Lymphome

Journées AIH
Septembre 2014
Traitement de première ligne des
lymphomes
Clémentine Sarkozy, CHLS
Stagging
Lugano Classification aout 2014
Hodgkin et Lymphome B agressif: stagging PET et critère visuel
Fixation focale ou diffuse au niveau foie, rate (13cm): envahissement
Fixation diffuse de la moelle: réactionnelle, focale: envahissement
BOM: à ne plus réaliser… sauf dans B diffus en cas de PET-, pour dépister
un bas grade sous jacent
Suspicion lymphome SNC: IRM
LF, LCM: BOM nécessaire (PET pas assez sensible)
LZM, MALT, LL, MW: PET en cas de doute sur une transformation
Bulk: 10 cm (ou 1/3 T) pour LH, 6 cm pour LF, 6-10cm pour DLBCL
Barrington et al, JCO 2014
Cas Clinique Mr B. P
Juillet 2006 consultation pour hyperlymphocytose
51 ans, dentiste
Aucun ATCD, pas de traitement,
PS = 0, pas de symptôme B. L’examen clinique retrouve une splénomégalie à 5
cm du rebord costal, pas d’adénopathie
Globules blancs (/mm3)
10,660
Formule
Neutrophiles
4,180
Lymphocytes
6,400
Monocytes
0
Eosinophiles
0,180
Hémoglobine (g/dl)
15.0
Plaquettes (/mm3)
140,000
LDH
Nl
Cas Clinique Mr B. P
CD45 : 100 %
HLA-DR : 97 %
CD19+ : 97 %
CD5
CD10+ : 0 %
CD23
FMC7+ : 86 %
CD23+ : 88 %
CD22 (CD79b)
CD79b : 87 %
CD5+ : 85 %
FMC7
CD5/CD19 : 83 %
Ig de Surface
CD20/CD38 : 0 %
CD22+ : 95 %
IgA: 0 %; IgD : 97 %; IgG : 0 %; IgM : 97 %
Lambda : 0 %; kappa : 95 %
CD2+ : 3 %
CD43/CD19 : 0 %
Score de Matutes à 2
1 point
0 point
+
-
+
-
Faible
expression
Forte
expression
-
+
Faible
expression
Forte
expression
Cas Mr B: Cytogénétique
Cytogénétique conventionnelle
t(11;14)
FISH
LABORATOIRE de CYTOGENETIQUE-CH-VERSAILLES
Sonde 11q13
Sonde 14q32
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
12
13
14
15
16
17
18
19
20
21
22
X
Y
?
Laboratoire de cytogénétique du CHV, C.Terré
Cas Clinique Mr B. P
TDM TAP : Splénomégalie isolée
Cas Clinique Mr B. P : SM isolée,
hyperlymphocytose, t(11;14)+
Electrophorèse des protéines plasmatiques: normale
Test de COOMBS: négatif
Béta2microglobuline: normale
Attitude thérapeutique
Splénectomie diagnostique et thérapeutique
R-chloraminophène
R-polychimiothérapie avec anthracycline
Ibrutinib
Surveillance tous les 3 mois
Surveillance tous les 6 mois, puis annuelle
Attitude thérapeutique
Splénectomie diagnostique et thérapeutique
R-chloraminophène
R-polychimiothérapie avec anthracycline
Ibrutinib
Surveillance tous les 3 mois
Surveillance tous les 6 mois, puis annuelle
Le patient devient symptomatique avec une
splénomégalie douloureuse : quelle est votre attitude ?
Splénectomie à titre diagnostique et thérapeutique ?
BOM diagnostic et guide thérapeutique ?
Traitement par chimiothérapie
type RDHAP/RCHOP autogreffe ?
Traitement par chimiothérapie de
type Rituximab Fludarabine Endoxan ?
Traitement de la splénomégalie et de la lymphocytose t(11;14)
par rituximab seul ?
Le patient devient symptomatique avec une
splénomégalie douloureuse : quelle est votre attitude ?
Splénectomie à titre diagnostique et thérapeutique ?
BOM diagnostic ?
Traitement du LCM par chimiothérapie
type RDHAP/RCHOP autogreffe ?
Traitement du LCM Chimiothérapie de
type Rituximab Fludarabine Endoxan ?
Traitement de la splénomégalie et de la lymphocytose
t(11;14) par rituximab seul ?
CD20
CD23 +
CD5
CyclineD1
Cas Clinique Mr B. P
Juillet 2006
Nov 2008
Mai 2009
Juillet 2011
Aout 2013
Symptômes
0
Douleur
0
0
0
SMG
+
+++ (32cm)
x
x
x
ADP
0
0
0
0
0
10,660
39,200
59,000
32,000
20,000
Neutrophiles
4,180
2,000
3,500
6,000
4,000
Lymphocytes
6,400
32,000
51,000
23,000
16,000
Monocytes
0
0,800
Eosinophiles
0,180
0,390
Hémoglobine (g/dl)
15.0
9.6
13.3
15.1
16,2
140,000
128,000
364,000
320,000
346,000
Nl
630 (< 480)
Nl
Nl
Nl
Aucun
Splénectomisé
dec 2008
-
-
-
Globules blancs (/mm3)
Formule
Plaquettes (per mm3)
LDH
Traitement
Cas Clinique Mr B. P
Juillet 2014:
AEG
apparition d’une ADP cervicale droite,
douleurs abdominales, diarrhées.
