Astme sévère

Asthme sévère
Capacité-DESC Allergologie Immunologie Clinique
Lyon le 17/01/2014
Gilles Devouassoux
Service de Pneumologie, Hôpital de la Croix-Rousse
Hospices Civils de Lyon
Faculté de Médecine Lyon Sud Charles Mérieux
& INSERM U851-CIRI 1111
France
Prévalence selon l’âge et le sexe
Age médian: 37 ans
12
10
8
6
4
2
0
]0-5[
[5-10 [
[10-15 [ [15-20 [ [ 20-25 [ [25-30 [
Jeunes : plus de garçons
[30-40 [
[40-50 [ [50-60 [ [60 et + [
Adultes : plus de femmes
4.150 000 asthmatiques en France
1.150 000 asthmatiques en Algérie
IRDES Enquête Santé Protection Sociale 2006
N = 16 195
Asthme : Mortalité
Tual S, Godard P, Piau JP, Bousquet J, Annesi-Maesano I.
Asthma-related mortality in France, 1980-2005: decline since the last decade. Allergy. 2008; 63:621-3
La maladie asthmatique:
Recommandations GINA 2002
S
Grave
Modéré
Léger
F
Intermittent
Objectifs de la prise en charge de l’asthme:
Contrôle de la maladie
Une notion nouvelle et qui évolue…..
qui dépasse la notion de sévérité…..
C’est la sévérité résiduelle sous traitement ++++
• Peu / pas de symptômes le jour et pendant le sommeil
• Peu / pas d’exacerbations
• Absence de visites en Urgence
• Pas de limitations des activités physiques
• Pas d’absentéisme professionnel et scolaire
• Variation du DEP < 20%,VEMS normal
• Peu d’effets indésirables liés aux traitements
Contrôle: critères et score
GINA 2009-2012
Contrôlé
(Tous les critères
présents)
Symptômes
Partiellement
contrôlé
(Au moins un critère
présent lors d’une
même semaine)
Aucun (≤ 2/sem)
> 2/sem
Limitation des
activités
Aucune
Au moins 1
Symptômes ou
réveils nocturnes
Aucuns
Au moins 1
Aucun (≤ 2/sem)
> 2/sem
Fonction
pulmonaire
(DEP ou VEMS)
Normale
< 80 % de la valeur
prédite ou mesurée
Exacerbation
Aucune
≥ 1/an
Recours à un
traitement des
symptômes
Non contrôlé
Présence d’au moins
3 des critères présent
dans l’asthme
partiellement
contrôlé sur une
semaine
1/ semaine
GINA 2006 NIH/NHBLI. Global INitiative for Asthma updated 2006 from NHBLI/WO World Report Global Strategy for asthma management and prevention. Issued Nov 2006.
Les patients n’ont pas conscience du niveau de contrôle de leur asthme (contrôle
selon questionnaire ACQ)
=> Tolérance des patients vis-à-vis de leurs symptômes (habitude ? mauvaise
perception?) => symptômes minorés
(1) Partridge R et al. Attitudes and actions of asthma patients on regular maintenance therapy: the INSPIRE study. BMC Pulmonary medicine
2006. 6 :13 - 22
Prise en charge basée sur l’évaluation de la sévérité résiduelle
ou contrôle de l’asthme (GINA 2009-2012)
Niveaux de contrôle (GINA 2006)
15 %
17 %
39 %
46 %
Contrôlé
Partiellement contrôlé
Non contrôlé
6 patients sur 10 sont insuffisamment contrôlés
IRDES Enquête Santé Protection Sociale 2006
GINA - World Report Global Strategy for asthma management and prevention. Issued Nov 2007.
