水疱性類天疱瘡の病勢の指標についての多角的検討

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日皮会誌：113（11）
，1695―1710，2003（平15）
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―臨床症状，血清
IgE 値，好酸球数，抗基底膜抗体価，抗 BP180 NC16a 抗体価―
水疱性類天疱瘡の病勢の指標についての多角的検討
岸本
要
和裕1）
中村晃一郎2）
旨
金子
史男2）
NC16a 抗体）の除去の確認が可能であり，その併用に
伴う具体的な有用性が示された．
近年，BP180 NC16a・ELISA 法の導入により高い感
これらの結果より，類天疱瘡の治療に際して多彩な
度，特異性を有する類天疱瘡の診断および病勢のモニ
臨床症状を念頭に置きながら，抗 BP180 NC16a 抗体
タリングが確立されつつある．しかし，類天疱瘡では
価を中心として，血清 IgE 値，好酸球数，IIF titer を定
多彩な臨床所見を呈し，水疱発症機序も複雑である．
期的に測定することは有意義であると考えた．
そこで，類天疱瘡患者 8 例について治療経過中，臨床
緒
症状
（水疱，紅斑，そう痒）
，血清 IgE 値，好酸球数，
言
Indirect immunofluorescence（IIF）titer および抗
水疱性類天疱瘡（Bullous pemphigoid，BP）は，表
BP180 NC16a 抗体価の推移について解析し，
それらの
皮基底膜部に IgG と C3 の線状沈着をきたす自己免疫
臨床的意義を検討した．
性表皮下水疱症であり，その標的抗原はヘミデスモ
臨床症状の軽快に伴い，ほぼ全例で血清 IgE 値，好
ゾームに存在する 230kD BP 抗原（BP230，
BPAG1）と
酸球数，IIF titer および抗 BP180 NC16a 抗体価の低
180kD BP 抗原（BP180，
BPAG2）であるとされる1）．
下を認めた．そのうち，好酸球数と抗 BP180 NC16a
BP230 は細胞内に存在するヘミデスモゾームの裏打
抗体価はより鋭敏に，一方血清 IgE 値と IIF titer はや
ち蛋白である．一方，BP180 は細胞外に C 末端を有す
や症状に遅れて低下する傾向があった．また，症状の
る膜貫通蛋白であるため，膜を通過できない IgG クラ
再燃時に好酸球数，IIF titer および抗 BP180 NC16a
スの自己抗体は BP180 に最初に直接結合し，BP230
抗体価の上昇を認めた例が散見されたが，特に ELISA
に対する自己抗体は二次的に産生されると考えられて
スコアが最も鋭敏であった．ELISA スコアと IIF titer
いる2）3）．兎に免疫することで得た BP180 細胞外ドメ
を比較した際，ELISA スコア陽性!
IIF titer 陰性とな
インの NC16a 部分（BP180 の主要なエピトープ）に対
る例と ELISA スコア陰性!
IIF titer 陽性となる例を認
する抗体は新生仔マウスに投与することで BP と同様
めた．その理由として，前者は感度の違い，後者は認
の水疱を形成し4），また，大部分の患者血清がこの部位
識する自己抗体の違いによるものであると推察した．
の組換え蛋白に反応性を示すことから5）この BP180
通常の 100 倍希釈血清で ELISA スコアが高値（In-
NC16a に対する抗体が BP の病因と考えられている．
dex 値＞150）を示した各症例において，至適希釈率お
近年，診断に高い感度，特異性を有する組換え
よび真の抗体価を求めた上でモニタリングしたとこ
BP180 NC16a 蛋白を抗原とした ELISA 法が開発さ
ろ，的確に病勢を把握することが可能であった．また，
れ6），さらにその抗体価が病勢に相関して推移する傾
血漿交換療法を施行した難治性類天疱瘡患者に対し
向があることも示された7）∼10）．BP180 ELISA キット
て，その前・後において ELISA スコアの変動を解析
（医学生物学研究所，MBL，名古屋）
は commercial base
したところ，病因となる血中自己抗体（抗 BP180
で入手可能であり，診断（感度 84.4％，特異性 98.9％）
のみならず，病勢のモニタリングにも有用であること
1）
竹田綜合病院皮膚科（主任：岸本和裕科長）
2）
福島県立医科大学医学部皮膚科学教室
（主任：金子史男教授）
平成 15 年 4 月 15 日受付，
平成 15 年 8 月7日掲載決定特掲
別刷請求先：（〒965―8585）会津若松市山鹿町 3―27
竹田綜合病院皮膚科岸本和裕（主任：岸本和裕科
