脳梗塞の血管内治療 N Engl J Med 2015; 372:11-‐20 N Engl J Med 2015; 372:1019-‐1030 N Engl J Med 2015; 372:1009-‐1018 慈恵ICU勉強会 2015年3月31日 石垣 昌志 急性期脳梗塞治療戦略の基本概念 閉塞している血管の再開通 ペナンブラ領域を救済 予後が改善 慈恵ICU火曜勉強会 脳梗塞ガイドラインpart1より 2007年のガイドライン なぜ血管内治療か？ ・内頸動脈や中大脳動脈起始部などの主幹部閉塞では、 ｔ-‐PA静注療法による再開通率や改善効果が低いことが示 されている。内頸動脈14％、中大脳動脈55％。 ・出血性合併症の危険性から、ｔ-‐PA静注療法の適応となる 症例は限られている。 ・脳主幹動脈の急性閉塞によって生じたペナンブラ領域が 非可逆的な梗塞に至る前に再開通が得られれば、神経症 状の改善が期待できる。 脳血管治療の開発が進む 慈恵ICU火曜」勉強会 脳梗塞ガイドラインpart1より MERCI trial と mulL MERCI trial Stroke. 2005;36:1432–1438. Stroke. 2008;39:1205–1212. ・発症８時間以内の患者、151人と164人 ・ｔ-‐PA静注療法の禁忌例、または静注療法で再開通が得られ ない中等度以上の主幹血管の閉塞に対して血管内治療施行 結果 ・それぞれ48%と57%の再開通率 ・90日後のmodified Rankin Scale（0–2）は再開通に成功した群 で39%、失敗した群で3%。 再開通が予後を改善する重大な因子であった。 血管内治療の有効性を確立 ここから血管内治療の戦略は新しいデバイスの開発 へとシフトしていった デバイスについて FDAの承認 2004年 The Merci Retrieval System 2007年 The Penumbra System Merci：コイル状のワイヤーで血栓を掻き取る Penumbra：血栓の近位にデバイスを留置し、陰圧を かけ血栓を吸引してカテーテル内に回収 新しいデバイス Solitaire と Trevo MerciやPenumbraと違うステントを使った血栓回収システムの登場 FDAの承認 2012年 The Solitaire Flow RestoraLon Device The Trevo Retriever ＜ステント型リトリーバー＞ Solitaire：ネット状のワイヤーで血栓を除去する Trevo：血栓内部を一旦通過させ、ネット状のワイヤーを拡張させ ることでまず血流を確保し、後に起始部のバルーンを拡張させ、 最終的に血栓を除去、残存血栓を吸引する The SWIFT study (Solitaire FR With the IntenLon for Thrombectomy) Solitaire flow restoraLon device versus the Merci Retriever in paLents with acute ischaemic stroke (SWIFT): a randomised,parallel-‐group, non-‐ inferiority trial Lancet. 2012;380:1241–1249. ・SolitaireとMerci Retrieval System を比較したtrial ・ｔ-‐PAの適応がなかった、あるいはｔ-‐PAに反応しなかった 患者112人 結果は・・・ 再開通率(TIMI2-‐3)：68.5% vs. 30.2% 症候性脳出血の合併：1.7% vs. 10.9% 90日後の良好な機能予後（mRS≦2）：58.2% vs. 33.3% 90日後の死亡率：17.2% vs. 38.2% The TREVO 2 study (Thrombectomy REvascularizaLon of large Vessel Occlusions) Trevo versus Merci retrievers for thrombectomy revascularisaLon of large vessel occlusions in acute ischaemic stroke (TREVO 2): a randomised trial Lancet. 2012;380:1231–1240. ・TrevoとMerci Retrieval System を比較したtrial ・対象はSWIFT試験と同様。患者数は178人。 結果は・・・ ・90日後のmodified Rankin Scale (0–2) 40% vs. 22%(p=0.01) ・90日後の死亡率 33% vs. 24%(p=0.12) 安全性にも有意差はなかった。 