DIU FARC 2014-2015

19/11/2014
DIU FARC 2014-2015
Organisation des Essais Cliniques
en Médecine libérale
Dr Alain Giacomino
02 47 98 22 35
[email protected]
Essai clinique en médecine ambulatoire.
Plan:
- Généralités
- Pourquoi en médecine ambulatoire?
- Les Investigateurs
- Les autres intervenants
- La visite sur site
Un essai en Ville en pratique.
Objectif de l’Essai
- Scientifique
- Besoin administratif (Agence)
- Positionnement
Rédaction évolutive du Protocole.
- Besoins internes
- Adaptation aux investigateurs
- Adaptation des Sous-traitants
Protocole R et D international.
- Appel d’offre de l’International
- Capacité à répondre
- Adaptation aux sous traitants choisis
Post AMM.
- Demande de la Commission de transparence
Vérification SMR et ASMR, BUM
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Essai clinique en médecine ambulatoire, pourquoi?
Beaucoup de patients consultent des médecins libéraux
Le parcours de soin les oblige à consulter leur médecin
traitant.
Les Spécialistes de Ville sont concernés.
Il existe une relation médecin-patient de confiance
Mais ….
Problème de disponibilité/volonté et d’attractivité financière
Pas forcément de formation au métier d’Investigateur
Dispersion des patients dans plusieurs centres
(ratio patient/centre faible)
Un essai en Ville en pratique.
Etapes communes
- Relationnel interne du promoteur
- Médical
- Ventes
- Service Achat
- Opérations Cliniques
- Déclarations et procédures officielles
Autorités de Santé
CPP, CCTIRS, CNIL
CNO
Un essai en Ville en pratique.
Planification, rétro-planning, dates fixées
Rédaction du cahier des charges par le promoteur .
Définition des Intervenants externes nécessaires.
- Investigateurs et autres Intervenants auprès du patient
- Sous-traitants:
- CRF ou e.CRF, Imprimeur, télétransmission
- Study-Nursing, Monitoring, Data-management,
- Randomisation
- Biologie centralisée, transporteurs
- mais aussi Matériels spécifiques (AMT…)
- ….
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Un essai en Ville en pratique.
Planification, rétro-planning et dates fixées
Sociétés
- connues,
- auditées,
- accords cadre,
nombre minimal pour l’appel d’offre
… à gérer avec le Service Achat.
Tout déléguer (CROs) ou tout faire
Une société ou plusieurs ?
Qui coordonne ?
Un essai en Ville en pratique.
Mais en même temps, voire avant, choix des
Investigateurs
Faisabilité scientifique (Terrain) – Consultation d’experts
- Où sont les patients correspondant au protocole ?
- Où sont les médecins que consultent ces patients ?
- Combien sont nécessaires ?
- Ces médecins sont-ils intéressés, aptes, disponibles,
formés…
- Ces médecins correspondent-ils au choix des soustraitants et de leur logistique propre non modifiable ?
Recherche du nombre optimal de patients par
investigateur.
utilisation de panel
recherche multicritères
Extrapolation à une population plus large.
Notion de Groupes d’Investigateurs
D’où le nombre de médecins à recruter … + 20%
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Types de médecins Investigateurs en ville
– Médecins investigateurs isolés: seuls pour tout
faire … avec leur Arc.
– Médecins investigateur de réseau: tout un
système d ’aide, de formation, d ’encadrement et
de contrôle .
– Liaisons avec les CROs.
– Maisons de Santé Universitaires: MSPU
Sites ambulatoires
–
–
–
–
–
–
–
Structure administrative et commerciale ?
Assistants ?
Gestion des UT ?
Biologie hors ou sur site ?
Examens paramédicaux hors site ?
Secrétariat ?
Study nurses et Techniciens d’étude ?
Comment recruter les investigateurs?
Recrutement en direct de médecins.
Utilisation d’une liste de médecins connus et ciblés
- listing promoteur (RC ou Marketing)
- listing de CRO
Utilisation de réseaux
- Formation
- Encadrement intégré,
- Procédures Qualité.
