10/05/2014 Stimolanti SNC: Psicoanalettici-Timolettici Inibitori delle MAO MAO-A: metabolismo della serotonina e della noradrenalina. Inibizione irreversibile da parte della clorgilina. MAO-B: metabolismo ammine più idrofobiche e di dimensioni ridotte quali dopamina, fentilammina, la benzilammina). Inibizione irreversibile da selegilina e pargilina. Pargilina Selegilina Clorgilina Effetti disinibenti, aumento dell’appetito e possibile insonnia. Azione antidepressiva ma non sedativa. Inibiscono il metabolismo delle catecolamine Interferenza con metabolismo epatico di farmaci e cibo con inibizione di enzimi microsomiali epatici. Gli inibitori MAO si classificano in due classificano in due classi: F. Ortuso – Chimica Farmaceutica e Tossicologica II Stimolanti SNC: Psicoanalettici-Timolettici Inibitori delle MAO MAO-A MAO-B Tyr124 His115 Asn181 Cys172 Leu164 Phe173 Phe208 Ile199 FAD FAD Ala111 Pro102 Tyr326 Ile335 Val93 Cys323 Glu84 Thr314 F. Ortuso – Chimica Farmaceutica e Tossicologica II 1 10/05/2014 Stimolanti SNC: Psicoanalettici-Timolettici Inibitori delle MAO F. Ortuso – Chimica Farmaceutica e Tossicologica II Stimolanti SNC: Psicoanalettici-Timolettici Inibitori delle MAO F. Ortuso – Chimica Farmaceutica e Tossicologica II 2 10/05/2014 Stimolanti SNC: Psicoanalettici-Timolettici Inibitori delle MAO di I generazione irreversibili, non selettivi Derivati dell'Idrazina (Nialamide, Isocarbossazide, Fenelzina, Feniprazina) Arilciclopropilammine (Tranilcipromina) Propinilbenzilammine (Pargilina) 5 F. Ortuso – Chimica Farmaceutica e Tossicologica II Stimolanti SNC: Psicoanalettici-Timolettici Inibitori delle MAO di II generazione irreversibili, selettivi F. Ortuso – Chimica Farmaceutica e Tossicologica II 3 10/05/2014 Stimolanti SNC: Psicoanalettici-Timolettici Inibitori delle MAO di III generazione reversibili, selettivi F. Ortuso – Chimica Farmaceutica e Tossicologica II Stimolanti SNC: Psicoanalettici-Timolettici Inibitori delle MAO Sintesi della Tranilcipromina F. Ortuso – Chimica Farmaceutica e Tossicologica II 4 10/05/2014 Stimolanti SNC: Psicoanalettici-Timolettici Inibitori delle MAO Sintesi della Tranilcipromina a) Formazione dell'anello ciclopropanico per addizione al doppio legame di carbene generato per termolisi del diazoacetato di etile. b) Riarrangiamento di Curtius. F. Ortuso – Chimica Farmaceutica e Tossicologica II Stimolanti SNC: Psicoanalettici-Timolettici Inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina NC NC NHCH3 O CH3 CH3 CH2CH2CH2N CH2CH2CH2N CH3 CH3 Cl F F Citalopram H N Cl Escitalopram F3C Sertralina F3C O O O O H N N CH3 O OCH3 NH2 F Paroxetina Fluoxetina Fluvoxamina F. Ortuso – Chimica Farmaceutica e Tossicologica II 5 10/05/2014 Stimolanti SNC: Psicoanalettici-Timolettici Inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina Sintesi della Fluoxetina La catalisi chirale si può effettuare con uno speciale catalizzatore bifosfinato chirale MCCPM che in presenza di un complesso con Rodio con cicloottanidiene (COD) e Cloro produce selettivamente la riduzione da chetone ad alcool. F. Ortuso – Chimica Farmaceutica e Tossicologica II Stimolanti SNC: Psicoanalettici-Timolettici Inibitori della ricaptazione della serotonina e della noradrenalina Venlafaxina Milnacipram Duloxetina La Duloxetina è un inibitore combinato della ricaptazione di serotonina (5-HT) e noradrenalina (NA). Duloxetina inibisce debolmente la ricaptazione della dopamina con nessuna affinità significativa per i recettori istaminergici, colinergici ed adrenergici. Zimelidina (Z) = 5HT > NA (E) = NA > 5HT F. Ortuso – Chimica Farmaceutica