www.scientificamerican.com www.childhoodashma.co.uk Medizinische Grundlagen – Pädiatrie: Atopie, Allergie, Asthma Dr. med. Oliver Fuchs, MD PhD (Bern), Dr. von Haunersches Kinderspital der LMU München Aufbau • • • • • • • • Atopische Erkrankungen, Allergien Wheeze, Asthma Pathophysiologie, Epidemiologie Patientenvorstellung Genetik Diagnostik Therapie Prävention 2 Was ist Atopie? • wörtlich: am falschen Ort (α τóπoς) vgl. Utopie („an keinem Ort“) • Definition: vererbbare Neigung, IgE‐vermittelte Allergien vom Soforttyp zu entwickeln 3 Was sind Allergien? • Clemens von Pirquet 1906: “schädliche Immunreaktion” • heute: krankmachende, spezifisch immun‐ vermittelte Überempfindlichkeitsreaktion gegen Fremdsubstanzen • Pseudoallergie: sieht ähnlich aus, ist aber nicht immun‐ vermittelt • Autoimmunität: Immunreaktion gegen körpereigene Antigene 4 Allergische Erkrankungen im Kindesalter • HÄUFIG • Atopische Erkrankungen: • Atopisches Ekzem • Allergische Rhinokonjunktivitis • Asthma bronchiale • Nahrungsmittelallergien • Urtikaria • Kontaktekzeme SELTEN • Hymenopterengiftallergien ‐ Biene ‐ Wespe ‐ Hornisse 5 Was sind Allergien? Allergie vom Soforttyp – Typ I 6 Atopische Dermatitis • Massiver Juckreiz (Pruritus) • Hautläsionen typischer Morphe und Verteilung ‐ Säuglinge/Kinder: Befall der Gesichtshaut, Streckseiten der Extremitäten ‐ Erwachsene: Lichenifikation der Haut der großen Beugen • Chronische oder chronisch‐ rezidivierende Dermatitis • Atopische Erkrankungen in der Eigen‐ oder Familienanamnese 7 Atopische Dermatitis Therapie Zusätzlich immer Basistherapie Deutsche Haut‐und Allergiehilfe e.V. 8 Allergische Rhinokonjunktivitis • Prävalenz im Verlauf des Kindesalters ansteigend, bis zu 20% bei Jugendlichen • 20% saisonal (Pollen), 40% perennial (Milben, Tiere, Schimmel), 40% Mischformen • Besondere Klinik im Kindesalter: Nasenwischen (allergic salute), Schnarchen, Mundgeruch (Mundatmung), dunkle Augenringe • Prognose: Nur 10‐20% Spontanremission, 10‐19% entwickeln ohne SIT innerhalb von 8 ‐ 10 J obstruktive Symptome oder Asthma. 9 Allergische Rhinokonjunktivitis Therapie: ARIA Guidelines Bousquet et al. JACI 2012 10 • • • • • • • • Atopische Erkrankungen, Allergien Wheeze, Asthma Pathophysiologie, Epidemiologie Patientenvorstellung Genetik Diagnostik Therapie Prävention 11 Wheeze, Asthma Asthma im Kindesalter – ein Wolpertinger 12 Wheeze, Asthma • Wheeze und Asthma sind die häufigsten chronischen Erkrankungen im Kindesalter. • Komplexe, multifaktorielle Erkrankung mit genetischem Hintergrund und immunologischen sowie umweltbedingten Triggern. • Entzündung, Obstruktion der Atemwege: Konstriktion der glatten Atemwegsmuskulatur Obstruktion des Lumens durch Exsudate und Mukus Ödem der Atemwegswand • Husten, Wheeze, Enge und/oder Schmerzen in der Brust, eingeschränkte Leistungsfähigkeit (Schule), Müdigkeit Braun‐Fahrländer et al. Eur Resp J 2004, Kuehni et al. Lancet 2001, GINA 2009 und 2011 13 • • • • • • • • Atopische Erkrankungen, Allergien Wheeze, Asthma Pathophysiologie, Epidemiologie Patientenvorstellung Genetik Diagnostik Therapie Prävention 14 Pathophysiologie Asthma, klinische Definition (WHO) Asthma ist eine chronische Entzündung der Atemwege. Bei prädisponierten Patienten kommt es durch diese Entzündung zu variablen Atemwegsobstruktionen und zu einer bronchialen Übererregbarkeit gegenüber einer Vielzahl von möglichen Stimuli. Die Obstruktion ist oft reversibel, entweder spontan oder durch Medikamente. 