AINS-effets indésirables

Pharmacologie Clinique des
Anti-Inflammatoires Non stéroïdiens
Effets indésirables
Aude FERRAN
Plan
• Toxicité digestive
– Ulcères
» Physiopathologie : effets locaux et systémiques
» Cas du cheval
– Perméabilité de l’intestin grêle
• Toxicité rénale
• Toxicité hépatique
• Autres effets indésirables
– Toxicité cardio-vasculaire
– Troubles ossification
– Gestation
• Interactions médicamenteuses
Effets indésirables des AINS
sur le tractus digestif
Toxicité digestive des
AINS
-
Nausée / vomissement
Diarrhée
Anorexie
Douleur
-
Ulcères/ perforation
ATTENTION : Pas toujours
associés à la formation d’un
ulcère
Vomissements et diarrhées sont les principales
causes d’interruption de traitements chez le
chien
Ulcère gastrique
Symptômes:
•
•
•
•
Peut être non douloureux (diagnostic difficile)
Anémie
Mélena
Hématémèse
Remarque : Chez le chien, principalement au niveau
du duodénum proximal et pylore
Ulcère gastrique
Normal
Adapted from Atlas of Clinical Gastroenterology
ed. Mislewcz et al
Ulcère gastique
Facteurs
de
protection
HCl
Pepsine
Couche de mucus
Couche de Bicarbonate
Environnement neutre
Prostaglandines
Cellules épitheliales
Irrigation sanguine
Turnover
cellules
Muqueuse gastrique
Débit
sanguin
Production
de
Bicarbonate
Production
de Mucus
Production de
prostaglandines
(PGI2/PGE2)
Facteurs
de
protection
AINS
Irritation locale
(voie orale ou bile)
Acide
gastrique
Pepsine
Couche de mucus
Couche de Bicarbonate
Neutral environment
Prostaglandines
Cellules épitheliales
Irrigation sanguine
Débit
sanguin
Turnover
cellules
Production
de
Bicarbonate
Production
de Mucus
Production de
leucotriènes proinflammatoires
Production de
prostaglandines
(PGI2/PGE2)
AINS
Action systémique
Mécanismes des effets ulcérigènes
1-action locale
- Variable selon le principe actif
corrélation entre solubilité du PA à pH 2 et ulcères
Moins le PA est soluble, plus le risque d’ulcères est grand
(ex : l'aspirine est peu soluble)
- Variable selon l'état digestif
- à jeun : estomac plus affecté
- en post-prandial : duodénum/jéjunum (Cycle
entéro-hépatique, bile)
REM : Duodénum devrait être moins affecté car contenu moins acide et
PA mélangé au contenu. Par contre si lésé, processus de réparation
plus complexe (besoin de COX-2)
Mécanismes des effets ulcérigènes
2 - effets systémiques
Interférence des AINS avec les processus
physiologiques de protection de la muqueuse gastrique
(inhibition de la synthèse des PG)
Diminution de
° sécrétion du mucus gastrique
° sécrétion du bicarbonate
° multiplication des cellules de remplacement
Accumulation des leucotriènes pro-inflammatoires
Toxicité digestive des
AINS
• Les effets digestifs sont liés à l’inhibition de
COX-1 (diminution de synthèse de PGE2 et PGI2)
Hypothèse:
• Les COX-2 sélectifs seraient dénués d’effets
indésirables digestifs (approuvés à partir de
1998 chez l’homme)
Délai d’apparition des ulcères:
Célécoxib vs. Ibuprofène & Diclofenac
Différences non significatives
Ibuprofène
Diclofenac
Celecoxib
ATTENTION: aspirine induit bien plus d’ulcères que les autres AINS
Toxicité digestive des
AINS
• Les COX-2 sélectifs inhibent (comme les autres AINS)
la cicatrisation des ulcères
– Diminution PGE2
– Diminution VEGF
Diminution de l’angiogénese
Ulcères iatrogènes possibles avec n’importe
quel AINS
Toxicité digestive des
AINS
Manque d’études contrôlées comparant les PA!
