Journal Club Zannad F, Cannon CP, Cushman WC, Bakris GL, Menon V, Perez AT, Fleck PR, Mehta CR, Kupfer S, Wilson C, Lam H, White WB; EXAMINE Investigators. Heart failure and mortality outcomes in patients with type 2 diabetes taking alogliptin versus placebo in EXAMINE: a multicentre, randomised, doubleblind trial. Lancet. 2015 Mar 9. pii: S0140-6736(14)62225-X. doi: 10.1016/S01406736(14)62225-X. 2015年4月30日 8:30-8:55 8階 医局 埼玉医科大学 総合医療センター 内分泌・糖尿病内科 Department of Endocrinology and Diabetes, Saitama Medical Center, Saitama Medical University 松田 昌文 Matsuda, Masafumi DPP-4阻害薬の心血管アウトカム試験 試験名 TECOS EXAMINE SAVOR-TIMI 53 CAROLINA 対象 2型糖尿病患者 急性冠症候群を合併 2型糖尿病患者 した2型糖尿病患者 2型糖尿病患者 薬剤名 シタグリプチン アログリプチン サクサグリプチン リナグリプチン 対照薬 プラセボ プラセボ プラセボ グリメピリド 登録例数 14,000例 5,400例 16,500例 6,000例 主要 エンドポイント 心血管死,非致死 心血管死,非致死的 心血管死,非致死 的心筋梗塞,非致 心筋梗塞,非致死的 的心筋梗塞,非致 死的脳卒中,不安 脳卒中の複合 死的虚血性脳卒中 狭心症による複合 の複合 心血管死,非致死 的心筋梗塞,非致 死的脳卒中,不安 狭心症による複合 観察期間 5年間 4.75年間 4年間 8.33年間 試験開始 2008年 2009年 2010年 2010年 試験終了予定 2014年12月 2013年12月 2013年7月 2018年9月 綿田裕孝(順天堂大学大学院代謝内分泌内科学)Pharma Medica ;30,8,157-164.2012. clinicaltrials.gov(http://clinicaltrials.gov/)をもとに一部改変 【参考】 SAVOR-TIMI53 事前に設定された評価項目 No.[%] 主要評価項目: 心血管死、心筋梗塞、脳卒 中 副次評価項目: 主要評価項目 +不安定狭心症による入院 心不全による入院 冠動脈血行再建述 総死亡 全ての心血管死 心筋梗塞 虚血性脳卒中 不安定狭心症による入院 心不全による入院 冠動脈血行再建術 血清クレアチニン倍化/血液透 析/腎移植/血清クレアチン >6mg/dL 低血糖による入院 Saxagliptin [N=8,280] Placebo [N=8,212] ハザード比(95% Cl) P値 613[7.3] 609[7.2] 1.00(0.89~1.12) 0.99 1,059[12.8] 1,034[12.4] 1.02(0.94~1.11) 0.66 420[4.9] 269[3.2] 265[3.2] 157[1.9] 97[1.2] 289[3.5] 423[5.2] 378[4.2] 260[2.9] 278[3.4] 141[1.7] 81[1.0] 228[2.8] 459[5.6] 1.11(0.96~1.27) 1.03(0.87~1.22) 0.95(0.80~1.12) 1.11(0.88~1.39) 1.19(0.89~1.60) 1.27(1.07~1.51) 0.91(0.80~1.04) 0.15 0.72 0.52 0.38 0.24 0.007 0.18 194[2.2] 178[2.0] 1.08(0.88~1.32) 0.46 53[0.6] Scirica B.M. NEJM published on Sep. 2, 2013. 1.22(0.82~1.83) 43[0.5] 0.33 Results of Major Cardiovascular Trials to be Reported at the Scientific Sessions Two major cardiovascular trials will be unveiled at the 75th Scientific Sessions. These studies, ELIXA and TECOS, examine two different incretin drugs and both include heart failure as a major cardiovascular outcome. Marc Pfeffer, MD, PhD, Victor J. Dzau Professor of Medicine at Harvard Medical and principal investigator for the ELIXA trial will chair the symposium, The Evaluation of Lixisenatide in Acute Coronary Syndrome—The Results of ELIXA, on Monday, June 8, from 2:15 p.m.