研究課題：末梢小型非小細胞肺がんに対する縮小手術の有用性を検証する研究課題番号：Ｈ22-がん臨床-一般-024 研究代表者：順天堂大学医学部呼吸器外科教授鈴木健司１．本年度の研究成果本研究は二つの臨床試験からなる。 JCOG0802 第三相試験(非劣性) 1100 例 3 年 5年 JCOG0804 第二相試験 6年無再発生存期間 330 例 10 年全生存期間いずれも多施設共同前向き試験であり、JCOG（日本臨床腫瘍研究グループ）と WJOG（NPO 法人西日本がん研究機構）のグループ間共同研究（intergroup study）として行う。研究代表者は試験全体の進捗状況を把握し、研究分担者からの症例集積を奨励する。対象は以下の症例である。１）胸部単純写真と造影胸部 CT（conventional）のいずれかもしくは両方で肺癌が疑われる（術前組織学的診断、細胞学的診断の有無は問わない）。２）胸部 CT にて主病巣の最大径 2cm 以下かつ臨床病期 N0 と診断。３）JCOG0802 では胸部薄切 CT 上での画像的浸潤癌（充実性成分の径＞腫瘍径の 25％）、JCOG0804 では画像的非浸潤癌（充実性成分の径≦腫瘍径の 25％）。４）病巣の中心部が肺野末梢（肺野外套 3 分の１）に存在。５）薄切 CT 画像にて主病巣径の少なくとも 1 方向の計測が可能。６）20 歳以上 80 歳未満である。７）肺葉切除可能であると判断される。８）試験参加について充分な説明後、患者本人の自由意志により文書で同意が得られている。 JCOG0802 では各群 515 例｡標準治療である肺葉切除の 5 年生存率を過去のデータから 90％と見込み、縮小切除のそれが肺葉切除より劣らないことを証明するため非劣性の許容域を 5％と設定した。α=0.05（片側）、β=0.20 とし、登録期間 3 年、観察期間を登録終了後 5 年とした場合、１群 515 例が必要となる。若干の不適格症例や追跡不能例を見込んで全体で 1100 例と設定した。そのうち 2010 年 10 月現在で 152 例が登録された。 JCOG0804 では閾値 5 年無再発生存割合を 95%、期待 5 年無再発生存割合を 98%、α片側 0.05、検出力を 90%以上とし、二項分布に基づく正確（exact）な信頼区間を求めるとした時の必要適格例数は 311 例となる。不可避的に発生するであろう術中に判明する不適格例等を 5%程度見込み、予定登録数を 330 例とした。そのうち 2010 年 10 月の時点で 232 例が登録されており、JCOG0804 では大幅な予定登録数以上の症例が登録されている。３．研究成果の意義及び今後の発展性 JCOG 肺がん外科グループ 32 施設に加えて、WJOG53 施設とのグループ間共同研究（intergroup study）とする。先行する JCOG0201 では 18 ヶ月で 490 名の 2cm 以下の肺腺癌が登録された。同じペースで両試験への登録が得られれば合計 1430 例の登録は 3 年間で集積可能であるが、JCOG0802 はランダム化試験であり JCOG0201 よりも同意取得は困難であると予想される。JCOG0804 では対象を腺癌に限定していないため対象患者が増える要素もあるが、JCOG 単独では短期間での患者集積達成は困難と考え、WJOG との intergroup study として実施することとした。2cm 以下の肺癌患者は登録予定全施設で年間約 1700 名ある。同意取得割合を 20-30%とすると、年間約 400 名の患者登録が見込まれ、両試験とも登録期間は約 3 年を要すると見込んでいる。今後ますますの症例を登録していく予定である。４．倫理面への配慮参加患者の安全性確保については、適格条件やプロトコール治療の中止変更規準を厳しく設けており、試験参加による不利益は最小化される。また、「臨床研究に関する倫理指針」およびヘルシンキ宣言などの国際的倫理原則に従い以下を遵守する。 1）研究実施計画書の IRB 承認が得られた施設のみから患者登録を行う。 2）すべての患者について登録前に充分な説明と理解に基づく自発的同意を本人より文書で得る。 3）データの取り扱い上、患者氏名等直接個人が識別できる情報を用いず、かつデータベースのセキュリティを確保し、個人情報（プライバシー）保護を厳守する。研究の第三者的監視：JCOG（Japan Clinical Oncology Group）は厚生労働省がん研究助成金指定研究 6 班（20 指-1～6）を中心に、同計画研究班および厚生労働科学研究費がん臨床研究事業研究班、合計 33 研究班の任意の集合体であり、JCOG に所属する研究班は共同で、Peer review と外部委員審査を併用した第三者的監視機構としての各種委員会を組織し、科学性と倫理性の確保に努めている。