V. Santilli - formazionesostenibile.it

LA SCELTA DEL
FARMACO/MEDICAL
DEVICE NELLE
INFILTRAZIONI
INTRARTICOLARI
Prof. Valter Santilli
Ordinario di Medicina Fisica e Riabilitativa
Sapienza - Università di Roma
Osteoartrosi
L’OA rappresenta la causa più frequente
di disabilità nell’anziano.
Negli USA è stato calcolato che nel 2020 i
soggetti in età > 65 anni rappresenteranno
il 22% della popolazione.
È stimato che nel 2020 il costo dell’OA
sarà intorno ai 100 miliardi di dollari.
11% delle F e 7% dei M fra 63 e 75 anni è
affetto da gonartrosi sintomatica; 34%
delle F e 31% dei M dimostra una
gonartrosi alle Rx.
(Framingham study).
Osteoartrosi
L’OA è una malattia articolare ad evoluzione cronica
caratterizzata da lesioni degenerative a carico della
cartilagine delle articolazioni.
Le articolazioni più colpite sono il ginocchio e l’anca
Osteoartrosi
Infiammazione
sinoviale OA
Concentrazione e Peso
Molecolare dell’HA nel
Liquido Sinoviale
DIMINUITI
HA
Danno cartilagine
articolare
Perdita della
viscoelasticità del
liquido sinoviale
Ghosh 2002
Razionale per l’impiego dell’Acido
Ialuronico (HA) nell’OA
Nell’OA sia la concentrazione che il peso molecolare
dell’HA endogeno intrarticolare sono diminuiti
Balatzs, 1967 ; Scott, 1998
Wang et al., 2006
Nella cartilagine artrosica la matrice è alterata a causa della
perdita di HA, con conseguenze sulla vitalità e sulla sintesi
condrocitaria
Acido ialuronico
ANNUNCIO DELLA NASCITA: 1934
LUOGO DI NASCITA: umor vitreo
La Viscosupplementazione
“The right medicine”,
“in the right quantity”,
“given in the right stop”,
“at the right time”.
Quoted from David Lannik MD, 2005.
Acido ialuronico
KARL MEYER
Department of Ophthalmology
Columbia University
1934
NOME DI BATTESIMO
Hyaloid (Vitreous) + Uronic Acid
HYALURONIC ACID
ACIDO IALURONICO
(chimica)
L’acido ialuronico (HA) è un polimero naturale, appartenente
alla famiglia dei glicosaminoglicani ed è costituito da una
sequenza ripetitiva di unità disaccaridiche formate da acido
glucuronico e N-acetil-glucosamina.
NHCOCH
COOH
CH 2OH
O
HO
OH
O
HO
O
O
HO
O
OH
NHCOCH
N-acetilglucosamina
O
O
COOH
3
Acido glucuronico
HO
n
CH
2
OH
3
Acido ialuronico
Struttura e composizione
1954
Dopo 20 anni si specifica la struttura e
si stabilisce il corretto legame del disaccaride
CH 2 OH
OH
OH
O
Linker, A., and Meyer, K.
(1954) Nature 174,
1192–1194
O
OH
O
NHCOCH 3
O
O
O - Na+
Polimero lineare, costituito da sequenze ripetute del
disaccaride acido glucuronico e N-acetil-glucosamina
ACIDO IALURONICO
(distribuzione tissutale)
Pelle
Muscoli
Scheletro & tessuti di supporto
Intestino & stomaco
Altri organi interni
(Reed et al., Acta Physiol. Scand. 1988)
56 %
8%
27 %
1%
9%
ACIDO IALURONICO
(proprietà fisiche)
L’acido ialuronico, per la sua igroscopicità, è in grado di
legare grandi quantità d’acqua
ruolo nell’idratazione dei tessuti
L’acido ialuronico in soluzione manifesta straordinarie
proprietà viscoelastiche
azione lubrificante e di assorbimento di shock
meccanico
ACIDO IALURONICO
(proprietà biologiche)
• L’ acido ialuronico è una molecola molto ben conservata
nel corso dell’ evoluzione, tanto è vero che non esistono
patologie genetiche connesse con una sua alterazione
molecolare probabilmente perché non sarebbero
compatibili con la vita
• L’ HA viene sintetizzato all’ interno della membrana
citoplasmatica delle cellule eucariotiche ad opera di un
sistema enzimatico, denominato ialuronato sintetasi, e
subito escreto nello spazio extracellulare
ACIDO IALURONICO &
ARTICOLAZIONE
RETE INTRICATA DI HA
PROPRIETA’ REOLOGICHE
(VISCOELASTICITA’) DEL
LIQUIDO SINOVIALE
LIQUIDO SINOVIALE & REOLOGIA
1. Liquido sinoviale si comporta come un FLUIDO
VISCOSO in presenza di deformazioni a bassa
frequenza (movimenti lenti).
2. Liquido sinoviale si comporta come un
AMMORTIZZATORE ELASTICO in presenza di
deformazioni ad alta frequenza (corsa e salto).