NFS: Hb 13g/dL; leuco 6500/mm3; plq: 250G/L
LDH à 780, norme à 220 UI
PET: atteinte sus et sous diaphragmatique, SUV tumorale à 15
Histologie
LCM forme blastoïde, Ki67 90%
CD20
CD5
Coloration HES x 20
CyclineD1
Illustration service anatomie pathologique, Hôpital Necker
Facteurs Pronostiques LCM
MCL International Prognostic Index: MIPI
point
Age
ECOG
LDH
Leucocytes/mm3
0
<50
0-1
<0.67
<6.700
1
50-59
-
0.67-0.99
6.700-9.999
2
60-69
2-4
1-1.69
10.000-14.999
3
70
-
>1.69
>15.000
Low MIPI: 60% à 5 ans
Interm MIPI: médiane de survie 51 mois
High MIPI: médiane de survie 29 mois
Ki67 (prolifération cellulaire)
Forme blastoïde
(Statut mutationnel des IgVH)
Hoster E. et al. Blood 2008
Kamacho, Blood 2003
Hadzidimitriou, Blood 2011
Votre attitude thérapeutique repose sur:
Score MIPI
La présence de cellules dites Blastoides
La cytogénétique: présence d’une del17p
Le statut mutationnel des IGVH
Dreyling, leukemia, 2014
Votre attitude thérapeutique repose sur:
Score MIPI
La présence de cellules dites Blastoïdes
La cytogénétique: présence d’une del17p
Le statut mutationnel des IGVH
Dreyling, leukemia, 2014
Quel traitement ?
R-CHOP 8 cures
R-HyperCVAD
R-ACVBP 4 cures et consolidation classique
6 cycles de R-FC
R-DHAP 4 cures
Avec une prophylaxie SNC
Dreyling, leukemia, 2014
Quel traitement ?
R-CHOP 8 cures
R-HyperCVAD
R-ACVBP 4 cures et consolidation classique
6 cycles de R-FC
R-DHAP 4 cures
Avec une prophylaxie SNC:
Si LDH, blastoide, AEG (2 facteurs)
Signes neurologiques
Dreyling, leukemia, 2014
Rôle de l’ARACYTINE
Lefrere et al., Leukemia 2002, n=28
CR
OR
After 4xCHOP
7%
57%
After 4xDHAP
84%
92%
CR
Delarue et al., Blood 2012 , n=66
After 3xR-CHOP
12%
After 3xR-DHAP
57%
Rôle de l’ARACYTINE
MCL 1 study
MCL 2 study
Maxi-CHOP x4
Maxi-R-CHOP/R-HD ARAC x3
HDT BEAM
HDT BEAM
CR = 27%
CR = 54%
OR = 76%
OR = 96%
Copyright ©2008 American Society of Hematology. Copyright restrictions may apply.
Geisler et al. Blood 2008;112:2687
European MCL Study: < 65 years
R
3 x R-CHOP
n= 494
3 x R-CHOP
3 x R-DHAP
alternance
3 x R-CHOP
TBI 12 gray
Cyclo 120mg/kg
PBSCT
TBI 10 Gray
Ara-C 4x1.5 g/m2
Melphalan 140 mg/m2
PBSCT
MCL Younger: time to treatment failure
Hazard Ratio 0.68
R-DHAP
R-CHOP
n
199
211
events
42
75
1-yr
88%
80%
2-yrs
81%
72%
3-yrs
75%
62%
p=0.0382
Avec un suivi plus long, OS supérieure dans bras aracytine (NR vs 82m, p=0.045)
Hermine et al, ASH, 2012
Après 4RDHAP,
Comment évaluer la réponse ?
Scanner CTAP
Pet scanner
BOM
Maladie résiduelle en CFM
Maladie résiduelle en biologie moléculaire
Après 4RDHAP,
Comment évaluer la réponse ?
Scanner CTAP
Pet scanner: pas de consensus
BOM
Maladie résiduelle en CFM
Maladie résiduelle en biologie moléculaire
Robinson, Leukemia, 2014
Après 4 cures de R-DHAP, RP: 80%
Autogreffe conditionnée par BEAM et zevalin
Autogreffe conditionnée par BEAM
Autogreffe conditionnée par BEAM et TBI
Rattrapage par RCHOP
Tandem auto-Allogreffe d’emblée car RP
Surveillance rapprochée
Après 4 cures de R-DHAP, RP: 80%
Autogreffe conditionnée par BEAM et zevalin: pas de bénéfice
Autogreffe conditionnée par BEAM
Autogreffe conditionnée par BEAM et TBI: avant aracytine
Rattrapage par RCHOP
Allogreffe d’emblée en RP
Surveillance rapprochée
European MCL Network study (< 65 y)
CHOP-like induction
PR, CR = 122
2 cycles
consolidation
Interferon-α
α
maintenance
R
E
L
A
P
S
E
DexaBEAM
Cyclo 120mg/kg
+ TBI
autologous PBSCT
PFS après autogreffe versus maintenance
par interferon-(alpha) (IFN)
PFS: Bénéfice pour les patients 39 mois versus 17 (IFN)
PFS de 46 mois pour les patients en RC versus 33 en RP
Pas de différence en terme de survie (83% vs 77%), car
greffe à la rechute des patients traités par IFN
Dreyling, M. et al. Blood 2005;105:2677-2684
OS après induction avec aracytine puis
autogreffe, MCL2 ou étude du GELA
Survie à 10 ans 58% et EFS 43%
EFS médiane de 83 mois,
100% de réponse après la greffe et 96% de RC
Survie à 5 ans: 75%
Delarue, Blood, 2013
Geisler, BJH, 2012
Autogreffe et LCM
Conditionnée par (R) BEAM
Rituximab 500 mg/m2 J-8
BCNU 300mg/m2 IV J-7 / Bendamustine
Etoposide 400 mg/m2/jrs J-6 a -3
Aracytine 400 mg/m2/jrs J-6 a J-3
Melphalan 140 mg/m2 J-2
Importance de la réponse pré-autogreffe
TBI: Bénéfice en cas de RP pré-greffe, mais avant ère aracytine
Pas de bénéfice du Zevalin en RP
Aracytine dans le conditionnement: amélioration PFS et OS
Se passer de la greffe chez les MIPI low ?
