Title Author(s) Journal URL Australia 抗原（Hepatitis Associated Antigen）について村上, 省三東京女子医科大学雑誌, 41(3):149-156, 1971 http://hdl.handle.net/10470/1576 Twinkle:Tokyo Women's Medical University - Information & Knowledge Database. http://ir.twmu.ac.jp/dspace/ 1 （無職鋳56油綿46難謂）〔綜説〕 Australia抗原（Hepatitis Associated Antigen）について東京：女子医科大学輸血部教授村上ムラカミセイ省三ゾウ（受付昭和45年12月22日） On the Austra1量a Andge甑（Hepatitis Associated Ant量gen）． by Pro￡Seizo MURAKAMI， M．D．（Blood Trans魚slon Service， Tokyo Women，s Medical College） Australia antigen is now considered the antigen associated with viral hepat三tis， especially serum he． patitis． I have reviewed some recent literatures on that antigen and also reported our experiences about blood donors and patients． The method used are the immunodi航【sion method（micro．Ouchterlony） and our revised technique using the precipitation by polyethyleneglycol， The incidence of the antigen in blood donors are O．78％in male and O．56％in艶male donors． Tili October，1970， we have got 112 Au（1）一positive donors and among them only g were those with abnormal sGoT and／or sGPT values． In 6204 patient samples we have fbund 55 Au（1）一positive and 46 anti−Au（1）一positive samples and could con且rm that in some cases Australia antigen seems to become positive without parenteral exposure to blood or blood derivatives．はじめに者などに高率に検出されることがわかり，ことに Australia抗原とはBlumberg1）が血友病患者にその背後にある疾患として肝炎が大きく浮び上っできたある種の血清タンパクに対する抗体であろてきた．その間の事情についてはすでに多くの報うと思われたもめを使って，24例のヒト血清を検告がなされており，詳述する余裕もないので，他査したところ，1人目オーストリア原住民の血清の文献（たとえば文献3∼11）をご覧いただきたのみが陽性に反応したところがらそのように命名い。されたものである．かれは最：初は遺伝する血清因 Australia抗原のあらまし子の1つと考えたが（今でもこの抗原による慢性 BlumbergらはAustralia抗原は1血清肝炎にも感染に対する感受性は劣性遺伝子の影響下にある伝染性肝炎にも検出されるとしているが，1968年と考えている，Blumbergら2）），その後白血病， Princelら12）は血清肝炎のみに検出される抗原を発 Down症候群， Hansen氏病，ウイールス性肝炎患見し，これをSH抗原と命名した．またGocke 一149一 2 第1は，Australia抗原は伝染性肝炎にも血清肝ら12）は両種のウイールス性肝炎の初期に高い陽性炎にも検出されるとする説である。81umbergな率を示す抗原を報告し，hepatitis antigenとよんだ，これら3種の抗原はその後の研究により，全どもいまだにこの考え方をすてていないようであく同じものか，あるいは極めて似かよったものでる．一般的にいうと，後者の方が検出率が高いとあることがわかったので，共同の命名を与える必されている．