Ivermectin

Pharmazeutische Chemie - Ivermectin
Ivermectin (Soolantra®)
Der Arzneistoff Ivermectin ist aufgrund seiner anthelminthischen, antiparasitären
Wirkungen als peroral zu applizierendes Tierarzneimittel (insbesondere auch zur
Anwendung bei Pferden) schon lange Zeit bekannt. Nun ist Ivermectin auch in Form
einer Creme (Soolantra® 10mg/g) als Humanarzneimittel zugelassen worden. Es ist
indiziert zur topischen Behandlung entzündlicher Läsionen der papulopustulösen
Rosazea. Die Soolantra®-Creme wird einmal täglich dünn im Gesicht aufgetragen,
jeweils ein erbsengroßes Stück Salbenstrang für Stirn, Kinn, Nase und beide
Wangen unter Aussparung der Augen, Lippen und Schleimhäute. Ein
Behandlungszyklus dauert bis zu vier Monate (Fachinformation Soolantra® 2015).
Abbildung 1
Ivermectin gehört zur Gruppe der Avermectine, die als Naturstoffe im Rahmen eines
gerichteten Screenings nach Mitteln gegen Fadenwürmer in den 1970er Jahren
entdeckt und aus Streptomyces avermitilis isoliert wurden. Die Avermectine bilden
eine Gruppe von acht eng miteinander verwandten Makrozyklen mit
außergewöhnlicher anthelminthischer Aktivität. Die Avermectine sind 16-gliedrige
makrozyklische Lactone mit einem integrierten Spiroketal-System (s. Abbildung 2).
Sie besitzen am C-13 des Aglykons zwei glykosidisch gebundene OleandroseMoleküle. Dieses α-L-Oleandrosyl-α-L-oleandrosyloxy-Disaccharid ist typisch für die
Avermectine und unterscheidet sie von den verwandten Milbemycinen. Die
Avermectine lassen sich in Avermectine der A-Reihe und Avermectine der B-Reihe
einteilen. Die B-Reihen-Avermectine besitzen eine freie 5-OH-Gruppe, wohingegen
die A-Reihen-Avermectine eine 5-Methoxy-Gruppe aufweisen. Im Allgemeinen sind
die Verbindungen der B-Reihe mit freier Hydroxyl-Funktion wirksamer als die der A1
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Reihe. (Hotson 1982, Campbell und Benz 1984, Fisher und Mrozik 1992, Habermehl
et al. 2008, Crump und Omura 2011, Awasthi et al. 2012).
Abbildung 2: Strukureller Aufbau der Avermectine am Beispiel des Ivermectins
Ivermectin ist ein halbsynthetisch hergestelltes Avermectin-Derivat. Ausgangspunkt
für die Synthese des Ivermectins ist das Avermectin B1a/b (= Abamectin). Die cis-Δ22Doppelbindung des Avermectins B1a/b wird selektiv reduziert (s. Abbildung 3)
(Awasthi et al. 2012).
Abbildung 3:
Synthese des Ivermectins B1a aus Avermectin B1a durch selektive Hydrierung
der Δ22-Doppelbindung
Dementsprechend stellt Ivermectin ein hydriertes AvermectinB 1a/b (= 22,23Dihydroavermectin B1a/b) dar. Die Substanz ist ein Gemisch der zwei Derivate 22,232
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Dihydroavermectin B1a (90%) und 22,23-Dihydroavermectin B1b (10%). Der
strukturelle Unterschied zwischen dem B1a- und dem B1b-Molekül besteht nur in einer
zusätzlichen Methyl-Gruppe beim B1a-Molekül in der aliphatischen Seitenkette am
Spiroketal-System (s. Abbildung 1) (Awasthi et al. 2012).
Die anthelminthischen und antiparasitären Wirkungen des Ivermectins werden durch
eine selektive und hochaffine Bindung an Glutamat-aktivierte Chlorid-Kanäle
hervorgerufen. Diese kommen ausschließlich bei Wirbellosen vor. Der durch die
Ivermectin-Bindung induzierte Chlorid-Einstrom führt zu einer Hyperpolarisation und
folglich zu einer Blockade der Erregungsleitung (Wolstenholme 2011,
Fachinformation Soolantra® 2015). Zusätzlich besitzt Ivermectin eine
antientzündliche Wirkkomponente, indem die Produktion antientzündlicher Zytokine
gehemmt wird. Der Wirkmechanismus bei der Rosazea ist nicht bekannt, allerdings
soll die Wirksamkeit sowohl mit der antientzündlichen Wirkung als auch mit der
Abtötung von Demodex-Milben, die wohl bei der Entzündung der Haut eine Rolle
spielen, in Zusammenhang gebracht werden können (Fachinformation Soolantra®
2015).
Literatur:
Awasthi, A. et al. Chem Pharm Bull (Tokyo) 2012, 60, 931
Campbell, W.C. und Benz, G.W. J Vet Pharmacol Ther 1984, 7, 1
Crump, A. und Omura, S. Proc Jpn Acad Ser B Phys Biol Sci 2011, 87, 13
Fachinformation Soolantra® 2015, Galderma Laboratorium GmbH
Fisher, M.H. und Mrozik, H. Annu Rev Pharmacol Toxicol 1992, 32, 537
Habermehl, G.G. et al. In: Naturstoffchemie 2008, 3. Aufl. Springer-Verlag
Hotson, I.K. J S Afr Vet Assoc 1982, 53, 87
Wolstenholme, A.J. Int J Parasitol Drugs Drug Resist 2011, 1, 2
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