Neurolettici (antipsicotici) F. Ortuso – Chimica Farmaceutica e Tossicologica II Neurolettici Ansiolitici Neurolettici Sedativi Ipnotici Anti Anti epilettici depressivi triciclici Anti depressivi Anti-MAO Psico analettici Anti Parkinson Zona Antipsicotica Zona Sedativa Psico dislettici Zona Antidepressiva Zona di eccitazione F. Ortuso – Chimica Farmaceutica e Tossicologica II 1 Neurolettici FARMACI PSICOLETTICI: tutte le sostanze sedative del SNC I FARMACI PSICOLETTICI sono distinti in: a) Ipnotici: di tipo barbiturico e di tipo non barbiturico, utilizzati per indurre il sonno. Oggi i barbiturici non vengono più usati con queste indicazioni. b) Tranquillanti minori o Ansiolitici: comprendono essenzialmente le benzodiazepine, ad attività sedativa, anticonvulsivante e miorilassante; (il cosiddetto effetto ansiolitico è in realtà la risultante delle tre azioni principali delle benzodiazepine. Il rilassamento muscolare, come lo si ottiene ad es. con il training autogeno, o in altro modo, ha un effetto ansiolitico). Gli altri tranquillanti minori (meprobamati, ecc. hanno ormai un interesse storico). c) Tranquillanti maggiori o Neurolettici: hanno un'attività sedativa ed antipsicotica (antiallucinatoria ed antidelirante), non posseduta dai tranquillanti minori. Comprendono le fenotiazine, i butirrofenoni, i tioxanteni, le dibenzoazepine, le dibenzotiazepine, le fenilbutilpiperidine, le benzamidi, ecc. d) Regolatori dell'umore: ad azione equilibratrice sulle oscillazioni affettive (carbonato di litio e dipropilacetamide). F. Ortuso – Chimica Farmaceutica e Tossicologica II Neurolettici Psicosi Definizione di Psicosi endogene (Schizofrenia) Sindrome caratterizzata da manifestazioni psicologiche specifiche Sintomi positivi Sintomi negativi • • • • • • • Notevole povertà di linguaggio e del suo contenuto • Appiattimento affettivo • Incapacità di provare piacere • Asocialità • Mancanza di volontà, apatia • Riduzione dell’attenzione Allucinazioni Delusioni Incoerenza nel modo di parlare Comportamenti bizzarri Deliri Incoerenza di affetti F. Ortuso – Chimica Farmaceutica e Tossicologica II 2 Neurolettici Ipotesi eziologiche delle psicosi Dopaminergica Tutti i neurolettici bloccano i recettori della dopamina nel SNC e in periferia. L’ipotesi “dopaminergica” della schizofrenia (sintomi positivi determinati da una eccessiva attività delle sinapsi DAergiche cerebrali) fu formulata nel 1965 in base all’osservazione che tutti gli AP esercitano la loro azione bloccando i recettori DA-ergici D2 e la loro “potenza” risulta strettamente correlata con tale attività e che gli agonisti DA-ergici (amfetamina) tendono ad indurre psicosi, mentre i depletori di DA (reserpina) controllano i sintomi positivi. Serotoninergica Si parlò successivamente della ipotesi serotoninergica della schizofrenia in base al riscontro che gli agonisti 5HT-ergici (LSD e altri psicotomimetici) potevano mimare ed esacerbare alcuni sintomi della schizofrenia. In generale la 5HT inibisce il rilascio di DA con effetti differenti in ciascuna delle 4 vie DA-ergiche del SNC. Oggi appare chiaro il coinvolgimento di entrambi i sistemi e l’importanza dell’inibizione combinata. L’efficacia dei neurolettici è strettamente legata alla loro capacità di