これに対しては伝染性肝炎では血液要が生じてきた．そこで1968年のYale大学での conferenceでH．A．A．（hepatitis associated anti．中に現われる抗原量が概してすくないことのためという考え方がなされている．Changら17）は最近 gen）が提唱された．正式に決定したわけではないの報告8つを集計して，1血清肝炎で46％，伝染性が，広く使用されている，肝炎では32％に検出されているとしている．この一方，Bayerら14）はAustralia抗原陽性の患者考え：方では，言種の肝炎は同じ起炎ウイールスにの血清中に直径20m粋ぐらいの粒子をみつけ，こよって発症するもので，ただ侵入口や感染径路のの粒子が抗Au（Austraiia）抗体で凝集することか差によって別れたり，また初感染か再感染かによら，Austraha抗原はこの粒子の中にあると推論り，臨床的にも1血清学的にも異なる所見を呈するした．さらにMillmanらは15）は蛍光抗体法によのではないかとされている（Hirschman ら18）），り，ウイールス性肝炎患者の肝細胞の核の上また第2はPrinceらi2）の主張するように， S H抗は中にAustralia抗原の存在を確認した．この大原（Australia抗原）は工倉！清肝炎とのみ関連を持つきさはかって血清肝炎の起炎ウイールスに想定さとする考え方である．今日までの常識では，血れた大きにほぼ一致している．清肝炎は注射針やいれずみ，あるいは手術など，起炎ウイールスが消化管を経由しないで，体内にまた1969年にLeveneら16）はIeukaemic reticu− loendotheliosisの患者血清でウサギを免疫して，持ちこまれる時にのみ発生するとされていたが，今までの抗Au抗体とくらべると，共通の部分は経口的にも十分感染を起こし得るとしている．すあるが，その他にそれぞれ特有の部分が認められなわち，両種の肝炎は感染経路には差異がなく，起る新しい抗体を得た．この抗体で検査すると，肝炎ウイールスそのものに差があるとする考え方で炎や無黄疸性肝炎にも，また健康とみなされる人ある．Krugmanら19）20）は知能障害児の収容施設にも，今までの抗体にくらべるとはるかに陽性率であるWillowbrook State Schoo1における肝炎のが高く，ことにフィラデルフィア地区での肝炎発発生を長年にわたって観察していたが，肝炎に2 生率から逆算して得た一般住民の汚染率が健康人種類あることに気づき，これをMS−1とMS−2とに分けた．MS−1は潜伏期の短かい肝炎で，今までの陽性率によく一致したことから，多くの学者の注目を集めたが，残念なことにはその後同じよでの考え方では伝染性肝炎に，MS−2は潜伏；期のうな抗体を得ることはできないといわれている．長いもので血清肝炎に相当する．Australia抗原はまた，今までの抗体で検出される抗原にAu（1），そのうちMS−2にのみ97％の高率に検出された．新しい抗体で検出された抗原にAu（2）というかれらはさらに感染実験をおこなったが，MS−2 記号が与えられることとなり，陰性のものはAu 血清を筋肉内と経口的とにわけて投与してみた。（0）とよばれている．筋肉内注射では，S−G OT上昇は平均65日， Aus− 以上のように，Australia抗原は現在ではウイー tralia抗原出現には28∼43日を要したが，経口的ルス性肝炎の起炎ウイールスそのものか，あるい投与では投与量を50倍にしても，S−GOT上昇にははそれに近いものと考えられている．平均98日，Australia抗原出現一こは68∼81日とかなりの長時間を必要とした．また同じ経路では接種 Australiaと抗原とウイールス性肝炎前項にもふれたように，Australia抗原とウイールス性肝炎との関係には相反する2つの考え方がおこなわれている．量：に逆比例して潜伏期は短縮する（Barkerら21））． Princeらの最近の報告でも伝染性肝炎と思われる，MS−1では4例全部，14才以下の散発例では一150一 3 表1 各種肝炎におけるAustralia抗原の出現状況（Blumbergら1970）鮮2智留甥鎧臨床的所見肝機能急性肝炎 a輸血後肝炎 b伝染性肝炎慢性活動性肝炎十十一過性1∼58％黄疸，発熱，アノキシアノ ∼38％肝腫大，生検一急性肝炎 S．GPT 1000U以上 AP上昇，ビリルビン＞3mg／100m璽持続的 3／6 上に同じ，慢性化 S−GPT＞100＜500 持続的 ∼30％黄疸なし，時に肝腫大 S−GPT 40一ユ00 SBP∼5％ ∼10％生検で慢性肝炎の所見その他正常原病による症状と区別し慢性無黄疸性肝炎 Down症候群白血病（CMLを除く）十ノク結節らい〃ツ20％長期腎透析！