本研究も、JCOG のプロトコール審査委員会、効果・安全性評価委員会、監査委員会、放射線治療委員会などによる第三者的監視を受けることを通じて、科学性と倫理性の確保に努める。５．発表論文 1. Suzuki K, Koike T, Asakawa T, et al. A prospective radiological study of thin-section computed tomography to predict pathological non-invasiveness in peripheral clinical IA lung cancer (JCOG0201). J Thorac Oncol (in press). 2. Zhou Q, Suzuki K, Anami Y, et al. Clinicopathologic features in resected subcentimeter lung cancer--status of lymph node metastases. Interact Cardiovasc Thorac Surg 2010; 10(1):53-7. 3. Nakayama H, Okumura S, Daisaki H, Kato Y, Uehara H, Adachi S, Yoshimura M, Okada M. Value of integrated positron emission tomography revised using a phantom to evaluate malignancy grade of lung adenocarcinoma: a multicenter study. Cancer 111, 3170-7, 2010. 4. Shigematsu H, Yoshida K, Sanada Y, Osada S, Takahashi T, Wada Y, Konishi K, Okada M, Fukushima M. Rapamycin enhances chemotherapy-induced cytotoxicity by inhibiting the expressions of TS and ERK in gastric cancer cells. Int J Cancer 126, 2716-25, 2010. 5. Kawachi R, Watanabe S, Asamura H. Clinicopathological Characteristics of Screen-Detected Lung Cancers. J Thorac Oncol., 4:615-619,2009. 6. Watanabe S, Suzuki K, Asamura H. Superior and basal segment lung cancers in the lower lobe have different lymph node metastatic pathways and prognosis. Ann Thorac Surg., 85:1026-31,2008. 7. Yoshino M, Suzuki M, Tian L, Moriya Y, Hoshino H, Okamoto T, Yoshida S, Shibuya K, Yoshino I. Promoter hypermethylation of the p16 and Wif-1 genes as an independent prognostic marker in stage lA non-small cell lung cancers. Int J Oncol.2009;35(5):1201-1209 8. Yoshida S, Yoshino I. Surgical treatment for lung cancer in the elderly Nippon Ronen Igakkai Zasshi. 2009;46(4):317-319 9. Shimoyama T, Yoshiya K, Yamato Y, Koike T, Honmma K. Long-term survival after removal of a malignant peripheral sheath tumor originating in the anterior mediastinum. General Thoracic and Cardiovascular Surgery 2009; 57:310-4. 