Diapositive 1

« Les médicaments bioadhésifs:
d’un concept académique à la pratique
pharmaceutique »
Gilles Ponchel
INSTITUT GALIEN PARIS-SUD
UMR 8612 CNRS - Université Paris-Sud
Voies d’administration, barrières épithéliales et
formes bioadhésives
Pourquoi des formes bioadhésives?
• Augmenter et prolonger des
concentrations locales en APIs
• Promouvoir l’absorption systémique
d’APIs « à problème(s) »
• Créer des barrières artificielles vis-àvis des agents infectieux
Un exemple de comprimés bioadhésifs pour la voie
buccale
Comprimé bioadhésif Loramyc® (miconazole) (AMM 2006): traitement des
candidoses pharyngées
miconazole: 50 mg
protéines de lait (excipient bioadhésif) qsp un comprimé
Performances:
Durée d’adhésion moyenne:15 heures
Un comprimé de Loramyc® 50 mg / jour est équivalent à 4 applications
par jour d’un gel et d’une dose de 500 mg
J.M. Aiache et J.M. Cardot et al., 2004
Bioadhesive tablets for buccal delivery in 2011
(Technologie Lauriad®, Bioalliance)
Mécanismes de (bio) mucoadhésion
Polymères hydrophiles
Gonflent en
présence d’eau
Force
Fmax
N. Peppas et al. 1987
Wt  W0  (R, T)
Wt
F. Lejoyeux et al., 1989
Elongation
Pourquoi des formes bioadhésives?
• Augmenter et prolonger des
concentrations locales en APIs
• Promouvoir l’absorption systémique
d’APIs « à problème(s) »
• Créer des barrières artificielles vis-àvis des agents infectieux
Drug delivery by conventional dosage forms
Transit,
Degradation
Dissolution 
Solid drug in « classic dosage form »
Drug flux :
Flux  Papp  C  S
Mucus layer
Paracellular
transport
Apical side (A)
Intestinal
epithelial cells
Basolateral
side (B)
Solution
•
•
•
Papp: permeability
C: concentration locale (dose/volume)
S: surface of contact of the delivery
device with intestine
Transcellular
transport
‘
Tight
junctions

Absorption
Efflux
pumps/metabolism
8
Mucoadhesive dosage forms for improving the intestinal
transport of active molecules
Peristaltism and transit in GI tract


Flux  Papp  C  S
Mucoadhesive formulations should act on each
determinant of the flux and very close to the epithelium,
Mucus layer
Paracellular
transport
Apical side (A)
Intestinal
epithelial cells
Basolateral
side (B)
Transcellular
transport

‘
Absorption
Tight
junctions
Efflux
pumps/metabolism
9
Mucoadhesive dosage forms for improving the intestinal
transport of active molecules
Peristaltism and transit in GI tract



Flux  Papp  C  S
Mucoadhesive formulations should act on each
determinant of the flux and very close to the epithelium,
Mucus layer
Paracellular
transport
Apical side (A)
Intestinal
epithelial cells
Basolateral
side (B)
Transcellular
transport