ク 8／9 健康保有者！クにくい 1∼20％一見正常正常またはS−GPT軽度上昇 19例全部，伝染性肝炎の74例では1例をのぞきすが極期に達したころ，臨床症状の出そろった頃にべてAustralia抗原は陰性であったが，一方， MS− はむしろ陰性化する．したがって検査材料をい 2（100％），注射針による感染と思われる例（66 つ，どのような間隔で採取するかが大きく成績を％），輸血後肝炎（58％），非経口的な感染の考えら左右する．またアメリカでは陽性率は高い（Gocke れない成人のウイールス性肝炎（55％）などではかなりの高率に検出されている．また最近血液透析患者に接する医師，看護婦や技術者にもら13））がオーストラリヤ（Ferrisら27））イギリスされ，また同じイギリスでもLondonは高率であ Aust・alia抗原陽性の肝炎の流行がしばしぼ報告さる（Cossartら30））．一般住民間の陽性率でもかなれ（たとえば文献23∼25）るようになったが，中りの差があり，白人0．1∼0．3％，日本人1％，には非経口的感染の考えられぬ症例もあり，これ東南アジア，太平洋諸島3∼7％，地中海沿岸2 は伝染性肝炎と考えるよりも，患者と同じ肝炎が ∼4％，アフリカの一部10％となっている．（Rossら28）， Laiwahら29））では低い数字が報告発生したと考える方がより合理的と考えられる．慢性活動性肝炎では，急性肝炎にくらべて永続一方，以上のような事実は感染実験にこそ認め的に検出されることが多い．しかしこの場合でられるが，実際の流行にはあり得ないとする人々もFoxら37）， Sherlockら32）はイギリスではかなもある．しかし伝染性肝炎では，最近の報告でもらずしもそうではないとしている．わが国では Changら17）， M・sleyら26）の報告のように感染実 Okochiら33）は11％という数字をあげているが，験を裏書きするものがあり，われわれとしても一われわれも後にのべるような経験によりかなり高応考慮の要があるのではあるまいか．率なのではあるまいかと見ている．さてこの新しい考え方を信ずるか否かは別とし Down症候群や白血病，結節らい，長期血液透て，Australia抗原がウイールス性肝炎に検出され析患者では，免疫的にいわぽ不全の状態にあるのることには異論はない．しかし肝炎の各時期でもで，一旦Australia抗原が侵入すると，これを早出現率はかならずしも一様ではない．またその国く消滅させることができないので，長期間にわた（地方）にAustralia抗原陽性の肝炎が広く蔓延り抗原を証明することができる． Australia抗原の検出法しているか否かによっても陽性率に差がある．表 1にBlumbergら9）が最近まとめているものを少 Australia抗原は当初免疫拡散法で検出されたし簡略化してかかげておく．ご覧のように，急性が，その後数多くの検出法が考案された。大別す肝炎では主として潜伏期の後半，臨床症状出現ると，補体結合を利用するものとそうでないものの初期にのみ一過性に出現し，S−GPTやS−GOT とにわかれる。前者には補体結合反応（Shulman 一151一 4 ら34），Purcellら35）），免疫吸着反応（大河内ら）おれわれは1969年5月以来，人由来抗Au抗体などがあり，後者には昔ながらの免疫拡散法のを利用して供血者のスクリーニングを続けてい他に，免疫泳動法（Princeら36）， Gockeら37），る．Australia抗原陽性血液を輸血すると，陰性1血 Pesendorferら38）， Sarvisら39））がある．その他，液輸血例に比べて有意の差で肝炎発生率が高い血小板凝集反応，受身血球凝巣反応およびその抑ことは大河内10），Okochiら44）， Gockeら45）46），制反応を利用したもの（Vyasら40））， radi・三mm− Alterら47）， Fadellら48）により認められている。 un・assay（Walshら41）），蛍光抗体法などがある．すなわちAustralia抗原陽性の肝炎を発生するか，これら諸法のうち，免疫拡散法は簡単ではあるあるいは無症候のままAustralia抗原が血液中にが，感度においてはもっとも鈍感とされている．し出現してくる．一方，抗Au抗体を発生してくるかし特異度は逆にもっとも高い．電気泳動を加味こともある．抗体が発生すると，ある程度肝炎のしてくると，感度は4∼1σ倍に上昇するというが，発生を抑制する効果がありそうである．陰性血液特異度では多能の難点を生じてくる．