長）
が確認された11）．
臨床症状，病態を天疱瘡と比較した場合，BP のそれ
はかなり異なる．つまり，臨床的に単に水疱のみでな
く，そう痒を伴う紅斑を伴うことが多い．また，天疱
瘡のように自己抗体である抗デスモグレイン抗体が直
接的に表皮細胞間接着障害を誘導するのとは異なり，
1696
岸本
和裕ほか
抗 BP180 NC16a 抗体の結合後に生じる病態が重要と
た．
なる．つまり，補体の活性化，炎症性細胞浸潤，それ
により放出されるプロテアーゼにより BP180 が障害
3．BP180 NC16a ELISAs
12）
され水疱を生じると考えられている．実際，好酸球
BP180 NC16a ELISA 法による抗体価の測定は以下
増多症や血清 IgE 値が上昇する例も多く，病因的にも
のごとくマニュアルに従って施行した．抗原として
重要とされている13）∼19）．そこで今回我々は，BP 患者 8
BP180 NC16a リコンビナント蛋白質を固相化したマ
例につき臨床症状（水疱，紅斑，そう痒）
，血清 IgE
イクロカップに101倍希釈した患者血清を添加し抗原・
値，好酸球数，IIF titer および抗 BP180 NC16a 抗体価
抗体反応（一次反応）させる．洗浄後ペルオキシダー
の推移について詳細に検討し，BP の病因的見地より
ゼ標識抗ヒト IgG ポリクロナール抗体（ヤギ）を添加
多角的に考察を加えた．
して反応（二次反応）させ，抗原・抗体・酵素標識抗
体の複合物を形成させる．再び洗浄後，テトラメチル
対象および方法
ベンチジンと過酸化水素の溶解液を基質溶液として添
1．患者
加し，酵素（ペルオキシダーゼ）により発色させ（酵
比較的詳細に経過を追う事が可能であった BP 患者
素反応）
，反応停止後，吸光度
（波長 450nm，副波長 620
8 例（女性 5 人，男性 3 人，42∼90 歳）を対象とした
nm）を測定して血清中の抗 BP180 NC16a 抗体価を算
（表 1）
．診断は臨床症状，病理組織学的所見，免疫組織
出した．抗体価は ELISA スコアとして下記の式を用
学的所見，immunoblotting
（IB）
，BP180 NC16a ELISA
いて Index 値で表示した．
等の所見に基づいて行った．それぞれの症例につき，
Index 値＝
（患者血清の OD−陰性コントロールの
経過中定期的に血清 IgE 値，好酸球数，IIF titer，さら
OD）
（
!陽性コントロールの OD−陰性コントロールの
には ELISA キット
（医学生物学研究所，MBL，名古屋）
OD）
×100．
Cut-off 値は参考正常値である 9 と設定した．
を用いて抗 BP180 NC16a 抗体価を測定した．
本法は酵素化学反応による発色反応の程度の差を検
2．血清サンプル
出するため，得られた抗体価が高値（Index 値＞150）
を
8 例の BP 患者より合計 232 の血清サンプルを分析
示す症例では発色反応が飽和してしまい，その微細な
した．血清の長期保存は−80℃，
短期保存は 4℃ で行っ
変動を明確に追跡できない可能性がある20）∼22）．そこ
表１患者の特徴
症例（No.）年齢 / 性
salt-split skin
IIF
IB
BP180 ELISA
（Index 値）
至適血清希釈
倍率（倍希釈）
230.4
1,571.2
161.2
771.6
3,200
39.8
88.1
100
100
PSL，MINO，NA
PSL，MINO，NA
PSL，betamethasone，MINO，NA
1
55/M
roof only
BPAG1，2
2
43/F
roof only
BPAG1，2
3
4
80/F
60/M
roof only
roof only
BPAG1，2
BPAG1，2
5
59/F
roof only
NE
92.6
100
6
90/F
roof only
NE
1,600
7
42/M
roof only
NE
192.1
852.8
94.7
8
49/F
roof only
NE
180.9
918.3
3,200
3,200
100
治療
PSL，betamethasone，MINO，
NA，PE（DFPP 2 回）
PSL，m- PSL，MINO，IG
PSL，MINO，NA
PSL，MINO
PSL，betamethasone，m- PSL，
CYA，MINO，NA，IG，
PE（DFPP 15 回，SFPP 13 回）
IIF：indirect immunofluorescence，IB：immunoblotting，ELISA：enzyme-linked Immunosorbent assay，PSL：