legarsi preferibilmente con i recettori D4 e di bloccare i recettori 5-HT2A. L’interazione con i recettori D2 porta ad effetti parkinsoniano-simile F. Ortuso – Chimica Farmaceutica e Tossicologica II Neurolettici Recettori dopaminergici • • Sono stati clonati ed identificati 5 diversi recettori della dopamina Sulla base dell’affinità per i ligandi noti si distinguono in due gruppi: D1 (D1, D5) D2 (D2, D3, D4) F. Ortuso – Chimica Farmaceutica e Tossicologica II 3 Neurolettici Classificazione Gli antipsicotici (neurolettici) interferiscono con le azioni della dopamina a livello sinaptico. Gli antagonisti sono utilizzati nelle psicosi e nei disturbi neurologici da iperattività dopaminergica quali: sindrome di Huntington e di Gilles de la Tourette. Gli agonisti agiscono come dopaminergici. Si impiegano anche nel Morbo Parkinson. Classificazione chimica • Triciclici Fenotiazine e derivati Tioxanteni Triciclici 6,7,6 (Diazepine, Tiazepine e Ossazepine) • Butirrofenoni e difenilbutilpiperidine • Benzamidi e salicilammidi • Alcaloidi della Rauwolfia serpentina e derivati • Benzisossazoli F. Ortuso – Chimica Farmaceutica e Tossicologica II Neurolettici Possibili classificazioni F. Ortuso – Chimica Farmaceutica e Tossicologica II 4 Neurolettici Modello farmacoforico F. Ortuso – Chimica Farmaceutica e Tossicologica II Neurolettici Triciclici: sviluppo delle Fenotiazine O O CH3 N O N N CH3 O CH3 CH3 CH3 CH3 Benzodiossani Etanolammine Difenidramina (Antistaminici H1) (Antistaminici H1) (Antistaminico H1) C2H5 CH3 CH3 N N C2H5 N N N S N N N CH3 CH3 H3C Dietazina Etilendiammine Tripelenammina (Antiparkinson) (Antistaminici H1) (Antistaminico H1) CH3 N N S CH3 CH3 N N S CH3 CH3 Clorpromazina (Antipsicotico neurolettico) Prometazina (Antistaminico H1) Cl F. Ortuso – Chimica Farmaceutica e Tossicologica II 5 Neurolettici Triciclici: sviluppo delle Fenotiazine I neurolettici fenotiazinici si distinguono in: - Alifatiche (propilamine) - Piperidiniche - Piperaziniche Essi bloccano reversibilmente il recettore D ed impediscono la normale trasmissione neuronale. Capostipite dei derivati fenotiazinici è la clorpromazina, da cui si possono effettuare modifiche strutturali per ottenere composti di uguale attività. La sovrapposizione con la dopamina tra l’anello benzenico clorurato e la catena laterale risulta molto buona. S N Cl N Clorpromazina CH3 CH3 F. Ortuso – Chimica Farmaceutica e Tossicologica II Neurolettici Fenotiazine alifatiche S S N N N Cl CH3 N CH3 CH3 CH3 Promazina Clorpromazina S S N CF3 N CH3 Trifluperazina N OCH3 CH3 N CH3 CH3 CH3 Mepromazina F. Ortuso – Chimica Farmaceutica e Tossicologica II 6 Neurolettici Fenotiazine piperidiniche S S S N N SCH3 S CH3 N O N CH3 CH3 N Tioridazina N Mesoridazina CH3 Mepazina S S O N N CN S N O Hanno minori effetti extrapiramidali perché dotate di effetto anticolinergico CH3 CH3 N N OH Periciazina Pipotiazina OH F. Ortuso – Chimica Farmaceutica e Tossicologica II Neurolettici Fenotiazine piperaziniche S N X N N Y X Y Perfenazina Fenotiazina Cl CH2CH2OH Proclorperazina Cl CH3 Trifluperazina CF3 CH3 Acetofenazina COCH3 CH2CH2OH Flufenazina CF3 CH2CH2OH Tiopropazato Cl CH2CH2OCOCH3 Tietilperazina SCH2CH3 CH3 SO2N(CH3)2 CH3 Tioproperazina F. Ortuso – Chimica Farmaceutica