e Tossicologica II 6 10/05/2014 Stimolanti SNC: Psicoanalettici-Timolettici Farmaci noradrenergici Farmaci dopaminergici Viloxazina Amisulpride Amineptina Reboxetina Bupropione Minaprina Maprotilina F. Ortuso – Chimica Farmaceutica e Tossicologica II Stimolanti SNC: Psicoanalettici-Timolettici Altri farmaci Flupentixolo Trazodone Triptofano Iperico F. Ortuso – Chimica Farmaceutica e Tossicologica II 7 10/05/2014 Stimolanti psicomotori, analettici, psicodislettici F. Ortuso – Chimica Farmaceutica e Tossicologica II Stimolanti psicomotori Sono dei composti aventi proprietà simpaticomimetiche con azione centrale e con diversi effetti sul sistema periferico. In questo gruppi di composti appartengono: Vasocostrittori locali, Analettici ipotensivi, e midriatici. La struttura base è rappresentata da fenil-alchilamminica. Capostipiti di agenti psicostimolanti ad azione centrale sono: Amfetamina e N-metilderivato: Metamfetamina. Amfetamina CH2 CH NH2 CH3 Metamfetamina CH2 CH NH CH3 CH3 Amfetamina: azione stimolante su corteccia cerebrale intermedia tra la cocaina e la caffeina. Metamfetamina: azione più rapida e di più lunga durata rispetto alla amfetamina. Le amfetamine esercitano oltre alla corteccia cerebrale sui centri respiratori e vasomotori. Stimolanti mentali, combattono il sonno, sono eccitanti e annullano la sensazione di affaticamento. L’attività centrale è più pronunciata nei composti aventi catene ramificate e in composti con azoto incorporato in un sistema ciclico (maggiore resistenza ad inattivazione enzimatica per l’ingombro sterico). L’aumento della idrofilia produce una diminuzione di attività stimolante centrale. F. Ortuso – Chimica Farmaceutica e Tossicologica II 8 10/05/2014 Stimolanti psicomotori Sintesi dell’Amfetamina F. Ortuso – Chimica Farmaceutica e Tossicologica II Stimolanti psicomotori anoressizzanti Gli anoressizzanti interagiscono con il sistema delle amine endogene a livello del SNC. Sono farmaci che agendo sul sistema nervoso centrale, attenuano il senso di fame o andando a stimolare il centro della sazietà, o andando a inibire quello della fame. CH2 CH Amfetamina NH2 CH2 CH3 C NHC2H5 CH3 F3C CH3 CH2 CH NH2 Fentermina NH2 Clorfentermina NH2 Clortermina Fenfluramina CH3 CH3 Cl CH2 C La fenfluramina è un agonista serotoninergico e agisce inibendo la ricaptazione della serotonina a livello dei terminali sinaptici. CH3 CH3 CH2 C C2H5 CH3 C CH O CH3 N C2H5 Cl Amfepramone CH2 H C CH3 N CH2 CH3 Benzfetamina F. Ortuso – Chimica Farmaceutica e Tossicologica II 9 10/05/2014 Stimolanti psicomotori anoressizzanti Analoghi morfolinici, piperidinici, imidazoisoindolici e ossazolinici HN R C Fenmetrazina (R=H) Fendimetrazina (R=CH3) Pipradolo (R=OH) Metilfenidato (R=COOCH3) Pemolina Mazindolo F. Ortuso – Chimica Farmaceutica e Tossicologica II Analettici centrali Gli analettici vanno adoperati limitatamente ai casi di emergenza in cui si verifica una profonda depressione a livello del respiro e del circolo. Una stimolazione prolungata del SNC produce successivamente una profonda depressione a livello centrale pari per durata ed intensità. Gli analettici respiratori sono farmaci stimolanti la respirazione ed antagonizzano la depressione respiratoria da sovradosaggio con anestetici generali, narcotici ed ipnotici-sedativi. Gli analettici agiscono come stimolanti sul centro vasomotorio, sul centro emetico e sul centro che controlla l’appetito (stimolanti da azione anoressigena). Classificazione Analettici blandi Stricnina, Canfora Analettici contrastanti la depressione respiratoria e lo stato comatoso in seguito a