厚生労働科学研究費補助金成育疾患克服等次世代育成基盤研究事業 (総合)研究報告書直接リプログラミング法による人工心筋細胞の作製研究代表者王英正岡山大学病院教授研究要旨近年報告された特定諸因子群による線維芽細胞の人工多能性幹(iPS)細胞及び人工心筋(iCM)細胞への直接再プログラム化の研究成果から、次世代の心筋再生医療法として、未分化な前駆・幹細胞からさらに細胞分化系統を制御した高純度の成熟心血管細胞の移植法や複数遺伝子群の導入による心筋再生医療が可能となった。本研究目的は、心臓内幹細胞から直接リプログラミング法を用いてヒト成熟心筋細胞を作製することで新たな心筋再生医療を開発することである。研究分担者: 伊藤浩存期間も 6 か月と大変厳しい状況である。一方、本邦では重度小児心不全に対する心臓移植事業は岡山大学大学院医歯薬学総合研究科進んでいなく、代替医療として心臓内幹細胞自家循環器内科教授移植法が大いに期待されている。直接心筋リプログラミング法による線維芽細 A. 研究目的胞から人工的心筋細胞への系統誘導の関する研究重症心不全に対する治療法として、機械的人が、2010年にマウス由来の細胞で初めて成功した工心臓の埋め込みが目下のところ主流の先端医療こと(3因子法)が発表され、2013年に入り、ヒであるが、高額な医療費と長期間の抗凝固療法がトでも有効な誘導法 ( 6 因子法) が報告されるよ問題視されている。うになった。しかしながら、再生医療実用化に向社会的背景として、我が国での小児心臓移植・けて心筋細胞への直接リプログラミング法は、よの適応症例は毎年約 5 0 例程度といわれている。り心筋細胞系統の高い細胞種を用いて特異性の高しかしながら、厚生労働省による統計調査では、い因子群で誘導することが必須不可欠であり、最 status1 で申請後に心臓移植適応と判断されてかもヒト心筋細胞に分化しうるポテンシャルを持つらの 1 年生存率は、成人の約 7 0 % に比べ小児では心臓内幹細胞から心筋細胞への直接リプログラミ 3 0 % 前後と極めて低く、かっ、死亡までの平均生ングする方法はいまだ確立されていない。具体的に近年の研究から、マウス心臓内線維テムにて細胞内に導入する。細胞の分化後の特性芽細胞はGATA4,Tbx5,Mef2c,Hand2の転写因判定に対応して、リポーター遺伝子を制御するプ子群により直接心筋細胞に形質変換できることがロモーターとして、全細胞を可視化するPGKと心報告されたが、標的細胞への遺伝子導入効率によ筋細胞のみを選択的に判別するalpha MHCプロりその心筋誘導効率が左右されることが問題となモーターの2種類を使い分ける。 - n っている (Ce 142: 375;2010, N atu r e. 485: 心筋細胞への分化誘導の効率を向上させる 599;2012, Nature・. 485:593;2012, Circ R es.111: ため、ラット新生児心筋細胞との共培養実験も同 50;2012)。時に進める。また、共培養後の細胞間融合による . 一方、最近ヒト心筋細胞へ直接誘導する転写心筋分化の判定を容易にするため、ラット心筋細因子群はmicroRNA(mir 1 , m i r 1 3 3 ) を含む 6 - 胞培養液を10 % に希釈した培養血清で、 3因子導因子を必要とする誘導法が報告されているが、再入した心臓内幹細胞を一定期間培養し効果判定生医療への臨床実用化に際し、より特異性の高いを行う。 . - . _ 因子群に絞り込むことと i n vivoでの実証が必須人工心筋細胞の分化および成熟性にっいて不可欠である( P roc Natf. Acad Sa i US A;2013)。は、各種心筋構造タンパクの定量的RT PCRや免 - これらの画期的な研究成果により、複数の心疫組織染色で判定し、さらに細胞機能評価として、筋に必須な転写因子群を細胞内に導入することにカルシウムの取り込みや各種イオンチャンネルよって、異なった細胞系統から直接心筋細胞にリの遺伝子発現形態にっいて定量的に検証する。プログラミングできることが明らかにされた。し 2. 複合多因子群の遺伝子導入による系統誘導かしながら、再生医療に用いることが可能な人工の効率化ヒト心筋細胞の作成はいまだ報告がない。 GATA4,Tbx5,Mef2C以外の直接リプログラミ本研究では、最も心筋細胞への系統譜が近いング因子群の候補として、近年マウスの実験や本ヒト心臓幹細胞を用いて、上記の3因子に加え、研究室での疾患特異的iPS細胞用いた網羅的遺伝成熟心筋細胞の作製に必要不可欠な直接心筋リプ子解析として、 M y o c a r d i n , H a n d 2 , m i r 1, ログラミング法の確立をめざす。 m i r 133が挙げられている。当初3因子法による心 - - ・筋系統誘導実験が進まないときには、上記の4因 B. 研究方法子群を併用した合計7因子群を用いた細胞性質改 1. ヒト心臓内幹細胞から成熟心筋細胞への直変法に切り替えて実験を進めていく。接リプログラミング 3. 生体内での心筋細包への再プログラム化成熟心筋細胞への直接リプログラミング法ヒト培養細胞系において、上記の候補7因子は、従来報告されたGATA4,Tbx5,Mef2Cの遺伝群で心筋分化誘導できることを確認したのち、候子導入法を用いて検討し、対象とする細胞をより補因子群を用いた心筋梗塞モデルへの遺伝子導入心筋細胞の系譜に近い心臓内幹細胞を用いる。導による心筋系統誘導を行う。入前の幹細胞を経時的に可視化するためリポーている4因子群を用いたヒト人工心筋細胞を心筋タ一遺伝子として、 e G F P をレンチウイルスシス梗塞ヌードマウスに移植し心筋再生能を検討する。 24 一方、既に報告され (倫理面への配慮) 1. ヒト心臓組織の入手は、外部委員を含めた岡最もヒト成熟心筋細胞の系譜に近いヒト心臓山大学倫理委員会にて審査承認されたプロト内幹細胞にGATA4,Tbx5,Mef2Cの8因子を遺伝コル ( 承認 766号)に従順し、患者さんへの子導入後、2~ 4週目にかけて細胞の心筋分化形態インフォームドコンセントを徹底して行い、にっいて心筋構造タンパクであるalpha MHCプ患者さんの同意のもと不要となった余剰組織ロモータ一制御下でのeGFPの蛍光発色度に関しを研究開発に使用する。同意した文書は体組てFACSで定量した。3因子導入後2週目より約織の採取直前まで患者さんの意思によって任 5%のヒト心筋細胞分化が観察され、この現象は4 意撤回できるよう、患者さんの人権尊重を第週目にかけて徐々に増加し、最大で10 % 前後のヒー 2. 