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L’utilisation d’un réseau organisé pour:
-Optimiser la faisabilité terrain:
- Expertise des Investigateurs principaux
-Diminuer les délais de mises en place
- Expérience et proximité InvestigateurInvestigateur Principal-TEC
-Diminuer les dysfonctionnements
- Suivi qualité des centres d’investigation
- Accompagnement par l’Investigateur Principal
- Soutien logistique des TECs et SNs
Sélection des Investigateurs d’un centre dans une étude
Planification d’un entretien avec l’Investigateur
- envoi de l’accord de confidentialité
- envoi du Synopsis et/ou Protocole de l’étude
- liste de pre-screening
Réalisation de l’entretien et vérifications que
l’Investigateur satisfait aux
- BPC ICH, Formation TransCelerate
- Critères de sélection de l’étude (Scientifiques et
pratiques.
Validation des ressources (SN, TEC …Internes, Externes)
Validation des Investigateurs sélectionnés
- Directement ou par CRO
Réunion de mise en place du ou des Centres
- Définition des responsabilités
- Planification de la mise en place
- date et lieu
- envoi d’une convocation (date, lieu, programme)
- rappel de convocation 48h avant la MEP
- Préparation de la mise en place et des documents (liste,
CV…)
- Réalisation de la mise en place (animation, matériel,
bilan…)
- Rédaction d’un compte rendu de MEP
- liste des présents, résumé du déroulement,
questions soulevées
…. Harmonisation avec toute la logistique
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Suivi patient (Direct ou CRO, Réseau organisé)
Recueil des informations-patients
- initiales patient, date de naissance, sexe
- n° présélection, inclusion ou randomisation
- dates de visites
- sélection
- Randomisation et Non Randomisation
- Suivi, arrêts prématurés, fin…)
Suivi de l’avancement des visites en fonction du
calendrier théorique
- confirmation des visites
- contrôle des visites complémentaires
(LAM, Spécialiste…)
- identification des éventuels retards
Suivi de l’étude et des Investigateurs
L’équipe projet (Promoteur avec ou sans CRO):
- compare le nombre de patients inclus et les
objectifs,
- effectue les relances
- contrôle les dates de visites, numéros de
traitements…
- réapprovisionne en CRF et traitements, et met à
jour la base de données
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Les Techniciens d’Étude Clinique et aide
administrative:
- Collecte des informations patients auprès des
investigateurs et leur saisie
- e.CRF, appel IVRS, inclusions, sortie
d’étude…
- Préparation des centres avant les visites de
Monitoring
- Suivi du déroulement de l’étude en fonction du
calendrier théorique (dates de visites,
traitements, examens complémentaires, relance
investigateurs…)
- Aide logistique des investigateurs
Le Technicien d’Études Cliniques assiste l’Investigateur
dans la logistique de l’étude auprès du patient
Il établit une relation de confiance avec le patient
- rappel des points délicats
- rappel des dates de consultations et des rendez
vous divers
- réponses aux questions
- accompagnement dans la prise des traitement, dans
la gestion des boites et blister, dans le remplissage du
carnet d’évaluation
-…
GCP/ICH - Investigateur
l Qualifications de l’investigateur et agréments (4.1)
l Ressources adéquates (4.2), Contrats et accords (8.2.6)
l Suivi médical des patients de l’étude (4.3)
l Communications avec le CE ou CCPPRB en France (4.4)
l Respect du protocole (4.5)
l Brochure investigateur (4.1)
l Produit(s) de l’étude (4.6)
l Randomisation et levée d’aveugle (4.7)
l Consentement éclairé (4.8)
l Documents sources (1.51 - 1.52 - 4.92 - 6.10)
l Rapport des événements indésirables
l Documentation et archivage (4.9)
l Visites sur site, Audits et inspections (5.19)
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Les principales sources de conflits à anticiper :
Consentement éclairé
EI et EIG
Documents Source
Gestion des PEC
Ce qui va sans dire … va mieux en le répétant !
Formation des investigateurs ?
Renforcement de la volonté de l’Afssaps, l’Afcros, du Leem
de n’utiliser que des Investigateurs vraiment formés.
Validation des formations, liste des thèmes abordés, Tests
corrigés.
Mais difficultés à faire venir les Investigateurs aux formations
existantes: FMI, FIEC, FMC validée, Formations internes
CRO, Réseaux. Intérêt des MSPU.