LIQUIDO SINOVIALE & REOLOGIA
Il “profilo reologico” di
un’articolazione è strettamente
dipendente dall’HA contenuto nel
liquido sinoviale
Le funzioni principali del CD44
L’ ATTIVITA’ BIOLOGICA DI HA DIPENDE DALLA
SUA AFFINITA’ CON IL CD44
L’affinità dipende da:
Peso molecolare
Concentrazione di HA
Kaya C. 2006
CD44, Recettore dell’HA
HA
CD44
HA
CD44
CD44
Membrana
Cellulare
Nucleo
Lee, Spicer 2000
Il CD44 è una molecola di adesione che interagisce con l’HA
ed è coinvolta in numerosi processi fisiologici e patologici
Le funzioni principali del CD44
IL LEGAME DI CD44 ALL’HA, INFLUENZA:
Adesione cellulare alla matrice
Angiogenesi
Proliferazione
Migrazione
Adesione cellula-cellula
MECCANISMO DI AZIONE
L’acido ialuronico:
Esplica una diversa azione in funzione del
Peso Molecolare
L’influenza del PM nell’attività dell’HA
“…le preparazioni intra-articolari di acido ialuronico
con PM compreso tra 500 e 1000 KDa sarebbero da preferirsi …”
Ghosh P et al 2002
L’influenza del PM nell’attività dell’HA
L’osservazione che i risultati clinici superano il tempo di
dimezzamento dell’HA esogeno intra-articolare (< 24 ore)
supporta l’ipotesi che il solo ripristino delle proprietà reologiche
non può spiegare gli effetti a lungo termine.
EFFETTO METABOLICO
ed
ANTI-INFIAMMATORIO
Ghosh P. Clin Exp Rheumatol 1994, Kelly M.A. Am J Orthop 2004
ACIDO IALURONICO & ARTROPATIA
VISCOINDUZIONE:
Approccio terapeutico che si basa sull’iniezione
intra-articolare di un determinato peso molecolare di HA
che è in grado di esplicitare attività farmacologica,
in termini di neo-sintesi di HA fisiologico, oltre che a
ristabilire le caratteristiche reologiche.
La VISCOINDUZIONE
(HA 500-730 KDa)
Risultati
L’acido ialuronico stimola significativamente i processi
riparativi
L’acido ialuronico induce una significativa riduzione
dell’infiammazione sinoviale
Rallentamento della progressione del danno cartilagineo
Aumento del numero dei condrociti vitali
Aumento dello strato amorfo superficiale della cartilagine
Frizziero L., Govoni E., D.D
Guidolin, P. Ronchetti
ACIDO IALURONICO PM MEDIOMEDIO-ALTO
MECCANISMO D’AZIONE DUPLICE
farmacologico
meccanico
VISCOSUPPLEMENTAZIONE
Ripristino della macroomeostasi, miniomeostasi e
microomeostasi dell’ ambiente articolare mediante l’
incremento del contenuto di acido ialuronico dell’
articolazione (Balazs, 1993)
Approccio terapeutico che si basa sull’iniezione
intra-articolare di HA per ristabilire le caratteristiche
reologiche del liquido sinoviale migliorando la
mobilità e le funzioni dell’articolazione, oltre che a
diminuirne il dolore.
La VISCOSUPPLEMENTAZIONE
(HA alto PM)
Il concetto di viscosupplementazione
è basato sull’ipotesi che l’iniezione intraarticolare di acido ialuronico (HA) può aiutare a
ristabilire la viscoelasticità del liquido sinoviale,
migliorando la funzionalità articolare e riducendo
il dolore
E.A. Balazs
E’ inclusa tra le opzioni terapeutiche raccomandate
nelle linee guida del 2000 dell’ACR
La VISCOSUPPLEMENTAZIONE
Indicazioni
Dolore persistente, nonostante altre terapie
farmacologiche e non, in OA radiologicamente
moderata, senza o con modesto versamento
Trattamento di secondo livello dopo un periodo di
sinovite
Altre indicazioni:
OA dolorosa quando la protesi è controindicata o rifiutata dal
paziente
In alternativa al trattamento con i FANS quando
controindicati, non tollerati o non efficaci
Quale stadio trattare e con quale HA?
HA
a basso/medio
peso
molecolare
Azione
sintomatica
Disease
modifyng
Quale stadio trattare e con quale HA?
HA
Azione
biomeccanica
Ad alto peso
molecolare
?
Effetti antinfiammatori e condrostrutturali mediati dai recettori CD44
VISCOINDUZIONE
FARMACO
500-730 kDa
HA
HA alto PM
MEDICAL DEVICE
Effetti meccanici e lubrificazione
VISCOSUPPLEMENTAZIONE
HA NON MODIFICATO
FORTE
MODIFICA
HA MEDIO PESO
MOLECOLARE
(500--730 kDa)
(500
EFFETTO BIOLOGICO
PROPRIETÀ REOLOGICHE
Migliore affinità recettoriale per HA medio peso?5,6
5.Vitanzo PC et al., Am J Orthop. 2006
6.Smith MM et al., Rheumatol Int. 1987
HA ALTO PESO
MOLECOLARE
(> 1 MDa)
PROPRIETÀ REOLOGICHE
EFFETTO BIOLOGICO
HA CROSSLINKATO
PROPRIETÀ REOLOGICHE
NEXT ??