-4:15 p.m. The ELIXA executive committee will discuss initial results of the trial in 6,000 patients with type 2 diabetes who experienced an acute coronary event. The trial compares a oncedaily dose of lixisenatide to placebo with cardiovascular events as the primary endpoint. This will be followed by Results from the Trial to Evaluate Cardiovascular Outcomes after Treatment with Sitagliptin (TECOS) from 4:30 p.m.-6:30 p.m. Principal investigator Rury Holman, MB, ChB, Professor of Diabetic Medicine and Director of the University of Oxford Diabetes Trial Unit, will lead the TECOS symposium. TECOS is the third major trial of dipeptidyl-peptidase-4 inhibitors with nearly 15,000 participants and the longest patient follow up. The two earlier trials, SAVOR-TIMI 53 and EXAMINE, showed an overall neutral effect on cardiovascular outcomes. Cardiovascular Outcomes With Alogliptin in Patients With Type2 Diabetes Mellitus and Recent Acute Coronary Syndromes William B. White, MD for the EXAMINE Investigators Cardiology Center, University of Connecticut School of Medicine, Farmington, Connecticut USA EXamination of CArdiovascular OutcoMes:AlogliptIN vs. Standard of CarE in Patients with Type 2 Diabetes Mellitus and Acute Coronary Syndrome White W.B. 欧州心臓会議(2013年9月2日、アムステルダム) NEJM published on Sep. 2, 試験デザイン • 無作為化プラセボ対照二重盲検比較試験 (標準的治療へのアログリプチン上乗せ群 対 プラセボ上乗せ 群) アログリプチン1日1回+標準的治療(N=2,701) 治療期間(4.5年) プラセボ1日1回+標準的治療(N=2,679) Days Day 1 Month 1 -14~-1 Month 12 試験 終了 2週間 追跡 3, 6, 9ヵ月目に受 4ヵ月毎に受診 スクリーニン ベースライン/ 診 グ ランダム化割付 け 割付け時、腎機能に基づいて25、12.5または6.25mgを投与す る。 割付け後、腎機能の変化に応じて用量を調節する。 White W.B. 欧州心臓会議(2013年9月2日、アムステルダム) NEJM published on Sep. 2, 患者登録された国々(N=5,380) 28.0% 15.9% 18.8% 25.9% 11.4% 北米、カナダ メキシコ、中南米 東欧、アフリカ 西欧、オーストラリア、ニュージーランド、 中東 アジア、太平洋岸諸国 White W.B. 欧州心臓会議(2013年9月2日、アムステルダム) NEJM published on Sep. 2, ベースライン時の患者背景(1) アログリプチン N=2,701 プラセボ N=2,679 61.0 973[36] 61.0 934[35] 性別 男性,No.[%] 1,828[68] 1,823[68] 人種,No.[%] 白人 黒人 アジア人 その他 1,966[73] 101[4] 547[20] 87[3] 1,943[73] 115[4] 542[20] 79[3] 年齢 中央値(歳) 65歳以上,No.[%] White W.B. 欧州心臓会議(2013年9月2日、アムステルダム) NEJM published on Sep. 2, ベースライン時の患者背景(2) 糖尿病罹病期間 中央値(年) BMI 中央値(kg/m2) HbA1C値 Mean±SD, % 試験登録時のACSイベント診断 名 心筋梗塞 (手術・処置に伴う心筋梗 塞) 入院を要する不安定狭心症 アログリプチン N=2,701 プラセボ N=2,679 7.1 7.3 28.7 28.7 8.0±1.1 8.0±1.1 2,084[77] (180[7]) 609[23] 2,068[77] (188[7] ) 605[23] ACS発症後、割付け られるまでの期間 44 中央値(日) White W.B. 