MALADIES MÉTABOLIQUES Danielle TOURNADRE Sources: • DIU de pathologie fœtale et placentaire (MP Cordier, Département de génétique HFME, Christine Vianey-Saban, Laboratoire Maladies Héréditaires du Métabolisme CBPE, Raymonde Bouvier Centre de Pathologie Est; Lyon 2011) • « Pathologie fœtale et placentaire pratique»,Sauramps Médical •TheFetus.net •http://fr.wikipedia.org/ Un grand merci à Edith Andrini et à Klaus Dieterich Introduction • Métabolisme: ensemble des réactions chimiques de transformation de matière et d’énergie catalysées par des enzymes. • De plus en plus de MM connues (>500) • D’abord pathologie pédiatrique, expression néonatale après intervalle libre (aminoacidopathies…) • Maintenant pathologie fœtale avec expression immédiate voir anténatale • Importance du diagnostic car grave, et toujours génétiques (DAN) Quels organites et voies métaboliques? 1. Métabolisme du cholestérol 2. Les lysosomes 3. Les péroxysomes 4. Les mitochondries 5. CDG (Congenital disorder of glycosylation, Carbohydrate-deficient glycoproteine syndrome) 6. Glycogénoses MÉTABOLISME DU CHOLESTÉROL Constituant des membranes Précurseurs des ac. biliaires et stéroïdes Régulateur des voies enzymatiques Rôle++ embryogénèse surtout SNC Sd de Smith-Lemli-Opitz (SLO) Chondrodysplasies Ponctuées Syndrome de Smith Lemli Opitz (OMIM 270400) ère • • • • 1 description en 1964 Récessif autosomique 1/20 000 à 1/40 000 naissances Déficit en 7 déhydrocholestérol réductase (gène DHCR7 en 11q12q13) • Tableau variable du retard mental/ traits autistiques au Sd polymalformatif: • • • • • RCIU++ Dysmorphie faciale, fente palatine Polydactylie/ syndactylies 2-3 Ambiguïté sexuelle garçon Anomalies cérébrales (microcéphalie/ ACC…), cardiaques, rénales, pulmonaires, oculaires… • Diagnostic: dosage des stérols par chromatographie en phase gazeuse + spectrométrie de masse (LA dès 14 SA, PVC dès 11 SA) Etiopathogénie SLO: déficit en 7-déhydrocholestérol réductase 7DHCholestérol cholestérol - Nez retroussé, philtrum long, rétrognathisme - Polydactylie, syndactylies - Ambiguïté sexuelle En pratique: penser au SLO si RCIU+autres malformations avec KT normal surtout si XY et ambiguïté sexuelle Shannah – echo T1: HKN 3.4mm/63mm, pas de MSM, pas de KF souhaité initialement – echo T2: PBVE gauche brachymesophalangie 5e doigt main droite, RCIU 3e-13e, refus d'amniocentèse – echo T3, 35SA: RCIU, amnio KF N Césarienne 37 SA: 2080 g PC 31 – hypotonie axiale et périphérique, faible mobilité spontanée, pas de succion déglutition, aucun reflexe archaïque présent, pas de suivi oculaire – Dysmorphie: hypertelorisme, philtrum marqué, narines antéversées, bouche en carpe, micrognathie, oreilles mal ourlées avec pointe sur le pavillon, cou court, mains: PPU bilatéral, pouce bas inséré, pieds: syndactylie 2/3 des orteils, bilatérale marquée, pbve gauche, mamelons écartés. Chondrodysplasies ponctuées • Micromélie asymétrique à prédominance rhizomélique + enfoncement étage moyen de la face (Binder) + Calcifications épiphysaires +/- thorax étroit • liée à l’X type 2: Sd de Conradi-Hünermann Happle, (OMIM 302960): • Dominante lié à l’X, létal chez le garçon • Formes variables, RCIU+ hydramnios • Dysplasie squelettique de Greenberg (OMIM 215140): autosomique récessif •… Sd de ConradiHünerman cas de Martine Bucourt, Bobigny Dysplasie de Greenberg LES LYSOSOMES « Sacs à enzyme » dégradant protéines, glucides, polysaccharides, acides nucléiques, lipides Maladies de surcharge: ANASARQUE Signes d’appel: échographie+++ • 1er trimestre: nuque • 2ème