一方，補体を輸血しても肝炎が発生するのは，われわれの持結合反応，殊に免疫吸着法は感度においてはもっつ検査法がまだまだ不十分であるためであることともすぐれているが，鋭敏度では使用する抗原やはもちろんであるが，Au（2）抗原が関与して抗体に十分な注意を払わないと欠陥を生じてくるいるかも知れない．したがって，Australia抗原陽とされ，一長一短がある．われわれはあとにも述性血液を輸血することは人道的に許せない．現べるようにJasminら42）がFriend virusの濃縮に在の状態でAu（1）抗原のみを対象としてスク成功した方法にならってpolyethyleneglycolによリーニングをおこなうことに対しては，検査に使る濃縮法をおこなってある程度免疫拡散法の感度用する材料，術式などにまだまだ問題があるのを上げることに成功している（川井ら43））．Vyas で，アメリカのNational Academy of Sciences− らはかれらの方法がもっとも鋭敏で，感度も高く， National Research Councilの医学部門の血漿およ血液銀行における供血者のスクリーニングにも使び代用血漿委員会44）は極めて慎重であるが，Alter 用でき最良であると自負しているが，抗原を精製しなけれぽならない点が今のところブレーキとなら47）は抗体保有者からplasmapheresisをおこなってでも抗体を集めて実施すべきだとしている．表2 免疫拡散法原法とPEG法の比較っている．また，その精製度の如何によっては補体結合を利用する方法と同じ欠点が考えられる原法が，かれらの抗原は10倍に濃縮しても抗ヒト血清に対しては沈降線を生じなかったとしている． PEG法・pl・P 十十 radioimmun・assayは複雑で，時間を要する欠点十十がある．また免疫拡散法でも寒天その他の材料を十十反応吟味し，資料を2∼3回と追加充填すれぽかなり十十各法の評価は今後動物免疫により高力価でしかも検査脚数品質の安定した抗体が大量に補給されるようにな陽れぽおのずから定まってくると思うし，」血液銀行陽性率の供血老のスクリーゴングのために使用するか，性 60 50 83．33 24 3 十よい成績が得られるようになるといわれている．計 n．t 1 十 22 十 1 十 9 59 60 29 56 48．33 94．91 100．00＊＊1Pと2Pとのいずれかでは全例陽性臨床検査法として使用するかによっても異なり得われわれの採用したpolyethyleneglyco1（pEG）る．以下われわれのところで川井を中心におこな法は，つぎの通りである．すなわち，被検血清1 っている検査成績の一部を報告する． mlに対し，まずPEG6，000，0．2mlを加え，よく混和して，4℃に2時間おき，遠心，その沈供血者のスクリーニング一152一 5 材料の関係上大量輸血時の血清は検査対象から脱渣を1Pとし，その上清にさらにPEG 6，000 0．3m1を加え，4℃に2時間おき，遠心，その沈渣を2Pとした，この！Pと2Pとを数滴の食知する一助としておこなった．その結果は6，204 塩水で溶解し，免疫拡散法を実施した．その結例中抗原陽［生34例，抗体陽性28例で，抗原検出率果は表2に示す通りで，免疫拡散法の原法および1：P，2Pいずれかで陽性と判定された60例では0．54％で，供血者よりむしろ低率であった．そは，検出率は原法83．33％，PEG法は1Pで 48．33％，2Pで94。91％，1Pと2Pとを合せ性率の高い青年男子がすくなく，むしろ老年者，落するおそれはあったが，1血清肝炎の推移を探の理由としてはいろいろ考えられるが，第1に陽ると100％であった。すなわちAUstralia抗原は少年層など検出率の低いと思われる年令層の比率が高いこと，第2には供血者の場合は採血後1 PEGで遅れて沈降する分子量の小さいタンパク ∼2日の間に検査がおこなわれるが，患者の場合と一しょに沈降することがわかった．は多くは採．血肥2週以上，時には！ヵ月ぐらい経われわれのスクリーニングは3期にわけること過した後検査がおこなわれていることなどが考えができる．1969年10月までは原法のみ，1970年られる．しかし，月別に観察すると，1969年は同 8月までは原法で陰性のものにさらにPEG法を期間に供血者では46例の陽性者が得られていたのおこない，9，月以降は一血清1mlに対しPEG にかかわらず，2，703例中わずか4例しか検出さ 6，000，0．6m1を加えた沈渣iを利用したPEG法のみを採用している．10月初旬まで合計112名のれていない．工970年に入っては5月以降または検陽性者を検出しているが，うち男性104名，女性清中原法で抗原または抗体を検出し得たもの，出率が下ってきたので，8月上旬5月以降の血 8名である．