e Tossicologica II 7 Neurolettici Sintesi del nucleo fenotizinico La sintesi di fenotiazine avviene per ciclizzazione mediante trasposizione di Smiles: sostituzione aromatica nucleofila intramolecolare. F. Ortuso – Chimica Farmaceutica e Tossicologica II Neurolettici Sintesi della catena laterale HBr Cl Br Cl H2O2 H3C H3C N H CH3 N Cl H3C SOCl2 CH3 Br OH H3C N H CH3 N OH H3C F. Ortuso – Chimica Farmaceutica e Tossicologica II 8 Neurolettici Sintesi alternative F. Ortuso – Chimica Farmaceutica e Tossicologica II Neurolettici Analoghi delle fenotiazine Diidroantracene 1-Aza-Fenotiazine S N N N Protipendile CHR CH3 Derivati triciclici privi atomo di zolfo e di azoto nell’anello centrale tipici della fenotiazina. CH3 S Cl OCH 2 CH 2 N(CH 3 )2 Modificazione anello centrale da 6 a 7 termini Zotepina F. Ortuso – Chimica Farmaceutica e Tossicologica II 9 Neurolettici Effetto biologico delle catene laterali Caratteristiche -CH2CHCH2N(CH3)2 (CH2)n -H2CH2CH2C R R = H, -OH N R R = -CH3, -CH2CH2OH CH3 Promazina Trimeprazina Attività N N Ridazina Mepazina Perazina Fenazina Neurolettici ad ampio spettro Neurolettici a lunga durata Sedazione psicomotoria Attività collaterale vegetativa Attività antipsicotica Attività concomitanti extrapiramidali F. Ortuso – Chimica Farmaceutica e Tossicologica II Neurolettici Tioxanteni S S S SO 2N(CH3)2 Cl N N CH3 CH3 N CH3 Tiotixene Clorprotixene CF3 N N CH2CH2OH Flupentixolo S Cl N N L’isomero cis del tiotixene è più attivo dell’isomero trans e del derivato saturo. Sono in generale meno potenti dei derivati fenotiazinici. HO trans (E) Clopentixolo cis (Z) Clopentixolo (Zuclopentixolo) F. Ortuso – Chimica Farmaceutica e Tossicologica II 10 Neurolettici Triciclici ad azione prolungata (profarmaci) Composto R1 Dose (mg) Durata di azione (week) -CF3 25-100 1-2 -CF3 25-200 2-3 -Cl 25-100 1-2 100-200 1-2 S R N R1 R Fenotiazine Flufenazina enantato Flufenazina decanoato Perfenazina enantato (CH2)3 (CH2)3 N Tioxantene Flupentixolo decanoato N N N (CH2)2OCO(CH2)8CH3 (CH2)2OCO(CH2)5CH3 S CF3 H (CH2)2 N N (CH2)2OCO(CH2)8CH3 F. Ortuso – Chimica Farmaceutica e Tossicologica II Neurolettici Atipici Dibenzodiazepine: Clozapina, Olanzapina, Quetiapina. Benzisissazolici: Risperidone, Ocaperidone, Ziprasidone. Maggiore affinità per i recettori 5HT2A rispetto ai D2. Scarsi o nulli effetti extrapiramidali. Azione sui sintomi negativi della schizofrenia. Efficacia nei pazienti schizofrenici refrattari alla terapia con antipsicotici tipici. Il rilascio dall’inibizione dei neuroni dopaminergici da parte di antagonisti serotoninergici si traduce: • a livello STRIATALE in un’aumentata liberazione di DA ed in una riduzione dei sintomi extrapiramidali, • a livello della CORTECCIA PREFRONTALE in un miglioramento dei sintomi negativi. F. Ortuso – Chimica Farmaceutica e Tossicologica II 11 Neurolettici Atipici CH3 Sono detti neurolettici atipici in quanto hanno trascurabili effetti di tipo extrapiramidale, dovuti al blocco dei recettori D2 dello striato. CH3 N N N N N Tuttavia possono dare luogo ad altri effetti collaterali: • Sedazione: blocco dei recettori H1. Cl • Stimolazione della secrezione di prolattina: • Ginecomastia, amenorrea, disfunzioni sessuali. • Aumento ponderale: blocco dei