?
EFFETTO BIOLOGICO
?
HA
CROSSLINKATO
Il cross-link è una tecnologia di sintesi che permette di legare tra di loro più molecole di
acido ialuronico lineare attraverso ponti chimici in modo da ottenere molecole di acido
ialuronico di dimensioni maggiori e quindi di peso molecolare maggiore. La “cross-link
technology” è andata affermandosi nel tempo e, al giorno d’oggi, consente di lavorare
sulle disfunzioni delle matrici extracellulari e di modulare le proprietà strutturali di
composti derivati dell’acido ialuronico a partire dal suo sale sodico (ialuronano).
Modulando la quantità e il tipo di agente legante, si possono ottenere reticoli di grandi
dimensioni che passano dallo stato fisico di liquido a gel.
8. Finelli I. et al., Macromol
Biosci. 2009
MObile REticulum: Un reticolo stabilizzato da interazioni idrofiliche ed
idrofobiche reversibili (non da cross-links covalenti rigidi), che
conferisce alta viscoelasticità ad un derivato di HA a medio PM8
Interazioni
idrofobiche
reversibili
Rigidi cross-linkati
chimici
≠
Attività biologica dimostrata
In vitro
In vivo
Effetto proliferativo sui
condrociti umani e
antiproliferativo sui sinoviociti
da pazienti osteoartrosici11
Effetto stimolante sulla
biosintesi di HA in
colture di sinoviociti12
Attenuazione degli effetti
pro-catabolici e proinfiammatori indotti da IL-1
sia in condrociti che in 11. Brun P. et al., J Biomed Mater Res B. 2012
sinoviociti (>HA)
12. Smith MM et al., Rheumatology. 2008
Effetto protettivo sulla
cartilagine in un modello di
OA del coniglio (ACLT)13
Riduzione della
vascolarizzazione e dell’infiltrato
cellulare in un modello di OA
della pecora (meniscectomia).
Riduzione dell’iperplasia della
sinovia (>HA)12
13. Mainil-Varlet P. et al., Cartilage. 2013
14. Gomis A et al., Osteoarthritis & Cartilage. 2009
Attività antinocicettiva in
un modello animale di
trasmissione di impulsi
elettrici dolorosi attraverso
fibre nervose articolari14
…l’obiettivo di questo studio è determinare se questa terapia offre un
trattamento effettivo per l’osteoartrosi dell’anca nei pazienti esaminati;
non solo dal punto di vista clinico ma anche biomeccanico
20 soggetti (12 M, 8 F, età media 60.5 range 47–73), affetti
da coxartrosi da >12 mesi con:
Punteggio ≥ 5 secondo scala VAS
Alterazioni artrosiche a carico dell’articolazione coxo-femorale di
grado II-III-IV secondo classificazione di Kellgren e Lawrence
TRATTAMENTO
• Infiltrazione IA ecoguidata di 2 ml di HMW-HA (>1500 kDa)
• 1 infiltrazione/settimana per 3 settimane
risultati
MODIFICAZIONE DELLA VAS
10,00
9,00
8,00
VAS
7,00
6,00
5,00
4,00
3,00
2,00
1,00
0,00
TEMPO
Riduzione del dolore pari al 38% da T0 aT3
Riduzione del dolore pari al 27% da T0 aT4
ANOVA PER MISURE RIPETUTE
P<0.05
MODIFICAZIONE
risultati
DELLA WOMAC
100,00
100,00
80,00
RIGIDITA’
DOLORE
80,00
60,00
40,00
20,00
60,00
40,00
20,00
0,00
TEMPO
0,00
TEMPO
100,00
80,00
AVQ
60,00
40,00
20,00
0,00
TEMPO
ANOVA PER MISURE RIPETUTE
P<0.05
Conclusioni:
I pazienti con osteoartrosi dell’anca hanno mostrato un miglioramento
clinico e biomeccanico dopo 6 mesi di trattamento con infiltrazioni
intrarticolari di acido ialuronico
Le modificazioni cinetiche e cinematiche osservate potrebbero essere la
conseguenza dell’effetto antalgico delle infiltrazioni di acido ialuronico
Riepilogo costo medio per terapia
con acido ialuronico
Basso Peso
Molecolare
Medio Peso
Molecolare
Alto
Peso/Ultima
generazione
Costo per fiala
40 €
60 €
170 €
n. Infiltrazioni
5
3
2
Costo terapia
200 €
180 €
340 €
Durata
Max 6 mesi
Max 6 mesi
1 anno
LA VISCOSUPPLEMENTAZIONE INTRAARTICOLARE CON POLINUCLEOTIDI
L’utilizzo di lunghe catene di polinucleotidi (PN) ottenute dalla
frammentazione controllata del DNA è una procedura messa a punto
a partire dalla fine degli anni ’90.
il primo studio con PN ottenuto da placenta umana è stato condotto
da Muratore et al. nel 1997 con l’intento di verificare se una
soluzione ad alta densità di PN inducesse viraggio metabolico in una
coltura di fibroblasti.