このうちS−GOT， S−GPTのうち，および：量のいちぢるしく不足しているものを除すくなくとも1法が40単位以上であったものはわき， 1，109例についてPEG 6，000を0．6ml加ずか9名で8％にすぎなかった．なお第2期では原法で検出されたもの56名，PEG法で追加されたもの11名であった．1970年2月までの成績でえて作った沈降物をつかって再検査をおこなった検出し得た。その浜原法による陽性者は1，284例は，陽性率は男性0．78％，女性0．56％で，男性中抗原6名，抗体8名で，両者を合わせれば抗原にやや高く，年心的には若年者に高く，男性では！．47％，抗体は1．40％に陽性であったこととな 20才まで．071％，30才まで1．03％，40才まで0．57 る．このことは血清が冷蔵庫に保管されていたこところ，さらに抗原陽性者13名，抗体陽性老10名を％，それ以上では579名中1名にすぎなかった，とと合わせて第2にかかげた理由がより大きな原これらは今まで血液提供者としては若い男性がよ因であろうと思われる．また採血後時日を経過しいとされていた考え方に大きな反省をうながすもた血清を検査する場合には，原法では不十分で，のであると同時に，生化学的な肝機能検査法によ PEG法など，より鋭敏な検査法が特に有効であるスクリーニングの矛盾をよく示している．しかることがわかる．また結局10月上旬までの陽性例しS−GOTやS−GPT値とはほぼ平行して陽性率も上昇しており，たとえぽS−GOT値30単位を境は抗原55例（うちPEG法で検出したもの21例），抗体46例（うちPEG法18例）であったが， PE にしてみると，男性で以下では0．78％，以上では G法は一部にしか実施してないので，これを全例 0．92％であった．なお抗Au抗体保有者はPEG におこなえば，さらに多くの陽性例が得られたで法を採用して以来1名発見された．あろうことは容易に想像される．また抗原陽性例患者血清についての検討われわれは交差試験用として輸血部に提出された患者血液中，1週間の有効期間を過ぎてなお残 55例は患老実数にすれぽ33名，抗体陽性患者実数は34名であった．また抗原陽性患者33豊中病名のっているものから」血清を分離し，画法によってAu− 調査できたものは肝炎3：肝胆道疾患4；心疾患 9；胃がん5；急性白血病2；尿毒症2；食道が stralia抗原および抗体の検出をおこなってきた．ん1；その他3であった，一153一 6 われわれの調査がはじめから肝炎を意識しておおわりにこなわれたもので．はないので，同一患者に対して以上，われわれが今日までに得たデータの一部反復検査の機会を持つチャンスは，一に輸血を反を報告したが，Australia抗原と血清肝炎とについ復する必要があるか否かにかかっており，また実ては，この際思い切って考え直してみなけれぽな際に血清肝炎が発症する前後のもっとも検出率のらぬ問題点が多い．そこで最後に将来どのような高い時期にはむしろ資料を得ることができなかっことが送春になるかを展望してみたい．たと思われることも，患者における陽性率の案外第1に，血清肝炎と伝染性肝炎とがそれぞれ別低かった理由の1つであろう．また同じ理由で長別の免疫学的機構による疾患とするならぽ，別々期にわたり連続的に抗原を検出できるような例にの異なった抗原を見出さねぽならぬ，Australia抗遭遇することもすくなかったが，それでも白血病原が血清肝炎に特有なものであるとするならば，の2例，尿毒症（血液透析患者）の1例に長期に伝染性肝炎にもそれに見合うような診断的根拠にわたる陽性例を経験した．もなり得るような抗原や抗体が欲しい．また抗原陽性者33名中，調査することを得た31 第2に，Australia抗原が血清肝炎に特有とする名について，何回目の検査ではじめて検出し得ならぽ，もっと鋭敏度や感度にすぐれた検出法がたかを調べてみたところ，1回目19例，2回目6 考案されねぽならぬ．ことに急性肝炎において極修羽，第3回目1｛列， 4回目2て列， 5回目， 7回めて一過性にしか検出できぬことが，検出法の目，10回目それぞれ1例で，むしろ回数の若い方改善によって埋められるようなギャップであるのにかたよっていた．このことはわれわれが反復しかどうか。今日でもAustralia抗原はどうも単一て検査できるような例に余り遭遇しなかったことのものではなく，いくつかのsubfactorsにわかれにもよるが，Australia抗原が急性肝炎では極めるといわれているが（Del Prete50）ら， Raunio5D て一過性にしか検出し得ないことを考えると，むら），抗原や抗体の画一化でどこまで検出率を高めしろ意外なデータであった．