sovradosaggio di agenti depressivi del SNC Picrotossina Pentiletertazolo Niketamide e analoghi (Etamivan,Bemegride, Prectamide) Dossapram e Dimeflina Alcaloidi (Nicotina, Sparteina, Lobelina) Alcaloidi Xantinici (Caffeina, Teofillina, Teobromina) e congeneri F. Ortuso – Chimica Farmaceutica e Tossicologica II 10 10/05/2014 Analettici centrali Stricnina Picrotossina Canfora Niketamide Etamivan Pentilentetrazolo Crotetamide (R=C2H5) Cropropamide (R=C3H7) Bemegride F. Ortuso – Chimica Farmaceutica e Tossicologica II Analettici centrali O O N O N N O N N N N O Dossapram Dimeflina Nicotina Sparteina Lobelina F. Ortuso – Chimica Farmaceutica e Tossicologica II 11 10/05/2014 Analettici centrali Derivati xantinici O O O CH3 H3C N O N N H3C N O N CH3 O N Stimolazione del respiro Caffeina +++ Teofillina +++ + N CH3 Teofillina Stimolazione del SNC Teobromina N N N HN CH3 Caffeina Derivato CH3 H N Teobromina Stimolazione cardiaca Stimolazione muscolare Azione diuretica +++ + +++ + +++ +++ ++ +++ + + + ++ F. Ortuso – Chimica Farmaceutica e Tossicologica II Analettici centrali Sintesi della Caffeina F. Ortuso – Chimica Farmaceutica e Tossicologica II 12 10/05/2014 Analettici centrali Sintesi della Teofillina OH HO HO OH OH O O N N N O N N N N N N N N O Difillina N O O Etofillina Diprofillina N N N N HO N N O O N N N O O Etamifillina Propifillina F. Ortuso – Chimica Farmaceutica e Tossicologica II Psicodislettici Essi sono capaci di modificare la realtà attraverso uno sbilanciamento dei rapporti ambientali e della percezione del proprio io attraverso l’intensificazione e l’allargamento delle sensazioni e delle percezioni normali (ampliamento della coscienza) oppure mediante allucinazioni ottiche e acustiche. La capacità che manifestano gli allucinogeni è in relazione con la stretta somiglianza strutturale con i principali neurotrasmettitori coinvolti nei processi mentali. Classificazione 1. Derivati β - feniletilamminici mescalina, cathina e derivati 2. Derivati indolici (Derivati della triptamina): Bufotenina, psilocina, psilocibina 3. Derivati β - carbolinici: Alcaloidi dell’iboga: Ibogaina Derivati dell’armano: Armina, armalina 4. Derivati dell’acido lisergico (claviceps purpurea) 5. Derivati della Cannabis sativa 6. Allucinogeni vari: acido ibotenico, muscimolo, muscarina, fenciclidina, chetamina, cocaina F. Ortuso – Chimica Farmaceutica e Tossicologica II 13 10/05/2014 Psicodislettici β-feniletilammine allucinogene Dopamina e noradrenalina presentano stesso scheletro feniletilamminico tipico della amfetamina, ma anche di mescalina e cathina. HO HO Dopamina HO CH2 Noradrenalina CH2 HO NH2 CH CH2 NH2 OH Amfetamina CH2 CH NH2 CH3 H3CO Cathina CH CH OH NH2 Mescalina CH2 CH2 H3CO NH2 CH3 H3CO Droga simile all’amfetamina in forma idrossilata F. Ortuso – Chimica Farmaceutica e Tossicologica II Psicodislettici β-feniletilammine allucinogene Tra i derivati di tipo amfetaminico, chimicamente fenilisopropilaminici, che producono effetti più o meno intensi a carico della psiche sono: metossiamfetamina (DOM, STP) e analoghi metilendiossi quali MDA, MMDA-2 e DMMDA-2. Amfetamina CH2 H3CO H3C CH NH2 CH3 CH2 CH NH2 O O CH2 CH3 2,5-dimetossi-4-metilamfetamina (DOM, STP) 3,4-metilendiossiamfetamina (MDA)Ectasy OCH3 O MMDA-2 DMMDA-2 O CH2 CH NH2 O CH2 CH NH2 CH3 CH3 H3CO NH2 CH3 OCH3 O CH OCH3 F. Ortuso – Chimica Farmaceutica e Tossicologica II 14 10/05/2014 Psicodislettici Derivati indolici della triptamina La serotonina è il neurotrasmettitore indolico correlato agli allucinogeni indolici. NH2 HO N H CH3 CH3 Serotonina N OH N CH3 CH3 HO Psilocina N H N H O Butofenina