recettori 5-HT2C. • Secchezza delle fauci: blocco recettori muscarinici. • Aritmie cardiache: attivazione dei canali del potassio. N Cl N H S Clozapina (monitorato per agranulocitosi) CH3 Clotiapina CH2CH2OCH2CH2OH N N N NH N N N N N Cl Cl O Olanzapina È uno dei migliori neurolettici non H1 non D2 S Lossapina Quietapina O Amossapina F. Ortuso – Chimica Farmaceutica e Tossicologica II Neurolettici Atipici Sintesi della Clozapina, Loxapina e Clotiapina F. Ortuso – Chimica Farmaceutica e Tossicologica II 12 Neurolettici Butirrofenoni Sono stati sviluppati derivati propiofenonici e butirrofenonici dell’analgesico narcotico Meperidina allo scopo di aumentarne la potenza analgesica. • Derivato propiofenonico: potenza analgesica 200 volte superiore a quella della meperdina. • Derivato butirrofenonico: attività simile a quella della clorpromazina. Meperidina COOC2H5 Analogo propiofenonico Analogo butirrofenonico N CH3 COOC2H5 COOC2H5 N N CH2CH2CO CH2CH2CH2CO analgesico Analgesico con proprietà neurolettiche. Per eliminarle si è pensato di sintetizzare l’estere inverso Il sintone aveva solo proprietà neurolettiche, però veniva inattivato rapidamente per ossidrilazione in para. Si è arrivati così all’Aloperidolo. F. Ortuso – Chimica Farmaceutica e Tossicologica II Neurolettici Butirrofenoni Cl OH Potente deprimente centrale OH F3C N OH F CH2CH2CH2CO Aloperidolo CH2CH2CH2CO F Trifluperidolo HN HN O N N Depressione centrale limitata, antiemetico intenso, simpaticolitico N N CH2CH2CH2CO O H3C Più potente dell’aloperidolo. Attivante psicomotorio F Moperone HN Depressione centrale, antiemetico O N Neurolettico potente usato per indurre anestesia. Antiemetico N CH2CH 2CH2CO N N F CH2CH2CH2CO CH2CH2CH2CO F Benperidolo Spiperone F Droperidolo N N CONH2 N Antipsicotico > simpaticolitico N CH2CH2CH2CO Azaperone N CH2CH2CH2CO F Pipamperone F. Ortuso – Chimica Farmaceutica e Tossicologica II 13 Neurolettici Butirrofenoni: relazione struttura attività • Il gruppo amminico terziario sulla catena acilica è essenziale per ottenere un'efficace attività neurolettica. • L'atomo di fluoro in para potenzia l’attività ed aumenta la durata d’azione. • Modifiche della catena trimetilenica riducono l'attività. • La sostituzione del C=O con C=S oppure C=CH2 riduce l'attività. • Sono possibili modifiche a livello del gruppo Y (Spiperone e Droperidolo). F. Ortuso – Chimica Farmaceutica e Tossicologica II Neurolettici Butirrofenoni Sintesi dell’Aloperidolo a) Cl OH CH2O NH2 NH4Cl + CH2O HO HN HO HCl H2O Cl Cl H2C HCl HN CH3 CH2+ HO Cl Cl Cl Cl HCl H H H O+ O N H OH N H OH N H N N N H H2O H Cl Cl Cl Cl F O OH- HBr Br OH F N O N H N H N H Cl OH F. Ortuso – Chimica Farmaceutica e Tossicologica II 14 Neurolettici Butirrofenoni Sintesi dell’Aloperidolo ed analoghi b) O OEt O NH2 N NaH OEt OEt N O H O H COOEt H +, R R R Pd/C, H2 HN MgBr N N K2CO3 O OH OH F Cl O = 4-Cl F R = 4-CH3 N O = 3-CF3 OH F. Ortuso – Chimica Farmaceutica e Tossicologica II Neurolettici Derivati difenil butil piperidinici La modificazione della catena laterale dell’aloperidolo con sostituzione di funzione chetonica con una nuova funzione di-4-fluorofenilmetilica genera i neurolettici difenilbutilpiperidinici: Pimozide, Penfluridolo e Fluspirilene. Essi hanno