Asthme sévère: Définition
90% des asthmes sont contrôlés « ou contrôlables » par des traitements
conventionnels (CI +/- LABA)
10% sont mal contrôlés malgré ces traitements
-Asthme résistant au traitement
-Asthme cortico-dépendant
-Brittle asthma
…
-Asthme insuffisamment traité
-Asthme difficile (ERS 1999)
-Asthme réfractaire (ATS 2000)
(Asthme persistant sévère = 0,6 % de la
population générale)
Enquête IRDES 1998. L’asthme en France selon les stades de sévérité
Antonicelli, ERJ, 2004
La sévérité s’évalue dans le temps + + +
avec une période d’observation de 6 à 12 mois
Critères d’asthme sévère
ATS
Critères majeurs (≥ 1)
1. Traitement continu ou ½ continu ( ≥ 50%) / CO
2. traitement par fortes doses de CI
et
Critères mineurs (≥ 2)
1. Nécessité d’un traitement additionnel quotidien
(B2-LDA,Théophylline, αLT)
2. Symptômes nécessitant la prise quotidienne ou presque de B2 CDA
3. Obstruction persistante (VEMS < 80%, Variabilité DEP > 30%)
4. Un ou plusieurs recours annuels aux soins en urgence
5. Au moins 3 cures CO/an
6. Aggravation rapide consécutive à la baisse de 25% des CO ou CI
7. ATCD AAG avec mise en jeu du pronostic vital
Asthme sévère
« Consensus mondial 2010 »
Æ 3 situations cliniques, +/- associées
1. Asthme sévère non traité
2. Asthme sévère difficile à traiter
3. Asthme sévère résistant au traitement
Æ 3a. Manque de contrôle malgré le plus haut niveau thérapeutique
recommandé: asthme sévère réfractaire
Æ 3b. Contrôle obtenu seulement avec la plus forte pression
thérapeutique
Asthmes sévères
non ou insuffisamment traités !!!
100
5,5
6,2
8,9
7,5
22,4
32,2
26,1
14,5
Enquêtés (%)
80
60
39,2
40
56,1
57,5
20
23,9
0
Contrôlé
(n = 379)
Traitement à la demande
Palier 1
IRDES Enquête Santé Protection Sociale 2006
Partiellement contrôlé
(n = 475)
Non contrôlé
(n = 149)
Traitement de fond d’intensité croissante :
Palier 2
Palier 3
Palier 4 et 5
Asthmes sévères « difficiles à contrôler »
ou
Facteurs associés à un mauvais contrôle
Ménages à faibles revenus
O.R = 3,13 p<0,01
( < 550 € par unité de consommation)
Individus vivant dans une famille
monoparentale
O.R = 4,52 p<0,01
Fumeur actuel
O.R = 1,79 p<0,1
Surpoids
O.R = 1,64 p<0,1
Obésité
O.R = 2,39 p<0,01
Analyse multivariée ajustée également sur l’âge, le sexe et le palier de traitement.
Probabilité « totalement non contrôlé » vs. Probabilité « contrôlé »
IRDES Enquête Santé Protection Sociale 2006
Comorbidités
Facteur aggravant
Psychologiques
Hormonaux
Facteur favorisant
SAS
RGO
Autres…
Poids
Facteur prédisposant
Tabagisme
maternel
ASTHME
Facteurs génétiques
Atopie
Tabac
Pollution
Ag
Exercice
Infections
Médicaments & intolérances
Asthme & Co-morbidités intriquées
Influence du sexe et de la surcharge pondérale
-Registre danois
-Naissance entre 1953-1982
-Suivi pour asthme-poids
Thomsen, Allergy 2007
Asthme-tabac: Pronostic fonctionnel
17506 patients
CCHT, suivi x 15 ans
Asthme: VEMS - 38 ml/an
Ø asthme: VEMS - 22 ml/an
Homme 175 cm, 60 ans
Ø asthme et Ø tabac: VEMS 3,05 l
Asthme et tabac: VEMS 1,99 l
NEJM 1998;339:1194-200
« cortico-résistance ou moindre cortico-sensibilité »
des asthmatiques fumeurs
Asthmatiques
Naïfs de corticoïdes
Fumeurs / Non fumeurs
Traitement
Fluticasone 1000 mg/j vs placebo
X 3 semaines
Chalmers, Thorax 2002
Non fumeurs: CI vs placebo
Augmentation significative VEMS
Augmentation PD20 méthacholine
Diminution éosinophilie bronchique
Fumeurs: CI vs placebo
Pas de changements
Observance thérapeutique
Gamble J, AJRCCM, 2009
Asthmes sévères « résistants au traitement »
Asthmes « non traités »
Asthmes difficiles
3b. Asthme sévère résistant au traitement:
Asthme réfractaire
NON
NON
Révaluation contrôle sous
traitement maximal
OUI
(contrôle avec traitement maximal)
Risques
*Exacerbation
*Perte de fonction
*Morbidité chronique
*Effets secondaires
des traitements
Actions
*Nouvelles thérapies
*Nouvelles stratégies
(recherche clinique)
Actions
*Monitorer avec prudence
le step down
*Recherche clinique
3a. Asthme sévère résistant au traitement:
Besoin d’un haut niveau thérapeutique au long cours
Bousquet, workshop asthma severity, JACI 2010
Innovations thérapeutiques
Recherche d’options thérapeutiques en palier 5
(GINA 2009)
Palier 5 et 3 options
CO
Anti-IgE
Recherche clinique
Quel traitement ?
