2013年欧州リウマチ学会(Annual European Congress of Rheumatology 2013) 2013年6月12∼15日 Madrid (Spain) SAT0111 実臨床でトシリズマブが投与された関節リウマチ患者におけるステロイド減量効果： Spare-1試験の中間解析 DESCRIPTION OF GLUCOCORTICOID SPARING EFFECT IN RHEUMATOID ARTHRITIS (RA) PATIENTS TREATED BY TOCILIZUMAB (TCZ) IN REAL LIFE: AN INTERIM ANALYSIS OF THE SPARE-1 STUDY 演者 A. Saraux 先生（UH, Rheumatology, Brest, France） Q uick R eview 関節リウマチ（RA）治療では炎症を抑制する上でステロイドは有用だが、プレドニゾロン換算量5mg/日以上で長期投与すると副作用発現リスクが高まる。そのため、ステロイドの減量・中止は、寛解及び低疾患活動性の達成とともに RAの重要な治療目標である。今回、トシリズマブを6カ月間投与することによって、RA患者の40％で、DMARDを増量せずに、ステロイドをプレドニゾロン換算量5mg/日以下に減量できることが示された。実臨床においてトシリズマブのステロイド減量効果をプロスペクティブに検討 Health Assessment Questionnaire Disablity Index （HAQ-DI）及びRheumatoid Arthritris Impact of 本研究の目的は、R Aの実臨床でトシリズマブの Disease（RAID）スコアをベースライン、6カ月及び12カ月ステロイド減量効果を検討することである。対象は中等症後に評価した。RAIDスコアは、患者評価による痛み、機から重症、年齢は18歳超のRA患者で、主治医の判断に能障害、疲労、睡眠障害、対処能力、総合的な身体状よりトシリズマブとステロイドを投与した症例とした。態、総合的な精神状態のスコアを複合して、RAの病態ステロイド用量はプレドニゾロン換算量で5mg/日超をを総合的に評価する指標である。安全性については、全短くとも3カ月間継続した症例を採択した。トシリズマブは有害事象、重篤な有害事象、特定の有害事象、有害事 8mg/kgを4週毎に投与し、ステロイド用量には特に規定象による脱落を評価した。特定の有害事象として感染を設けなかった。症、心筋梗塞/急性冠症候群、脳卒中、消化管穿孔、悪ベースライン時に患者背景及び合併症を調べ、性腫瘍、アナフィラキシー/過敏症、脱髄疾患、出血イベ DMARD、ステロイド、 NSAID、トシリズマブ用量を毎月確ント、肝障害を評価した。認した。有効性の指標として、疼痛関節数、腫脹関節数、赤血球沈降速度（ESR）、 C反応性タンパク（CRP）、患者にトシリズマブ投与により疾患活動性が低下、ステロイド用量は経時的に低下よる総合評価（VAS）、患者による疼痛評価（VAS）、医師本研究には322例が登録されたが、7例はトシリズマブによる総合評価（VAS）を毎月評価し、 QOLの指標としてが投与されず、7例は採択基準を満たしていなかった。図1 患者背景（308例）＊年齢（歳）女性例数（％）骨粗鬆症例数（％）骨折既往例数（％）骨粗鬆症治療薬使用例数（％）＊＊＊ RA罹病期間（年）リウマトイド因子あるいは抗CP抗体陽性例数（％）びらん性関節炎例数（％） DMARD抵抗性例数（％） RA治療歴生物学的製剤抵抗性例数（％） DAS28＊ ≦ 3.2、 n （％） 3.2∼5.1、n （％）＞ 5.1、 n （％）ベースラインのステロイド用量＊（プレドニゾロン換算量/日）トシリズマブ初回投与時のステロイド用量＊＊＊（プレドニゾロン換算量/日） 5∼7.5mg/日、n （％） 7.5∼10mg/日、n （％）＞ 10mg、 n （％） DMARD併用例数（％） MTX併用例数（％）＊ MTX用量（mg/週）＊ HAQ-DI RAIDスコア＊ 57 ± 14 240 （78%） 88 （30%） 31/88 （37%） 74/88 （84%） 10 ± 9 8 ［3 -15］ 250 （82%） 238 （79%） 88 （29%） 216 （70%） 5.1 ± 1.3 22 （7%） 124 （42%） 151 （51%） 12 ± 7 15 ± 25 10 ［7.5 -15］ 79 （26%） 137 （44%） 92 （30%） 191 （62%） 148 （78%） 17 ± 4 1.6 ± 0.7 6.2 ± 2.0 DAS28-ESRの推移 7.0 6.0 DAS28-ESR （平均値±SD）表1 5.0 5.1 4.0 3.5 3.0 3.1 2.9 2.8 2.7 2.8 2.0 1.0 0.0 ベースライン 1 n= 297 274 2 258 3 256 4 239 5 228 6（カ月後） 217 ＊平均値±SD ＊＊中央値（25∼75パーセンタイル値）掲載薬剤のご使用にあたっては、各薬剤の添付文書をご参照いただきますようお願いいたします。 EULAR 2013 MADRID そのため、安全性解析対象はトシリズマブが1回でも投与以下となった患者は34％であり、ステロイドを中止できたされた315例、有効性など他の評価項目の解析対象はト患者は9％となった（図3）。シリズマブが1回でも投与され、かつ採択基準を満たし有害事象の発現率は、全有害事象が48％、トシリズマブた308例となった。関連の有害事象が3 0％、特定の有害事象が2 9％、 308例の背景を表1に示す。年齢57歳、女性比率トシリズマブ関連の特定の有害事象が18％で、重篤な 78％、 RA罹病期間（平均値） 10年で、ステロイド用量（プレ有害事象の発現率はそれぞれ6％、4％、3％、2％でドニゾロン換算量）は＞10mg/日が92例（30％）、7.5∼ あった。全有害事象の内訳は、感染症及び寄生虫症が 10mg/日が137例（44％）、5∼7.5mg/日が79例（26％） 31％、胃腸障害が11％、血液・リンパ系障害が9％、全般であった。トシリズマブは117例（38％）でDMARDと併及び注射部位反応が6％、皮膚及び皮下組織障害が用せずに単独で投与された。 5％、代謝及び栄養障害が 4％、呼吸器・胸部及び DAS28-ESRはベースラインでは5.1±1.3であったが、縦隔障害が3％、肝機能値異常が3％、神経障害が3％、トシリズマブ投与開始後に低下し、6カ月後には2.8±1.5と免疫障害が1％であった。安全性に関する新たな知見はなった（図1）。DAS28-ESRが低疾患活動性以下を達成認められなかった。した患者、寛解を達成した患者の割合はトシリズマブ投与2カ月後までに増加し、その効果は6カ月後まで維持患者の40％がプレドニゾロン換算量5mg/日以下を達成された（図2）。また、 CDAIはベースラインの26.9±11.9から R A 治療では、寛解及び低疾患活動性の達成と 6カ月後には1 2 . 2±1 0 . 0に、S D A Iは2 8 . 8±1 2 . 5からともに、ステロイドの減量・中止は重要な治療目的である。 12.8±10.0に低下し、 HAQ-DI、 RAIDスコアもトシリズマブ今回の検討から、実臨床では初めて、トシリズマブの投与後に改善した。ステロイド減量・中止効果がプロスペクティブに確認され、トシリズマブ投与開始後、ステロイド用量は経時的にトシリズマブの6カ月間投与によってRA患者の40％で低下し、 6カ月後にプレドニゾロン換算量で5mg/日以下とステロイド用量をプレドニゾロン換算量5mg/日以下になった患者は40％であった。また、 DMARD用量を増やさ減らすことができた。ずにステロイド用量がプレドニゾロン換算量で5mg/日図2 DAS28-ESR寛解及び低疾患活動性達成率の推移図3 ステロイド用量の推移ステロイド用量（プレドニゾロン換算量）（％） 60 寛解低疾患活動性 49 50 49 45 38 34 30 33 35 90 46 35 80 35 26 20 30 24 50 0 7 43 ベースライン 1 2 データ欠損例は非達成とした。 3 4 5 6（カ月後） 0 n＝ 16 28 25 40 10 ≦ 5mg/日 5∼7.5mg/日 7.5∼10mg/日＞ 10mg/日 14 14 24 21 41 44 26 25 24 21 20 5 17 35 60 30 10 20 70 患者の割合患者の割合 40 48 （％） 100 26 0 12 ベースライン 1 308 300 21 18 2 303 24 3 303 31 4 303 36 5 303 40 6（カ月後） 303