prednisolone，m-PSL：methyl prednisolone sodium succinate，MINO：minocycline hydrochloride，NA：nicotinic
acid，CYA：cyclosporin A，PE：plasma exchange，DFPP：double filtration plasmapheresis，SFPP：single filtration
plasmapheresis，IG：immunoglobulin，NE：not examined
下線：高抗体価（Index 値＞ 150）を示す症例における真の Index 値
水疱性類天疱瘡の病勢の指標（抗 BP180 NC16a 抗体価等）
1697
図 1 症例 1 の血清希釈倍率と BP180 NC16a ELISA スコアの関係（検量曲線）
．
高抗体価を示す患者血清について 100∼12,800 倍まで希釈系列を作成し，各 BP180
NC16a ELISA スコアを測定した．プロットした点を結び検量曲線を描き，直線関係を
示す希釈倍率を至適血清希釈倍率として求めた．
で，100∼12,800 倍まで血清希釈系列を作成し同様に
6．血漿交換療法（plasma exchange，PE）
ELISA 法を施行し，BP180 NC16a ELISA スコアを測
症例 1 と 8 に対して，PE を施行した．膜分離方式で
定した．この結果をもとに検量曲線を描き，至適血清
ある単一濾過法（Single filtration plasmapheresis，
希釈倍率を求めた．さらにこの希釈倍率で測定した
SFPP）または二重濾過法（Double filtration plas-
ELISA スコアより真の Index 値を算出した．
mapheresis，DFPP）を選択した．症例 1 に対して
DFPP を 2 回，症例 8 は SFPP 13 回および DFPP 15
回を週 2∼3 回（連日）施行した．1 回の血漿処理量は
4．Indirect immunofluorescence（IIF）
23）
自己免疫性表皮下水疱症の鑑別に有用とされ，通
患者の全身状態，臨床的重症度等に応じて決定し，症
常の IIF よりも感度の高い 1M NaCl 処理正常ヒト皮
例 1 : 1.1 l および症例 8 : 1.5∼3.2 l（平均 2.4±0.4 l ）で
膚を基質とした IIF を行った．また，各病期において血
あった．
清希釈系列を作成し，IIF titer（1 : X）として抗体価を
求めた．
7．PE の治療効果判定法
以下の 3 項目において効果を判定した．
5．Immunoblotting analysis（IB）
従来の方法に従い24），正常ヒト表皮を ethylene-
1）PE 前後での抗 BP180 NC16a 抗体価の変動．
抗体の除去率（％）を下記の式にて算出した．
diamine tetraacetic acid（EDTA）で!離して得られた
除去率＝
（PE 前の BP180 NC16a ELISA スコア−PE
表皮抽出液を用いて，患者血清の BPAG1，
2 に対する
後の BP180 NC16a ELISA スコア）
（
!PE 前の BP180
反応性を確認した．
NC16a ELISA スコア）
×100．
1698
岸本
和裕ほか
図 2 症例 1 における臨床症状，血清 IgE 値，好酸球数，IIF titer および抗 BP180 NC
16a 抗体価の推移と治療経過．
55 歳，男性．至適血清希釈倍率：3,200 倍．DFPP2 回施行．
□；血清 IgE，■；好酸球数，○；IIF titer，●；抗 BP180 NC16a 抗体価，▲；真
の抗 BP180 NC16a 抗体価．
ELISA : enzyme-linked immunosorbent assay, IIF : indirect immunofluorescence,
PSL : prednisolone, MINO : minocycline, NA : nicotinic acid, DFPP : double filtration
plasmapheresis
2）臨床症状の改善度．
3）ステロイド投与量の減量．
減量率（％）として表示した．
結
果
1．salt-split skin IIF, IB, BP180 NC16a ELISA
1M NaCl 処理正常ヒト皮膚を基質とした IIF の結
水疱性類天疱瘡の病勢の指標（抗 BP180 NC16a 抗体価等）
1699
図 3 症例 2 における臨床症状，血清 IgE 値，好酸球数，IIF titer および抗 BP180 NC
16a 抗体価の推移と治療経過．
43 歳，女性．至適血清希釈倍率：3,200 倍．