‘
Absorption
Tight
junctions
Efflux
pumps/metabolism
1
0
Improvement of intestinal transport of active drugs
Polymethacrylic acid-polyethylene
glycol-chitosan based microgels
Intestinal micropatches
2
1,8
1,6
Fenètre terapeutique plus curante
ng/ml
1,4
1,2
1
0,8
0,6
0,4
0,2
0
0
50
100
150
200
minutes
Teutonico D & Ponchel., Drug Discov Today, 2011
Teutonico D et al., Int J Pharm, 2011
Teutonico D et al., Expert Opin Drug Delivery, 2012
Polyanhydride/CDs NPs (Gantrez)
Collaboration Université de Navarre,
Espagne. Pr. Juan-Manuel Irache
Agüeros M et al., Eur J Pharm Biopharm, 2009
Zabaleta V et al., Eur J Pharm Biopharm, 2012
Sajeesh S, Sree Chitra Tirunal Institute for
Medical Sciences & Technology, India
Sajeesh S et al., J Control Release, 2010
Sajeesh S et al., Eur J Pharm Biopharm, 2010
Functionalized PIBCA/chitosan NPs
Petit B et al., Pharm Res, 2012
Mazzaferro S et al., Int J Pharm, 2011
Mazzaferro S et al., Drug Discov Today, 2012
Intestinal micropatches
backing
chitosan adhesive + drug layer
removable pH sensitive layer
Prepared by 3D printing technology
Ex vivo fluxes of leuprolide
12
Leuprolide (e.g. prostate cancer)
leuprolide amount (µg)
6 patchs 300 µg
10
leuprolide 300 µg
6 patchs 150 µg
8
leuprolide 150 µg
6
4
2
0
0
Serosal
50
100
150
200
250
time (minutes)
Mucosal
In vivo in rats
2
1,8
Common therapeutic window
1,6
Fenètre terapeutique plus curante
ng/ml
1,4
Ussing chambers (rats)
1,2
1
0,8
0,6
0,4
0,2
0
Teutonico D & Ponchel, Drug Discov Today, 2011
Teutonico D et al., Int J Pharm, 2011
Teutonico D et al., Expert Opin Drug Delivery, 2012
0
50
100
150
minutes
D. Teutonico (PhD)
200
Nanoparticles for oral delivery
1. Nanoparticles have an ideal size for diffusion and retention into the
mucus layer
< 1 mm
> 1 mm
C. Dürrer et al.
2. Nanoparticles properties can be modulated, e.g.:
 Mucoadhesion (NPs surface/corona)
 Preventing local drug recristallization
 Opening tight junctions
 Localizing the activity of efflux
pumps/metabolism inhibitors, antipeptidase
activity, etc
Polyanhydrides - cyclodextrins combined NPs for oral
delivery of taxanes
• Very efficient mucoadhesion
• Efficient encapsulation and controlled release of lipophilic drugs,
e.g. taxanes,...
 Opportunity for oral delivery of paclitaxel
and docetaxel
 F close to 80 %
 Controlled release on daily basis
(M. Agüeros and J.M.Irache, Pamplona, Spain, 2007, 2009
Zabaleta V et al., Eur J Pharm Biopharm, 2012)
Pourquoi des formes bioadhésives?
• Augmenter et prolonger des
concentrations locales en APIs
• Promouvoir l’absorption systémique
d’APIs « à problème(s) »
• Créer des barrières artificielles vis-àvis des agents infectieux
Prevention and treatment of mucosal viral infections
Bénédicte PRADINES
(M2 (2009-2010), PhD student 2011-2014)
Pr. Madeleine DJABOUROV ES-PCI ParisTech and
Pr. Philippe LOISEAU BioCis UMR CNRS 8076
Armelle AKA-ANY-GRAH
(M2 (2007-2008), PhD (2008-2012))
Justyna FRELICHOWSKA
(Post-doc 2009)
Cell free virus
Cell infected
with viruses
Parasites
Fungi
Bacteria
Mucus layer
Multilayered
squamous
epithelium
Langerhans cell
Sub-epithelium
sub-epithelial
T lymphocyte
Macrophage
Proximal lymph
node
T lymphocyte
16
(Viral) nanoparticles mobility into
macaque cervico-vaginal mucus
Mucus layer
y (µm)
• Videomicroscopy
• Multiple particle tracking
• 170 nm polystyrene HIV model
nanoparticles
Armelle AKA-ANY-GRAH
PhD (2008-2012))
Dr. Loic MARTIN/Dr. Roger
LE GRAND CEA Fontenay
aux roses/ Saclay
Water
Mucus mobile Mucus immobile
x (µm)
Polystyrene nanoparticle (170 nm) trajectories in water and macaque CVM
17
Which formulation strategies ?
1. Create a physical barrier against viral particles
 Thermosensitive and mucoadhesive Pluronic® hydrogels
↑T
↑T
↓T
↓T
TMCF127
(i) F127
unimers
F127 a: 106, b: 70
Tc
r ~ 110 Ǻ
(ii) F127 micelles
(iii) F127 gel
a ~ 210 Ǻ
F68 a: 78, b: 30
• Rheological,
• Physico-chemical,
• Mucoadhesive properties
Hydrogel
Mucus
Bouchemal et al., J Colloid Interf Sci (2009) 338, 169-176
Bouchemal et al., J Mol Recognit (2009) 22, 232-241
Aka-Any-Grah A et al., Eur J Pharm Biopharm (2010) 76, 269-303
Petit et al., Pharm Res (2012) 29, 943-952
layer
layer
18
Model nanoparticles were better immobilized into thermosensitive
pluronic hydrogels than in macaque cervico-vaginal mucus
0.4 µm
Water
Mucus
Mucus immobile HEC F127/F68/HPMC F127/HPMC
mobilemobileimmobilized
Mobility in mucus
Mobility in hydrogels
Polystyrene nanoparticle (170 nm) trajectories in water, macaque CVM,
HEC 1.5 wt%, F127/F68/HPMC 22.5/2.5/1 wt% and F127/HPMC 20/1 wt%.
19
Which formulation strategies ?
2. Create a « pharmacological » barrier against viral particles
CD4 : cell primary target for HIV entry
ANR émergence mini CD4 07 EMPB-019-02
Coll. Loïc Martin (CEA Saclay), Roger Legrand (CEA Fontenay)
HIV envelop
protein gp120
CD4 HIV
receptor
Interface which
interact with gp120
HIV
RNA
CD4 mimic M48
C133H212N38O32S6
Mw = 3 048 g.mol-1
CD4 (59 000 g.mol-1)
Association of M48 to hydrogels
Peptide (%)
30
F127/F68
F12
7
Reverse
transcrip
tase
D
N
Ac
• In
Microbicide family that
block HIV binding to
target cells
Degrad
ation of
HIV
RNA
D
N
Ad
Host
cell
DNA
s
vivo sHIV challenge test in Cynomolgus macaques
demonstrated the activity of M48 formulated
HEC
hydrogels
• N. Derreudre-Bosquet et al. PLoS Pathogens, 2013
Animal viral load in:
20
Control group
10
Citrate
buffer
HEC
0
Citrate buffer,
F127/F68,
F127,
HEC
Peptide M48 release kinetics from tested formulations
during 24 hours. Results are expressed as percentages
of applied dose.
Microbicide group
Remarques conclusives
1. L’intérêt d’agir sur les barrières à franchir en assurant la
bioadhésion des formes galéniques est établi
2. Dans les situations complexes, leur efficacité repose sur
notre capacité à « rendre les médicaments intelligents »,
càd à contrôler les interactions (spécifiques vs non
spécifiques) dans des environnements très complexes,
tout en agissant sur tel ou tel mécanisme biologique.
3. ...la quête de l’intelligence reste un combat!
Merci à tous!

Download Report