15 Pathophysiologie Charakteristika 1. Chronische Entzündung der Atemwege 2. Hyperreagibilität 3. Reversible Atemwegsobstruktion 16 Relevante Allergene Andere Asthma-relevante Allergene: Erdnuss, Schimmelpilz, Alternaria tenuis 17 Epidemiologie Lai et al. Thorax 2009 18a Prevalence of asthma in children aged 13-14 years 18b © Global Initiative for Asthma GINA 2014 Appendix Box A1-1; figure provided by R Beasley © Global Initiative for Asthma Epidemiologie 19 Epidemiologie 20 Epidemiologie Bach , JF. NEJM 2002 21 Epidemiologie Melgert et al. Curr Asthma Allergy Rep 2007 22 Epidemiologie • • • • • • • • • Umwelt (Ozone, Abgase) Ernährung (Fisch, Vit.D, Antioxidantien, Probiotika) Adipositas Stillen /Nicht Stillen ? Passivrauch Allergen Exposition (Hausstaubmilbe, Hund, Katze, Pollen etc.) Schimmel Familienanamnese / Gene Frühgeburtlichkeit • Protektiv: Aufwachsen am Bauernhof, viele Geschwister, Kinderkrippe Infektionen (viral/ bakteriell) 23 Epidemiologie Familiäre Belastung bei Asthma 40 35 30 Asthma Heuschnupfen / atopische Dermatitis % 25 20 15 10 5 0 keiner Nur Mutter Nur Vater Beide von Mutius et al, AJRCCM 1996 24 Epidemiologie Point‐of care, prospektiv? Klinische Phänotypen Retrospektiv Epidemiologische Phänotypen 25 Epidemiologie Nach Stein, Thorax 1997 26 Epidemiologie Episodische, transiente obstruktive Symptome: meist viral, Vorschulkinder, FG, Atopie, Exposition zu Rauch, Verlauf 3‐6 LJ, Übergang zu multiple‐trigger möglich Multiple-trigger, kontinuierliche obstruktive Symptome ohne freie Intervalle: diskrete Exazerbationen, RF: Rauchexposition, Allergen, Anstrengung ERS Task Force: Brand et al., ERJ 2008 und 2014 27 • • • • • • • • Atopische Erkrankungen, Allergien Wheeze, Asthma Pathophysiologie, Epidemiologie Patientenvorstellung Genetik Diagnostik Therapie Prävention 28 Patientenvorstellung Patientin 1: Paulina, 11 Monate Anamnese: • Seit Beginn der Infektsaison bereits dreimal Episoden mit pfeifender Atmung nach Schnupfen und Husten. • Dauer jeweils 1‐2 Wochen. • Zwischen den Episoden immer symptomfrei. • Unter Sultanol und Atrovent per Pariboy (Kinderarzt) jeweils rasche Besserung. Patient 2: Paul, 5 ½ Jahre 29 Patientenvorstellung Patientin 1: Paulina, 11 Monate Anamnese ‐Fortsetzung: •Schwangerschaft unauffällig, spontan Reifgeborene, regel‐ rechte postnatale Adaptation. •Gestillt bis Alter 6 Monate, Beikost unproblematisch, keine Neurodermitis. •FA: Spastische Bronchitis als Kind ms. AR vs. •UA: kein Rauchen aktuell oder in Schwangerschaft, keine Haustiere, kein Schimmel. Patient 2: Paul, 5 ½ Jahre 30 Patientenvorstellung Patientin 1: Paulina, 11 Monate Patient 2: Paul, 5 ½ Jahre Anamnese: Anamnese: • Seit Beginn der Infektsaison •Seit dem Alter von 2 Jahren bereits dreimal Episoden mit Episoden von pfeifender Atmung pfeifender Atmung nach mal nach Schnupfen/ Husten Schnupfen und Husten. aber auch ohne. • Dauer jeweils 1‐2 Wochen. •Zuerst Herbst/Winter, zuletzt eher ganzjährig, neu auch • Zwischen den Episoden immer Dauerschnupfen. symptomfrei. • Unter Sultanol und Atrovent •Dauer jeweils bis 2 Wochen. per Pariboy (Kinderarzt) •Seit einem Jahr auch jeweils rasche Besserung. Anstrengungsbeschwerden ohne Infekt. 