欧州心臓会議(2013年9月2日、アムステルダム) 46 NEJM published on Sep. 2, ベースライン時の患者背景(3) 患者数[%] アログリプチン N=2,701 プラセボ N=2,679 高血圧 2,229[82.5] 2,240[83.6] 脂質異常症 1,547[57.3] 1,546[57.7] 喫煙歴 喫煙歴なし 現在も喫煙 過去に喫煙 1,158[42.9] 351[13.0] 1,192[44.1] 1,144[42.7] 383[14.3] 1,152[43.0] 70.9[21.2] 71.2 71.0[21.5] 71.2 399[14.8] 1,530[56.6] 694[25.7] 78[2.9] 399[14.8] 1,446[54.0] 714[26.7] 79[2.9] 腎機能(eGFR*) 平均値[±SD] 中央値 正常(eGFR90) 軽度障害(60eGFR<90) 中等度障害(30eGFR<60) 高度障害/末期腎不全 (eGFR<30) White W.B. 欧州心臓会議(2013年9月2日、アムステルダム) *mL/min/1.73m2 NEJM published on Sep. 2, ベースライン時の血糖管理および心血管系に対する治療 アログリプチン N=2,701 プラセボ N=2,679 ベースライン時点の服用薬剤,No.[%] 全ての薬剤 メトホルミン スルフォニルウレア チアゾリジン インスリン 2,676[99] 1,757[65] 1,266[47] 67[3] 793[29] 2,649[99] 1,805[67] 1,237[46] 64[2] 812[30] 抗血小板薬 アスピリン チエノピリジン 2,630[97] 2,448[91] 2,155[80] 2,602[97] 2,433[91] 2,165[81] スタチン 2,446[91] 2,420[90] β遮断薬 2,208[82] 2,203[82] RAS抑制薬 2,201[82] 2,210[83] White W.B. 欧州心臓会議(2013年9月2日、アムステルダム) NEJM published on Sep. 2, HbA1cの推移 2 01 量ベ ー ス ラ 1 イ ン か 0 ら の 平 均 -1 変 化 -2 (%) 3 6 9 12 追跡期間 16(月)20 24 28 32 36 プラセボ(N=2,679) アログリプチン (N=2,701) ベースラインHbA1C値 プラセボ: 8.03±1.11% アログリプチン: 8.03±1.09% Mean±SD 最終評価時におけるアログリプチン と プラセボとの差: -0.36%; P<0.001 2,679 2,583 2,470 2,299 2,135 1,932 1,647 1,320 986 593 283 82 2,700 2,613 2,495 2,332 2,157 1,952 アログリプチン: 1,693 1,349 984 611 271 81 プラセボ: White W.B. 欧州心臓会議(2013年9月2日、アムステルダム) NEJM published on Sep. 2, 主要評価項目(心血管死、非致死性心筋梗塞、非致死性脳卒中) ハザード比 0.96(信頼区間上限; 1.16) 1.3未満を達成(非劣性を証 (%) 24 イベント数 明) (%) プラセボ: 316(11.8) アログリプチン: 305 (11.3) 累 積 18 イ ベ ン 12 ト 発 症 6 率 α(P)=0.01 プラセボ アログリプチ ン 0 0 6 2,679 アログリプチン: 2,701 プラセボ: 12 18 追跡期間(月) 24 30 2,299 1,891 1,375 805 286 2,316 1,899 1,394 821 296 White W.B. 欧州心臓会議(2013年9月2日、アムステルダム) (例) NEJM published on Sep. 2, 他の心血管系評価項目① 患者数[%] アログリプチ ン N=2,701 プラセボ N=2,679 ハザード比 (95% Cl) 380[14.1] 396[14.8] 0.953 (0.828, 1.096) 総死亡 123[4.6] 148[5.5] - 非致死性心筋梗塞 185[6.8] 169[6.3] - 非致死性脳卒中 29[1.1] 32[1.2] - 不安定狭心症に対する 緊急血行再建術 43[1.6] 47[1.8] - 探索的主要心血管イベント (以下4イベント複合) White W.B. 欧州心臓会議(2013年9月2日、アムステルダム) NEJM published on Sep. 2, 注目すべき有害事象 患者数[%] アログリプ チン N=2,701 プラセボ N=2,679 P値* 急性膵炎 12[0.4] 8[0.3] 0.50 慢性膵炎 5[0.2] 4[0.1] 1.00 血管浮腫 17[0.6] 13[0.5] 0.58 悪性新生物 膵 癌 55[2.0] 0 51[1.9] 0 0.77 - 血液透析 24[0.9] 22[0.8] 0.88 181[6.7] 173[6.5] 0.74 低血糖† *P値は多重比較補正なしのフィッシャーの直接確率検定によ る †低血糖は各エリアにおける評価者からの報告による White W.B. 