3. C. 研究結果 - とする。ト心筋細胞分化を確認した。個人情報の保護を最優先し、ヒト組織の取りマイクロアレイによる包括的遺伝子解析では、扱いに関する資料の提出及び調査には積極的 8 因子による直接リプログラミング法では、心筋に協力する。また、提供していただいたヒト分化過程においてMyH6,actinin,MyL7,NPPA, 組織は幹細胞の分離のみに全て使用し、遺伝 T P M 1 , T N N Tといった心筋構造タンパクの発現子解析等をはじめとする倫理委員会で承認さ上昇を有意に認めた。一方、心筋収縮に重要なカれていない研究日的には一切使用しない。ルシウムの取り込みの指標である P L N , CASQ2, 遺伝子組み換え実験 ( 承認 9 0 6 8 号 ) やレト' ATP2A2, R Y R 2 といったカルシウム動態に関すロ及びレンチウイルスの感染は P 2 レベルのる調節タンパクは成熟心筋細胞に比べ、基準レベ実験室で行い、移植された動物は隔離した遺ルまで到達していないことが明らかとなった。 . 伝子操作動物管理施設にて飼育を行う。 4. 5. また、心臓組織由来の全細胞のうち、成熟心筋動物実験計画書(承認389号)に従い、動物細胞は酵素消化により死減するが、初期培養のう施設への実験動物の導入に当たっては、必要ち、生存しうる細胞種として、心臓内幹細胞と心に応じて適切な検疫、隔離飼育等を行うこと臓内線維芽細胞でその多くを占めていた。そこで、により、実験実施者、飼養者及び他の実験動心臓内幹細胞を幹細胞特異的認識抗原である物の健康を損ねることのないように講じる。 S I RPA、心臓内線維芽細胞を線維芽細胞固有の表マウス及びラットの使用実験は、動物愛護の面抗原であるDDR2でそれぞれFACSを用いて純条約精神に則り、動物を適切な麻酔下で手術化精製し、 3因子の遺伝子導入後における心筋細及び移植行為を行う。心標本の取り出し等の胞分化度にっいて比較検討した。状況においても、動物の安楽死を最重要事項 6. ヒト心臓内幹細胞はDDR2陰性でSIRPA陽性として守り、動物の虐待を避ける。細胞であり、心臓内のDDR2陽性細胞はすべて線実験動物の生理、生態、習性等に応じ、かっ、維芽細胞で構成され、心筋前駆細胞の特徴である実験等の目的の達成に支障を及ぼさない範囲各種心筋固有の転写因子 ( N k x 2.5, GATA4, で、適切に給餌及び給水を行うこと。 H a n d 1 , H a n d 2 , T b x 5 , Mef2C)はDDR2陰性で 25 かっSIRPA陽性の心臓内幹細胞において、強く合計7因子群を用いたヒト心筋細胞への直接リプ発現していることを確認した。ログラミング法に取り組んでいく予定である。このように心筋細胞に分化しうるェリート細 E. 結論胞である心臓内幹細胞は心臓内線維芽細胞に比べ、 3因子導入後における心筋細胞分化効率にお臨床的には心不全疾患の治療は心筋細胞再生いて、約 5 倍高く心筋細胞へ分化するポテンシャのみに依存するわけでないため、血管新生作用やルを持つていることが判明した。ドナ一細胞より分泌されるサイトカイン効果などにより、障害を受けた心筋組織に修復が行われ、 D. 考察結果的に機能改善にっながっている臨床試験成果 , , が多く報告されている。心臓は心筋細胞、線維芽細胞、血管平滑筋細胞、血管内皮細胞、ベースメーカー細胞ならびに最新の心筋細胞再生法として、マウスでは心交感・副交感神経支配により成り立つ複雑な臓器臓内線維芽細胞にGATA4,Tbx5,Mef2Cの3因子である。重度な障害を受けた心筋および付随細胞を導入することにより、機能的心筋細胞に誘導すは心不全疾患を生じるが、最も作業心筋の実質的ることは可能であるが、ヒト組織では、心臓内線機能を反映するのは個々における心筋細胞の駆維芽細胞に比べ、心筋前駆細胞の方が、同一の3 動力と絶対細胞数である。因子群導入法において、高率に心筋細胞への誘導が可能であった。従来マウスで報告されたきた心臓内線維芽細胞への複合遺伝子導入法による直接心筋リプしかしながら、人工的ヒト心筋細胞の誘導過ログラミングに比べ、より心筋細胞に近い系譜を程は、マウスより制御機構が複雑で、Myocardin, 持つ心臓内幹細胞に同一遺伝子群を導入した方 Hand2, m i r 1 , m i r 133といった候補因子群の追が、高率に人工的ヒト心筋細胞を作製することが加によるより成熟度の高い心筋細胞に誘導するできることが明らかとなった。必要性があることが示唆された。今後、既報の6 - - 一方、ヒト心臓内幹細胞に対して、GATA4, 因子法以外の新規リプログラミング因子群によ Tbx5,Mef2Cの3因子導入により、マウスに見らる最適化が機能的ヒト作業心筋細胞の作成に必れた機能的な作業心筋細胞までの直接再プログ須不可欠である ( f)roc ラム化まで完全には至つていないものの、複数の US A; 2 0 1 3 ) 。 Nat1 Acad S c1. 成熟心筋細胞で発現がみられる構造タンパクの臨床の現場では重篤な心不全疾患が多く存遺伝子プロファイルが上昇していることから、前在し、より多くの実質的心筋細胞再生をもたらす駆細胞から心筋細胞に系統誘導が進んでいるこ技術開発が、より広い領域において心機能改善をとが確実である。もたらし、救命率の高い治療法にっながると考えしかし、成熟心筋細胞として機能するためにられている。この問題を解決すべく、本研究はiP S 必須なカルシウム調節タンパクの発現量は十分細胞作製技術を応用した直接リプログラミングでなく、今後、ヒト心臓内幹細胞に対して、法による心筋細胞再生法であり、今後の臨床応用 - - に向けた継続的な研究開発が期待される。 Myocardin,Hand2,mir l , m i r 133を取り入れた 26 5. Kijima Y, Ta Iiiguchi Akagi M, T, , F. 研究発表 Nakagawa K , K u s a n o K , I t o H , S a n o S . 