Quelques exemples :
• Pour le méloxicam (COX-2 préferentiel), la fréquence des effets
indésirables GI a conduit a une réduction de dose de 0.2 à 0.1 mg/kg
•
•
Firocoxib, carprofène et etodolac ont même incidence de vomissement
et anorexie.
Moins de diarrhées pour firocoxib vs carprofène/etodolac.
• Pas de différences carprofène, méloxicam, kétoprofène
• Une autre étude a montré que le carprofène serait mieux toléré que
etodolac, kétoprofène, flunixine
Prophylaxie et
traitement des ulcères
• Information des propriétaires
• Précautions
– Donner l’AINS avec les repas
– Respect du schéma posologique (la toxicité est
dose-dépendante)
– Choix de l’AINS : une étude comparant carprofène, etodolac, flunixine,
kétoprofène et méloxicam a montré que les effets GI indésirables étaient moins
fréquents et moins graves avec le carprofène (luna 2007)
• Prophylaxie
Prophylaxie et traitement des
ulcères
• Prostaglandine de substitution
– Misoprostol (2 à 5 µg/kg/8h) analogue de PGE1
» Efficace mais mal toléré
• Blocage de la sécrétion acide
– Inhibiteurs pompe Na+/H+
» Oméprazole (0.5 à 1 mg/j) effet préventif mais pas
curatif
– Antagonistes des récepteurs H2
» cimétidine diminution acidité mais pas d’effets sur les
ulcères induits par l’aspirine
Les ulcères chez le cheval
• Grande fréquence des ulcères chez le cheval (66 %
des chevaux et 80% des chevaux à l’entraînement)
• Nombreux ulcères non liés à l’usage des AINS
AINS
Ulcères
Spontanés
Zone glandulaire
+++
-
Zone non
glandulaire
+
+++
Les zones muqueuses
M. oesophagienne: non glandulaire
M. Cardiale &
Ligne suturale
(Margo plicatus)
M. antrale
M. Fundique ou peptique
Traitement des
ulcères chez le cheval
• Le seul traitement ayant démontré ses effets est
l’oméprazole
• Pas d’effet démontré pour les anti-H2
• Huile de maïs & autres: intérêt non démontré
(AJVR 2005 pp 2006-2011)
Action des AINS sur la
perméabilité intestinale en cas
d’ischémie-reperfusion du grêle
•En cas d’ischémie (chirurgie, coliques) de l’intestin
grêle, on observe une rupture de la fonction de barrière
de l’intestin
•COX-1 serait nécessaire à cette fonction de barrière
•Les AINS inhibant COX-1 ont des effets néfastes sur ce
phénomène (ex : flunixine)
Effets indésirables des AINS
sur le rein
Les effets indésirables des AINS sur le
rein
• Très rares chez les patients n’ayant aucune
pathologie avant traitement telle que
–
–
–
–
–
–
Insuffisance rénale
Insuffisance cardiaque
Insuffisance hépatique
Hypovolémie (hémorragie)
État pathologique d’activation du SNS
État pathologique d’activation du Système rénine-angiotensine
Pathologie rénale
Insuffisance hépatique
Insuffisance cardiaque
Utilisation de diurétiques
Débit sanguin rénal
Angiotensine II
Vasoconstriction
Diminution du débit
Débit de filtration
glomérulaire
Synthèse de PGE2 et PGI2
via cox-1 et cox-2
Maintien du débit
Vasoconstriction
Diminution du débit
Débit de filtration
glomérulaire
Maintien du débit
Synthèse de PGE2 et PGI2
via cox-1 et cox-2
AINS
Pas de différences de toxicité rénale entre COX-1 et
COX-2 sélectifs
Autres effets sur le rein
Synthèse de PGE2 et PGI2
Inhibition de la réabsorption de ClInhibition de ADH
Synthèse de PGE2 et PGI2
Inhibition de la réabsorption de ClInhibition de ADH
Rétention d’eau et de Na+
