履歴 • • • • 1956：神田駿河台生まれ 1975：都立墨田川高校卒業 1982：東京医科歯科大学卒業内科一般研修2年→神経内科研修2年→ネズミのお医者さん2年→神経内科2年→スコットランド2年→神経科学研究2年→重症心身障害者診療6年→精神科・痴呆病棟+病理解剖研修4年→厚生労働省2年職業訓練に欠けているもの • コミュニケーション技術 • プレゼンテーション技術 • 日本語文章作成技術職業人としての責任説明責任家族への，仲間へのそして市民への市民への説明責任 1. 治験はなぜ必要なのか？ 2. エンドポイントとは何ぞや？ 3. リスクコミュニケーション, Media Relations & Public Relations “新薬”からの連想は？ • • • • • • それを報道する新聞紙面癌，難病といった病気のこと遺伝子，たんぱく質といった医学技術薬害のリスク巨大な製薬会社やビジネスチャンス治験・承認申請 “夢の新薬”と“治験”の必要性治験って，何ですか？ • • • • • • • 本当に効くんですか？人体実験ですか？怖いですか？副作用にはどんなものがありますか？死んじゃったりしないんですか？生命保険とか，あるんですか？お金がもらえるんですか？一般市民の治験のイメージなぜ治験が必要なのか？ • • • • • • 培養細胞や動物実験だけでは駄目なの？安全な薬だけ選べばいいのでは？人体実験は危険ではないのか？丈夫な人だけ選んで試せばいいのでは？お医者さんが判断すればいいのでは？なぜプラセボが必要なのか？犬猫と同じわけにはいかないプラセボ（偽薬）の必要性いわしの頭か夢の新薬か盲検の意義治験がないと何でもあり “人体実験”の時代ジェンナーや華岡青洲の時代市民への説明責任 1. 治験はなぜ必要なのか？ 2. エンドポイントとは何ぞや？ 3. リスクコミュニケーション, Media Relations & Public Relations エンドポイントとは何ぞや？測る＝物差し＝エンドポイントエンドポイントとは何ぞや？評価指標は何のため？評価指標は誰のため？風邪の治療薬の評価指標あなたなら何を考える？代用 vs 真のエンドポイント代用 vs 真のエンドポイント風邪が“治る”ってどういうこと？ • • • • 鼻水が出なくなるのどが痛くなくなる咳が出なくなる熱が出なくなる風邪をひくと，何が困りますか？急性気管支炎に対するアジスロマイシン２２０人のRCT：プラセボ108、実薬112 Lancet 2002;359:1648 主要評価指標は？ “職場復帰までの日数” エンドポイントの多様性について誰にとっての？，何のための？価値観の多様性そのもの父親にすい臓がんが見つかった • • • • • 治るのか？駄目なのか？手術するのか？どんな手術か化学療法は？放射線は？入院期間は？退院できるのか？お金はどのくらいかかるのか？治療の様々な成果（アウトカム） • • • • • • • 生死：一日でも長く腫瘍用量縮小血清腫瘍マーカー低下口から食事が食べたい旅行がしたい痛みがない家族と一緒にいたい評価指標は誰のため？ • • • • • • • • 患者の価値観家族の価値観医者の価値観看護師の価値観病院経営者の価値観製薬会社の価値観規制当局の価値観マスコミの価値観評価指標の理想と現実 • 現実世界のご利益の反映度 – 誰にとっての？何についての？ • • • • • 観察期間イベント数被験者への負担治験実施側の負担測定系の問題：安定性、再現性、客観性イベント数の問題同じ薬，同じ疾患でも開発相で評価項目が異なる関節リウマチ治療薬の例 • 前期第II相：血沈とCRP • 後期第II相：アメリカリウマチ協会の臨床基準 • 第III相：骨破壊の抑制代用エンドポイント？決してデジタルで割り切れない • 警察官の多い地域ほど犯罪が多い→警察官が犯罪を起こしている • 携帯電話普及率の高い国ほど糖尿病が多い→携帯電話が糖尿病を起こす • 携帯電話を使う人ほど脳腫瘍が多い→携帯電話（の電磁波？）が脳腫瘍を起こす • アスベスト産生工場に近いほど中皮腫発生率が高い→アスベストが中皮腫を起こす代用エンドポイントとしてのコレステロールの問題点 • 観察研究は膨大だが・・・ – 低すぎるのも問題？ • ご利益を示した介入研究はスタチンだけ • ホルモン補充療法HRTの苦い経験 – コレステロールが下がると心血管死が増える！よくあるエンドポイントの問題点 • 真のエンドポイントとの関係が不明 – 観察研究だけで介入研究がない • 薬剤によって介入研究結果が不定 • 標的疾患が違うと通用しない？ – 血圧、コレステロールと心臓・脳のイベントホモシステイン仮説の歴史 • 1968年：ホモシステイン血症と動脈硬化 • 観察研究では華々しい成果 – 動脈硬化：1990年代から次々と • 探索的介入研究でも行けそう – Lancet 2000;355:517 – NEJM 2001;345:1593 • 本格的な介入研究では否定 – NEJM 2004;350:2673 – 欧州心臓学会2005 Lancet 2000;355:517 • • • • 対象：健康成人158人，動脈硬化症167人介入方法：5mg葉酸+250mg VB6 vs プラセボ観察期間：2年エンドポイント – 運動負荷心電図異常 • 結果 –odds 比 0.40 [0.17-0.93]; p=0.035 – ホモシステインの低下 • 14.7 → 7.4 μM/L vs 14.7 → 12.0 μM/L NEJM 2001;345:1593 • • • • • 対象：冠動脈形成術を受けた205人介入方法：葉酸+VB6+VB12 vs プラセボ観察期間：6ヶ月エンドポイント：再狭窄結果：有効 – 最小内腔径： 1.72+/-0.76 vs. 1.45+/-0.88 – 再狭窄率： 39.9+/-20.3 vs. 48.2+/-28.3 ％ NEJM 2004;350:2673 • • • • • 対象：ステント挿入の患者636人介入方法：葉酸+VB6+VB12 vs プラセボ観察期間：6ヶ月エンドポイント：冠動脈造影による狭窄評価結果：実薬群の方が悪かった！ – 最小内腔径：1.59+/-0.62 vs. 1.74+/-0.64 – late luminal loss： 0.90+/-0.55 vs. 0.76+/-0.58 – 再狭窄率：34.5 ％ vs. 26.5 ％ ESC2005：ノルウェーの研究 • 対象：心臓発作の既往のある3749人 • 介入：葉酸0.8mg、VB6 40mg、葉酸 0.8mg+ VB6 40mg、プラセボの４群 • 観察期間：3.5年 • エンドポイント：心血管イベント発生率 • 結果：イベント発生率は有意差なし．葉酸 +VB6群では相対危険度が上昇代用エンドポイントの“成熟度” エビデンス指標作成は可能か？ Meta-analysis? 今日のお話 1. 治験はなぜ必要なのか？ 2. エンドポイントとは何ぞや？ 3. リスクコミュニケーション, Media Relations & Public Relations Media Relations & Public Relations 他人事ではありません説明責任を果たしつつ水戸黄門サイクルからの脱却から， Media Literacyへロフェコシキブの事例 • Cox2阻害薬（当初は）：夢の鎮痛薬 – 効果は同じで副作用がない – 世界に先駆けて米国で承認（1999.4） – 日本では承認されていない • 市販後に心筋梗塞の副作用が明らかに – どこかで聞いたような・・・・ • スケープゴート探し？ – FDAが悪い？企業が悪い？医療事故の人気の秘密白衣の悪代官をこらしめる水戸黄門ごっこー医療事故スキャンダル人気の秘密ー • 勧善懲悪 –国民が水戸黄門，悪代官は医者 • 視聴率が稼げる • 制作費いらず • 何回繰り返しても飽きない何回繰り返される秘密 • • • • • • 自分が水戸黄門気取り悪人を懲らしめていい気持ちになるいい気持ちになっただけで満足する自分の頭で考えなくなる原因も対策も考えなくなるまた悪人が出てくるデジタル理解の問題点白黒では決められない薬の価値百薬の長か中毒か？誤ったイメージ正しい理解対立構造を解く市民病院メディア行政対立構造、Zero-sumゲームの解消 →Win/Win Approaches 売手善し、買手善し、世間善し世界一の日本のシステムの数々 • 国民皆保険制度 • 地震・火山噴火情報 • 交通（自動車，鉄道運行） • 郵便・宅配便インフォームド・コンセントの歴史 • • • • • • • • • • 1934：子宮摘出術に対する説明義務判例 1965：唄孝一論文；説明と同意 1968：和田移植 1971：乳房全摘術不法行為責任判決 1981：医療慣行尊重最高裁判決 1990：旧GCP 1993：ソリブジン事件 1997：臓器移植法 1998：新GCP 2000：エホバの証人輸血損害賠償事件他にもたくさん問題が • 開発失敗を生かすには • 臨床試験登録システムの増殖 • フィリピン化 or Strong PMDA ? 失敗事例の情報公開 • 医療事故ではすでに歴史あり –事例検討、臨床研究 –医療事故報道、裁判 –行政の取り組み • 新薬開発ではなぜできないのか？ –企業秘密？Stake Holderへの配慮？ –Win / Win Approach可能雨後のタケノコのような臨床試験登録システムの乱立フィリピン化かStrong PMDAか国民総生産の変遷１９８６年から現在までもはや右肩上がりではないネイチャー、サイエンスバブル時代の変遷日本の医学はキセル乗車臨床現場基礎研究 Nature, Scienceと現場をつなぐ仕事にも臨床医を !!