durata d’ azione più lunga dei butirrofenoni. F F O N N OH N NH F3C F F Pimozide Cl Penfluridolo Trattamento acuto della schizofrenia e della sindrome di Tourette F N N Fluspirilene O N H F F. Ortuso – Chimica Farmaceutica e Tossicologica II 15 Neurolettici Benzammidi OCH3 Questa classe di composti ha come capostipite la Metoclopramide, che deriva dall'introduzione di un atomo di cloro sull'anello benzenico dell'ortometossiprocainammide, anestetico locale e potente antiemetico. La Metoclopramide è provvista di una modesta attività anestetico locale, mentre possiede una buona attività antiemetica e antipsicotica (antidopaminergica). O C2H5 N N H C2 H5 H2 N Cl Metoclopramide Sono stati pertanto preparati numerosi derivati benzammidici per fare emergere l'attività antipsicotica. Tra questi spicca la Sulpiride, nella quale la presenza di un raggruppamento sulfonammidico conferisce il profilo farmacologico desiderato, ma a scapito della lipofilia. OCH3 O CH2CH3 N N H SO2NH2 Sulpiride F. Ortuso – Chimica Farmaceutica e Tossicologica II Neurolettici Benzammidi OCH3 O N OCH3 N H H2N O N N H CH3 H2N Cl Clebopride Cl Emonapride A differenza della Metoclopramide e della Sulpiride, questi due analoghi strutturali Clebopride e Emanapride necessitano della presenza di un gruppo benzilico sull'azoto (importante sia per la lipofilia che per l'attività antipsicotica). F. Ortuso – Chimica Farmaceutica e Tossicologica II 16 Neurolettici Benzammidi e salicilammidi Tra i più potenti e selettivi antagonisti D2 si annoverano altre benzamidi (Remoxipride) caratterizzate da centri di asimmetria e dalla presenza di OH in orto alla ammide ovvero salicilammidi (Raclopride, FLA797 e FLB 463). F. Ortuso – Chimica Farmaceutica e Tossicologica II Neurolettici Confronto conformazionale: benzamidi-salicilamidi Legami idrogeno intramolecolari formati dalle Salicilammidi (A) e dalle Benzammidi (C), in relazione alla conformazione assunta dalla Remoxipride (B). In quest'ultimo caso, la presenza dei due gruppi OMe produce un impedimento sterico che previene la formazione di legami idrogeno. La più modesta affinità recettoriale della Remoxipride è stata posta in relazione con l'assenza del legame H intramolecolare caratteristico dei derivati salicilammidici. F. Ortuso – Chimica Farmaceutica e Tossicologica II 17 Neurolettici Salicilamidi Sintesi Remoxipride e FLA 797 F. Ortuso – Chimica Farmaceutica e Tossicologica II Neurolettici Alcaloidi della Rauwolfia e derivati benzo-chinolizinici F. Ortuso – Chimica Farmaceutica e Tossicologica II 18 Neurolettici Alcaloidi della Rauwolfia e derivati benzo-chinolizinici OCH3 N R OCO N H OCH3 H3OCO OCH3 OCH3 R = H Deserpidina R = OCH3 Metoserpidina OCH3 N H3CO OCOCH=CH N H Rescinammina H3OCO H3CO N Tetrabenazina H3CO CH2CH O CH3 CH3 OCH3 OCH3 OCH3 La Tetrabenazina meno potente della reserpina. Antipsicotico nelle forme acute e croniche maniacale ed allucinatorio, nei disturbi del sistema nervoso extrapiramidale e nelle agitazioni psicomotorie. F. Ortuso – Chimica Farmaceutica e Tossicologica II Neurolettici Benzisossazoli Risperidone I nuovi antipsicotici, con azione dopaminergica su D2 e serotonergica 5-HT2 combinata come il Risperidone sembrano offrire migliori profili di sicurezza ed