LA VISCOSUPPLEMENTAZIONE INTRAARTICOLARE CON POLINUCLEOTIDI
EFFETTI DEI POLINUCLEOTIDI SUGLI OSTEOBLASTI E CONDROBLASTI
In questo studio l’addizione al mezzo di coltura di frammenti di
polinucleotidi a diversa lunghezza ed alla concentrazione media di
100µg/mL ha determinato dopo 6 giorni un incremento della crescita degli
osteoblasti pari al 21% rispetto allo stesso terreno non addizionato.
L’effetto metabolico dei PN sugli osteoblasti è stato confermato dal
graduale e rapido incremento di attività della fosfatasi alcalina.
LA VISCOSUPPLEMENTAZIONE INTRAARTICOLARE CON POLINUCLEOTIDI
I benefici della viscosupplementazione con PN sono stati comparati a quelli ottenuti con acido ialuronico su una
popolazione di 60 pz (18-80 aa) con diagnosi di gonartrosi secondo i criteri dell’American College of Rheumatology
(ACR). I pz sono stati trattati con una infiltrazione a settimana di polinucleotidi ad elevata concentrazione (20 mg/mL) o
acido ialuronico (controlli) ai tempi T0, T1, T2, T3, T4 e monitorati per altre 12 settimane.
Il trattamento con polinucleotidi ad elevata concentrazione (20 mg/mL) si è dimostrato più efficace e rapido del
comparatore su tutti gli end-point oggetto di valutazione, particolarmente interessante risulta la riduzione del dolore e del
consumo di FANS.
“ Tuttavia dopo questi incoraggianti dati preliminari sono necessari studi
più ampi per confermare le evidenze cliniche ottenute sino ad ora e
definire eventuali fattori predittivi “.
Un’arma in più nel trattamento intra-articolare dell’artrosi dell’anca: i polinucleotidi
Anno 12 - Numero 3-4 - 2013 IL MEDICO SPORTIVO
A. Migliore
Responsabile della Unità di Reumatologia, Ospedale S. Pietro Fatebenefratelli di Roma
STRATEGIE ALTERNATIVE…
FATTORI DI CRESCITA PIASTRINICI
AUTOLOGHI
Mediante appositi strumentari i FATTORI DI CRESCITA possono essere
estratti dal sangue venoso prelevato al paziente. Mediante centrifuga,
separazione del plasma e delle piastrine, e loro successiva attivazione con il
cloruro di calcio, i FATTORI DI CRESCITA PIASTRINICI AUTOLOGHI
vengono così isolati e concentrati in un preparato detto PRGF ( plasma
arricchito di fattori di crescita) che può essere somministrato localmente
mediante infiltrazione o durante procedure chirurgiche
STRATEGIE ALTERNATIVE…
STRATEGIE ALTERNATIVE…
PLATELET-RICH PLASMA V/S ACIDO IALURONICO
NEL TRATTAMENTO CONSERVATIVO
DELL’OSTEOARTROSI DELL’ANCA
LA NOSTRA ESPERIENZA
«Comparison of intra-articular injection of
hyaluronic acid vs. patelet-rich lasma in the
treatment of advanced hip ostearthritis. A
prospective randomized controlled trial.»
PLATELET-RICH PLASMA V/S
ACIDO IALURONICO
SELEZIONE DEI
PAZIENTI
CRITERI DI ESCLUSIONE:
•Pz con osteoartrosi dell’anca di livello I e IV
sulla scala di Kellgren and Lawrence.
•Pz con instabilità dell’articolazione dell’anca.
•Pz con storia di precedenti interventi
chirurgici sull’anca.
•Pz con storia di infezioni locali, neoplasie o
malattie reumatiche.
•Pz con patologie coagulative, cardiologiche
gravi, immunologiche, infettive.
•Pz in cura con antiaggreganti, con emoglobina
<11 e piastrine <150.000\mmc.
CRITERI DI INCLUSIONE:
-Pz di ambo i sessi con osteoartrosi dell’anca rispondenti ai criteri
dell’American College of Rheumatology.