Touzeau, Ann Hematol, 2014
Kolstad, Blood, 2014
Lefrère, Haematologica, 2004
Post autogreffe
R en maintenance pendant 3 ans ?
Surveillance de la MRD en biologie moléculaire, tous les 3 mois ?
Surveillance MRD en CMF ?
Traitement si MRD positive ? Par rituximab ?
Surveillance en consultation, scanner comme imagerie ?
Autre
Post autogreffe
R en maintenance pendant 3 ans ?
Surveillance de la MRD en biologie moléculaire, tous les 3 mois ?
Surveillance MRD en CMF ?
Traitement si MRD positive ? Par rituximab ?
Surveillance en consultation, scanner comme imagerie
Autre
LYMA: Maintenance?
LCM « forme nodale »
Jeune
Vieux
Unfit
Stade III/IV ou I/II Bulky (>5cm)
Localisé
Stagging PET et FOGD
R-DHAP/Ox
R-CHOP
R-Benda
R-chimio (4 cycles?)
Autogreffe
Maintenance R
R-chlora
Radiothérapie: 30GyIFRT
…
Kluin-Nelemans, NEJM 2012
Sujets âgés: Protocole RiBVD
J1
Rituximab
375 mg/m2
X
Bendamustine
90 mg/m2
X
Bortézomib
1,3 mg/m2
X
Dexaméthasone
40 mg
X
J2
J4
J8
J11
X
X
X
J28-J1
X
➜ phase II, objectif primaire : réponse à 4 cures
ASH 2013 - Gressin R et al., abstr. 370
LCM du sujet âgé en 1re ligne : RiBVD
Sang périphérique
Moelle
Quantitative (extrêmes) : 10-4
Sensibilité = 10-5
Maladie
résiduelle (%)
100
75
50
25
0
8,8 % (3/34)
(+)
11,5 % (3/26)
NEG
Diag
(n = 35)
Après 4 cycles
(n = 34)
Diag
(n = 31)
Après 4 cycles
(n = 26)
Maladie résiduelle négative dans le sang = 85,3 % (29/34)
Maladie résiduelle négative dans la moelle = 84,6 %
(22/26)
ASH 2013 - Gressin R et al., abstr. 370
Valeur prédictive MRD
Indépendante du MIPI, chez les jeunes (post auto) et chez les âgés (maintenance)
MCL younger trial: rechute moléculaire précède la rechute clinique de qq mois
Traitement préemptif de la rechute moléculaire:
36 pts en rechute moléculaire post greffe: Temps médian à la rechute: 18,5 m (6 m – 6y)
26: 4 rituximab: Taux de rémission moléculaire après rituximab: 92%, 18 mois de
molecular RFS et 3,7 ans de clinical RF
Pott, Blood 2006 et 2010
Ladeto, Biol Blood Marrow Transplant 2006
Andersonn, JCO, 2009
Chemo-free: R2 en 1ère ligne
Phase II Study Of Lenalidomide Plus Rituximab
len 20mg 21j/28; Rx 4hebdo puis 1 cycle/ 2 jusqu’à progression
31 pts: âge de 65 ans, tous stade IV
Grade 3-4: 39% neutropénie, 13% thrombopénie, 23% rash, flare tumoral 7%
FU 12 mois: 87% sous traitement
4 sorties: 2 progression, 1 flare up, 1 retrait de consentement
Délai médian de réponse: 2.8 mois
Pas d’auto en première ligne…
Survie sans progression
PFS à 12 mois = 93,2 % (IC95 : 75,5-98,3)
Suivi médian : 16 mois (extrêmes : 7-26)
ASH 2013; Ruan et al, abstr 247
Lymphomes B diffus à grandes
cellules
Score Pronostique
Age,
IPI ajusté à âge
Faisabilité de autogreffe
Pronostique relié à la tumeur
Alizadeh. et al. Nature. 2000
Standard de traitement: (R) CHOP
Comment l’améliorer:
Jeune: efficacité, intensification ?
Vieux: toxicité et tolérance
Localisé: radiothérapie ?
Ere du rituximab:
Etude LNH 98.5, 60-80 ans, stade II-IV
P = 0.005
197 patients
202 patients
Coiffier B, et al. N Engl J Med 2002; 346:235.
