Synthèse Sélective de Nouveaux Agents Antibactériens

Proposition de sujet de thèse :
Synthèse Sélective de Nouveaux Agents Antibactériens
Contrats Doctoraux 2014 de l'Université Paris Sud
Institut de Chimie Moléculaire et des Matériaux d’Orsay (ICMMO)
Equipe Synthèse de Molécules et Macromolécules Bioactives (SM2B)
Bâtiment 420-430, Université Paris-Sud- 91405 Orsay cédex
Contacts :
[email protected] ou [email protected]
http://www.icmmo.u-psud.fr/Labos/LGMM/LSB/index.php
Ce projet de thèse s’inscrit dans le contexte de la recherche de nouveaux agents antibactériens
issus de la biomasse. La contamination par des microorganismes est un problème majeur de
santé et d’hygiène. En effet, en milieu hospitalier, la biocontamination des équipements est la
première cause d’infections nosocomiales. Les composés existants permettant de luter contre
ces infections sont en général des produits de faibles masses molaires, souvent dérivés du
pétrole, et qui peuvent susciter des problèmes toxicologiques majeurs (diffusion, relargage).
De nombreux efforts sont faits pour trouver des solutions bactéricides efficaces mais aussi
respectueuses de l’environnement. L’utilisation de ressources renouvelables pour la
préparation de nouvelles solutions biocides multivalentes ou polymères serait un atout et une
avancée majeure dans la lutte contre les agents contaminants.
Nous proposons dans ce projet doctoral d’associer le tréhalose à des dérivés d’huiles
essentielles bactéricides.
Désymétrisation du tréhalose par catalyse tandem
Le tréhalose 1 est un disaccharide symétrique issu de bactéries,
OH
HO
O
champignons, plantes et invertébrés. Il est utilisé par les insectes comme HO
OH
HO
HOO
source d’énergie et de carbone, et possède la particularité de protéger les
O OH
cellules et organismes contre certains stress environnementaux comme par
HO
!,!-D-trehalose
exemple le froid ou la dessiccation. Des dérivés complexes du tréhalose
(sulfoglycolipides mycobactériens) peuvent en outre activer une réponse immunitaire de
l’organisme, ce qui en fait un candidat important pour l’élaboration d’un nouveau vaccin
antituberculeux.2 De part sa symétrie et ses propriétés, la modification sélective ainsi que
l’étude de la désymétrisation du tréhalose est devenu un challenge. 3 Nous avons ainsi
1
N. Teramoto, N. Sachinvala, M. Shibata, Molecules 2008, 13, 1773.
Voir par exemple : a) M. Gilleron, S. Stenger, Z. Mazorra, F. Wittke, S. Mariotti, G. Böhmer, J.
Prandi, L. Mori, G. Puzo, G. De Libero, J. Exp. Med. 2004, 199, 649 ; b) J. Guiard, A. Collmann, M.
Gilleron, L. Mori, G. De Libero, J. Prandi, G. Puzo, Angew. Chem. Int. Ed. 2008, 47, 9734.
3
Pour quelques récentes études synthétiques, voir par exemple : a) V. A. Sarpe, S. S. Kulkarni, J. Org.
2
récemment développé une méthode capable de différencier les fonctions alcool du tréhalose,
par processus catalytique tandem 4 et qui nous a permis de synthétiser différents
sulfoglycolipides mycobatériens.5
Nous souhaitons poursuivre plus en avant l’étude de la modification sélective du tréhalose en
utilisant les dérivés hautement fonctionnalisés obtenus comme plateforme présentatrice de
motifs antibactériens. Nous réaliserons ainsi la désymétrisation one-pot du tréhalose par
catalyse tandem pour un accès rapide à des composés polymérisables fonctionnalisés
sélectivement. Cette étape, ainsi que d’autres transformations synthétiques, seront notamment
transposées à la chimie de flux continu.
HO
O
HO
HO
R-X
ArCHO
OH
HOO
O
Ar
OH 1) TMSCl
FeCl3.6H2O
OH
HO
!,!-D-trehalose
O
O
O
Ar
OO
O
O
Ar
HO
unité
désymétrisante
catalyse tandem
Et3SiH
R
Ar
O
O
O
Ar = Ph ou
groupement
aryle dérivé
d'huiles
essentielles
par exemple:
OH
OMe
Désymétrisation one-pot du tréhalose par catalyse tandem
Différents composés provenant de la biomasse seront associés au tréhalose, comme des
composés d’huiles essentielles. Certaines de ces molécules, possédant une activité
antibactérienne (eugénol, thymol, carvacrol, vanilline etc.), seront modifiées pour les associer
au tréhalose ou utilisées comme comonomères. Plusieurs modifications seront envisagées
(éthérification réductrice, réduction, oxydation etc.).