欧州心臓会議(2013年9月2日、アムステルダム) NEJM published on Sep. 2, 主要評価項目(サブグループ解析) プラセボ ACS前の心不全の既往 Yes No 喫煙 なし 現在 以前 ベースライン BMI < 30 kg/m2 ≥ 30 kg/m2 糖尿病罹病期間 < 5年 ≥ 5 and < 10年 ≥ 10年 ベースラインの血糖コントロー ルHbA1C < 8% HbA1C ≥ 8% 0 0.5 アログリプチン が優れる 1 1.5 ハザード プラセボ 比 が優れる アログリプチ ン n % n % ハザード比 95% Cl 404 2269 22.3 10.0 419 2274 18.1 10.1 0.82 1.01 [0.61, 1.11] [0.84, 1.22] 1144 383 1152 13.5 12.0 10.1 1158 351 1192 11.5 8.0 12.1 0.87 0.65 1.21 [0.69, 1.1] [0.41, 1.03] [0.95, 1.55] 1606 1072 11.7 11.9 1565 1136 11.2 11.4 0.94 0.99 [0.77, 1.16] [0.77, 1.26] 973 665 1032 9.7 11.9 13.8 1009 645 1035 7.0 9.6 16.5 0.74 0.81 1.22 [0.54, 1.01] [0.58, 1.13] [0.98, 1.53] 1414 1265 11.5 12.1 1403 1297 11.0 11.6 0.98 0.93 [0.78, 1.22] [0.74, 1.16] 2 White W.B. 欧州心臓会議(2013年9月2日、アムステルダム) NEJM published on Sep. 2, 他の心血管系評価項目② 患者数[%] アログリプ チン N=2,701 プラセボ N=2,679 ハザード比 (95% Cl) P値 433[16.0] 441[16.5] 0.98 (0.86, 1.12) 0.728 総死亡 106[3.9] 131[4.9] 0.80 (0.62, 1.03) 0.081 非致死性心筋梗塞 171[6.3] 155[5.8] 1.10 (0.88, 1.37) 0.393 28[1.0] 29[1.1] 0.97 (0.58, 1.62) 0.898 43[1.6] 47[1.8] 0.90 (0.60, 1.37) 0.632 85[3.1] 79[2.9] 1.07 (0.79, 1.46) 0.657 探索的主要心血管イベ ント(以下5イベント 複合) 非致死性脳卒中 不安定狭心症に対す る 緊急血行再建術 心不全による入院 White W.B.; 欧州糖尿病学会 (2013年9月23-27日、バルセ 心不全に関する複合評価項目 患者数[%] アログリプチ ン N=2,701 心血管死または 心不全による入院 心血管死 心不全による入 院 プラセボ N=2,679 ハザード比 (95% Cl) P値 201[7.4] 201[7.5] 0.98 (0.82, 1.21) 0.976 95[3.5] 112[4.2] 0.84 (0.64, 1.10) 0.207 106[3.9] 89[3.3] 1.19 (0.90, 1.58) 0.220 White W.B.; 欧州糖尿病学会 (2013年9月23-27日、バルセ 主要評価項目 (心不全既往別) 患者数[%] 心不全の既往あり アログリプ チン N=419 プラセボ N=404 心不全の既往なし アログリプ チン N=2274 プラセボ N=2269 229 (10.1) 116 (10.0) 主要評価項 目発症数 (%) 76 (18.1) 90 (22.3) ハザード比 (プラセボ に対して) 0.821 1.013 (0.607,1.112) (0.843,1.218) 0.203 0.887 95%CI P値 ※主要評価項目:心血管死、非致死性心筋梗塞、非致死性脳卒中のいずれかの発症 White W.B.; 欧州糖尿病学会 (2013年9月23-27日、バルセ a Institut Lorrain du Coeur et des Vaisseaux, Centre d'Investigation Clinique Inserm, Université de Lorraine and CHU, Vandoeuvre-Les-Nancy, France b Brigham and Women's Hospital, Harvard Medical School, Boston, MA, USA c University of Tennessee College of Medicine, Memphis Veterans Affairs Medical Center, Memphis, TN, USA d University of Chicago Pritzker School of Medicine, Chicago, IL, USA e Cleveland Clinic Foundation, Cleveland, OH, USA f Takeda Development Center Americas, Deerfield, IL, USA g Harvard School of Public Health, Boston, MA, USA h Calhoun Cardiology Center, University of Connecticut School of Medicine, Farmington, CT, USA www.thelancet.com Published online March 10, 2015 http://dx.doi.org/10.1016/S0140-6736(14)62225-X