Après 10 ans de suivi:
CHOP: médiane de survie 3.5 ans
Versus 8.4 ans pour R-CHOP
Survie après rechute identique
Coiffier, Blood, 2010
IPI=0: radiothérapie nécessaire?
Sujets jeunes:
3 cycles ACVBP + 2MTHD + 4HLX VP16 et AraC > CHOP radiothérapie, EFS à 5 ans 82% vs 74%
Mais toxicité de ACVBP >> CHOP
Sujets âgés:
4 CHOP = 4 CHOP + IFRT
Reyes, NEJM, 2005
Ketterer, ann Oncol 2013 LNH03-1B
Bonnet, JCO, 2007
Sujets jeunes, IPI=0
Mabthera trial:
Supériorité du RCHOP par rapport au CHOP, OS à 3 ans de 93% versus 84%
EFS à 3 ans de 89%, groupe IPI 0 avec 6 cycles de RCHOP,
Radiothérapie: bénéfice dans les formes Bulky (>10cm) chez les jeunes
Pfreundschuh, Lancet 2006
IPI=0, RCHOP21
365 patients dont 10% IPI à 0, PFS et OS à 4 ans 94% avec 6 RCHOP:
GELA: Abandon du R-ACVBP chez les jeunes devant la toxicité
Sehn, Blood, 2007
IPI 0: désescalade à 4 RCHOP si PETLNH09-1B
IPI=1, jeunes : 4R-ACVBP + conso > 8RCHOP-21
(279 patients)
PFS à 3 ans: 87% versus 73%
OS à 3 ans: 92% versus 84%
Récher, Lancet, 2011
aaIPI ≥1, sujets âgés: RCHOP-21, pas mieux
RC: 74 et 71%
PFS 3y: 60 et 62%
OS 3y: 69 et 72%
Delarue, Lancet, 2013
Cunningham, Lancet, 2013
REMARC, maintenance chez sujet âgés
aaIPI 2-3, Jeune: intensification ? LNH87-2
Diminue le taux de rechute,
Mais pas le taux de réfractaire primaire
Haioun, JCO, 2000
Comment améliorer le taux de réponse:
intensifier l’induction avant auto?
Avec 3 cycles de cyclophosphamide, epirubicin, vindesine, bleomycin, et
prednisone à plus forte dose que dans ACVBP + conso classique: échec
(Gisselbrecht, JCO 2002)
De même, RCHOEP vs RmegaCHOEP avec ASCT: plus de toxicité, pas plus
efficace (Schmitz, Lancet, 2012)
GOELAMS 075: induction par Rituximab-Epirubicine-Cyclophosphamide à
double dose puis Methotrexate-Cytarabine à fortes doses suivi d’une
autogreffe: pas de bénéfice sur RCHOP14 puis autogreffe
Comment dépister les échecs précoce?
PET à 2 cures
PET interim et B diffus:
VPN: fiable, PFS à 2 ans entre 73 et 86%
VPP: variable++, entre 18 et 74% en fonction des études. Faux positifs plus fréquent
Evaluation quantitative avec Delta SUV semble supérieure à échelle de Deauville
Safar, JCO, 2012
LNH07-3B: Traitement guidé par la TEP
PET Results
DLBCL <60 ans, aa-IPI = 2-3
Salvage : CORAL
4+
R-ACVBP14 + MTX IT + G-CSF
A1
MTX iv
R- IFM / VP16
MTX iv
Z-BEAM + ASCT
AraC
2- /4 -
Arm A
A2
PETPET
0
PET 2
R
PET 4
PET
4
PET Final
2+ /4 B2
Arm B
2- /4 B1
R-CHOP14 + MTX IT + G-CSF
R-CHOP14 + G-CSF
4+
Salvage : CORAL
LNH07-3B: résultats
R-ACVBP:
plus de RC (47% vs 39%), plus de TEP2- (53% vs 41%)
meilleure EFS car moins de PET4+: plus de rattrapage avec RCHOP
Plus de rechute /DC chez les PET2- /4 - sous RCHOP
Nécessité d’un outil de MRD fiable (avenir avec le NGS ??)
Delta SUV plus efficace que critères visuels pour le PET
Casasnovas, Blood, 2011
GAINED
Améliorer le taux de réponse:
IBRUTINIB-RCHOP
Ibrutinib + R-CHOP: Phase 1b In Treatment-Naïve Patients With CD20+ NHL
Phase 1b/2 escalade de dose: DLBCL, FL, LCM
phase 1: 280, 420, 560 mg/j per os + RCHOP
33 pts: 17 phase 1 et 16 phase 2
RP2D: 560mg
AE >3: neutropénie fébrile, thrombopénie, anémie
ORR: 100%, à 560mg,
71% des DLBCL GC en RC et 100% des ABC
Pas de modification de la PK de l’ibrutinib avec R-CHOP
Younes, Lancet oncol 2014
Améliorer le taux de réponse: RCHOP+…
Lénalidomide
49 patients 60-80 ans
IPI ≥ 1
92 % de réponse, 86% de RC
PFS à 2 ans: 80%, OS 92%
Gomme le mauvais pronostic des ABC
Vitolo, Lancet, 2014
Prévention rechute SNC
Complication rare (5%) mais fatale.