Objectifs :
-Comprendre les objectifs et les enjeux de la recherche,
-Comprendre et apprendre la méthode, les responsabilités.
Expérience des investigateurs ?
C’est BPC !
Mais il faut bien commencer
Attention à ne pas confondre
« Expérience » et « Mauvaises habitudes »
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Qualification Investigateur
- CV à jour (GCP-ICH 4-1-5) … avec N°Conseil de
l ’Ordre des médecins, Siret, Urssaf
- Réelle connaissance de la loi ?
- Assurance RP avec avenant « Recherche
Clinique »
- Maîtrise de l ’Anglais
… mais les MG Français parlent très bien le Français !
Qualification Investigateur
- Signature « Sheet and Delegation of Authority »
Liste des personnes qualifiées à qui sont déléguées des
taches lors de la conduite de l ’étude clinique
- Co-Investigateur(s) associé(s), (aussi compétent(s) ?)
- TEC, infirmière, secrétaire médicale (formée à la Recherche ?)
- Conditions de la Biologie en particulier (Centrifugeuse , Congélateur)
… mais souvent seul pour tout faire, d ’où des
difficultés à prévoir
Qualification Investigateur
- Capacité de recrutement (GCP-ICH 4-2-1)
- Capacités d ’analyse du fichier
- Fichier papier
- Fichier informatique, Recherche multicritères
- Structuration des Données ?
- Recrutement International:
- 1 Centre = 10 patients
- 1 MG Français = 1 à 2 patients potentiels !!
- Grappe d ’investigateurs!
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Qualification Investigateur
- Capacité de recrutement (GCP-ICH 4-2-1)
- Type de pathologie et mode d ’exercice
- Maison de retraite, femmes, enfants,
- Mode d ’exercice particulier
- Planning journalier des consultations
- Durée de recrutement,
- vacances…
Qualification Investigateur
- Locaux permettant un monitoring confortable ?
- Un bureau annexe pour travailler ou bien
- Le bureau du médecin ?
- La salle d ’attente ?
- La cuisine ?
- Stockage conforme du matériel ?
- Armoire, clefs, T°, hygrométrie …. et traçabilité ...
Qualification Investigateur
- Disponibilité (GCP - ICH 4.2.2)
Temps nécessaire à la conduite de l'étude :
Avec le patient:
1 consultation de MG = 1/4 d ’heure,
emploi du temps de plus en plus chargé,
consultations non programmées
Le surplus de temps consacré au patient dans un essai va-t-il
être possible ?
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Qualification Investigateur
- Disponibilité (GCP - ICH 4.2.2)
- Disponibilité et organisation pour la pathologie
opportuniste (EABC …)
- Disponibilité et organisation pour la pathologie
programmée (DNID, HTA …)
- Temps administratif hors patient +++
réunions avec l ’équipe, avec le promoteur,Mise en
place, visites de monitoring, préparation de l'audit
Respect du protocole
(GCP - ICH 4.5)
L ’investigateur doit vérifier la méthodologie du
protocole, les critères d’inclusion, de non
inclusion, les traitements concomitants,
adaptation de la posologie ….
Attention aux MG qui répondent simplement sur la pathologie
décrite succinctement...
Attention, le MG travaille habituellement surtout en
diagnostic probabiliste, or la Recherche clinique a besoin
de diagnostic qualifié et quantifié
Respect du protocole
(GCP - ICH 4.5)
Nécessités de Formation à la pathologie
Attention à bien faire identifier le critère principal
d ’évaluation et tout ce qui va avec.
Si doute, contacter l ’ARC ou le Promoteur
Si déviation au protocole, l ’anticiper en demandant
l’autorisation du promoteur pour la documenter, l ’expliquer
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Brochure investigateur
GCP - ICH 4.1.2
Document reprenant l ’ensemble des données
cliniques ou non concernant le médicament
expérimental et qui sont pertinentes pour
l'étude de ce produit chez l'homme (GCP ICH
1.36)
…… To secure patient, …but In English
- Mise à jour tous les 6 mois
- Entre les MAJ, Safety Update: Evénements
indésirables graves, liés et inattendus nouvellement
connus. Classement +++
Gestion produits de l ’étude
GCP - ICH 4.6
L ’Investigateur reste responsable de la gestion des
produits de l ’étude sur site mais peut déléguer
des tâches : Comptabilité, Traçabilité, Contrôle de l'observance,
Attention au stockage, il doit être sûr et approprié
Attention:
- Utilisation restreinte à l'essai (famille du patient, autres patients)
- Respect des modalités d'administration
- Inventaire des mouvements de produits
- Restitution des produits non utilisés
- Rappeler que le patient doit rapporter Blisters vides ou entamés,
Unités thérapeutiques non utilisées
Randomisation Levée d ’aveugle
GCP - ICH 4.9
- Randomisation sur site, Système centralisé, appel
téléphonique d ’un serveur automatisé...
