、届け出の後、60日 間は試験を開始できな い。 • 倫理委員会 • MDD Annex X に従う • CA届け出の継続 4c) MDD Annex VIII • 2.2. manufacturer‘s statement (revised) – – – – – – – – – device identification CIP investigator‘s brochure insurance confirmation consent documentation human blood derivative? animal tissues? ethics committee consent essential requirements • 2.2 製造者の陳述（改訂） • ー 機器の特定・説明 • ー 治験計画(CIP) • ー 機器概要書 • ー 保険 • ー 承諾書 • ー 人血液製剤か • ー 動物組織由来か • ー 倫理委員会の承諾 • ー 基本要件 4c) MDD Annex VIII (continued) • 3.2. documentation for CA (revised): – device description and intended use – technical documentation including sterilization – risk analysis – reference to harmonized standards – design calculations, test reports, … – inspection of clinical investigation by CA possible (and happens) • 3.2 規制当局への書類（改 訂） • ー 機器の詳細と使用目的 • ー 滅菌方法を含む技術資 料 • ー リスク分析 • ー 適用したハーモニズド基 準 • ー 設計計算、試験報 告、ーーー • ー CAによる臨床治験の査 察（実際に行われる） 4d) MDD Annex X • objectives of clinical investigation: performance and safety • Helsinki Declaration • CIP reflecting latest scientific and technical knowledge • serious adverse events reporting to all CAs • responsibility & report • 臨床試験の目的：性能・ 機能および安全性 • ヘルシンキ宣言 • 最新の科学技術の知識 を反映した治験計画 • 重篤な有害事象はすべ てのCAへ報告 • 責任と報告書 4e) When is a CI Required? • a clinical investigation is required when the available clinical data including scientific literature and data from risk analysis are not sufficient to adequately assess the clinical risks of a medical device • 入手可能な科学論文お よびリスク分析のデータ では当該機器の臨床上 のリスクを適切に評価す るには不充分な場合、 4e) When is a CI Required? (continued) • MDD Annex X (revised text): in the case of implantable devices and devices in class III clinical investigations shall be performed unless it is duly justified to rely on existing clinical data • MDD Annex X （改訂）： 既存の臨床データに依拠 することが十分に正当化 されない場合は、埋植機 器およびクラスIII機器に ついては、臨床試験を実 施せねばならない。 4e) When is a CI Required? (continued) • NB-MED/2.7/R1: – completely new device with prevously unknown features – modified device and modification might affect safety and performance – established device with new indication – device containing new material in human contact – materials in new location of body or longer time • NB-MED/2.7/R1 • 全く新しい機器（その部品、特徴、 および／または作用方法がこれまで 知られていない）の場合 • 既存機器の改良であるが、その改良 点が臨床的な安全性および性能に重 大な影響を与えるかもしれない場合 • 既存機器であるが、新しい適用 (indication)を提案する場合 • これまで知られていない新しい材料 が人体に接触するところに導入され る場合、 • 既存材料がこれまでにない接触部位 に使われる場合、あるいは既存機器 が明らかにより長期間使用されるこ とになる場合。 4f) Statistical Planning • no general guideline for statistical planning • guidance e.g. in standards – ISO 11979-7 IOL – ISO 11980 contact lenses – ISO 15978 ophthalmic viscoelastic products – EN 12006-1 heart valves – EN 12006-2 vascular prostheses – EN 12006-3 stents • 統計計画についての一 般的なガイダンスはない • 各種スタンダードには存 在、例えば • - ISO 11979-7 IOL etc. 4g) Role of EN ISO 14155 • ISO 14155-1 and -2 are harmonized standards in the meaning of MDD Article V for clinical investigations prior to CE marking • ISO 14155-1 and -2 are voluntary standards for other clinical investigations, e.g. PMCF • MDD 第V章に規定する ところの、CEマーキング 取得前の臨床試験に関 するハーモナイズド基準 である。 • その他の臨床試験（例、 PMCF）においては、任 意基準である。
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