31 Patientenvorstellung Patientin 1: Paulina, 11 Monate Anamnese ‐Fortsetzung: •Schwangerschaft unauffällig, spontan Reifgeborene, regel‐ rechte postnatale Adaptation. •Gestillt bis Alter 6 Monate, Beikost unproblematisch, keine Neurodermitis. •FA: Spastische Bronchitis als Kind ms. AR vs. •UA: kein Rauchen aktuell aber in Schwangerschaft. Patient 2: Paul, 5 ½ Jahre Anamnese ‐Fortsetzung: •Zuerst Sultanol und Pulmicort per Pariboy, jetzt Pulmicort dauerhaft, zus. b.B. Sultanol. •Schwangerschaft unauffällig, spontan Reifgeborener, regel‐ rechte postnatale Adaptation. •Gestillt bis Alter 2 Monate, Beikost unproblematisch, keine Neurodermitis. •FA: AR ms. (Pollen). •UA: unauffällig. 32 Patientenvorstellung Patientin 1: Paulina, 11 Monate Zusammenfassung: •Einzeln abgrenzbare, infekt‐ assoziierte Beschwerden, erst IDOL, dann untere Atemwege. •Aktuell Beschwerden in Infektsaison. •Keine Allergien. •Sultanol und Atrovent p.i. helfen. •FA „spastische Bronchitis“ ms. als Kind, AR vs. •UA Rauchen! Patient 2: Paul, 5 ½ Jahre Zusammenfassung: •Zuerst vereinzelte infekt‐ assoziierte Beschwerden, erst IDOL, dann untere Atemwege. •Dann auch intermittierende Beschwerden ohne Infekt. •Zuerst saisonal (Infekt), dann eher über das ganze Jahr verteilt. •Sultanol p.i. hat geholfen, neu Pulmicort Dauertherapie. •FA auffällig für Mutter mit AR. 33 Patientenvorstellung Patientin 1: Paulina, 11 Monate Verdachtsdiagnose: Patient 2: Paul, 5 ½ Jahre Verdachtsdiagnose: Viral wheeze Multi‐trigger wheeze 34 • • • • • • • • Atopische Erkrankungen, Allergien Wheeze, Asthma Pathophysiologie, Epidemiologie Patientenvorstellung Genetik Diagnostik Therapie Prävention 35 Genetik Kandidatengene • Bekannte Gene, deren Genprodukte in der Pathogenese des Asthma bronchiale eine Rolle spielen könnten. • Die Assoziation häufiger auftretender Mutationen derartiger Gene, sog. Polymorphismen (SNP‘s), mit Asthma wird untersucht. 36 Vercelli, Nat Rev Immunol 2008 37 Genetik Single nucleotide polymorphisms (SNPs) Manolio, NEJM 2010 38 Genetik GWASs Manolio, NEJM 2010 39 Genetik GABRIEL Studie: GWAS ORMDL3/GSDMB Moffatt and Kabesch et al. Nature 2007 40 Genetik Moffatt et al. NEJM 2012 41 • • • • • • • • Atopische Erkrankungen, Allergien Wheeze, Asthma Pathophysiologie, Epidemiologie Patientenvorstellung Genetik Diagnostik Therapie Prävention 42 Diagnostik • • • • • • • • • • • Husten und Pfeifen / Giemen Dauer Charakter: trocken, produktiv, bellend, ziehend, anfallsartig Zeitpunkt des Hustens: morgens, tagsüber, abends, nachts Auslöser: Nebel / Temperaturwechsel / Kälte / Anstrengung • Aufregung / Jahreszeit Allergien Familienanamnese für Allergien, Neurodermitis, Nahrungsmittelallergie Rez. Infekte, viral ? Gedeihen Frühgeburt, Beatmung, BPD Rauchexposition Klinische Untersuchung 43 Diagnostik Reversible Atemwegsobstruktion • Lungenfunktion (ab etwa 6 Jahren) • Testung der bronchialen