Pour quel patient ?
Syndrome Æ Phénotype Æ Endotype
Perspective de traitements ciblés, à la carte
Asthme: de la définition(s) aux premiers concepts de phénotype
Asthme
Symptômes paroxystiques
Obstruction bronchique
Inflammation bronchique
HRB
Réversibilité…
Asthmatiques
avec des profils cliniques,
réponses thérapeutiques,
évolutions, pronostics…
variables
Reddel, Lancet 1999
Exacerbation
(inflammation)
Phénotypes initiaux
Mixte
Mauad, AJRCCM 2004
Lange, NEJM 1998
Obstruction bronchique fixée
(perte de fonction)
Identification de nombreux sous-groupes de patients
ASTHME SEVERE
Exacerbateur
fréquent
TVO fixé
Analyses cliniques, anatomo-pathologiques, immuno-biologiques, épidémiologiques….
Æ Profils cytologiques inflammatoires
Æ Profils cytokiniques, chimiokiniques…
Æ Autres profils moléculaires
Æ Remodelage
Æ Associations microbiologiques
Æ Profils anthropométriques, cliniques, environnementaux…
…
Début précoce
Atopique
PNE
Th2+
PNN obèse
Début tardif fumeur
ABPA like
Autres ???
Intérêt à identifier ces phénotypes? Actions thérapeutiques spécifiques ??
Stratégies anti-TNF-α
Stratégies anti-inflammatoires globales ?
Exacerbateur
fréquent
* TNF-α augmenté dans sputum asthmatique
* Inhalation TNF-α
Sain: HRB et PNN bronchique
Asthme: HRB et PNN + PNE bronchique
* Maintien inflammation chez asthmatique
Æ
PR, SA, Crohn +++
Contrôle de l’asthme chez les PR
mAb anti-TNF-α
sTNF-αR
mAb anti-TNF-αR
mAb anti-TNF-α
38 asthmes persistants sévères-modérés
CI 600-700 +/- 300 μg/j
Essai double aveugle, randomisée, vs placebo
3 injections, 6 semaines, Remicade 5 mg/Kg
Suivi 8 semaines
Æ Tolérance satisfaisante
(Erin, AJRCCM 2006)
mAb anti-TNF-α
309 patients asthmatiques non contrôlés
Traitement par CI forte posologie et LABA
Essai contrôlé et randomisé
Golimumab (50-100-200 mg ) vs placebo
Injection SC mensuelle, x 1 an
Aucun bénéfice clinique démontré
Forte fréquence des complications infectieuses
Etude stoppée a S24 !!!
(Wenzel, AJRCCM 2009)
Anti-cholinergiques LDA
Intérêt dans le traitement de fond de l’asthmatique ?
220 asthmatiques mal contrôlés
Etude randomisée en double aveugle, x 1 an
3 bras: Tiotropium + CI vs double posologie CI vs Salmétérol + CI
TVO fixé
(Peters,NEJM 2010)
Améliore symptômes et fonction respiratoire d’asthmatiques mal contrôlés par CI seuls
LAMA = LABA (non infériorité)
Anti-cholinergiques LDA
Intérêt dans le traitement de fond de l’asthmatique ?