trimestre: ascite précoce puis anasarque FP +/- ventriculomégalie M Althuser 18SA • 14 maladies de surcharge lysosomale déficit Alpha-iduronidase maladies MPS I Galactose -6-sulfatase MPS IV a Beta-D-glucuronidase MPS VII Beta-galactosidase Alpha-D-neuraminidase Carboxypeptidase (prot protectrice) Transporteur de l’acide sialique Faciès de Binder Gangliosidose à GM1 Sialidose de type 2 Galactosialidose Surcharge en acide sialique libre Beta -glucosidase Maladie de Gaucher type 2 Protéine de transport intracellulaire du cholestérol Maladie de Niemann-Pick C Sphingomyélinase Maladie de Niemann-Pick A N-acéthylglucosamine-1phosphotranférase ANASARQUE Mucolipidose de type II Céraminidase Maladie de Farber Lipase acide Maladie de Wolman Immobilisme Dysostoses multiples (F/H courts, PBVE, an. vertébrales) épiphyses ponctuées Calcifications surrénaliennes bilatérales Déficit multiple en sulfatase Dr Droullé, Nancy 22 SA 18 SA 18 SA 22 SA Images: M Althuser Images: M Althuser 24 SA 22 SA 27 SA 21 SA Images: M Althuser A suspecter d’autant plus si… • • • • Consanguinité: autosomique récessif FCS, MFIU Bilan d’ascite/ anasarque négatif Prédominance de l’ascite Diagnostic: • LA: surnageant et amniocytes • Examen foetopathologique: • Prélèvements tissulaires multiples et liquides • Signe de surcharge placentaire • Radio • Cellules de Gaucher LES PÉROXYSOMES Rein et foie Synthèse de lipide constituant des membranes (plasmalogènes) oxydation des acides gras à très longue chaine (myéline) et production acétyl-CoA Pathologies de la biogénèse entrainant des déficits généralisés (Zellweger) ou isolés en certaines protéines ou enzymes péroxysomales (chondrodysplasie ponctuée de type rhizomélique) Autosomique récessif, gènes PEX Syndrome de Zellweger (cérébro-hépato-rénal, OMIM 214100) • 1ère décrite et la plus sévère • 1/50 000 N • Autosomique récessif • Echo: • Dysmorphie T21 • Hypokinésie • Reins hyperéchogènes • Epyphyses ponctuées • Dilatation ventriculaire, et en IRM: anomalie de la gyration, de la myélinisation et pseudo-kystes périventriculaires • Diagnostic: ex. foetopathologique (radio rotule) + biochimie: dosage des acides gras à très longue chaine sur sang fœtal, cellules en culture Chondrodysplasie ponctuée de type rhizomélique (OMIM 215100) • 1/100 000 N • Nanisme rhizomélique + calcif. épiphysaires/ extraépiphysaires (rotule+) • Dysmorphie avec effacement du nez • Cataracte+ ichtyose+contractures articulaires+microcéphalie+retard mental • Évolution sévère • Diagnostic: étude des plasmalogènes dans les érythrocytes ou sur tissu congelé LES MITOCHONDRIES Rôle primordial: production d’énergie sous forme d’ATP par oxydation des ac.gras et chaine respiratoire ADN propre mais majorité de protéines codées par des gènes nucléaires Déficits de l’oxydation des ac gras: muscle, cœur, foie, rein Anomalies de la chaine respiratoire Déficits de l’oxydation mitochondriale des ac. gras: surcharge lipidique et défaut d’énergie • En anténatal: • Déficit en CPT II (Carnitine Palmityl Transférase II, OMIM 255110) • MADD (Déficit Multiple en acyl Co A Deshydrogénase ou acidurie glutarique type 2, OMIM 231680) • MADD: RA, tableau polymalformatif: • Gros reins hyperéchogènes • Anomalies des OGE • Dysmorphie (grande fontanelle, micrognatie, oreilles basses) • Hypoplasie du corps calleux, dilatation ventriculaire • A la naissance: odeur de pieds en sueur, défaillance myocardique, HMG, hypoglycémie, hyperammoniémie, décès rapide • Diagnostic biochimique sur surnageant de LA/tissus/ sang fœtal Déficit