Le R ne diminue pas le risque de rechute NM, mais les rechutes sont + tardives et
isolées
PL exploratoire: la CMF
Haut risque de rechute neuro-méningée:
aaIPI >/=1,
localisation extra-nodale: testicule, sein, sinus, palais, orbite, BM, masse paraV
LDH élevé, plus d’une atteinte extra-nodale: 20% de rechute SNC
Prophylaxie: sauf pour IPI 0
IT de MTX: 4 PL
aaIPI >/=1: grâce au MTX HD+++, aracytine, VP16: moins de rechute avec ACVBP et
conso que CHOP (2,7% vs 8,3%)
Fletcher, LL, 2014
Particularités
Pas anthracycline: remplacer adriamycine par Etoposide (RCEOP)
Testicule: irradiation contro-latérale
SNC: radiothérapie cérébrale (séquelles++)
Grey zone Médiastin: radiothérapie ?
Gastrique localisé HP+: traitement éradicateur HP
DLBCL gastrique stade 1 HP+: éradication
16 patients (5 de novo)
HP éradication: 100%
ORR 69%, RC: 50%
3 en RP après HPE sont en RC après R
63% de RC sans chimio
Suivi de 68 mois: 9/10 en RC
Les 6 patients en échec sont en RC + chimio
Kuo, Blood,2012
DLBCL MYC+
Facteur de transcription contrôlant l’expression de gènes impliqués dans la
régulation du cycle cellulaire, le métabolisme, la réparation des lésions ADN, la
synthèse protéique
Altération génomique de MYC (6-14%): translocation, mutation touchant les
domaines de régulations/promoteur, anomalie de nombre (CNA)
Les cassures de MYC sont médiées par AID: évènement secondaire présents dès
le diagnostic
Expression de MYC corrélée avec réarrangement
Expression de MYC meilleur facteur prédictif pour OS que le réarrangement
Valera et al, Haematologica, 2013
DLCBL MYC+: traitement ?
Réference
n
Traitement
OS
PFS
Le Gouill,
2007
16
COPADEM
(R)-CHOP
(R)-CEEP
5 mois
4 mois
Savage,
2009
12
R-CHOP
33% à 5 ans
31% à 5ans
Tomita,
2009
27
(R)-CHOP,
CODOXM/IVAC,
HyperCVAD
22% à 1 an
-
Johnson,
2009
54
CHOP, RCHOP
<20% à 1 an
Dunleavy,
2011
6
Da-EPOCH-R 100% à 4
ans
Cuccuini,
2012
28 (rechute) R-ICE / RDHAP +
ASCT
26% à 3 ans
Rechute
cérébrale:
17%
76% à 4 ans
17% à 3 ans
Moins de
25% de
réponse
DLBCL MYC+: traitement
Prévention neuro-méningée
Evaluation précoce, même des formes localisées
IPI 1: Autogreffe si PET2+
DLBCL, Suivi
Intermédiaire: PET, avec la delta SUV
Hors protocole, utile pour escalade ou salvage
Per protocole: GAINED
PET fin de traitement: delta SUV ou critères visuels ?
Si PET+: preuve histologique avant traitement rattrapage
VPP de 50 à 100%
VPN de 80 à 100%
Probabilité de rechute diminue avec le temps
Comme pour le LH, contrairement au LCM, LF
Clinique et bio / 3 mois 2 ans puis / 6 mois 3 ans
TDM à éviter en systématique surtout pour les B diffus (et LH)
DLBCL, survie à 2 ans en l’absence de
rechute
Maurer, JCO, 2014
LBDGC: IPI24
IPI pour l’EFS à 24 mois chez les patients traités par R-chimio
Les patients n’ayant eu aucun évènement (rechute, progression, décès) à 24 mois ont une
survie équivalente à celle de la population générale
Mayo clinic et LYSA: créer un nouvel index pronostique ayant pour endpoint EFS24
Cohorte de 1500 patients traités immunochimio
Variable: sexe, PS, stade, LDH, masse>10cm, âge, poids
probabilité individuelle
d’atteindre 24 mois sans évènement
Meilleure valeur pronostique que IPI
ASH 2013 – Maurer et al., abstr. 362
Lymphomes indolents
Folliculaire, grade 1-2 et 3A
Bcl2
Bcl2
Lymphome folliculaire de grade 1-2 (OMS 2008)
FLIPI et Critères GELF
Formes localisées
Radiothérapie: standard controversé au US et UE
Etude rétrospective 145 patients: CHLS, 21 RT seul
PFS meilleure pour Rchimi
OS identique
LymphoCare: 471 patients US
Impact d’un stagging rigoureux par BOM et PET
Rchimio 28%, RT 27%, WW 17%, R seul 12%, chimio+RT 13%
En multivariée pour PFS, R-chimio avec ou sans rayons > rayons seuls
Pas de différence pour OS
Mac Manus, JCO, 1996
Michallet, J Hemato Oncol, 2011
Friedberg, JCO, 2012
Asymptomatique: WW à l’ère du R ?
Colombat et al, Blood, 2001: 4 R hebdo
50 pts, ORR 80%, 52% de RC, Médiane PFS 23 m, OS 92% à 80 mois.