107 asthmatiques sévères mal contrôlés
Traitement par LABA + CI forte posologie
Essai randomisé, double aveugle
3 x 8 semaines en cross over (5 et 10 μg)
(Kerstjens, AJRCCM 2011)
Adjonction LAMA améliore la
fonction respiratoire des
asthmatiques mal contrôlés
Pas de différence 5 et 10 μg
QOL et symptômes non modifiés!
Sécheresse buccale (10 μg) ++
TVO fixé
Thermoplastie bronchique
Traitement du remodelage bronchique ?
(Cox, NEJM 2007)
Endoscopie bronchique AG ou sédation
Une procédure par bronche lobaire, 15-30 min par procédure (Energie thermique)
Æ Réduction de la masse musculaire lisse bronchique
Æ Réduction prolongée de la contractibilité bronchique
112 patients, asthme mal contrôlé par CI et b2 LDA
Randomisation TB ou traitement médical seul
Evaluation 3, 6 et 12 mois
Exacerbation pendant TB (407 vs 106 évènements !!)
M12
Amélioration des DEP matinaux
Amélioration AQLQ , ACQ et symptômes
Diminution besoin b2 CDA
VEMS et HRB: No change !!
Thermoplastie bronchique
Traitement du remodelage bronchique ?
288 asthmatiques sévères et non contrôlés / b2-LDA et
CI forte posologie
Randomisés TB ou prise en charge médicale
Evaluation 3, 6 et 12 mois
Castro, AJRCCM 2009
Omalizumab réduit le taux d’exacerbations
(Analyse groupée)
Taux d’exacerbations
annualisé
2,0
1,5
Atopique
- 38,3%
p<0,001
1,47
0,91
1,0
0,5
0
(Bousquet, Allergy 2005)
Contrôle
(n=1797)
Omalizumab
(n=2476)
Réduction des besoins en corticoïdes
40
Omalizumab
Placebo
Patients (%)
33
29
30
20
21
20
20
15
11
10
0
25
100
75–<100
17
9
50–<75
25–<50
<25
Réduction de la posologie de fluticasone (%)
Holgate et al. AJRCCM 2001 (abstract)
Nouvelle stratégie anti-inflammatoire ?
Antagonistes CRTH2
PNE
CRTH2: récepteur à la PGD2
Expression sur éosinophiles, basophiles, lymphocytes
PGD2/CRTH2 chimiotactisme éosinophiles, inflammation tissulaire
132 asthmatiques modérés
Sevré CI
B2 CDA si besoin
Essai randomisé anti-CRTH2
(cp 200 mg x 2/j) vs placebo
x 28jours
(Barnes, Clin Exp Allergy 2011)
Amélioration QOL, des symptômes nocturnes
Bonne tolérance
Anti-CRTH2
placebo
mAc anti-IL-5 (mépolizumab)
Réduction du nombre d’exacerbation
(Haldar, NEJM 2009)
Asthme avec exacerbations fréquentes et éosinophilie persistante
CO 10 mg/j, CI 1500-2000 μg/j
Asthme réfractaire avec exacerbations fréquentes
Essai randomisé en double aveugle
Placebo vs mépolizumab 750 mg (32/29)
IV, mensuelle pendant 1 an
Réduction du nombre d’exacerbation
(2.0 vs 3.4, p = 0.02)
Amélioration questionnaire QOL
Diminution éosinophilie sang et bronchique
Pas de modification VEMS, HRB
PNE
mAb anti-IL-13: thérapie ciblée ?