m-PSL : methyl prednisolone sodiumsuccinate, IG : immunoglobulin
果，全例において表皮側に IgG の沈着を認めた
（表 1）
．
EDTA!離表皮抽出液を用いて IB を施行した結
果，患者血清（症例 1∼4）は BPAG1，
2 に対する反応
性を示した．
BP180 NC16a ELISA の結果，全例で陽性を示した．
2．至適血清希釈倍率および真の抗 BP180 NC16a
抗体価の算出
抗体価が高値（Index 値＞150）を示す症例について
は，さらに 100∼12,800 倍まで血清希釈系列を作成し
同様に ELISA 法を施行し，BP180 NC16a ELISA スコ
アを測定した．そして，横軸に血清希釈倍率，縦軸に
ELISA スコアをとったグラフ上に測定値をプロット
1700
岸本
和裕ほか
図 4 症例 3 における臨床症状，血清 IgE 値，好酸球数，IIF titer および抗 BP180 NC
16a 抗体価の推移と治療経過．
80 歳，女性．
して描いた検量曲線が直線関係を示す希釈倍率を求
め，至適血清希釈倍率とした．症例 1 において，この
様にして検量曲線を描くと 3,200 倍以上の希釈で直線
関係を示しており，至適希釈率は 3,200 倍とした（図
1）
．他の症例についても同様に検量曲線を描き至適希
釈率を求めた（表 1）．さらにこの希釈倍率で測定した
ELISA スコアより真の Index 値を算出した．その際，
真の Index 値は，得られた Index 値に希釈係数を掛け
合わせて表示した．つまり：
症例 6 では，
真の Index 値＝
（1,600 倍希釈の Index 値）
×16
症例 1，
2，
8 では，
真の Index 値＝
（3,200 倍希釈の Index 値）
×32
として算出した20）∼22）．
水疱性類天疱瘡の病勢の指標（抗 BP180 NC16a 抗体価等）
1701
図 5 症例 4 における臨床症状，血清 IgE 値，好酸球数，IIF titer および抗 BP180 NC
16a 抗体価の推移と治療経過．
60 歳，男性．
3．臨床症状，血清 IgE 値，好酸球数，IIF titer およ
び抗 BP180 NC16a 抗体価の推移と治療経過
抗 BP180 NC16a 抗体価はすべて低下した（図 2―!）
．
抗 BP180 NC16a 抗体価については，
150 以上の高値を
症例 1
（図 2）
：55 歳，男性．治療に要した薬剤は
示したため真の抗体価を求めた上で経過を追ったとこ
prednisolone（PSL，MAX : 50mg!day），betametha-
ろ，より明確にその推移を反映していた
（図 2―!）
．経
sone（MAX : 5mg!
day），minocycline（MINO，MAX :
過中，症状（紅斑，そう痒）の再燃を認めた際，それ
200mg!
day）
，nicotinic acid
（NA，MAX : 1,200mg!
day）
と同時期に好酸球数の増加を認めた
（図 2―"，#）
．抗
で，DFPP を 2 回施行した．臨床症状
（水疱，紅斑，そ
BP180 NC16a 抗体価が陰性化した後も IIF titer は依
う痒）
の改善に伴い，血清 IgE 値，好酸球数，IIF titer，
然として陽性であった（図 2―$）
．
1702
岸本
和裕ほか
図 6 症例 5 における臨床症状，血清 IgE 値，好酸球数，IIF titer および抗 BP180 NC
16a 抗体価の推移と治療経過．
59 歳，女性．
症例 2
（図 3）
：43 歳，女性．治療に要した薬剤は
明確にその推移を反映していた
（図 3―!）
．経過中に症
PSL（MAX : 50mg!day），m-PSL（MAX : 1,000mg!
状（そう痒，水疱）の再燃を認めたが，その前に（図
day），MINO（MAX : 200mg!
day），IG（MAX : 2.5g!
3―"）
，あるいは同時に抗体価が上昇していた（図 3―
day）であった．臨床症状（水疱，紅斑，そう痒）の改
#）
．IIF titer 陰性化後も抗 BP180 NC16a 抗体価は弱
善に伴い，血清 IgE 値，好酸球数，IIF titer，抗 BP180
陽性で推移した（図 3―$）
．
NC16a 抗体価はすべて低下した（図 3―!）
．抗 BP180
症例 3
（図 4）
：80 歳，女性．治療に要した薬剤は
NC16a 抗体価については，150 以上の高値を示したた
PSL
（MAX : 30mg!
day）
，MINO
（MAX : 200mg!
day）
，
め真の抗体価を求めた上で経過を追ったところ，より
NA（MAX : 600mg!