Hainsworth, Blood, 2000: 4 R hebdo puis 4 R 6 mois plus tard
ORR 47% puis 73% à 6 mois (37% de RC), Médiane PFS 34 m
Ardeshna, Lancet 2014: randomisée WW vs R+maintenance:
Time to start new TTT: 48% à 3 ans versus 88%
Suivi à long terme des patients en WW à l’ère du R: Solal Céligny, JCO, 2012:
FFTF identique
Symptomatiques
Avant les années 2000, médiane de survie de 8 à 10 ans, non influencée par
les avancées thérapeutiques
Swenson, JCO, 2005
Symptomatiques
Années 2000: R-chimio améliore la survie (essai de phase III)
Mais toujours pas de plateau
McLaughlin, JCO, 1998
Salles, Blood, 2008
Herold, JCO, 2007
Hiddeman, Blood 2005
Diminuer les rechutes:
Consolidation dans le LF
Autogreffe:
1ère ligne
Améliore la PFS
mais pas OS
Donc non recommandée car trop toxique
Rechute: Améliore OS
Interféron:
Bénéfice démontré avant l’ère du R
Problème de tolérance++
Radio-imunothérapie (Zevalin®):
Bénéfice démontré
Mais valeur à l’ère de la maintenance par R ?
Schouten, JCO, 2003
Ladetto, Blood, 2008
Morschauser, JCO, 2008
Rohatiner, JCO, 2005
Bénéfice de la
Maintenance par rituximab
En rechute, après R-chimio:
Van Oers 2004: PFS médiane 3,7 vs 1,3 ans; OS à 5 ans: 74% vs 64%
Forstpointer 2006: prolonge la durée de réponse
Après R seul, au diagnostic
Ghielmini 2004: améliore EFS
Après chimiothérapie seul (CVP), au diagnostic
Hochster, 2009: améliore la PFS, à 3 ans 68% vs 33%
Après R-chimio au diagnostic: étude PRIMA
1009 patients randomisés entre maintenance 2 ans et observation
Van Oers, Blood 2006, JCO 2010
22 à 87 ans
Forstpointer, Blood, 2006
Ghielmini blood 2004
En RC ou RP après induction par R-CHOP, R-CVP ou R-FCM
Hochster, JCO, 2009
Salles, Lancet, 2011
PRIMA: Survie sans progression à 6 ans
6 ans = 59,2 %
1.
2.
Observation
Rituximab
6 ans = 42,7 %
513
505
438
456
361
418
302
387
273
351
240
328
210
298
140
188
36
50
0
0
Logrank p < 0,0001
Nombre
de sujets
Événements
Censurés
PFS
(95 % CL)
Observation
513
56,5 % (290)
43,5 % (223)
48,5 mois (41,2-59,4)
Rituximab
505
39 % (197)
61 % (308)
NA (82,6-NA)
Multivarié: Maintenance, age, FLIPI, sexe influencent la PFS
ASH 2013 - Salles et al., abstr. 509
PRIMA: réponse au second traitement
Réponse au traitement lors de la première rechute
➜Pas d’influence de la maintenance sur la réponse au 2snd traitement
ASH 2013 - Salles et al., abstr. 509
PET et LF
Valeur prédictive du PET intermédiaire sur la PFS (à 4 cures):
120 patients
PFS à 2 ans 86% versus 61%
Valeur prédictive du PET de fin d’induction
sur la PFS à 2 ans: 87% versus 51%
et sur la survie globale: 100% versus 88%
PRIMA: risque de décès augmenté chez les PET+ de fin induction (HR 7)
Dupuis, JCO, 2012
Trotman, JCO, 2011
MRD et LF
RQ-PCR clone spécifique : à définir pour chaque patient
De la jonction BCL2-JH: mais détection dans seulement 70 % des cas du point de cassure
de la zone de jonction VDJ du réarrangement VH: variabilité dans le temps car HMS active
Plus sensible dans MO que sang
Prédictif PFS en première ligne, controversé en rechute, pas OS
Limites:
Réarrangement Bcl2-JH de la t(14;18) peut être retrouvé chez les sujets sains (50%):
problème de spécificité (la cellule détectée en MRD provient-elle du clone tumoral?)
Notion de cellules tumorales dormantes, non évolutives
Analyse médullaire plus fiable
Outil pour la prise en charge thérapeutique ? Non
Avenir: MRD par séquençage haut débit ou NGS
Identification du clone tumoral en NGS,
puis suivi avec PCR de routine à la recherche du clone
Détecter des translocations en dehors des principaux cluster
Ladetto, Blood, 2013
Van Oers, JCO, 2010
Trotman, JCO, 2011
Chemo-Free ?