BACKGROUND: The EXAMINE trial showed non-inferiority of the DPP-4 inhibitor alogliptin to placebo on major adverse cardiac event (MACE) rates in patients with type 2 diabetes and recent acute coronary syndromes. Concerns about excessive rates of in-hospital heart failure in another DPP-4 inhibitor trial have been reported. We therefore assessed hospital admission for heart failure in the EXAMINE trial. Methods Patients with type 2 diabetes and an acute coronary syndrome event in the previous 15–90 days were randomly assigned alogliptin or placebo plus standard treatment for diabetes and cardiovascular disease prevention. The prespecified exploratory extended MACE endpoint was all-cause mortality, non-fatal myocardial infarction, non-fatal stroke, urgent revascularisation due to unstable angina, and hospital admission for heart failure. The post-hoc analyses were of cardiovascular death and hospital admission for heart failure, assessed by history of heart failure and brain natriuretic peptide (BNP) concentration at baseline. We also assessed changes in N-terminal pro-BNP (NT-pro-BNP) from baseline to 6 months. This study is registered with ClinicalTrials.gov, number NCT00968708. Findings 5380 patients were assigned to alogliptin (n=2701) or placebo (n=2679) and followed up for a median of 533 days (IQR 280–751). The exploratory extended MACE endpoint was seen in 433 (16·0%) patients assigned to alogliptin and in 441 (16·5%) assigned to placebo (hazard ratio [HR] 0·98, 95% CI 0·86–1·12). Hospital admission for heart failure was the first event in 85 (3·1%) patients taking alogliptin compared with 79 (2·9%) taking placebo (HR 1·07, 95% CI 0·79–1·46). Alogliptin had no effect on composite events of cardiovascular death and hospital admission for heart failure in the post hoc analysis (HR 1·00, 95% CI 0·82–1·21) and results did not differ by baseline BNP concentration. NT-proBNP concentrations decreased significantly and similarly in the two groups. Iterpretation In patients with type 2 diabetes and recent acute coronary syndromes, alogliptin did not increase the risk of heart failure outcomes. Funding Takeda Development Center Americas. Message 近に急性冠症候群(ACS)を発症した2型糖尿病 患者5380人を対象としたEXAMINE試験の事後分析 で、アログリプチンの心不全リスクを検証。プ ラセボ群に比べアログリプチン群で心血管イベ ントによる死亡または入院のリスク増加は見ら れず(ハザード比1.00)、この結果にベースラ インの脳性ナトリウム利尿ペプチド値による差 はなかった。
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