論文発表 Torn a t r i a l s e p t u m during transcatheter 1. ・ Nakamura K A k a g i S , 0 g a w a A , K u s a n o closure of atrialseptaldefectvisualized by M , M a t s u b a r a H,Miura D,Fuke S,Nishii real time N, Nagase S , K o h n o K , M o r i t a H , 0 t o T, transesophagealechocar (iiography. J A m - , Soc 0 h e T, Ito H. Pro apoptotic effects of Nov;28(11):1222.e5 8. , - - with idiopathic pulmonary 6. N , M u r a k a m i M , N a k a m u r a K,KusanoKF, , Ito arterial H, Ohe T. Electroanatomical correlation of repolarization abnormalities Take Y,Morita H , W u J , N a g a s e S,Morita i n Brugada syndrome:detection of t y p e 1 S , T o h N , N i s h ii N , N a k a m ura K , K u s a n o electrocardiogram i n the right ventricular W , 0 h e T , I t o H,Zipes DP . Spontaneous outflow tract. in J A m Cau Cardio1 , . 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IwamotoM,MiyoshiT,DoiM,Takeda K, , O bstruction With Significant Aortic Kajiya M,Nosaka K,Nakayama R, Stenosis Diagnosed by Triphasic Doppler Hirohata, S , U s u i S , Kusachi S , S a k a n e K, F1ow Pattern:Multiple Levels of Left Nakamura K , I t o H:Elevated serum ~ , - Ventricular O u tflow Tract O bstruction . J adipocyte fatty acid binding protein Co11 Cardio1.2012Nov20;60(21):2252. concentrations are independently 3 7 . S a i t o Y , N a k a m u r a K , M i y a j i K A k a g i S, associated with renaldysfunction i n Mizoguchi H , 0 g a w a A , F u k e S , F u j i o H, patients w i t h stable angina pectoris. Kiyooka T,Nagase S , K o h n o K,Morita H, Cardiovasc Diabetol.2012Mar21;11:26. Kusano K]ll1, M a t s u b a r a H , 0 h e T , I t o H: 42.Takaya Y, Taniguchi M: Sugawara M, , , , testing vasoreactivity with Nobusada S , K u s a n o K A k a g i T , I t o H: nicardipine i n patients with pulmonary Evaluation ofexercise capacity using wave arteria1 hypertension. 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N a k a m u r a K, A ],(agi S, 0 g a w a A , K u s a n o 永瀬聡、村上正人、多田幡 N,Nagase S , K o h n o K,Morita H, 0 t o T, 伊藤 , Yamanaka R , 0 t s u k a F , M i u r a A , Y u t a n i C, , 0 h e T , I t o H : P r o apoptotic e ffects of Early Repolarization a t Left Ventricular Epicardia1 伸洋、草野研吾、大江 hypertension.Int J Cardiol.2012Aug 4 7. N a k a m u r a K A k a g i S , 0 g a w a A , K u s a n o KF:, M a t s u b a r a H, M i u r a D , F u k e S , N i s h i i N , N a g a s e S , K o h n o K , M o r i t a H , 0 t o T, , Yamanaka R,〇tsuka F , M i u r a A, Yutani C, - imatinib o n PDGF stimulated pulmonary artery smooth muscle cells from patients pulmonary arterial hypertension. I n t J Cardiol. 2012 Aug - Tachycaridia _ i n ・ an Heart R h y t h m 2 0 l 0 徳尚、西井伸洋、森田杜永瀬宏、谷口学、聡、中村一文、草野研吾、伊藤浩 Defibr加ation Threshold Testing During Implantable Implantation - Cardioverter Defibrillator Transient Causes Impairment of Cardiac Function Heart 幡学会発表聡、村上正人、多田毅、田中正道、中川晃志、西井伸洋、中村一文、幡芳樹、宏、河野晋久、草野研吾、伊藤浩 Prevalence a n d Clinical Significance of Aneurysm - in Hypertrophic Cardiomyopathy Low Prevalence but High Risk of Sustained Ventricular Tachycardia. Heart R h y t h m 2 0 1 0 2. and ExperimentalModelof Brugada Syndrome 西井伸洋、森田 Apica1 Patients Rhythm2010 23;l59(2):100 6. 