Nouvelles molécules: inhibiteur PI3K
dans LF et bas grades
Molécules
n
Réponse (%)
réponse
125 (72 LF)
57 (6 RC)
12 mois
SAR 245409 PO
28 FL
50
> 6 mois
BAY 80–6946 IV
61 (11 LF)
40 (50 % RC)
24 sem
Idelalisib PO
Toxicité particulière
hyperglycémie (jusqu’à 47 %),
HTA,
diarrhée (5 à 30 %),
cytolyse hépatique
➜Molécules très prometteuses qui vont
prochainement être utilisée en association
avec des AC et/ou de la chimiothérapie
ASH 2013 - Gopal A et al., abstr. 85 ; Brown JR et al., abstr 86 ;
Dreyling M et al., abstr 87
Lymphomes de la zone marginale
MALT
Formes nodales
Formes spléniques
MALT, stagging
Gastrique: Helicobacter Pylori (FOGD et écho-endo)
Intestin: campylobacter jejuni (PCR biopsie)
Amygdales: association avec Goujero Sjogren à rechercher
Glandes lacrimales: chlamydia psittaci (PCR), IRM ++
Peau: borrelia Burgdorferi (PCR biopsie)
PET non recommandé, sauf si suspicion de transformation
pour guider une biopsie
MALT gastriques, formes localisées
Eradication HP pour tous: 10 jours
IPP –amoxicilline 5 jours
Puis IPP-Clarithromicine ou metronidazole 5 jours
Test respiratoire à 4 semaines de la fin du traitement
Si échec Pylera 10 jours
Contrôle FOGD à 3 mois (puis tous les 6 mois pendant 2 ans)
Si RC: contrôle à 6 mois
Lésion microscopique sans symptôme: pas de traitement, FOGD à 3-6 mois
Echec et symptômes (ou autre forme localisée):
Localisée: radiothérapie (involved field)
R-chimiothérapie (chloraminofène, bendamustine) si stade IV
ou R seul
T(11;18): pas de réponse aux alkylants seuls.
ATB dans formes OAML?
Chlamydia Psitacci
Doxicycline
Méta-anlayse: Suivi médian de 25 mois avec 131 patients
Réponse des CP+ et CP- (tendance à meilleure réponse chez les +)
RC 18%, RP 27%, 42% stable, 6% progression
Donc antibiothérapie en première ligne en cas de forme localisée
Kiesewetter, blood, 2013
LZM disséminés
Splénique:
Critère de traitement:
splénomégalie symptomatique,
NFS (Hb<10g, plq<80G, PNN<1000)
Splénectomie:
réponse 90%
Survie: 75 à 90% à 5 ans
intérêt si doute diagnostic sur transformation ou LCM++
R hebdomadaire 4 cures
Réponse de 88% à 100%; Réponse persistante à 3 ans: 60 à 80%
OS identique à la splénectomie
R-chimio si échec
HCV+:
Lien entre CV + et rémission
INF pégylé avec ribavirine en première ligne
Formes GG:
pas de recommandations spécifiques
traitement comme indolents type LF
Bennett, Haematologica, 2005
Bennett, Semin Hematol, 2010
Hermine, NEJM, 2002
Cas clinique
Femme de 52 ans
Antécédents:
Appendicectomie 1970
Ovariectomie unilatérale gauche, « nodule bénin »
HTA, cardiopathie hypertrophique suivie
Syndrome dépressif
HDM: AEG et perte de 10 kg en un mois. Apparition secondairement
d’une adénopathie sus claviculaire gauche. Actuellement PS 1
Biopsie: lymphome de hodgkin classique non associé à EBV
Cas clinique
Biologie:
NFS:
10,5g/dL Hb, VGM 77fl
574 G plaquettes
Leuco 16 G: 14 G PNN, 0,9 G lymphocytes
CRP 32, VS 40
EFR: pas de trouble DLCO
ETT: cardiopathie hypertrophique, FEVG 60%
BOM non envahie
Cas clinique PET
SUV 15, masse cervicale gauche de 5cm et sous claviculaire
gauche de 2,5 cm SUV 13
Traitement: chimiothérapie
BEACOPP 4 cycles
BEACOPP esc 4 cycles
ABVD 4 cycles
PVAG 6 cycles
Inclusion protocole H10 impossible car fermé donc traitement selon avec
2 ABVD, PET à 2 cures et 2 BEACOPP si PET + ou ABVD si PET -
Traitement: chimiothérapie
BEACOPP 4 cycles;
BEACOPP esc 4 cycles
ABVD 4 cycles
PVAG 6 cycles
Inclusion protocole H10 impossible car fermé donc traitement selon avec
2 ABVD, PET à 2 cures et 2 BEACOPP si PET + ou ABVD si PET -
Traitement: radiothérapie
complémentaire ?
Radiothérapie complémentaires si non RC sur le PET à 4 cures
Radiothérapie complémentaires si non RC sur PET à 2 cures
Radiothérapie involved field 30Gy
Radiothérapie involved field 20Gy
Pas de radiothérapie du tout
Traitement: radiothérapie
complémentaire ?
Radiothérapie complémentaires si non RC sur le PET à 4 cures
Radiothérapie complémentaires si non RC sur PET à 2 cures
Radiothérapie involved field 30Gy
Radiothérapie involved field 20Gy
Pas de radiothérapie du tout
Recommandations: localisés U
Utilisation des critères de l’EORTC
L’association d’une chimiothérapie composée de 4 cycles
d’ABVD et d’une irradiation des territoires initialement
atteints à la dose de 30 Gy peut être proposée.
Utilisation des critères du GHSG
Selon les critères du GHSG, pour le groupe intermédiaire, une
chimiothérapie (2 cycles de BEACOPP renforcé suivis de 2
cycles d’ABVD) associée à une irradiation des territoires
initialement atteints à la dose de 30 Gy peut être proposée. La
sous-population des stades IIB avec masse médiastinale
volumineuse (M/T > 0,33) et/ou atteinte extraganglionnaire
est considérée et traitée comme des formes disséminées.