day）であった．臨床症状（水疱，
水疱性類天疱瘡の病勢の指標（抗 BP180 NC16a 抗体価等）
1703
図 7 症例 6 における臨床症状，血清 IgE 値，好酸球数，IIF titer および抗 BP180 NC
16a 抗体価の推移と治療経過．
90 歳，女性．至適血清希釈倍率：1,600 倍．
紅斑，そう痒）
の改善に伴い，好酸球数，抗 BP180 NC
紅斑，そう痒）
の改善に伴い，血清 IgE 値，好酸球数，
16a 抗体価は低下したが，血清 IgE 値は遅れて低下し，
IIF titer，抗 BP180 NC16a 抗体価はすべて低下した
IIF titer は半減したものの依然高値を示した（図 4―
（図 5―!）．経過中に症状（紅斑，そう痒）が再燃した
!）
．既往症である喘息の悪化に伴い好酸球数の増加を
際，抗 BP180 NC16a 抗体価も同時に上昇していた
（図
認めたが，臨床症状の再燃はなかった
（図 4―"， #）
．
5―"）
．IIF titer は陰性となったが，抗 BP180 NC16a
症例 4
（図 5）
：60 歳，男性．治療に要した薬剤は
PSL
（MAX : 50mg!
day）
，MINO
（MAX : 200mg!
day）
，
NA（MAX : 600mg!
day）であった．臨床症状（水疱，
抗体価は依然として軽度陽性を示した（図 5―#）
．
症例 5
（図 6）
：59 歳，女性．治療に要した薬剤は
PSL（MAX : 50mg!day），betamethasone（MAX : 3
1704
岸本
和裕ほか
図 8 症例 7 における臨床症状，血清 IgE 値，好酸球数，IIF titer および抗 BP180 NC
16a 抗体価の推移と治療経過．
42 歳，男性．
mg!
day），MINO（MAX : 200mg!
day），NA（MAX :
30mg!
day）
，MINO
（MAX : 200mg!
day）
，NA
（MAX :
1,200mg!
day）であった．臨床症状（水疱，紅斑，そう
600mg!
day）であった．臨床症状（水疱，紅斑，そう
痒）
の改善に伴い，血清 IgE 値，好酸球数，IIF titer，
痒）の改善に伴い，好酸球数の著明な低下をみたが，
抗 BP180 NC16a 抗体価はすべて低下した（図 6―!）
．
IIF titer，抗 BP180 NC16a 抗体価は軽度の低下に留
症状（そう痒）の軽度再燃時，好酸球数のみ上昇した
まった（図 7―!）．症状（水疱，紅斑，そう痒）の再燃
（図 6―"）
．抗 BP180 NC16a 抗体価が陰性化した後も
時には，IIF titer，抗 BP180 NC16a 抗体価が上昇して
IIF titer は弱陽性で推移した（図 6―#）
．
症例 6（図 7）：治療に要した薬剤は PSL（MAX :
いた（図 7―"）
．
症例 7（図 8）：治療に要した薬剤は PSL（MAX :
水疱性類天疱瘡の病勢の指標（抗 BP180 NC16a 抗体価等）
1705
図 9 症例 8 における臨床症状，血清 IgE 値，好酸球数，IIF titer および抗 BP180 NC
16a 抗体価の推移と治療経過．
49 歳，女性．至適血清希釈倍率：3,200 倍．DFPP15 回，SFPP13 回施行．
CYA, cyclosporin A ; PE, plasma exchange ; DFPP, double filtration plasmapheresis ; SFPP, single filtration plasmapheresis.
20mg!
day）
， MINO
（MAX : 200mg!
day）
，であった．
臨床症状（水疱，紅斑，そう痒）の改善に伴い，好酸
が，陽性で推移した（図 8―"）
．
症例 8（図 9）：治療に要した薬剤は PSL（MAX :
球数の著明な低下をみたが，血清 IgE 値，抗 BP180
40mg!
day）
，m-PSL
（MAX : 500mg!
day）
，betametha-
NC16a 抗体価は緩やかな低下を示した（図 8―!）．IIF
sone（MAX : 3mg!
day）
，CYA（MAX : 5mg!
kg!
day）
，
titer は弱陽性であり，その後陰性となった．IIF titer
MINO
（MAX : 200mg!
day）
，NA（MAX : 600mg!
day）
，
陰性化後も抗 BP180 NC16a 抗体価は低レベルである
IG（MAX : 5g!day）で，PE（DFPP : 15 回，SFPP :
1706
岸本
和裕ほか
与量：PSL 換算量 40mg!