PLATELET-RICH PLASMA V/S
ACIDO IALURONICO
22 trattati con acido ialuronico
(3 infiltrazioni a cadenza
settimanale)
43 pazienti
totali
MATERIALI E
METODI
PRP
HA
21 trattati con PRP
(3 infiltrazioni a cadenza
settimanale)
PLATELET-RICH PLASMA V/S
ACIDO IALURONICO
PROCEDURA DI
PREPARAZIONE DEL
PRP
-
8ml di sangue venoso
prelevato per ciascuna
trattare
-
Ogni campione ematico è stato
centrifugato due volte a 3100 giri per
minuto per 9 minuti complessivi
-
Sono stati prodotti 4 ml di PRP da
ogni prelievo di sangue
-
MATERIALI E
METODI
è stato
anca da
La concentrazione di piastrine
(piastrine\ml) è risultata essere del
100-150% maggiore rispetto al
plasma normale
Infiltrazione di 3 ml
di PRP ad ogni seduta
di trattamento
PLATELET-RICH PLASMA V/S
ACIDO IALURONICO
MATERIALI E
METODI
ACIDO
IALURONICO
Infiltrazione intra-articolare di
30 mg/ml di ialuronato di sodio
con peso molecolare da 1,000
a 2,900 kDa
PLATELET-RICH PLASMA V/S
ACIDO IALURONICO
VALUTAZIONE DEI PAZIENTI
WOMAC A
WOMAC B
MISURE
DI OUTCOME
WOMAC C
VAS
PLATELET-RICH PLASMA V/S
ACIDO IALURONICO
ACIDO IALURONICO
PRP
T0: valutazione prima del
trattamento
Ciclo di 3 infiltrazioni (1 a
settimana per 3 settimane)
T0: valutazione prima del
trattamento
DISEGNO
DELLO
STUDIO
Ciclo di 3 infiltrazioni (1 a
settimana per 3 settimane)
T1: valutazione a 4
settimane dall’inizio del
trattamento
T1: valutazione a 4
settimane dall’inizio del
trattamento
T2: valutazione a 16
settimane dall’inizio del
trattamento
T2: valutazione a 16
settimane dall’inizio del
trattamento
PLATELET-RICH PLASMA V/S
ACIDO IALURONICO
Tab.1 Patient baseline characteristics
Platelet-rich
plasma
group (n=21)
Age (year)
hyaluronic acid
group (n=22)
p
71,37±6,03
73,62±7,87
>0,05
Sex
Female
Male
10
11
13
9
>0,05
Kellgren–Lawrence
Grade II
Grade III
5
16
7
15
>0,05
>0,05
6,3 (1,56)
7,08 (2,04)
>0,05
WOMAC a
55,6 8 (21,2)
46.7 (22,1)
>0,05
WOMAC b
53,7 (22,7)
57,6 (26,2)
>0,05
WOMAC c
59,8 (22,5)
45,9 (21,7)
>0,05
VAS
PLATELET-RICH PLASMA V/S
ACIDO IALURONICO
RISULTATI
VAS
8
7
6
5
4
HA
3
PRP
2
1
0
T0
T1
T2
WOMAC B
WOMAC A
WOMAC C
70
60
50
40
30
HA
20
PRP
10
0
T0
T1
T2
T0
T1
T2
T0
T1
T2
PLATELET-RICH PLASMA V/S
ACIDO IALURONICO
R
I
S
U
L
T
A
T
I
Hyaluronic acid group
Mean ± SD (95% CI)
Platelet Rich Plasma Group
P Valuea
Mean ± SD (95% CI)
P Valuea
VAS
T0 6.32 ± 1.7 (5.527-7.113)
T0 vs T1
NS
7.08 ± 2.0 (6.067-8.100)
T0 vs T1
<0.01
T1 5.27 ± 1.6 (4.538-6.002)
T0 vs T2
<0.01
4.73 ± 3.4 (3.016-6.437)
T0 vs T2
NS
T2 3.63 ± 2.1 (2.624-4.636)
T1 vs T2
NS
6.36 ± 2.1 (5.307-7.415)
T1 vs T2
NS
T0 42.36 ± 20.5 (32.757-51.963)
T0 vs T1
NS
58.89 ± 22.0 (47.952-69.837)
T0 vs T1
NS
T1 29.6 ± 13.4 (23.333-35.867)
T0 vs T2
<0.01
44.27 ± 28.8 (29.964-58.574)
T0 vs T2
NS
T2 19.9 ± 11.4 (14.553-25.247)
T1 vs T2
NS
53.47 ± 22.3 (42.391-64.554)
T1 vs T2
NS
T0 57.65 ± 26.2 (45.365-69.935
T0 vs T1
NS
53.72 ± 22.7 (42.414-65.030)
T0 vs T1
NS
T1 47.69 ± 21.2 (37.787-57.593)
T0 vs T2
<0.01
46.42 ± 27.5 (32.738-60.096)
T0 vs T2
NS
T2 32.91 ± 20.6 (23.249-42.567)
T1 vs T2
NS
47.22 ± 22.7 (35.936-58.505)
T1 vs T2
NS
T0 45.83 ± 21.7 (35.663-55.991)
T0 vs T1
NS
59.87 ± 22.5 (48.683-71.057)
T0 vs T1
NS
T1 39.13 ± 17.2 (31.096-47.158)
T0 vs T2
<0.01
49.13 ± 29.1 (34.675-63.583)
T0 vs T2
NS
T2 28.39 ± 17.2 (20.360-36.420)
T1 vs T2
NS
50.80 ± 22.8 (39.480-62.122)
T1 vs T2
NS
WOMAC A
WOMAC B
WOMAC C
PLATELET-RICH PLASMA V/S
ACIDO IALURONICO
CONCLUSIONI
Nei pazienti anziani con artrosi
avanzata dell’anca l’acido ialuronico a
medio peso molecolare risulta essere
più efficace del platelet-rich plasma nel
breve periodo (entro i 4 mesi).