Reagibilität, z.B. Spasmolysetestung, Provokation Allergiediagnostik • Pricktestung • RAST • Eosinophile im Diff‐BB. 44 Diagnostik 45 Lungenfunktion 46 47 Typical spirometric tracings Flow Volume Normal FEV1 Asthma (after BD) Normal Asthma (before BD) Asthma (after BD) Asthma (before BD) 1 2 3 4 5 Volume Time (seconds) Note: Each FEV1 represents the highest of three reproducible measurements 48 GINA 2014 © Global Initiative for Asthma Diagnostik 49 Diagnostik Röntgen‐Thorax FeNO 50 Diagnostik: Auswaschverfahren 51 • • • • • • • • Atopische Erkrankungen, Allergien Wheeze, Asthma Pathophysiologie, Epidemiologie Patientenvorstellung Genetik Diagnostik Therapie Prävention 52 GINA guidelines Erwachsene (2014) Schulkinder (2014) Vorschulkinder (2009) www.ginasthma.org 53 Therapie‐Ziele 1. Vermeidung von: • akuten und chronischen Krankheitserscheinungen • einer krankheitsbedingten Beeinträchtigung der physischen, psychischen und geistigen Entwicklung • einer krankheitsbedingten Beeinträchtigung der körperlichen und sozialen Aktivitäten im Alltag • Komplikationen und Folgeschäden • unerwünschten Wirkungen der Therapie 2. Normalisierung bzw. Anstreben der bestmöglichen Lungenfunktion und Reduktion der bronchialen Hyperreagibilität 3. Verbesserung der gesundheits‐ und asthmabezogenen Lebensqualität 54 Therapie‐Säulen • Allergenkarenz • Verminderung der Passivrauchexposition • Inhalationstherapie als Bedarfs‐ und Dauertherapie • Stufenplan 55 Therapie “Controller” und “Reliever” Controller: täglich, langfristig, zur Asthmakontrolle Inhalative oder systemische Steroide, LTRA, langwirksame inhalative β2‐Agonisten (LABA) in Kombination mit inhalativen Steroiden, Theophylline, Cromone und Anti‐IgE. Reliever: bei Bedarf, kurzwirksam, zur Bronchodilatation Kurzwirksame inhalative β2‐Agonisten (SABA), inhalative Anticholinergica 56 Therapie Definition der klinischen Kontrolle (GINA 2011): Charakteristik Ebene der Kontrolle Kontrolliert (alle) Teilweise kontrolliert (irgendeine) Unkontrolliert Symptome tagsüber Keine (≤ 2x / Woche) > 2x / Woche Einschränkung der Aktivität Keine Jede Symptome nachts, nächtliches Erwachen Keine Jede 3 oder mehr Eigenschaften teilweise kontrolliertes Asthma Reliever‐/ Rescue‐ Therapie Keine (≤ 2x / Woche) > 2x / Woche Lungenfunktion (PEF oder FEV1) Normal < 80% pred. oder bester Wert ODER Exazerbation 57 Therapie Stufe 1 Stufe 2 SABA nach Bedarf Optionen Controller Stufe 3 Stufe 4 Stufe 5 SABA nach Bedarf Eine Option Eine Option Eine oder zwei Optionen Zusätzlich zu Stufe 4 Low‐dose ICS Low‐dose ICS + LABA Medium‐ or high‐ dose ICS + LABA Orales Steroid (niedrigste Dosis) Medium‐ oder high‐dose ICS LTRA Leukotrien‐ rezeptor‐ antagonist (LTRA) Low‐dose ICS + LTRA Low‐dose ICS + Theophyllin Theophyllin Anti‐IgE Behandlung 58 Therapie teilweise kontrolliert unkontrolliert Exazerbation steigern kontrolliert Vorgehen senken Ebene der Kontrolle finde die niedrigste Dosis für Kontrolle Steigere Dosis für Kontrolle Steigere Dosis für Kontrolle Als Exazerbation behandeln * * SABA 2-4 Hübe alle 20’ während der 1. Stunde, dann abhängig von Schweregrad, orales Steroid (0.5 - 1 mg Prednisolon/kg während 24h) 59a The control-based