OH CH3 P O N N OH CH3 H3CO Psilocibina N H N H 5-metossi-N,N-dimetiltriptamina F. Ortuso – Chimica Farmaceutica e Tossicologica II Psicodislettici Derivati β carbolinici: alcaloidi dell’iboga e derivati dell’armano N H3CO C2H5 N H N N H H3CO CH3 Armina Ibogaina N Armalina (diidroarmina) N H Armano NH H3CO N H CH3 Tetraidroarmina F. Ortuso – Chimica Farmaceutica e Tossicologica II 15 10/05/2014 Psicodislettici Derivati β carbolinici: alcaloidi dell’iboga e derivati dell’armano Il gruppo metossilico è presente nella posizione 6 diversamente dalla serotonina e allucinogeni correlati (butofenina, ibogaina) che presentano la sostituzione in 5. Il nucleo della tetraidroarmina è presente nella yohimbina e nella reserpina. In quest’ultima prevale il potere tranquillante dovuto alla presenza della porzione 3,4,5trimetossibenzoica sottoforma di estere. NH Tetraidroarmina N H H3CO CH3 N N H Yohimbina OH H3COCO OCH3 N OCH3 OCO N H H3CO Reserpina H3COCO OCH3 OCH3 F. Ortuso – Chimica Farmaceutica e Tossicologica II Psicodislettici Derivati lisergici E’ stato suggerito che la catena laterale della molecola della feniletilammina può ripiegare verso l’anello benzenico simulando un nucleo indolico, come nel caso dell’LSD. H3CO H3CO H3CO H N H Mescalina LSD F. Ortuso – Chimica Farmaceutica e Tossicologica II 16 10/05/2014 Psicodislettici Derivati lisergici L’acido lisergico si ottiene dall’idrolisi degli alcaloidi del’Ergot o calviceps purpurea, fungo parassita delle graminacee, in particolare della segale. Il principale derivato dell’acido lisergico ad attività allucinogena è la sua dietilammide. L’ergotismo provoca contrazione, formicolio e gangrena delle dita, convulsioni, delirio e allucinazioni. I principali alcaloidi dell’ergot sono derivati dell’acido lisergico ed all’acido isolisergico. I termini levorotatori corrispondenti all’acido lisergico sono attivi, mentre quelli destrorotatori di acido isoligergico sono inattivi. Acido lisergico (LSD) Forma Levo Acido isolisergico (LSD) Forma Destro Dietilammide dell’LSD F. Ortuso – Chimica Farmaceutica e Tossicologica II Psicodislettici Derivati lisergici e della claviceps purpurea OH O O N NH N OH N O O R NH N O N H HN Metisergide R = Me Ergotamina (antiemicranico) (antiemicranico) R = iPr Ergocristina Ergonovina, Ergometrina (ossitocico) F. Ortuso – Chimica Farmaceutica e Tossicologica II 17 10/05/2014 Psicodislettici Derivati della cannabis sativa OH OH La Canapa alla sommità delle infiorescenze femminili produce una resina provvista di effetti sul SNC con comparsa di fenomeni psicodislettici. I prodotti resinosi meno attivi si ricavano dalle foglie e dai frutti della cannabis. I nomi di questi prodotti sono: Marihuana, Hashish e Bhang. Il fumo o l’ingestione della canapa porta a produzione di un senso di benessere seguito da uno stato di depressione e dalla perdita della nozione di spazio e tempo. I composti sono denominati cannabinoidi che presentano una struttura dibenzopiranica. O O Cannabinolo (CBN) ∆9-THC OH OH O HO ∆8-THC Cannabidiolo F. Ortuso – Chimica Farmaceutica e Tossicologica II Psicodislettici Allucinogeni vari N O HO NH2 + N HN O CH 3 COOCH 3 H O O H Muscimolo Muscarina O Cocaina HO O O O NH HN N Cl O NH2 Acido ibotenico Agonisti del recettore del GABA. È una tossina presente nell' Amanita Chetamina Anestetico dissociativo e se ne può fare abuso ed uso voluttuario. Fenciclidina Sostanza allucinogena di sintesi è un precursore di alcune droghe ad azione oppiomimetica muscaria F. Ortuso – Chimica Farmaceutica e Tossicologica II 18
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