STRATEGIE ALTERNATIVE…
…Collagen Medical Device
Un nuovo approccio sostanziale e raffinato alle patologie algiche-disfunzionali
dell’Apparato di sostegno è offerto dall’utilizzo, nella pratica ambulatoriale e
nelle strutture specialistiche, dei Collagen Medical Device.
I 13 Collagen Medical Device (MD) contengono collagene (di tipo I) e
sostanze ancillari di origine naturale. Queste ultime consentono un più
efficace e specifico posizionamento in loco del collagene con la funzione di
veicolazione e di stabilizzazione.
STRATEGIE ALTERNATIVE…
…Collagen Medical Device
Di questi 13 MD, 8 sono specifici distrettuali per i singoli comparti anatomici
scheletrici e le loro patologie [MD-NECK (Colonna Cervicale); MDTHORACIC (Colonna Toracica); MD-LUMBAR (Colonna Lombare); MDSHOULDER (Spalla); MD-HIP (Anca); MD-KNEE (Ginocchio); MD-SMALL
JOINTS (Piccole articolazioni); MD-POLY (Pluri-articolarità)]; uno è specifico
distrettuale per il nervo sciatico [MD-ISCHIAL], e altri quattro sono specifici
tissutaliper le patologie dei tessuti somatici di derivazione prevalentemente
mesodermica [MD-MUSCLE (Muscolo); MD-NEURAL (Nervi); MDMATRIX (Matrice Extra-Cellulare); MD-TISSUE (Tessuti molli)].
STRATEGIE ALTERNATIVE…
…Collagen Medical Device
Tutti i 13 MD contengono, oltre all’eccipiente veicolante (ancillare),
collagene di origine suina.
La scelta di preferire collagene di suino è dettata, oltre che dalla somiglianza
biochimica e filogenetica, dal fatto che i tessuti di suino hanno mediamente un
contenuto di collagene molto elevato
Tale collagene è sottoposto ad un particolare processo di filtrazione
tangenziale, sterilizzazione e controllo del peso molecolare, che permette di
ottenere un prodotto puro (senza contaminanti) e con caratteristiche chimicofisiche standardizzate per la buona sicurezza clinica.
STRATEGIE ALTERNATIVE
COLLAGENE DI ORIGINE SUINA
+
Sostanze di origine vegetale o
minerale definite “ancillari”
STRATEGIE ALTERNATIVE
EFFICACIA
TOLLERABILITA’
ASSENZA DI REAZIONI
ALLERGICHE
ORIGINE NATURALE
FACILITA’ DI SOMMINISTRAZIONE
STRATEGIE ALTERNATIVE
OVERVIEW DEGLI STUDI CLINICI CONDOTTI IN EUROPA SUI
COLLAGEN MEDICAL DEVICE
In uno studio clinico, sono stati trattati 30 pazienti (12 M, 16 F, età
compresa tra 55 e 70 anni) affetti da gonartrosi clinicamente determinata, al
II o III stadio radiologico.
La terapia è stata condotta per mezzo di iniezioni intra-articolari di
dispositivi medici iniettabili a base di collagene (MD-Knee e MD-Muscle),
nella misura di 2 iniezioni settimanali per 2 settimane e successivamente 1
iniezione settimanale per 6 settimane, per un totale di 8 settimane di
trattamento.
(Rashkov R, Nestorova R, Reshkova V. Efficacy and safety of collagen injection Guna Mds in osteoarthrosis
treatment of knee. IOF-ECCEO12 – March 21-24, 2012 – Bordeaux, France)
STRATEGIE ALTERNATIVE
OVERVIEW DEGLI STUDI CLINICI CONDOTTI IN EUROPA SUI
COLLAGEN MEDICAL DEVICE
MD-KNEE: Arnica montana as an ancillary substance in this MD has been
necessary to help counteract acute inflammation. This plant contains some
active substances (arnidiol, faradiol, arnicolides and isoquercetin) which
synergistically act against inflammation, thus counteracting the formation of
edema, and carrying out an antihistaminc and antineuralgic action.
MD-MUSCLE: Hypericum perforatum, its ancillary substance, has a high
content of hypericin (dianthraquinone), tannins and terpenes of the
essential oil of hypericum. These substances perform an ant-inflammartory
and healing action; moreover, hyperycin has an antidepressant action , and
seems to counteract the degradation of catecholamines by inhibiting
monoamine oxidase.
(Rashkov R, Nestorova R, Reshkova V. Efficacy and safety of collagen injection Guna Mds in osteoarthrosis
treatment of knee. IOF-ECCEO12 – March 21-24, 2012 – Bordeaux, France)
STRATEGIE ALTERNATIVE
OVERVIEW DEGLI STUDI CLINICI CONDOTTI IN EUROPA SUI
COLLAGEN MEDICAL DEVICE
Gli obiettivi del lavoro sono stati:
valutazione del grado di dolore a riposo e durante il movimento nei pazienti
affetti da gonartrosi prima e dopo il trattamento con i dispositivi medici
iniettabili a base di collagene;
valutazione delle variazioni dell’indice algo-funzionale di Lequesne prima e
dopo il trattamento;
valutazione dell’efficacia dei Collagen Medical Device nella gonartrosi
secondo il giudizio dei pazienti e secondo il giudizio dei medici.