OH
OH
MeO
OH
MeO
OH
OH
OH
MeO
OH
esterification,
etherification...
MeO
HO
OMe
OH
carvacrol
thymol
MeO
OP
n
FeCl3, Et3SiH
O
R1
N
H
OH
OR1
n
R1
H
N
O
OH
pour copolymerisation
OR1
OMe
OP
OH
possible substitution
électrophile aromatique
pour ligation sur le tréhalose
O
O
oxydation
ou réduction...
O
gaïacol
éthérification
réductrice
Friedel-Craft
type reaction
O
+
OH
catechol
MeO
TMSO
O
OH
O
vanilline
eugenol
m
m
O
R2
OR1
OMe
O
R3O
O
R2 = H
ou OH ...
R3 = groupe partant ou
motif polymérisable...
OR1
OMe
m
O
OR4
R4 = R1
ou CH3
X
O
O
X = O, NH ...
Modification d’huiles essentielles
Le tréhalose désymétrisé pourra alors donner accès, après différentes étapes synthétiques
sélectives, à une bibliothèque de composés hautement fonctionnalisés, portant différents
motifs, en vue de l’obtention d’activité biocide. Quelques exemples envisagés :
Chem. 2011, 76, 6866 ; b) K. M., Backus, H. I. Boshoff, C. S. Barry, O. Boutureira, M. K. Patel, F.
D’Hooge, S. S. Lee, L. E. Via, K. Tahlan, C. E. Barry, B. G. Davis, Nat. Chem. Biol. 2011, 7, 228 ; c)
N. K. Paul, J.-d. A. K. Twibanire, T. B. Grindley, J. Org. Chem. 2013, 78, 363.
4
Y. Bourdreux, A. Lemétais, D. Urban, J.-M. Beau, Chem. Commun. 2011, 47, 2146.
5
a) A. Lemétais, Y. Bourdreux, P. Lesot, J. Farjon, J.-M. Beau, J. Org. Chem. 2013, 78, 7648 ; b) B.
Gau, A. Lemétais, M. Lepore, L. F. Garcia-Alles, Y. Bourdreux, L. Mori, M. Gilleron, G. De Libero,
G. Puzo, J.-M. Beau, J. Prandi, ChemBioChem 2013, 14, 2413.
O
Ph
O
O
BnO
O
O
O
OO
linker de
longueur
variée
O
Ph
O
Ph
OBn
O
O
O
BnO
O
OO
O
O
O
O
OBn
O
OO
O
dérivé de la
vanilline
O
MeO
BnO
BnO
O
O
O
R
O
O
O
MeO
O
O
O
motif
polymérisable
O
Ph
O
O
O
R
O
R
MeO
O
O
dérivé de
l'eugenol
OBn
O
O
R
longueurs
variables
O
O
OMe
MeO
O
R
Exemples de dérivés fonctionnalisés du tréhalose
Les différents composés complexes obtenus seront par la suite associés sous forme de
multimères ou de copolymères. La formation de copolymères6 combinant dérivés d’huiles
essentielles et tréhalose sera par exemple effectuée par copolymérisation RAFT (Reversible
Addition-Fragmentation Chain Transfer). Les pouvoirs bactéricides seront évalués par une
collaboration existante de l’équipe.
O
MeO
O
HO
O
HO
HO
O
O
BnO
BnO
O
OBn
O
OO
MeO
O
HO
RO
MeO
O
O
OBn
OR1
OR1
O
O
1) RAFT
copolymerisation
+
O
2) déprotection
O
O
O
O
MeO
m
O
O
O
HO
O
O
O
O
m
O
O
OH
OH
O
O
n
O
O
OH
O
OH
MeO
OH
O
HO
OMe
nouveaux copolymères
biosourcés antibactériens
Exemple de nouveau copolymère biosourcé antibactérien envisageable
6
Voir par exemple : a) H. Liu, B. Lepoittevin, C. Roddier, V. Guerineau, L. Bech, J.-M. Herry, M.-N.
Bellon-Fontaine, P. Roger, Polymer 2011, 52, 1908 ; b) B. Lepoittevin, X. Wang, J.-P. Baltaze, H.
Liu, J.-M. Herry, M.-N. Bellon-Fontaine, P. Roger European Polymer Journal 2011, 47, 1842.

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