The SWIFT study (Solitaire FR With the IntenLon for Thrombectomy) The TREVO 2 study (Thrombectomy REvascularizaLon of large Vessel Occlusions) この2つstudyのまとめ この2つスタディの結果はSolitaireとTrevoという新しい２ つのデバイスがMerciやPenumbraよりも治療効果が高 い事を支持している。 この研究が発表されMerciやPenumbraは第1世代、 SolitaireとTrevoは第2世代のデバイスと呼ばれるように なった。 慈恵ICU火曜」勉強会 脳梗塞ガイドラインpart1より 血管内治療の有効性が証明 血管内治療のデバイスも開発が進んだ 大きな期待のもと3つのRCTが行われた 2013年に発表されたRCT ・ IMS III trial ｔ-‐PA単独群 vs. ｔ-‐PA後+血管内治療群 ・SYNTHESIS Expansion trial ｔ-‐PA群 vs. 血管内治療（血栓溶解 or 血栓回収）療法群 ・MR RESCUE trial ｔ-‐PA群 vs. 血管内治療群 IV ｔ-‐PA vs. IV ｔ-‐PA+Endovascular IntervenLons IMS III trial Endovascular Therapy aeer Intravenous t-‐PA versus t-‐ PA Alone for Stroke N Engl J Med 2013; 368:893-‐903 ・アメリカ、ヨーロッパ、オーストラリア、カナダ、58施設、RCT ・３時間以内のｔ-‐PA治療 900人 ・ｔ-‐PA単独群 vs. ｔ-‐PA後+血管内治療群 【結果】 ・mRS 0, 1 or 2（90日後）有意差なし ・優位性認められないため656人で研究中止 IV ｔ-‐PA vs. Endovascular IntervenLons SYNTHESIS Expansion trial Endovascular Treatment for Acute Ischemic Stroke N Engl J Med 2013;368:904-‐13. ・多施設、RCT ・4.5時間以内 ・ｔ-‐PA群 vs. 血管内治療（血栓溶解 or 血栓回収）療法群 【結果】 ・modified Rankin Scale (0-‐2) 90日後有意差なし ・ただし血管内治療（血栓溶解 or 血栓回収）療法群は開始が １時間遅かった IV ｔ-‐PA vs. Endovascular IntervenLons MR RESCUE trial A Trial of Imaging SelecLon and Endovascular Treatment for Ischemic Stroke N Engl J Med 2013; 368:904-‐913 ・多施設、RCT ・8時間以内 ・ｔ-‐PA群 vs. 血管内治療群 ・ペナンブラの有無で層化 ・血管内治療：血栓回収療法 Merci or Penumbra 【結果】 ・血管内治療の有効性は示せなかった ・画像評価（CT・MRI）によって血管内治療が有効な患者を同定 できなかった 2013年の3つのRCTの試験 2013年の特徴 ・mRS(0-‐2)が低く、有意差認めない ・血管内治療開始までの時間が長い ・再開通率が低い ・大部分は画像評価で閉塞部位による患者選定をせ ず、血管内治療を施している 2013年のRCTの疑問 • 高い再開通率を得たら、予後が変わるのか？ • 血管内治療開始時間を早めたら結果は改善するのか？ • 画像評価にて血管内治療が有効な患者を同定すること は不可能なのか？ • デバイスが問題なのか？ （2013年のRCTでは第1世代のデバイスしか使用されな かった） 2013年のRCTの結果を受けて 2015年に発表されたRCT ・MR CLEAN t-‐PA単独群 vs. t-‐PA + 血管内治療追加群 ステント型デバイス(第2世代デバイス)：81.5%使用 前方循環の近位部動脈閉塞の確認 ・ESCAPE trial t-‐PA単独群 vs. t-‐PA + 血管内治療追加群 ステント型デバイス(第2世代デバイス)：86.1%使用 前方循環の近位部動脈閉塞の確認 ・EXTEND-‐IA t-‐PA単独群 vs. t-‐PA + 血管内治療追加群 ステント型血栓デバイスSolitaire FR(第2世代デバイス)：100%使用 CTA・MRA・CT灌流検査にて患者選定 Randomized