Cas Clinique 2
Femme de 50 ans
En activité, pas de traitement
3 enfants
Autopalpation d’une adénopathie axillaire gauche de 2 cm il y a 6 mois.
Clinique:
PS 0, pas de symptôme B
ADP sous axillaire de 2 cm à gauche, inguinale bilatérale de 2,5 cm,
cervicale de 2 cm à droite
Cas Clinique 2
Biopsie: LF de grade 1-2, Ki67 40%
Biologie:
LDH 150
NFS: 13g, 250 Giga plaquettes, 4000 leuco
Pas anomalie BHC, ni rénal
PET: atteinte sus et sous diaphragmatique SUV tumorale de 4 à 6, plus
grosse masse à 2,5cm
BOM: atteinte par le LF
Quelle prise en charge ?
Traitement par 4 RCHOP puis IFR
6RCHOP
Inclusion RELEVANCE
6RCHOP et R maintenance
R seul
R chloramonophène
Surveillance
Quelle prise en charge ?
Traitement par 4 RCHOP puis IFR
6RCHOP
Inclusion RELEVANCE
6RCHOP et R maintenance
R seul
R chloramonophène
Surveillance
Cas clinique 2
3 ans plus tard, majoration du syndrome tumoral en sous
axillaire gauche uniquement, apparition de symptômes B
Biologie:
LDH 600
NFS:
Hb 10g, VGM 90
Plq 90 G
Leuco 2500
Cas clinique 2
Quelle prise en charge ?
Nouvelle biopsie, guidée par un autre PET scan
BOM
R seul
Radiothérapie
RCHOP 6 cycles et R maintenance
RCHOP 6 cycles et autogreffe si RP
Cas clinique 2
Quelle prise en charge ?
Nouvelle biopsie de masse la plus fixante
BOM
R seul
Radiothérapie
RCHOP 6 cycles et R maintenance
RCHOP 6 cycles et autogreffe si RP
Biopsie: LF en évolution sans signe franc
de transformation
Quelle prise en charge:
R seul
Radiothérapie
RCHOP 6 cycles et R maintenance
Inclusion protocole RELEVANCE
RCHOP 6 cycles et autogreffe si RP
RDHAP
RACVBP puis conso classique ou autogreffe car < 60 ans
Biopsie: LF en évolution sans signe franc
de transformation
Quelle prise en charge:
R seul
Radiothérapie
RCHOP 6 cycles et R maintenance
Inclusion protocole RELEVANCE
RCHOP 6 cycles et autogreffe si RP
RDHAP
RACVBP puis conso classique ou autogreffe car < 60 ans
Cas Clinique 3
Homme de 45 ans
Consulte pour épigastralgie
Examen: PS 0, pas d’ADP, pas HSM
FOGD: gastrite antrale associé à un gros plis de la grosse tubérosité
Biopsie: infiltrat lymphoïde dense, de petites cellules CD20+ évoquant un
LNH du MALT. Présence d’Hélicobacter Pylori
Cas Clinique 3
Faites vous une BOM ?
Un PET scanner ?
Cas Clinique 3
Faites vous une BOM: oui
Un PET scanner
Cas Clinique 3
Lymphome du MALT localisé
Vous avez prescrit un traitement éradicateur d’HP et contrôlé la FOGD
Aspect macroscopique normal
Histologie: persistance d’un petit infiltrat lymphoïde CD20+, sans signe
de transformation
Le patient est asymptomatique
Cas Clinique 3
Conduite à tenir ?
R chloraminophène 6 cures
RCHOP 4 cures
radiothérapie
Surveillance et contrôle FOGD à 3 mois
Surveillance et contrôle FOGD si symptôme
Cas Clinique 3
Conduite à tenir ?
R chloraminophène 6 cures
RCHOP 4 cures
radiothérapie
Surveillance et contrôle FOGD à 3 mois
Surveillance et contrôle FOGD si symptôme
Cas Clinique 3
3 ans plus tard alors que le patient était perdu de vue
Douleurs épigastriques et AEG avec des symptômes B
PET: fixation gastrique SUV 25, ADP associées.
Biopsie d’une ADP: LBDCG sur une probable transformation d’un lymphome
de la zone marginale.
BOM: envahissement par le lymphome ZM avec quelques grandes cellules
Biologie: LDH 400 (UN 220), 12g, 5000 leuco, 100 G plq
Quel traitement ?
RCHOP 8 cycles
R-ACVBP 4 cycles, conso classique
R-ACVBP 4 cycles, autogreffe
R-CHOP 6 cycles et radiothérapie gastrique
Quel traitement ?
RCHOP 8 cycles
R-ACVBP 4 cycles, conso classique
R-ACVBP 4 cycles, autogreffe
R-CHOP 6 cycles et radiothérapie gastrique
4 ans plus tard
De nouveau symptomatologie épigastralgie
Après un bilan exhaustif, vous concluez à une rechute
localisée de son lymphome du MALT au niveau gastrique
(macroscopique et histologique)
BOM négative
Quel traitement?
R-CHOP
R-bendamustine
R-chloraminophène
Radiothérapie gastrique
Surveillance FOGD à 6 mois
Quel traitement?
R-CHOP
R-bendamustine
R-chloraminophène
Radiothérapie gastrique
Surveillance FOGD à 6 mois

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