森田浩、 Jiashin 透、伊藤 , 0 h e T, Ito H: Pro apoptotic effects of 永瀬 is W u Mapping of Polymorphic Ventricular - 23;159(2):100 6. 1. Potentia1 宏、DouglasP.Zipes,永瀬聡、西井森田 w i t h idiopathic pulmonary arterial idiopathic 浩 i n Brugada Syndrome Heart Rhythm2010 artery smooth muscle cells from patients with 宏、河野晋久、草野研吾、芳樹、森田 Associated w i t h FatalArrhythmic Events - imatinib on PDGF stimulated pulmonary - . 中川晃志、三浦大志、西井伸洋、中村一文、 W,Matsubara H,Miura D,Fuke S,Nishii - 毅、田中正道、草野研吾、森藍子、森田宏、寒川睦子、野坂和正、大江透、伊藤浩ECGChanges - During Japanese Style Hot Bathing in Patients with Brugada Sydrome Heart 宏、永瀬聡、中村一文、芳樹、河野晋久、草野研吾、伊藤浩Two Cases of Inappropriate ICD Therapies due to T Wave O versensing Indused by Body Twisting Heart Rhythm2010 宏、永瀬森田草野研吾、大江聡、西井伸洋、中村一文、浩Exercise 透、伊藤 Aggregates Fragmented QRS i n Patients w i t h Brugada Syndrome Heart Rhythm 2010 杜徳尚、伊藤浩TransientDeterioration of Left-Ventricular Diastolic Function Caused by Defibrillation Threshold Testing During - Implantable Cardioverter Defi brillator Implantation:Its Impact on 1g . C a 2 + T r a n s i e n t a n d ClinicalEvidence 第 Proliferation ofCells Isolated from Patients 83回米国心臓学会 9. 中村一文、伊藤 I m a tinib i n the 浩 - Presence of Platelet derived Growth Factor Proliferation Inhibits 浩 Bosentan Inhibits 15.小川愛子、伊藤 and Induces w i t h Chronic Thromboembolic Pulmonary Hypertension第83回米国心臓学会 16. 三浦浩DifferencesofDiameter 綾、伊藤 Apoptosis i n Pulmonary Artery Smooth of Pulmonary Capillary Vessels i n Patients Muscle Cells from Patients with Idiopathic with PulmonaryArterialHypertension第83回 Scanning Electron Microscope 第 8 3 回米国米国心臓学会心臓学会 10.三好亨、伊藤浩Cd44Contributestothe Using Hypertension Pulmonary 17. Catheter Closure of AtrialSeptalDefect i n Aortic Patients w i t h Multipie R i m Deficiencies Aneurysm i n Mice Through the Interaction Yasufumi K i j i m a , M a n a b u Taniguchi,Koji With Hyaluronic Acid a n d the Recruitment Nakagawa, Kengo K u s a n o , H i r o s h i Ito, ofMacrophages第83回米国心臓学会 S h u n j i Sano,TeijiAkagi, A me rlc a n Cc)11,ege of Deve1opment 11.三好亨、伊藤 Abdominal 浩SerumAdipocyte Fatty - Acid Binding Protein is Associated With Coronary Lesion Complexity i n Patients With CoronaryArtery D i s e a s e 第 8 3 回米国 12.中村一文、 _ 伊藤浩 Increased Cardiomyocyte Stiffness i n the Transverse Direction a n d Incomplete Relaxation in Hypertrophied Rat Hearts Induced by - Chronic6 adrenergic S t i m u l a t i o n 第 8 3 回米国心臓学会 1 8 . I m p a c t of Increased ArterialStiffness and Wave Reflection o n the Prevalence of Paroxysma1 Atrial Fibriliation Toru 浩 Proataglandin 1 2 Ce11s Apoptosis via Upregulation of Fas Ligand i n Idiopathic P u l m o n a r y A r t e r i a l Hypertension第83回米国心臓学会 14.