10. Yukitoshi Satoh, Rira Hoshi, Takeshi Horai, Sakae Okumura, Ken Nakagawa, Yuichi Ishikawa, Satoshi Miyata Association of Cytologic Micropapillary Clusters in Cytology Samples with Lymphatic Spread in Clinical Stage I Lung Adenocarcinomas. Lung Cancer, 64:277-281,2009 11. H. Saji, K. Furukawa, H. Tsutsui, M. Tsuboi, S. Ichinose, J. Usuda, T. Ohira, N. Ikeda, Outcomes of airway stenting for advanced lung cancer with central airway obstruction. Interact Cardiovasc Thorac Surg 11 (2010) 425-428. 12. H. Saji, M. Tsuboi, J. Matsubayashi, K. Miyajima, Y. Shimada, K. Imai, Y. Kato, J. Usuda, N. Kajiwara, O. Uchida, T. Ohira, T. Hirano, K. Mukai, H. Kato, N. Ikeda, Clinical response of large cell neuroendocrine carcinoma of the lung to perioperative adjuvant chemotherapy. Anticancer Drugs 21 (2010) 89-93. ６．研究組織 ① 研究者 ②分担する研究項目名鈴木 ③最終卒業校・ ④所属研究機関 ⑤ 所属研卒業年次・学位及び現在の専門究及び専攻科目機関に（研究実施場所）お局所早期非小細胞肺防衛医科大学・平成 2 順天堂大学医学部付属教授健司がんの標準的治療・術年卒・医学博士・呼吸順天堂医院・呼吸器外科式の確立器外科研究グループ代表・研究事務局・研究総括岡田渡邉吉野小池守人末梢小型非小細胞肺神戸大学大学院医学研広島大学・呼吸器外科がんに対する縮小切究科・平成 7 年卒・医除の第三相試験・WJOG 学博士・胸部外科研究代表末梢小型非小細胞肺金沢大学医学部大学国立がんセンタ－中央俊一がんの縮小手術の妥院・平成 7 年卒・病院・呼吸器外科当性研究・研究分担者医学博士・呼吸器外科学，末梢小型非小細胞肺九州大学大学院医学研千葉大学大学院、医学研一郎がんの縮小手術の妥究科・平成 4 年卒・医究院・胸部外科学当性研究・WJOG 側研学博士・胸部外科学究代表輝明末梢小型非小細胞肺新潟大学医学部・昭和新潟県立がんセンターがんの縮小手術の妥 48 年卒・医学博士・外新潟病院・呼吸器外科当性研究・研究分担者科教授肺科医長教授臨床部長末梢小型非小細胞肺筑波大学医学専門学癌研究会有明病院・呼吸呼吸器外がんの縮小手術の妥群・昭和 58 年・呼吸器器外科科部長当性研究・研究分担者外科学奥村栄近藤晴彦末梢小型非小細胞肺東京大学医学部医学静岡県立静岡がんセンがんの縮小手術の妥科・昭和 56 年卒・医学ター・呼吸器外科当性研究・研究分担者博士・呼吸器外科呼吸器外科部長東山聖彦末梢小型非小細胞肺大阪大学医学部・昭和大阪府立成人病センタがんの縮小手術の妥 55 年卒・医学博士・呼ー・呼吸器外科当性研究・研究分担者吸器外科主任部長中山吉田坪井佐治中嶋吉村治彦末梢小型非小細胞肺群馬大学医学部大学・神奈川県立がんセンタがんの縮小手術の妥昭和 57 年卒、医学博ー・呼吸器外科当性研究士・呼吸器外科研究分担者純司末梢小型非小細胞肺東京大学医学部・昭和国立がんセンター東病がんの縮小手術の妥 59 年卒・医学博士・胸院・外来部呼吸器科当性研究部外科学研究分担者正博末梢小型非小細胞肺東京医科大学医学部・神奈川県立がんセンタがんに対する縮小切昭和 62 年卒・医学博ー・呼吸器外科除の第三相試験・JCOG 士・外科研究事務末梢小型非小細胞肺東京医科大学大学院・東京医科大学外科学第久がんに対する縮小切平成 7 年卒・医学博一講座・呼吸器外科除の第三相試験・JCOG 士・呼吸器外科研究事務隆末梢小型非小細胞肺東京医科大学・平成 6 大阪市立総合医療センがんに対する縮小切年卒・医学博士・呼吸ター・呼吸器外科除の第三相試験・WJOG 器外科研究事務雅裕末梢小型非小細胞肺神戸大学医学部・昭和兵庫県立がんセンタがんに対する縮小切 56 年卒・医学博士・呼ー・呼吸器外科除の第三相試験・研究吸器外科分担者部長医長医長講師副部長部長