日から 22.5mg!
日へ減量，減
量率 43.8％．水疱新生消失．抗 BP180 NC16a 抗体価：
3,379.2 から 24.5 へ低下，除去率 99.3％．表 2）
．
4．PE 施行時における抗 BP180 NC16a 抗体価の
変動
症例 8 において PE 2∼3 回ごと，および 28 回施行
終了後，その前・後における BP180 NC16aELISA ス
コアの変動を至適血清希釈倍率（3,200 倍）および真の
抗体価を新たに求めた上で検討を行った
（図 10）
．する
と，PE2∼3 回施行前の値は 3,128.0±1,448.3（平均±標
準偏差）
，施行後の値は 1,731.5±999.0 で除去率 43.5±
18.5％となり，また，28 回施行前の値は 3,379.2，施行後
の値は 1,571.7 で除去率 53.5％であり，ともに高い除
去率を示した．
考
察
水疱性類天疱瘡（bullous pemphigoid，BP）の水疱発
症機序は天疱瘡に比べて複雑で，first triger として作
用している自己抗体が基底膜部（BP180 抗原）に結合
した後に惹起される反応も重要であるとされ，臨床症
状も多彩である．そこで，具体的に BP 患者における治
図 10 症例 8 における PE 施行前・後の抗 BP180
NC16a 抗体価の変動および除去率
●；PE2∼3 回施行時の変動，○；PE28 回施行時の
変動．
至適血清希釈倍率（3,200 倍）で測定して求めた真の
抗体価の変動を示す．
＊＊
p＜0.01，
Wilcoxon signed-ranks test.
療経過中の臨床症状（水疱，紅斑，そう痒），血清 IgE
値，好酸球数，IIF titer，さらに ELISA 法により測定
した抗 BP180 NC16a 抗体価の推移について詳細な検
討を行った．また，血清中の抗 BP180 NC16a 抗体価が
高値（Index 値＞150）で経過するような BP 患者にお
ける的確な病勢を把握するための検討，および難治性
BP 患者に対する血漿交換療法（plasma exchange，
PE）の有用性を抗 BP180 NC16a 抗体価の測定意義を
13 回）を 28 回施行した．臨床症状（水疱，紅斑，そう
中心に考察した．
痒）
の改善に伴い，好酸球数，IIF titer，抗 BP180 NC16a
臨床症状の軽快に伴いほぼ全例で血清 IgE 値，好酸
抗体価はすべて低下したが，PE により低下するもの
球数，IIF titer および抗 BP180 NC16a 抗体価の低下
の，その中断により再上昇し，PE 再開により再び低下
を認めた．さらに詳細に検討したところ，そのうち好
するという 2 峰性を示しながら低下した
（図 9―!）
．抗
酸球数，抗 BP180 NC16a 抗体価はより密接な関係を
BP180 NC16a 抗体価については，150 以上の高値を示
持ちながら，一方，血清 IgE 値，IIF titer はやや症状に
したため真の抗体価を求めた上で経過を追ったとこ
遅れて低下する傾向があった．抗 BP180 NC16a 抗体
ろ，より明確にその推移を反映していた
（図 9―!，"）
．
価と IIF titer の推移が平行する症例（図 2，
3，
6，
7，
9）と
経過中，症状（水疱，紅斑，そう痒）の再燃を認めた
ELISA スコアが減少傾向にあるにも関わらず，IIF
際，好酸球数，IIF titer，抗 BP180 NC16a 抗体価の上
titer が依然高値を示す症例（図 4，
5）が存在した．ここ
昇を認めた（図 9―"）
．また，水疱の再燃に伴い抗
で，IIF で認識される抗基底膜抗体は病原性の高い抗
BP180 NC16a 抗体価のみ軽度上昇を示した（図 9―
BP180 抗体と二次的に産生される抗 BP230 抗体の両
#）
．PE 終了 10 カ月後現在まで軽度の再燃はあるも
者が含まれている．このため，IIF で認識される抗基底
のの長期にわたる寛解が得られている（ステロイド投
膜抗体のうち抗 BP180 抗体が主である症例では前者
水疱性類天疱瘡の病勢の指標（抗 BP180 NC16a 抗体価等）
1707
表２症例 8 における PE の治療効果
PE 28 回施行
効果判定項目
1．抗 BP180NC16a 抗体価：
3,200 倍希釈血清を用いた
BP180 NC16a ELISA（true index）
（除去率）
2．臨床症状：水疱新生
3．ステロイド投与量：PSL 換算量（mg/ 日）
（ステロイド投与量の減量率）
前
後
3,379.2
1,571.7
（53.5%）
有
無
40
25
（37.5%）
PE：plasma exchange，ELISA：enzyme-linked Immunosorbent assay，
PSL：prednisolone．
のように推移し，逆に抗 BP230 抗体が主である症例で
て感度が高いためと考えられる．この点から考えても，
は後者のように推移すると推察される．これは，
ELISA スコアによる病勢のモニタリングはより有用
ELISA スコアが陰性化した後も IIF titer のみ陽性で
性が高いと思われる．
推移する症例（図 2 #，4 $，6 "）においても同様に
考えることができる．
ELISA 法は酵素化学反応による発色反応の程度の
差を検出するため，特に抗体価の高い症例
（Index 値＞