Rétention de K+
(car moins de Na+ à réabsorber dans tube distal)
AINS
Les effets indésirables des AINS sur le
rein
• Détérioration de la fonction rénale chez des patients
– Insuffisants rénaux
– Insuffisants cardiaques
– Insuffisants hépatiques
• Rétention eau/Na+ (oedèmes)
• Hyperkaliémie
• Interactions médicamenteuses
– IECA
– Diurétiques
AINS et circulation rénale
Les néphropathies aux AINS sont souvent
réversibles mais des hypoperfusions rénales
prolongées conduisent à des nécroses corticales et
des défaillances rénales irréversibles
Effets indésirables des AINS
sur le foie
Toxicité hépatique
• Idiosyncratique (dose-indépendante)
– Possible pour tous les AINS
– Peu de données mais probablement très rare
• Intrinsèque (dose-dépendante)
– Surtout lors d’intoxication (ingestion accidentelle)
Pour les patients insuffisants hépatiques, le
risque le plus important est une toxicité GI
Autres effets indésirables des
AINS
Toxicité sur le cartilage ou
l’ossification
• Peu d’études
• Il semble qu’il y ait peu d’impact (+ ou -) sur le cartilage d’une
articulation arthrosique
• Des données expérimentales suggèrent un retard d’ossification
MAIS pas de données cliniques fiables sur un retard d’ossification
lors de fractures chez animaux ou Homme (différents résultats avec
différentes molécules)
Toxicité cardio-vasculaire
Toxicité des COXIBS (COX-2 sélectifs) chez l’HOMME !
Inhibition de PGI2 (antithrombotique) mais pas de TXA2
(prothrombotique) qui dépend surtout de COX-1
AUGMENTATION DU RISQUE DE THROMBOSE
• Problème majeur chez l’homme
Rien d’équivalent en médecine vétérinaire car pas
d’infarctus du myocarde chez les carnivores
Toxicité
Inhibition de l’agrégation plaquettaire (surtout aspirine)
Temps de saignement augmenté =Attention avant chirurgie
Remarque : peut aussi être une indication
Phénylbutazone : risque très rare d’anémie aplastique chez
l’homme
=interdite d’utilisation chez les animaux de rente
Toxicité lors de gestation
• Chez le fœtus, risques de:
– Fermeture du canal artériel
– Oligohydramnios
– Dysfonction rénale
• Chez la mère :
– Retard de mise-bas
Interactions
médicamenteuses
• Les AINS peuvent s’opposer à l’action
– des diurétiques (furosémide, thiazidiques, spironolactone)
– des IECA (ne semblent pas augmenter la tox rénale mais attention à hyperkaliémie)
– des bêta-bloquants
• Les AINS augmentent les risques de néphrotoxicité des
aminoglycosides
• Les AINS ont leur action ulcérigène potentialisée par les
corticostéroïdes
• Interaction avec les anticoagulants (augmentation du risque
hémorragique)
• Pas de risque avérés liés à la forte fixation aux protéines plasmatiques
(déplacement)
Remarque sur le Washout
• Recommandation de washout (arrêt de médication)
entre 2 molécules par les fabricants probablement
pour limiter les effets indésirables
• Quelle est la base scientifique de ces
recommandations?
• Faut-il laisser un animal sans AINS?
Si effets indésirables, n’administrer un nouvel AINS
qu’après disparition des symptômes de toxicité
Conclusion générale
• Choix de l’AINS
– ne dépend pas de la puissance
– ne dépend pas (ou peu) des effets indésirables attendus
• Choix en fonction de
– AMM (espèce, voie, usage aigu ou chronique,…)
– Coût
– praticité

Download Report