Trial of Intraarterial Treatment for Acute Stroke MR CLEAN N Engl J Med 2015; 372:11-‐20 ・前向き、オープンラベルRCT ・オランダ16施設 ・ t-‐PA単独群（267人） vs. t-‐PA + 血管内治療追加群（233人） ・前方循環の近位部の梗塞で、発症6時間内に血管内治療が可 能な500例が対象 ・血管内治療：ステント型デバイスが81.5%の患者で使用 ・90日後のmodified Rankin Scaleを評価 ・患者の平均年齢は 65歳 ・445人（89%）がランダム 化前にt-‐PA静注施行 ・脳血管治療開始までの 時間は平均260分 Primary outcome ・90日後のmRS（0～2）は、血管治療群が32.6%、標準治療群が19.1% Secondary outcome: 死亡率、症候性頭蓋内出血の発生率に有意差なし MR CLEAN ・前方循環の近位部動脈閉塞において、発症後6時間 以内の血管内治療は従来の薬物療法と比較し、有効で あり、安全に施行できる ・ステント型デバイスによる血管内治療の有効性を明ら かにした Randomized Assessment of Rapid Endovascular Treatement of Ischemic Stroke ESCAPE N Engl J Med 2015; 372:1019-‐1030 カナダ、米国、韓国、アイルランド、英国の22施設、RCT、315例 （⇒良好な結果、早期に終了） 対象： ADL自立、小さい梗塞巣、前方循環の動脈近位部閉塞、側副血 行が中等度～良好の虚血性脳卒中、発症後12時間以内 t-‐PA単独群 vs. t-‐PA + 血管内治療追加群（ステント型血栓回収デ バイス推奨） 主要評価項目：90日後mRS ・年齢中央値は介入群が71歳、対照群は70歳 ・画像検査から血管内治療開始まで51分（発症からは185分） ・t-‐PA投与は120例（72.7％）、118例（78.7％）で行われた ・90日後のmRS（0～2）は、 血管内治療群が53.0%、 標準治療群が29.3% ・90日死亡率は、介入群が10.4％、対照群が19.0％ ・症候性の頭蓋内出血の発生率は、介入群が3.6％、対照群は2.7％ ESCAPE ・血管内治療は従来の薬物療法と比較し、有効であり、 機能的予後の改善が期待できる ・またESCAPEでは、脳梗塞発症から血管内治療を開始 するまでの時間が185分と迅速な血管内治療が行われ た ・このことが、機能的予後を改善し、死亡率の低減をも たらした可能性がある ・以上より、迅速血管内治療の追加の有用性を示唆 Endovascular Therapy for Ischemic Stroke with Perfusion-‐Imaging Selec@on EXTEND-‐IA N Engl J Med 2015; 372:1009-‐1018 ・オーストラリア・ニュージーランドの14施設 ・前向き、オープンラベルRCT ・100例を対象（早期中止となり70例） ・全例にt-‐PA静注療法を施行し、 t-‐PA単独群 vs. t-‐PA+血管内治療追加群で比較 ・対象： 発症4.5時間以内にt-‐PA静注療法実施 CTAまたはMRAでICA,M1,M2閉塞を確認 CT灌流画像でmismatch raLo 評価、梗塞のコア＜70ml ・ステント型血栓リトリーバー（Solitaire FR）使用 ・再灌流率、90日後のmodified Rankin Scaleを評価 ・年齢中央値は介入群が68歳、対照群は70歳 ・画像検査から血管内治療開始までの時間は93分 ・発症から血管内治療開始まで210分 ・24時間の再開通率 t-‐PA静注療法単独群：37% Solitaire + t-‐PA静注群：100% （P＜0.001） ・早期の神経学的改善 t-‐PA静注療法単独群：37% Solitaire + t-‐PA静注群：80% （P=0.002） ・死亡、症候性頭蓋内出血は両群に有意差なし EXTEND-‐IA ・90日後のmodified Rankin Scale (0-‐2)はt-‐PA静注療法 単独群（39%）に対し、Solitaire + t-‐PA静注群（72%）は 機能的予後が改善した ・CT灌流画像検査、CTA、MRAを用いて近位部閉塞患 者の選定による血管内治療の有効性が示された ・高い再開通率が機能的予後の改善に関係があること を示唆 ・Solitaireの安全性と効果の証明 全ての論文の比較 ① 90日後のmRS (0-‐2) 2013年のRCT IMSⅢ mRS(0-‐2) 