asthma management cycle NEW! 59b GINA 2014, Box 3-2 © Global Initiative for Asthma Therapie PRINZIPIEN: Ähnliche Vorgehensweise wie bei Erwachsenen, aber • • • • • Zulassung beachten Dosierung beachten Altersabhängigkeit eventuell weniger / mehr Wirkung / Nebenwirkungen Anwendung unterschiedlich • DATENLAGE für neue Medikamente bei Kindern 60 Therapie Inhalationssysteme http://www.lungenaerzte-im-netz.de/video/inhalation/Dosieraerosol.htm http://www.lungenaerzte-im-netz.de/video/inhalation/Aerochamber.htm http://www.lungenaerzte-im-netz.de/video/inhalation/Diskus.htm Asthmaschulung ! 61 Therapie Lungendeposition bei 3 Jahre altem Kind Nicht dicht anliegende Maske Weinen bei der Inhalation Ruhige Atmung 0,1% 1% 5% Wildhaber J. Inhalation therapy in asthma. J Pediatr 1999; 135: 28‐33. 62 Therapie Lungendeposition mit Spacer 50 % Lung deposition 40 30 20 10 0 1-4 years 5-6 years 7-12 years Wildhaber. High percentage lung delivery in children from detergent‐treated spacers. Pediatr Pulmonol 2000; 29: 389‐393. 63 • • • • • • • • Atopische Erkrankungen, Allergien Wheeze, Asthma Pathophysiologie, Epidemiologie Patientenvorstellung Genetik Diagnostik Therapie Prävention 64 Prävention 65 Prävention Speziell bei Kindern zu bedenken: –Hausstaubmilben und Kuscheltiere –Innenraumbelastung –Haustiere –Schulung von Kindern und Eltern 66 Prävention 67 Prävention Mikrobielle Diversität N Engl J Med 2011 68 Hygiene‐Hypothese 12% Heuschnupfen-Prävalenz (Alter 11 Jahre) ältere Geschwister (p<0.001) 10% jüngere Geschwister (p=0.001) Die Hygiene-Hypothese 8% 6% 4% 2% 0% 0 1 2 3 4 und mehr Anzahl Geschwister Strachan DP, BMJ 1989; 299:1259 69 Vorgeschichte Effekte der Luftverschmutzung auf Atemwegserkrankungen in Ost und West? 70 Prevalence among 9-11 year old children (%) Ost‐West 0.4 München Leipzig 0.3 ! 0.2 ? ? 0.1 0 Bronchitis Asthma Hay fever von Mutius et al. BMJ 305:1395 (1992) 71 Innenraumexposition Holz und Kohle zum Heizen und Kochen von Mutius et al. BMJ 312:1448 (1996) 72 Schlussfolgerungen der Autoren … use of home wood or coal burning stoves may be a surrogate of a more traditional lifestyle ... ... assume that most of these large families … were farmers … 73 Farming Effect 35 30 Stables and farm milk in the 1st year of life Stables, but no farm milk in the 1st year of life Prevalence (%) Farm milk, but no stables in the 1st year of life 25 20 Farm milk, stables, or both after the 1st year of life Neither stables nor farm milk exposure 15 10 5 0 Asthma diagnosis At least one wheeze attack in past 12 months Hay fever Runny nose and itchy eyes in past 12 months Riedler et al., Lancet 2001; 358:1129 Atopic sensitisation 74 Mikrobielle Diversität Mikrobielle Diversität Ege et al., N Engl J Med 2011; 364:8 75 Mechanismen des Farm-Effekts von Mutius & Vercelli, Nat Rev Immunol 2010 76 repliziert in > 30 Studien Vercelli and von Mutius Nat Rev Immunol 2010 77 von Mutius & Vercelli, Nat Rev Immunol 2010 Danke Pädiatrische Allergologie Asthma- und Allergieambulanz Dr. von Haunersches Kinderspital der LMU Deutsches Zentrum für Lungenforschung (DZL) Dr. med. Oliver Fuchs, MD PhD (Bern)
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