en 3-hydroxyacyl-CoA déshydrogénase des acides gras à chaîne longue (LCHAD): Stéatose aiguë gravidique • RA • Atteinte maternelle (hétérozygote) lorsque le fœtus est homozygote: • HELLP Sd et stéatose aiguë gravidique vers 30 SA • RCIU • Nouveau né: insuffisance hépatique, hypoglycémie sans cétose • Principale mutation connue à rechercher (gène HADHA) • Peut se voir également dans d’autres déficits: CPT1, MCAD (déficit en acyl-CoA déshydrogénase des chaîne moyenne), et déficit en MTP (protéine trifonctionelle). Anomalies de la chaine respiratoire • Tableaux cliniques multiples • Atteinte multisystémique ou tissu-spécifique dûe à un déficit en phosphorylation oxydative, anté ou post natale, d’intensité variable • Tissus consommateurs ++ d’énergie: muscle, cœur, SNC, rein, foie. • CHARGE , VACTERL, RCIU, cardiomégalie, anasarque par anémie, Hémochromatose périnatale ... PATHOLOGIES DE LA GLYCOSYLATION DES PROTÉINES: CDG (CONGENITAL DISORDER OF GLYCOSYLATION) SYNDROME Majorité des protéines N- ou O- glycosylation (protéines +lipides) : attachement d’un oligosaccharide faisant intervenir enzymes et transporteurs Déficit = hypoglycosylation Dysfonctionnement protéique Déficits de la N- et O- glycosylation Déficit N-glycosylation • Symptomatologie polymorphe • Surtout Ia: • Anasarque • Cardiomyopathie obstructive • Reins hyperéchogènes • Hypoplasie olivo-ponto-cérébelleuse • Fibrose hépatique, MFIU • Dysmorphie: grand front, racine du nez plate et large • Répartition anormale des graisses et mamelons inversés Déficit en O-glycosylation = Lissencéphalies de type 2: alphadystroglycanopathies: • Syndrome de Walker-Warburg (POMT1, POMT2) • Dystrophie musculaire congénitale de Fukuyama (FCMD, FKRP) • Muscle-Eye-Brain Disease (POMGnT1) • Hydrocéphalie sévère + anomalies vermiennes + anomalies de fermeture du TN avec lissencéphalie , PBVE, anomalies OGE, dysmorphie faciale GLYCOGÉNOSES Déficit en enzyme impliquées dans la dégradation ou la synthèse du glycogène Surcharge en glycogène hépatique et/ou musculaire Glycogénose type IV • RA • Seule glycogénose à manifestation anténatale • Déficit en enzyme branchant : accumulation intra-cellulaire d’amylopectine • Grande variabilité clinique, formes fœtales les plus sévères: • Akinésie voir ptérygium multiples • Anasarque, FCS • Diagnostic par mise en évidence de la surcharge : muscle strié, cœur, foie, placenta. Glycogénose type II • Maladie de Pompe • Déficit en maltase acide lysosomale • Cardiomégalie et hypotonie majeure à la N • Pas de DAN sans cas index décrit • Surcharge en maltase acide généralisé (cœur, foie, muscle strié et lisse Autres maladies métaboliques…. • Calcifications infantiles généralisées(OMIM 208000): • RA, DC<6 mois par HTA et IDM • En prénatal: insuffisance cardiaque avec anasarque et MFIU • Calcifications aorte et grosses branches à la radio • Hypophosphatasie • RA ou DA, gène ALPL • Expressivité variable ++ • Os transparents, courts, angulés, spiculés • Développement +++ de la zone de cartilage hypertrophiée formant de larges bandes pénétrant profondément la diaphyse. • Phénylcétonurie maternelle: hyperphénylalaninémie maternelle RCIU, microcéphalie, dysmorphie (SAF), cardiopathie EN CONCLUSION Signes polymorphes et non spécifiques Anasarques Akinésie Dysmorphie (Binder) Chondrodysplasies ponctuées Sd polymalformatif à KT normal MFIU Consanguinité ou récidive dans la fratrie Diagnostic difficile in utero: examen foetoplacentaire et explorations biochimiques
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