- Où sont les UT ?
- Enveloppes de levée d ’aveugle. Expliquer ++ pour
éviter les abus
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Consentement éclairé
GCP - ICH 4.8
+++++++++++++
LE point sur lequel il faut toujours revenir
- Insister sur la responsabilité, les obligations et risques
de l ’investigateur, … surtout si peu formé.
- Note d ’Info et Consentement Eclairé, rempli par le
patient, signé par le patient et le médecin avant toute
procédure d ’essai.
- Un exemplaire pour le médecin, un pour le patient, +/un autre stocké chez le promoteur
Documents Source
GCP 1.51 - 1.52 - 4.92 - 6.10
Le point de litige possible
- Fixer les règles avant et expliquer la philosophie
- Toutes les données saisies en premier ou photocopies
certifiées.
- Accès direct sauf Disque Dur Ordinateur
- Les médecins informatisés: Edition datée et signée de
l ’ensemble du dossier puis de date à date, contresignature de l ’ARC, stockage dans le classeur
Investigateur (Données nominatives)
Documents Source
GCP 1.51 - 1.52 - 4.92 - 6.10
Ce sont
• le consentement éclairé du patient
• les examens complémentaires
• le dossier source.
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Documents Source
GCP 1.51 - 1.52 - 4.92 - 6.10
Le dossier source, c’est le dossier patient,
protégé par le médecin !!!
• il permet de vérifier
– l’existence du patient, de la pathologie
– les critères d’inclusion, de non inclusion
– les pathologies et traitements associés et antérieurs
• Il nécessite donc d ’être complet
Evénements Indésirables
Evénements Indésirables Graves
Autre point de litige
- Expliquer les règles avant ainsi que la philosophie
- Une description avec un début, une fin et les mesures
thérapeutiques prises avec début, fin et dosage dans
le dossier source.
- Un remplissage précis et normatif dans le CRF
- La déclaration immédiate des SAE en expliquant le
pourquoi et le circuit
ARC et Visite sur Site
• L ’investigateur ne sait pas forcément
– que vous n’êtes pas médecin.
– qu’au titre d’employé du promoteur ou d’une CRO
vous ne devez pas écrire sur le CRF
• Rappelez-lui votre rôle:
– vérifier le respect de la loi, de la protection du patient,
la qualité du recueil de données et leur véracité.
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VISITE de l’ARC sur SITE
Sur RV
Optimiser le temps.
• 5 minutes à votre arrivée
• Accueil, définition de l'objectif , timing...
• Travail seul: Local avec bureau, tout le
matériel de l'essai, dossiers source
• 30 minutes ou plus … ou moins avec
l’Investigateur pour discuter et apporter les
corrections éventuelles.
VISITE SUR SITE
•Garder toujours à l'esprit que
ce qui est noté doit être le reflet de la réalité.
•Garder son sens critique: Si on n'est pas
d'accord, il faut s ’expliquer et se comprendre.
•Ne pas masquer une erreur par une faute.
Audit
– Nécessité de préparation de l’audit sur
le site
– Expliquer les risques et enjeux le
promoteur et surtout pour lui !
– S’assurer de sa disponibilité réelle
– L’assister pendant l’Audit
• finesses GCP et législation,
• anglais
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Merci de votre attention, Attaché de Recherche
Clinique, Technicien et Infirmier d’Etudes
Cliniques, des métiers d ’organisation, d ’aide
et de contrôle passionnant vous attendent.
Notre santé actuelle et future, dépendra de la
qualité de notre travail à tous, promoteurs,
Moniteurs, ARCs, Investigateurs , SNs, TECs et
Patients .
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