efficacia in studi controllati di pazienti adulti e appaiono essere perciò agenti farmacoterapeutici promettenti nella psichiatria infantile. F. Ortuso – Chimica Farmaceutica e Tossicologica II 19 Profilo comparativo dei neurolettici Promazina Clopentixolo Cloprotixene Tioridazina Neurolettici ad ampio spettro Effetto ipnoinducente Levopromazina Clotiapina Clorpromazina Reserpina Aloperidolo Trifluoperazina Perfenazina Flufenazina Moperone Tiopropazato Flupentixolo Neurolettici a lunga durata Tiotixene Tioproperazina Benperidolo Effetto “antipsicotico” F. Ortuso – Chimica Farmaceutica e Tossicologica II Stimolanti SNC F. Ortuso – Chimica Farmaceutica e Tossicologica II 20 Stimolanti SNC Classificazione Analettici centrali (Stimolanti sistema respiratorio e vascolare) Timolettici (antidepressivi triciclici) Timeretici (inibitori MAO) Psicoanalettici Stimolanti psicomotori (Metilxantine, amfetamine, psicostimolanti) Psicodislettici (Allucinogeni, psichedelici) F. Ortuso – Chimica Farmaceutica e Tossicologica II Stimolanti SNC: Psicoanalettici - Timolettici Classificazione basata sul meccanismo di azione 1. Inibitori della ricaptazione delle monoamine (composti triciclici) a. Dibenzoazepine b. Dibenzodiazepine c. Cicloeptatrieni d. Altri eterociclici fusi 2. Inibitori delle MAO (irreversibili e non) 3. Inibitori selettivi della ricaptazione della 5HT (SSRI) 4. Inibitori della ricaptazione mista NA e 5HT (SNRI) 5. Farmaci noradrenergici 6. Farmaci dopaminergici 7. Altri farmaci F. Ortuso – Chimica Farmaceutica e Tossicologica II 21 Stimolanti SNC: Psicoanalettici-Timolettici Bersagli terapeutici nel sistema serotoninergico F. Ortuso – Chimica Farmaceutica e Tossicologica II Stimolanti SNC: Psicoanalettici-Timolettici Inibitori re-uptake aminergico Comunemente indicati come antidepressivi triciclici (6,7,6 o 6,6,6). L'anello centrale contiene di solito uno o due eteroatomi. Il loro modo d'azione è l'inibizione a livello della sinapsi del riassorbimento delle amine biogene (NA, 5HT, DA), rendendole di conseguenza maggiormente disponibili. F. Ortuso – Chimica Farmaceutica e Tossicologica II 22 Stimolanti SNC: Psicoanalettici-Timolettici Inibitori re-uptake aminergico SAR composti triciclici a) Sono essenziali i tre cicli condensati (6,7,6) con la catena laterale basica. b) E' essenziale per l'attività antidepressiva che i due nuclei aromatici non siano coplanari, ma affacciati. All'aumento dell'angolo diedro corrisponde un aumento dell'attività. c) La sostituzione sugli anelli aromatici diminuisce generalmente l'attività. d) La ramificazione della catena non modifica sensibilmente l'attività, mentre un allungamento o un accorciamento della catena provocano dalla diminuzione alla perdita di attività. e) La presenza della funzione amminica primaria (NH2) oppure terziaria (NMe2) conferiscono un'attività paragonabile ai composti. I derivati provvisti di ammina secondaria (NHMe) sono in genere più potenti. f) La sostituzione della funzione amminica terziaria (NMe2) con gruppi alchilici più ingombranti determina perdita dell'attività. g) La catena laterale "piperazinica" potenzia la componente sedativa centrale (Opipramolo). Effetti secondari/collaterali A livello periferico: inibizione secrezioni, disturbi