2LBiofarmaceutica - I blog di Unica

Tecnologia Socioeconomia Legislazione Farmaceutica 1 con
laboratorio - CdLM CTF – 12 cfu
1° semestre –
PROGETTAZIONE E
SVILUPPO DEI MEDICINALI
Docente:
Prof.ssa Anna Maria Maccioni1
RISOLUZIONE DELLA
PATOLOGIA
MEDICAMENTO
Forma
Farmaceutica
Vie di somministrazione
Dosaggio
via orale (os), via rettale, via inalatoria, via parenterale (im), via endovenosa (ev),
via transdermica, ecc.
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Entità e velocità con cui il principio attivo, inserito in un
medicinale, viene assorbito e diventa disponibile al sito
d’azione
L'ENTITÀ DELLA RISPOSTA TERAPEUTICA
DIPENDE
•FORMA FARMACEUTICA (responsabile della quantità di farmaco che
viene ceduto e che raggiunge inalterato la circolazione sistemica) e di
conseguenza dagli ECCIPIENTI utilizzati.
•PROPRIETA’ CHIMICO FISICHE DEL FARMACO (responsabili della
velocità con cui la quota di farmaco arriva al sito d’azione)
•VIA DI SOMMINISTRAZIONE (che ha effetti sull'assorbimento e
sull'eliminazione del farmaco).
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LA VALUTAZIONE DELLA BIODISPONIBILITA’ HA QUINDI UN
RUOLO CHIAVE NELLA VALUTAZIONE DI
EFFICACIA, QUALITA’, SICUREZZA
DI UN PRODOTTO FARMACEUTICO
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Un bambino data un'iniezione i.m. potrebbe chiedere:
"Come è che quella riesce ad arrivare da lì al mio mal di
gola"?
La risposta a questa domanda è la base della FARMACOCINETICA,
ossia, come i farmaci si muovono nell'organismo e quanto
rapidamente questo movimento si verifica.
Il corpo umano è un sistema molto complesso ed un farmaco subisce
molti passaggi dal momento che viene Assorbito, Distribuito attraverso il
corpo, Metabolizzato ed Escreto (ADME).
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Liberazione Assorbimento, Distribuzione, Metabolizzazione, Escrezione.
L’insieme dei processi che avvengono a carico del principio attivo una volta introdotto
nell’organismo attraverso una delle possibili vie di somministrazione sistemica.
Vie di somministrazione sistemica =quando il principio attivo agisce in un organo diverso da
quello di somministrazione, attraverso un processo di assorbimento.
Pelle
Buccale Sublinguale
Tratto gastrointestinale
Bocca
Sistema Vascolare
f.f. orali
Stomaco
Intestino
tenue
Colon
f.f. rettali
Retto
Farmaci o metaboliti
nelle feci
Effetto di primo
passaggio
Fegato
Sistema
cardiocirco
latorio
(farmaci o
metaboliti
Sistema
vascolare
Reni
Farmaci o metaboliti
nelle urine
Escrezione
Eliminazione = metabolizzazione + escrezione
Sottocutanei
Intramuscolo
Endovena
Vie
respiratorie
Sistema
vascolare
Rettale
Preparati
transdermici
Farmaci o
metaboliti
nella saliva
Areosol
Gas
Farmaci o
metaboliti nei
tessuti o nei
fluidi
biologici(BIO
FASE;
Tessuto
adiposo,ecc)
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La Biofarmaceutica
tiene quindi conto di tutti quei fattori legati alla forma farmaceutica,
ossia studia l’influenza dei materiali (farmaco, eccipienti, contenitori), del processo di
fabbricazione e della forma farmaceutica stessa, responsabili della liberazione del farmaco e
sulle relazioni tra liberazione e assorbimento (Biodisponibilità) che possono influenzare a volte in
modo drammatico l’attività biologica del farmaco,
Scopo della Biofarmaceutica
ottimizzare l’attività farmacologica e terapeutico-clinica delle
forme farmaceutiche contenenti uno specifico farmaco
FASE FARMACOCINETICA
FASE FARMACEUTICA
FASE
FARMACODINAMICA
p.a.
BIOFASE
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Queste tre fasi servono a valutare la biodisponibilità di un farmaco all’interno di una forma
farmaceutica che rende conto sia dell’aspetto quantitativo, ossia della concentrazione
ematica del principio attivo che si riscontra in seguito alla somministrazione di una dose unitaria,
sia dell’aspetto cinetico, ossia della velocità impiegata a raggiungere tale concentrazione.
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Aspetto farmacocinetico
la velocità impiegata a raggiungere la concentrazione ematica ottimale
in seguito alla somministrazione di una dose unitaria..
Possiamo immaginare la somministrazione orale come l'acqua che scorre
da un secchio (che rappresenta il tratto GI) in un secondo becher (che
rappresenta «l’organismo»). In un primo momento il flusso e il livello dei
farmaci nel bicchiere «organismo» salgono, con l'aumento della
concentrazione dei farmaci; poi, dopo un picco, i livelli iniziano a
diminuire e l'eliminazione sorpassa l’assorbimento.
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COSTANTI FARMACOCINETICHE
Ka = costante velocità di assorbimento
che esprime una misura della frazione di
farmaco assorbita nell’unità di tempo, ed
esprime la natura dinamica della velocità
con cui avviene un passaggio di
membrana.
Ke = costante velocità di eliminazione
che esprime una misura della frazione di
farmaco eliminata nell’unità di tempo ed
è caratteristica per ogni specie chimica.
In base all’ADME si hanno continue
variazioni della concentrazione del p.a.
predomina
Zona A l’assorbimento
(Ka  Ke)
rappresenta
Zona B la fase di
equilibrio
(Ka = Ke).
Zona C
fine della fase di assorbimento con rapida caduta dei
livelli ematici che conduce all’azzeramento del valore
di concentrazione (Ka < Ke).
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Aspetto quantitativo
Cmax
MTC
Massima concentrazione
tossica
MEC
Minima concentrazione
efficace
Intensità
Concentrazione plasmatica
Concentrazione ematica del principio attivo in seguito alla somministrazione di una dose
unitaria per via extra vasale.
Durata
Tc Tmax Tc’
Tempo
T max = Tempo per raggiungere la massima concentrazione del p.a.
Cmax = concentrazione massima raggiunta dal farmaco
Tc = tempo necessario perché il farmaco raggiunga la MEC
Intensità dell’effetto farmacologico (Tmax –Tc’)
Durata dell’effetto farmacologico(Tc –Tc’)
Tc’ = Tempo in cui la concentrazione del farmaco non è più efficace
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Area Under Curve (Area sottesa dalla curva) che permette di
misurare la quantità totale di un farmaco che raggiunge la
circolazione sistemica e il tempo di permanenza.
Somministrazione extra
vasale (os)
Somministrazione intra
vasale (ev)
AUC 
F  D0
F  D0