血管内 治療 40.8% t-‐PA治療 のみ 38.7% MR RESCUE 血管内 治療 21% 標準 治療 26% SYNTHESIS 血管内 治療 30.4% t-‐PA治療 のみ 34.8% 2015年のRCT MR CLEAN mRS(0-‐2) 血管内 治療 33% t-‐PA治療 のみ 19% ESCAPE 血管内 治療 54% t-‐PA治 療のみ 29% EXTEND-‐IA 血管内 治療 72% t-‐PA治療 のみ 39% 今回の３つのRCTは明らかにmRS(0-‐2)の改善が認められる ⇒t-‐PA治療に血管内治療を追加することで明らかな転帰改善を認める 全ての論文の比較 ②死亡率 2013年のRCT IMSⅢ 死亡率 血管内 治療 19.1% t-‐PA治療 のみ 21.6% MR RESCUE 血管内 治療 18% 標準 治療 21% SYNTHESIS 血管内 治療 8% t-‐PA治療 のみ 6% 2015年のRCT MR CLEAN 死亡率 血管内 治療 18.9% t-‐PA治療 のみ 18.4% ESCAPE 血管内 治療 10.4% t-‐PA治 療のみ 19.0% EXTEND-‐IA 血管内 治療 9% ・それぞれの研究において有意差なし t-‐PA治療 のみ 20% 全ての論文の比較 ③脳出血の合併症 2013年のRCT IMSⅢ 脳出血の合併症 血管内 治療 11.5% t-‐PA治療 のみ 5.8% MR RESCUE 血管内 治療 9% 標準 治療 6% SYNTHESIS 血管内 治療 6% t-‐PA治療 のみ 6% 2015年のRCT MR CLEAN 脳出血の合併症 血管内 治療 7.7% t-‐PA治療 のみ 6.4% ESCAPE 血管内 治療 3.6% t-‐PA治 療のみ 2.7% EXTEND-‐IA 血管内 治療 0% t-‐PA治療 のみ 6% ・脳出血の合併症は血管内治療群を追加しても特に有意差なし ・2013年のRCTと2015年のRCTを比較すると、脳出血の合併症は減 少している 全ての論文の比較 2013年のRCT 脳梗塞発症から血管内治療 を開始するまでの時間 ④TIME（治療までの時間） IMSⅢ MR RESCUE SYNTHESIS 249分 318分 225分 MR CLEAN ESCAPE EXTEND-‐IA 260分 185分 210分 2015年のRCT 脳梗塞発症から血管内治療 を開始するまでの時間 EXTEND-‐IA及びESCAPEは治療開始までの時間が早い （EXTEND-‐IAに至っては再開通までの時間は241分であった） ⇒今回は治療開始までの時間が短縮されていた 全ての論文の比較 ⑤再開通率 IMSⅢ 再開通率：TICI 2B-‐3 再開通率：TICI 2B-‐3 ICA：38% M1：44% MR RESCUE TOTAL：53% SYNTHESIS TOTAL：27% MR CLEAN ESCAPE EXTEND-‐IA TOTAL：75% TOTAL：72% TOTAL：86% （1-‐3であれば100%） 新型デバイス（ステント型血栓リトリーバー）の使用により、大幅に 高率となった EXTEND-‐IAにおいては、再開通率は100%に改善 再還流の遅れを防ぎ、組織が不可逆的変化を起こすのを防いだ 全ての論文の比較 ⑥患者の選定 2013年： MR RESCUEのみ治療前に画像評価し無作為に割付 2015年： 全ての患者の梗塞部位の評価、除外を検討している （発症早期の近位部主幹動脈閉塞例を対象） ・梗塞部位 ・梗塞巣のサイズ ・側副血行路 迅速に治療可能な患者を選定する事ができる 全ての論文の比較 ⑦デバイス 2013年 Merci Penumbra 2015年 Solitaire Trevo ステント型リトリーバーの使用により短時間かつ高い 再開通率の実現 ⇒このことが治療成績の向上に寄与 今後の展望 ①ガイドラインの見直し（2015年改訂予定） ⇒ 今回の3つのRCTで血管内治療の強いエビデンスが示された 患者選定を行い回復が見込まれる患者には、血管内治療の 追加は標準治療にするべき ②血管内治療が可能な施設の整備・地域の連携強化 ⇒脳卒中センターの設立、onset to door の時間短縮 ③各専門科による迅速な治療を行うために、チームワークの 強化や対応マニュアルの整備 私見 ・脳梗塞の血管内治療の有用性は確立されたと思 われる ・迅速な対応が患者の生命予後に強く影響される ・患者選定に重きが置かれてしまうと、回復の可能 性を減らしてしまう危険性がある
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