visivi, stipsi, ritenzione urinaria; ipotensione posturale, tachicardia, aritmie (Effetti parasimpaticolitici). SNC: sedazione. In generale: allergie, fotosensibilizzazione, ittero, discrasie. Queste manifestazioni sono ridotte/attenuate con i derivati più recenti F. Ortuso – Chimica Farmaceutica e Tossicologica II Stimolanti SNC: Psicoanalettici-Timolettici Inibitori re-uptake aminergico – Derivati 5H-dibenzo[b,f]azepinici N X R N R1 Lofepramina Azione sedativa (Antiepilettici carbamazepino -analoghi) N Opipramolo N N OH F. Ortuso – Chimica Farmaceutica e Tossicologica II 23 Stimolanti SNC: Psicoanalettici-Timolettici Inibitori re-uptake aminergico - Derivati 5H-dibenzo[b,f]azepinici Sintesi dell’Imipramina e della Desimipramina F. Ortuso – Chimica Farmaceutica e Tossicologica II Stimolanti SNC: Psicoanalettici-Timolettici Inibitori re-uptake aminergico - Derivati 5H-dibenzo[b,f]azepinici CH2Cl ClH2C Sintesi dell’Opiprazolo NO2 H2, Pt EtONa O2N 2 HCl NH3 NH2 H2N NO2 O2N Br O Br N O (CH3CO)2)O N H N N O COCH3 H H N O COCH3 OH O KBr, CH3COOK Cl Cl(CH2)3OH KOH N H N H H2O HN S O N OH N HO N N O HO S O O Opipramolo S O O N OH N F. Ortuso – Chimica Farmaceutica e Tossicologica II 24 Stimolanti SNC: Psicoanalettici-Timolettici Inibitori re-uptake aminergico - Derivati 5H-dibenzo[b,f]azepinici Sintesi della Dibenzepina Dibenzepina F. Ortuso – Chimica Farmaceutica e Tossicologica II Stimolanti SNC: Psicoanalettici-Timolettici Inibitori re-uptake aminergico – Derivati cicloeptatrienici CH3 CHCH2CH2N H CHCH2CH2N CH3 CH3 Amitriptilina Nortriptilina O CHCH2CH2N NOCH2CH2N CH3 CH3 Nossiptilina S CH3 CHCH2CH2N CH3 CH3 CH3 Doxepina Dosulepina Forma trans non attiva F. Ortuso – Chimica Farmaceutica e Tossicologica II 25 Stimolanti SNC: Psicoanalettici-Timolettici Inibitori re-uptake aminergico – Derivati cicloeptatrienici Sintesi dell’Amitriptilina F. Ortuso – Chimica Farmaceutica e Tossicologica II Stimolanti SNC: Psicoanalettici-Timolettici Inibitori re-uptake aminergico – Derivati cicloeptatrienici Sintesi della Nortriptilina F. Ortuso – Chimica Farmaceutica e Tossicologica II 26 Stimolanti SNC: Psicoanalettici-Timolettici Inibitori re-uptake aminergico – Triciclici di seconda generazione (atipici) La Mianserina deriva da un antistaminico H1 Fenbenzamina. Antagonista α2-adrenergico, è anche un potente antagonista della serotonina e dell’istamina. Attività ansiolitica pari alle BDZ Mianserina CH3 N H3C CH3 H3C CH3 N N N CH2CH2CH2N Dimetacrina CH3 CH3 CHCH2CH2N Melitracene CH3 Mirtazapina CH3 Antagonista α2-adrenergico S Maprotilina Attività simile all’imipramina, amitriptilina. Inizio rapido attività. Clorprotixene H CH2CH2CH2N CH3 Neurolettico con marcata attività antidepressiva Cl CHCH2CH2N CH3 CH3 F. Ortuso – Chimica Farmaceutica e Tossicologica II Stimolanti SNC: Psicoanalettici-Timolettici Inibitori re-uptake aminergico – Triciclici di seconda generazione (atipici) Sintesi della Mianserina F. Ortuso – Chimica Farmaceutica e Tossicologica II 27 Stimolanti SNC: Psicoanalettici-Timolettici Inibitori re-uptake aminergico – Triciclici di seconda generazione (atipici) Sintesi della Metacrina F. Ortuso – Chimica Farmaceutica e Tossicologica II 28
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