IL-13 (IL-4) a de multiples actions dans la réponse inflammatoire
Æ Fibrose sous épithéliale bronchique +++
Th2+
Æ Induction production périostine par épithélium /fibroblaste
Æ Périostine induit production TGF-β
Æ TGF-β stimule le fibroblaste pour la production de collagène
(Sidhu, PNAS USA 2010, Takayama, JACI 2006)
p = 0.02
p = 0.03
(Corren, NEJM 2011)
p = 0.61
Essai contrôlé, randomisé vs placebo
219 asthmatiques non contrôlés sous CI
mAb anti-IL-4Rα
Th2+
La chaine α du récepteur est commune pour IL-4 et IL-13 +++
Asthmatiques sévères
Etude randomisée en double aveugle
ΑΜΓ317 (75-150-300 mg) vs placebo
Injection SC hebdomadaire, x 12 semaines
Puis suivi de 4 semaines
Bénéfice modeste ou nul
Exacerbations moins nombreuses et retardées
(Corren, AJRCCM 2010)
Macrolides pour améliorer le contrôle de l’asthme ?
PNN -Régulation de l’inflammation neutrophilique
-Actions thérapeutiques démontrées pour les bronchiectasies
(azithromycine et clarithromycine)
-Publications récentes encourageantes
-Traitement de fond de la BPCO
(Sutherland, JACI 2010)
-Traitement des exacerbations d’asthme
Asthmes mal contrôlés par fluticasone
Essai randomisé vs placebo
clarithromycine vs placebo x 16 semaines
Analyse en fonction des résultats PCR M.
pneumoniae ou C. pneumoniae sur BB
Aucune amélioration clinique chez les PCRAmélioration HRB (PCR +/-)
Action chez asthmes sévères neutrophiliques ?
Asthme et Surcharge pondérale / Obésité
Impact de l’amaigrissement sur le contrôle de l’asthme (1)
22 patientes asthmatiques obèses
12 Xie / anneau gastrique vs 10 contrôles
Réévaluées à 1 an (symptômes, spirométrie, NO)
1.
obèse
BMI : 45.2 +/- 4.7 vs 34.8 +/- 4.2 (p < 0.001)
2. Amélioration score ACT (p < 0.001)
-Dyspnée
-Utilisation des b2 CDA
3. Amélioration VEMS (5%) (p = 0.02)
4. NO non modifié
Amaigrissement chez l’asthmatique obèse est
bénéfique avec amélioration des symptômes et
de la fonction respiratoire
(Maniscalco, Respir Med 2008)
Asthme et Surcharge pondérale / Obésité
Impact de l’amaigrissement sur le contrôle de l’asthme (2)
13057 chirurgies bariatriques entre 2006-2009 (USA)
18.6% avec asthme (2562 patients)
257 patients suivis pendant 1 an
Contrôle de l’asthme
Anneau gastrique < sleeve et by-pass
(effet réduction pondérale dépendant ++)
(Reddy RC, Obes Surg 2011)
Asthme sévère et TKI
TVO fixé
(Berlin, AJRCCM 2005)
(Humbert, Allergy 2009)
PNE
Conclusions
Phénotypage et endotypage des asthmatiques +++
Æ Thérapies « à la carte » ?????
ASTHME SEVERE
Anti-IL-5 ?
anti-TNF-α ?
Début précoce
Exacerbateur
fréquent
TVO fixé
Thermoplastie ?
anti-endothéline-1 ?
TKI PDGF-R ?
Anti-IL-13 ?
Début tardif ABPA like
Phénotypes associés et Endotypes multiples !!!
omalizumab
ITS
Atopique
PNE
CO
anti-CRTH2 ?
anti-IL-5 ?
TKI c-kit ?
Th2+
PNN obèse
fumeur
anti-IL-13 ?
anti-IL-4 ?
macrolide ? Amaigrissement
anti-IL-4Rα ? Anti-LTB4 ? Xie bariatrique ?
Anti-fungique ?
Conclusions
Asthme: pathologie fréquente
CI (et béta-2 LDA) reste le traitement de référence; incontournable ++
Importance d’évaluer le contrôle de la maladie a chaque consultation
Perte de contrôle: en comprendre les raisons et adapter la prise en charge
Asthme sévère: 10 % des asthmes
Sévérité: Réalités très différentes (asthme non traité, difficile, résistant)
Syndrome « asthme » Æ Phénotype Æ Endotype
Traitements plus ciblés à la carte

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