福家聡一郎、伊藤 Ventricular Shozo Kusachi, Kazufumi Nakamura, Satoshi N a ga se, Kunihisa Kono, Hiroshi Morita, Kengo Kusano, _ H iroshi Ito, A merican Co11eg e ofCardio1,ogy , , 2011 Defibri11ation Threshold Testing During - Cardioverter Defibri11ator Implantable Implantation Imparis Cardiac Systolic and 達、伊藤 Induced PulmonaryArtery Smooth Muscle With ofC:ardio」,ogy,2011 Miyoshi, Masayuki Doi,Satoshi Hirohata, 心臓学会 13.赤木 , Pulmonary Between Patients Hypertension Pressure Recovery i n Patients With Heart Failure Norihisa Toh, Nobuhiro Nishii, Kazufumi Nakamura, Satoshi Nagase, Kunihisa Kohno,Hiroshi Morita,Kengo F. 浩 D iffe rence i n Right Loading Diastolic Function a n d Prolongs Blood Kusano,Hiroshi Ito American Co11ege of aa r d1ofo部, 2 0 1 1 and 20 Impact of Hybrid Patients With Left Sided Heart F a i l u r e 第 Pulmonary Vein 8 3 回米国心臓学会 Transcatheter Device Closure for Patients ・ Approach Involving Isolation and with Paroxysmal Defect Septa1 Atrial and Atria1 Persistent 浩第75回久、松原広己、草野研吾、伊藤 Having 日本循環器学会総会・学術集会(横浜市) Fibri1lation. M a n a b u Taniguchi, Satoshi 25. Tachycardia Setting Zone to AvOid Na kagawa, Inappropriate Shock in Brugada Syndrome YasufumiKijima,Yoshihito Hata,Kengo Patients with Implantable Cardioverter Nagase, Kusano, Teiji Koji Akagi, _ H iroshi , Sano. Shunji Ito, Defibri11ator ル e rroaa aaaege o f aa r df oao部, 2 0 1 1 志、田中正道、杜 - 2 1 . A n t i i nflammatory Effect of Olmesartan on Coronary Plaque PrOgression,Finding from the Impact of Olmesartan on Progression of 亨、永瀬久、森田宏、草野研吾、伊藤聡、中村一文、河野晋浩第75回 Calcium Handling Induced by Defibri11ation Shock Causes Toru Miyoshi, Atsushi Hirohata, Shozo Diastolic Dysfunction of LeftVentricle in Kazufumi Hirohata, 人、三好 26.Transient Impaired Intravascular U l t r a s o u d ( 0 L I V U S ) T r i a l . Satoshi 徳尚、吉田賢司、村上正日本循環器学会総会・学術集会(横浜市) Coronary Atherosclerosis: Evaluation By Kusachi, 西井伸洋、久保元基、中川晃 Patients N a k a m u r a , H i r o s h i Morita,Kengo Kusano, Fatal with Ventricular , a Arrhythmias Hiroshi I t o ル e n c2a aoaege a f ar面aaoa, 徳尚、中村一文、西井伸杜 , 20ll 2 2 . I m p a c t of Chronic Kidney Disease on Left 洋、永瀬聡、河野晋久、森田吾、伊藤浩第75回日本循環器学会総会・宏、草野研学術集会(横浜市) M a i n CoronaryArtery Disease i n Patients w i t h StableAngina Pectoris. Kazuhiro Dan, 27.Circulating KCNH2 Current Activating Toru Miyoshi,Kengo Kusano, Hiroshi Ito, Factor i n Patients with Heart Failure and Masayuki Ueeda . Ame n c a n Co11ege of Ventricular Tachyarrhythmia aa raofogy,2o11 中村一文、森田 NicorandilFurther Improve Microvascular 大江 , , 23. 