(Rashkov R, Nestorova R, Reshkova V. Efficacy and safety of collagen injection Guna Mds in osteoarthrosis treatment of knee.
IOF-ECCEO12 – March 21-24, 2012 – Bordeaux, France)
STRATEGIE ALTERNATIVE
OVERVIEW DEGLI STUDI CLINICI
CONDOTTI IN EUROPA SUI
COLLAGEN MEDICAL DEVICE
(Rashkov R, Nestorova R, Reshkova V. Efficacy and safety of collagen injection Guna Mds in osteoarthrosis treatment of knee.
IOF-ECCEO12 – March 21-24, 2012 – Bordeaux, France)
STRATEGIE ALTERNATIVE
Le conclusioni tratte dagli autori dello
studio clinico sono:
OVERVIEW DEGLI STUDI CLINICI
CONDOTTI IN EUROPA SUI
COLLAGEN MEDICAL DEVICE
1.l’applicazione intra-articolare di MDKnee
e
MD-Muscle
riduce
significativamente il dolore a riposo e
durante il movimento e migliora l’attività
funzionale dei pazienti;
1.i Collagen Medical Device si dimostrano
altamente efficaci in tutti i pazienti;
1.non si sono manifestati effetti collaterali.
(Rashkov R, Nestorova R, Reshkova V. Efficacy and safety of collagen injection Guna Mds in osteoarthrosis treatment of knee.
IOF-ECCEO12 – March 21-24, 2012 – Bordeaux, France)
STRATEGIE ALTERNATIVE
OVERVIEW DEGLI STUDI CLINICI CONDOTTI IN EUROPA SUI
COLLAGEN MEDICAL DEVICE
Studio condotto per investigare l’efficacia dei dispositivi MD-Knee e MD-Matrix, nella
riduzione del dolore e nel miglioramento della funzionalità nell’osteoartrosi del ginocchio
sintomatica, al III e IV stadio radiologico secondo Kellgren. E’ stata impiegata l’ecografia
per la diagnosi e per il monitoraggio della terapia.
Sono stati trattati 25 pazienti con età compresa tra 62 e 79 anni.
(Nestorova R, Rashkov R, Reshkova V, Kapandjieva N. Efficiency of Collagen injections “Guna MDs” in patients with gonarthrosis,
assessed clinically and by ultrasound. IOF-ECCEO12 – March 21-24, 2012 – Bordeaux, France)
STRATEGIE ALTERNATIVE
OVERVIEW DEGLI STUDI CLINICI CONDOTTI IN EUROPA SUI
COLLAGEN MEDICAL DEVICE
Si osserva:
riduzione statisticamente significativa del dolore a
riposo e durante il movimento;
miglioramento statisticamente significativo di tutti
gli indicatori dell’Indice Algofunzionale di Lequesne;
miglioramento dello stato edematoso nel 90% dei
casi, comprovato ecograficamente;
l’effetto continua a sussistere dopo il termine del
trattamento;
i dispositivi medici in oggetto hanno un profilo di
sicurezza molto buono;
il giudizio sull’efficacia è stato “molto buono” o
“buono” per il 68% dei pazienti e per il 72% dei
medici;
10%
30%
60%
Effetti della terapia sull’edema articolare
stimati per mezzo di controllo ecografico.
(Nestorova R, Rashkov R, Reshkova V, Kapandjieva N. Efficiency of Collagen injections “Guna MDs” in patients with gonarthrosis,
assessed clinically and by ultrasound. IOF-ECCEO12 – March 21-24, 2012 – Bordeaux, France)
RACCOMANDAZIONI DELLE SOCIETA’
INTERNAZIONALI…
…per il trattamento dell’artrosi di ginocchio e di anca sulla base di metanalisi.
Le più conosciute e accettattate sono le raccomandazioni dell’ American College of
Reumatology (ACR, 201227), European League Against Rheumatism (EULAR 200328200529-201330), the Osteoarthritis Research Society International (OARSI 201031) , and
the American Academy of Orthopaedic Surgeons (AAOS, 201332).
CARENZA DI EVIDENZE
SCIENTIFICHE…
…NON SIGNIFICA
ASSENZA DI EVIDENZE!
RACCOMANDAZIONI DELLE SOCIETA’
INTERNAZIONALI…
Recently AAOS,ACR revised their recommendations for the management of knee OA and for hand, knee and hip
respectively…
La terapia fisica intesa come Fisioterapia assistita individuale quotidiana, associata attività
aerobica a basso impatto è utile nel controllo del dolore e nel ritardare l’intervento di protesi, con
una forte evidenza e quindi un forte grado di raccomandazione.
L’utilizzo di FANS o TRAMADOLO orali è fortemente raccomandata mentre l’utilizzo di
paracetamolo ad alte dosi (4 gr die) o di oppiodi maggiori non può essere raccomandata in modo
conclusivo.