Cl
Vd  K el
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F  D0
F  D0
AUC 

Cl
Vd  K el
F = quantità di Farmaco assorbito
D0 = Dose di farmaco somministrato
Cl = Clearance
Clearance = Vd x Kel
Vd = Volume di distribuzione
Kel = Costante di eliminazione
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Vd•Kel
è un parametro caratteristico per ogni sostanza, ossia è la grandezza che indica
il volume del compartimento di riferimento che viene purificato dalla presenza
di sostanza attiva nell’unità di tempo (clearance plasmatica, tissutale, epatica,
renale,ecc.).
Ad esempio per definizione, la clearance renale è il volume di plasma che viene
completamente depurato dal rene nell'unità di tempo. Il suo valore è dato dal
rapporto fra il tasso di escrezione urinaria di una sostanza e la sua
concentrazione plasmatica:
dove:
C = clearance
x = sostanza generica
P = concentrazione plasmatica della sostanza
U = concentrazione della sostanza nell'urina
V = flusso di urina
Come si può osservare dai valori della tabella, minore è il valore ottenuto, maggiore è il
riassorbimento della sostanza, quindi il suo rilievo per l'organismo: il glucosio, ad esempio,
viene completamente riassorbito poiché fonte di energia. Al contrario, una sostanza di scarto
come la Creatinina viene quasi totalmente eliminata.
Ipotizzando che il valore della Creatinina indichi un riassorbimento tubulare nullo, si può
asserire che una sostanza avente la stessa clearance viene solo filtrata mentre, se il suo
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valore è minore, viene anche riassorbita dal tubulo del nefrone.
Definizione matematica
Posto At = quantità totale del farmaco nell’organismo al tempo t , essa può
essere espressa in funzione di: Ct = la concentrazione plasmatica nel Vd
Vd =volume di distribuzione
At  V  Ct
d
(1)
La velocità di eliminazione Vel , è proporzionale alla quantità At secondo l’espressione:
dAe
V 
 K  A  K V  C  Cl  C
el
el t
el d t
t
dt
(2)
dAe =variazione della quantità eliminata al variare del tempo dt
Kel = costante di eliminazione
Vd .Kel = Clearance = Cl

La quantità eliminata al tempo infinito Ae è direttamente correlata alla dose
somministrata D0 e alla quantità di farmaco assorbita F e può essere ricavata
dall’equazione (2) integrando