達、草野研吾、透、黒川詢子、古川哲史、伊藤浩第 STEMI 75回日本循環器学会総会・学術集会(横浜市) U n d e r g o i n g A nti embolic Therapy Yusu]:【e 2 8 ClinicalAspects of UnsuccessfulDevice Function in Patients With - Kawa i,Hironobu Toda,Atsuyuki Watanabe, Katsushi Hashimoto,Makoto Nakahama, Closure i n Patients with Atria1 Septal , - Defect 木島康文、赤木禎治、谷ロ , Hiroshi Ito Amer:ican Co11ege of Cardio1,ogy, 2011 - 2 4 . P r o apoptotic of Effects Imatinib 藤 on 文、赤木達、小川愛子、三浦志、西井伸洋、永瀬聡、森田第75回日本循環器学会総 29. Influence of Adiposity on Carotid Wave from Patients with Idiopathic Pulmonary - 浩、佐野俊二会・学術集会(横浜市) Pulmonary A r tery Smooth Muscle Cells ArterialHypertension Role o f A k t一中村学、中川晃志、岡本吉生、大月審一、草野研吾、伊 ,, . 宏、赤木杉山洋樹、 Reflection and 知teria1 Stiffness: a LongitudinalStudy i n Healthy Children 綾、三浦大櫻木宏、河野晋悟、草野研吾、伊藤浩第75回日本循環器学会総会・学術集会(横浜市) 34 30.Impact of Infero/Latera1 Early 75回日本循環器学会総会・学術集会 Repolarization Pattern i n Patients w i t h 35. Delayed GadoliniumEnhancement w i tli Brugada Syndrome 時岡浩二、草野研吾、 Cardiac Magnetic Resonance and Early 森田宏、永瀬聡、河野晋久、中村一文、西井伸洋、谷山真規子、三浦大志、大江伊藤 Repolarization of Inferolateral Leads i n . Patients with Brugada Syndrome 透、人、永瀬浩第75回日本循環器学会総会・学術聡、田中正道、中川晃志、西井伸集会(横浜市) 洋、中村一文、河野晋久、森田 QRS is Associated with Torsades de Pointes i n Patients with 吾、伊藤 81.Fragmented 村上正宏、草野研浩第75回日本循環器学会総会・学術集会(横浜市) Acquired Long QT S y ndrome 原岡佳代、 36.草野研吾,永瀬聡,森田宏,中村一文,西森田宏、杜亨、西井伸洋、井伸洋,田中正道,中川晃志,三浦大治,伊藤永瀬聡、中村一文、河野晋久、草野研吾、浩 : 電気的ストームの実態と対処。 Brugada 大江透、伊藤症候群における植込み型除細動器頻回作動に徳尚、三好浩第75回日本循環器学会総会・学術集会(横浜市) 対する抗不整脈薬の長期的効果。第27回日本 82.Prostaglandin I 2 i n d u c e s Apoptosisvia 不整脈学会シンポジウム, 横浜, Upregulation of Fas Ligand i n Pulmonary 37.草野研吾,永瀬 Artery Smooth Muscle Ce1ls of Idiopathic P u l m o n a r y A r t e r ial Hypertension 達、中村一文、松原広己、三浦子、草野研吾、伊藤藤赤木綾、小川愛 38.久保元基,西井伸洋,永瀬藤 Patients with 亨、西井伸洋、森田宏:チームで運用す K , I t o H : S i gnificance of i m i d a p r i l i n the 宏、中村一文、河野晋 direct inhibition of matrix metal1oproteases in . 学会総会・学術集会(横浜市) experimental abdominal aortic aneurysm;comparison w i t h l o s a r tan. 61th 8 4 . T h e Risk of E C G Tlype Alterations and of 量 39.Miyoshi T , N a k a m u r a K,Morita H , K u s a n o 久保元基、三好久、草野研吾、伊藤浩第 7 5 回日本循環器 Appearance 聡,草野研吾, いて.第27回日本不整脈学会,横浜,2012 the Patient t h e 9 i t e m Patient Health - 浩,竹中祐樹,森田 2012 るリモートモニタリングの利点、問題点にっ Cardiovascular Disease:Evaluation with Questionnaire(PHQ 9) 透:器質的心疾患に伴う心室会学術集会シンポジウム , 金沢, 浩第75回日本循環器 in 宏,中村一文,量聡,森田性不整脈の特徴と対策。第60回日本心臓病学学会総会・学術集会(横浜市) 33.Depression 浩,大江 2012 A n n u a l M e e t i n g of American Co11ege of - b e 0 ECG for the Cardiology,Chicago,2012 Occurrence of Vlentricular Fibri1lation i n 4 0 . N a k a g a w a K, Kij i m a Y,Kusano K , I t o H, , Brugada Syndrome Douglas Zipes,杜森田宏、武寛, 般agi , T: Ba11oon occlusion test 徳尚、吉田賢司、西井 overestimates the risk of acute pulmonary 伸洋、永瀬聡、中村一文、河野晋久、草野 congestion after the transcatheter c1osure 研吾、大江透, J i a s h i n W u 、伊藤 of atria1 septa1 defect i n adults. 