Per quanto riguarda la terapia infiltrativa, la terapia cortisonica intra-articolare è raccomandabile
con livello di evidenza basso, mentre esiste evidenza per non raccomandare la terapia infiltrativa
con Acido Hyaluronico. La forza della raccomandazione per quest’ultimo è sovrapponibile alla
terapia orale con glucosamina e condroitinsolfato e all’agopuntura.
Brown GA. AAOS clinical practice guideline: treatment of osteoarthritis of the
knee: evidence-based guideline, 2nd edition. J Am AcadOrthop Surg. 2013
Sep;21(9):577-9.
RACCOMANDAZIONI DELLE SOCIETA’
INTERNAZIONALI…
Molto più “permissivo” è il giudizio dell’OARSI, basato su consigli di esperti e sulla medicina
basata sull’evidenza.
Sono consigliati con livello di evidenza I (a/b) anche la terapia con paracetamolo nell’artrosi
ginocchio ma non nell’anca, le infiltrazioni intra-articolari di cortisone e di acido Hyaluronico e la
terapia con glucosamina e condroitinsolfato orale.
Zhang W, Nuki G, Moskowitz RW, Abramson S, Altman RD, Arden NK, Bierma-Zeinstra S, Brandt KD, Croft P,
Doherty M, Dougados M, Hochberg M, Hunter DJ, Kwoh K, Lohmander LS, Tugwell P.
OARSI recommendations for the management of hip and knee osteoarthritis: part III: Changes in evidence
following systematic cumulative update of research published through January 2009. Osteoarthritis Cartilage. 2010
Apr;18(4):476-99. Epub 2010 Feb 11
RACCOMANDAZIONI DELLE SOCIETA’
INTERNAZIONALI…
Dalle linee guida ACR 2012 emerge come dato costante per la terapia l’utilizzo di FANS (COX-1 e
COX-2) per via topica e/o generale nelle osteoartrosi di mano, anca e ginocchio con le dovute
precauzioni d’uso. Minori evidenze sono presenti sull’utilizzo dell’acido ialuronico,
condroitinsolfato e glucosamina (almeno negli stadi iniziali di artrosi di anca e ginocchio). Nei
trattamenti non farmacologici grande importanza viene data al calo ponderale (se il paziente è in
sovrappeso) e all’esercizio fisico commisurata alla capacità di poterla eseguire da parte del
paziente.
Hochberg MC, Altman RD, April KT, Benkhalti M, Guyatt G, McGowan J, Towheed T,
Welch V, Wells G, Tugwell P; American College of Rheumatology. American College
of Rheumatology 2012 recommendations for the use of nonpharmacologic and
pharmacologic therapies in osteoarthritis of the hand, hip, and knee. Arthritis
Care Res (Hoboken). 2012 Apr;64(4):465-74. Review.
SFIDE PER IL FUTURO
MEDICINA RIGENERATIVA NELLE PATOLOGIE DEL
MOVIMENTO
Input per linee guida/criteri di appropriatezza per il trattamento delle patologie
osteoartrosiche nelle diverse fasi di sviluppo della malattia (con particolare
riferimento alle infiltrazioni.
Serie di inefficienze nella gestione di queste patologie, legate a diversi fattori, quali:
• l’inappropriatezza della prescrizione di esami diagnostici (tra cui radiografie e risonanze
magnetiche) e di alcune scelte terapeutiche (tanto dal lato dei farmaci quanto da quello
dell’applicazione di protesi);
• la proliferazione di farmaci e device di qualità discutibile;
• la dissociazione tra l’attività degli specialisti e il territorio;
• limiti di carattere culturale e professionale degli operatori coinvolti;
• ”invasione” da parte di alcuni operatori sanitari (medici di medicina generale, anestesisti,
ecc.) in attività proprie di specialisti della patologia (ortopedici, fisiatri, reumatologi) nel
contesto attuale di assenza di indicazioni/linee guida specifiche;
SFIDE PER IL FUTURO
MEDICINA RIGENERATIVA NELLE PATOLOGIE DEL
MOVIMENTO
IMPORTANTE:
Ricercare criteri di appropriatezza per il trattamento delle patologie osteoartrosiche nelle
diverse fasi di sviluppo della malattia (con particolare riferimento alle infiltrazioni) :
• definire i professionisti che dovrebbero effettuarle e le tecniche da utilizzare (= chi e
come);
• effettuare una diagnosi corretta per l’eleggibilità del paziente ( = a chi e quando);
• scegliere la terapia in base alla tipologia del paziente (età, causa del dolore articolare,
cronicità, ecc.) ( = che cosa);
• informare correttamente il paziente, in modo che si creino le giuste aspettative di
riduzione del dolore e di recupero di funzionalità dell’articolazione in base al tipo di
terapia (antinfiammatori vs. viscosupplementazione con acido ialuronico).
GRAZIE PER
L’ATTENZIONE
Prof. Valter Santilli
Ordinario di Medicina Fisica e Riabilitativa
Sapienza - Università di Roma

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