Ae  F  D0  Cl  Ct  dt
0
si ha
F  D0  Cl  AUC
da cui
(3)
Poichè
AUC 


0
Ct  dt  AUC
F  D0
F  D0

Cl
Vd  K el
(mg/ml . h)
(4)
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AUC 
F  D0
F  D0

Cl
Vd  K el
(mg/ml . h)
Poiché il tempo di permanenza dipende dalle costanti di eliminazione
e dalla Clearance caratteristiche per ogni farmaco,
è fondamentalmente funzione della dose somministrata D0 con una
particolare forma farmaceutica e della quantità di farmaco assorbita F
e quindi da tutto ciò che condiziona il fenomeno di assorbimento.
Somministrazione endovenosa
F = D0 = 1
Altra via di somministrazione
0 ≤ F ≥ 1
F = 0 mancato assorbimento
Non esiste la fase di assorbimento
Esiste la fase di assorbimento
F = 1 totale assorbimento
Il valore di F è un indice della Biodisponibilità della forma farmaceutica
presa in esame
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Esempio di calcolo dell’AUC
Studi in dose multipla
Steady state
Condizione in cui la quantità di farmaco eliminata nell’intervallo tra due
successive somministrazioni (T2 – T1) eguaglia la dose. La concentrazione
plasmatica fluttua tra il valore massimo Cmax e Cmin che rimangono costanti
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nel tempo
Il rapporto tra la dose di un farmaco che risulta letale nel 50% dei
soggetti trattati e la dose dello stesso farmaco che risulta efficace nel
50% dei soggetti trattati.
INDICE TERAPEUTICO = DL 50/DE 50
DL = dose letale
DE = dose efficace
L'indice terapeutico fornisce una misura della
sicurezza di un farmaco, in quanto un valore elevato
indica che la massima dose tollerabile (DL50) offre un
buon margine di sicurezza rispetto alla dose necessaria
per indurre una risposta positiva.
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Confronto tra l’AUC prodotta dalla somministrazione di dosi equivalenti
di farmaco allo stesso soggetto in tempi diversi, per via e.v. e per
un'altra via di somministrazione. Se vengono impiegate dosi diverse
questa andrà introdotta come fattore di correzione
Biodisponi bilità assoluta =
AUC fx dose ev

AUC ev dose fx
fx = forma farmaceutica in studio
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Confronto tra l’AUC prodotta dalla forma farmaceutica in oggetto e
l’AUC che si ottiene dalla somministrazione di una forma farmaceutica
allo stesso dosaggio e alla stessa via di somministrazione utilizzata
come standard o riferimento. Per dosi differenti si deve anche qui
considerare la dose come fattore di correzione
Biodisponi bilità relativa =
AUC fx dose st

AUC st dose fx
fx = forma farmaceutica in studio
st = forma farmaceutica di riferimento
A = profilo ematico della forma
farmaceutica di riferimento
B e C = profilo ematico delle
forma farmaceutiche in studio
(B formulazione inefficace)
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Forme farmaceutiche equivalenti: sono forme farmaceutiche che
contengono la stessa quantità del medesimo p.a. ( stesso sale o estere o
formula chimica) somministrato per la stessa via , ma contengono eccipienti
diversi. Devono essere identiche in titolo, qualità e purezza e presentare la
stessa velocità di disaggregazione e di dissoluzione (quindi equivalenza da
un punto di vista tecnologico).
Forme farmaceutiche alternative: sono forme farmaceutiche che
contengono lo stesso p.a. o un suo precursore in forma di sale o estere,
anche se non necessariamente presenti nella stessa quantità e nella stessa
forma farmaceutica, i quali mostrano lo stesso effetto terapeutico.
Forme farmaceutiche bioequivalenti (estensione della Biodisponibilità
relativa): sono forme farmaceutiche equivalenti o alternative che non
differiscono
in
maniera
significativa
in
velocità
e
grado
di
assorbimento,(parametri Biofarmaceutici simili: Cmax,Tmax,AUC,) quando
sono somministrate alla stessa dose molare in condizioni sperimentali simili.
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Si parla di bioequivalenza quando due forme farmaceutiche presentano, per
quel principio attivo e per somministrazione della stessa dose, lo stesso o
similare profilo ematico/tempo ossia AUC, Cmax e Tmax che non differiscano
tra loro non più del 25% e non meno del 20%. Quando la formulazione
standard è stata testata clinicamente, la bioequivalenza con questa
formulazione indica anche un identica risposta terapeutica per le formulazioni
messe a confronto.
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