61th 浩第 35 ・ A n n u a l M e e t i n g o f A」nerican College of 46. Nakagawa K , N a g a s e S , T a n a k a M , N i s h i i N, Nakamura K, Kohno K, Morita H, Cardi0logy,Chicago,2012 , 4 1 . M o r i t a H , T a k e Y Nagase S, N i s h i i N , Kusano K F , 0 h e T , I t o H : A m elioration of Kusano K]1i,1 0 h e T,Ito H : R i s k stratification inter ventricular conduction delay of right , - - by point scoring syste m based o n 1 2 lead ventricle improves electrocardiogram from ECG i n patients with Brugada syndrome. type 1 t o type 2 i n patients with Brugada - 33rd A n n u a l S c i e n t ific Session of Heart . Rhythm Societ:y, B os ton,2012 - syndrome. 33rdAnnualScientific Session of Heart Rhythm Society,Boston,2012 47. Nosaka, 42.Takenaka Y , N i s h i i N, Kubo M , N a k a g a w a K,Kusano K,Nakamura K , T a n a k a M, Nagase S, M o r i t a H , K u s a n o M , T a d a , T,Miyoshi, M , I t o H : A case of induced ventricular K , I t o H : S e r u m cystatin C as a biomaker a I,Doi, M,Kohno by ventricular pacing on T of cardiac diastolic dysfunction i n patients wave d u e to u n u s u a l d o u b l e blanking.33rd w i t h cardiac disease and preserved ejection AnnualScientific Session of Heart Rhythm fraction, European Society of Cardio1ogy Society:, B o s t o n , 2 0 1 2 Congress,Munich,2012 tachycardi 43.Kusano Morita M , H, Nagase 4 8 . 0 s a w a K , M i y o s h i T , S a t o W S , M o r i t a H, S, , N a k a m u r a K , I t o H:Clinicalcharacteristics of efficacy and therapy oral Brugada in Hashimoto pharmaco1ogica1 syndrome Nagase K, Kohno S, K, N a k a m u r a K , K u s a n o K , I t o H : I m p a c t of with visceral abdominal adip ose plaque formation multidetector computed - patients. repeated episodes of ventricular fibri1lation. unstable coronary 33rd A n n u a l S ci e n t i f i c Session of Heart detected by Rhythm Society,, Boston,2012 tomography ・ 4 4 . N a gase S , T a n a k a M , N a k a g a w a K , M o r i t a in tissue non diabetic on European Society of Cardio1ogyCong ress, , . H, Nishii N , N a k a m u r a K, Kohno K, Munich,2012 K u s a n o M , 0 h e T,Ito H:Prominent J w a v e 4 9. Akagi S,Matsubara H , M i y a j i K , 0 g a w a A , or ST segment elevation i n l e f t ventricular Kusano K , I t o H : I m p a c t of dopamine a n d epicardium i n dobutamine support a t the initiation of - patients with , Brugada syndrome. 33rdAnnualScientific Session of epoprostenol on Heart Rhythm Society,Boston,2012 survival patients 4 5. Tokioka K , K u s a n o K , M o r i t a H,Miyoshi T, N, Hashimoto K, Nagase with - 1ong term pulmonary arterialhype rtension.European Society 0f , Nishii in and short Cardiology Congress,Munich,2012 S, , N a k a m u r a K , K o h n o K , I t o H:Inferolateral 50. Kubo M , M i y o s h i T , N i s hii N , N a g a s e S, J wave and fragmented QRS are the Nakamura K, M o r i t a H , K o h n o K , K u s a n o independent predictors fibri1lation in patients of , ventricular with K , I t o H : E n d o t h e l i a l d y s f u n c t i o n i n the Brugada br,achialartery predicts clinicaloutcome i syndrome . 