症状の再燃時に値の上昇を認めた症例について検討
150）では発色反応が飽和してしまい，その微細な変動
を加える．紅斑，そう痒の再燃時に好酸球数のみ（図
を明確に追跡できない可能性がある20）∼22）．そこで，標
2 !，"）
，IIF titer のみ（図 4 #）
，または ELISA
準的な 100 倍希釈血清において高抗体価を示した症例
スコアのみ上昇した症例（図 5 !）
，水疱，そう痒の再
（症例 1，2，6，8，表 1）
について，まず，100∼12,800 倍ま
燃時に ELISA スコアのみ上昇を認めた症例（図 3
で希釈系列を作成し，各 BP180 NC16a ELISA スコア
!）
，水疱の再燃時に ELISA スコアのみ上昇を認めた
を測定した．プロットした点を結び検量曲線を描き，
症例（図 3 "）
，そう痒の再燃時に好酸球数のみ上昇を
直線関係を示す希釈率を至適血清希釈率として求めた
認めた症例（図 6 !）
，水疱，紅斑，そう痒の再燃時に
（図 1，
表 1）
．次に，この至適血清希釈率で再測定した
IIF titer と ELISA スコアのみ
（図 7 !）
，好酸球数，IIF
ELISA スコアより真の抗体価を求めた上で，モンタリ
titer および ELISA スコア（図 9 !）
，または ELISA
ングしたところ（図 2，
3，
9），通常の 100 倍希釈血清よ
スコアのみ上昇を認めた症例（図 9 "）と多彩であっ
りも症状の変化に相関した抗体価の変化を明確に検出
た．したがって，臨床症状は水疱のみでなく，水疱を
することが可能であった．よって，血清中の抗 BP180
伴わない紅斑やそう痒のみの再燃も念頭に入れて対応
NC16a 抗体価が高値で経過するような BP 患者では，
する必要があると思われる．また，そういった症状の
患者個々の抗体価に応じた適切な血清希釈倍率の選
再燃をモニタリングするにあたり，本研究の結果，さ
択，および真の抗体価を求めた上でのモニタリングが
らには病因的な見地から考えても，患者個々により違
的確な病勢を把握する上で重要であると思われた．
いはあるものの好酸球数と ELISA スコアは有用性が
1978 年，天疱瘡に対して初めて PE が導入されて以
高いと考えた．特に，ELISA スコアは再燃前に上昇す
来，本邦でも広く自己免疫性水疱症に施行されてき
る症例も認められ（図 3 !）
，再燃の早期予測の可能性
た25）∼32）．我々も難治性 BP に対して PE を施行し，そ
も含んでおり興味深い．しかし，高好酸球血症を伴う
の期間中に ELISA 法を用いて抗 BP180 NC16a 抗体
喘息を基礎疾患にもつ症例（症例 3）では，喘息の増悪
価を経時的に測定し，PE の有用性および抗体価測定
時に好酸球数が上昇したが BP の再燃は認めなかった
の臨床的意義について検討した．本例のような高抗体
ため（図 4 !，"）注意が必要である．その際には，
価を示す症例においては，至適血清希釈倍率および真
他の指標も総合的に判断するべきと思われる．
の抗体価を求めた上で検討することが必要である．PE
経過中，IIF titer が陰性化したにも関わらず，ELISA
施行前・後で抗体価の変動を比較したところ（図 10，
スコアが陽性のまま推移する症例を認めた（図 3 #，
表 2）
，2∼3 回ごとの抗体除去率と 28 回施行前・後の
図 5 "，図 8 !）
．これは，ELISA スコアが IIF に比べ
除去率はそれぞれ 43.5±18.5％（平均±標準偏差）およ
1708
岸本
和裕ほか
び 53.5％と共に高い除去効果を示した
（図 10）
．このこ
に検討することは，患者個々の病勢のモニタリングや
とは，BP に対して PE は，病因となる抗 BP180 NC16a
治療方針の決定に有用であると思われた．また，BP
抗体価の除去に直結していることを示している．PE
患者に対して PE を施行する際，その前・後で抗 BP
の治療効果について検討したところ，PE 終了後には
180 NC16a 抗体価の変動を測定することによりその
臨床症状の改善，ステロイド投与量の減量および抗
効果を迅速に把握することができた．ELISA スコアが
BP180 NC16a 抗体価の除去といった効果判定項目す
高値で経過する症例においては，患者個々の抗体価に
べてにおいて有効性が確認された
（表 2）
．さらに，PE
応じた適切な血清希釈倍率の選択および真の抗体価を
終了 10 カ月後もその効果は持続していた．ここで，
求めた上でのモニタリングが的確な病勢を把握する上
PSL から betamethasone への変更による効果や免疫
で重要であった．
抑制剤である cyclosporin A（CYA）併用による効果も
本研究により様々な興味深い知見が得られらたが，
考えられるが，少なくとも，PE は病因となっている自
さらなる症例の集積および検討が必要であると思われ
己抗体の直接的除去効果があり，治療効果の一助と
る．それらを踏まえて今後，BP 患者の治療の質がさら
なっていたことに相違ないものと考えられる．
に向上されて行くことを強く期待してやまない．
以上より，多彩な臨床症状を呈し，複雑な水疱発症
稿を終えるにあたり多大な御協力を賜りました福島県立
機序を有する BP においては経過中，臨床症状
（水疱，
医科大学医学部皮膚科学教室の諸先生方に深謝致します．
紅斑，そう痒）
，血清 IgE 値，好酸球数，IIF titer およ