うち1回目で検出し得るかも問題であろう．一方，Barkerら21）のいう得た19例について，抗原検出前後数日間におこなように，補体結合反応で10倍の抗原価をもつJ血1漿われた肝機能検査の成績を調べてみたところ，該を，1万倍に希釈したものを皮下に11nl注射し当する検査のおこなわれていた15例中，実に14例ても肝炎をおこし得るし，1，000万倍に希釈したは1またはそれ以上の項目で異常値が認められものでも臨床症状はあらわれないにしてもAustra− た．このことはわが国では慢性肝炎での検出率が ha抗原が血中に出現したということや，実際のかなり高いことを思わせる．またそのうち3例輸」血量の多いこと，またAustralia抗原が真にvirus は，輸血の既往歴もなく，その時おこなわれる手であって輸注後増殖するとすれぽ，果して血清学術の際の輸血準備のために提出された交差試験用的検査法のみでどこまでアプローチできるのであ血液で陽性と判定されていた．また肝機能検査もろうか．すでに1∼2項目で異常値が認められていた，こ第3に，今日われわれはAustralia抗原として Au（1）を主として追求してきている，しかしの肝機能異常値はあるいは原病によるものと解釈できぬこともあるまいが，同時にAustralia抗原さきにも述べたように工eveneらはAu（2）のが陽性であったことはすでに述べたPrinceらの存在をウサギで得た抗体で確認している．しかも考えているように，輸血や注射器などによらな Au（2）の陽性率はAu（1）にくらべてはるかに高いとされているのに，人体で抗Au（2）抗い．経口的な感染があり得るのではないかと思わせる．注射器による感染の有無の断定はむつかしいとしても，血清肝炎の元兇と目されている輸血を実施する前に，Australia抗原が陽性であり得る体ができたという報告はまだないようである．あことは考慮しなければならない事実である．物実験でもできにくいと今のところは考えてよさるいはわれわれの手に届かない量でできているのかも知れないが，とにかく抗体が人体にも動一154一 7 そうである．一方，Au（1）の場合は，抗体が 18玉（1969） 16）Levene， C。 and B。S。 B1麗mberg 3 Nature 221 できるとある程度肝炎の発生を抑制する効果はあ 195 （1969）りそうである，と考えてくると，もしLeveneら 17）Cba蹴g， L．W． and T。F．0，Brien：Lancet 2 59 （1970）のいうことが事実であれぽ，Australia抗原のう 18）．Hirscbman， RJ．， N．R． Sbulman， L．F．ち，血清肝炎により関係が深く，より重要である Barker and K．0． Smi伽JAMA208 のはむしろAu（2）であるということになる． 1667 （1969） 19）Krugman， s・， J・P・G麺es and J・Hammond＝とすると，われわれに与えられたもっとも重要な JAMA200365（1967）課題は，Au（2）の追求ということになる．し 20）Krugman， s・and J・P・Giles3 J A M A かし今日までウイルス学的に，また生化学的に追 212 1019 （1970） 21）Barker，正．E． N．R Shulman， R． M皿rray，求されたデータを見ても，これこそAu（2）の RJ・Hirschman， F・Ratner， W・c・L・Die・艶nbacぬand H・M・Ge旦墨er3 J A M A 211 存在を確認してくれるというものもなさそうである、とすると果してAu（2）とは何かという疑 1509 （1970） 22）P血ce， A．M。， RI。 Hargrove， W． Sz皿賦血ess，問もないではない． C．E． Cllerubin， V．」． Fonta聡a and G．H．おわりに患者病歴の調査にご．協力いただいた関係各 Jeff士ies＝New Eng J Med 282987（1970）教室に感謝します・なおわれわれのデータもすべて公開 23）正ondon， W．T． M． DiFig1ね， A．1． Sutnick いたしますので，ご利用いただきたいと思います． and B・S・Blumberg；New Eng J Med 281 571 （1969）文 24）Tumer， G．C。 and G．B．B． Wbite＝Lancet 献 2121（1969） 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