33rdAnnualScientific Session of patients with coronary artery Heart Rhythm Societ1l,,Boston,2012 undergoing 36 successfu1 n dsease percutaneous of coronary intervention. European Society of epicardial CardiologyCongress,Munich,2012 ventricular arrhythmias originated i n RV ablation epicardium.5th Scientific Session of Asia 5 1 . M i y o s h i T,Yonezawa T , D o i M , A o k i A, , Nakamura K, Hirohata S, Kusachi S, Pacific Heart Rhythm Societ;y,Taipei,2012 , . radiofrequency Ninomiya Y, Kusano,K, Ito H:HyaluroniC 5 6 . K u b o M, Nishii N, Wada T , T a n a k a M , acid metabolism is increased i n h u m a n Nakagawa K,Nagase S , M o r i t a H , K u s a n o abdomina1 aortic European K,Ito H:0bservation ofextracellular water Society of Cardiology Congress,Munich, excess i n woman With PMS by using 2012 implantable device. A case report. 5th . aneurysm. , . 52.Tanaka Nakamura M, Miura K, Scientific Session of Asia Pacific Heart D, , Rhythm Societ;y,Taipei,2012 Nakagawa K , N i s h i i N,Nagase S,Morita H Kusano K , Y u t a n i C , I t o H:Lymphocytic 57. Nishii N,Miyoshi A,Kubo M , N a k a g a w a K, ce11infiltration of myocardium is associated Tanaka M,Nagase S , M o r i t a H , K u s a n o K, with the episode of ventricu、lar fibrillation Ito H : R i s i n g upper limit of ventricular in patients with , , syndrome. brugada tachycardia zone is to useful avoid European Society of CardiologyCongress, inappropriate therapy due to rapid atrial Munich,2012 fibri11ation, but not due to paroxysmal , ・ 5 3 . N o d a Y , M i y o s h i T , 0 e H , N a k a m u r a K, supra , 面peptidyl - 5th Scientific Session of Asia Pacific Heart Morita H , K o h n o K , T o h N , K u s a no K Ito E: A tachycardia. ventricular Rhythm Societ:y,Taipei,2012 peptidase 4 inhibitor, , postprandia1 5 8 . N a g a s e S,Tanaka M , N a k a g a w a K,Morita triglycfemia a nd postprandialendothelia1 H, Nishii N , N a k a m u r a K, Kohno K, improves a1ogliptin, dysfunction. European , Kusano of Society S,Kusano ll, Akagi S,Tanaka wave M , 0 g a w a A , N a g a s e S , N a k a m u r a K,Sato T, Ito H:Assessment of Ito H: Left - syndrome substrate Scientific Session of Asia Pacific Heart right - Rhythm Societlf,Taipei,2012 patients w i t h pulmonary hyptertension, , European Society of Cardiology Congress, G. 知的財産の出願・登録状況 Munich,2012 1. 特許取得 , 5 5. Tanaka M N a g a s e S , N i s h i i N , N a k a m u r a 該当なし。 K,Morita H , K o h n o K , K u s a n o K , Y u t a n i C, 2. , : Autopsy case of a p a t i e n t with arrhythmogenic cardiomyopathy after fai l e d 実用新案登録該当なし。・ right of arrhythmogenic early repolarization. 5th ventriculo pulmonary arterialcoupling i n 一 ventricular epicardia i recordings i n patients with J Cardiology Congress,Munich,2012 54.Fuke M , ventricular 3. - endo and その他該当なし。 37