また，本研究は金子史男教授および中村晃一郎助教授の御
び抗 BP180 NC16a 抗体価など多角的な側面より詳細
好意により，同教室の研究費のもとに行われた．
文
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略語
IIF : indirect immunofluorescence , IB : immunoblotting , ELISA : enzyme-linked immunosorbent assay ,
PE : plasma exchange, DFPP : double filtration plasmapheresis , SFPP : single filtration plasmapheresis ,
PSL : prednisolone, m-PSL : methyl prednisolone sodiumsuccinate hydrochloride, MINO : minocycline, NA :
nicotinic acid, CYA : cyclosporin A, IG : immunoglobulin
1710
岸本
和裕ほか
Monitoring the Disease Activity in Patients with
Bullous Pemphigoid from Different Angles
Kazuhiro Kishimoto1）, Koichiro Nakamura2）and Fumio Kaneko2）
1）
Division of Dermatology, Takeda General Hospital, Aizuwakamatsu, Japan（Chief : MD PhD K Kishimoto）
2）
Department of Dermatology, Fukushima Medical University of Medicine, Fukushima, Japan
（Prof : F Kaneko）
（Received June 23, 2003 ; accepted for publication August 7, 2003）
Bullous pemphgoid（BP）is an acquired autoimmune subepidermal blisterng disease, which shows various
symptoms, including bulla, polymorphic erythema, and pruritus. There is often an eosinophilia and raised serum IgE. The target antigens are hemidesmosomal cytoplasmic BP230 and transmembrane BP180 proteins.
In this study, we investigated the correlation among the clinical symptoms, serum IgE, the eosinophil count,
indirect immunofluorescence titer, and BP180NC16a scores measured by enzyme-linked immunosorbent assay（ELISA）
. With clinical improvement, all of these values decrease ; the BP180NC16a scores and the eosinophil count were particularly closely correlated. At the disease relapsed, the BP180NC16a score was the most
sensitive indicator. In patients exhibiting high levels of BP180NC16a scores greater than 150 by regular
ELISA, we again performed ELISA with appropriate dilutions and obtained true index values that exhibited a
better correlation with disease activity. During plasma exchange, we could detect the reduction of the pathogenic anti-BP180NC16a autoantibody by using ELISA. These findings indicate that BP180NC16a ELISA can
be valuable not only for the diagnosis of patients with BP but also for monitoring disease activity.
（Jpn J Dermatol 113 : 1695∼1710, 2003）
Key words : bullous pemphigoid, BP180NC16a ELISA, autoimmune bullous disease.

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